Nurofen uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Nurofen^(®), 200 mg, obložene tablete
INN: ibuprofen
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna obložena tableta sadrži 200 mg ibuprofena.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna obložena tableta sadrži 13,71 mg (0,6 mmol) natrijuma.
Jedna obložena tableta sadrži 116,1 mg saharaze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta.
Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne, obložene tablete, na
jednoj strani sa utisnutom oznakom “NUROFEN” crne boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Za ublažavanje simptoma blagog do umjerenog bola u slučaju glavobolje,
zubobolje, menstrualnih bolova, snižavanje povišene tjelesne
temperature, kao i za otklanjanje simptoma obične prehlade.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Najnižu efektivnu dozu treba primjenjivati u najkraćem vremenskom
periodu potrebnom za ublažavanje simptoma. Ukoliko je neophodna upotreba
lijeka duže od 4 dana u slučaju terapije bola ili 3 dana u slučaju
povišene tjelesne temperature ili ukoliko dođe do pogoršanja simptoma,
pacijent treba da konsultuje ljekara.
Odrasli i adolescenti preko 12 godina:
Početna doza: 200 mg ili 400 mg ibuprofena. Po potrebi, može se uzeti
dodatna doza od 1 ili 2 tablete (200 mg do 400 mg ibuprofena) u
intervalu doziranja od 4 do 6 sati.
Potrebno je da prođe najmanje 4 sata između doza, i ne smije se
prekoračiti doza od 1200 mg u periodu od 24 sata (6 Nurofen tableta).
Samo za kratkotrajnu primjenu.
Starije osobe i pacijenti sa oštećenom renalnom i hepatičkom funkcijom
treba da uzimaju najnižu efektivnu dozu.
Lijek nije namijenjen djeci mlađoj od 12 godina.
Način primjene
Tablete se uzimaju oralno, sa dovoljnom količinom vode.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Pacijenti koji su ranije pokazali reakcije preosjetljivosti (npr.
bronhospazam, astma, rinitis, angioedem ili urtikarija) kao odgovor na
ibuprofen, acetilsalicilnu kiselinu (Aspirin) ili druge nesteroidne
antiinflamatorne lekove (NSAIL).
- Aktivni ulkus ili istorija (ranija pojava) rekurentnog peptičkog
ulkusa/krvarenja u organima digestivnog sistema (dvije ili više
različitih epizoda dokazane ulceracije ili krvarenja).
- Istorija gastrointestinalnog krvarenja ili perforacije, povezanih sa
ranijim NSAIL terapijama.
- Teška srčana insuficijencija (NYHA klasa IV, teška bubrežna
insuficijencija ili teška hepatička insuficijencija) (vidjeti odjeljak
4.4).
- Posljednji trimestar trudnoće (vidjeti odjeljak 4.6).
- Djeca mlađa od 12 godina.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Neželjena dejstva se mogu svesti na minimum uzimanjem najmanje efektivne
doze u najkraćem vremenskom periodu neophodnom za kontrolu simptoma
(vidjeti odjeljak 4.2 i gastrointestinalne i kardiovaskularne rizike u
nastavku teksta).
Respiratorna dejstva:
Bronhospazam se može javiti kod pacijenata koji imaju ili su ranije
imali bronhijalnu astmu ili alergijske reakcije.
SLE i mješovita oboljenja vezivnog tkiva:
Sistemski eritemski lupus kao i pacijenti sa mješovitim oboljenjem
vezivnog tkiva – povećani rizik od aseptičnog meningitisa (vidjeti
odjeljak 4.8).
Kardiovaskularna i cerebrovaskularna dejstva:
Potrebno je postupati sa oprezom (konsultacija sa ljekarom ili
farmaceutom) prije započinjanja liječenja pacijenata sa istorijom
povišenog krvnog pritiska i/ili srčane isuficijencije, pošto su
zadržavanje tečnosti, povišeni krvni pritisak i otok prijavljeni u vezi
sa NSAIL terapijom.
Kliničko ispitivanje i epidemiološki podaci navode da korišćenje
ibuprofena, posebno u visokim dozama (2400 mg dnevno) i dugotrajno
liječenje mogu biti povezani sa blago povećanim rizikom od arterijskih
trombotičkih događaja (na primjer infarkt miokarda ili moždani udar).
Generalno, epidemiološke studije ne navode da su male doze ibuprofena
(npr. ≤1200 mg dnevno) povezane sa povećanim rizikom od arterijskih
trombotičkih događaja.
Pacijente sa nekontrolisanom hipertenzijom, kongestivnom srčanom
insuficijencijom NYHA klase II-III, ishemijskom bolešću srca, bolešću
perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću, trebalo bi
liječiti ibuprofenom samo nakon pažljivog razmatranja. Treba izbjegavati
visoke doze (2400 mg / dan).
Kod pacijenata sa faktorima rizika za kardiovaskularne događaje (npr.
hipertenzija, hiperlipidemija, diabetes mellitus, pušenje), pažljivo bi
trebalo razmotriti primjenu lijeka, posebno kada su potrebne visoke doze
ibuprofena (2400 mg / dan) ili dugotrajna terapija.
Renalna dejstva:
Može doći do daljeg pogoršanja funkcije bubrega (vidjeti odjeljke 4.3 i
4.8).
Redovna upotreba ljekova protiv bolova, naročito sa kombinacijom većeg
broja aktivnih supstanci protiv bolova, može dovesti do trajnog
oštećenja bubrega koje je povezano sa rizikom od otkazivanja bubrega
(analgetska nefropatija). Postoji rizik od oštećenja bubrega kod
dehidrirane djece i adolescenata.
Hepatička dejstva:
Oštećenje jetre (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.8).
Gastrointestinalna dejstva:
Upotreba lijeka Nurofen sa drugim NSAID uključujući selektivne
inhibitore COX-2 treba izbjegavati.
Starije osobe
Starije osobe imaju povećanu učestalost neželjenih reakcija na NSAIL,
posebno gastrointestinalnih krvarenja i perforacije, koje mogu biti sa
smrtnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.2).
Gastrointestinalno krvarenje, ulceracija ili perforacija
Gastrointestinalno krvarenje, ulceracija ili perforacija, koji mogu biti
sa smrtnim ishodom, prijavljivani su sa svim NSAIL u bilo kom trenutku
za vrijeme liječenja, sa ili bez simptoma upozorenja ili ranije istorije
gastrointestinalnih stanja.
Rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracije ili perforacije je
veći sa povećanjem doza NSAIL, kod pacijenata sa istorijom čira, posebno
sa komplikacijama krvarenja ili perforacije (vidjeti odjeljak 4.3), i
kod starijih osoba.
Ti pacijenti bi trebalo da započnu liječenje sa najmanjom raspoloživom
dozom. Treba razmotriti istovremenu primjenu inhibitora protonske pumpe
kod ovih pacijenata, kao i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju male
doze acetilsalicilne kiseline (vidjeti odjeljak 4.5).
Pacijenti sa istorijom gastrointestinalne toksičnosti, pogotovo starije
osobe, treba da prijave sve neuobičajene abdominalne simptome (posebno
gastrointestinalno krvarenje), naročito u početnim fazama liječenja.
Savjetuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji
mogu povećati rizik od ulceracije ili krvarenja, kao što su oralni
kortikosteroidi, antikoagulansi kao što je varfarin, selektivni
inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili ljekovi koji inhibiraju
agregaciju trombocita kao što je acetilsalicilna kiselina (vidjeti
odjeljak 4.5).
Kada dođe do gastrointestinalnih krvarenja ili ulceracije kod pacijenata
koji uzimaju ibuprofen, terapiju treba prekinuti.
NSAIL treba pažljivo davati pacijentima sa istorijom gastrointestinalnih
oboljenja (ulcerozni kolitis, Kronova bolest) pošto ta stanja mogu da se
pogoršaju (vidjeti odjeljak 4.8).
Teške kožne reakcije:
Teške kožne reakcije, od kojih su neke sa fatalnim ishodom, uključujući
eksfolijativni dermatitis, Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu
epidermalnu nekrolizu, veoma rijetko su prijavljene u vezi sa upotrebom
NSAIL (vidjeti odjeljak 4.8).
Izgleda da su pacijenti pod najvećim rizikom od tih reakcija u ranoj
fazi liječenja: nastupanje tih reakcija se dešava u najvećem broju
slučajeva tokom prvog mjeseca liječenja. Prijavljena je akutna
generalizovana egzantematozna pustuloza (eng. Acute generalised
exanthematous pustulosis, AGEP) prilikom primjene ljekova koji sadrže
ibuprofen. Pacijentu se savjetuje da prekine sa uzimanjem lijeka Nurofen
pri prvoj pojavi znakova i simptoma teških kožnih reakcija, kao što su
osip na koži, mukozne lezije ili drugi znakovi reakcija
preosjetljivosti.
Maskiranje simptoma osnovnih infekcija
Lijek Nurofen može prikriti simptome infekcije, što može dovesti do
odloženog započinjanja odgovarajućeg liječenja i time pogoršati ishod
infekcije. Ovo je primijećeno kod bakterijske vanbolničke pneumonije i
kod bakterijskih komplikacija u slučaju varičele. Kada se lijek Nurofen
primjenjuje za povišenu tjelesnu temperaturu ili za ublažavanje bolova u
vezi sa infekcijom, savjetuje se praćenje infekcije. U vanbolničkim
uslovima, pacijent treba da se obrati ljekaru ako simptomi potraju ili
se pogoršaju.
Ostale napomene:
Postoje ograničeni podaci da ljekovi koji inhibiraju sintezu
ciklooksigenaze/prostaglandina mogu izazvati pogoršanje plodnosti kod
žena efektom na ovulaciju. Uticaj je reverzibilan i povlači se sa
prekidom terapije.
Izuzetno, varičela može biti uzrok ozbiljnih komplikovanih infekcija
kože i mekih tkiva. Do danas, doprinos uloge NSAIL u pogoršanju ovih
infekcija se ne može isključiti. Stoga je preporučljivo da se izbjegne
primjena ibuprofena u slučaju varičele.
Pri produženoj primjeni ljekova protiv bolova, može se javiti glavobolja
ili pojačati postojeća, koju ne treba liječiti povećanom dozom lijeka.
Kod pacijenata koji imaju česte ili svakodnevne glavobolje uprkos (ili
kao rezultat) redovnoj upotrebi ljekova protiv bolova, dijagnoza koju bi
trebalo uzeti u obzir je glavobolja zbog prekomjerne upotrebe ljekova.
Ako se ovo dogodi ili postoji sumnja, potrebno je konsultovati ljekara
zbog dobijanja adekvatne terapije.
Ovaj lijek sadrži saharozu.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu,
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze
ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži natrijum.
Ovaj lijek sadrži 13,71 mg natrijuma po tableti, što je ekvivalentno
0,68% od preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za
odraslu osobu prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije.
Međutim, u zavisnosti od doziranja, pacijent može uzeti više od jedne
tablete po dozi. U tom slučaju, savjetuje se poseban oprez prilikom
upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos
natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ibuprofen treba da se izbjegava u kombinaciji sa:
- Acetilsalicilnom kiselinom (Aspirin), jer to može povećati rizik od
neželjenih reakcija (vidjeti odjeljak 4.4). Eksperimentalni podaci
navode da ibuprofen može da inhibira dejstvo niskih doza aspirina na
agregaciju trombocita kada se primjenjuju istovremeno. Međutim,
ograničenja tih podataka i nepouzdanost u vezi sa ekstrapolacijom
podataka ex vivo na kliničko stanje impliciraju da se ne mogu izvesti
nikakvi čvrsti zaključci za redovno korišćenje ibuprofena, i da se ne
smatra da je ijedan relevantan efekat vjerovatan za povremeno
korišćenje ibuprofena (vidjeti odjeljak 5.1).
- drugim NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklo-oksigenaze-2:
Izbjegavati istovremenu upotrebu dva ili više NSAIL, jer to može
povećati rizik od neželjenih dejstava (vidjeti odjeljak 4.4)
Ibuprofen bi trebalo koristiti uz oprez u kombinaciji sa:
- Antikoagulansima: NSAIL mogu da pojačaju dejstvo antikoagulanasa, kao
što je varfarin (vidjeti odjeljak 4.4).
- Antihipertenzivima (ACE inhibitori i angiotenzin II antagonisti) i
diureticima: NSAIL mogu da umanje dejstvo tih ljekova. Kod nekih
pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani
pacijenti ili stariji pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom),
istovremeno davanje ACE-inhibitora ili antagonista angiotenzina II i
agenasa koji inhibiraju ciklo-oksigenazu može da rezultuje daljim
pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguću akutnu
insuficijenciju bubrega, koje se obično može normalizovati. Te
interakcije treba uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju koksib
istovremeno sa ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzina II.
Stoga, kombinaciju ljekova bi trebalo davati uz oprez, posebno kod
starijih osoba. Pacijente bi trebalo adekvatno hidrirati i trebalo bi
uzeti u obzir praćenje bubrežne funkcije po započinjanju istovremene
terapije, a periodično i kasnije. Diuretici mogu da povećaju rizik od
nefrotoksičnosti NSAIL
- Diureticima koji štede kalijum: istovremena primjena ibuprofena i
diuretika koji štede kalijum
može dovesti do hiperkalijemije (preporučuje se praćenje koncentracije
kalijuma u serumu).
- Kortikosteroidima: jer oni mogu povećati rizik od gastrointestinalnih
ulceracija ili krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4)
- Antitromboticima i selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja
serotonina (SSRI): povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja
(vidjeti odjeljak 4.4).
- Kardiotoničnim glikozidima: NSAIL mogu da pogoršaju srčanu
insuficijenciju, da smanje GFR i da povećaju nivoe glikozida u plazmi.
- Litijumom: postoje dokazi o potencijalnim povećanjima koncentracije
litijuma u plazmi.
- Metotreksatom: postoje dokazi za potencijalno povećanje koncentracije
metotreksata u plazmi.
- Ciklosporinom: povećani rizik od nefrotoksičnosti.
- Mifepristonom: NSAIL ne treba koristiti 8-12 dana nakon uzimanja
mifepristona, jer NSAIL može da umanji dejstvo mifepristona.
- Takrolimusom: mogući povećan rizik od nefrotoksičnosti kada se NSAIL
daju sa takrolimusom.
- Zidovudinom: povećani rizik od hematološke toksičnosti kada se NSAIL
daje sa zidovudinom. Postoji dokaz za povećani rizik od hemartroze i
hematoma kod HIV (+) hemofiličara koji primaju istovremenu terapiju
zidovudinom i ibuprofenom.
- Hinolonskim antibioticima: podaci o životinjama navode da NSAIL mogu
da povećaju rizik od konvulzija povezan sa hinolonskim antibioticima.
Pacijenti koji uzimaju NSAIL i hinolone mogu da imaju povećan rizik od
pojave konvulzija.
- Sulfonilurea: klinička ispitivanja su pokazala interakcije između
NSAIL i antidijabetika (sulfoniluree). Mada interakcije između
ibuprofena i sulfoniluree do danas nisu opisane, provjera
koncentracije glukoze u krvi se preporučuje kao mjera opreza pri
istovremenoj primjeni.
- Probenecid i sulfinpirazon: ljekovi koji sadrže probenecid ili
sulfinpirazon mogu odložiti izlučivanje ibuprofena.
- Fenitoin: istovremena upotreba ibuprofena sa fenitoinom može povećati
serumske koncentracije fenitoina. Ako se koristi kako je propisano,
kontrola koncentracije fenitoina u serumu obično nije potrebna.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Postoje izvjesni dokazi da supstance koje inhibiraju sintezu
ciklooksigenaze/prostaglandina mogu ometati plodnost žena dejstvom na
ovulaciju. Ovo dejstvo je reverzibilno po prekidu terapije.
Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da djeluje na trudnoću
i/ili fetalni/embrionalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija
navode povećan rizik od pobačaja i srčanih malformacija i gastrošize
nakon korišćenja inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći.
Apsolutni rizik za srčane malformacije je bio povećan za manje od 1% do
oko 1,5%. Vjeruje se da se rizik povećava sa dozom i trajanjem terapije.
Kod životinja, pokazalo se da davanje inhibitora sinteze prostaglandina
rezultuje povećanim gubitkom ploda prije i poslije implantacije i
embriofetalnom smrću. Uz to, povećani broj slučajeva raznih
malformacija, uključujući kardiovaskularne, prijavljen je kod životinja
kojima je dat inhibitor sinteze prostaglandina tokom perioda
organogeneze. Tokom prvog i drugog tromesečja trudnoće, lijek Nurofen ne
treba davati osim ako je izričito neophodno. Ako lijek Nurofen koriste
žene koje pokušavaju da zatrudne, ili tokom prvog i drugog trimestra
trudnoće, trebalo bi davati najmanju dozu tokom najkraćeg perioda
neophodnog za liječenje.
Za vrijeme trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze
prostaglandina mogu izložiti fetus:
- kardiopulmonalnoj toksičnosti (uz prerano zatvaranje ductus
arteriosus-a i plućnu hipertenziju);
- bubrežnoj disfunkciji, koja može da se razvije u bubrežnu
insuficijenciju sa oligohidroamniozom;
majku i novorođenče, na kraju trudnoće:
- mogućem produženom krvarenju, antikoagulantno dejstvo koje može da
se ispolji čak i sa veoma malim dozama;
- inhibiciji kontrakcija materice što rezultuje odloženim ili
produženim porođajem.
Kao posljedica toga, lijek Nurofen je kontraindikovan za vrijeme trećeg
trimestra trudnoće.
Dojenje
U ograničenom broju studija, ibuprofen se pojavljuje u majčinom mlijeku
u veoma maloj koncentraciji i nije vjerovatno da će uticati nepovoljno
na odojče.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nema očekivanog uticaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Spisak sljedećih neželjenih dejstava se povezuje sa primjenom ibuprofena
u dozama koje se mogu izdavati bez recepta (maksimalno 1200 mg
ibuprofena dnevno), i pri kratkotrajnoj upotrebi. U liječenju hroničnih
stanja, dugoročnom terapijom, može doći do dodatnih neželjenih dejstava.
Neželjena dejstva koja su povezana sa primjenom ibuprofena, su
klasifikovana prema sistemima organa i prema učestalosti. Učestalost je
definisana: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (
≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko ( ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<
1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
U okviru svih grupa učestalosti javljanja, neželjena dejstva su opisana
po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela neželjenih dejstava
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+====================+===============+==================================+
| Infekcije i | Veoma rijetko | Pogoršanje inflamatorne reakcije |
| parazitske | | povezane sa infekcijom (npr. |
| infekcije | | razvoj nekrotizirajućeg |
| | | fasciitisa je povezan sa |
| | | upotrebom NSAIL) |
| | | |
| | | Tokom infekcije varičelom mogu |
| | | se javiti ozbiljne kožne |
| | | infekcije i komplikacije mekog |
| | | tkiva. |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji krvi | Veoma rijetko | Poremećaji hematopoeze (anemija, |
| | | leukopenija, trombocitopenija, |
| i limfnog sistema | | pancitopenija, agranulocitoza) |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | Reakcije preosetljivosti koje |
| sistema | | podrazumijevaju urtikariju, |
| | | pruritus, purpuru i egzantem, |
| | | kao i napad astme, ponekad sa |
| | | hipotenzijom |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetko | Teške reakcije preosjetljivosti |
| | | uključujući edem lica, jezika i |
| | | grkljana, dispneja, tahikardija, |
| | | hipotenzija ili težak šok |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| +---------------+----------------------------------+
| | Nepoznato | Sindrom nalik lupusu |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma rijetko | Depresija, konfuzija, |
| poremećaji | | halucinacije, psihotične |
| | | reakcije |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja (vidjeti odjeljak |
| sistema | | 4.4), vrtoglavica |
| +---------------+----------------------------------+
| | Povremeno | Somnolencija, umor, |
| | | uznemirenost, nesanica, |
| | | razdražljivost |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetko | Aseptični meningitis |
| +---------------+----------------------------------+
| | Nepoznato | Vertigo |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji uha i | Rijetko | Tinitus |
| labirinta | | |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Poremećaj vida |
| +---------------+----------------------------------+
| | Nepoznato | Toksična ambliopija |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Kardiološki | Veoma rijetko | Palpitacije, srčana |
| poremećaji | | insuficijencija, infarkt |
| | | miokarda, akutni plućni edem, |
| | | edem (vidjeti odjeljak 4.4) |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Vaskularni | Veoma rijetko | Arterijska hipertenzija (vidjeti |
| poremećaji | | odjeljak 4.4) |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Respiratorni, | Povremeno | Bronhospazam, alergijski rinitis |
| torakalni i | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Gorušica, dispepsija, bol u |
| poremećaji | | stomaku i mučnina, povraćanje, |
| | | nadimanje, dijareja, |
| | | konstipacija, okultni gubitak |
| | | krvi koji može dovesti do |
| | | anemije |
| +---------------+----------------------------------+
| | Povremeno | Peptički ulkus, |
| | | gastrointestinalne perforacije |
| | | ili gastrointestinalna |
| | | krvarenja, melena i hematemeza, |
| | | ulcerativni stomatitis, kolitis, |
| | | pogoršanje inflamatorne bolesti |
| | | crijeva, perforacije |
| | | divertikula, fistule i gastritis |
| +---------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetko | Ezofagitis, pankreatitis, |
| | | intestinalne strikture |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma rijetko | Oštećenje jetre, posebno kod |
| poremećaji | | duže upotrebe, insuficijencija |
| | | jetre, akutni hepatitis, žutica |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma rijetko | Teški oblici kožnih reakcija |
| potkožnog tkiva | | (multiformni eritem, |
| | | eksfolijativni dermatitis, osip |
| | | na koži sa plikovima uključujući |
| | | Stivens-Džonsonov sindrom i |
| | | toksičnu epidermalnu nekrolizu), |
| | | alopecija |
| +---------------+----------------------------------+
| | Nepoznato | Fotosenzitivnost, ljekovima |
| | | indukovana reakcija sa |
| | | eozinofilijom i sistemskim |
| | | simptomima (DRESS) |
| | | |
| | | Akutna generalizovana |
| | | egzantematozna pustuloza (AGEP) |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Rijetko | Papilarna nekroza, naročito pri |
| i urinarnog | | dugotrajnoj upotrebi |
| sistema | | |
| +---------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetko | Razvoj edema, posebno kod |
| | | pacijenata sa arterijskom |
| | | hipertenzijom ili bubrežnom |
| | | insuficijencijom, nefrotski |
| | | sindrom, intersticijalni |
| | | nefritis koji može biti povezan |
| | | sa akutnom insuficijencijom |
| | | bubrega |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma rijetko | Menstrualni poremećaji |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Ispitivanja | Rijetko | Smanjene vrijednosti hemoglobina |
| | | i hematokrita |
| +---------------+----------------------------------+
| | Nepoznato | Povećanje koncentracije uree u |
| | | krvi, serumske transaminaze i |
| | | alkalne fosfataze, inhibicija |
| | | agregacije trombocita, produženo |
| | | vrijeme krvarenja, smanjenje |
| | | koncentracije kalcijuma u serumu |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
Opis selektovanih neželjenih reakcija
Infekcije i parazitske bolesti
Ovo je vjerovatno povezano sa mehanizmom dejstva NSAIL. Pacijentima se
savjetuje da se odmah konsultuju sa ljekarom ukoliko se pojave ili
pogoršaju znaci infekcije tokom liječenja ibuprofenom. Mora se ispitati
da li postoji indikacija za antiinfektivno/antibiotsko liječenje.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Prvi znaci mogu biti povišena tjelesna temperatura, bol u grlu,
površinske ulceracije u usnoj duplji, simptomi slični gripu, teška
iscrpljenost, krvarenje iz nosa i krvarenje kože, koji se naročito
javljaju nakon duže upotrebe visokih doza. Kod dugotrajne primjene
lijeka neophodna je provjera krvne slike (vidjeti odjeljak 4.4).
Poremećaji imunog sistema
Reakcije preosjetljivosti mogu da se sastoje iz a) nespecifičnih
alergijskih reakcija i anafilakse, b) reakcije respiratornog trakta koje
obuhvataju astmu, pogoršanje astme, bronhospazam ili dispneju, ili c)
raznovrsne kožne bolesti, uključujući pruritus, urtikariju, purpuru,
angioedem i veoma rijetko eksfolijativne i bulozne dermatoze uključujući
toksičnu epidermalnu nekrolizu, Stivens-Džonsonov sindrom i multiformni
eritem.
Poremećaji nervnog sistema
Pojedinačni slučajevi simptoma aseptičnog meningitisa (kao što su
ukočenost vrata, glavobolja, mučnina, povraćanje, povišena temperatura
ili gubitak svijesti) su primijećeni tokom liječenja ibuprofenom kod
pacijenata sa postojećim autoimunim bolestima (kao što su sistemski
lupus eritematozus, mješovita bolest vezivnog tkiva.
Poremećaji oka
Reverzibilna stanja kao što su toksična ambliopija, zamagljen vid i
promjene u percepciji boje su uočeni. U ovim slučajevima neophodno je
prekinuti terapiju ibuprofenom.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Može se javiti različit stepen bubrežne insuficijencije, posebno kod
dugotrajne upotrebe ili visoke doze. Akutno smanjenje funkcije bubrega
takođe može biti povezano sa generalizovanim reakcijama
preosjetljivosti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod djece, gutanje više od 400 mg/kg može da prouzrokuje simptome. Kod
odraslih, dozno zavisni odgovor je manje jasno izražen. Poluvrijeme
eliminacije kod predoziranja je 1,5-3 sata.
Simptomi
Kod većine pacijenata koji su uzeli klinički značajne količine NSAIL se
neće ispoljiti drugi simptomi osim mučnine, povraćanja, epigastričnog
bola, ili, rjeđe, dijareje. Zujanje u ušima, glavobolja, zamagljen vid i
gastrointestinalno krvarenje su takođe mogući. Kod težeg trovanja,
primijećena je toksičnost centralnog nervnog sistema, koja se
manifestuje kao pospanost, vrtoglavica, povremena uzbuđenost i
dezorijentisanost ili koma. Ponekad se kod pacijenata pojavljuju
konvulzije. Kod teškog trovanja može doći do metaboličke acidoze, a
protrombinsko vrijeme/INR može biti produženo, vjerovatno usljed
ometanja dejstva faktora koagulacije u krvotoku. Može doći do akutne
insuficijencije bubrega, oštećenja jetre, hipotenzije, respiratorne
depresije i cijanoze. Pogoršanje astme je moguće kod astmatičara.
Terapijske mjere
Nema specifičnog antidota. Terapija bi trebalo da bude simptomatska i da
obuhvata održavanje disajnih puteva čistim i praćenje srčanih i vitalnih
znakova dok se ne stabilizuju. Razmotriti oralno davanje aktivnog uglja
ako se pacijent pojavi u roku od sat vremena od gutanja potencijalno
toksične količine. Ako su učestale ili dugotrajne, konvulzije treba
liječiti intravenskim davanjem diazepama ili lorazepama. Dati
bronhodilatatore za astmu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski
proizvodi. Derivati propionske kiseline
ATC kod: M01AE01
Ibuprofen je derivat pripionske kiseline sa analgetskim,
antiinflamatornim i antipiretskim dejstvom.
Terapijsko dejstvo se kao i kod drugih NSAIL postiže inhibicijom enzima
ciklooksigenaze, što dovodi do značajne redukcije sinteze
prostaglandina.
Eksperimentalni podaci ukazuju da primjena ibuprofena može kompetitivno
inhibirati dejstvo malih doza acetilsalicilne kiseline na agregaciju
trombocita pri istovremenoj primjeni.
Neke farmakodinamske studije su pokazale da primjena jedne doze od 400
mg ibuprofena 8 sati prije ili 30 minuta poslije primjene
acetilsalicilne kiseline (oblik sa trenutnim oslobađanjem, 81 mg) dovodi
do smanjenja dejstva acetilsalicilne kiseline na stvaranje tromboksana
ili agregaciju trombocita. Iako postoje neke nepoznanice pri
ekstrapolaciji podataka na kliničku situaciju, mogućnost da redovna,
dugotrajna upotreba ibuprofena može da redukuje kardioprotektivni efekat
niskih doza acetilsalicilne kiseline se ne može isključiti. Nijedan
klinički relevantni efekat nije vjerovatan pri povremenoj primjeni
ibuprofena (vidjeti odjeljak 4.5).
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene, ibuprofen se brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta, a maksimalna koncentracija u serumu se
postiže nakon 1-2 sata od primjene lijeka. Poluvrijeme eliminacije je
oko 2 sata. Ibuprofen se metaboliše u jetri do dva neaktivna metabolita
koji se kao takvi ili u vidu konjugata, zajedno sa nepromijenjenim
lijekom izlučuju putem bubrega. Eksrecija putem bubrega je brza i
potpuna.
Ibuprofen se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.
Nisu zabilježene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu kod
odraslih. U ograničenim studijama, ibuprofen se pojavljivao u mlijeku
dojilje u malim koncentracijama.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije primjenljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
kroskarmeloza natrijum
natrijum laurilsulfat
natrijum citrat
stearinska kiselina
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Obloga tablete:
karmeloza natrijum
talk
arapska guma, osušena raspršivanjem
saharoza
titan dioksid (E171)
makrogol 6000
Mastilo za štampu (Opacode S-127794 Black):
šelak
gvožđe (III) oksid, crni (E 172)
propilenglikol
6.2. Inkompatibilnosti
Nema.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Nurofen, obložene tablete, 12 x (200 mg)
Unutrašnje pakovanje je neprovidni bijeli PVC/Al ili PVC/PVdC/Al blister
sa 12 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 1 blisterom i
Uputstvom za lijek.
Nurofen, obložene tablete, 24 x (200 mg)
Unutrašnje pakovanje je neprovidni bijeli PVC/Al ili PVC/PVdC/Al blister
sa 12 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 blistera i
Uputstvom za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
NELT MNE, Bulevar 21. maj 140, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nurofen^(®), obložena tableta, 200 mg, blister, 12 (1x12) obloženih
tableta: 2030/21/872 - 2119
Nurofen^(®), obložena tableta, 200 mg, blister, 24 (2x12) obložene
tablete: 2030/21/873 - 2118
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nurofen^(®), obložena tableta, 200 mg, blister, 12 (1x12) obloženih
tableta: 28.07.2021. godine
Nurofen^(®), obložena tableta, 200 mg, blister, 24 (2x12) obložene
tablete: 28.07.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2021. godine
1. NAZIV LIJEKA
Nurofen^(®), 200 mg, obložene tablete
INN: ibuprofen
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna obložena tableta sadrži 200 mg ibuprofena.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna obložena tableta sadrži 13,71 mg (0,6 mmol) natrijuma.
Jedna obložena tableta sadrži 116,1 mg saharaze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta.
Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne, obložene tablete, na
jednoj strani sa utisnutom oznakom “NUROFEN” crne boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Za ublažavanje simptoma blagog do umjerenog bola u slučaju glavobolje,
zubobolje, menstrualnih bolova, snižavanje povišene tjelesne
temperature, kao i za otklanjanje simptoma obične prehlade.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Najnižu efektivnu dozu treba primjenjivati u najkraćem vremenskom
periodu potrebnom za ublažavanje simptoma. Ukoliko je neophodna upotreba
lijeka duže od 4 dana u slučaju terapije bola ili 3 dana u slučaju
povišene tjelesne temperature ili ukoliko dođe do pogoršanja simptoma,
pacijent treba da konsultuje ljekara.
Odrasli i adolescenti preko 12 godina:
Početna doza: 200 mg ili 400 mg ibuprofena. Po potrebi, može se uzeti
dodatna doza od 1 ili 2 tablete (200 mg do 400 mg ibuprofena) u
intervalu doziranja od 4 do 6 sati.
Potrebno je da prođe najmanje 4 sata između doza, i ne smije se
prekoračiti doza od 1200 mg u periodu od 24 sata (6 Nurofen tableta).
Samo za kratkotrajnu primjenu.
Starije osobe i pacijenti sa oštećenom renalnom i hepatičkom funkcijom
treba da uzimaju najnižu efektivnu dozu.
Lijek nije namijenjen djeci mlađoj od 12 godina.
Način primjene
Tablete se uzimaju oralno, sa dovoljnom količinom vode.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Pacijenti koji su ranije pokazali reakcije preosjetljivosti (npr.
bronhospazam, astma, rinitis, angioedem ili urtikarija) kao odgovor na
ibuprofen, acetilsalicilnu kiselinu (Aspirin) ili druge nesteroidne
antiinflamatorne lekove (NSAIL).
- Aktivni ulkus ili istorija (ranija pojava) rekurentnog peptičkog
ulkusa/krvarenja u organima digestivnog sistema (dvije ili više
različitih epizoda dokazane ulceracije ili krvarenja).
- Istorija gastrointestinalnog krvarenja ili perforacije, povezanih sa
ranijim NSAIL terapijama.
- Teška srčana insuficijencija (NYHA klasa IV, teška bubrežna
insuficijencija ili teška hepatička insuficijencija) (vidjeti odjeljak
4.4).
- Posljednji trimestar trudnoće (vidjeti odjeljak 4.6).
- Djeca mlađa od 12 godina.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Neželjena dejstva se mogu svesti na minimum uzimanjem najmanje efektivne
doze u najkraćem vremenskom periodu neophodnom za kontrolu simptoma
(vidjeti odjeljak 4.2 i gastrointestinalne i kardiovaskularne rizike u
nastavku teksta).
Respiratorna dejstva:
Bronhospazam se može javiti kod pacijenata koji imaju ili su ranije
imali bronhijalnu astmu ili alergijske reakcije.
SLE i mješovita oboljenja vezivnog tkiva:
Sistemski eritemski lupus kao i pacijenti sa mješovitim oboljenjem
vezivnog tkiva – povećani rizik od aseptičnog meningitisa (vidjeti
odjeljak 4.8).
Kardiovaskularna i cerebrovaskularna dejstva:
Potrebno je postupati sa oprezom (konsultacija sa ljekarom ili
farmaceutom) prije započinjanja liječenja pacijenata sa istorijom
povišenog krvnog pritiska i/ili srčane isuficijencije, pošto su
zadržavanje tečnosti, povišeni krvni pritisak i otok prijavljeni u vezi
sa NSAIL terapijom.
Kliničko ispitivanje i epidemiološki podaci navode da korišćenje
ibuprofena, posebno u visokim dozama (2400 mg dnevno) i dugotrajno
liječenje mogu biti povezani sa blago povećanim rizikom od arterijskih
trombotičkih događaja (na primjer infarkt miokarda ili moždani udar).
Generalno, epidemiološke studije ne navode da su male doze ibuprofena
(npr. ≤1200 mg dnevno) povezane sa povećanim rizikom od arterijskih
trombotičkih događaja.
Pacijente sa nekontrolisanom hipertenzijom, kongestivnom srčanom
insuficijencijom NYHA klase II-III, ishemijskom bolešću srca, bolešću
perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću, trebalo bi
liječiti ibuprofenom samo nakon pažljivog razmatranja. Treba izbjegavati
visoke doze (2400 mg / dan).
Kod pacijenata sa faktorima rizika za kardiovaskularne događaje (npr.
hipertenzija, hiperlipidemija, diabetes mellitus, pušenje), pažljivo bi
trebalo razmotriti primjenu lijeka, posebno kada su potrebne visoke doze
ibuprofena (2400 mg / dan) ili dugotrajna terapija.
Renalna dejstva:
Može doći do daljeg pogoršanja funkcije bubrega (vidjeti odjeljke 4.3 i
4.8).
Redovna upotreba ljekova protiv bolova, naročito sa kombinacijom većeg
broja aktivnih supstanci protiv bolova, može dovesti do trajnog
oštećenja bubrega koje je povezano sa rizikom od otkazivanja bubrega
(analgetska nefropatija). Postoji rizik od oštećenja bubrega kod
dehidrirane djece i adolescenata.
Hepatička dejstva:
Oštećenje jetre (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.8).
Gastrointestinalna dejstva:
Upotreba lijeka Nurofen sa drugim NSAID uključujući selektivne
inhibitore COX-2 treba izbjegavati.
Starije osobe
Starije osobe imaju povećanu učestalost neželjenih reakcija na NSAIL,
posebno gastrointestinalnih krvarenja i perforacije, koje mogu biti sa
smrtnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.2).
Gastrointestinalno krvarenje, ulceracija ili perforacija
Gastrointestinalno krvarenje, ulceracija ili perforacija, koji mogu biti
sa smrtnim ishodom, prijavljivani su sa svim NSAIL u bilo kom trenutku
za vrijeme liječenja, sa ili bez simptoma upozorenja ili ranije istorije
gastrointestinalnih stanja.
Rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracije ili perforacije je
veći sa povećanjem doza NSAIL, kod pacijenata sa istorijom čira, posebno
sa komplikacijama krvarenja ili perforacije (vidjeti odjeljak 4.3), i
kod starijih osoba.
Ti pacijenti bi trebalo da započnu liječenje sa najmanjom raspoloživom
dozom. Treba razmotriti istovremenu primjenu inhibitora protonske pumpe
kod ovih pacijenata, kao i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju male
doze acetilsalicilne kiseline (vidjeti odjeljak 4.5).
Pacijenti sa istorijom gastrointestinalne toksičnosti, pogotovo starije
osobe, treba da prijave sve neuobičajene abdominalne simptome (posebno
gastrointestinalno krvarenje), naročito u početnim fazama liječenja.
Savjetuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji
mogu povećati rizik od ulceracije ili krvarenja, kao što su oralni
kortikosteroidi, antikoagulansi kao što je varfarin, selektivni
inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili ljekovi koji inhibiraju
agregaciju trombocita kao što je acetilsalicilna kiselina (vidjeti
odjeljak 4.5).
Kada dođe do gastrointestinalnih krvarenja ili ulceracije kod pacijenata
koji uzimaju ibuprofen, terapiju treba prekinuti.
NSAIL treba pažljivo davati pacijentima sa istorijom gastrointestinalnih
oboljenja (ulcerozni kolitis, Kronova bolest) pošto ta stanja mogu da se
pogoršaju (vidjeti odjeljak 4.8).
Teške kožne reakcije:
Teške kožne reakcije, od kojih su neke sa fatalnim ishodom, uključujući
eksfolijativni dermatitis, Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu
epidermalnu nekrolizu, veoma rijetko su prijavljene u vezi sa upotrebom
NSAIL (vidjeti odjeljak 4.8).
Izgleda da su pacijenti pod najvećim rizikom od tih reakcija u ranoj
fazi liječenja: nastupanje tih reakcija se dešava u najvećem broju
slučajeva tokom prvog mjeseca liječenja. Prijavljena je akutna
generalizovana egzantematozna pustuloza (eng. Acute generalised
exanthematous pustulosis, AGEP) prilikom primjene ljekova koji sadrže
ibuprofen. Pacijentu se savjetuje da prekine sa uzimanjem lijeka Nurofen
pri prvoj pojavi znakova i simptoma teških kožnih reakcija, kao što su
osip na koži, mukozne lezije ili drugi znakovi reakcija
preosjetljivosti.
Maskiranje simptoma osnovnih infekcija
Lijek Nurofen može prikriti simptome infekcije, što može dovesti do
odloženog započinjanja odgovarajućeg liječenja i time pogoršati ishod
infekcije. Ovo je primijećeno kod bakterijske vanbolničke pneumonije i
kod bakterijskih komplikacija u slučaju varičele. Kada se lijek Nurofen
primjenjuje za povišenu tjelesnu temperaturu ili za ublažavanje bolova u
vezi sa infekcijom, savjetuje se praćenje infekcije. U vanbolničkim
uslovima, pacijent treba da se obrati ljekaru ako simptomi potraju ili
se pogoršaju.
Ostale napomene:
Postoje ograničeni podaci da ljekovi koji inhibiraju sintezu
ciklooksigenaze/prostaglandina mogu izazvati pogoršanje plodnosti kod
žena efektom na ovulaciju. Uticaj je reverzibilan i povlači se sa
prekidom terapije.
Izuzetno, varičela može biti uzrok ozbiljnih komplikovanih infekcija
kože i mekih tkiva. Do danas, doprinos uloge NSAIL u pogoršanju ovih
infekcija se ne može isključiti. Stoga je preporučljivo da se izbjegne
primjena ibuprofena u slučaju varičele.
Pri produženoj primjeni ljekova protiv bolova, može se javiti glavobolja
ili pojačati postojeća, koju ne treba liječiti povećanom dozom lijeka.
Kod pacijenata koji imaju česte ili svakodnevne glavobolje uprkos (ili
kao rezultat) redovnoj upotrebi ljekova protiv bolova, dijagnoza koju bi
trebalo uzeti u obzir je glavobolja zbog prekomjerne upotrebe ljekova.
Ako se ovo dogodi ili postoji sumnja, potrebno je konsultovati ljekara
zbog dobijanja adekvatne terapije.
Ovaj lijek sadrži saharozu.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu,
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze
ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži natrijum.
Ovaj lijek sadrži 13,71 mg natrijuma po tableti, što je ekvivalentno
0,68% od preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za
odraslu osobu prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije.
Međutim, u zavisnosti od doziranja, pacijent može uzeti više od jedne
tablete po dozi. U tom slučaju, savjetuje se poseban oprez prilikom
upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos
natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ibuprofen treba da se izbjegava u kombinaciji sa:
- Acetilsalicilnom kiselinom (Aspirin), jer to može povećati rizik od
neželjenih reakcija (vidjeti odjeljak 4.4). Eksperimentalni podaci
navode da ibuprofen može da inhibira dejstvo niskih doza aspirina na
agregaciju trombocita kada se primjenjuju istovremeno. Međutim,
ograničenja tih podataka i nepouzdanost u vezi sa ekstrapolacijom
podataka ex vivo na kliničko stanje impliciraju da se ne mogu izvesti
nikakvi čvrsti zaključci za redovno korišćenje ibuprofena, i da se ne
smatra da je ijedan relevantan efekat vjerovatan za povremeno
korišćenje ibuprofena (vidjeti odjeljak 5.1).
- drugim NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklo-oksigenaze-2:
Izbjegavati istovremenu upotrebu dva ili više NSAIL, jer to može
povećati rizik od neželjenih dejstava (vidjeti odjeljak 4.4)
Ibuprofen bi trebalo koristiti uz oprez u kombinaciji sa:
- Antikoagulansima: NSAIL mogu da pojačaju dejstvo antikoagulanasa, kao
što je varfarin (vidjeti odjeljak 4.4).
- Antihipertenzivima (ACE inhibitori i angiotenzin II antagonisti) i
diureticima: NSAIL mogu da umanje dejstvo tih ljekova. Kod nekih
pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani
pacijenti ili stariji pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom),
istovremeno davanje ACE-inhibitora ili antagonista angiotenzina II i
agenasa koji inhibiraju ciklo-oksigenazu može da rezultuje daljim
pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguću akutnu
insuficijenciju bubrega, koje se obično može normalizovati. Te
interakcije treba uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju koksib
istovremeno sa ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzina II.
Stoga, kombinaciju ljekova bi trebalo davati uz oprez, posebno kod
starijih osoba. Pacijente bi trebalo adekvatno hidrirati i trebalo bi
uzeti u obzir praćenje bubrežne funkcije po započinjanju istovremene
terapije, a periodično i kasnije. Diuretici mogu da povećaju rizik od
nefrotoksičnosti NSAIL
- Diureticima koji štede kalijum: istovremena primjena ibuprofena i
diuretika koji štede kalijum
može dovesti do hiperkalijemije (preporučuje se praćenje koncentracije
kalijuma u serumu).
- Kortikosteroidima: jer oni mogu povećati rizik od gastrointestinalnih
ulceracija ili krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4)
- Antitromboticima i selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja
serotonina (SSRI): povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja
(vidjeti odjeljak 4.4).
- Kardiotoničnim glikozidima: NSAIL mogu da pogoršaju srčanu
insuficijenciju, da smanje GFR i da povećaju nivoe glikozida u plazmi.
- Litijumom: postoje dokazi o potencijalnim povećanjima koncentracije
litijuma u plazmi.
- Metotreksatom: postoje dokazi za potencijalno povećanje koncentracije
metotreksata u plazmi.
- Ciklosporinom: povećani rizik od nefrotoksičnosti.
- Mifepristonom: NSAIL ne treba koristiti 8-12 dana nakon uzimanja
mifepristona, jer NSAIL može da umanji dejstvo mifepristona.
- Takrolimusom: mogući povećan rizik od nefrotoksičnosti kada se NSAIL
daju sa takrolimusom.
- Zidovudinom: povećani rizik od hematološke toksičnosti kada se NSAIL
daje sa zidovudinom. Postoji dokaz za povećani rizik od hemartroze i
hematoma kod HIV (+) hemofiličara koji primaju istovremenu terapiju
zidovudinom i ibuprofenom.
- Hinolonskim antibioticima: podaci o životinjama navode da NSAIL mogu
da povećaju rizik od konvulzija povezan sa hinolonskim antibioticima.
Pacijenti koji uzimaju NSAIL i hinolone mogu da imaju povećan rizik od
pojave konvulzija.
- Sulfonilurea: klinička ispitivanja su pokazala interakcije između
NSAIL i antidijabetika (sulfoniluree). Mada interakcije između
ibuprofena i sulfoniluree do danas nisu opisane, provjera
koncentracije glukoze u krvi se preporučuje kao mjera opreza pri
istovremenoj primjeni.
- Probenecid i sulfinpirazon: ljekovi koji sadrže probenecid ili
sulfinpirazon mogu odložiti izlučivanje ibuprofena.
- Fenitoin: istovremena upotreba ibuprofena sa fenitoinom može povećati
serumske koncentracije fenitoina. Ako se koristi kako je propisano,
kontrola koncentracije fenitoina u serumu obično nije potrebna.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Postoje izvjesni dokazi da supstance koje inhibiraju sintezu
ciklooksigenaze/prostaglandina mogu ometati plodnost žena dejstvom na
ovulaciju. Ovo dejstvo je reverzibilno po prekidu terapije.
Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da djeluje na trudnoću
i/ili fetalni/embrionalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija
navode povećan rizik od pobačaja i srčanih malformacija i gastrošize
nakon korišćenja inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći.
Apsolutni rizik za srčane malformacije je bio povećan za manje od 1% do
oko 1,5%. Vjeruje se da se rizik povećava sa dozom i trajanjem terapije.
Kod životinja, pokazalo se da davanje inhibitora sinteze prostaglandina
rezultuje povećanim gubitkom ploda prije i poslije implantacije i
embriofetalnom smrću. Uz to, povećani broj slučajeva raznih
malformacija, uključujući kardiovaskularne, prijavljen je kod životinja
kojima je dat inhibitor sinteze prostaglandina tokom perioda
organogeneze. Tokom prvog i drugog tromesečja trudnoće, lijek Nurofen ne
treba davati osim ako je izričito neophodno. Ako lijek Nurofen koriste
žene koje pokušavaju da zatrudne, ili tokom prvog i drugog trimestra
trudnoće, trebalo bi davati najmanju dozu tokom najkraćeg perioda
neophodnog za liječenje.
Za vrijeme trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze
prostaglandina mogu izložiti fetus:
- kardiopulmonalnoj toksičnosti (uz prerano zatvaranje ductus
arteriosus-a i plućnu hipertenziju);
- bubrežnoj disfunkciji, koja može da se razvije u bubrežnu
insuficijenciju sa oligohidroamniozom;
majku i novorođenče, na kraju trudnoće:
- mogućem produženom krvarenju, antikoagulantno dejstvo koje može da
se ispolji čak i sa veoma malim dozama;
- inhibiciji kontrakcija materice što rezultuje odloženim ili
produženim porođajem.
Kao posljedica toga, lijek Nurofen je kontraindikovan za vrijeme trećeg
trimestra trudnoće.
Dojenje
U ograničenom broju studija, ibuprofen se pojavljuje u majčinom mlijeku
u veoma maloj koncentraciji i nije vjerovatno da će uticati nepovoljno
na odojče.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nema očekivanog uticaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Spisak sljedećih neželjenih dejstava se povezuje sa primjenom ibuprofena
u dozama koje se mogu izdavati bez recepta (maksimalno 1200 mg
ibuprofena dnevno), i pri kratkotrajnoj upotrebi. U liječenju hroničnih
stanja, dugoročnom terapijom, može doći do dodatnih neželjenih dejstava.
Neželjena dejstva koja su povezana sa primjenom ibuprofena, su
klasifikovana prema sistemima organa i prema učestalosti. Učestalost je
definisana: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (
≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko ( ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<
1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
U okviru svih grupa učestalosti javljanja, neželjena dejstva su opisana
po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela neželjenih dejstava
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+====================+===============+==================================+
| Infekcije i | Veoma rijetko | Pogoršanje inflamatorne reakcije |
| parazitske | | povezane sa infekcijom (npr. |
| infekcije | | razvoj nekrotizirajućeg |
| | | fasciitisa je povezan sa |
| | | upotrebom NSAIL) |
| | | |
| | | Tokom infekcije varičelom mogu |
| | | se javiti ozbiljne kožne |
| | | infekcije i komplikacije mekog |
| | | tkiva. |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji krvi | Veoma rijetko | Poremećaji hematopoeze (anemija, |
| | | leukopenija, trombocitopenija, |
| i limfnog sistema | | pancitopenija, agranulocitoza) |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | Reakcije preosetljivosti koje |
| sistema | | podrazumijevaju urtikariju, |
| | | pruritus, purpuru i egzantem, |
| | | kao i napad astme, ponekad sa |
| | | hipotenzijom |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetko | Teške reakcije preosjetljivosti |
| | | uključujući edem lica, jezika i |
| | | grkljana, dispneja, tahikardija, |
| | | hipotenzija ili težak šok |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| +---------------+----------------------------------+
| | Nepoznato | Sindrom nalik lupusu |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma rijetko | Depresija, konfuzija, |
| poremećaji | | halucinacije, psihotične |
| | | reakcije |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja (vidjeti odjeljak |
| sistema | | 4.4), vrtoglavica |
| +---------------+----------------------------------+
| | Povremeno | Somnolencija, umor, |
| | | uznemirenost, nesanica, |
| | | razdražljivost |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetko | Aseptični meningitis |
| +---------------+----------------------------------+
| | Nepoznato | Vertigo |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji uha i | Rijetko | Tinitus |
| labirinta | | |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Poremećaj vida |
| +---------------+----------------------------------+
| | Nepoznato | Toksična ambliopija |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Kardiološki | Veoma rijetko | Palpitacije, srčana |
| poremećaji | | insuficijencija, infarkt |
| | | miokarda, akutni plućni edem, |
| | | edem (vidjeti odjeljak 4.4) |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Vaskularni | Veoma rijetko | Arterijska hipertenzija (vidjeti |
| poremećaji | | odjeljak 4.4) |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Respiratorni, | Povremeno | Bronhospazam, alergijski rinitis |
| torakalni i | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Gorušica, dispepsija, bol u |
| poremećaji | | stomaku i mučnina, povraćanje, |
| | | nadimanje, dijareja, |
| | | konstipacija, okultni gubitak |
| | | krvi koji može dovesti do |
| | | anemije |
| +---------------+----------------------------------+
| | Povremeno | Peptički ulkus, |
| | | gastrointestinalne perforacije |
| | | ili gastrointestinalna |
| | | krvarenja, melena i hematemeza, |
| | | ulcerativni stomatitis, kolitis, |
| | | pogoršanje inflamatorne bolesti |
| | | crijeva, perforacije |
| | | divertikula, fistule i gastritis |
| +---------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetko | Ezofagitis, pankreatitis, |
| | | intestinalne strikture |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma rijetko | Oštećenje jetre, posebno kod |
| poremećaji | | duže upotrebe, insuficijencija |
| | | jetre, akutni hepatitis, žutica |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma rijetko | Teški oblici kožnih reakcija |
| potkožnog tkiva | | (multiformni eritem, |
| | | eksfolijativni dermatitis, osip |
| | | na koži sa plikovima uključujući |
| | | Stivens-Džonsonov sindrom i |
| | | toksičnu epidermalnu nekrolizu), |
| | | alopecija |
| +---------------+----------------------------------+
| | Nepoznato | Fotosenzitivnost, ljekovima |
| | | indukovana reakcija sa |
| | | eozinofilijom i sistemskim |
| | | simptomima (DRESS) |
| | | |
| | | Akutna generalizovana |
| | | egzantematozna pustuloza (AGEP) |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Rijetko | Papilarna nekroza, naročito pri |
| i urinarnog | | dugotrajnoj upotrebi |
| sistema | | |
| +---------------+----------------------------------+
| | Veoma rijetko | Razvoj edema, posebno kod |
| | | pacijenata sa arterijskom |
| | | hipertenzijom ili bubrežnom |
| | | insuficijencijom, nefrotski |
| | | sindrom, intersticijalni |
| | | nefritis koji može biti povezan |
| | | sa akutnom insuficijencijom |
| | | bubrega |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma rijetko | Menstrualni poremećaji |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
| Ispitivanja | Rijetko | Smanjene vrijednosti hemoglobina |
| | | i hematokrita |
| +---------------+----------------------------------+
| | Nepoznato | Povećanje koncentracije uree u |
| | | krvi, serumske transaminaze i |
| | | alkalne fosfataze, inhibicija |
| | | agregacije trombocita, produženo |
| | | vrijeme krvarenja, smanjenje |
| | | koncentracije kalcijuma u serumu |
+--------------------+---------------+----------------------------------+
Opis selektovanih neželjenih reakcija
Infekcije i parazitske bolesti
Ovo je vjerovatno povezano sa mehanizmom dejstva NSAIL. Pacijentima se
savjetuje da se odmah konsultuju sa ljekarom ukoliko se pojave ili
pogoršaju znaci infekcije tokom liječenja ibuprofenom. Mora se ispitati
da li postoji indikacija za antiinfektivno/antibiotsko liječenje.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Prvi znaci mogu biti povišena tjelesna temperatura, bol u grlu,
površinske ulceracije u usnoj duplji, simptomi slični gripu, teška
iscrpljenost, krvarenje iz nosa i krvarenje kože, koji se naročito
javljaju nakon duže upotrebe visokih doza. Kod dugotrajne primjene
lijeka neophodna je provjera krvne slike (vidjeti odjeljak 4.4).
Poremećaji imunog sistema
Reakcije preosjetljivosti mogu da se sastoje iz a) nespecifičnih
alergijskih reakcija i anafilakse, b) reakcije respiratornog trakta koje
obuhvataju astmu, pogoršanje astme, bronhospazam ili dispneju, ili c)
raznovrsne kožne bolesti, uključujući pruritus, urtikariju, purpuru,
angioedem i veoma rijetko eksfolijativne i bulozne dermatoze uključujući
toksičnu epidermalnu nekrolizu, Stivens-Džonsonov sindrom i multiformni
eritem.
Poremećaji nervnog sistema
Pojedinačni slučajevi simptoma aseptičnog meningitisa (kao što su
ukočenost vrata, glavobolja, mučnina, povraćanje, povišena temperatura
ili gubitak svijesti) su primijećeni tokom liječenja ibuprofenom kod
pacijenata sa postojećim autoimunim bolestima (kao što su sistemski
lupus eritematozus, mješovita bolest vezivnog tkiva.
Poremećaji oka
Reverzibilna stanja kao što su toksična ambliopija, zamagljen vid i
promjene u percepciji boje su uočeni. U ovim slučajevima neophodno je
prekinuti terapiju ibuprofenom.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Može se javiti različit stepen bubrežne insuficijencije, posebno kod
dugotrajne upotrebe ili visoke doze. Akutno smanjenje funkcije bubrega
takođe može biti povezano sa generalizovanim reakcijama
preosjetljivosti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod djece, gutanje više od 400 mg/kg može da prouzrokuje simptome. Kod
odraslih, dozno zavisni odgovor je manje jasno izražen. Poluvrijeme
eliminacije kod predoziranja je 1,5-3 sata.
Simptomi
Kod većine pacijenata koji su uzeli klinički značajne količine NSAIL se
neće ispoljiti drugi simptomi osim mučnine, povraćanja, epigastričnog
bola, ili, rjeđe, dijareje. Zujanje u ušima, glavobolja, zamagljen vid i
gastrointestinalno krvarenje su takođe mogući. Kod težeg trovanja,
primijećena je toksičnost centralnog nervnog sistema, koja se
manifestuje kao pospanost, vrtoglavica, povremena uzbuđenost i
dezorijentisanost ili koma. Ponekad se kod pacijenata pojavljuju
konvulzije. Kod teškog trovanja može doći do metaboličke acidoze, a
protrombinsko vrijeme/INR može biti produženo, vjerovatno usljed
ometanja dejstva faktora koagulacije u krvotoku. Može doći do akutne
insuficijencije bubrega, oštećenja jetre, hipotenzije, respiratorne
depresije i cijanoze. Pogoršanje astme je moguće kod astmatičara.
Terapijske mjere
Nema specifičnog antidota. Terapija bi trebalo da bude simptomatska i da
obuhvata održavanje disajnih puteva čistim i praćenje srčanih i vitalnih
znakova dok se ne stabilizuju. Razmotriti oralno davanje aktivnog uglja
ako se pacijent pojavi u roku od sat vremena od gutanja potencijalno
toksične količine. Ako su učestale ili dugotrajne, konvulzije treba
liječiti intravenskim davanjem diazepama ili lorazepama. Dati
bronhodilatatore za astmu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski
proizvodi. Derivati propionske kiseline
ATC kod: M01AE01
Ibuprofen je derivat pripionske kiseline sa analgetskim,
antiinflamatornim i antipiretskim dejstvom.
Terapijsko dejstvo se kao i kod drugih NSAIL postiže inhibicijom enzima
ciklooksigenaze, što dovodi do značajne redukcije sinteze
prostaglandina.
Eksperimentalni podaci ukazuju da primjena ibuprofena može kompetitivno
inhibirati dejstvo malih doza acetilsalicilne kiseline na agregaciju
trombocita pri istovremenoj primjeni.
Neke farmakodinamske studije su pokazale da primjena jedne doze od 400
mg ibuprofena 8 sati prije ili 30 minuta poslije primjene
acetilsalicilne kiseline (oblik sa trenutnim oslobađanjem, 81 mg) dovodi
do smanjenja dejstva acetilsalicilne kiseline na stvaranje tromboksana
ili agregaciju trombocita. Iako postoje neke nepoznanice pri
ekstrapolaciji podataka na kliničku situaciju, mogućnost da redovna,
dugotrajna upotreba ibuprofena može da redukuje kardioprotektivni efekat
niskih doza acetilsalicilne kiseline se ne može isključiti. Nijedan
klinički relevantni efekat nije vjerovatan pri povremenoj primjeni
ibuprofena (vidjeti odjeljak 4.5).
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene, ibuprofen se brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta, a maksimalna koncentracija u serumu se
postiže nakon 1-2 sata od primjene lijeka. Poluvrijeme eliminacije je
oko 2 sata. Ibuprofen se metaboliše u jetri do dva neaktivna metabolita
koji se kao takvi ili u vidu konjugata, zajedno sa nepromijenjenim
lijekom izlučuju putem bubrega. Eksrecija putem bubrega je brza i
potpuna.
Ibuprofen se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.
Nisu zabilježene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu kod
odraslih. U ograničenim studijama, ibuprofen se pojavljivao u mlijeku
dojilje u malim koncentracijama.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije primjenljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
kroskarmeloza natrijum
natrijum laurilsulfat
natrijum citrat
stearinska kiselina
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Obloga tablete:
karmeloza natrijum
talk
arapska guma, osušena raspršivanjem
saharoza
titan dioksid (E171)
makrogol 6000
Mastilo za štampu (Opacode S-127794 Black):
šelak
gvožđe (III) oksid, crni (E 172)
propilenglikol
6.2. Inkompatibilnosti
Nema.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Nurofen, obložene tablete, 12 x (200 mg)
Unutrašnje pakovanje je neprovidni bijeli PVC/Al ili PVC/PVdC/Al blister
sa 12 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 1 blisterom i
Uputstvom za lijek.
Nurofen, obložene tablete, 24 x (200 mg)
Unutrašnje pakovanje je neprovidni bijeli PVC/Al ili PVC/PVdC/Al blister
sa 12 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 blistera i
Uputstvom za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
NELT MNE, Bulevar 21. maj 140, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nurofen^(®), obložena tableta, 200 mg, blister, 12 (1x12) obloženih
tableta: 2030/21/872 - 2119
Nurofen^(®), obložena tableta, 200 mg, blister, 24 (2x12) obložene
tablete: 2030/21/873 - 2118
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nurofen^(®), obložena tableta, 200 mg, blister, 12 (1x12) obloženih
tableta: 28.07.2021. godine
Nurofen^(®), obložena tableta, 200 mg, blister, 24 (2x12) obložene
tablete: 28.07.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2021. godine