Ogivri uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Ogivri^(®), 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Ogivri^(®), 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

INN: trastuzumab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Ogivri^(®), 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sadrži 150 mg trastuzumaba, humanizovanog IgG1 monoklonskog
antitijela koje se proizvodi iz ćelijske linije sisara (jajnici kineskog
hrčka, CHO) i prečišćava afinitetnom i jonoizmenjivačkom
hromatografijom, uključujući specifične procedure za inaktivaciju i
uklanjanje virusa.

Ogivri^(®), 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sadrži 420 mg trastuzumaba, humanizovanog IgG1 monoklonskog
antitijela koje se proizvodi iz ćelijske linije sisara (jajnici kineskog
hrčka, CHO) i prečišćava afinitetnom i jonoizmenjivačkom
hromatografijom, uključujući specifične procedure za inaktivaciju i
uklanjanje virusa.

Rekonstituisani rastvor lijeka Ogivri sadrži 21 mg/ml trastuzumaba.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedna bočica od 150 mg sadrži 115.2 mg sorbitola (E420).

Jedna bočica od 420 mg sadrži 322.6 mg sorbitola (E420)

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Bijeli do blijedožut liofilizovani prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke

Lijek Ogivri je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2
pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (engl. metastatic breast
cancer, MBC):

- kao monoterapija za liječenje onih pacijenata koji su primili najmanje
dva hemioterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna
hemioterapija je morala uključiti najmanje jedan antraciklin i jedan
taksan, osim kod pacijenata koji nijesu pogodni za navedene terapije.
Kod pacijenata sa pozitivnim hormon receptorima indikovan je u slučaju
progresije na sprovedenu hormonsku terapiju, osim kod pacijenata koji
nijesu bili pogodni kandidati za hormonsku terapiju.

- u kombinaciji sa paklitakselom za liječenje onih pacijenata koji
nijesu primili hemioterapiju za svoju metastatsku bolest i onih koji
nijesu pogodni za liječenje antraciklinom.

- u kombinaciji sa docetakselom za liječenje onih pacijenata koji nijesu
prethodno primali hemioterapiju za svoju metastatsku bolest.

- u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za liječenje žena u menopauzi
sa MBC pozitivnim na hormonske receptore, koje ranije nijesu bile
liječene trastuzumabom.

Rani karcinom dojke

Lijek Ogivri je indikovan za terapiju odraslih pacijentkinja sa HER2
pozitivnim ranim karcinomom dojke (engl. early breast cancer, EBC):

- nakon hirurške intervencije, hemioterapije (neoadjuvantne ili
adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primijenjena) (vidjeti dio
5.1).

- nakon adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u
kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom.

- u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom koja se sastoji od
docetaksela i karboplatina.

- u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom, nakon čega slijedi
primjena adjuvantne terapije lijekom Ogivri, za lokalno uznapredovalu
(uključujući i inflamatornu) bolest ili tumore sa prečnikom većim od 2
cm (vidjeti djelove 4.4. i 5.1.).

Lijek Ogivri treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim ili
ranim karcinomom dojke čiji tumori imaju ili prekomjernu ekspresiju HER2
ili amplifikaciju HER2 gena što je utvrđeno preciznim i validiranim
testom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Metastatski karcinom želuca

Lijek Ogivri u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i
cisplatinom indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa HER2
pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog
spoja koji prethodno nijesu dobijali antitumorsku terapiju za svoju
metastatsku bolest.

Lijek Ogivri treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim
karcinomom želuca (engl, metastatic gastric cancer, MGC) čiji tumori
pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2 određenu IHC2+ i potvrđenu SISH ili
FISH rezultatom, ili IHC 3+ rezultatom. Treba koristiti precizne i
validirane metode ispitivanja (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Testiranje na HER2 je obavezno prije započinjanja terapije (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1). Terapiju trastuzumabom trebalo bi da započinje samo
ljekar koji je iskusan u primjeni citotoksične hemioterapije (videti dio
4.4) i trebalo bi da je primijenjuje isključivo zdravstveni radnik.

Trastuzumab u intravenskoj formulaciji nije namijenjen za subkutanu
primjenu i mora se primijeniti isključivo putem intravenske infuzije.

Ukoliko je potreban alternativni način primjene, treba koristiti druge
proizvode trastuzumaba koji imaju takvu mogućnost.

Radi spriječavanja medicinskih grešaka, važno je provjeriti naljepnicu
na bočici lijeka kako bi se osiguralo da je lijek koji se priprema i
primijenjuje Ogivri (trastuzumab), a ne neki drugi proizvod koji sadrži
trastuzumab (na primjer trastuzumab emtanzin ili trastuzumab
derukstekan).

Doziranje

Metastatski karcinom dojke

Tronedjeljni režim doziranja

Preporučena je inicijalna udarna doza od 8 mg/kg tjelesne mase.
Preporučena doza održavanja u tronedjeljnim intervalima je 6 mg/kg
tjelesne mase, nakon tri nedjelje od udarne doze.

Nedjeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza trastuzumaba je 4 mg/kg tjelesne
mase. Preporučena nedjeljna doza održavanja trastuzumaba je 2 mg/kg
tjelesne mase, a počinje se nedjelju dana poslije prve udarne doze.

Primjena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (H0648g, M77001), paklitaksel ili
docetaksel su primijenjivani dan nakon prve doze trastuzumaba (za doze
vidjeti Sažetak karakteristika lijeka (SmPC) paklitaksel ili docetaksel)
i odmah poslije narednih doza trastuzumaba, ako je pacijent prethodnu
dozu trastuzumaba podnio dobro.

Primjena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO16216), trastuzumab i anastrozol
su bili primijenjivani od 1. dana. Nije bilo ograničenja koja se odnose
na redosljed primjene trastuzumaba i anastrozola (za dozu pročitati
Sažetak karakteristika lijeka za anastrozol i druge inhibitore
aromataze).

Rani karcinom dojke

Tronedjeljni i nedjeljni režim doziranja

U tronedjeljnom režimu preporučena inicijalna udarna doza trastuzumaba
je 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja trastuzumaba u
tronedjeljnim intervalima je 6 mg/kg tjelesne mase, a počinje tri
nedjelje od udarne doze.

U nedjeljnom režimu (inicijalna udarna doza je 4 mg/kg, nakon koje
slijede doze od 2 mg/kg svake nedjelje) istovremeno sa paklitakselom,
nakon hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

Za hemioterapijsko kombinovano doziranje vidjeti dio 5.1.

Metastatski karcinom želuca

Tronedjeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne mase.
Preporučena doza održavanja u tronedjeljnim intervalima je 6 mg/kg
tjelesne mase, a počinje tri nedjelje od udarne doze.

Karcinom dojke i karcinom želuca

Trajanje liječenja

Pacijente sa metastatskim karcinomom dojke (MBC) ili metastatskim
karcinomom želuca (MGC) bi trebalo liječiti trastuzumabom do progresije
bolesti.

Pacijente sa ranim karcinomom dojke (EBC) trebalo bi liječiti
trastuzumabom 1 godinu ili do ponovnog javljanja bolesti, šta god se
prvo dogodi; ne preporučuje se produžavanje liječenja ranog karcinoma
dojke duže od jedne godine (vidjeti dio 5.1).

Smanjenje doze

U kliničkim ispitivanjima doza trastuzumaba nije smanjivana. Pacijenti
mogu da nastave sa korišćenjem terapije tokom perioda reverzibilne,
hemioterapijom izazvane mijelosupresije, ali ih treba pažljivo pratiti
zbog komplikacija neutropenije tokom istog perioda. Pogledajte Sažetak
karakteristika lijeka za paklitaksel i docetaksel ili inhibitore
aromataze za informacije o smanjenju doze ili odlaganju.

Ukoliko procenat ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left
ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥ 10 istisnih jedinica
ispod početne vrijednosti i takođe na manje od 50%, potrebno je
prekinuti liječenje i ponoviti procjenu LVEF-a za otprilike 3 nedjelje.
Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji ili ako se razvije
simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart
failure, CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida
terapije trastuzumabom, osim u slučaju kada korist od liječenja za
pojedinačnog pacijenta prevazilazi rizike. Sve takve pacijente bi
trebalo uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti dozu trastuzumaba za nedjelju dana ili manje,
uobičajenu dozu održavanja (2mg/kg za nedjeljno doziranje; 6mg/kg za
tronedjeljno doziranje) treba dati što prije. Ne čekajte do sljedećeg
planiranog ciklusa. Naredne doze održavanja treba primijenjivati 7 dana
nakon toga ako pacijent prima nedjeljni raspored doziranja, odnosno 21
dan nakon toga ako prima tronedjeljni raspored doziranja.

Ukoliko pacijent propusti dozu trastuzumaba za više od nedjelju dana
ponovo se primijenjuje udarna doza trastuzumaba u trajanju od oko 90
minuta (4 mg/kg za nedjeljno doziranje: 8 mg/kg za tronedjeljno
doziranje) što prije. Naredne doze održavanja trastuzumaba (2 mg/kg za
nedjeljno doziranje; 6 mg/kg za tronedjeljno doziranje) bi trebalo
primijenjivati 7 dana nakon toga ako pacijent prima nedjeljni raspored
doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako prima tronedjeljni raspored
doziranja.

Posebne populacije

Nijesu obavljane specijalne farmakokinetičke studije kod pacijenata
starijeg životnog doba ili onima sa oslabljenom funkcijom jetre ili
bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, pokazalo se da godine
starosti i oslabljena funkcija bubrega ne utiču na raspoloživost
trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primjena trastuzumaba u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Trastuzumab je namijenjen samo za intravensku primjenu. Udarna doza se
daje kao intravenska infuzija u trajanju od 90 minuta. Ne smije se
koristiti kao brza intravenska ili bolus injekcija. Infuziju
trastuzumaba bi trebalo da primijenjuje stručnjak obučen za tretman
anafilakse i sva oprema za hitno reagovanje mora biti na raspolaganju.
Pacijente treba posmatrati još najmanje šest sati po započinjanju prve
infuzije i dva sata po započinjanju narednih infuzija da se uoče
simptomi kao što su groznica i jeza ili drugi simptomi povezani sa
infuzijom (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Prekid infuzije ili smanjenje
brzine infuzije mogu da pomognu da se ovi simptomi kontrolišu. Infuzija
se može nastaviti kada se simptomi povuku.

Ako se udarna doza dobro podnosi, naredne doze se mogu primijeniti kao
infuzija u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o rekonstituciji intravenske formulacije trastuzumaba prije
primjene vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu trastuzumab, mišije proteine ili
bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

- Pacijenti sa teškom dispnejom pri mirovanju zbog komplikacija
uznapredovale maligne bolesti ili ako je potrebna dodatna terapija
kiseonikom.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, treba jasno
zabilježiti (navesti) zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka.

Testiranje na HER2 mora se obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja
može da obezbijedi adekvatnu validaciju postupka testiranja (vidjeti dio
5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka dobijenih kliničkim ispitivanjima o
ponovnom liječenju pacijenata koji su već bili liječeni trastuzumabom u
sklopu adjuvantnog liječenja.

Srčana disfunkcija

Opšta zapažanja

Kod pacijenata liječenih trastuzumabom postoji povećan rizik od razvoja
kongestivne srčane insuficijencije (congestive heart failure, CHF)
(klasa II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske
srčane disfunkcije. Ovi događaji su primijećeni kod pacijenata koji su
primali trastuzumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa paklitakselom
ili docetakselom, posebno nakon hemioterapije koja sadrži antracikline
(doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umjereni do
teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (vidjeti dio
4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri liječenju pacijenata sa
povećanim rizikom od srčanih oboljenja, npr. hipertenzija, zabilježena
bolest koronarnih arterija, kongestivna srčana insuficijencija (CHF),
ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) < 55%, starija životna dob.

Svi kandidati za terapiju trastuzumabom, ali posebno oni koji su
prethodno izlagani antraciklinu i ciklofosfamidu (AC) treba da se
podvrgnu početnoj kardiološkoj provjeri uključujući anamnezu i fizikalni
pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram i/ili radionuklidnu
ventrikulografiju (MUGA skener) ili magnetnu rezonancu (MRI). Praćenje
može pomoći u otkrivanju pacijenata kod kojih se razvijaju srčane
tegobe. Kardiološke procjene, poput one koja se obavlja u sklopu početne
procjene, trebalo bi ponavljati svaka 3 mjeseca tokom liječenja i na
svakih 6 mjeseci nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje
primjene trastuzumaba. Prije donošenja odluke o liječenju trastuzumabom
treba napraviti pažljivu procjenu koristi i rizika.

Trastuzumab može da bude u cirkulaciji do 7 mjeseci nakon prestanka
terapije sa lijekom Ogivri na osnovu analize dostupnih podataka u
populacionoj farmakokinetičkoj analizi (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata
koji primaju antracikline nakon prestanka primjene trastuzumaba postoji
povećan rizik od srčanih tegoba. Ako je moguće, ljekari treba da
izbjegavaju terapiju na bazi antraciklina do 7 mjeseci po prestanku
terapije trastuzumabom. Ako se koriste antraciklini, srčana funkcija
pacijenta treba da se prati pažljivo.

Kod svih pacijenata kod kojih se na preliminarnom pregledu prepozna
eventualno postojanje kardiovaskularnih problema treba izvršiti formalnu
kardiološku procjenu. Kod svih pacijenata treba dalje pratiti srčanu
funkciju tokom terapije (npr. svakih 12 nedjelja). Ovo praćenje može da
pomogne da se identifikuju pacijenti kod kojih se razvija poremećaj
funkcije srca. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatska srčana
disfunkcija mogu imati koristi od češćih kontrola (npr. svakih 6-8
nedjelja). Ako se kod pacijenta primijeti kontinuirano smanjenje
funkcije lijeve komore, ali i dalje asimptomatsko, ljekar bi trebalo da
razmotri prekid terapije trastuzumabom ukoliko se ne primijećuje nikakva
klinička korist od nje.

Bezbjednost nastavka ili ponovne primjene trastuzumaba kod pacijenata
koji su imali srčane tegobe nije

prospektivno ispitana. Ako LVEF opadne za ≥ 10 istisnih jedinica ispod
početne vrijednosti i na manje od 50%, treba obustaviti terapiju i
ponoviti procjenu LVEF u roku od približno 3 nedjelje. Ako se vrijednost
LVEF ne popravi, ili dodatno opadne, ili se razvije simptomatska
kongestivna srčana insuficijencija, treba svakako razmisliti o
obustavljanju primjene trastuzumaba, osim ako se ne smatra da je korist
za pojedinačnog pacijenta veća od procijenjenog rizika. Sve takve
pacijente bi trebalo uputiti na procjenu kod kardiologa i potom pratiti.

Ako tokom terapije trastuzumabom dođe do razvoja simptomatske srčane
insuficijencije, treba je liječiti

standardnim ljekovima koji se propisuju za CHF. Većini pacijenata koji
su razvili kongestivnu srčanu insuficijenciju ili asimptomatsku srčanu
disfunkciju u pivotalnim studijama, stanje se poboljšalo nakon primjene
standardne terapije za kongestivnu srčanu insuficijenciju, koja
podrazumijeva primjenu inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitor) ili blokatora angiotenzinskih receptora (ARB) i beta
blokatora. Većina pacijenata sa simptomima srčanih tegoba i dokazom
kliničke koristi od liječenja trastuzimabom nastavila je terapiju bez
pojave dodatnih kliničkih reakcija.

Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab i antracikline ne treba primijenjivati istovremeno kod MBC.

Pacijenti sa MBC, koji su prethodno primali antracikline, takođe su u
riziku od pojave srčane disfunkcije tokom terapije trastuzumabom, iako
je rizik niži nego kod istovremene primjene trastuzumaba i antraciklina.

Rani karcinom dojke

Kada se radi o pacijentima sa EBC, kardiološku procjenu koja se radi na
početku treba ponavljati na svaka 3 mjeseca tokom terapije i na svakih 6
mjeseci nakon prekida terapije do 24 mjeseca od posljednje primjene
trastuzumaba. Kod pacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži
antracikline, preporučuje se dalje praćenje, koje treba sprovoditi
jednom godišnje do 5 godina nakon posljednje primjene trastuzumaba ili
duže, ako se primijeti kontinuirano smanjenje LVEF.

Pacijenti koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (IM), anginu
pektoris koja zahtijeva liječenje, raniju ili postojeću kongestivnu
srčanu insuficijenciju (NYHA klasa II-IV), LVEF < 55%, neku drugu
kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koja zahtijeva liječenje, klinički
značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju
(hipertenzija kontrolisana standardnim liječenjem nije predstavljala
prepreku) i hemodinamski značajan perikardijalni izliv bili su
isključeni iz pivotalnih ispitivanja u kojima je ispitivana adjuvantna i
neoadjuvantna primjena trastuzumaba kod ranog karcinoma dojke, pa se
liječenje takvih pacijenata ne može preporučiti.

Adjuvantna terapija

Trastuzumab i antracikline ne treba primijenjivati istovremeno u
adjuvantnom liječenju.

Kod pacijenata sa EBC, koji su primali trastuzumab nakon hemioterapije
koja je sadržala antracikline, primijećena je povećana incidencija
simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja, u poređenju sa
primjenom režima bez antraciklina sa docetakselom i karboplatinom. Ovi
događaji su bili više izraženi kada je trastuzumab primijenjivan
istovremeno sa taksanima, nego kada je primijenjivan nakon taksana.
Nezavisno od režima primjene, najveći broj simptomatskih kardioloških
događaja se javljao u prvih 18 mjeseci. U jednoj od 3 sprovedene
pivotalne kliničke studije, sa dostupnom medijanom praćenja od 5,5
godina (BCIRG006), pacijenti kojima je trastuzumab primijenjivan u
kombinaciji sa taksanima, nakon terapije antraciklinom imali su
kontinuiran porast u kumulativnoj stopi javljanja simptomatskih
kardioloških ili neželjenih događaja vezanih za LVEF (ejekciona frakcija
lijeve komore) i to do 2,37%, u poređenju sa pacijentima iz dvije
komparativne grupe (antraciklin plus ciklofosfamid uz nastavak liječenja
taksanima ili kombinacijom taksana, karboplatina i trastuzumaba) koji su
imali ove događaje u oko 1% slučajeva.

Faktori rizika za pojavu srčanog događaja utvrđeni u četiri velika
ispitivanja adjuvantnog liječenja uključivali su stariju životnu dob (>
50 godina), malu LVEF (< 55%) na početku liječenja, prije ili nakon
započinjanja liječenja paklitakselom, smanjenje LVEF za 10-15 jedinica i
prethodnu ili istovremenu primjenu antihipertenziva.

Kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon završetka adjuvantne
hemioterapije, rizik od srčane disfunkcije povezivan je sa većom
kumulativnom dozom antraciklina primijenjenom prije početka liječenja
trastuzumabom i indeksom tjelesne mase (engl. body mass index, BMI)
većim od 25 kg/m².

Neoadjuvantna- adjuvantna terapija

Kod pacijenata sa EBC koji su kandidati za neoadjuvantno – adjuvantnu
terapiju, trastuzumab u kombinaciji sa antraciklinima se može
primijeniti samo kod pacijenata koji nijesu prethodno primali
hemioterapiju, i to samo u režimima sa niskim dozama antraciklina npr.
maksimalna kumulativna doza: doksorubicin 180 mg/m² ili epirubicin 360
mg/m².

Ako su pacijenti bili liječeni istovremno u punom ciklusu sa niskodoznim
antraciklinima i trastuzumabom u sklopu neoadjuvantnog liječenja,
poslije operacije ne treba primijenjivati dodatnu citotoksičnu
hemioterapiju. U drugim situacijama odluka o potrebi za dodatnom
citotoksičnom hemioterapijom donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo primjene trastuzumaba u kombinaciji sa niskim dozama
antraciklina je trenutno ograničeno na studiju MO16432.

U pivotalnoj studiji MO16432, trastuzumab je primijenjen istovremeno sa
neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od tri ciklusa
doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m²).

Incidenca simptomatske srčane disfunkcije je bila 1.7% u grupi
pacijenata koja je primala trastuzumab.

Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina.

Reakcije na infuziju i preosjetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju trastuzumaba uključujući
dispneju, hipotenziju, zviždanje u plućima, hipertenziju, bronhospazam,
supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom,
anafilaksu, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (vidjeti dio
4.8). Rizik od pojave ovih reakcija na primjenu lijeka može se smanjiti
premedikacijom. Većina ovih događaja nastaje u prva 2,5 sata po početku
prve infuzije. Ako se reakcija na infuziju razvije, infuziju treba
prekinuti ili smanjiti brzinu infuzije i pacijenta pratiti dok se svi
manifestovani simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.2). Ovi simptomi se mogu
liječiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola
ili antihistaminicima poput difenhidramina. Kod većine pacijenata
simptomi se povlače i njima se potom ponovo primijenjuje infuzija
trastuzumaba. Ozbiljne reakcije uspješno su liječene potpornom terapijom
uključujući kiseonik, beta-agoniste i kortikosteroide. U rijetkim
slučajevima, ove reakcije su praćene kliničkim tokom koji može da se
završi fatalnim ishodom. Pacijenti koji u mirovanju imaju dispneju
uzrokovanu komplikacijama uznapredovale maligne bolesti i prateće
bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od reakcija vezanih za
primjenu sa smrtnim ishodom. Prema tome, ove pacijente ne treba liječiti
trastuzumabom (vidjeti dio 4.3).

Zabilježeni su i slučajevi inicijalnog poboljšanja poslije koga slijedi
kliničko pogoršanje i odložena reakcija sa brzim kliničkim pogoršanjem.
Fatalni ishodi su se dešavali u roku od nekoliko sati do nedjelju dana
po primjeni infuzije. U veoma rijetkim slučajevima, pacijentima su se
pojavili simptomi reakcije na infuziju ili plućni simptomi nakon više od
šest sati po započinjanju infuzije trastuzumaba. Pacijente treba
upozoriti na mogućnost takve odložene pojave simptoma i treba ih uputiti
da se odmah jave svom ljekaru ako do razvoja takvih simptoma dođe.

Plućni događaji

U postmarketinškom praćenju, prijavljivani su slučajevi teških plućnih
reakcija pri primjeni trastuzumaba (vidjeti dio 4.8). Ovi događaji su
povremeno imali smrtni ishod. Uz to, zabilježeni su i slučajevi
intersticijalne bolesti pluća uključujući i plućne infiltrate, akutni
respiratorni distres sindrom, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu
efuziju, respiratorni distres, akutni edema pluća i respiratornu

insuficijenciju. Faktori rizika koji su povezani sa intersticijalnom
bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju sa drugim
antineoplastičnim ljekovima za koje se zna da su povezane sa tim, kao
što su taksani, gemcitabin, vinorelbin ili terapija zračenjem. Ovi
događaji mogu da nastanu kao reakcija na infuziju ili da imaju odložen
početak. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija
uznapredovale maligne bolesti i pratećih bolesti mogu biti izloženi
povećanom riziku od plućnih reakcija. Prema tome, ti pacijenti ne smiju
da se liječe trastuzumabom (vidjeti dio 4.3). Treba obratiti pažnju na
slučajeve pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju
taksane.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Sadržaj sorbitola

Lijek Ogivri 150 mg sadrži 115.2 mg sorbitola u jednoj bočici.

Lijek Ogivri 420 mg sadrži 322,6 mg sorbitola u jednoj bočici.

Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu
(HFI) ne smiju koristiti ovaj lijek osim ukoliko je neophodno.

S obzirom na simptome nasljedne intolerancije na fruktozu (HFI) prije
početka primjene ovog lijeka treba uzeti detaljnu anamnezu od svakog
pacijenta.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23 mg) po dozi, pa se može
smatrati da je praktično bez natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Zvanična ispitivanja interakcija trastuzumaba sa drugim ljekovima nijesu
sprovedena. Klinički značajne interakcije između trastuzumaba i ljekova
koji su se primijenjivali istovremeno u kliničkim ispitivanjima nijesu
primijećene.

Efekat trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz kliničkih ispitivanja BO15935 i M77004 kod
žena sa HER2 pozitivnim

metastatskim karcinomom dojke (MBC) ukazuju na to da izloženost
paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima, 6-α
hidroksipaklitaksel (POH) i doksorubicinol (DOL)) nije izmijenjena u
prisustvu trastuzumaba (udarna doza od 8 mg/kg i.v. odnosno 4 mg/kg i.v,
nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg na svake tri nedjelje,
odnosno 2 mg/kg jednom nedjeljno).

Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od
metabolita doksorubicina (7-deoksi-13- dihidro-doksorubicin, D7D).
Biološka aktivnost D7D i klinički značaj povećanja nivoa ovog metabolita
nijesu poznati.

Podaci iz studije bez kontrolne grupe (JP16003), sprovedene kod Japanki
sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke koje su primale
trastuzumab (4 mg/kg i.v. udarna doza i 2 mg/kg i.v. jednom nedjeljno) i
docetaksel (60 mg/m2 i.v.), ukazuju na to da uporedna primjena
trastuzumaba nema efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze
docetaksela. Studija JP19959 je bila podstudija BO18255 (ToGA),
sprovedene kod japanskih pacijenata i pacijentkinja sa uznapredovalim
karcinomom želuca radi proučavanja farmakokinetike kapecitabina i
cisplatina kada se primijenjuju sa ili bez trastuzumaba. Rezultati ove
male podstudije ukazuju na to da istovremena primjena cisplatina ili
istovremena primjena cisplatina i trastuzumaba nema uticaja na
izloženost biološki aktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina.
Međutim, koncentracije samog kapecitabina u kombinaciji sa trastuzumabom
bile su veće, a prosječno poluvrijeme eliminacije duže. Podaci takođe
ukazuju na to da farmakokinetika cisplatina nije pod uticajem
istovremene primjene kapecitabina ili istovremene primjene kapecitabina
i trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 kod pacijenata sa
metastatskim ili lokalno uznapredovalim neoperabilnim HER2-pozitivnim
kancerom ukazuje da trastuzumab nema uticaja na farmakokinetiku
karboplatina.

Efekat antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon
monoterapije (4 mg/kg udarna doza / 2 mg/kg jednom nedeljno i.v.) i
praćenih serumskih koncentracija kod japanskih žena sa HER2 pozitivnim
metastatskim karcinomom dojke (studija JP16003) nijesu pronađeni dokazi
o farmakokinetičkom efektu istovremene primjene docetaksela na
farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje farmakokinetičkih rezultata iz dva klinička ispitivanja faze
II (BO15935 i M77004) i jednog

kliničkog ispitivanja faze III (H0648g) u kojoj su pacijenti bili na
istovremenoj terapiji sa lijekom trastuzumab i paklitakselom i dvije
Faze II studija u kojima je trastuzumab primijenjivan kao monoterapija
(W016229 i MO16982), kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom
dojke, pokazuje da se individualne i srednje najniže koncentracije
trastuzumaba u serumu razlikuju unutar i između studija, ali nema jasnog
efekta istovremene primjene paklitaksela na farmakokinetiku
trastuzumaba. Poređenjem farmakokinetičkih podataka trastuzumaba iz
studije M77004 u kojoj su žene sa sa HER2 pozitivnim metastatskim
karcinomom dojke bile istovremeno tretirane sa trastuzumabom,
paklitaksitelom i doksorubicinom sa farmakokinetičkim podacima
trastuzumaba u studijama gdje je trastuzumab bio primijenjivan kao
monoterapija (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinima i
ciklofosfamidom ili paklitakselom (studija H0648g), ukazuje da nema
efekta doksorubicina i paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz studije H4613/GO01305 ukazuju da karboplatin
nema uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Nema naznaka da istovremena primjena anastrozola utiče na
farmakokinetiku trastuzumaba.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju na plodnost.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi savjetovati da koriste
efektivnu kontracepciju tokom terapije trastuzumabom i najmanje 7
mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na Cinomolgus majmunima u dozama
koje su bile do 25 puta veće od nedjeljne doze održavanja kod ljudi od 2
mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba i nijesu otkrile dokaze
oslabljene fertilnosti, niti oštećenja fetusa. Posmatran je transfer
trastuzumaba kroz placentu tokom ranog (20 – 50 dana gestacije) i kasnog
(120 – 150 dana gestacije) razvoja fetusa. Nije poznato da li
trastuzumab može da utiče na reproduktivni kapacitet. Budući da
ispitivanja koja se rade na životinjama ne mogu uvijek da predvide i
odgovor kod ljudi, trastuzumab treba izbjegavati tokom trudnoće, osim
ako potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne opasnosti za
fetus.

U posmarketinškom periodu registrovani su slučajevi poremećaja rasta
i/ili funkcije bubrega fetusa povezani sa oligohidramnionom, neki
praćeni fatalnom plućnom hipoplazijom fetusa, kod trudnica koje su
dobijale trastuzumab. Žene koje zatrudne, treba upozoriti o mogućem
oštećenju ploda. Ako se trudnica liječi trastuzumabom ili ako
pacijentkinja zatrudni tokom terapije trastuzumabom ili ako tokom 7
mjeseci nakon primjene posljednje doze trastuzumaba zatrudni, poželjan
je pažljiv nadzor od strane multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na ženkama Cinomolgus majmuna koje su primale
doze 25 puta

veće od nedjeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg intravenske
formulacije trastuzumaba tokom perioda od 120 do 150 dana trudnoće
pokazalo je da se trastuzumab izlučuje u mlijeku pospartalno. Izloženost
trastuzumaba in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu odojčeta majmuna
nije bilo povezano sa bilo kojim neželjenim dejstvima na rast i razvoj
od rođenja do 1.mjeseca života. Nije poznato da li se trastuzumab
izlučuje u mlijeku žena. Budući da se humani IgG1 luči u mlijeku, a
potencijalna šteta za odojče nije utvrđena, žene ne bi trebalo da doje
tokom terapije trastuzumabom i još 7 mjeseci po primanju posljednje doze
trastuzumaba.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Ogivri ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8). Vrtoglavica i pospanost se mogu
javiti tokom terapije sa lijekom trastuzumab. Pacijentima koji imaju
reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4) treba savjetovati da ne voze i ne
upravljaju mašinama dok se simptomi ne povuku.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim
kod upotrebe trastuzumaba

(intravenskih i supkutanih formulacija) su srčana disfunkcija, reakcije
na infuziju, hematotoksičnost (posebno neutropenija), infekcije i
neželjene reakcije u vezi sa plućima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U ovom dijelu, korišćene su sljedeće kategorije učestalosti: veoma često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100),
rijetko (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne
može biti procijenjeno na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake
grupe, neželjene reakcije su predstavljene u smjeru smanjenja stepena
ozbiljnosti.

Podaci predstavljeni u Tabeli 1 su neželjene reakcije koje su
prijavljene u vezi sa intravenskom primjenom trastuzumaba kao
monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim
studijama i u postmarketinškom praćenju.

Svi termini su zasnovani na najvišem procentu koji je viđen u pivotalnim
kliničkim studijama. Kao dodatak, termini prijavljeni u toku post
marketinškog praćenja su uključeni u Tabelu 1.

Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena prilikom primjene intravenske
formulacije trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa
hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N=8386) i nakon
stavljanja lijeka u promet.

+-----------------------+-------------------------------------+------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
+:======================+:============+:======================+:============+:=====================+
| Infekcije i | Infekcija | Veoma često |
| infestacije | | |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Nazofaringitis | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Neutropenijska sepsa | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Cistitis | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Influenca | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Sinuzitis | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Infekcija kože | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Rinitis | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Infekcije gornjeg respiratornog | Često |
| | trakta | |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Infekcije urinarnog trakta | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Faringitis | Često |
+-----------------------+-------------------------------------+------------------------------------+
| Neoplazme - benigne, | Progresija maligne neoplazme | Nepoznato |
| maligne i neodređene | | |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Progresija neoplazme | Nepoznato |
+-----------------------+-------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Febrilna neutropenija | Veoma često |
| limfnog sistema | | |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Anemija | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Neutropenija | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Smanjen broj bijelih krvnih | Veoma često |
| | | |
| | ćelija/leukopenija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Trombocitopenija | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Hipoprotrombinemija | Nepoznato |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Imuna trombocitopenija | Nepoznato |
+-----------------------+-------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji imunskog | Preosjetljivost | Često |
| sistema | | |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | ⁺Anafilaktička reakcija | Rijetko |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | ⁺Anafilaktički šok | Rijetko |
+-----------------------+-------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji | Smanjenje/gubitak tjelesne mase | Veoma često |
| metabolizma i ishrane | | |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Anoreksija | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Tumor lisis sindrom | Nije poznato |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Hiperkalemija | Nije poznato |
+-----------------------+-------------------------------------+------------------------------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Anksioznost | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Depresija | Često |
+-----------------------+-------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | ¹Tremor | Veoma često |
| sistema | | |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Vrtoglavica | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Glavobolja | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Parestezija | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Disgeuzija | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Periferna neuropatija | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Hipertonija | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Somnolencija | Često |
+-----------------------+-------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji oka | Konjuktivitis | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Povećano izlučivanje suza | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Suve oči | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Edem papile očnog živca | Nepoznato |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Retinalno krvarenje | Nepoznato |
+-----------------------+-------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Gluvoća | Povremeno |
| labirinta | | |
+-----------------------+-------------------------------------+------------------------------------+
| Kardiološki | ¹Smanjenje krvnog pritiska | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | ¹Povećanje krvnog pritiska | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | ¹Nepravilni otkucaji srca | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | ¹Srčani flater | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Smanjena istisna frakcija* | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | ⁺Srčana insuficijencija | Često |
| | | |
| | (kongestivna) | |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | ⁺¹Supraventrikularna tahiaritmija | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Kardiomiopatija | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | ¹Palpitacije | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Perikardni izliv | Povremeno |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Kardiogeni šok | Nepoznato |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Galopni ritam | Nepoznato |
+-----------------------+-------------------------------------+------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Napadi vrućine | Veoma često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | ⁺¹Hipotenzija | Često |
| +-------------------------------------+------------------------------------+
| | Vazodilatacija | Često |
+-----------------------+-------------+-----------------------+------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | ⁺Dispneja | Veoma često |
| | | |
| medijastinalni poremećaji | | |
| +-----------------------+-------------+----------------------+
| | Kašalj | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Epistaksa | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Rinoreja | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ⁺Pneumonija | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Astma | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Poremećaji pluća | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ⁺Pleuralni izliv | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ¹ Zviždanje | Povremeno |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Pneumonitis | Povremeno |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ⁺Plućna fibroza | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ⁺Respiratorni distress | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ⁺Respiratorna insuficijencija | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ⁺Plućni infiltrati | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ⁺Akutni plućni edem | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ⁺Akutni respiratorni distres | Nepoznato |
| | sindrom | |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ⁺Bronhospazam | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ⁺Hipoksija | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ⁺Smanjena zasićenost kiseonikom | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Edem grla | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Ortopneja | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Plućni edem | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Intersticijalna bolest pluća | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Povraćanje | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Mučnina | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ¹Oticanje usne | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Abdominalni bol | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Dispepsija | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Konstipacija | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Stomatitis | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Hemoroidi | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Suva usta | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Hepatocelularno oštećenje | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Hepatitis | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Osjetljivost jetre na dodir | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Žutica | Rijetko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Eritem | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Osip | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ¹Otečeno lice | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Alopecija | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Poremećaji nokta | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Sindrom palmarno-plantarne | Veoma često |
| | | |
| | eritrodizestezije | |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Akne | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Suva koža | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Ekhimoza | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Hiperhidroza | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Makulopapularni osip | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Pruritus | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Onihoklaza | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Dermatitis | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Urtikarija | Povremeno |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Angioedem | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+----------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | Artralgija | Veoma često |
| | | |
| sistema i vezivnog tkiva | | |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | ¹Napetost mišića | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Mijalgija | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Artritis | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Bol u leđima | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Bol u kostima | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Mišićni grčevi | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Bol u vratu | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Bol u ekstremitetima | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | Poremećaj funkcije bubrega | Često |
| sistema | | |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Membranski glomerulonephritis | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Glomerulonefropatija | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Bubrežna insuficijencija | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+----------------------+
| Trudnoća, puerperijum, i | Oligohidramnion | Nepoznato |
| | | |
| perinatalna stanja | | |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Bubrežna hipoplazija | Nepoznato |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Plućna hipoplazija | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+----------------------+
| Poremećaji repreduktivnog sistema i | Zapaljenje dojke/mastitis | Često |
| dojki | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Astenija | Veoma često |
| | | |
| mjestu primjene | | |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Bol u grudima | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Jeza | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Zamor | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Simptomi slični gripu | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Reakcije povezane sa infuzijom | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Bol | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Pireksija | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Zapaljenje sluzokože | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Periferni edem | Veoma često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Malaksalost | Često |
| +-------------------------------------+----------------------+
| | Edem | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+----------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne | Kontuzija | Često |
| | | |
| komplikacije | | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+----------------------+

⁺ Označava prijavljene neželjene reakcije koje su bile povezane sa
smrtnim ishodom.

¹ Označava prijavljene neželjene reakcije uglavnom povezane sa reakcijom
na infuziju. Specifične procentualne vrijednosti nijesu dostupne.

* Primijećeno u kombinovanoj terapiji poslije antraciklina i u
kombinaciji sa taksanima

Opis određenih neželjenih reakcija

Srčana disfunkcija

Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klasa II-IV) je česta neželjena
reakcija povezana sa primjenom trastuzumaba i povezana je sa smrtnim
ishodom (vidjeti dijelu 4.4). Kod pacijenata liječenih trastuzumabom
primijećeni su znakovi i simptomi srčane disfunkcije, poput dispneje,
ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog zvuka (S3
galop) ili smanjene ejakcione frakcije komore (vidjeti dio 4.4).

U 3 pivotalne studije sa adjuvantnom primjenom trastuzumaba u
kombinaciji sa hemioterapijom, incidencija poremećaja srčane funkcije
gradusa 3/4 (posebno simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je
bila slična kod pacijenata koji su primali samo hemioterapiju (tj.
nijesu primali trastuzumab) kao i kod pacijenata koji su primali
trastuzumab nakon taksana (0,3 – 0,4%). Stopa ovih neželjenih događaja
je bila najviša kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno
sa taksanom (2,0%). U sklopu neoadjuvantne terapije, iskustvo sa
istovremenom primjenom trastuzumaba i niskih doza antraciklina je
ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Kada se trastuzumab primjenjivao nakon završetka adjuvantne
hemioterapije, srčana insuficijencija NYHA klase III-IV primijećena je
kod 0,6% pacijenata iz grupe liječene godinu dana, nakon medijane
praćenja od 12 mjeseci. U studiji BO16348, nakon medijane praćenja od 8
godina, incidencija teške kongestivne srčane insuficijencije (NYHA klasa
III i IV) u grupi sa jednogodišnjom terapijom trastuzumabom iznosila je
0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve
komore iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teške kongestivne srčane insuficijencije (definisana kao
niz od najmanje dvije uzastopne vrijednosti LVEF ≥ 50% nakon događaja)
bila je primijećena kod 71,4% pacijenata liječenih trastuzumabom.
Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve
komore ustanovljena je kod 79,5% pacijenata liječenih trastuzumabom.
Približno 17% događaja povezanih sa srčanom disfunkcijom nastupilo je
nakon završetka liječenja trastuzumabom.

U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije trastuzumaba u
liječenju metastatske bolesti, incidenca srčane disfunkcije se kretala
između 9% i 12% kod primjene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju
sa 1% - 4% kod primjene samog paklitaksela. U primjeni monoterapije,
stopa je iznosila 6% - 9%. Najveća stopa srčane disfunkcije zabilježena
je kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa
antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je značajno veća nego kod
primjene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem
ispitivanju u kom se prospektivno pratila srčana funkcija, incidencija
simptomatske kongestivne srčane insuficijencije bila je 2,2% kod
pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 0%
kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata
(79%) kod kojih se u tim ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo
je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za
kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Infuzijske reakcije, reakcije slične alergijama i preosjetljivost

Procijenjeno je da će približno 40% pacijenata koji se liječe
trastuzumabom imati neki oblik infuzijske reakcije.

Međutim, većina reakcija povezanih sa infuzijom je blagog do umjerenog
intenziteta (NCI-CTC gradacijski sistem) i obično se javljaju na početku
liječenja, npr. u toku prve, druge ili treće infuzije i ređe u narednim
infuzijama. Reakcije uključuju jezu, povećanu tjelesnu temperaturu,
dispneju, hipotenziju, zviždanje u grudima, bronhospazam, tahikardiju,
smanjenu zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučninu,
povraćanje i glavobolju (vidi dio 4.4). Stopa pojave reakcija povezanih
sa infuzijom, uključujući sve stepene ovih reakcija, razlikovala se od
ispitivanja do ispitivanja u zavisnosti od indikacije, metodologije
prikupljanja podataka i od toga da li se trastuzumab primjenjivao u
kombinaciji sa hemioterapijom ili kao monoterapija.

Teške anafilaktičke reakcije koje zahtijevaju hitnu medicinsku
intervenciju uglavnom se javljaju u toku prve ili druge infuzije
trastuzumaba (vidjeti dio 4.4) i bile su povezane sa smrtnim ishodom.

U izolovanim slučajevima primijećene su anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilne neutropenije, leukopenija, anemija, trombocitopenija se veoma
često javljaju. Učestalost javljanja hipoprotrombinemije nije poznata.
Rizik od pojave neutropenije može biti blago povećan kada se trastuzumab
primjenjuje sa docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućne neželjene reakcije

Teške plućne neželjene reakcije koje su u vezi sa primjenom
trastuzumaba, povezane su sa smrtnim ishodom. Ovo uključuje, ali nije
ograničeno na, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog
distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni
distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (vidjeti dio
4.4).

Detalji mjera za minimizaciju rizika, koje su sastavni djelovi plana za
upravljanje rizikom, dati su u dijelu Posebna upozorenja i mere opreza
pri upotrebi lijeka (dio 4.4).

Imunogenost

U neoadjuvatno-adjuvantnoj studiji ranog kancera dojke (BO22227), sa
medijanom praćenja koja prelazi 70 mjeseci, 10,1% (30/296) pacijenata
koji su primili intravensku infuziju trastuzumaba detektovana su
antitijela protiv trastuzumaba.

Neutralisanje anti-trastuzumab antitijela je bilo detektovano u uzorcima
nakon terapije u 2 od 30 pacijenta koji su intravenski primili
trastuzumab.

Klinički značaj tih antitijela nije poznat. Prisustvo anti-trastuzumab
antitijela nema uticaja na farmakokinetiku, efikasnost (određeno
patološki kompletnim odgovorom (engl. pathological Complete Response,
pCR) i primjenom bez neželjenih događaja (engl. event free survival,
EFS)) i bezbjednost određenu učestalošću pojave reakcija na mjestu
primjene (engl. administration related reactions, ARRs) nakon primjene
trastuzumaba intravenski.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti trastuzumaba kod karcinoma
želuca.

Prelazak sa intravenske formulacije trastuzumaba na supkutanu
formulaciju trastuzumaba i obratno

Studija MO22982 je ispitivala prelazak između intravenske i supkutane
primjene trastuzumaba sa primarnim ciljem da se ispita da li pacijenti
daju prednost intravenskom ili supkutanom načinu primjene trastuzumaba.
U ovoj studiji, ispitivane su 2 kohorte (jedna koristi supkutanu
formulaciju u bočici, a druga koristi supkutanu formulaciju u sistemu za
primjenu) koristeći cross-over dizajn sa 2 grupe, sa ukupno 488
pacijenata koji su randomizovani u jedan od dva različita ciklusa
liječenja trastuzumabom od tri nedjelje (intravenski [ciklusi
1-4]→supkutano [ciklusi 5-8] ili supkutano [ciklusi 1-4]→intravenski
[ciklusi 5-8]. Pacijenti ili nijesu nikada primali trastuzumab
intravenski (20,3%) ili su nekada primali trastuzumab intravenski
(79,7%). Za ciklus intravenski→supkutano (u kohorti kombinovana
supkutana bočica i supkutana formulacija u sistemu za primjenu) stopa
neželjenih događaja (svi stepeni) je iznosila 53,8% prije prebacivanja
(ciklusi 1-4) i 56,4% poslije prebacivanja (ciklusi 5-8). Za ciklus
supkutano→intravenski (u kohorti kombinovana supkutana bočica i
supkutana formulacija u sistemu za primjenu) stopa neželjenih događaja
(svi stepeni) je iznosila 65,4% prije prebacivanja i 48,7% poslije
prebacivanja.

Brojevi ozbiljnih neželjenih događaja, neželjenih dejstava stepena 3 i
prekida terapije zbog neželjenih dejstava su bili mali (<5%) prije
prebacivanja (ciklusi 1-4) i slični broju u ciklusima poslije
prebacivanja (ciklusi 5-8). Nijesu prijavljeni neželjeni događaji 4 ili
5 stepena.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje

Nije bilo iskustava sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na
ljudima. U kontrolisanim kliničkim

ispitivanjima nijesu korišćene pojedinačne doze trastuzumaba veće od 10
mg/kg; doze održavanja od 10 mg/kg na tri nedjelje nakon početne doze od
8 mg/kg su bile ispitivane u kliničkim studijama kod pacijenata sa
metastatskim kancerom želuca. Doze do ove vrijednosti su bile dobro
tolerisane.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonsko antitijelo

ATC kod: L01XC03

Lijek Ogivri je medicinski proizvod tipa biosimilara. Detaljnije
informacije dostupne su na internet stranici Evropske agencije za
ljekove http://www.ema.europa.eu/.

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo
usmjereno na receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2).
Prekomjerna ekspresija HER2 zabilježena je kod 20% do 30% primarnih
karcinoma dojke. Ispitivanja stepena HER2 pozitivnosti kod pacijenata sa
karcinomom želuca (GC) primjenom imunohistohemijskih metoda (IHC) i
fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ
hibridizacije (CISH) pokazale su da postoji široka varijabilnost HER2
pozitivnosti u opsegu od 6.8% do 34.0% za IHC i 7.1% do 42.6% za FISH.
Studije pokazuju da pacijenti sa karcinomom dojke čiji tumori pokazuju
prekomjernu ekspresiju HER2 imaju kraće vrijeme preživljavanja bez
progresije bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju
prekomjernu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD,
p105) može preći u krv i mjeriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se vezuje sa velikim afinitetom i specifičnošću za subdomen
IV, jukstamembranski region

ekstracelularnog domena HER2.Vezivanje trastuzumaba za HER2, inhibira
ligand-nezavisnu HER2 signalizaciju i spriječava proteolitičko cijepanje
svog ekstracelularnog domena, što predstavlja mehanizam aktivacije HER2
receptora.

Pokazano je da trastuzumab i u in vitro testovima i na životinjama
inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija koje prekomjerno
eksprimiraju HER2. Uz to, trastuzumab je snažan posrednik ćelijske
citotoksičnosti zavisne od antitijela (engl. antibody-dependent
cell-mediated cytotoxicity, ADCC). In vitro, pokazano je da
trastuzumabom posredovana ADCC prije svega djeluje na tumorske ćelije
koje prekomjerno eksprimiraju HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama
koje ne eksprimiraju HER2 prekomjerno.

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u
karcinomu dojke

Trastuzumab treba primijenjivati samo kod pacijenata čiji tumori
prekomjerno eksprimiraju HER2 ili se odlikuju genskom amplifikacijom
HER2, što je potvrđeno validiranim i preciznim testovima. Prekomjerna
ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijske metode (ICH)
određivanja fiksiranih tumorskih blokova (vidjeti dio 4.4). Genska
amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem fluorescentne in situ
hibridizacije (FISH) ili hromogenom in situ hibridizacijom (CISH)
fiksiranih tumorskih blokova. Pacijenti ispunjavaju uslove za primjenu
terapije trastuzumabom ako pokazuju snažnu prekomjernu ekspresiju HER2
što se opisuje kao skor 3+ po IHC ili pozitivni FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbijedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora
obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi
validaciju procedure testiranja.

Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procjenu intenziteta bojenja
preparata prikazan je u tabeli 2:

Tabela 2 Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procjenu intenziteta
bojenja preparata kod karcinoma dojke

--------------------------------------------------------------------------
Kategorija Intenzitet bojenja Procjena prekomjerne
ekspresije HER2
------------ ------------------------------------- -----------------------
0 Nikakvo prebojavanje nije primijećeno Negativno
ili se prebojavanje membrane uočava
kod <10% tumorskih ćelija

1+ Blijedo / jedva primjetno Negativno
prebojavanje membrane uočava se
kod >10% tumorskih ćelija. Obojeni su
samo djelovi ćelijske membrane.

2+ Slabo do umjereno prebojavanje cijele Nejasna
membrane uočava se kod >10% tumorskih
ćelija.

3+ Jako prebojavanje cijele membrane Pozitivno
uočava se kod >10% tumorskih ćelija.
--------------------------------------------------------------------------

Generalno govoreći, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja HER2
genskih kopija po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozoma 17
veći ili jednak 2 ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj
ćeliji ako se hromozom 17 ne koristi kao kontrola.

Uopšteno govoreći, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija
HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače,
molimo da pročitate uputstva za korišćenje validiranih FISH i CISH
testova. Takođe, primijenljive su i zvanične preporuke za HER2
testiranje.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procjenu ekspresije HER2
proteina ili gena, analize se smiju raditi samo u laboratorijama koje
obezbijeđuju najsavremenije, provjerene metode. Takve metode moraju biti
nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomjerna
ekspresija HER2 i moraju biti u stanju da naprave razliku između
umjerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomjerne
ekspresije HER2.

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije kod
karcinoma želuca

Za detekciju prekomjerne ekspresije HER2 i HER2 genske amplifikacije
treba koristiti samo precizne i

validirane testove. IHC se preporučuje kao prvi modalitet testiranja, a
u slučajevima gdje je takođe potreban status HER2 genske amplifikacije,
primijenjuje se ili srebrom pojačana in situ hibridizacija (SISH) ili
FISH tehnika. SISH tehnologija se preporučuje jer omogućava paralelnu
procjenu histologije i morfologije tumora. Da bi se obezbijedila
validacija test procedura i dobijanje tačnih i ponovljivih rezultata,
HER2 ispitivanje se mora sprovoditi u laboratoriji sa obučenim osobljem.
Kompletno uputstvo o izvođenju testa i interpretaciji rezultata treba
uzeti iz uputstva o proizvodu koje se dobija uz HER2 testove.

U studiji ToGA (BO18255), pacijenti čiji tumori su bili ili IHC3+ ili
FISH pozitivni definisani su kao HER2 pozitivni i s toga su uključivani
u studiju. Rezultati kliničke studije su pokazali da su pozitivni efekti
liječenja ograničeni samo na pacijente sa najvišim nivoom prekomjerne
ekspresije HER2 proteina, definisano kao 3+ za IHC, ili 2+ za IHC i
pozitivan FISH rezultat.

U studiji koja je poredila metode (studija D008548) uočen je veliki
stepen usaglašenosti (>95%) za SISH i FISH tehniku detekcije HER2 genske
ampilifikacije kod pacijenata sa karcinomom želuca. Prekomjernu
ekspresiju HER2 treba detektovati korišćenjem imunohistohemijskog testa
(IHC) fiksiranih tumorskih blokova; HER2 gensku amplifikaciju treba
detektovati korišćenjem in situ hibridizacije, npr. SISH ili FISH na
fiksiranim tumorskim blokovima.

Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procjenu bojenja uzoraka
prikazan je u tabeli 3:

Tabela 3 Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procjenu intenziteta
bojenja uzoraka kod karcinoma želuca

+------------+--------------------+-------------------------+--------------+
| Kategorija | Hirurški uzorak – | Uzorak biopsije – | Procjena |
| | intenzitet bojenja | intenzitet bojenja | prekomjerne |
| | | | ekspresije |
| | | | HER2 |
+:===========+:===================+:========================+:=============+
| 0 | Nema reaktivnosti | Nema reaktivnosti ili | Negativna |
| | ili | nema | |
| | | | |
| | membranske | membranske reaktivnosti | |
| | reaktivnosti u < | ni u jednoj tumorskoj | |
| | 10% tumorskih | ćeliji | |
| | ćelija | | |
+------------+--------------------+-------------------------+--------------+
| 1+ | Blijeda ⁄ jedva | Grupe tumorskih ćelija | Negativna |
| | primjetna | sa | |
| | | | |
| | membranska | blijedom ⁄jedva | |
| | reaktivnost u ≥ | primjetnom | |
| | 10% tumorskih | | |
| | ćelija; ćelije su | membranskom | |
| | reaktivne samo u | reaktivnošću, | |
| | dijelu njihove | | |
| | membrane | nezavisno od procenta | |
| | | tumorskih | |
| | | | |
| | | ćelija koje su obojene | |
+------------+--------------------+-------------------------+--------------+
| 2+ | Slaba do umjereno | Grupe tumorskih ćelija | Nejasna |
| | potpuna, | sa | |
| | bazolateralna ili | | |
| | lateralna | slabom do umjereno | |
| | membranska | | |
| | reaktivnost u ≥ | potpunom, | |
| | 10% tumorskih | bazolateralnom ili | |
| | ćelija | | |
| | | lateralnom membranskom | |
| | | | |
| | | reaktivnošću, nezavisno | |
| | | od | |
| | | | |
| | | procenta tumorskih | |
| | | ćelija koje | |
| | | | |
| | | su obojene | |
+------------+--------------------+-------------------------+--------------+
| 3+ | Jaka potpuna, | Grupe tumorskih ćelija | Pozitivna |
| | bazolateralna ili | sa jakom | |
| | lateralna | | |
| | membranska | potpunom, | |
| | reaktivnost u ≥ | bazolateralnom ili | |
| | 10% tumorskih | | |
| | ćelija | lateralnom membranskom | |
| | | | |
| | | reaktivnošću, nezavisno | |
| | | od | |
| | | | |
| | | procenta tumorskih | |
| | | ćelija koje | |
| | | | |
| | | su obojene | |
+------------+--------------------+-------------------------+--------------+

Generalno, SISH ili FISH se smatraju pozitivnim ako je odnos broja HER2
genskih kopija po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći ili
jednak 2.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab je korišćen u kliničkim ispitivanjima kao monoterapija za
pacijente sa MBC koji imaju tumore koji prekomjerno eksprimiraju HER2 i
koji nijesu reagovali na jedan ili više hemioterapijskih režima
korišćenih za njihovu metastatsku bolest (samo trastuzumab).

Trastuzumab je korišćen i u kombinaciji sa paklitakselom ili
docetakselom za liječenje pacijenata koji nijesu primali terapiju za
njihovu metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali
adjuvantnu hemioterapiju na bazi antraciklina liječeni su paklitakselom
(175 mg/m² u infuziji preko 3 sata) sa trastuzumabom ili bez njega. U
pivotalnim istraživanjima docetaksela (100 mg/m² u infuziji tokom 1
sata) sa trastuzumabom ili bez njega, 60% pacijenata je prethodno
primalo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Pacijenti su primali
trastuzumab do progresije bolesti.

Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata
koji nijesu primali prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije
ispitivana. Međutim, trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom je bio
efikasan kod pacijenata bilo da su dobijali prethodnu adjuvantnu
terapiju antraciklinima ili ne.

Metoda testiranja za prekomjernu ekspresiju HER2 koja se u kliničkim
ispitivanjima koristila za odabir

pacijenata pogodnih za monoterapijom trastuzumabom ili kombinacijom
trastuzumaba i paklitaksela, zasnivala se na imunohistohemijskoj metodi
određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke, pomoću
monoklonskih antitijela CB11 i 4D5 glodara. Ova tkiva su fiksirana u
formalinu ili Buinovom fiksativu. Ovi testovi u okviru kliničkih
ispitivanja obavljani su u centralnoj laboratoriji korišćenjem skale od
0 do 3+. Pacijenti čije prebojavanje je klasifikovano kao 2+ ili 3+ su
bili uključeni u ispitivanje, a oni čije prebojavanje je klasifikovano
kao 0 ili 1+ nijesu bili uključeni u ispitivanje. Više od 70% uključenih
pacijenata imalo je prekomjernu ekspresiju od 3+. Ovi podaci govore da
su povoljna dejstva bila veća kod onih pacijenata koji su imali veće
nivoe prekomjerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja koja je korišćena za utvrđivanje HER2
pozitivnosti u pivotalnim ispitivanjima

docetaksela, sa trastuzumabom ili bez njega, bila je imunohistohemija.
Manji broj pacijenata testiran je

korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U ovom
ispitivanju, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo ICH3+ i 95%
pacijenata je imalo oboljenje koje je bilo ICH3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedjeljno doziranje kod metastatskog karcinoma dojke

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije
prikazani su u Tabeli 4:

Tabela 4 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane
terapije

+----------------+--------------+-------------------------------------------------------------+
| Parametar | Monoterapija | Kombinovana terapija |
+:===============+:============:+:==============:+:============:+:=============:+:===========:+
| | Trastuzumab¹ | Trastuzumab u | Paklitaksel² | Trastuzumab u | Docetaksel³ |
| | | kombinaciji sa | | kombinaciji | |
| | N=172 | paklitakselom² | N=77 | sa | N=94 |
| | | | | docetakselom³ | |
| | | N=68 | | | |
| | | | | N=92 | |
+----------------+--------------+----------------+--------------+---------------+-------------+
| Stopa odgovora | 18% | 49% | 17% | 61% | 34% |
| | | | | | |
| (95% CI) | (13-25) | (36-61) | (9-27) | (50-71) | (25-45) |
+----------------+--------------+----------------+--------------+---------------+-------------+
| Medijana | 9,1 | 8,3 | 4,6 | 11,7 | 5,7 |
| trajanja | | | | | |
| odgovora (u | (5,6-10,3) | (7,3-8,8) | (3,7-7,4) | (9,3-15,0) | (4,6-7,6) |
| mjesecima) | | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+----------------+--------------+----------------+--------------+---------------+-------------+
| Medijana | 3,2 | 7,1 | 3,0 | 11,7 | 6,1 |
| vremena do | | | | | |
| progresije | (2,6-3,5) | (6,2-12,0) | (2,0-4,4) | (9,2-13,5) | (5,4-7,2) |
| bolesti (u | | | | | |
| mjesecima) | | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+----------------+--------------+----------------+--------------+---------------+-------------+
| Medijana | 16,4 | 24,8 | 17,9 | 31,2 | 22,74 |
| vremena | | | | | |
| preživljavanja | (12,3-ne*) | (18,6-33,7) | (11,2-23,8) | (27,3-40,8) | (19,1-30,8) |
| (u mjesecima) | | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+----------------+--------------+----------------+--------------+---------------+-------------+

ne* označava da se ili nije moglo procijeniti, ili da nije još
dostignuto; CI – interval pouzdanosti

1. Studija H0649g: podgrupa pacijenata IHC3+

2. Studija H0648g: podgrupa pacijenata IHC3+

3. Studija M77001: kompletna grupa (pacijenti predviđeni za liječenje –
intent to treat), 24-mjesečni rezultati

Kombinovana terapija trastuzumabom i anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju
terapije MBC kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomjernom
ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (t.j. estrogenske
receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez
progresije dvostruko je produženo kod pacijentkinja koje su primale
trastuzumab u kombinaciji sa anastrozolom, u poređenju sa onima koje su
primale samo anastrozol (4,8 mjeseci u poređenju sa 2,4 mjeseca). Od
ostalih parametara, poboljšanja pri primjeni kombinovane terapije uočena
su u ukupnoj stopi odgovora na liječenje (16,5% prema 6,7%), stepenu
kliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vrijeme do progresije bolesti (4,8
prema 2,4 mjeseca). Što se tiče vremena do pojave odgovora i trajanja
odgovora, nije zabilježena nikakva razlika između ovih grupa. Medijana
ukupnog preživljavanja produžena je za 4,6 mjeseci kod pacijenata u
grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila
statistički značajna, međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja
je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao
trastuzumab, nakon progresije bolesti.

Tronedjeljni režim doziranja kod metastatskog karcinoma dojke

U Tabeli 5 prikazani su rezultati efikasnosti u nekomparativnoj studiji
sa monoterapijom i sa kombinovanom terapijom:

Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja primjene
trastuzumaba u monoterapiji i

kombinovanoj terapiji

+----------------+-----------------------------+---------------------------------+
| Parametar | Monoterapija | Kombinovana terapija |
+:===============+:============:+:============:+:==============:+:==============:+
| | Trastuzumab¹ | Trastuzumab² | Trastuzumab u | Trastuzumab u |
| | | | kombinaciji sa | kombinaciji sa |
| | N=105 | N=72 | paklitakselom³ | docetakselom⁴ |
| | | | | |
| | | | N=32 | N=110 |
+----------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Stopa odgovora | 24% | 27% | 59% | 73% |
| | | | | |
| (95% CI) | (15-35) | (14-43) | (41-76) | (63-81) |
+----------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Medijana | 10,1 | 7,9 | 10,5 | 13,4 |
| odgovora (u | | | | |
| mjesecima) | (2,8-35,6) | (2,1-18,8) | (1,8-21) | (2,1-55,1) |
| (opseg) | | | | |
+----------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Medijana | 3,4 | 7,7 | 12,2 | 13,6 |
| vremena do | | | | |
| progresije | (2,8-4,1) | (4,2-8,3) | (6,2-ne) | (11-16) |
| bolesti (u | | | | |
| mjesecima) | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+----------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Medijana | ne | ne | ne | 47,3 |
| vremena | | | | |
| preživljavanja | | | | (32-ne) |
| (u mjesecima) | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+----------------+--------------+--------------+----------------+----------------+

"ne" ukazuje da nije moglo biti utvrđeno ili nije još uvek postignuto;
CI – interval pouzdanosti.

1. Studija WO16229: udarna doza 8 mg/kg, potom 6 mg/kg u tronedjeljnom
režimu

2. Studija MO16982: udarna doza 6 mg/kg nedjeljno x 3 nedjelje; potom
6mg/kg u tronedjeljnom režimu

3. Studija BO15935

4. Studija MO16419

Mjesta progresije

Učestalost progresije u jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata
liječenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, u poređenju sa
monoterapijom paklitakselom (21,8% prema 45,7%; p=0,004). Više
pacijenata liječenih trastuzumabom i paklitakselom imalo je progresiju u
centralnom nervnom sistemu od onih koji su primali samo paklitaksel
(12,6% prema 6,5%; p=0,377)

Rani karcinom dojke (adjuvantna terapija)

Rani karcinom dojke se definiše kao nemetastatski primarni invazivni
karcinom dojke.

U uslovima adjuvantne terapije, trastuzumab je ispitivan u 4 velika
multicentrična, randomizovana ispitivanja:

- Studija BO16348 je dizajnirana da se uporedi godinu dana u odnosu na
dvije godine terapije trastuzumabom u intervalima od tri nedjelje sa
pacijentkinjama koje su imale HER2 pozitivni EBC poslije operacije,
uvođenja hemioterapije i radioterapije (ako je primjenljivo). Osim
toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg naspram jednogodišnjeg
liječenja trastuzumabom. Odabranim pacijentima davao se trastuzumab u
početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake tri nedjelje
tokom godinu dana ili tokom dvije godine.

- Studije NSABP B-31 i NCCTG N9831 koje uključuju zajedničku analizu su
dizajnirane da istraže kliničku korist od primjene kombinacije
trastuzumaba i paklitaksela nakon AC hemioterapije, a pored toga
studija NCCTG N9831 je ispitivala dodatak trastuzumaba nakon AC→P
hemioterapije kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.

- Studija BCIRG 006 je dizajnirana da ispita primjenu kombinacije
trastuzumaba i docetaksela nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa
docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC,
nakon operacije.

U studiji HERA ispitivani su pacijenti sa ranim, operabilnim, primarnim
invazivnim adenokarcinomom dojke, sa pozitivnim aksilarnim nodusima ili
negativnim ako je tumor bio prečnika najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi studija NSABP B-31 i NCCTG N9831, ispitivane su
žene sa operabilnim EBC

u visokom riziku, definisanim kao HER2 pozitivan i aksilarni limfni
nodus pozitivan ili

HER2 pozitivan i limfni nodus negativan sa odlikama visokog rizika
(veličina tumora >1 cm i ER negativan, ili veličina tumora >2 cm, bez
obzira na hormonski status).

U kliničkom ispitivanju BCIRG 006 gdje je HER2 bio pozitivan, EBC bio je
ograničen na

pacijente sa pozitivnim limfnim nodusima ili na pacijente sa negativnim
limfnim nodusima visokog rizika, bez zahvaćenih limfnih nodusa (pN0) i
sa najmanje jednim od sljedećih faktora: veličina tumora veća od 2 cm,
estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološkog i/ili
nuklearnog gradusa 2-3 ili osobe mlađe od 35 godina.

Rezultati efikasnosti studije BO16348 nakon medijane praćenja od 12
mjeseci* i 8 godina**, sažeto su prikazani u Tabeli 6:

Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz studije BO16348

+-------------------+---------------------------+---------------------------+
| | Medijana praćenja 12 | Medijana praćenja 8 |
| | mjeseci* | godina* |
+:==================+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| Parametar | Opservacija | Trastuzumab | Opservacija | Trastuzumab |
| | N=1693 | | | |
| | | 1 godina | N=1697*** | 1 godina |
| | | | | |
| | | N=1693 | | N=1702*** |
+-------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Preživljavanje | | | | |
| bez bolesti | | | | |
| | | | | |
| - Br. | | | | |
| pacijentkinja sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| - Br. | | | | |
| pacijentkinja bez | | | | |
| događaja | | | | |
| | | | | |
| P-vrijednost u | | | | |
| poređenju sa | | | | |
| opservacijom | | | | |
| | | | | |
| Odnos rizika u | | | | |
| poređenju sa | | | | |
| opservacijom | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 219 (12,9%) | 127 (7,5%) | 570 (33,6%) | 471 (27.7%) |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 1474 | 1566 | 1127 | 1231 |
| | (87,1%) | (92,5%) | (66,4%) | (72,3%) |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | < 0,0001 | < 0,0001 |
| | | |
| | 0,54 | 0,76 |
+-------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Preživljavanje | | | | |
| bez recidiva | | | | |
| | | | | |
| - Br. | | | | |
| pacijentkinja sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| - Br. | | | | |
| pacijentkinja bez | | | | |
| događaja | | | | |
| | | | | |
| P-vrijednost u | | | | |
| poređenju sa | | | | |
| opservacijom | | | | |
| | | | | |
| Odnos rizika u | | | | |
| poređenju sa | | | | |
| opservacijom | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 208 (12,3%) | 113 (6,7%) | 506 (29,8%) | 399 (23,4%) |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 1485 | 1580 | 1191 | 1303 |
| | (87,7%) | (93,3%) | (70,2%) | (76,6%) |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | < 0,0001 | < 0,0001 |
| | | |
| | 0,51 | 0,73 |
+-------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Preživljavanje | | | | |
| bez udaljene | | | | |
| bolesti | | | | |
| | | | | |
| - Br. | | | | |
| pacijentkinja sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| - Br. | | | | |
| pacijentkinja bez | | | | |
| događaja | | | | |
| | | | | |
| P-vrijednost u | | | | |
| poređenju sa | | | | |
| opservacijom | | | | |
| | | | | |
| Odnos rizika u | | | | |
| poređenju sa | | | | |
| opservacijom | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 184 (10,9%) | 99 (5,8%) | 488 (28,8%) | 399 (23,4%) |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 1508 | 1594 | 1209 | 1303 |
| | (89,1%) | (94,6%) | (71,2%) | (76,6%) |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | < 0,0001 | < 0,0001 |
| | | |
| | 0,50 | 0,76 |
+-------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Ukupno | | | | |
| preživljavanje | | | | |
| (smrt) | | | | |
| | | | | |
| - Br. | | | | |
| pacijentkinja sa | | | | |
| događajem | | | | |
| | | | | |
| - Br. | | | | |
| pacijentkinja bez | | | | |
| događaja | | | | |
| | | | | |
| P-vrijednost u | | | | |
| poređenju sa | | | | |
| opservacijom | | | | |
| | | | | |
| Odnos rizika u | | | | |
| poređenju sa | | | | |
| opservacijom | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 40 (2,4%) | 31 (1,8%) | 350 (20,6%) | 278 (16,3%) |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 1653 | 1662 | 1347 | 1424 |
| | (97,6%) | (98,2%) | (79,4%) | (83,7%) |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | 0,24 | 0,0005 |
| | | |
| | 0,75 | 0,76 |
+-------------------+---------------------------+---------------------------+

*Jedan od dva primarna cilja, preživljavanje bez bolesti tokom jedne
godine u poređenju sa opservacijom, dostigao je prethodno definisanu
statističku graničnu vrijednost.

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacione
grupe na trastuzumab)

***Postoji neslaganje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja
pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu
medijane praćenja od 12 mjeseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su
prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje grupe
liječene trastuzumabom tokom jedne godine naspram opservacije. Nakon
medijane praćenja od 12 mjeseci, odnos rizika (engl. hazard ratio, HR)
za preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio
je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što ukazuje na apsolutnu korist, u smislu
stope dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 7,6% u
korist grupe koja je primala trastuzumab (85,8% prema 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala
je na smanjenje rizika od 24% u grupi liječenoj trastuzumabom tokom 1
godine u poređenju sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To
ukazuje na apsolutnu korist u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez
bolesti sa razlikom od 6,4% u korist grupe liječene 1 godinu
trastuzumabom.

U pomenutoj završnoj analizi, produžavanje liječenja trastuzumabom na
dvije godine nije pokazalo dodatnu korist u odnosu na jednogodišnje
liječenje [odnos rizika za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u
populaciji kojoj je namijenjeno liječenje (ITT) tokom 2 godine naspram 1
godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost=0,90 i odnos rizika za
ukupno preživljavanje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost= 0,78].
Stopa asimptomatske srčane disfunkcije bila je povećana u grupi
liječenoj tokom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u grupi liječenoj tokom 1
godine). Barem jedno neželjeno dejstvo stepena 3 ili 4 pojavilo se kod
više pacijenata u grupi liječenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa
grupom liječenom tokom 1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B-31 i NCCTG N9831 primjena trastuzumaba je započeta u
kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primijenjivani istovremeno na sljedeći
način:

- doksorubicina u vidu intravenskog bolusa u dozi od 60 mg/m², na svake
3 nedjelje, tokom 4 ciklusa

- ciklofosfamid intravenski, u dozi od 600 mg/m² u trajanju preko 30
minuta, na svake 3 nedjelje, tokom 4 ciklusa

Paklitaksel u kombinaciji sa trastuzumabom je primijenjivan na sljedeći
način:

- paklitaksel intravenski - 80 mg/ m² kao kontinuirana intravenska
infuzija, svake nedjelje tokom 12 nedjelja.

ili

- paklitaksel intravenski – 175 mg/m² kao kontinuirana intravenska
infuzija, svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (prvi dan svakog ciklusa).

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG
N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti su date u
Tabeli 7. Medijana dužine praćenja je iznosila 1,8 godina za pacijente u
AC→P grupi i 2 godine za pacijente u AC→PH grupi.

Tabela 7 Sažet prikaz rezultata efikasnosti iz zajedničke analize
ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize
peživljavanja bez bolesti*

+----------------+--------------+----------------------+----------------+
| Parametar | AC͢͢→P | AC→PH | Odnos rizika u |
| | | | poređenju sa |
| | (n=1697) | (n=1672) | AC→P (95% CI); |
| | | | vrijednost p |
+:===============+:============:+:====================:+:==============:+
| Preživljavanje | 261 (15,5) | 133 (8,0) | 0,48 (039; |
| bez bolesti: | | | 0,59) |
| | | | |
| Broj | | | p<0.0001 |
| pacijenata sa | | | |
| događajem (%) | | | |
+----------------+--------------+----------------------+----------------+
| Udaljeni | 193 (11,5) | 96 (5,7) | 0,47 (0,37; |
| recidiv: | | | 0,60) |
| | | | |
| Broj | | | p<0.0001 |
| pacijenata sa | | | |
| događajem | | | |
+----------------+--------------+----------------------+----------------+
| Smrt (OS | 92 (5,5) | 62 (3,7) | 0,67 (0,48; |
| događaji): | | | 0,92) |
| | | | |
| Broj | | | p=0,014** |
| pacijenata sa | | | |
| događajem | | | |
+----------------+--------------+----------------------+----------------+

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS:
ukupno preživljavanje

* Pri medijani praćenja od 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2
godine za pacijente u AC→PH grupi.

** vrijednost p za ukupno preživljavanje nije dostigla prethodno
određenu statističku graničnu vrijednost za poređenje AC→PH u poređenju
sa AC→P

Kod primarnog cilja, preživljavanja bez bolesti (DFS), dodavanje
trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom dovelo je do smanjenja
rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Odnos rizika ukazuje na
apsolutnu korist, izraženu kroz promjenu stope trogodišnjeg
preživljavanja bez bolesti od 11.8% (87,2% u odnosu na 75,4%) u korist
grupe koja je primala AC→PH (trastuzumab).

Prilikom ažuriranja informacija o bezbjednosti nakon medijane praćenja
od 3,5 – 3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti je ponovo
potvrdila ovu korist koja je pokazana i pri definitivnoj analizi
preživljavanja bez bolesti. Uprkos prelasku na liječenje trastuzumabom u
kontrolnoj grupi, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom
ima za rezultat smanjanje rizika od pojave recidiva bolesti za 52%.
Dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom takođe ima za
rezultat smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 37%.

Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke
analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih
slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je primala AC→PH
hemioterapiju). Liječenje AC→PH hemioterapijom dovelo je do statistički
značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa liječenjem
AC→P hemioterapijom (HR = 0,64;

95% CI [0,55; 0,74]; log-rank p-vrijednost < 0,0001). Procijenjena stopa
preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi liječenoj AC→PH
hemioterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju, što
ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize
ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u Tabeli 8 u
nastavku:

Tabela 8 Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize
ispitivanja NSABP B-31 i

NCCTG N9831

+----------------+-------------+------------+--------------+-------------+
| Parametar | AC͢͢→P | AC→PH | p-vrijednost | Odnos |
| | | | naspram AC→P | rizika u |
| | (N=2032) | (n=2031) | | poređenju |
| | | | | sa AC→P |
| | | | | (95% CI); |
+:===============+:===========:+:==========:+:============:+:===========:+
| Smrt (OS | 418 (20,6%) | 289 | <0.0001 | 0,64 |
| događaji): | | (14,2%) | | |
| | | | | (0,55; |
| Broj | | | | 0,74) |
| pacijenata sa | | | | |
| događajem (%) | | | | |
+----------------+-------------+------------+--------------+-------------+

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS:
ukupno preživljavanje

Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne
analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP
B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez
bolesti (odnos rizika = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu
korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna primarna analiza
preživljavanja bez bolesti, uprkos prelazu 24,8% pacijenata iz grupe
liječene AC→P hemioterapijom u grupu koja je primala trastuzumab. Nakon
8 godina, procijenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je
77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi liječenoj AC→PH hemioterapijom, što
ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa liječenjem AC→P
hemioterapijom.

U studiji BCIRG 006 trastuzumab je primijenjivan u kombinaciji sa
docetakselom, nakon AC hemioterapije (AC→DH) ili u kombinaciji sa
docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primijenjivan na sljedeći način:

- docetaksel intravenski – 100 mg/m² kao intravenska infuzija u trajanju
od 1 sata, na svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (drugi dan prvog
ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

ili

- docetaksel intravenski – 75 mg/m² kao intravenska infuzija u trajanju
od 1 sata, svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa,
a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

nakon čega slijedi:

- karboplatin – pri ciljnoj PIK (površina ispod krive) od 6 mg/ml/min
kao intravenska infuzija u trajanju 30-60 minuta, na svake 3 nedjelje
tokom ukupno 6 ciklusa.

Trastuzumab je primijenjivan jednom nedjeljno sa hemioterapijom, a zatim
jednom u 3 nedjelje tokom ukupno 52 nedjelje.

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 su sažeti u Tabelama 9 i 10.
Medijana praćenja je iznosila 2,9 godina u AC→D grupi i 3 godine u AC→DH
i DCarbH grupama.

Tabela 9 Pregled analize efikasnosti iz studije BCIRG 006 AC→D u
poređenju sa AC→DH

+----------------+--------------+----------------------+----------------+
| Parametar | AC͢͢→D | AC→DH | Odnos rizika u |
| | | | poređenju sa |
| | (n=1073) | (n=1074) | AC→D (95% CI); |
| | | | vrijednost p |
+:===============+:============:+:====================:+:==============:+
| Preživljavanje | 195 | 134 | 0,61 (0,49, |
| bez bolesti: | | | 0,77) |
| | | | |
| Broj | | | p<0.0001 |
| pacijenata sa | | | |
| događajem (%) | | | |
+----------------+--------------+----------------------+----------------+
| Udaljeni | 144 | 95 | 0,59 (0,46, |
| recidiv: | | | 0,77) |
| | | | |
| Broj | | | p<0.0001 |
| pacijenata sa | | | |
| događajem | | | |
+----------------+--------------+----------------------+----------------+
| Smrt (OS | 80 | 49 | 0,58 (0,40, |
| događaji): | | | 0,83) |
| | | | |
| Broj | | | p=0,0024 |
| pacijenata sa | | | |
| događajem | | | |
+----------------+--------------+----------------------+----------------+

AC→D = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a nakon toga
docetaksel; AC→DH = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a
nakon toga docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom; CI= interval
pouzdanosti;

Tabela 10 Pregled analize efikasnosti iz studije BCIRG 006 AC→D u
poređenju sa DCarbH

+----------------+--------------+----------------------+----------------+
| Parametar | AC͢͢→D | DCarbH | Odnos rizika u |
| | | | poređenju sa |
| | (n=1073) | (n=1074) | AC→D (95% CI); |
| | | | vrijednost p |
+:===============+:============:+:====================:+:===============+
| Preživljavanje | 195 | 145 | 0,67 (0,54; |
| bez bolesti: | | | 0,83) |
| | | | |
| Broj | | | p=0,0003 |
| pacijenata sa | | | |
| događajem | | | |
+----------------+--------------+----------------------+----------------+
| Udaljeni | 144 | 103 | 0,65 (0,50; |
| recidiv: | | | 0,84) |
| | | | |
| Broj | | | p=0,0008 |
| pacijenata sa | | | |
| događajem | | | |
+----------------+--------------+----------------------+----------------+
| Smrt (OS | 80 | 56 | 0,66 (0,47; |
| događaji): | | | 0,93) |
| | | | |
| Broj | | | p=0,0182 |
| pacijenata sa | | | |
| događajem | | | |
+----------------+--------------+----------------------+----------------+

AC→D = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a nakon toga
docetaksel; DCarbH= docetaksel, karboplatin I trastuzumab; CI = interval
pouzdanosti

U studiji BCIRG 006 kao primarni cilj, preživljavanje bez bolesti
(disease free survival, DFS), odnos rizika ukazuje na apsolutnu korist,
izraženu kroz razliku u stopi trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od
5.8 % (86.7% u poređenju sa 80.9%) u korist grupe koja je primala AC→DH
(trastuzumab) i od 4,6 % (85.5% u poređenju sa 80.9%) u korist grupe
koja je primala DCarbH (trastuzumab) u poređenju sa AC→D grupom.

U studiji BCIRG 006, kod 213 od 1075 pacijenata u grupi koja je primala
DCarbH (TCH), 221 od 1074

pacijenta u grupi koja je primala AC→DH (AC→TH) i 217 od 1073 pacijenta
u grupi koja je primala AC→D (AC→T) opšte tjelesno stanje bolesnika bilo
je procijenjeno prema skali Karnofsky (KPS – Karnofsky Performance
Status) na ≤ 90 (bilo 80 ili 90). U ovoj podgrupi pacijenata nije
primijećena korist u smislu preživljavanja bez bolesti (odnos rizika =
1,16, 95% CI [0,73, 1,83] za DCarbH (TCH) grupu u poređenju sa AC→D
(AC→T) grupom; odnos rizika = 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] za AC→DH (AC→TH)
grupu u poređenju sa AC→D).

Dodatno, izvedena je naknadna (post-hoc) eksploratorna analiza podataka
iz objedinjene analize NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG 006 kliničkih
studija, koja je kombinovala preživljavanje bez bolesti i simptomatske
kardiološke događaje. Ovi rezultati su dati u Tabeli 11:

Tabela 11 Rezultati post-hoc eksploratorne analize podataka dobijenih iz
zajedničke analize kliničkih

ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG 006, koja uključuje
preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje:

+------------------+---------------+----------------+----------------+
| | AC→PH | AC→DH | DCarbH |
| | | | |
| | (u poređenju | (u poređenju | (u poređenju |
| | sa AC→P) | sa AC→D) | sa AC→D) |
| | | | |
| | (NSABP B-31 i | (BCIRG 006) | (BCIRG 006) |
| | NCCTG N9831) | | |
| | * | | |
+==================+:==============+:===============+:===============+
| Primarna analiza | 0,48 | 0,61 | 0,67 |
| efikasnosti | | | |
| | (0,39; 0,59) | (0,49; 0,77) | (0,54; 0,83) |
| Odnos rizika | | | |
| preživljavanja | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0003 |
| bez bolesti (95% | | | |
| CI) | | | |
| | | | |
| p-vrijednosti | | | |
+------------------+---------------+----------------+----------------+
| Analiza | 0,61 | 0,72 | 0,77 |
| dugotrajnog | | | |
| praćenja | (0,54; 0,69) | (0,61; 0,85) | (0,65; 0,90) |
| efikasnosti** | | | |
| | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0011 |
| Odnos rizika | | | |
| preživljavanja | | | |
| bez bolesti | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
| | | | |
| p-vrijednosti | | | |
+------------------+---------------+----------------+----------------+
| Post-hoc | 0,67 | 0,77 | 0,77 |
| eksploratorna | | | |
| analiza sa | (0,60, 0,75) | (0,66, 0,90) | (0,66, 0,90) |
| preživljavanjem | | | |
| bez bolesti i | | | |
| simptomatskim | | | |
| kardiološkim | | | |
| događajima | | | |
| | | | |
| Dugotrajno | | | |
| praćenje** | | | |
| | | | |
| Odnos rizika | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+------------------+---------------+----------------+----------------+

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb:
karboplatin; H: trastuzumab

CI: interval pouzdanosti

* U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana
praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi

AC→P i 2 godine u grupi AC→PH

**Medijana dugotrajnog praćenja za zajedničku analizu kliničkih studija
je bilo 8,3 godine (opseg: od 0,1 do 12,1) za grupu AC→PH i 7,9 godina
(opseg od 0,0 do 12,2) za grupu AC→P; medijana dugotrajnog praćenja za
studiju BCIRG 006 je bila 10,3 godine za grupe AC→D (opseg: od 0,0 do
12,6) i DCarbH (opseg: 0,0 do 13.1) i bila je 10,4 godine (opseg 0,0 do
12,7) za grupu AC→DH.

Rani karcinom dojke (neoadjuvantno-adjuvantna terapija)

Za sada nema dostupnih rezultata koji porede efikasnost trastuzumaba
primijenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnom liječenju sa efikasnošću
lijeka primijenjenog u neoadjuvantno-adjuvantnom liječenju.

U neoadjuvantno-adjuvantnom liječenju, multicentrična, randomizovana
studija MO16432, dizajnirana je da ispita kliničku efikasnost
istovremene primjene trastuzumaba sa neoadjuvantnom hemioterapijom, koja
je uključivala i antracikline i taksane, nakon čega je slijedilo
adjuvantno liječenje trastuzumabom, do ukupnog trajanja terapije od 1
godine. Studija je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim
lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim EBC. Pacijenti
sa HER2+ tumorima bili su randomizovani tako da primaju bilo
neoadjuvantnu hemioterapiju istovremeno sa neoadjuvantno-adjuvantnim
trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu hemioterapiju.

U studiji MO16432, trastuzumab (8 mg/kg početna doza, nakon čega je
primijenjivana doza održavanja od 6 mg/kg svake 3 nedjelje) je
primijenjivan istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije i
to:

- doksorubicin 60 mg/m² i paklitaksel 150 mg/m², na svake 3 nedjelje
tokom 3 ciklusa

nakon čega slijedi:

- paklitaksel 175mg/m², na svake 3 nedjelje, tokom 4 ciklusa,

nakon čega slijedi:

- CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) prvog i osmog dana,
svake 4 nedjelje tokom 3 ciklusa

Nakon čega slijedi, nakon operacije:

- Dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (da se kompletira 1 godina
liječenja)

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su dati u Tabeli 12. Medijana
trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab, je iznosila 3,8
godine.

Tabela 12 Rezultati efikasnosti iz MO16432

+------------------+---------------+-----------------+----------------+
| Parametar | Hemio + | Hemio | |
| | Trastuzumab | monoterapija | |
| | | | |
| | (n=115) | (n=116) | |
+==================+:=============:+:===============:+:==============:+
| Preživljavanje | 46 | 59 | Odnos rizika |
| bez događaja | | | |
| | | | (95% CI) |
| Broj pacijenata | | | |
| sa događajem | | | 0,65 (0,44; |
| | | | 0,96) |
| | | | |
| | | | p=0,0275 |
+------------------+---------------+-----------------+----------------+
| Ukupni patološki | 40% | 20,7% | p=0,0014 |
| kompletan | | | |
| odgovor* (95% | (31,0; 49,6) | (13,7; 29,2) | |
| CI) | | | |
+------------------+---------------+-----------------+----------------+
| Ukupno | 22 | 33 | Odnos rizika |
| preživljavanje | | | |
| | | | (95% CI) |
| Broj pacijenata | | | |
| sa događajem | | | 0,59 (0,35; |
| | | | 1,02) |
| | | | |
| | | | p=0,0555 |
+------------------+---------------+-----------------+----------------+

*definisan kao odsustvo invazivnog kancera i u dojci i u aksilarnim
čvorovima

Apsolutna korist od 13% u korist grupe koja je primala trastuzumab
procijenjena je u smislu trogodišnje stope preživljavanja bez događaja
(65% prema 52%).

Metastatski karcinom želuca

Trastuzumab je ispitivan u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III
ToGA studija (BO18255) u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na samu
hemioterapiju.

Hemioterapija je primijenjivana na sljedeći način:

- kapecitabin - 1000 mg/m² oralno dvaput dnevno tokom 14 dana svake 3
nedjelje tokom 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana, svakog
ciklusa)

ili

- 5-fluorouracil intravenski - 800 mg/m²/dan kao kontinuirana
intravenska infuzija tokom 5 dana, data svake 3 nedjelje tokom 6
ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Svaka od navedenih terapija primijenjivana je sa:

- cisplatinom - 80 mg/m² svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa, prvog dana
svakog ciklusa.

Rezultati efikasnosti u studiji BO18225 sažeti su u Tabeli 13:

Tabela 13 Rezulati efikasnosti iz studije BO18225

+-----------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| Parametar | FP | FP + H | HR (95% CI) | p-vrijednost |
| | | | | |
| | N=290 | N=294 | | |
+=================+:===========:+:===========:+:===========:+:============:+
| Ukupno | 11,1 | 13,8 | 0,74 | 0,0046 |
| preživljavanje, | | | (0,60-0,91) | |
| | | | | |
| medijana | | | | |
| mjeseci | | | | |
+-----------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| Preživljavanje | 5,5 | 6,7 | 0,71 | 0,0002 |
| bez progresije | | | (0,59-0,85) | |
| bolesti, | | | | |
| | | | | |
| medijana | | | | |
| mjeseci | | | | |
+-----------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| Vrijeme do | 5,6 | 7,1 | 0,70 | 0,0003 |
| progresije | | | (0,58-0,85) | |
| bolesti, | | | | |
| medijana | | | | |
| mjeseci | | | | |
+-----------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| Ukupna stopa | 34,5% | 47,3% | 1,70^(a) | 0,0017 |
| odgovora, % | | | (1,22; | |
| | | | 2,38) | |
+-----------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| Trajanja | 4,8 | 6,9 | 0,54 | <0,0001 |
| odgovora, | | | (0,40-0,73) | |
| | | | | |
| Medijana | | | | |
| mjeseci | | | | |
+-----------------+-------------+-------------+-------------+--------------+

FP + H: Fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab

FP: Fluoropirimidin/cisplatin

a Odnos vjerovatnoće

U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nijesu bili liječeni
zbog HER2-pozitivnog, inoperabilnog, lokalno uznapredovalog ili
rekurentnog i/ili metastatskog adenokarcinom želuca ili
gastro-ezofagealnog spoja, koji nije pogodan za kurativnu terapiju.
Primarni parametar praćenja ishoda je bilo ukupno preživljavanje koje je
definisano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma smrti iz bilo
kog razloga. U vrijeme analize ukupno 349 randomizovanih pacijenata je
umrlo: 182 pacijenta (62.8 %) u kontrolnoj grupi i 167 pacijenata (56.8
%) u terapijskoj grupi. Najveći broj smrtnih slučajeva je bio uzrokovan
događajima povezanim sa postojećim karcinomom.

Post-hoc analiza podgrupa pokazala je da su pozitivni efekti terapije
ograničeni na ciljane tumore sa većim količinama HER2 proteina (IHC
2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijana ukupnog preživljavanja za grupu sa
visokom ekspresijom HER2 bila je 11,8 mjeseci prema 16 mjeseci, HR 0,65
(95 % CI 0,51-0,83), a medijana preživljavanja bez progresije bolesti
bila je 5,5 mjeseci prema 7,6 mjeseci, HR 0,64 (95 % CI 0,51-0,79),
redom za FP grupu u odnosu na FP + H grupu. Za ukupno preživljavanje, HR
je bio 0,75 (95% CI 0,51-1,11) u IHC 2+/FISH+ grupi i HR je bio 0,58
(95% CI 0,41-0,81) u IHC 3+/FISH+ grupi.

U eksploratornoj analizi podgrupa u studiji TOGA (BO18255), dodavanjem
trastuzumaba na hemioterapiju nije pokazana korist za ukupno
preživljavanje kod pacijenata koji su pri randomizaciji imali ECOG PS 2
[HR 0,96 (95% CI 0,51-1,79)], nemjerljivu [HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] i
lokalno uznapredovalu bolest [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)].

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odustala od zahtjeva da se podnesu
rezultati studija sa referentnim lijekom koji sadrži trastuzumab u svim
podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa karcinomom dojke i želuca
(vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika trastuzumaba je bila ispitivana pomoću populacionog
farmakokinetičkog modela analize koristeći integrisane podatke od 1582
ispitanika, uključujući pacijente sa HER2 pozitivnim metastatskim
karcinomom dojke (MBC), ranim karcinomom dojke (EBC), uznapredovalim
karcinomom želuca (engl. advanced gastric cancer, AGC) ili drugim
tipovima tumora, te zdrave dobrovoljce, koji su primali trastuzumab u 18
kliničkih studija Faze I, II i III. Dvostruki model sa paralelnom
linearnom ili ne-linearnom eliminacijom iz centralnog prostora je opisao
koncentracija-vrijeme profil trastuzumaba. Zbog ne-linearne eliminacije,
ukupni klirens se povećavao sa smanjenjem koncentracije. Zbog toga, nije
moguće odrediti konstantno poluvrijeme eliminacije za trastuzumab.
Poluvrijeme eliminacije t_(1/2) se smanjuje sa smanjenjem koncentracije
u okviru doznog intervala (vidjeti Tabelu 16).

Pacijenti sa MBC i EBC imaju slične farmakokinetičke parametre (na
primjer klirens (CL), centralni volumen distribucije (Vc)) i predviđeno
vrijeme uspostavljanja ravnotežnog stanja (Cmin, Cmax i PIK). Linearni
klirens je bio 0,136 L/dan za MBC, 0,112 L/dan za EBC i 0.176 L/dan za
AGC. Vrijednosti nelinearne eliminacije su bile 8,81 mg/kg za maksimalni
brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 mikrograma/ml za Michaelis-Menten-ovu
konstantu (Km) za pacijente sa MBC, EBC i AGC. Centralni volumen
distribucije je bio 2,62 L za pacijente sa MBC i EBC i 3,63 L za
pacijente sa AGC. U finalnoj populacionoj farmakokinetičkoj analizi, kao
dodatak primarnom tipu tumora, tjelesna masa, vrijednosti serumske
aspartat aminotransferaze i vrijednosti albumina su bili identifikovani
kao statistički značajni kovarijateti koji utiču na izloženost
trastuzumabu. Mada, magnitude efekta ovih kovarijateta na trastuzumab
ukazuju da ti kovarijateti izgleda neće imati klinički značajan efekat
na koncentracije trastuzumaba.

Populaciono predviđene vrijednosti farmakokinetskih parametara (medijana
5-og i 95-og procenta) i farmakokinetičke vrijednosti u klinički
značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za pacijente sa MBC, EBC i AGC
koji su primali terapiju sa jednonedjeljnim i tronedjeljnim režimom
doziranja su prikazani u Tabeli 14 (ciklus 1), Tabeli 15 (ravnotežno
stanje) i Tabeli 16 (farmakokinetički parametri).

Tabela 14. Populaciono predviđene vrijednosti farmakokinetičke
vrijednosti izloženosti ciklusa 1 (medijana 5-og i 95-og procenta) za
intravensku primjenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC i AGC.

+-----------+----------+---------+----------------+----------------+----------------+
| Doziranje | Primarni | N | Cmin | Cmax | PIK_(0-21dana) |
| | tip | | | | |
| | tumora | | (mikrogram/ml) | (mikrogram/ml) | (mikrogram. |
| | | | | | dan/ml) |
+===========+:========:+:=======:+:==============:+:==============:+:==============:+
| 8 mg/kg + | MBC | 805 | 28,7 | 182 | 1376 |
| 6 mg/kg | | | | | |
| na svake | | | (2.9-46,3) | (134-280) | (728-1998) |
| tri | | | | | |
| nedjelje | | | | | |
| +----------+---------+----------------+----------------+----------------+
| | EBC | 390 | 30,9 | 176 | 1390 |
| | | | | | |
| | | | (18,7-45,5) | (127-227) | (1039-1895) |
| +----------+---------+----------------+----------------+----------------+
| | AGC | 274 | 23,1 | 132 | 1109 |
| | | | | | |
| | | | (6,1-50,3) | (84,2-225) | (588-1938) |
+-----------+----------+---------+----------------+----------------+----------------+
| 4 mg/kg + | MBC | 805 | 37,4 | 76,5 | 1073 |
| 2 mg/kg | | | | | |
| nedjeljno | | | (8,7-58,9) | (49,4-114) | (597-1584) |
| +----------+---------+----------------+----------------+----------------+
| | EBC | 390 | 38,9 | 76,0 | 1074 |
| | | | | | |
| | | | (25,3-58,8) | (54,7-104) | (783-1502) |
+-----------+----------+---------+----------------+----------------+----------------+

Tabela 15. Populaciono predviđene farmakokinetičke vrijednosti
izloženosti u stanju ravnoteže (medijana 5-og i 95-og procenta) za
intravensku primjenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC i AGC

+-----------+----------+-----+----------------+----------------+----------------+--------------+
| Doziranje | Primarni | N | C_(min,ss)* | C_(max,ss)* | PIK_(0-21dana) | Vrijeme do |
| | tip | | | | | postizanja |
| | tumora | | (mikrogram/ml) | (mikrogram/ml) | (mikrogram . | stanja |
| | | | | | dan/ml) | ravnoteže*** |
| | | | | | | |
| | | | | | | (nedjelje) |
+===========+:========:+:===:+:==============:+:==============:+:==============:+:============:+
| 8 mg/kg + | MBC | 805 | 44,2 | 179 | 1736 | 12 |
| 6 mg/kg | | | | | | |
| na svake | | | (1,8-85,4) | (123-266) | (618-2756) | |
| tri | | | | | | |
| nedjelje | | | | | | |
| +----------+-----+----------------+----------------+----------------+--------------+
| | EBC | 390 | 53,8 | 184 | 1927 | 15 |
| | | | | | | |
| | | | (28,7-85,8) | (134-247) | (1332-2771) | |
| +----------+-----+----------------+----------------+----------------+--------------+
| | AGC | 274 | 32,9 | 131 | 1338 | 9 |
| | | | | | | |
| | | | (6,1-88,9) | (72,5-251) | (557-2875) | |
+-----------+----------+-----+----------------+----------------+----------------+--------------+
| 4 mg/kg + | MBC | 805 | 63,1 | 107 | 1710 | 12 |
| 2 mg/kg | | | | | | |
| nedjeljno | | | (11,7-107) | (54,2-164) | (581-2715) | |
| +----------+-----+----------------+----------------+----------------+--------------+
| | EBC | 390 | 72,6 | 115 | 1893 | 14 |
| | | | | | | |
| | | | (46-109) | (82,6-160) | (1309-2734) | |
+-----------+----------+-----+----------------+----------------+----------------+--------------+

*Cmin, ss – Cmin u stanju ravnoteže

**Cmax, ss – Cmax u stanju ravnoteže

***– vrijeme do postizanja 90% stanja ravnoteže

Tabela 16. Populaciono predviđene farmakokinetičke vrijednosti u stanju
ravnoteže za intravensku primjenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC
i AGC

+-----------+-----------+-------+-----------------+------------------+
| Doziranje | Primarni | N | Ukupni opseg | Ukupni opseg |
| | tip | | klirensa od | poluvremena |
| | tumora | | Cmax,ss do | eliminacije od |
| | | | Cmin,ss (L/dan) | Cmax,ss do |
| | | | | Cmin,ss (dan) |
+===========+:=========:+:=====:+=================+==================+
| 8 mg/kg + | MBC | 805 | 0,183 – 0,302 | 15,1 – 23,3 |
| 6 mg/kg | | | | |
| na svake | | | | |
| tri | | | | |
| nedjelje | | | | |
| +-----------+-------+-----------------+------------------+
| | EBC | 390 | 0,158 – 0,253 | 17,5 – 26,6 |
| +-----------+-------+-----------------+------------------+
| | AGC | 274 | 0,189 – 0,337 | 12,6 - 20,6 |
+-----------+-----------+-------+-----------------+------------------+
| 4 mg/kg + | MBC | 805 | 0,213 – 0,259 | 17,2 – 20,4 |
| 2 mg/kg | | | | |
| nedjeljno | | | | |
| +-----------+-------+-----------------+------------------+
| | EBC | 390 | 0,184 – 0,221 | 19,7 – 23,2 |
+-----------+-----------+-------+-----------------+------------------+

Potpuna eliminacija trastuzumaba iz organizma

Period potpune eliminacije trastuzumaba je određen nakon jednonedjeljne
ili tronedjeljne intravenske terapije koristeći populacioni
farmakokinetički model. Rezultati te simulacije ukazuju da najmanje 95%
pacijenata će dostići koncentracije koje su manje od 1 mikrograma/ml
(približno 3% od populaciono predviđene Cmin,ss ili oko 97% kompletne
eliminacije) za 7 mjeseci.

Cirkulišući djelovi HER2-ECD

Eksploratorna analiza kovarijanti sa informacijama kod samo jednog
dijela pacijenata sugeriše da pacijenti sa većim vrijednostima djelova
HER2-ECD imaju bržu ne-linearnu eliminaciju (manja Km) (p<0,001).
Postoji korelacija između djelova antigena i vrijednosti SGOT/AST; dio
uticaja djelova antigena na eliminaciju može biti objašnjen pomoću
vrijednosti SGOT/AST.

Početne vrijednosti djelova antigena HER2-ECD koje su uočene kod
pacijenata sa MGC su bile slične vrijednostima kod pacijenata sa MBC i
EBC i nije primijećen uticaj na eliminaciju trastuzumaba.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Nema dokaza o akutnoj toksičnosti ili dozno-zavisnoj toksičnosti nakon
primjene ponovljenih doza u

ispitivanjima u trajanju do 6 mjeseci ili reproduktivnoj toksičnosti u
teratologiji, fertilnosti žena ili poznoj gestacijskoj toksičnosti,
odnosno o prolazu kroz placentu. Trastuzumab nije genotoksičan.

Nijesu obavljena dugoročna ispitivanja na životinjama da se utvrdi
karcinogeni potencijal trastuzumaba ili da se odredi njegovo dejstvo na
fertilitet mužjaka.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

L-histidin, hidrohlorid

L-histidin

Sorbitol (E420)

Makrogol 3350

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

6.2. Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati ili razblaživati sa drugim ljekovima,
osim onim pomenutim u dijelu 6.6.

Ne smije se razblaživati sa rastvorima glukoze jer može da izazove
agregaciju proteina.

6.3. Rok upotrebe

4 godine.

Nakon rekonstitucije sterilnom vodom za injekcije, pripremljeni rastvor
je fizički i hemijski stabilan 10 dana na temperaturi od 2°C do 8°C.
Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba odbaciti.

Rastvor lijeka Ogivri za intravensku infuziju je fizički i hemijski
stabilan u polivinilhloridnoj, polipropilenskoj ili polietilenskoj kesi
koja sadrži rastvor natrijum hlorida za injekciju 9 mg/ml (0.9 %) do 30
dana na temperaturi od 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi do 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor
potrebno je upotrijebiti odmah.

Čuvanje lijeka nakon rekonstitucije i razblaživanja nije predviđeno,
osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje ne obavljaju u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se lijek ne
primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost
korisnika.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3. i dio
6.6.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Ogivri^(®), 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od 15 ml (bezbojno staklo tipa
I) s butilnim gumenim čepom obloženim slojem fluorosmole koja sadrži 150
mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu
bočicu.

Ogivri^(®), 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od 50 ml (bezbojno staklo tipa
I) s butilnim gumenim čepom obloženim slojem fluorosmole koja sadrži 420
mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu
bočicu.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Tokom rekonstitucije, lijekom Ogivri treba pažljivo rukovati. Ako dođe
do razvoja prekomjerne pjene tokom rekonstitucije, ili ako se mućka
rekonstituisani rastvor, može doći do problema sa količinom lijeka
Ogivri koja se može izvući iz bočice.

Rekonstituisani rastvor se ne smije zamrzavati.

Ogivri^(®), 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Jedna bočica lijeka
Ogivri 150 mg se rekonstituiše sa 7.2 ml sterilne vode za injekcije (ne
nalazi se u pakovanju). Treba izbjegavati upotrebu drugih rastvarača.
Ovako se dobije 7.4 ml rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem
približno 21 mg/ml trastuzumaba, sa pH vrijednošću od približno 6,0.
Višak zapremine od 4 % osigurava da se naznačena doza od 150 mg može
izvući iz svake bočice.

Ogivri^(®), 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica lijeka Ogivri 420 mg se rekonstituiše sa 20 ml sterilne
vode za njekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbjegavati upotrebu
drugih rastvarača. Ovako se dobije 21 ml rastvora za jednokratnu
upotrebu, sa sadržajem približno 21 mg/ml trastuzumaba, sa pH
vrijednošću od približno 6,0. Višak zapremine od 4,8 % osigurava da se
naznačena doza od 420 mg može izvući iz svake bočice.

------------------------------------------------------------------------
Ogivri bočica Zapremina sterilne Finalna konentracija
vode za injekcije
--------------- ---- ---------------------- ----- ----------------------
150 mg bočica + 7.2 ml = 21 mg/ml

420 mg bočica + 20 ml = 21 mg/ml
------------------------------------------------------------------------

Uputstvo za rekonstituisanje:

1) Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati odgovarajuću zapreminu
sterilne vode za injekcije (kako je gore navedeno) u bočicu sa sadržajem
liofilizovanog lijeka Ogivri, usmjeravajući mlaz na liofilizovani prašak
(grudvicu).

2) Bočicu nježno vrtite kako bi se pospješila rekonstitucija. NE SMIJE
SE MUĆKATI!

Nije neobično da se pojavi blaga pjena nakon rekonstituisanja. Ostavite
bočicu da odstoji bez pomjeranja oko 5 minuta. Rekonstituisani lijek
Ogivri je bezbojan do blijedožuti bistar rastvor i ne smije da ima
vidljivih čestica.

Određivanje potrebne zapremine rastvora:

- na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase, ili
naredne nedjeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase:

Zapremina (ml)= Tjelesna masa (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg
za terapiju održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

- na osnovu udarne doze od 8 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase, ili
naredne 3-nedjeljne doze od 6 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase:

Zapremina (ml)= Tjelesna masa (kg) x doza (8 mg/kg za udarnu ili 6 mg/kg
za terapiju održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuća količina rastvora treba da se izvuče iz bočice koristeći
sterilnu iglu i špric i doda u kesu za infuziju sa sadržajem 250 ml 0.9
% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida. Ne smiju se koristiti rastvori
koji sadrže glukozu (vidjeti dio 6.2). Kesu treba pažljivo okrenuti, da
se rastvor izmiješa, ali da se izbjegne stvaranje pjene. Kada se
infuzija jednom pripremi, treba je odmah primijeniti.

Ako se razblaži u aseptičnim uslovima, može se čuvati do 30 dana na
temperaturi od 2°C do 8°C i tokom 24 sata na temperaturi ispod 30°C.

Parenteralne rastvore treba vizuelno pregledati prije upotrebe da se
prepozna eventualno prisustvo čestica ili obojenost.

Lijek Ogivri je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži
konzervanse.

Nijesu uočene inkopatibilnosti između lijeka Ogivri i
polivinilhloridnih, polietilenskih ili polipropilenskih kesa.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ogivri®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 150mg, bočica,
staklena, 1x150mg:

2030/22/1186 - 4044

Ogivri®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 420mg, bočica,
staklena, 1x420mg:

2030/22/1187 - 2957

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

17.06.2022. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jun, 2022. godine