Nubeqa uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
NUBEQA, 300 mg, film tableta
INN: darolutamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 300 mg darolutamida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 186 mg laktoza, monohidrata (vidjeti dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela do skoro bijela, ovalna film tableta, dužine 16 mm, širine 8 mm,
sa utisnutom oznakom „300“ sa jedne strane i oznakom „BAYER“ sa druge
strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek NUBEQA je indikovan za primjenu kod odraslih muškaraca za
terapiju:
- nemetastatskog karcinoma prostate, rezistentnog na kastraciju (engl.
non-metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC), kod
kojih postoji visok rizik za razvoj metastatskog oblika bolesti
(vidjeti dio 5.1).
- metastatskog hormon senzitivnog karcinoma prostate (eng. metastatic
hormon-sensitive prostate cancer, mHSPC) u kombinaciji sa docetakselom
i terapijom deprivacije androgena (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne i nadzire ljekar specijalista sa iskustvom u
liječenju karcinoma prostate.
Doziranje
Preporučena doza je 600 mg darolutamida (dvije tablete od 300 mg), koja
se uzima dva puta dnevno, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1200 mg
(vidjeti dio 5.2).
Primjenu darolutamida treba nastaviti do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti.
Kod pacijenata koji nijesu podvrgnuti hirurškoj kastraciji, potrebno je
tokom terapije nastaviti sa primjenom farmakološke kastracije analogom
hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising
hormone-releasing hormone, LHRH).
Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC)
Pacijenti sa mHSPC treba da započnu terapiju darolutamidom u kombinaciji
sa docetakselom (vidjeti dio 5.1). Prvi od 6 ciklusa primjene
docetakcela treba primijeniti unutar 6 nedjelja od početka terapije
darolutamidom. Preporuka je da se pritom prate preporuke iz sažetka
informacija o lijeku za docetaksel. Terapiju darolutamidom treba
nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti
čak i u slučaju kada je ciklus primjene docetaksela odložen, prekinut
ili obustavljen.
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu lijeka, treba da je uzme što prije, čim se
sjeti, a prije naredne doze. Pacijent ne smije uzeti dvije doze odjednom
kako bi nadoknadio propuštenu dozu.
Modifikacija doziranja
Ako se kod pacijenta jave toksičnost ≥ 3. stepena ili nepodnošljiva
neželjena reakcija u vezi sa primjenom darolutamida (vidjeti djelove 4.4
i 4.8), primjenu treba obustaviti ili smanjiti dozu na 300 mg dva puta
dnevno, dok se simptomi ne povuku. Nakon toga, liječenje se može
nastaviti dozom od 600 mg dva puta dnevno.
Ne preporučuje se smanjenje doze ispod 300 mg dva puta dnevno, jer
efikasnost pri takvom doziranju nije dokazana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15-29
mL/min/1,73 m²) koji nijesu na hemodijalizi, preporučena početna doza
iznosi 300 mg dva puta dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre.
Dostupni podaci o farmakokinetici darolutamida kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Primjena darolutamida
nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh stadijuma B i C) preporučena početna doza iznosi 300 mg dva
puta dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantnih razloga za primjenu darolutamida u pedijatrijskoj
populaciji.
Način primjene
Lijek NUBEQA namijenjen je za oralnu upotrebu.
Tablete treba uzeti cijele uz hranu (vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (ekscipijenasa) navedenih u dijelu 6.1.
Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje funkcije bubrega
Dostupni podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su
ograničeni.
Obzirom da kod takvih pacijenata izloženost može biti povećana, potrebno
je njihovo pažljivo praćenje zbog pojave neželjenih reakcija (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni podaci kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre su
ograničeni, a primjena darolutamida nije ispitivana kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Obzirom da kod takvih pacijenata izloženost može biti povećana, potrebno
je njihovo pažljivo praćenje zbog pojave neželjenih reakcija (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Nedavna kardiovaskularna bolest
U klinička ispitivanja nijesu bili uključeni pacijenti sa klinički
značajnom kardiovaskularnom bolešću u prethodnih 6 mjeseci, uključujući
moždani udar, infarkt miokarda, tešku/nestabilnu anginu pektoris,
hiruršku revaskularizaciju koronarnih/perifernih arterija (bypass graft)
i simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju. Zbog toga,
bezbjednost darolutamida kod ovih pacijenata nije utvrđena.
Ukoliko im se propiše terapija lijekom NUBEQA, pacijente sa klinički
značajnom kardiovaskularnom bolešću treba liječiti u skladu sa utvrđenim
smjernicama za terapiju takvih stanja.
Hepatotoksičnost
U slučaju odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre, koja sugerišu
na idiosinkratsko, lijekom izazvano oštećenje jetre, potrebno je trajno
prekinuti terapiju darolutamidom (vidjeti dio 4.8).
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Primjena snažnih induktora CYP3A4 i P-gp tokom terapije darolutamidom
može da smanji koncentraciju darolutamida u plazmi i ne preporučuje se,
osim u slučaju kada ne postoji terapijska alternativa. Potrebno je
razmotriti istovremenu primjenu drugog lijeka, sa manjim potencijalom za
indukciju CYP3A4 ili P-gp (vidjeti dio 4.5).
U slučaju istovremene primjene supstrata BCRP, OATP1B1 i OATP1B3
potrebno je pratiti pacijente na neželjene reakcije ovih ljekova, jer
istovremena primjena sa darolutamidom može dovesti do povećanja njihove
koncentracije u plazmi.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sa rosuvastatinom, osim u slučaju
kada ne postoji terapijska alternativa (vidjeti dio 4.5).
Terapija androgenom deprivacijom može produžiti QT interval
Kod pacijenata koji u anamnezi imaju faktore rizika za produženje QT
intervala, kao i kod onih koji su istovremeno na terapiji ljekovima koji
mogu da produže QT interval (vidjeti dio 4.5), prije početka primjene
lijeka NUBEQA ljekar treba da izvrši procjenu koristi i rizika,
uključujući i mogućnost pojave torsade de pointes.
Podaci o pomoćnim supstancama lijeka
Lijek NUBEQA sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne bi trebalo da uzimaju ovaj
lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na darolutamid
Induktori CYP3A4 i P-gp
Darolutamid je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp).
Ne preporučuje se primjena snažnih i umjerenih induktora CYP3A4 i P-gp
(npr. karbamazepin, fenobarbital, kantarion, fenitoin i rifampcin) tokom
terapije darolutamidom, osim u slučaju kada ne postoji terapijska
alternativa. Potrebno je razmotriti istovremenu primjenu drugog lijeka,
koji je bez uticaja ili sa slabim potencijalom za indukciju CYP3A4 ili
P-gp.
Ponovljena primjena rifampicina (600 mg), snažnog induktora CYP3A4 i
P-gp, sa pojedinačnom dozom darolutamida (600 mg) uzetom sa hranom,
dovela je do smanjenja srednje izloženosti (PIK₀₋₇₂) za 72% i smanjenja
C_(max) darolutamida za 52%.
Inhibitori CYP3A4, P-gp i BCRP
Darolutamid je supstrat za CYP3A4, P-gp i protein rezistencije karcinoma
dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Pri primjeni inhibitora CYP3A4, P-gp ili BCRP ne očekuju se klinički
značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa
inhibitorima CYP3A4, P-gp ili BCRP. Istovremena primjena darolutamida sa
kombinacijom inhibitora P-gp i snažnog CYP3A4 inhibitora povećava
izloženost darolutamidu, što može da poveća rizik od pojave neželjenih
reakcija na darolutamid. Preporučuje se češće praćenje pacijenata na
neželjene reakcije darolutamida i, prema potrebi, modifikacija doze
darolutamida.
Primjena itrakonazola (200 mg dva puta dnevno prvog dana i jednom dnevno
tokom narednih 7 dana), snažnog inhibitora CYP3A4, P-gp i BCRP, sa
pojedinačnom dozom darolutamida (600 mg petog dana, uzetog sa hranom),
dovela je do povećanja srednje izloženosti (PIK₀₋₇₂) 1,7 puta i
povećanja C_(max) darolutamida 1,4 puta.
Inhibitori UGT1A9
Darolutamiod je supstrat za UGT1A9.
Pri istovremenoj primjeni sa inhibitorima UGT1A9 ne očekuju se klinički
značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa
inhibitorima UGT1A9.
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena primjena
inhibitora UGT1A9 sa darolutamidom dovodi do povećanja izloženosti
(PIK₀₋₇₂) darolutamidu 1,2 puta.
Docetaksel
Primjena darolutamida u kombinaciji sa docetakselom nije dovela do
klinički značajnih promjena u farmakokinetici darolutamida kod
pacijenata sa mHSPC (vidjeti dio 5.1).
Efekti darolutamida na druge ljekove
Supstrati BCRP, OATP1B1 i OATP1B3
Darolutamid je inhibitor proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP) i
polipeptida za transport organskih anjona (engl. Organic Anion
Transporting Polypeptides, OATP) 1B1 i 1B3.
Ne preporučuje se istovremena primjena sa rosuvastatinom, osim u slučaju
kada ne postoji terapijska alternativa. Za istovremenu primjenu potrebno
je razmotriti izbor drugog lijeka sa nižim potencijalom za inhibiciju
BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.
Primjena darolutamida (600 mg dva puta dnevno, tokom 5 dana) prije
istovremene primjene pojedinačne doze rosuvastatina (5 mg), uzete
zajedno sa hranom, dovela je do povećanja srednje izloženosti (PIK) i
povećanja C_(max) rosuvastatina za oko 5 puta.
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu darolutamida sa drugim
supstratima BCRP kad god je to moguće. Istovremena primjena darolutamida
može dovesti do povećanja koncentracije u plazmi drugih supstrata za
BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 (npr. metotreksata, sulfasalazina, fluvastatina,
atorvastatina, pitavastatina). Zbog toga se preporučuje praćenje
pacijenata na neželjene reakcije supstrata za BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.
Osim toga, kada se ti supstrati primjenjuju istovremeno sa
darolutamidom, potrebno je pratiti odgovarajuće preporuke navedene u
sažecima karakteristika lijeka za te ljekove.
Supstrati P-gp
Pri primjeni supstrata za P-gp ne očekuju se klinički značajne
interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa supstratima P-gp
(npr. digoksin, verapamil ili nifedipin). Istovremena primjena
darolutamida sa dabigatraneneteksilatom, osjetljivim supstratom P-gp,
nije dovela do povećanja izloženosti (PIK i C_(max)) dabigatranu.
Supstrati CYP3A4
Darolutamid je blagi induktor CYP3A4.
Pri istovremenoj primjeni sa supstratima CYP ne očekuju se klinički
značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa
supstratima CYP (npr. varfarin, L-tiroksin, omeprazol).
Primjena darolutamida (600 mg dva puta dnevno, tokom 9 dana) prije
istovremene primjene pojedinačne doze osjetljivog supstrata CYP3A4
midazolama (1 mg), uzete zajedno sa hranom, dovela je do smanjenja
srednje izloženosti (PIK) i C_(max) midazolama za 29%, odnosno 32%.
Darolutamid nije inhibirao metabolizam izabranih supstrata CYP in vitro
pri klinički značajnim koncentracijama.
Docetaksel
Primjena darolutamida u kombinaciji sa docetakselom nije dovela do
klinički značajnih promjena u farmakokinetici docetaksela kod pacijenata
sa mHSPC (vidjeti dio 5.1).
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Obzirom da terapija androgenom deprivacijom može dovesti do produženja
QT intervala, potrebno je pažljivo procijeniti istovremenu primjenu sa
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili ljekovima koji
mogu da indukuju pojavu torsade de pointes. To uključuje ljekove kao što
su antiaritmici IA grupe (npr. kvinidin, dizopiramid) ili III grupe
(npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin
i antipsihotici (npr. haloperidol).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Ovaj lijek nije indikovan kod žena koje su u reproduktivnom periodu. Ne
smije se primjenjivati kod trudnica ili žena koje bi mogle biti trudne
niti kod dojilja (vidjeti djelove 4.1 i 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod muškaraca i žena
Nije poznato da li su darolutamid ili njegovi metaboliti prisutni u
sjemenoj tečnosti. Ukoliko je pacijent seksualno aktivan sa ženom koja
je u reproduktivnom periodu, tokom terapije i nedjelju dana nakon
završetka terapije lijekom NUBEQA potrebno je primjenjivati visoko
efektivnu metodu kontracepcije (stopa neuspjeha tokom jedne godine <1%)
kako bi se spriječila trudnoća.
Trudnoća
Na osnovu mehanizma djelovanja, darolutamid može da uzrokuje štetne
efekte na fetus. Nijesu sprovođena pretklinička ispitivanja
reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Nije poznato da li su darolutamid ili njegovi metaboliti prisutni u
sjemenoj tečnosti. Ukoliko je pacijent seksualno aktivan sa ženom koja
je trudna, tokom terapije i nedjelju dana nakon završetka terapije
lijekom NUBEQA potrebno je koristiti kondom. Potrebno je izbjeći
izloženost fetusa inhibitoru androgenih receptora putem prijenosa
sjemenom tečnošću trudnici, obzirom da bi to moglo da utiče na razvoj
fetusa.
Dojenje
Nije poznato da li se darolutamid ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi
se procijenilo izlučivanje darolutamida ili njegovih metabolita u
mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče.
Plodnost
Nema podataka o uticaju darolutamida na plodnost kod ljudi.
Na osnovu ispitivanja na životinjama, lijek NUBEQA može da utiče na
plodnost kod muškaraca koji imaju reproduktivni potencijal (vidjeti dio
5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek NUBEQA nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće uočene neželjene reakcije kod pacijenata sa
- nmCRPC koji primaju darolutamid su umor/astenija (15,8%)
- mHSPC koji primaju darolutamid u kombinaciji sa docetakselom su osip
(16,6%) i hipertenzija (13,8%).
Za dodatne informacije o bezbjednosti u slučaju kada se darolutamid
primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, proučite sažetke
karakteristika ljekova za te pojedinačne ljekove.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa nmCRPC na terapiji
darolutamidom prikazane u Tabeli 1. Neželjene reakcije prijavljene kod
pacijenata sa mHSPC na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa
docetakselom prikazane su u Tabeli 2.
Neželjene reakcije su grupisane po klasama sistema organa i prema
učestalosti. Grupe učestalosti su definisane korišćenjem sljedeće
klasifikacije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko
(<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane
redosljedom prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u ARAMIS ispitivanju^(a)
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često |
| organa | | |
| | | |
| (MedDRA) | | |
+====================+:=======================+:=======================+
| Kardiološki | | Ishemijska bolest |
| poremećaji | | srca^(b) |
| | | |
| | | Srčana |
| | | insuficijencija^(c) |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip^(d) |
| potkožnog tkiva | | |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | | Bol u ekstremitetima |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | Bol u kostima i |
| tkiva | | mišićima |
| | | |
| | | Frakture |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Stanje | |
| reakcije na mjestu | zamora/astenija^(e) | |
| primjene | | |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Ispitivanja^(f) | Smanjen broj | |
| | neutrofila | |
| | | |
| | Povećanje vrijednosti | |
| | bilirubina u krvi | |
| | | |
| | Povećanje vrijednosti | |
| | AST | |
+--------------------+------------------------+------------------------+
^(a) Srednje trajanje izloženosti bilo je 14,8 mjeseci (raspon: 0,0 do
44,3 mjeseca) kod pacijenata na terapiji darolutamidom i 11,0 mjeseci
(raspon: 0,1 do 40,5 mjeseci) kod pacijenata koji su primali placebo.
^(b) Uključuje arteriosklerozu koronarnih arterija, bolest koronarnih
arterija, okluziju koronarnih arterija, stenozu koronarnih arterija,
akutni koronarni sindrom, akutni infarkt miokarda, anginu pektoris,
nestabilnu anginu, infarkt miokarda, ishemiju miokarda.
^(c) Uključuje srčanu isuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju,
hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu isuficijenciju,
kardiogeni šok.
^(d) Uključuje osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni
osip, pustularni osip, eritem, dermatitis
^(e) Uključuje umor i asteniju, letargiju i malaksalost.
^(f) Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (eng.
Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzija 4.03.
Incidenca je zasnovana na vrijednostima prijavljenim kao odstupanja od
normalnih vrijednosti laboratorijskih testova.
Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa mHSPC na
terapiji darolutamidom u kombinaciji sa docetakseom u ARASENS
ispitivanju^(a, b)
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Klasa sistema organa | Veoma često | Često |
| | | |
| (MedDRA) | | |
+======================+============================+==================+
| Vaskularni | Hipertenzija^(c) | |
| poremećaji | | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | Osip^(d, e) | |
| potkožnog tkiva | | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji | | Frakture |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji | | Ginekomastija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Ispitivanja^(f) | Smanjen broj neutrofila | |
| | | |
| | Povećanje vrijednosti | |
| | bilirubina u krvi | |
| | | |
| | Povećanje vrijednosti ALT | |
| | | |
| | Povećanje vrijednosti AST | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
^(a) Srednje trajanje izloženosti bilo je 41,0 mjesec (raspon: 0,1 do
56,5 mjeseci) kod pacijenata na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa
docetakselom i 16,7 mjeseci (raspon: 0,3 do 55,8 mjeseci) kod pacijenata
koji su primali placebo u kombinaciji sa docetakselom.
^(b) Incidence neželjenih reakcija se ne mogu pripisati samo
darolutamidu, već mogu sadržati doprinos drugih ljekova koji se koriste
u kombinaciji sa darolutamidom.
^(c) Uključuje hipertenziju, povišenje krvnog pritiska, hitne slučajeve
u vezi sa hipertenzijom.
^(d) Uključuje osip, erupcije izazvane lijekom, eritematozni osip,
folikularni osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip,
pruritozni osip, pustularni osip, vezikularni osip, eritem, dermatitis.
^(e) Incidenca je bila najviša tokom prvih 6 mjeseci terapije.
^(f) Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (eng.
Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzija 4.03.
Incidenca je zasnovana na vrijednostima prijavljenim kao odstupanja od
normalnih vrijednosti laboratorijskih testova.
Opis izabranih neželjenih reakcija
Testovi funkcije jetre
Tokom terapijske primjene darolutamida prijavljeni su sučajevi
idiosinkratskog, lijekom izazvanog oštećenja jetre sa povećanjem
vrijednosti stepena 3 i 4 za alanin aminotransferazu (ALT) i/ili
aspartat aminotransferazu (AST) do vrijednosti koje su ≥ 5, odnosno ≥ 20
puta više od normalnih vrijednosti (eng. Upper limit of normal, ULN),
uključujući i povišenje transaminaza zajedno sa istovremenim povišenjem
ukupnog bilirubina od ≥ 2 x ULN. Vrijeme do nastupanja ovih promjena
kretalo se od 1 mjeseca do 12 mjeseci nakon početka primjene
darolutamida. U velikom broju slučajeva povišenja vrijednosti ALT i AST
bila su reverzibilna nakon prestanka primjene darolutamida. Za
specifične preporuke vidjeti dio 4.4.
Nemetastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC)
Zamor
Stanja zamora/astenije prijavljena su kod 15,8% pacijenata liječenih
darolutamidom, odnosno kod 11,4% pacijenata koji su dobijali placebo.
Događaji sa najtežim stepenom težine 3 prijavljeni su kod 0,6%
pacijenata liječenih darolutamidom i kod 1,1% pacijenata koji su
dobijali placebo. Zamor (koji ne uključuje asteniju, letargiju ili
malaksalost) javio se kod većine pacijenata (12,1% pacijenata liječenih
darolutamidom i 8,7% pacijenata koji su dobijali placebo).
Frakture
Frakture su se dogodile kod 4,2% pacijenata liječenih darolutamidom i
kod 3,6% pacijenata koji su dobijali placebo.
Ishemijska bolest srca i srčana insuficijencija
Ishemijska bolest srca javila se kod 3,2% pacijenata liječenih
darolutamidom i kod 2,5% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji
5. stepena javili su se kod 0,3% pacijenata liječenih darolutamidom i
kod 0,2% pacijenata koji su dobijali placebo. Srčana insuficijencija se
javila kod 1,9% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 0,9% pacijenata
koji su dobijali placebo.
Smanjen broj neutrofila
Smanjenje broja neutrofila kao laboratorijski nalaz izvan referentnih
graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 19,6% pacijenata liječenih
darolutamidom i kod 9,4% pacijenata koji su dobijali placebo. Medijana
vremena do najniže vrijednosti bila je 256 dana. Laboratorijski nalazi
izvan referentnih graničnih vrijednosti bili su predominantno stepena
intenziteta 1 ili 2. Smanjenje broja neutrofila stepena 3 ili 4
prijavljeno je kod 3,5%, odnosno 0,5% pacijenata. Terapija darolutamidom
je zbog neutropenije trajno obustavljena samo kod jednog pacijenta.
Neutropenija je bila prolazna ili reverzibilna (88% pacijenata) i nije
bila povezana sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili simptomima.
Povećanje vrijednosti bilirubina u krvi
Povećanje vrijednosti bilirubina kao laboratorijski nalaz izvan
referentnih graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 16,4% pacijenata
liječenih darolutamidom i kod 6,9% pacijenata koji su dobijali placebo.
Događaji (epizode) su bili predominantno stepena intenziteta 1 ili 2,
nijesu bili povezani sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili
simptomima i povlačili su se nakon prekida terapije darolutamidom.
Povećanje vrijednosti bilirubina stepena 3 prijavljeno je kod 0,1%
pacijenata liječenih darolutamidom i kod 0% pacijenata koji su dobijali
placebo. U grupi koja je primala darolutamid, srednja vrijednost vremena
do prvog povećanja vrijednosti bilirubina bila je 153 dana, a srednja
vrijednost trajanja prve epizode bila je 182 dana. Nijedan pacijent nije
trajno prekinuo terapiju zbog povećane vrijednosti bilirubina.
Povećanje vrijednosti AST
Povećanje vrijednosti AST kao laboratorijski nalaz izvan referentnih
graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 22,5% pacijenata liječenih
darolutamidom i kod 13,6% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji
su bili predominantno stepena intenziteta 1 ili 2, nijesu bili povezani
sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili simptomima i povlačili su
se nakon prekida terapije darolutamidom. Povećanje vrijednosti AST
stepena 3 prijavljeno je kod 0,5% pacijenata liječenih darolutamidom i
kod 0,2% pacijenata koji su dobijali placebo. U grupi koja je primala
darolutamid, srednja vrijednost vremena do prvog povećanja vrijednosti
AST bila je 258 dana, a srednja vrijednost trajanja prve epizode bila je
118 dana. Nijedan pacijent nije trajno prekinuo terapiju zbog povećane
vrijednosti AST.
Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC)
Hipertenzija
U ispitivanju ARASENS hipertenzija je prijavljena kod 13,8% pacijenata
liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 9,4%
pacijenata koji su dobijali placebo i docetaksel.
Hipertenzija stepena 3 prijavljena je kod 6,4% pacijenata koji su
dobijali darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u poređenju sa 3,5%
pacijenata koji su primali placebo i docetaksel. U svakoj od terapijskih
grupa jedan pacijent je imao hipertenziju stepena 4.
Prijavljen je jedan slučaj hipertenzije stepena 5 sa arteriosklerozom
stepena 5 u grupi koja je bila na terapiji darolutamidom u kombinaciji
sa docetakselom. Ovaj pacijent je imao dugu istoriju hipertenzije i
pušenja i slučaj se javio nakon više od tri godine od početka terapije
darolutamidom. Slučajevi hipertenzije češće su prijavljivani kod
pacijenata bez hipertenzije u anamnezi u obje ispitivane grupe.
Frakture
Frakture su se dogodile kod 7,5% pacijenata liječenih darolutamidom u
kombinaciji sa docetakselom i kod 5,1% pacijenata koji su dobijali
placebo sa docetakselom.
Smanjen broj neutrofila
Smanjenje broja neutrofila kao laboratorijski nalaz izvan referentnih
graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 50,6% pacijenata liječenih
darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 45,5% pacijenata koji
su dobijali placebo sa docetakselom. Smanjenje broja neutrofila stepena
3 ili 4 prijavljeno je kod 34,4% pacijenata koji su primali terapiju
darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom, odnosno kod 31,4%
pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom. U
obje terapijske grupe, incidenca pojave smanjenja broja neutrofila i
neutropenije bila je najviša tokom prvih mjeseci terapije, nakon čega su
se incidenca i težina događaja smanjivali.
Povećanje koncentracije bilirubina u krvi
Povećanje koncentracije bilirubina kao laboratorijski nalaz izvan
referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 19,6% pacijenata
liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 10,0%
pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakselom. Događaji su bili
predominantno stepena intenziteta 1 ili 2. Povećanje vrijednosti
bilirubina stepena 3 i 4 prijavljeno je kod 0,5% pacijenata liječenih
darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 0,3% pacijenata koji
su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom.
Povećanje koncentracije ALT i AST
Povećanje koncentracije alanin aminotransferaze (ALT) kao laboratorijski
nalaz izvan referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 42,3%
pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod
38,0% pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakselom. Povećanje
nivoa alanin aminotransferaze (AST) kao laboratorijski nalaz izvan
referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 43,9% pacijenata
liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 39,3%
pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom.
Povećanja vrijednosti ALT i AST bila su predominantno stepena
intenziteta 1. Povećanje vrijednosti ALT stepena 3 i 4 prijavljeno je
kod 3,7% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa
docetakselom i kod 3,0% pacijenata koji su dobijali placebo u
kombinaciji sa docetakselom. Povećanje vrijednosti AST stepena 3 i 4
prijavljeno je kod 3,6% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji
sa docetakselom i kod 2,3% pacijenata koji su dobijali placebo u
kombinaciji sa docetakselom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Najviša klinički ispitana doza darolutamida bila je 900 mg dva puta
dnevno, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1800 mg. Pri ovoj dozi nije
uočena toksičnost koja ograničava dozu.
Obzirom na saturabilnu resorpciju (vidjeti dio 5.2) i odsustvo dokaza za
akutnu toksičnost, ne očekuje se da bi uzimanje darolutamida u dozi
većoj od preporučene moglo da dovede do toksičnosti.
U slučaju uzimanja više doze od one koja je preporučena, terapija
darolutamidom može da se nastavi uzimanjem naredne doze prema rasporedu.
Ne postoji specifičan antidot za darolutamid, a simptomi predoziranja
nijesu utvrđeni.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti
i srodni ljekovi, antiandrogeni
ATC kod: L02BB06
Mehanizam dejstva
Darolutamid je inhibitor androgenih receptora (AR), sa fleksibilnom
polarno supstituisanom pirazolskom strukturom, koji se sa visokim
afinitetom vezuje direktno na receptorski domen za vezivanje liganda.
Darolutamid kompetitivno inhibira vezivanje androgena, translokaciju
androgenih receptora u jedru, kao i transkripciju posredovanu androgenim
receptorima. Glavni metabolit, ketodarolutamid, pokazao je sličnu in
vitro aktivnost kao darolutamid. Terapija darolutamidom smanjuje
proliferaciju ćelija tumora prostate što dovodi do snažne antitumorske
aktivnosti.
Farmakodinamsko dejstvo
Nakon oralne primjene 600 mg darolutamida dva puta dnevno nije uočeno
produženje srednje vrijednosti QTcF intervala (tj. više od 10 ms), u
poređenju sa placebom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost su ustanovljene u dva randomizovana placebom
kontrolisana multicentrična ispitivanja faze III kod pacijenata sa
nmCRPC (ARAMIS) i mHSPC (ARASENS). Svi pacijenti su istovremeno primali
analog hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (eng. luteinising
hormone releasing hormone, LHRH) ili su bili podvrgnuti bilateralnoj
orhiektomiji.
Nemetastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC)
Efikasnost i bezbjednost darolutamida procijenjeni su u randomizovanom,
dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju
faze III (ARAMIS) kod pacijenata sa nemetastatskim (procijenjeno
konvencionalnom kompjuterizovanom tomografijom (CT), scintigrafijom
kostiju, magnetnom rezonancom (MRI)) karcinomom prostate rezistentnim na
kastraciju, sa vremenom do udvostručenja vrijednosti antigena
specifičnog za prostatu (engl. prostate specific antigen doubling time,
PSADT) od ≤ 10 mjeseci.
Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje ako su tokom terapije
deprivacijom androgena, nakon najniže izmjerene vrijednosti, pri 3
mjerenja u razmaku od po najmanje nedjelju dana, imali zabilježen porast
vrijednosti antigena specifičnog za prostatu (engl. prostate specific
antigen, PSA) PSA ≥ 2 ng/ml pri skriningu, i nivo testosterona u serumu
< 1,7 nmol/L nakon kastracije.
Pacijentima koji su u anamnezi imali epileptične napade, bilo je
dozvoljeno da učestvuju u ispitivanju. U grupu za liječenje
darolutamidom bilo je uključeno 12 pacijenata (0,21 %) sa epileptičnim
napadima u anamnezi.
Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom ili nedavnim (u zadnjih 6
mjeseci) moždanim udarom, infarktom miokarda, teškom/nestabilnom anginom
pektoris, revaskularizacijom koronarnih/perifernih arterija (bypass
graft), kongestivnom srčanom insuficijencijom, III ili IV stepena prema
New York Heart Association (NYHA) klasifikaciji, bili su isključeni iz
ispitivanja.
Pacijenti koji su prethodno bili na terapiji drugom generacijom
inhibitora androgenih receptora, kao što su enzalutamid, apalutamid i
darolutamid, ili inhibitorima enzima CYP17, kao što je abirateronacetat,
kao i pacijenti koji su primali sistemske kortikosteroide u dozi većoj
od one koja odgovara 10 mg prednizona dnevno tokom 28 dana prije
randomizacije, bili su isključeni iz ispitivanja.
Ukupno 1509 pacijenata randomizovano je u odnosu 2:1 tako da dobijaju
ili 600 mg darolutamida per os dva puta dnevno (n=955), ili odgovarajući
placebo (n=554).
Pacijenti koji su ispod bifurkacije aorte imali pelvične limfne čvorove
veličine < 2 cm po kraćoj osi, mogli su biti uključeni u ispitivanje.
Odsustvo ili prisustvo metastaza bilo je procijenjeno nezavisnom
centralnom radiološkom procjenom. U analizu je bilo uključeno 89
pacijenata za koje je retrospektivno utvrđeno da su imali metastaze na
početku. Randomizacija je bila stratifikovana prema PSADT (≤ 6 mjeseci
ili > 6 mjeseci) i primjeni terapije ljekovima koji djeluju na
osteoklaste i bili su primjenjivani u vrijeme uključivanja u ispitivanje
(da ili ne).
Sljedeće demografske karakteristike pacijenata i karakteristike njihove
bolesti bile su ravnomerno raspoređene među terapijskim grupama.
Medijana uzrasta bila je 74 godine (raspon 48-95), a 9% pacijenata bili
su uzrasta 85 ili više godina. Prema rasnoj pripadnosti, distribucija je
bila 79% bijele, 13% azijske, i 3% crne rase. Većina pacijenata imala je
u vrijeme dijagnoze Gleason skor 7 ili više (73%). Medijana PSADT bila
je 4,5 mjeseca. Devet procenata (9%) pacijenata prethodno je bilo
podvrgnuto orhiektomiji, 25% prostatektomiji, a 50% pacijenata prethodno
je primilo najmanje jednu radioterapiju. Sedamdeset i šest procenata
(76%) pacijenata prethodno je primilo više od jedne antihormonske
terapije. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali ECOG funkcionalni
status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,
ECOG PS) 0 (69 %) ili 1 (31%).
Terapija darolutamidom je nastavljena do radiografski potvrđene
progresije bolesti, procijenjeno konvencionalnim metodama snimanja (CT,
scintigrafija kostiju, MR) sa slijepom centralnom procjenom, do
neprihvatljive toksičnosti ili povlačenja pacijenta iz ispitivanja.
Primarni ishod za procjenu efikasnosti bilo je preživljavanje bez
metastaza (engl. metastasis free survival, MFS). Sekundarni ishodi bili
su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), vrijeme do
progresije bola, vrijeme do uvođenja prve citotoksične hemioterapije za
karcinom prostate i vijeme do prvih simptomatskih događaja na kostima
(definisanih kao pojava bilo čega od sljedećeg: primjena spoljne
radioterapije za olakšanje simptoma na kostima, novi simptomatski
patološki prijelom kosti, kompresija kičmene moždine ili ortopedski
hirurški zahvat zbog tumora).
Terapija darolutamidom dovela je do poboljšanja MFS u poređenju sa
placebom (vidjeti Tabelu 3 i Sliku 1).
MFS rezultati se nijesu razlikovali u različitim podgrupama pacijenata,
nezavisno od PSADT, prethodne primjene ljekova sa djelovanjem na kosti
ili lokoregionalnu bolest. Dodatne podgrupe sa postojanim MFS
rezultatima uključivale su PSA na početku, Gleason skor u vijeme
dijagnoze, uzrast, geografsku regiju, ECOG PS na početku, rasu i broj
prethodno primjenjenih hormonskih terapija.
Nakon primarne analize MFS, nakon otvaranja ispitivanja, pacijentima
koji su dobijali placebo ponuđena je terapija darolutamidom u otvorenom
ispitivanju (open-label, cross over ispitivanje). Od 554 pacijenta
randomizovanih u placebo grupu, 170 (31%) je prešlo na terapiju
darolutamidom. Analiza OS nije prilagođena tako da uzme u obzir faktore
povezane sa prelaskom na terapiju darolutamidom.
U vrijeme završne analize, terapija darolutamidom dovela je do
statistički značajnog poboljšanja u ukupnom preživljavanju u poređenju
sa placebom (medijana nije dostignuta ni u jednoj terapijskoj grupi,
vidjeti Tabelu 3 i Sliku 2).
Terapija darolutamidom rezultovala je i statistički značajnim odlaganjem
vremena do progresije bola, vremena do uvođenja prve citotoksične
hemioterapije i vremena do prvog simptomatskog događaja na kostima u
poređenju sa placebom (vidjeti Tabelu 3).
U vrijeme završne analize, medijana dužine trajanja terapije kod
pacijenata liječenih darolutamidom bila je 33,3 mjeseca (raspon: 0,0 do
74,0 mjeseca) tokom trajanja kombinovanog dvostruko slijepog i otvorenog
dijela ispitivanja.
Sve analize su izvršene na kompletnom skupu podataka za analizu.
Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja ARAMIS
+------------------+-----------------------------+-----------------------------+----------------+
| Parametar | Broj pacijenata sa | Medijana (mjeseci) (95 % | Hazard |
| efikasnosti | događajima (%) | CI) | ratio^(b) |
| | | | |
| | | | (95% |
| | | | interval |
| | | | pouzdanosti |
| | | | [CI]) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost |
| | | | |
| | | | (dvostrana) |
| +-------------+---------------+---------------+-------------+ |
| | Darolutamid | Placebo^(a) | Darolutamid | Placebo^(a) | |
| | | | | | |
| | (N = 955) | (N = 554) | (N = 955) | (N = 554) | |
+==================+:===========:+:=============:+:=============:+:===========:+:==============:+
| Preživljavanje | 221 | 216 (39,0%) | 40,4 | 18,4 | 0,413 |
| bez | (23,1%) | | | | |
| metastaza^(c) | | | (34,3; ND) | (15,5; | (0,341; |
| | | | | 22,3) | 0,500) |
| | | | | | |
| | | | | | < 0,000001 |
+------------------+-------------+---------------+---------------+-------------+----------------+
| Ukupno | 148 | 106 (19,1%) | ND | ND | 0,685 |
| preživljavanje | (15,5%) | | | | |
| | | | (56,1; ND) | (46,9; | (0,533; |
| | | | | ND) | 0,881) |
| | | | | | |
| | | | | | 0,003048 |
+------------------+-------------+---------------+---------------+-------------+----------------+
| Vrijeme do | 251 | 178 (32,1%) | 40,3 | 25,4 | 0,647 |
| progresije | (26,3%) | | | | |
| bola^(c,) ^(d) | | | (33,2; | (19,1; | (0,533; |
| | | | 41,2) | 29,6) | 0,785) |
| | | | | | |
| | | | | | 0,000008 |
+------------------+-------------+---------------+---------------+-------------+----------------+
| Vrijeme do | 127 | 98 (17,7%) | ND | ND | 0,579 |
| uvođenja prve | (13,3%) | | | | |
| citotoksične | | | (ND; ND) | (ND; ND) | (0,444; |
| hemioterapije | | | | | 0,755) |
| | | | | | |
| | | | | | 0,000044 |
+------------------+-------------+---------------+---------------+-------------+----------------+
| Vrijeme do | 29 (3,0%) | 28 (5,1%) | ND | ND | 0,484 |
| prvog | | | | | |
| simptomatskog | | | (ND; ND) | (ND; ND) | (0,287; |
| događaja na | | | | | 0,815) |
| kostima | | | | | |
| | | | | | 0,005294 |
+------------------+-------------+---------------+---------------+-------------+----------------+
^(a) Uključujući 170 pacijenata koji su prešli na terapiju otvorenog
tipa darolutamidom.
^(b) Hazard ratio < 1 govori u prilog darolutamidu.
^(c) Za MFS i vrijeme do progresije bola analiza sprovedena u vrijeme
primarnog završetka smatra se konačnom analizom.
^(d) Ishod prijavljen od strane pacijenta, procijenjen Kratkim upitnikom
o bolu (engl. Brief Pain Inventory - Short Form).
ND: Nije dostignuto.
Terapija darolutamidom dovela je do dužeg preživljavanja bez progresije
bolesti (engl. progression free survival, PFS) (PFS, medijana 36,8 u
odnosu na 14,8 mjeseci; HR=0,380; nominalni p<0,000001) i do dužeg
vremena do progresije PSA (medijana 29,5 u odnosu na 7,2 mjeseci;
HR=0,164; nominalni p<0,000001). Postojanost ovog efekta je primjećena u
svim parametrima preživljavanja (MFS, OS i PFS).
Slika 1: Kaplan‑Meier kriva preživljavanja bez metastaza (ARAMIS)
[]
Darolutamid
Placebo
Vjerovatnoća preživlljavanja bez metastaza (%)
Mjeseci od randomizacije
Pacijenti sa rizikom
Darolutamid (N = 955)
Placebo (N = 554)
Slika 2: Kaplan‑Meier kriva ukupnog preživljavanja (ARAMIS)
[Kaplan-Meier - OS]
Darolutamid
Placebo
Paijenti sa rizikom
Mjeseci od randomizacije
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja (%)
Darolutamid (N = 955)
Placebo (N = 554)
Kod pacijenata koji su dobijali darolutamid u ARAMIS ispitivanju
(dvostruko slijepa faza), pokazana je znatno viša potvrđena stopa
odgovora PSA (definisano kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu
vrijednost), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo, i to
84,0% u odnosu na 7,9% (razlika = 76,1%, p<0,000001 (nominalna
p-vrednost, samo za informaciju)).
Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC)
Efikasnost i bezbjednost darolutamida u kombinaciji sa docetakselom
procijenjeni su u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju faze III (ARASENS) kod pacijenata sa mHSPC.
Randomizovano je ukupno 1306 pacijenata u odnosu 1:1 tako da primaju
darolutamid 600 mg oralno dva puta dnevno (n=651) ili odgovarajući
placebo (n=655), istovremeno sa 75 mg/m² docetaksela tokom 6 ciklusa.
Terapija darolutamidom ili placebom nastavljena je do simptomatske
progresije bolesti, promjene citotoksične hemioterapije, pojave
neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pacijenta iz
ispitivanja.
Prisustvo metastaza je procijenjeno nezavisnom centralnom radiološkom
procjenom. Pacijenti sa zahvaćenim samo regionalnim limfnim čvorovima
(M0) isključeni su iz ispitivanja. Randomizacija je stratifikovana prema
stadijumu bolesti (samo metastaze u neregionalnim limfnim čvorovima
(M1a), metastaze na kostima sa ili bez metastaza u limfnim čvorovima
(M1b) ili visceralne metastaze sa ili bez metastaza u limfnim čvorovima
ili sa ili bez metastaza na kostima (M1c)) i prema nivou alkalne
fosfataze (< ili ≥ ULN) na uključivanju u ispitivanje. Pacijenti sa
metastazama na mozgu mogli su da budu uključeni u ispitivanje, ali nije
bilo uključenih pacijenata sa metastazama na mozgu.
Sljedeće demografske karakteristike pacijenata i karakteristike njihove
bolesti bile su ravnomjerno raspoređene među terapijskim grupama.
Medijana starosti bila je 67 godina (raspon 41-89), a 0,5% pacijenata
bili su stari 85 ili više godina. Prema rasnoj pripadnosti, distribucija
je bila 52% bijele, 36% azijske, and 4% crne rase. Većina pacijenata
imala je u vrijeme dijagnoze Gleaseon skor 8 ili više (78%). Kod 71%
pacijenata ECOG PS skor bio je 0, a 29% pacijenata imalo je ECOG PS
skor 1. Bilo je 86,1% pacijenata sa de novo bolešću i 12,9% pacijenata
sa rekurentnom bolešću. Pri uključivanju u ispitivanje 3% pacijenata
imalo je M1a, 79,5% je imalo M1b i 17,5% pacijenata je imalo M1c;
alkalna fosfataza je bila < ULN kod 44,5% pacijenata i ≥ ULN kod 55,5%
pacijenata; medijana PSA nivoa na početku bila je 30,3 µg/l za
darolutamid grupu, odnosno 24,2 µg/l za placebo grupu. Pacijentima koji
su u anamnezi imali epileptične napade, bilo je dozvoljeno da učestvuju
u ispitivanju i 4 pacijenta (0,6%) bilo je uključeno u grupu koja je
primala darolutamid u kombinaciji sa docetakselom.
77,0% pacijenata je imalo bolest velikog volumena, a 23,0% je imalo
bolest malog volumena. Bolest velikog volumena definisana je kao
prisustvo visceralnih metastaza ili 4 ili više lezija na kostima, sa bar
jednom metastazom izvan kičmenog stuba i karličnih kostiju. Oko 25%
pacijenata primalo je istovremenu terapiju bisfosfonatima ili
denosumabom.
Primarni ishod za procjenu efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje
(eng. overall survival, OS). Sekundarni ishodi bili su vrijeme do pojave
karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju, vrijeme do progresije
bola, preživljavanje bez simptomatskih događaja na kostima (eng.
symptomatic skeletal event free survival - SSE FS), vrijeme do prvih
simptomatskih događaja na kostima (eng. time to first symptomatic
skeletal event - SSE), vrijeme do uvođenja naknadne citotoksične
hemioterapije, vrijeme do pogoršanja fizičkog stanja povezanog sa
bolešću i vrijeme do početka upotrebe opioida tokom ≥ 7 uzastopnih dana.
Progresija bola je procijenjena korišćenjem ishoda koji je prijavio
pacijent (eng. patient reported outcome - PROs) Brief Pain Inventory
Short Form (BPI-SF), definisano kao pogoršanje od najmanje 2 tačke od
najnižeg nivoa, i početak upotrebe opioida kratkog ili dugotrajnog
dejstva tokom ≥7 uzastopnih dana.
Medijana dužine trajanja terapije kod pacijenata liječenih darolutamidom
u kombinaciji sa docetakselom bila je 41,0 mjesec (raspon: 0,1 do 56,5
mjeseci), odnosno 16,7 mjeseci (raspon 0,3 do 55,8 mjeseci) kod
pacijenata koji su primali placebo u kombinaciji sa docetakselom. Punih
6 ciklusa terapije docetakselom primilo je 87,6% odnosno 85,5%
pacijenata u grupama koje su primale darolutamid u kombinaciji sa
docetakselom odosno placebo sa docetakselom, dok 1,5% odnosno 2,0%
pacijenata nije primalo docetaksel u ove dvije grupe.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz ARASENS ispitivanja
+--------------------+-----------------------------+---------------------------+-------------------+
| Parametar | Broj (%) pacijenata sa | Medijana (mjeseci) | Hazard Ratio^(b) |
| efikasnosti | događajima | (95% CI) | |
| | | | (95% interval |
| | | | pouzdanosti [CI]) |
| | | | |
| | | | p‑vrijednost |
| | | | |
| | | | (jednostrana)^(c) |
| +---------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Darolutamid + | Placebo | Darolutamid | Placebo | |
| | docetaksel | | | | |
| | | + | + | + | |
| | (N=651) | docetaksel | docetaksel | docetaksel | |
| | | | | | |
| | | (N=654)^(a) | (N=651) | (N=654)^(a) | |
+====================+===============+=============+=============+=============+:=================:+
| Ukupno | 229 (35,2%) | 304 (46,5%) | ND | 48,9 | 0,675 |
| preživljavanje^(d) | | | | | |
| | | | (ND, ND) | (44,4, ND) | (0,568, 0,801) |
| | | | | | |
| | | | | | <0,0001 |
+--------------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------------+
^(a) jedan pacijent iz grupe koja je primala placebo je isključen iz
svih analiza
^(b) Hazard ratio < 1 govori u prilog darolutamidu
^(c) na osnovu stratifikovanog log‑rank testa
^(d) Rezultati za ukupno preživljavanje bili su konzistentni u svim
podgrupama pacijenata, uključujući stadijum bolesti i nivo alkalne
fosfataze
ND: nije dostignuto
Sljedeći sekundarni ishodi za procjenu efikasnosti pokazali su
statistički značajnu prednost u korist pacijenata koji su primali
darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u odnosu na pacijente u grupi
koja je primala placebo u kombinaciji sa docetakselom: vrijeme do pojave
karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju (medijana ND u odnosu na
19,1 mjesec; HR=0,357, p<0,0001); vrijeme do prvih simptomatskih
događaja na kostima (medijana ND u odnosu na ND mjeseci; HR=0,712,
p=0,0081); vrijeme do uvođenja naknadne citotoksične hemioterapije
(medijana ND u odnosu na 25,3 mjeseca; HR=0,388, p<0,0001); vrijeme do
progresije bola (medijana ND u odnosu na 27,5 mjeseci; HR=0,792,
p=0,0058); vrijeme preživljavanje bez simptomatskih događaja na kostima
(medjana 51,2 u odnosu na 39,7 mjeseci; HR=0,609, p<0,0001).
Slika 3: Kaplan Meier krive ukupnog preživljavanja (ARASENS)^(a)
[Chart Description automatically generated]
Pacijenti u riziku
Mjeseci od randomizacije
1 – Darolutamid+docetaksel (N = 651)
2 – Placebo+docetaksel (N = 654)
Ukupna vjerovatnoća preživljavanja (%)
^(a) Stopa ukupnog preživljavanja na nivou 36 mjeseci bila je 72,3% (95%
CI, 68,8 do 75,8) u grupi koja je primala darolutamid u kombinaciji sa
docetakselom u odnosu na 63,8% (95% CI, 60,1 do 67,6) u grupi koja je
primala placebo u kombinaciji sa docetakselom.
Stopa ukupnog preživljavanja na nivou 48 mjeseci bila je 62,7% (95% CI,
58,7 do 66,7) u grupi koja je primala darolutamid u kombinaciji sa
docetakselom u odnosu na 50,4% (95% CI, 46,3 do 54,6) u grupi koja je
primala placebo u kombinaciji sa docetakselom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja darolutamida u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
terapiji malignih neoplazmi prostate (vidjeti dio 4.2 za informacije o
primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte informacije
Darolutamid se sastoji od dva diastereoizomera [(S,R)-darolutamid i
(S,S)-darolutamid], koji prelaze jedan u drugi preko glavnog metabolita
u cirkulaciji, nazvanog ketodarolutamid. In vitro, sve tri supstance
pokazuju sličnu farmakološku aktivnost. Darolutamid je slabo rastvorljiv
u rastvaračima na bazi vode u širokom rasponu pH, i generalno se bolje
rastvara u organskim rastvaračima.
Resorpcija
Nakon oralne primjene 600 mg (2 tablete od 300 mg) dva puta dnevno,
maksimalne koncentracije darolutamida u plazmi u stanju dinamičke
ravnoteže bile su 4,79 mg/l (koeficijent varijacije: 30,9%) kod nmCRPC
pacijenata u ARAMIS ispitivanju, odnosno 3,84 mg/l (koeficijent
varijacije: 35,6%) kod mHSPC pacijenata u ARASENS ispitivanju. Medijana
vremena do dostizanja maksimalne koncentracije u plazmi bila je 3 do 4
sata. Odnos dva diastereoizomera, (S,R)-darolutamid prema
(S,S)-darolutamid, mijenja se iz 1:1, koliko je u tableti, na približno
1:9 u plazmi, zasnovano na podacima o PIK₀₋₁₂ u ravnotežnom stanju.
Nakon oralne primjene lijeka sa hranom, ravnotežno stanje se dostiže
nakon 2-5 dana ponovljenog doziranja dva puta dnevno.
Nakon oralne primjene natašte tablete lijeka NUBEQA, koja sadrži 300 mg
darolutamida, apsolutna bioraspoloživost, u poređenju sa primjenom putem
intravenske injekcije, iznosi približno 30%. Bioraspoloživost
darolutamida bila je povećana 2,0 do 2,5 puta kada je lijek bio
primjenjen sa hranom. Slično povećanje izloženosti uočeno je i za glavni
metabolit, ketodarolutamid.
Distribucija
Prividni volumen distribucije darolutamida nakon intravenske primjene
iznosi 119 L, što ukazuje na to da se široko distribuira po tijelu,
intracelularno i u ekstracelularnoj tečnosti.
Darolutamid se umjereno (92%) vezuje za proteine humane plazme, bez
razlike između dva diastereoizomera. Glavni metabolit darolutamida,
ketodarolutamid, u velikoj mjeri je vezan za proteine humane plazme
(99,8%).
Prolazak darolutamida kroz krvno-moždanu barijeru nije klinički ispitan.
Ipak, izloženost mozga darolutamidu, izraženo kao PIK₀₋₂₄, vrlo je niska
i iznosi 4,5% izloženosti u plazmi nakon primjene pojedinačne doze kod
pacova, odnosno 1,9-3,9% kod primjene ponovljenih doza kod miševa. Ovo
ukazuje na slab prolazak darolutamida kroz intaktnu krvno-moždanu
barijeru kod pacova i miševa i na malu vjerovatnoću prolaska
darolutamida kroz intaktnu krvno-moždanu barijeru kod čoveka u klinički
značajnoj mjeri.
Biotransformacija
Diastereoizomeri (S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid mogu prelaziti
jedan u drugi preko metabolita ketodarolutamida, sa većim udjelom
(S,S)-darolutamida.
Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 300 mg ¹⁴C-darolutamida, u
obliku oralnog rastvora, ketodarolutamid je jedini glavni metabolit sa
oko 2 puta većom ukupnom izloženošću u plazmi u poređenju sa
darolutamidom. Darolutamid i ketodarolutamid zajedno su činili 87,4% od
¹⁴C-radioaktivnosti u plazmi, što ukazuje na to da su svi drugi
metaboliti od manjeg značaja.
Darolutamid se prvenstveno metaboliše oksidativnim metabolizmom
posredovanim uglavnom CYP3A4, kao i direktnom glukuronidacijom,
posredovanom prvenstveno UGT1A9 i UGT1A1. Osim toga, pokazano je da
redukciju ketodarolutamida u diastereomere supstance, katalizuju
uglavnom izoforme AKR1C.
Eliminacija
Efektivno poluvrijeme eliminacije darolutamida i ketodarolutamida u
plazmi pacijenata iznosi približno 18 do 20 sati. Od dva diastereomera
koji čine darolutamid, (S, R)-darolutamid ima kraće efektivno
poluvrijeme eliminacije od 9 sati, u poređenju sa (S, S)-darolutamidom
koji ima efektivno poluvrijeme eliminacije od 22 sata. Klirens
darolutamida nakon intravenske primjene bio je 116 mL/min (CV: 39,7%).
Ukupno 63,4% jedinjenja povezanih sa aktivnom supstancom izlučuje se
urinom (približno 7% u nepromijenjenom obliku), a 32,4% se izlučuje
fecesom. Više od 95% doze bilo je prikupljeno u roku od 7 dana nakon
primjene.
Linearnost/nelinearnost
U rasponu doza od 100 do 700 mg (nakon primjene pojedinačne doze i u
stanju ravnoteže), izloženost dvoma diastereoizomerima i glavnom
metabolitu ketodarolutamidu povećava se linearno, gotovo na dozno
zavistan način. Na osnovu saturacione resorpcije, nije uočeno dalje
povećane izloženosti darolutamidu pri primjeni 900 mg dva puta dnevno.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nijesu primjećene klinički značajne razlike u farmakokinetici
darolutamida (65-95 godina).
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkom ispitivanju farmakokinetike, vrijednosti PIK i C_(max) za
darolutamid bile su 2,5 i 1,6 puta veće kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije
[eGFR] od 15 do 29 mL/min/1,73 m²) nego kod zdravih dobrovoljaca.
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na 1,1-, 1,3- i približno
1,5 puta veću izloženost (PIK) darolutamidu kod pacijenata sa blagim,
umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 15 do 89
mL/min/1,73 m²) nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Farmakokinetika darolutamida nije ispitivana kod pacijenata sa krajnjim
stadijumom bolesti bubrega na dijalizi (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²).
Oštećenje funkcije jetre
U kliničkom ispitivanju farmakokinetike, vrijednosti C_(max) i PIK za
darolutamid bile su 1,5 i 1,9 puta veće kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B) nego kod zdravih
dobrovoljaca. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh stadijum C).
Etničke razlike
Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici darolutamida
na osnovu etničke pripadnosti (bijela rasa, Japanci, Azijati osim
Japanaca, crna rasa ili Afroamerikanci). Populaciona farmakokinetička
analiza pokazala je geometrijsku sredinu povećanja izloženosti (PIK) do
1,56 puta (90% CI: 1,43 do 1,70) kod japanskih pacijenata u poređenju sa
pacijentima iz svih ostalih regija u oba ispitivanja, ARAMIS i ARASENS.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima, glavni
nalaz bile su promjene muških reproduktivnih organa (smanjenje težine
organa uz atrofiju prostate i epididimisa). Ovi efekti su se javili pri
sistemskoj izloženosti u rasponu predviđene izloženosti kod ljudi ili
nižim (zasnovano na poređenju PIK). Dodatne promjene reproduktivnih
tkiva uključivale su minimalno povećanje vakuolizacije hipofize,
atrofiju i smanjenu sekreciju sjemenih mehurića i mliječnih žlijezda kod
pacova, kao i hipospermiju testisa, dilataciju i degeneraciju sjemenih
kanalića kod pasa. Promjene muških reproduktivnih organa kod obje vrste
bile su u skladu sa farmakološkim djelovanjem darolutamida i potpuno ili
delimično su se povukle 4 do 8 nedjelja nakon prestanka uzimanja lijeka.
Embriotoksičnost/teratogenost
Ispitivanja razvojne toksičnosti nijesu sprovedena.
Reproduktivna toksičnost
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu sprovedena. Međutim, na
osnovu nalaza u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i
psima, vjerovatno je da će plodnost muškaraca biti oslabljena, što je u
skladu sa farmakološkim djelovanjem darolutamida.
Genotoksičnost i kancerogenost
Darolutamid nije izazvao mutacije u testu bakterijske mutageneze (Amesov
test). Pri visokim koncentracijama, darolutamid je in vitro izazvao
strukturne aberacije hromozoma u kultivisanim humanim limfocitima.
Međutim, u in vivo kombinovanom mikronukleusnom testu na kostnoj srži i
Comet testu na jetri i duodenumu pacova nije primjećena genotoksičnost
pri izloženostima koje premašuju maksimalnu izloženost kod ljudi.
Oralna primjena darolutamida kod mužjaka rasH2 transgenskog miša tokom
perioda od 6 mjeseci nije pokazala kancerogeni potencijal u dozama do
1000 mg/kg/dan, što je 0,9-1,3 puta više za darolutamid, odnosno 2,1-2,3
puta više za ketodarolutamid u odnosu na kliničku izloženost (PIK) pri
primjeni preporučene dnevne doze od 1200 mg/dan. Na osnovu ovog
ispitivanja, kancerogeni rizik darolutamida ne može se kompletno
isključiti.
Farmakologija bezbjednosti
Darolutamid je in vitro slabo inhibirao protok kalijuma kroz hERG kanal
i kalcijumov kanal L-tipa. In vivo, darolutamid je blago smanjio
trajanje QT intervala kod anesteziranih pasa, ali taj efekat nije
pronađen kod pasa u svjesnom stanju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
- kalcijum hidrogenfosfat (E 341);
- kroskarmeloza natrijum;
- laktoza, monohidrat;
- magnezijum stearat (E 470b);
- povidon (E 1201).
Film (obloga) tablete
- hipromeloza;
- laktoza, monohidrat;
- makrogol (E 1521);
- titan dioksid (E 171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister, u kome se
nalazi 16 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7
blistera sa po 16 tableta (ukupno 112 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o., Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna
Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/4028 - 6951
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
NUBEQA, 300 mg, film tableta
INN: darolutamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 300 mg darolutamida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 186 mg laktoza, monohidrata (vidjeti dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela do skoro bijela, ovalna film tableta, dužine 16 mm, širine 8 mm,
sa utisnutom oznakom „300“ sa jedne strane i oznakom „BAYER“ sa druge
strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek NUBEQA je indikovan za primjenu kod odraslih muškaraca za
terapiju:
- nemetastatskog karcinoma prostate, rezistentnog na kastraciju (engl.
non-metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC), kod
kojih postoji visok rizik za razvoj metastatskog oblika bolesti
(vidjeti dio 5.1).
- metastatskog hormon senzitivnog karcinoma prostate (eng. metastatic
hormon-sensitive prostate cancer, mHSPC) u kombinaciji sa docetakselom
i terapijom deprivacije androgena (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da započne i nadzire ljekar specijalista sa iskustvom u
liječenju karcinoma prostate.
Doziranje
Preporučena doza je 600 mg darolutamida (dvije tablete od 300 mg), koja
se uzima dva puta dnevno, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1200 mg
(vidjeti dio 5.2).
Primjenu darolutamida treba nastaviti do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti.
Kod pacijenata koji nijesu podvrgnuti hirurškoj kastraciji, potrebno je
tokom terapije nastaviti sa primjenom farmakološke kastracije analogom
hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising
hormone-releasing hormone, LHRH).
Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC)
Pacijenti sa mHSPC treba da započnu terapiju darolutamidom u kombinaciji
sa docetakselom (vidjeti dio 5.1). Prvi od 6 ciklusa primjene
docetakcela treba primijeniti unutar 6 nedjelja od početka terapije
darolutamidom. Preporuka je da se pritom prate preporuke iz sažetka
informacija o lijeku za docetaksel. Terapiju darolutamidom treba
nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti
čak i u slučaju kada je ciklus primjene docetaksela odložen, prekinut
ili obustavljen.
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu lijeka, treba da je uzme što prije, čim se
sjeti, a prije naredne doze. Pacijent ne smije uzeti dvije doze odjednom
kako bi nadoknadio propuštenu dozu.
Modifikacija doziranja
Ako se kod pacijenta jave toksičnost ≥ 3. stepena ili nepodnošljiva
neželjena reakcija u vezi sa primjenom darolutamida (vidjeti djelove 4.4
i 4.8), primjenu treba obustaviti ili smanjiti dozu na 300 mg dva puta
dnevno, dok se simptomi ne povuku. Nakon toga, liječenje se može
nastaviti dozom od 600 mg dva puta dnevno.
Ne preporučuje se smanjenje doze ispod 300 mg dva puta dnevno, jer
efikasnost pri takvom doziranju nije dokazana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15-29
mL/min/1,73 m²) koji nijesu na hemodijalizi, preporučena početna doza
iznosi 300 mg dva puta dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre.
Dostupni podaci o farmakokinetici darolutamida kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Primjena darolutamida
nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh stadijuma B i C) preporučena početna doza iznosi 300 mg dva
puta dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantnih razloga za primjenu darolutamida u pedijatrijskoj
populaciji.
Način primjene
Lijek NUBEQA namijenjen je za oralnu upotrebu.
Tablete treba uzeti cijele uz hranu (vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (ekscipijenasa) navedenih u dijelu 6.1.
Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje funkcije bubrega
Dostupni podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su
ograničeni.
Obzirom da kod takvih pacijenata izloženost može biti povećana, potrebno
je njihovo pažljivo praćenje zbog pojave neželjenih reakcija (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni podaci kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre su
ograničeni, a primjena darolutamida nije ispitivana kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Obzirom da kod takvih pacijenata izloženost može biti povećana, potrebno
je njihovo pažljivo praćenje zbog pojave neželjenih reakcija (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Nedavna kardiovaskularna bolest
U klinička ispitivanja nijesu bili uključeni pacijenti sa klinički
značajnom kardiovaskularnom bolešću u prethodnih 6 mjeseci, uključujući
moždani udar, infarkt miokarda, tešku/nestabilnu anginu pektoris,
hiruršku revaskularizaciju koronarnih/perifernih arterija (bypass graft)
i simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju. Zbog toga,
bezbjednost darolutamida kod ovih pacijenata nije utvrđena.
Ukoliko im se propiše terapija lijekom NUBEQA, pacijente sa klinički
značajnom kardiovaskularnom bolešću treba liječiti u skladu sa utvrđenim
smjernicama za terapiju takvih stanja.
Hepatotoksičnost
U slučaju odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre, koja sugerišu
na idiosinkratsko, lijekom izazvano oštećenje jetre, potrebno je trajno
prekinuti terapiju darolutamidom (vidjeti dio 4.8).
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Primjena snažnih induktora CYP3A4 i P-gp tokom terapije darolutamidom
može da smanji koncentraciju darolutamida u plazmi i ne preporučuje se,
osim u slučaju kada ne postoji terapijska alternativa. Potrebno je
razmotriti istovremenu primjenu drugog lijeka, sa manjim potencijalom za
indukciju CYP3A4 ili P-gp (vidjeti dio 4.5).
U slučaju istovremene primjene supstrata BCRP, OATP1B1 i OATP1B3
potrebno je pratiti pacijente na neželjene reakcije ovih ljekova, jer
istovremena primjena sa darolutamidom može dovesti do povećanja njihove
koncentracije u plazmi.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sa rosuvastatinom, osim u slučaju
kada ne postoji terapijska alternativa (vidjeti dio 4.5).
Terapija androgenom deprivacijom može produžiti QT interval
Kod pacijenata koji u anamnezi imaju faktore rizika za produženje QT
intervala, kao i kod onih koji su istovremeno na terapiji ljekovima koji
mogu da produže QT interval (vidjeti dio 4.5), prije početka primjene
lijeka NUBEQA ljekar treba da izvrši procjenu koristi i rizika,
uključujući i mogućnost pojave torsade de pointes.
Podaci o pomoćnim supstancama lijeka
Lijek NUBEQA sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne bi trebalo da uzimaju ovaj
lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na darolutamid
Induktori CYP3A4 i P-gp
Darolutamid je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp).
Ne preporučuje se primjena snažnih i umjerenih induktora CYP3A4 i P-gp
(npr. karbamazepin, fenobarbital, kantarion, fenitoin i rifampcin) tokom
terapije darolutamidom, osim u slučaju kada ne postoji terapijska
alternativa. Potrebno je razmotriti istovremenu primjenu drugog lijeka,
koji je bez uticaja ili sa slabim potencijalom za indukciju CYP3A4 ili
P-gp.
Ponovljena primjena rifampicina (600 mg), snažnog induktora CYP3A4 i
P-gp, sa pojedinačnom dozom darolutamida (600 mg) uzetom sa hranom,
dovela je do smanjenja srednje izloženosti (PIK₀₋₇₂) za 72% i smanjenja
C_(max) darolutamida za 52%.
Inhibitori CYP3A4, P-gp i BCRP
Darolutamid je supstrat za CYP3A4, P-gp i protein rezistencije karcinoma
dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Pri primjeni inhibitora CYP3A4, P-gp ili BCRP ne očekuju se klinički
značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa
inhibitorima CYP3A4, P-gp ili BCRP. Istovremena primjena darolutamida sa
kombinacijom inhibitora P-gp i snažnog CYP3A4 inhibitora povećava
izloženost darolutamidu, što može da poveća rizik od pojave neželjenih
reakcija na darolutamid. Preporučuje se češće praćenje pacijenata na
neželjene reakcije darolutamida i, prema potrebi, modifikacija doze
darolutamida.
Primjena itrakonazola (200 mg dva puta dnevno prvog dana i jednom dnevno
tokom narednih 7 dana), snažnog inhibitora CYP3A4, P-gp i BCRP, sa
pojedinačnom dozom darolutamida (600 mg petog dana, uzetog sa hranom),
dovela je do povećanja srednje izloženosti (PIK₀₋₇₂) 1,7 puta i
povećanja C_(max) darolutamida 1,4 puta.
Inhibitori UGT1A9
Darolutamiod je supstrat za UGT1A9.
Pri istovremenoj primjeni sa inhibitorima UGT1A9 ne očekuju se klinički
značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa
inhibitorima UGT1A9.
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena primjena
inhibitora UGT1A9 sa darolutamidom dovodi do povećanja izloženosti
(PIK₀₋₇₂) darolutamidu 1,2 puta.
Docetaksel
Primjena darolutamida u kombinaciji sa docetakselom nije dovela do
klinički značajnih promjena u farmakokinetici darolutamida kod
pacijenata sa mHSPC (vidjeti dio 5.1).
Efekti darolutamida na druge ljekove
Supstrati BCRP, OATP1B1 i OATP1B3
Darolutamid je inhibitor proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP) i
polipeptida za transport organskih anjona (engl. Organic Anion
Transporting Polypeptides, OATP) 1B1 i 1B3.
Ne preporučuje se istovremena primjena sa rosuvastatinom, osim u slučaju
kada ne postoji terapijska alternativa. Za istovremenu primjenu potrebno
je razmotriti izbor drugog lijeka sa nižim potencijalom za inhibiciju
BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.
Primjena darolutamida (600 mg dva puta dnevno, tokom 5 dana) prije
istovremene primjene pojedinačne doze rosuvastatina (5 mg), uzete
zajedno sa hranom, dovela je do povećanja srednje izloženosti (PIK) i
povećanja C_(max) rosuvastatina za oko 5 puta.
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu darolutamida sa drugim
supstratima BCRP kad god je to moguće. Istovremena primjena darolutamida
može dovesti do povećanja koncentracije u plazmi drugih supstrata za
BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 (npr. metotreksata, sulfasalazina, fluvastatina,
atorvastatina, pitavastatina). Zbog toga se preporučuje praćenje
pacijenata na neželjene reakcije supstrata za BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.
Osim toga, kada se ti supstrati primjenjuju istovremeno sa
darolutamidom, potrebno je pratiti odgovarajuće preporuke navedene u
sažecima karakteristika lijeka za te ljekove.
Supstrati P-gp
Pri primjeni supstrata za P-gp ne očekuju se klinički značajne
interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa supstratima P-gp
(npr. digoksin, verapamil ili nifedipin). Istovremena primjena
darolutamida sa dabigatraneneteksilatom, osjetljivim supstratom P-gp,
nije dovela do povećanja izloženosti (PIK i C_(max)) dabigatranu.
Supstrati CYP3A4
Darolutamid je blagi induktor CYP3A4.
Pri istovremenoj primjeni sa supstratima CYP ne očekuju se klinički
značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa
supstratima CYP (npr. varfarin, L-tiroksin, omeprazol).
Primjena darolutamida (600 mg dva puta dnevno, tokom 9 dana) prije
istovremene primjene pojedinačne doze osjetljivog supstrata CYP3A4
midazolama (1 mg), uzete zajedno sa hranom, dovela je do smanjenja
srednje izloženosti (PIK) i C_(max) midazolama za 29%, odnosno 32%.
Darolutamid nije inhibirao metabolizam izabranih supstrata CYP in vitro
pri klinički značajnim koncentracijama.
Docetaksel
Primjena darolutamida u kombinaciji sa docetakselom nije dovela do
klinički značajnih promjena u farmakokinetici docetaksela kod pacijenata
sa mHSPC (vidjeti dio 5.1).
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Obzirom da terapija androgenom deprivacijom može dovesti do produženja
QT intervala, potrebno je pažljivo procijeniti istovremenu primjenu sa
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili ljekovima koji
mogu da indukuju pojavu torsade de pointes. To uključuje ljekove kao što
su antiaritmici IA grupe (npr. kvinidin, dizopiramid) ili III grupe
(npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin
i antipsihotici (npr. haloperidol).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Ovaj lijek nije indikovan kod žena koje su u reproduktivnom periodu. Ne
smije se primjenjivati kod trudnica ili žena koje bi mogle biti trudne
niti kod dojilja (vidjeti djelove 4.1 i 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod muškaraca i žena
Nije poznato da li su darolutamid ili njegovi metaboliti prisutni u
sjemenoj tečnosti. Ukoliko je pacijent seksualno aktivan sa ženom koja
je u reproduktivnom periodu, tokom terapije i nedjelju dana nakon
završetka terapije lijekom NUBEQA potrebno je primjenjivati visoko
efektivnu metodu kontracepcije (stopa neuspjeha tokom jedne godine <1%)
kako bi se spriječila trudnoća.
Trudnoća
Na osnovu mehanizma djelovanja, darolutamid može da uzrokuje štetne
efekte na fetus. Nijesu sprovođena pretklinička ispitivanja
reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Nije poznato da li su darolutamid ili njegovi metaboliti prisutni u
sjemenoj tečnosti. Ukoliko je pacijent seksualno aktivan sa ženom koja
je trudna, tokom terapije i nedjelju dana nakon završetka terapije
lijekom NUBEQA potrebno je koristiti kondom. Potrebno je izbjeći
izloženost fetusa inhibitoru androgenih receptora putem prijenosa
sjemenom tečnošću trudnici, obzirom da bi to moglo da utiče na razvoj
fetusa.
Dojenje
Nije poznato da li se darolutamid ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi
se procijenilo izlučivanje darolutamida ili njegovih metabolita u
mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče.
Plodnost
Nema podataka o uticaju darolutamida na plodnost kod ljudi.
Na osnovu ispitivanja na životinjama, lijek NUBEQA može da utiče na
plodnost kod muškaraca koji imaju reproduktivni potencijal (vidjeti dio
5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek NUBEQA nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće uočene neželjene reakcije kod pacijenata sa
- nmCRPC koji primaju darolutamid su umor/astenija (15,8%)
- mHSPC koji primaju darolutamid u kombinaciji sa docetakselom su osip
(16,6%) i hipertenzija (13,8%).
Za dodatne informacije o bezbjednosti u slučaju kada se darolutamid
primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, proučite sažetke
karakteristika ljekova za te pojedinačne ljekove.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa nmCRPC na terapiji
darolutamidom prikazane u Tabeli 1. Neželjene reakcije prijavljene kod
pacijenata sa mHSPC na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa
docetakselom prikazane su u Tabeli 2.
Neželjene reakcije su grupisane po klasama sistema organa i prema
učestalosti. Grupe učestalosti su definisane korišćenjem sljedeće
klasifikacije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko
(<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane
redosljedom prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u ARAMIS ispitivanju^(a)
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često |
| organa | | |
| | | |
| (MedDRA) | | |
+====================+:=======================+:=======================+
| Kardiološki | | Ishemijska bolest |
| poremećaji | | srca^(b) |
| | | |
| | | Srčana |
| | | insuficijencija^(c) |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip^(d) |
| potkožnog tkiva | | |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Poremećaji | | Bol u ekstremitetima |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | Bol u kostima i |
| tkiva | | mišićima |
| | | |
| | | Frakture |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Stanje | |
| reakcije na mjestu | zamora/astenija^(e) | |
| primjene | | |
+--------------------+------------------------+------------------------+
| Ispitivanja^(f) | Smanjen broj | |
| | neutrofila | |
| | | |
| | Povećanje vrijednosti | |
| | bilirubina u krvi | |
| | | |
| | Povećanje vrijednosti | |
| | AST | |
+--------------------+------------------------+------------------------+
^(a) Srednje trajanje izloženosti bilo je 14,8 mjeseci (raspon: 0,0 do
44,3 mjeseca) kod pacijenata na terapiji darolutamidom i 11,0 mjeseci
(raspon: 0,1 do 40,5 mjeseci) kod pacijenata koji su primali placebo.
^(b) Uključuje arteriosklerozu koronarnih arterija, bolest koronarnih
arterija, okluziju koronarnih arterija, stenozu koronarnih arterija,
akutni koronarni sindrom, akutni infarkt miokarda, anginu pektoris,
nestabilnu anginu, infarkt miokarda, ishemiju miokarda.
^(c) Uključuje srčanu isuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju,
hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu isuficijenciju,
kardiogeni šok.
^(d) Uključuje osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni
osip, pustularni osip, eritem, dermatitis
^(e) Uključuje umor i asteniju, letargiju i malaksalost.
^(f) Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (eng.
Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzija 4.03.
Incidenca je zasnovana na vrijednostima prijavljenim kao odstupanja od
normalnih vrijednosti laboratorijskih testova.
Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa mHSPC na
terapiji darolutamidom u kombinaciji sa docetakseom u ARASENS
ispitivanju^(a, b)
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Klasa sistema organa | Veoma često | Često |
| | | |
| (MedDRA) | | |
+======================+============================+==================+
| Vaskularni | Hipertenzija^(c) | |
| poremećaji | | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | Osip^(d, e) | |
| potkožnog tkiva | | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji | | Frakture |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji | | Ginekomastija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Ispitivanja^(f) | Smanjen broj neutrofila | |
| | | |
| | Povećanje vrijednosti | |
| | bilirubina u krvi | |
| | | |
| | Povećanje vrijednosti ALT | |
| | | |
| | Povećanje vrijednosti AST | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
^(a) Srednje trajanje izloženosti bilo je 41,0 mjesec (raspon: 0,1 do
56,5 mjeseci) kod pacijenata na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa
docetakselom i 16,7 mjeseci (raspon: 0,3 do 55,8 mjeseci) kod pacijenata
koji su primali placebo u kombinaciji sa docetakselom.
^(b) Incidence neželjenih reakcija se ne mogu pripisati samo
darolutamidu, već mogu sadržati doprinos drugih ljekova koji se koriste
u kombinaciji sa darolutamidom.
^(c) Uključuje hipertenziju, povišenje krvnog pritiska, hitne slučajeve
u vezi sa hipertenzijom.
^(d) Uključuje osip, erupcije izazvane lijekom, eritematozni osip,
folikularni osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip,
pruritozni osip, pustularni osip, vezikularni osip, eritem, dermatitis.
^(e) Incidenca je bila najviša tokom prvih 6 mjeseci terapije.
^(f) Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (eng.
Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzija 4.03.
Incidenca je zasnovana na vrijednostima prijavljenim kao odstupanja od
normalnih vrijednosti laboratorijskih testova.
Opis izabranih neželjenih reakcija
Testovi funkcije jetre
Tokom terapijske primjene darolutamida prijavljeni su sučajevi
idiosinkratskog, lijekom izazvanog oštećenja jetre sa povećanjem
vrijednosti stepena 3 i 4 za alanin aminotransferazu (ALT) i/ili
aspartat aminotransferazu (AST) do vrijednosti koje su ≥ 5, odnosno ≥ 20
puta više od normalnih vrijednosti (eng. Upper limit of normal, ULN),
uključujući i povišenje transaminaza zajedno sa istovremenim povišenjem
ukupnog bilirubina od ≥ 2 x ULN. Vrijeme do nastupanja ovih promjena
kretalo se od 1 mjeseca do 12 mjeseci nakon početka primjene
darolutamida. U velikom broju slučajeva povišenja vrijednosti ALT i AST
bila su reverzibilna nakon prestanka primjene darolutamida. Za
specifične preporuke vidjeti dio 4.4.
Nemetastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC)
Zamor
Stanja zamora/astenije prijavljena su kod 15,8% pacijenata liječenih
darolutamidom, odnosno kod 11,4% pacijenata koji su dobijali placebo.
Događaji sa najtežim stepenom težine 3 prijavljeni su kod 0,6%
pacijenata liječenih darolutamidom i kod 1,1% pacijenata koji su
dobijali placebo. Zamor (koji ne uključuje asteniju, letargiju ili
malaksalost) javio se kod većine pacijenata (12,1% pacijenata liječenih
darolutamidom i 8,7% pacijenata koji su dobijali placebo).
Frakture
Frakture su se dogodile kod 4,2% pacijenata liječenih darolutamidom i
kod 3,6% pacijenata koji su dobijali placebo.
Ishemijska bolest srca i srčana insuficijencija
Ishemijska bolest srca javila se kod 3,2% pacijenata liječenih
darolutamidom i kod 2,5% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji
5. stepena javili su se kod 0,3% pacijenata liječenih darolutamidom i
kod 0,2% pacijenata koji su dobijali placebo. Srčana insuficijencija se
javila kod 1,9% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 0,9% pacijenata
koji su dobijali placebo.
Smanjen broj neutrofila
Smanjenje broja neutrofila kao laboratorijski nalaz izvan referentnih
graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 19,6% pacijenata liječenih
darolutamidom i kod 9,4% pacijenata koji su dobijali placebo. Medijana
vremena do najniže vrijednosti bila je 256 dana. Laboratorijski nalazi
izvan referentnih graničnih vrijednosti bili su predominantno stepena
intenziteta 1 ili 2. Smanjenje broja neutrofila stepena 3 ili 4
prijavljeno je kod 3,5%, odnosno 0,5% pacijenata. Terapija darolutamidom
je zbog neutropenije trajno obustavljena samo kod jednog pacijenta.
Neutropenija je bila prolazna ili reverzibilna (88% pacijenata) i nije
bila povezana sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili simptomima.
Povećanje vrijednosti bilirubina u krvi
Povećanje vrijednosti bilirubina kao laboratorijski nalaz izvan
referentnih graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 16,4% pacijenata
liječenih darolutamidom i kod 6,9% pacijenata koji su dobijali placebo.
Događaji (epizode) su bili predominantno stepena intenziteta 1 ili 2,
nijesu bili povezani sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili
simptomima i povlačili su se nakon prekida terapije darolutamidom.
Povećanje vrijednosti bilirubina stepena 3 prijavljeno je kod 0,1%
pacijenata liječenih darolutamidom i kod 0% pacijenata koji su dobijali
placebo. U grupi koja je primala darolutamid, srednja vrijednost vremena
do prvog povećanja vrijednosti bilirubina bila je 153 dana, a srednja
vrijednost trajanja prve epizode bila je 182 dana. Nijedan pacijent nije
trajno prekinuo terapiju zbog povećane vrijednosti bilirubina.
Povećanje vrijednosti AST
Povećanje vrijednosti AST kao laboratorijski nalaz izvan referentnih
graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 22,5% pacijenata liječenih
darolutamidom i kod 13,6% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji
su bili predominantno stepena intenziteta 1 ili 2, nijesu bili povezani
sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili simptomima i povlačili su
se nakon prekida terapije darolutamidom. Povećanje vrijednosti AST
stepena 3 prijavljeno je kod 0,5% pacijenata liječenih darolutamidom i
kod 0,2% pacijenata koji su dobijali placebo. U grupi koja je primala
darolutamid, srednja vrijednost vremena do prvog povećanja vrijednosti
AST bila je 258 dana, a srednja vrijednost trajanja prve epizode bila je
118 dana. Nijedan pacijent nije trajno prekinuo terapiju zbog povećane
vrijednosti AST.
Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC)
Hipertenzija
U ispitivanju ARASENS hipertenzija je prijavljena kod 13,8% pacijenata
liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 9,4%
pacijenata koji su dobijali placebo i docetaksel.
Hipertenzija stepena 3 prijavljena je kod 6,4% pacijenata koji su
dobijali darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u poređenju sa 3,5%
pacijenata koji su primali placebo i docetaksel. U svakoj od terapijskih
grupa jedan pacijent je imao hipertenziju stepena 4.
Prijavljen je jedan slučaj hipertenzije stepena 5 sa arteriosklerozom
stepena 5 u grupi koja je bila na terapiji darolutamidom u kombinaciji
sa docetakselom. Ovaj pacijent je imao dugu istoriju hipertenzije i
pušenja i slučaj se javio nakon više od tri godine od početka terapije
darolutamidom. Slučajevi hipertenzije češće su prijavljivani kod
pacijenata bez hipertenzije u anamnezi u obje ispitivane grupe.
Frakture
Frakture su se dogodile kod 7,5% pacijenata liječenih darolutamidom u
kombinaciji sa docetakselom i kod 5,1% pacijenata koji su dobijali
placebo sa docetakselom.
Smanjen broj neutrofila
Smanjenje broja neutrofila kao laboratorijski nalaz izvan referentnih
graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 50,6% pacijenata liječenih
darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 45,5% pacijenata koji
su dobijali placebo sa docetakselom. Smanjenje broja neutrofila stepena
3 ili 4 prijavljeno je kod 34,4% pacijenata koji su primali terapiju
darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom, odnosno kod 31,4%
pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom. U
obje terapijske grupe, incidenca pojave smanjenja broja neutrofila i
neutropenije bila je najviša tokom prvih mjeseci terapije, nakon čega su
se incidenca i težina događaja smanjivali.
Povećanje koncentracije bilirubina u krvi
Povećanje koncentracije bilirubina kao laboratorijski nalaz izvan
referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 19,6% pacijenata
liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 10,0%
pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakselom. Događaji su bili
predominantno stepena intenziteta 1 ili 2. Povećanje vrijednosti
bilirubina stepena 3 i 4 prijavljeno je kod 0,5% pacijenata liječenih
darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 0,3% pacijenata koji
su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom.
Povećanje koncentracije ALT i AST
Povećanje koncentracije alanin aminotransferaze (ALT) kao laboratorijski
nalaz izvan referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 42,3%
pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod
38,0% pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakselom. Povećanje
nivoa alanin aminotransferaze (AST) kao laboratorijski nalaz izvan
referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 43,9% pacijenata
liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 39,3%
pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom.
Povećanja vrijednosti ALT i AST bila su predominantno stepena
intenziteta 1. Povećanje vrijednosti ALT stepena 3 i 4 prijavljeno je
kod 3,7% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa
docetakselom i kod 3,0% pacijenata koji su dobijali placebo u
kombinaciji sa docetakselom. Povećanje vrijednosti AST stepena 3 i 4
prijavljeno je kod 3,6% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji
sa docetakselom i kod 2,3% pacijenata koji su dobijali placebo u
kombinaciji sa docetakselom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Najviša klinički ispitana doza darolutamida bila je 900 mg dva puta
dnevno, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1800 mg. Pri ovoj dozi nije
uočena toksičnost koja ograničava dozu.
Obzirom na saturabilnu resorpciju (vidjeti dio 5.2) i odsustvo dokaza za
akutnu toksičnost, ne očekuje se da bi uzimanje darolutamida u dozi
većoj od preporučene moglo da dovede do toksičnosti.
U slučaju uzimanja više doze od one koja je preporučena, terapija
darolutamidom može da se nastavi uzimanjem naredne doze prema rasporedu.
Ne postoji specifičan antidot za darolutamid, a simptomi predoziranja
nijesu utvrđeni.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti
i srodni ljekovi, antiandrogeni
ATC kod: L02BB06
Mehanizam dejstva
Darolutamid je inhibitor androgenih receptora (AR), sa fleksibilnom
polarno supstituisanom pirazolskom strukturom, koji se sa visokim
afinitetom vezuje direktno na receptorski domen za vezivanje liganda.
Darolutamid kompetitivno inhibira vezivanje androgena, translokaciju
androgenih receptora u jedru, kao i transkripciju posredovanu androgenim
receptorima. Glavni metabolit, ketodarolutamid, pokazao je sličnu in
vitro aktivnost kao darolutamid. Terapija darolutamidom smanjuje
proliferaciju ćelija tumora prostate što dovodi do snažne antitumorske
aktivnosti.
Farmakodinamsko dejstvo
Nakon oralne primjene 600 mg darolutamida dva puta dnevno nije uočeno
produženje srednje vrijednosti QTcF intervala (tj. više od 10 ms), u
poređenju sa placebom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost su ustanovljene u dva randomizovana placebom
kontrolisana multicentrična ispitivanja faze III kod pacijenata sa
nmCRPC (ARAMIS) i mHSPC (ARASENS). Svi pacijenti su istovremeno primali
analog hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (eng. luteinising
hormone releasing hormone, LHRH) ili su bili podvrgnuti bilateralnoj
orhiektomiji.
Nemetastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC)
Efikasnost i bezbjednost darolutamida procijenjeni su u randomizovanom,
dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju
faze III (ARAMIS) kod pacijenata sa nemetastatskim (procijenjeno
konvencionalnom kompjuterizovanom tomografijom (CT), scintigrafijom
kostiju, magnetnom rezonancom (MRI)) karcinomom prostate rezistentnim na
kastraciju, sa vremenom do udvostručenja vrijednosti antigena
specifičnog za prostatu (engl. prostate specific antigen doubling time,
PSADT) od ≤ 10 mjeseci.
Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje ako su tokom terapije
deprivacijom androgena, nakon najniže izmjerene vrijednosti, pri 3
mjerenja u razmaku od po najmanje nedjelju dana, imali zabilježen porast
vrijednosti antigena specifičnog za prostatu (engl. prostate specific
antigen, PSA) PSA ≥ 2 ng/ml pri skriningu, i nivo testosterona u serumu
< 1,7 nmol/L nakon kastracije.
Pacijentima koji su u anamnezi imali epileptične napade, bilo je
dozvoljeno da učestvuju u ispitivanju. U grupu za liječenje
darolutamidom bilo je uključeno 12 pacijenata (0,21 %) sa epileptičnim
napadima u anamnezi.
Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom ili nedavnim (u zadnjih 6
mjeseci) moždanim udarom, infarktom miokarda, teškom/nestabilnom anginom
pektoris, revaskularizacijom koronarnih/perifernih arterija (bypass
graft), kongestivnom srčanom insuficijencijom, III ili IV stepena prema
New York Heart Association (NYHA) klasifikaciji, bili su isključeni iz
ispitivanja.
Pacijenti koji su prethodno bili na terapiji drugom generacijom
inhibitora androgenih receptora, kao što su enzalutamid, apalutamid i
darolutamid, ili inhibitorima enzima CYP17, kao što je abirateronacetat,
kao i pacijenti koji su primali sistemske kortikosteroide u dozi većoj
od one koja odgovara 10 mg prednizona dnevno tokom 28 dana prije
randomizacije, bili su isključeni iz ispitivanja.
Ukupno 1509 pacijenata randomizovano je u odnosu 2:1 tako da dobijaju
ili 600 mg darolutamida per os dva puta dnevno (n=955), ili odgovarajući
placebo (n=554).
Pacijenti koji su ispod bifurkacije aorte imali pelvične limfne čvorove
veličine < 2 cm po kraćoj osi, mogli su biti uključeni u ispitivanje.
Odsustvo ili prisustvo metastaza bilo je procijenjeno nezavisnom
centralnom radiološkom procjenom. U analizu je bilo uključeno 89
pacijenata za koje je retrospektivno utvrđeno da su imali metastaze na
početku. Randomizacija je bila stratifikovana prema PSADT (≤ 6 mjeseci
ili > 6 mjeseci) i primjeni terapije ljekovima koji djeluju na
osteoklaste i bili su primjenjivani u vrijeme uključivanja u ispitivanje
(da ili ne).
Sljedeće demografske karakteristike pacijenata i karakteristike njihove
bolesti bile su ravnomerno raspoređene među terapijskim grupama.
Medijana uzrasta bila je 74 godine (raspon 48-95), a 9% pacijenata bili
su uzrasta 85 ili više godina. Prema rasnoj pripadnosti, distribucija je
bila 79% bijele, 13% azijske, i 3% crne rase. Većina pacijenata imala je
u vrijeme dijagnoze Gleason skor 7 ili više (73%). Medijana PSADT bila
je 4,5 mjeseca. Devet procenata (9%) pacijenata prethodno je bilo
podvrgnuto orhiektomiji, 25% prostatektomiji, a 50% pacijenata prethodno
je primilo najmanje jednu radioterapiju. Sedamdeset i šest procenata
(76%) pacijenata prethodno je primilo više od jedne antihormonske
terapije. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali ECOG funkcionalni
status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,
ECOG PS) 0 (69 %) ili 1 (31%).
Terapija darolutamidom je nastavljena do radiografski potvrđene
progresije bolesti, procijenjeno konvencionalnim metodama snimanja (CT,
scintigrafija kostiju, MR) sa slijepom centralnom procjenom, do
neprihvatljive toksičnosti ili povlačenja pacijenta iz ispitivanja.
Primarni ishod za procjenu efikasnosti bilo je preživljavanje bez
metastaza (engl. metastasis free survival, MFS). Sekundarni ishodi bili
su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), vrijeme do
progresije bola, vrijeme do uvođenja prve citotoksične hemioterapije za
karcinom prostate i vijeme do prvih simptomatskih događaja na kostima
(definisanih kao pojava bilo čega od sljedećeg: primjena spoljne
radioterapije za olakšanje simptoma na kostima, novi simptomatski
patološki prijelom kosti, kompresija kičmene moždine ili ortopedski
hirurški zahvat zbog tumora).
Terapija darolutamidom dovela je do poboljšanja MFS u poređenju sa
placebom (vidjeti Tabelu 3 i Sliku 1).
MFS rezultati se nijesu razlikovali u različitim podgrupama pacijenata,
nezavisno od PSADT, prethodne primjene ljekova sa djelovanjem na kosti
ili lokoregionalnu bolest. Dodatne podgrupe sa postojanim MFS
rezultatima uključivale su PSA na početku, Gleason skor u vijeme
dijagnoze, uzrast, geografsku regiju, ECOG PS na početku, rasu i broj
prethodno primjenjenih hormonskih terapija.
Nakon primarne analize MFS, nakon otvaranja ispitivanja, pacijentima
koji su dobijali placebo ponuđena je terapija darolutamidom u otvorenom
ispitivanju (open-label, cross over ispitivanje). Od 554 pacijenta
randomizovanih u placebo grupu, 170 (31%) je prešlo na terapiju
darolutamidom. Analiza OS nije prilagođena tako da uzme u obzir faktore
povezane sa prelaskom na terapiju darolutamidom.
U vrijeme završne analize, terapija darolutamidom dovela je do
statistički značajnog poboljšanja u ukupnom preživljavanju u poređenju
sa placebom (medijana nije dostignuta ni u jednoj terapijskoj grupi,
vidjeti Tabelu 3 i Sliku 2).
Terapija darolutamidom rezultovala je i statistički značajnim odlaganjem
vremena do progresije bola, vremena do uvođenja prve citotoksične
hemioterapije i vremena do prvog simptomatskog događaja na kostima u
poređenju sa placebom (vidjeti Tabelu 3).
U vrijeme završne analize, medijana dužine trajanja terapije kod
pacijenata liječenih darolutamidom bila je 33,3 mjeseca (raspon: 0,0 do
74,0 mjeseca) tokom trajanja kombinovanog dvostruko slijepog i otvorenog
dijela ispitivanja.
Sve analize su izvršene na kompletnom skupu podataka za analizu.
Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja ARAMIS
+------------------+-----------------------------+-----------------------------+----------------+
| Parametar | Broj pacijenata sa | Medijana (mjeseci) (95 % | Hazard |
| efikasnosti | događajima (%) | CI) | ratio^(b) |
| | | | |
| | | | (95% |
| | | | interval |
| | | | pouzdanosti |
| | | | [CI]) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost |
| | | | |
| | | | (dvostrana) |
| +-------------+---------------+---------------+-------------+ |
| | Darolutamid | Placebo^(a) | Darolutamid | Placebo^(a) | |
| | | | | | |
| | (N = 955) | (N = 554) | (N = 955) | (N = 554) | |
+==================+:===========:+:=============:+:=============:+:===========:+:==============:+
| Preživljavanje | 221 | 216 (39,0%) | 40,4 | 18,4 | 0,413 |
| bez | (23,1%) | | | | |
| metastaza^(c) | | | (34,3; ND) | (15,5; | (0,341; |
| | | | | 22,3) | 0,500) |
| | | | | | |
| | | | | | < 0,000001 |
+------------------+-------------+---------------+---------------+-------------+----------------+
| Ukupno | 148 | 106 (19,1%) | ND | ND | 0,685 |
| preživljavanje | (15,5%) | | | | |
| | | | (56,1; ND) | (46,9; | (0,533; |
| | | | | ND) | 0,881) |
| | | | | | |
| | | | | | 0,003048 |
+------------------+-------------+---------------+---------------+-------------+----------------+
| Vrijeme do | 251 | 178 (32,1%) | 40,3 | 25,4 | 0,647 |
| progresije | (26,3%) | | | | |
| bola^(c,) ^(d) | | | (33,2; | (19,1; | (0,533; |
| | | | 41,2) | 29,6) | 0,785) |
| | | | | | |
| | | | | | 0,000008 |
+------------------+-------------+---------------+---------------+-------------+----------------+
| Vrijeme do | 127 | 98 (17,7%) | ND | ND | 0,579 |
| uvođenja prve | (13,3%) | | | | |
| citotoksične | | | (ND; ND) | (ND; ND) | (0,444; |
| hemioterapije | | | | | 0,755) |
| | | | | | |
| | | | | | 0,000044 |
+------------------+-------------+---------------+---------------+-------------+----------------+
| Vrijeme do | 29 (3,0%) | 28 (5,1%) | ND | ND | 0,484 |
| prvog | | | | | |
| simptomatskog | | | (ND; ND) | (ND; ND) | (0,287; |
| događaja na | | | | | 0,815) |
| kostima | | | | | |
| | | | | | 0,005294 |
+------------------+-------------+---------------+---------------+-------------+----------------+
^(a) Uključujući 170 pacijenata koji su prešli na terapiju otvorenog
tipa darolutamidom.
^(b) Hazard ratio < 1 govori u prilog darolutamidu.
^(c) Za MFS i vrijeme do progresije bola analiza sprovedena u vrijeme
primarnog završetka smatra se konačnom analizom.
^(d) Ishod prijavljen od strane pacijenta, procijenjen Kratkim upitnikom
o bolu (engl. Brief Pain Inventory - Short Form).
ND: Nije dostignuto.
Terapija darolutamidom dovela je do dužeg preživljavanja bez progresije
bolesti (engl. progression free survival, PFS) (PFS, medijana 36,8 u
odnosu na 14,8 mjeseci; HR=0,380; nominalni p<0,000001) i do dužeg
vremena do progresije PSA (medijana 29,5 u odnosu na 7,2 mjeseci;
HR=0,164; nominalni p<0,000001). Postojanost ovog efekta je primjećena u
svim parametrima preživljavanja (MFS, OS i PFS).
Slika 1: Kaplan‑Meier kriva preživljavanja bez metastaza (ARAMIS)
[]
Darolutamid
Placebo
Vjerovatnoća preživlljavanja bez metastaza (%)
Mjeseci od randomizacije
Pacijenti sa rizikom
Darolutamid (N = 955)
Placebo (N = 554)
Slika 2: Kaplan‑Meier kriva ukupnog preživljavanja (ARAMIS)
[Kaplan-Meier - OS]
Darolutamid
Placebo
Paijenti sa rizikom
Mjeseci od randomizacije
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja (%)
Darolutamid (N = 955)
Placebo (N = 554)
Kod pacijenata koji su dobijali darolutamid u ARAMIS ispitivanju
(dvostruko slijepa faza), pokazana je znatno viša potvrđena stopa
odgovora PSA (definisano kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu
vrijednost), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo, i to
84,0% u odnosu na 7,9% (razlika = 76,1%, p<0,000001 (nominalna
p-vrednost, samo za informaciju)).
Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC)
Efikasnost i bezbjednost darolutamida u kombinaciji sa docetakselom
procijenjeni su u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju faze III (ARASENS) kod pacijenata sa mHSPC.
Randomizovano je ukupno 1306 pacijenata u odnosu 1:1 tako da primaju
darolutamid 600 mg oralno dva puta dnevno (n=651) ili odgovarajući
placebo (n=655), istovremeno sa 75 mg/m² docetaksela tokom 6 ciklusa.
Terapija darolutamidom ili placebom nastavljena je do simptomatske
progresije bolesti, promjene citotoksične hemioterapije, pojave
neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pacijenta iz
ispitivanja.
Prisustvo metastaza je procijenjeno nezavisnom centralnom radiološkom
procjenom. Pacijenti sa zahvaćenim samo regionalnim limfnim čvorovima
(M0) isključeni su iz ispitivanja. Randomizacija je stratifikovana prema
stadijumu bolesti (samo metastaze u neregionalnim limfnim čvorovima
(M1a), metastaze na kostima sa ili bez metastaza u limfnim čvorovima
(M1b) ili visceralne metastaze sa ili bez metastaza u limfnim čvorovima
ili sa ili bez metastaza na kostima (M1c)) i prema nivou alkalne
fosfataze (< ili ≥ ULN) na uključivanju u ispitivanje. Pacijenti sa
metastazama na mozgu mogli su da budu uključeni u ispitivanje, ali nije
bilo uključenih pacijenata sa metastazama na mozgu.
Sljedeće demografske karakteristike pacijenata i karakteristike njihove
bolesti bile su ravnomjerno raspoređene među terapijskim grupama.
Medijana starosti bila je 67 godina (raspon 41-89), a 0,5% pacijenata
bili su stari 85 ili više godina. Prema rasnoj pripadnosti, distribucija
je bila 52% bijele, 36% azijske, and 4% crne rase. Većina pacijenata
imala je u vrijeme dijagnoze Gleaseon skor 8 ili više (78%). Kod 71%
pacijenata ECOG PS skor bio je 0, a 29% pacijenata imalo je ECOG PS
skor 1. Bilo je 86,1% pacijenata sa de novo bolešću i 12,9% pacijenata
sa rekurentnom bolešću. Pri uključivanju u ispitivanje 3% pacijenata
imalo je M1a, 79,5% je imalo M1b i 17,5% pacijenata je imalo M1c;
alkalna fosfataza je bila < ULN kod 44,5% pacijenata i ≥ ULN kod 55,5%
pacijenata; medijana PSA nivoa na početku bila je 30,3 µg/l za
darolutamid grupu, odnosno 24,2 µg/l za placebo grupu. Pacijentima koji
su u anamnezi imali epileptične napade, bilo je dozvoljeno da učestvuju
u ispitivanju i 4 pacijenta (0,6%) bilo je uključeno u grupu koja je
primala darolutamid u kombinaciji sa docetakselom.
77,0% pacijenata je imalo bolest velikog volumena, a 23,0% je imalo
bolest malog volumena. Bolest velikog volumena definisana je kao
prisustvo visceralnih metastaza ili 4 ili više lezija na kostima, sa bar
jednom metastazom izvan kičmenog stuba i karličnih kostiju. Oko 25%
pacijenata primalo je istovremenu terapiju bisfosfonatima ili
denosumabom.
Primarni ishod za procjenu efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje
(eng. overall survival, OS). Sekundarni ishodi bili su vrijeme do pojave
karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju, vrijeme do progresije
bola, preživljavanje bez simptomatskih događaja na kostima (eng.
symptomatic skeletal event free survival - SSE FS), vrijeme do prvih
simptomatskih događaja na kostima (eng. time to first symptomatic
skeletal event - SSE), vrijeme do uvođenja naknadne citotoksične
hemioterapije, vrijeme do pogoršanja fizičkog stanja povezanog sa
bolešću i vrijeme do početka upotrebe opioida tokom ≥ 7 uzastopnih dana.
Progresija bola je procijenjena korišćenjem ishoda koji je prijavio
pacijent (eng. patient reported outcome - PROs) Brief Pain Inventory
Short Form (BPI-SF), definisano kao pogoršanje od najmanje 2 tačke od
najnižeg nivoa, i početak upotrebe opioida kratkog ili dugotrajnog
dejstva tokom ≥7 uzastopnih dana.
Medijana dužine trajanja terapije kod pacijenata liječenih darolutamidom
u kombinaciji sa docetakselom bila je 41,0 mjesec (raspon: 0,1 do 56,5
mjeseci), odnosno 16,7 mjeseci (raspon 0,3 do 55,8 mjeseci) kod
pacijenata koji su primali placebo u kombinaciji sa docetakselom. Punih
6 ciklusa terapije docetakselom primilo je 87,6% odnosno 85,5%
pacijenata u grupama koje su primale darolutamid u kombinaciji sa
docetakselom odosno placebo sa docetakselom, dok 1,5% odnosno 2,0%
pacijenata nije primalo docetaksel u ove dvije grupe.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz ARASENS ispitivanja
+--------------------+-----------------------------+---------------------------+-------------------+
| Parametar | Broj (%) pacijenata sa | Medijana (mjeseci) | Hazard Ratio^(b) |
| efikasnosti | događajima | (95% CI) | |
| | | | (95% interval |
| | | | pouzdanosti [CI]) |
| | | | |
| | | | p‑vrijednost |
| | | | |
| | | | (jednostrana)^(c) |
| +---------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Darolutamid + | Placebo | Darolutamid | Placebo | |
| | docetaksel | | | | |
| | | + | + | + | |
| | (N=651) | docetaksel | docetaksel | docetaksel | |
| | | | | | |
| | | (N=654)^(a) | (N=651) | (N=654)^(a) | |
+====================+===============+=============+=============+=============+:=================:+
| Ukupno | 229 (35,2%) | 304 (46,5%) | ND | 48,9 | 0,675 |
| preživljavanje^(d) | | | | | |
| | | | (ND, ND) | (44,4, ND) | (0,568, 0,801) |
| | | | | | |
| | | | | | <0,0001 |
+--------------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------------+
^(a) jedan pacijent iz grupe koja je primala placebo je isključen iz
svih analiza
^(b) Hazard ratio < 1 govori u prilog darolutamidu
^(c) na osnovu stratifikovanog log‑rank testa
^(d) Rezultati za ukupno preživljavanje bili su konzistentni u svim
podgrupama pacijenata, uključujući stadijum bolesti i nivo alkalne
fosfataze
ND: nije dostignuto
Sljedeći sekundarni ishodi za procjenu efikasnosti pokazali su
statistički značajnu prednost u korist pacijenata koji su primali
darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u odnosu na pacijente u grupi
koja je primala placebo u kombinaciji sa docetakselom: vrijeme do pojave
karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju (medijana ND u odnosu na
19,1 mjesec; HR=0,357, p<0,0001); vrijeme do prvih simptomatskih
događaja na kostima (medijana ND u odnosu na ND mjeseci; HR=0,712,
p=0,0081); vrijeme do uvođenja naknadne citotoksične hemioterapije
(medijana ND u odnosu na 25,3 mjeseca; HR=0,388, p<0,0001); vrijeme do
progresije bola (medijana ND u odnosu na 27,5 mjeseci; HR=0,792,
p=0,0058); vrijeme preživljavanje bez simptomatskih događaja na kostima
(medjana 51,2 u odnosu na 39,7 mjeseci; HR=0,609, p<0,0001).
Slika 3: Kaplan Meier krive ukupnog preživljavanja (ARASENS)^(a)
[Chart Description automatically generated]
Pacijenti u riziku
Mjeseci od randomizacije
1 – Darolutamid+docetaksel (N = 651)
2 – Placebo+docetaksel (N = 654)
Ukupna vjerovatnoća preživljavanja (%)
^(a) Stopa ukupnog preživljavanja na nivou 36 mjeseci bila je 72,3% (95%
CI, 68,8 do 75,8) u grupi koja je primala darolutamid u kombinaciji sa
docetakselom u odnosu na 63,8% (95% CI, 60,1 do 67,6) u grupi koja je
primala placebo u kombinaciji sa docetakselom.
Stopa ukupnog preživljavanja na nivou 48 mjeseci bila je 62,7% (95% CI,
58,7 do 66,7) u grupi koja je primala darolutamid u kombinaciji sa
docetakselom u odnosu na 50,4% (95% CI, 46,3 do 54,6) u grupi koja je
primala placebo u kombinaciji sa docetakselom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja darolutamida u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
terapiji malignih neoplazmi prostate (vidjeti dio 4.2 za informacije o
primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte informacije
Darolutamid se sastoji od dva diastereoizomera [(S,R)-darolutamid i
(S,S)-darolutamid], koji prelaze jedan u drugi preko glavnog metabolita
u cirkulaciji, nazvanog ketodarolutamid. In vitro, sve tri supstance
pokazuju sličnu farmakološku aktivnost. Darolutamid je slabo rastvorljiv
u rastvaračima na bazi vode u širokom rasponu pH, i generalno se bolje
rastvara u organskim rastvaračima.
Resorpcija
Nakon oralne primjene 600 mg (2 tablete od 300 mg) dva puta dnevno,
maksimalne koncentracije darolutamida u plazmi u stanju dinamičke
ravnoteže bile su 4,79 mg/l (koeficijent varijacije: 30,9%) kod nmCRPC
pacijenata u ARAMIS ispitivanju, odnosno 3,84 mg/l (koeficijent
varijacije: 35,6%) kod mHSPC pacijenata u ARASENS ispitivanju. Medijana
vremena do dostizanja maksimalne koncentracije u plazmi bila je 3 do 4
sata. Odnos dva diastereoizomera, (S,R)-darolutamid prema
(S,S)-darolutamid, mijenja se iz 1:1, koliko je u tableti, na približno
1:9 u plazmi, zasnovano na podacima o PIK₀₋₁₂ u ravnotežnom stanju.
Nakon oralne primjene lijeka sa hranom, ravnotežno stanje se dostiže
nakon 2-5 dana ponovljenog doziranja dva puta dnevno.
Nakon oralne primjene natašte tablete lijeka NUBEQA, koja sadrži 300 mg
darolutamida, apsolutna bioraspoloživost, u poređenju sa primjenom putem
intravenske injekcije, iznosi približno 30%. Bioraspoloživost
darolutamida bila je povećana 2,0 do 2,5 puta kada je lijek bio
primjenjen sa hranom. Slično povećanje izloženosti uočeno je i za glavni
metabolit, ketodarolutamid.
Distribucija
Prividni volumen distribucije darolutamida nakon intravenske primjene
iznosi 119 L, što ukazuje na to da se široko distribuira po tijelu,
intracelularno i u ekstracelularnoj tečnosti.
Darolutamid se umjereno (92%) vezuje za proteine humane plazme, bez
razlike između dva diastereoizomera. Glavni metabolit darolutamida,
ketodarolutamid, u velikoj mjeri je vezan za proteine humane plazme
(99,8%).
Prolazak darolutamida kroz krvno-moždanu barijeru nije klinički ispitan.
Ipak, izloženost mozga darolutamidu, izraženo kao PIK₀₋₂₄, vrlo je niska
i iznosi 4,5% izloženosti u plazmi nakon primjene pojedinačne doze kod
pacova, odnosno 1,9-3,9% kod primjene ponovljenih doza kod miševa. Ovo
ukazuje na slab prolazak darolutamida kroz intaktnu krvno-moždanu
barijeru kod pacova i miševa i na malu vjerovatnoću prolaska
darolutamida kroz intaktnu krvno-moždanu barijeru kod čoveka u klinički
značajnoj mjeri.
Biotransformacija
Diastereoizomeri (S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid mogu prelaziti
jedan u drugi preko metabolita ketodarolutamida, sa većim udjelom
(S,S)-darolutamida.
Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 300 mg ¹⁴C-darolutamida, u
obliku oralnog rastvora, ketodarolutamid je jedini glavni metabolit sa
oko 2 puta većom ukupnom izloženošću u plazmi u poređenju sa
darolutamidom. Darolutamid i ketodarolutamid zajedno su činili 87,4% od
¹⁴C-radioaktivnosti u plazmi, što ukazuje na to da su svi drugi
metaboliti od manjeg značaja.
Darolutamid se prvenstveno metaboliše oksidativnim metabolizmom
posredovanim uglavnom CYP3A4, kao i direktnom glukuronidacijom,
posredovanom prvenstveno UGT1A9 i UGT1A1. Osim toga, pokazano je da
redukciju ketodarolutamida u diastereomere supstance, katalizuju
uglavnom izoforme AKR1C.
Eliminacija
Efektivno poluvrijeme eliminacije darolutamida i ketodarolutamida u
plazmi pacijenata iznosi približno 18 do 20 sati. Od dva diastereomera
koji čine darolutamid, (S, R)-darolutamid ima kraće efektivno
poluvrijeme eliminacije od 9 sati, u poređenju sa (S, S)-darolutamidom
koji ima efektivno poluvrijeme eliminacije od 22 sata. Klirens
darolutamida nakon intravenske primjene bio je 116 mL/min (CV: 39,7%).
Ukupno 63,4% jedinjenja povezanih sa aktivnom supstancom izlučuje se
urinom (približno 7% u nepromijenjenom obliku), a 32,4% se izlučuje
fecesom. Više od 95% doze bilo je prikupljeno u roku od 7 dana nakon
primjene.
Linearnost/nelinearnost
U rasponu doza od 100 do 700 mg (nakon primjene pojedinačne doze i u
stanju ravnoteže), izloženost dvoma diastereoizomerima i glavnom
metabolitu ketodarolutamidu povećava se linearno, gotovo na dozno
zavistan način. Na osnovu saturacione resorpcije, nije uočeno dalje
povećane izloženosti darolutamidu pri primjeni 900 mg dva puta dnevno.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nijesu primjećene klinički značajne razlike u farmakokinetici
darolutamida (65-95 godina).
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkom ispitivanju farmakokinetike, vrijednosti PIK i C_(max) za
darolutamid bile su 2,5 i 1,6 puta veće kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije
[eGFR] od 15 do 29 mL/min/1,73 m²) nego kod zdravih dobrovoljaca.
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na 1,1-, 1,3- i približno
1,5 puta veću izloženost (PIK) darolutamidu kod pacijenata sa blagim,
umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 15 do 89
mL/min/1,73 m²) nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Farmakokinetika darolutamida nije ispitivana kod pacijenata sa krajnjim
stadijumom bolesti bubrega na dijalizi (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²).
Oštećenje funkcije jetre
U kliničkom ispitivanju farmakokinetike, vrijednosti C_(max) i PIK za
darolutamid bile su 1,5 i 1,9 puta veće kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B) nego kod zdravih
dobrovoljaca. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh stadijum C).
Etničke razlike
Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici darolutamida
na osnovu etničke pripadnosti (bijela rasa, Japanci, Azijati osim
Japanaca, crna rasa ili Afroamerikanci). Populaciona farmakokinetička
analiza pokazala je geometrijsku sredinu povećanja izloženosti (PIK) do
1,56 puta (90% CI: 1,43 do 1,70) kod japanskih pacijenata u poređenju sa
pacijentima iz svih ostalih regija u oba ispitivanja, ARAMIS i ARASENS.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima, glavni
nalaz bile su promjene muških reproduktivnih organa (smanjenje težine
organa uz atrofiju prostate i epididimisa). Ovi efekti su se javili pri
sistemskoj izloženosti u rasponu predviđene izloženosti kod ljudi ili
nižim (zasnovano na poređenju PIK). Dodatne promjene reproduktivnih
tkiva uključivale su minimalno povećanje vakuolizacije hipofize,
atrofiju i smanjenu sekreciju sjemenih mehurića i mliječnih žlijezda kod
pacova, kao i hipospermiju testisa, dilataciju i degeneraciju sjemenih
kanalića kod pasa. Promjene muških reproduktivnih organa kod obje vrste
bile su u skladu sa farmakološkim djelovanjem darolutamida i potpuno ili
delimično su se povukle 4 do 8 nedjelja nakon prestanka uzimanja lijeka.
Embriotoksičnost/teratogenost
Ispitivanja razvojne toksičnosti nijesu sprovedena.
Reproduktivna toksičnost
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu sprovedena. Međutim, na
osnovu nalaza u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i
psima, vjerovatno je da će plodnost muškaraca biti oslabljena, što je u
skladu sa farmakološkim djelovanjem darolutamida.
Genotoksičnost i kancerogenost
Darolutamid nije izazvao mutacije u testu bakterijske mutageneze (Amesov
test). Pri visokim koncentracijama, darolutamid je in vitro izazvao
strukturne aberacije hromozoma u kultivisanim humanim limfocitima.
Međutim, u in vivo kombinovanom mikronukleusnom testu na kostnoj srži i
Comet testu na jetri i duodenumu pacova nije primjećena genotoksičnost
pri izloženostima koje premašuju maksimalnu izloženost kod ljudi.
Oralna primjena darolutamida kod mužjaka rasH2 transgenskog miša tokom
perioda od 6 mjeseci nije pokazala kancerogeni potencijal u dozama do
1000 mg/kg/dan, što je 0,9-1,3 puta više za darolutamid, odnosno 2,1-2,3
puta više za ketodarolutamid u odnosu na kliničku izloženost (PIK) pri
primjeni preporučene dnevne doze od 1200 mg/dan. Na osnovu ovog
ispitivanja, kancerogeni rizik darolutamida ne može se kompletno
isključiti.
Farmakologija bezbjednosti
Darolutamid je in vitro slabo inhibirao protok kalijuma kroz hERG kanal
i kalcijumov kanal L-tipa. In vivo, darolutamid je blago smanjio
trajanje QT intervala kod anesteziranih pasa, ali taj efekat nije
pronađen kod pasa u svjesnom stanju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
- kalcijum hidrogenfosfat (E 341);
- kroskarmeloza natrijum;
- laktoza, monohidrat;
- magnezijum stearat (E 470b);
- povidon (E 1201).
Film (obloga) tablete
- hipromeloza;
- laktoza, monohidrat;
- makrogol (E 1521);
- titan dioksid (E 171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister, u kome se
nalazi 16 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7
blistera sa po 16 tableta (ukupno 112 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o., Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna
Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/4028 - 6951
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine