Novoseven uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:---------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 1 mg (50 Ki.j.) |
| |
| NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 5 mg (250 Ki.j.) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pakovanje sadrži: |
| |
| - 1 bočicu sa praškom za pripremu rastvora za injekciju |
| |
| - 1 bočicu sa rastvaračem za pripremu rastvora |
| |
| - Uputstvo za upotrebu |
| |
| ili |
| |
| - 1 bočicu sa praškom za pripremu rastvora za injekciju |
| |
| - 1 napunjen injekcioni špric sa rastvaračem za pripremu rastvora |
| |
| - 1 klip za injekcioni špric |
| |
| - 1 adapter za bočicu |
| |
| - Uputstvo za upotrebu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novo Nordisk A/S |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Adresa: | Novo Alle, DK - 2880 Bagsvaerd, Danska |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – |
| | Predstavništvo Crna Gora Podgorica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda br. 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
NovoSeven^(®) 1 mg (50 Ki.j.) prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
NovoSeven^(®) 5 mg (250 Ki.j.) prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju
INN: eptakog alfa (aktivirani)
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
NovoSeven^(®) 1 mg (50 Ki.j.)
U pakovanju lijeka NovoSeven^(®) se nalaze prašak i rastvarač za
pripremu rastvora za injekciju koji sadrži eptakog alfa (aktivirani) 1
mg/bočici (odgovara 50 Ki.j./bočici).
NovoSeven^(®) 5 mg (250 Ki.j.)
U pakovanju lijeka NovoSeven^(®) se nalaze prašak i rastvarač za
pripremu rastvora za injekciju koji sadrži eptakog alfa (aktivirani) 5
mg/bočici (odgovara 250 Ki.j./bočici).
1 Ki.j.odgovara 1000 i.j. (internacionalnih jedinica)
Eptakog alfa (aktivirani) je rekombinantni faktor koagulacije VIIa
(rFVIIa), molekulske mase približno 50.000 Daltona, proizveden
rekombinantnom DNK tehnologijom iz ćelija bubrega mladog hrčka (BHK
ćelije).
Nakon rekonstitucije rastvaračem, proizvod sadrži eptakog alfa
(aktivirani) 1 mg/ml.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci pogledati odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.
Liofilizirani prašak bijele boje. Rastvarač: bistar, bezbojan rastvor.
Rekonstituisan rastvor ima pH vrijednost oko 6,0.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
NovoSeven^(®) se primjenjuje za liječenje epizoda krvarenja i za
prevenciju krvarenja prilikom hirurških intervencija ili invazivnih
procedura kod sljedećih grupa pacijenata:
- kod pacijenata sa urođenom hemofilijom koji imaju inhibitore na
faktore koagulacije VIII ili IX > 5 Bethesda jedinica (BU)
- kod pacijenata sa urođenom hemofilijom kod kojih se očekuje
ispoljavanje snažnog anamnestičkog odgovora na primjenu faktora VIII
ili IX
- kod pacijenata sa stečenom hemofilijom
- kod pacijenata sa naslijeđenim nedostatkom faktora FVII
- kod pacijenata sa Glanzmann-ovom trombastenijom koji posjeduju
antitijela na GP IIb-IIIa i/ili HLA, odnosno sa prethodno utvrđenom
ili novonastalom refraktarnošću na transfuziju trombocita.
4.2. Doziranje i način primjene
Uvođenje terapije lijekom NovoSeven^(®) bi trebalo sprovoditi pod
nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju hemofilije i/ili poremećaja
krvarenja.
Doziranje
Hemofilija A ili B sa inhibitorima ili hemofilija kod koje se očekuje
snažan anamnestički odgovor
Doza
NovoSeven^(®) treba primijeniti što je moguće prije nakon početka
epizode krvarenja. Preporučena početna doza koju treba primijeniti
intravenski bolus injekcijom je 90 μg/kg tjelesne mase. Nakon
primjenjene početne doze, može se ponoviti davanje injekcija lijeka
NovoSeven^(®). Dužina trajanja terapije i interval između injekcija
varira u zavisnosti od intenziteta hemoragije, kao i izvedene invazivne
procedure ili operativnog zahvata.
Pedijatrijska populacija
Dosadašnje kliničko iskustvo ne ukazuje na razlike u doziranju kod
odraslih i djece, iako djeca imaju brži klirens u odnosu na odrasle.
Prema tome, možda će biti potrebne veće doze rFVIIa kod pedijatrijskih
pacijenata da bi se postigla slična koncentracija lijeka u plazmi kao
kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Interval doziranja
U početku svaka 2-3 sata da bi se zaustavilo krvarenje.
Ako je neophodno terapiju nastaviti, interval doziranja se može nakon
uspostavljanja adekvatne hemostaze postepeno povećavati na 4, 6, 8 ili
12 sati sve dok se procjenjuje da je terapija indikovana.
Epizode krvarenja slabog ili srednjeg intenziteta (uključujući
vanbolničko kućno liječenje)
Rana primjena lijeka pokazala se efikasnom u zaustavljanju krvarenja
zgloba, mišića, kože ili sluzokože slabog ili srednjeg intenziteta.
Preporučuju se dva režima doziranja:
1. Dvije do tri injekcije u dozi od 90 μg po kg tjelesne mase se
primjenjuju u intervalu svaka tri sata. Ako je neophodno terapiju
nastaviti, može se primijeniti još jedna dodatna doza od 90 μg po kg
tjelesne mase.
2. Jedna pojedinačna injekcija u dozi od 270 μg po kg tjelesne mase.
Vanbolničko kućno liječenje ne bi trebalo da traje duže od 24 sata.
Nastavak vanbolničkog kućnog liječenja može biti razmotren samo nakon
savetovanja centra za liječenje hemofilije.
Nema kliničkih iskustava sa primjenom lijeka u jednoj pojedinačnoj dozi
od 270 μg po kg tjelesne mase kod starijih pacijenata.
Epizode teških krvarenja
Preporučena početna doza je 90 μg po kg tjelesne mase, može se
primijeniti na putu do bolnice gdje se pacijent obično liječi. Naredne
doze variraju u zavisnosti od tipa i intenziteta krvarenja. Učestalost
primjene u početku bi trebala da bude na svaka dva sata do evidentnog
kliničkog poboljšanja. Ukoliko je neophodno nastaviti terapiju, interval
doziranja se može povećati na 3 sata tokom 1-2 dana. Nakon toga,
interval doziranja se može postepeno povećavati na 4, 6, 8 ili 12 sati,
sve dok se procjenjuje da je terapija i dalje indikovana. Epizode teškog
krvarenja mogu se liječiti tokom 2-3 nedjelje, a terapija se može
produžiti i nakon toga ukoliko je to klinički opravdano.
Invazivne procedure/operacije
Početnu dozu od 90 μg po kg tjelesne mase treba primijeniti neposredno
prije otpočinjanja intervencije. Dozu treba ponoviti poslije 2 sata, a u
narednih 24-48 sati u intervalima od 2-3 sata u zavisnosti od izvedene
intervencije i kliničkog stanja pacijenata. Kod opsežnih operacija, dozu
treba davati u kontinuitetu svakih 2-4 sata u periodu od 6-7 dana. U
naredne 2 nedjelje liječenja, interval doziranja se može povećati na 6-8
sati. Kod pacijenata koji su imali opsežnu hiruršku intervenciju
terapija može trajati 2-3 nedjelje sve do izliječenja.
Stečena hemofilija
Doza i interval doziranja
NovoSeven^(®) treba primijeniti što je moguće prije nakon započinjanja
epizode krvarenja. Preporučena početna doza, koja se daje intravenskom
bolus injekcijom je 90 μg po kg tjelesne mase. Nakon primjenjene početne
doze leka NovoSeven^(®), ukoliko je potrebno može se ponoviti davanje
injekcija lijeka. Dužina trajanja terapije i interval između
ubrizgavanja injekcija zavisiće od intenziteta krvarenja, kao i
obavljene invazivne procedure ili operativnog zahvata.
Početna doza treba da se primjenjuje u intervalu od 2-3 sata. Kada se
uspostavi hemostaza, interval doziranja se može postepeno povećavati na
4, 6, 8 ili 12 sati, sve dok se procjenjuje da je terapija i dalje
indikovana.
Nedostatak faktora VII
Doza, opseg doza i interval primjene
Preporučena doza u terapiji ili prevenciji epizoda krvarenja kod
pacijenata kod kojih je izvedena opsežna hirurška intervencija ili
invazivna procedura je 15-30 μg po kg tjelesne mase na svakih 4-6 sati
dok se ne postigne hemostaza. Doza i učestalost injekcija treba da budu
prilagođeni individualnim potrebama pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Kliničko iskustvo sa dugotrajnom profilaksom u pedijatrijskoj populaciji
ispod 12 godina starosti sa teškim kliničkim fenotipom je ograničeno
(videti pod 5.1).
Doza i učestalost injekcija za profilaksu treba da budu zasnovani na
kliničkom odgovoru i prilagođeni individualnim potrebama pacijenta.
Glanzmann-ova trombastenija
Doza, opseg doza i interval primjene
Preporučena doza u terapiji ili prevenciji epizoda krvarenja kod kojih
je izvedena opsežna hirurška intervencija ili invazivna procedura je 90
μg (u opsegu od 80-120 μg) po kg tjelesne mase u intervalu od 2 sata
(1,5-2,5 sata). Treba primijeniti najmanje tri doze da bi se
obezbijedila adekvatna hemostaza. Preporučuje se primjena lijeka bolus
injekcijom, zbog mogućnosti smanjene efikasnosti terapije ako se
primjenjuje kontinuiranom infuzijom.
Kod pacijenata kod kojih nije utvrđena refraktarnost, primjena
trombocita se smatra terapijom izbora Glanzmann-ove trombastenije.
Način primjene
Lijek rekonstituisati kao što je opisano u dijelu 6.6. i primijeniti
intravenskom bolus injekcijom u trajanju od 2-5 minuta.
Praćenje terapije – Laboratorijski testovi
Nema posebnih zahtjeva za praćenje terapije lijekom NovoSeven^(®).
Postupiti prema odgovarajućim navedenim uputstvima za doziranje u
zavisnosti od intenziteta krvarenja, odnosno kliničkog odgovora
pacijenta na primjenu lijeka NovoSeven^(®).
Nakon primjene rFVIIa, vrijednosti protrombinskog vremena (PT) i
aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) se smanjuju,
međutim nije dokazana korelacija između vrijednosti PT i aPTT i kliničke
efikasnosti rFVIIa.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neki od ekscipijenasa navedenih
u dijelu 6.1., ili na proteine miša, hrčka ili goveda.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prilikom primjene lijeka NovoSeven^(®) u patološkim stanjima u kojima
tkivni faktor može biti znatno više izražen u odnosu na uobičajene
vrijednosti, postoji mogući rizik za razvoj tromboze ili diseminovane
intravaskularne koagulacije (DIK).
Ovakva stanja uključuju pacijente sa uznapredovalim aterosklerotičnim
oboljenjem, kraš („crush“) povredama, septikemijom ili DIK. Zbog rizika
od tromboembolijskih komplikacija, pri primjeni lijeka NovoSeven^(®)
obratiti posebnu pažnju kod pacijenta koji u istoriji bolesti imaju
koronarno srčano oboljenje, oboljenje jetre, koji su u postoperativnim
stanjima, kod novorođenčadi, ili kod pacijenata sa rizikom od
tromboembolijskih pojava ili diseminovane intravaskularne koagulacije. U
svakom od navedenih slučajeva, treba prethodno razmotriti potencijalnu
korist od terapije lijekom NovoSeven^(®) u odnosu na rizik od
komplikacija.
Lijek NovoSeven^(®), kao rekombinantni faktor koagulacije VIIa, može
sadržati u tragovima mišji IgG, goveđi IgG i druge rezidualne proteine
iz kultura (proteini iz seruma hrčka i goveda), pa postoji izvjesna
mogućnost razvoja preosjetljivosti na ove proteine kod pacijenata koji
primaju lijek. U tim slučajevima treba razmotriti i.v. primjenu
antihistaminika.
Ukoliko se pojavi alergijska ili anafilaktoidna reakcija odmah prekinuti
primjenu lijeka. U slučaju šoka, primijeniti adekvatan uobičajen način
liječenja. Pacijenti treba da budu informisani o ranim znacima reakcija
preosjetljivosti. Ako se takvi simptomi pojave pacijentima treba
savjetovati da odmah prekinu upotrebu lijeka i obrate se svom ljekaru.
U slučaju teških krvarenja lijek se mora primijeniti isključivo u
stacionarnim zdravstvenim ustanovama, najbolje na specijalizovanim
hematološkim odeljenjima za liječenje bolesnika koji boluju od
hemofilije sa inhibitorima faktora koagulacije VIII i IX, ili ako to
nije moguće obavezno pod nadzorom ljekara specijaliste za liječenje
hemofilije.
Ako se ne uspostavi kontrola krvarenja obavezna je hospitalizacija
pacijenta. Pacijenti/osobe koje se brinu o pacijentima treba da odmah
proslijede informaciju o upotrebi lijeka NovoSeven^(®) ljekaru/nadležnoj
bolnici.
Kod pacijenata koji imaju nedostatak faktora VII mora se pratiti
protrombinsko vrijeme i aktivnost faktora VII koagulacije, prije i
poslije primjene lijeka NovoSeven^(®). U slučaju da aktivnost faktora
VIIa padne ispod očekivanog nivoa ili krvarenje nije pod kontrolom nakon
primjene preporučenih doza, može se posumnjati na stvaranje antitijela,
pa treba izvršiti ispitivanje na prisustvo antitijela. Tromboza je
prijavljivana kod pacijenata sa nedostatkom FVII koji su primali lijek
NovoSeven^(®) tokom operativnog zahvata, ali rizik za razvoj tromboze
kod pacijenata koji imaju nedostatak faktora VII i liječeni su lijekom
NovoSeven^(®) je nepoznat (videti odeljak 5.1).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije poznato da li postoji rizik za nastanak moguće interakcije između
lijeka NovoSeven^(®) i koncentrata faktora koagulacije. Istovremenu
primjenu koncentrata protrombinskog kompleksa, aktiviranog ili
neaktiviranog, treba izbjegavati.
Pokazalo se da prilikom hirurških intervencija kod pacijenata sa
hemofilijom, posebno u ortopedskoj hirurgiji i hirurgiji regiona u
kojima postoji pojačana fibrinolitička aktivnost, kao što je usna
duplja, primjena antifibrinolitika smanjuje gubitak krvi. Međutim,
iskustva u istovremenoj primjeni antifibrinolitika i rFVIIa su
ograničena.
Na osnovu podataka iz pretkliničkih studija (videti dio 5.3), ne
preporučuje se kombinovana primjena faktora rFVIIa i rFXIII. Nema
kliničkih podataka vezano za inetrakciju rFVIIa i rFXIII.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Iz predostrožnosti, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka
NovoSeven^(®) u trudnoći. Podaci na osnovu ograničenog broja slučajeva
primjene lijeka u trudnoći u okviru odobrenih indikacija pokazuju da
nema neželjenih dejstava se rFVIIa na trudnoću ili na zdravstveno stanje
fetusa/novorođenčeta. Do danas nisu dostupni drugi relevantni
epidemiološki podaci. Studije na životinjama ne pokazuju direktan ili
indirektan štetan efekat na trudnoću, embrionalno/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj (vidi dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se rFVIIa izlučuje u humano mlijeko. Ekskrecija
rFVIIa u mlijeko nije ispitivana na životinjama. Odluku da li
nastaviti/prekinuti dojenje, ili nastaviti/prekinuti terapiju lijekom
NovoSeven^(®) treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za
dijete, odnosno korist od terapije lijekom NovoSeven^(®) za ženu.
Fertilitet
Podaci iz pretkliničkih studija kao i postmarketinški podaci ne ukazuju
na to da rFVIIa ima štetan efekat na fertilitet muškaraca ili žena.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu vršena ispitivanja koja se odnose na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek su smanjeni
terapijski odgovor, povišena tjelesna temperatura, osip, venski
tromboembolijski događaji, svrab i urtikarija. Ove reakcije su povremeno
prijavljivane (≥ 1/1 000, < 1/100).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije prijavljene u toku kliničkih
ispitivanja, kao i spontano prijavljene neželjene reakcije (nakon
stavljanja lijeka u promet). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene
reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Neželjene reakcije
lijeka prijavljene samo tokom postmarketinškog perioda (ne i iz
kliničkih studija) prikazane su sa učestalošću koja nije poznata.
Klinička ispitivanja sprovedena kod 484 pacijenta (uključujući 4297
epizoda liječenja) sa hemofilijom A i B, stečenom hemofilijom,
nedostatkom faktora VII ili Glanzmann-ovom trombastenijom, pokazala su
da su neželjene reakcije česte (≥ 1/100 do < 1/10 ). Budući da je ukupan
broj epizoda liječenja u kliničkim ispitivanjima manji od 10 000,
najniža moguća učestalost neželjenih reakcija koja se može pripisati je
rijetko (> 1/10 000 do < 1/1000).
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su pireksija i osip
(povremeno >1/1000 do < 1/100), a najozbiljnije neželjene reakcije su
tromboembolijski događaji.
Učestalost pojave neželjenih reakcija, ozbiljnih i onih koje nijesu
ozbiljne, prikazana je prema sistemima organa, niže u tabeli:
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i
spontano prijavljene neželjene reakcije (nakon stavljanja lijeka u
promet)
+:------------------:+:------------------:+:-------------------:+:-----------------:+
| MedDRA | Povremeno | Rijetko | Učestalost koja |
| klasifikacija | | | nije poznata |
| prema sistemima | (> 1/1 000 do < | (> 1/10 000 do < | |
| organa | 1/100) | 1/1 000) | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji | | - Diseminovana | |
| krvotoka i limfnog | | intravaskularna | |
| sistema | | koagulacija | |
| | | | |
| | | - Relevantni | |
| | | laboratorijski | |
| | | rezultati, | |
| | | uključujući | |
| | | povećanje | |
| | | vrijednosti | |
| | | D-dimera i | |
| | | sniženje | |
| | | vrijednosti AT | |
| | | (vidjeti dio 4.4) | |
| | | | |
| | | - Koagulopatija | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | - Mučnina | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | - Smanjenje | - Reakcija na mestu | |
| promjene na mjestu | terapijskog | primjene | |
| ubrizgavanja | odgovora* | injekcije | |
| | | uključujući bol | |
| | - Povišena | na mjestu | |
| | tjelesna | ubrizgavanja | |
| | temperatura | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Imunološki | | - Preosjetljivost, | - Anafilaktička |
| poremećaji | | (vidjeti djelove | reakcija |
| | | 4.3 i 4.4) | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Ispitivanja | | - Povećanje | |
| | | fibrinskih | |
| | | degradacionih | |
| | | produkata | |
| | | | |
| | | - Povećanje | |
| | | vrijednosti alanin | |
| | | aminotransferaze, | |
| | | alkalne fosfataze, | |
| | | laktat | |
| | | dehidrogenaze i | |
| | | protrombina | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | | - Glavobolja | |
| sistema | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Promjene na koži i | - Osip | | - Crvenilo |
| u potkožnom tkivu | (uključujući | | |
| | alergijski | | - Angioedem |
| | dermatitis i | | |
| | eritematozni | | |
| | osip) | | |
| | | | |
| | - Svrab i | | |
| | urtikarija | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Vaskularni | - Venski | - Arterijski | - Intrakardijalni |
| poremećaji | tromboembolijski | tromboembolijski | tromb |
| | događaji (duboka | događaji (infarkt | |
| | venska tromboza, | miokarda, | |
| | tromboza na | cerebralni | |
| | mjestu i.v. | infarkt, | |
| | ubrizgavanja, | cerebralna | |
| | pulmonarna | ishemija, | |
| | embolija, | okluzija | |
| | tromboembolijski | cerebralne | |
| | događaji jetre | arterije, | |
| | uključujući | cerebrovaskularni | |
| | portalnu vensku | događaj, tromboza | |
| | trombozu, | renalne arterije, | |
| | tromboza renalne | periferna | |
| | vene, | ishemija, | |
| | tromboflebitis, | periferna | |
| | superficijalni | arterijska | |
| | tromboflebitis i | tromboza i | |
| | intestinalna | intestinalna | |
| | ishemija) | ishemija) | |
| | | | |
| | | - Angina pektoris | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
* Prijavljeno je smanjenje efikasnosti (smanjen terapijski odgovor).
Veoma je važno da režim doziranja lijeka NovoSeven^(®) bude u
saglasnosti sa preporučenim doziranjem kao što je navedeno u dijelu 4.2.
Opis određenih neželjenih reakcija
Pojava inhibitornih antitijela
Na osnovu postmarketinškog iskustva, nije prijavljena pojava antitijela
na NovoSeven^(®) ili FVII kod pacijenata sa hemofilijom A ili B. Razvoj
inhibitornih antitijela na NovoSeven^(®) je prijavljivan u
postmarketinškom, observacionom registru pacijenata sa urođenim
nedostatkom FVII.
U kliničkim studijama u kojima su učestvovali pacijenti sa deficitom
faktora VII, pojava antitijela na NovoSeven^(®) i FVII je jedina
neželjena reakcija koja je prijavljena (učestalost: česta (≥ 1/100 do <
1/10)). U nekim slučajevima, antitijela pokazuju inhibitorno dejstvo in
vitro. Bili su prisutni faktori rizika koji mogu doprinijeti razvoju
antitijela kao što je prethodno liječenje humanom plazmom i/ili faktorom
VII dobijenim iz plazme, teške mutacije FVII gena i predoziranje lijekom
NovoSeven^(®). Kod pacijenata sa deficitom faktora VII liječenih lijekom
NovoSeven^(®) treba pratiti eventualnu pojavu antitijela na faktor VII
(vidi dio 4.4).
Tromboembolijski događaji – arterijski i venski
Ukoliko se NovoSeven^(®) primjenjuje kod pacijenata izvan odobrenih
indikacija, arterijske tromboembolije su česte (≥ 1/100 do < 1/10). Veći
rizik od arterijskih tromboembolija kao neželjenih reakcija (vidjeti
tabelu: Vaskularni poremećaji) (5,6% kod pacijenata lečenih lijekom
NovoSeven^(®) u odnosu na 3,0% kod pacijenata koji su primali placebo)
je pokazan meta-analizom dobijenih podataka iz placebo-kontrolisanih
studija sprovedenih izvan važećih odobrenih indikacija u različitim
kliničkim uslovima, uključujući i različite karakteristike pacijenata i
stoga različit profil rizika.
Bezbjednost i efikasnost lijeka NovoSeven^(®) nije ustanovljena izvan
odobrenih indikacija, stoga lijek NovoSeven^(®) u tim slučajevima ne
treba koristiti.
Tromboembolije mogu dovesti do zastoja srca.
Ostale posebne populacije
Pacijenti sa stečenom hemofilijom
Klinička ispitivanja sprovedena na 61 pacijentu sa stečenom hemofilijom
sa ukupno 100 epizoda liječenja pokazala su da su određene neželjene
reakcije bile češće prijavljivane (1% na osnovu epizoda liječenja):
arterijski tromboembolijski događaji (okluzija cerebralne arterije,
cerebrovaskularni događaj), venski tromboembolijski događaji (pulmonarna
embolija i duboka venska tromboza), angina pektoris, mučnina, povišena
tjelesna temperatura, eritematozni osip i u okviru ispitivanja povišene
vrijednosti degradacionih proizvoda fibrina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Granične toksične doze lijeka NovoSeven^(®) nijesu ispitivane u
kliničkim ispitivanjima.
Četiri slučaja predoziranja bila su prijavljena kod pacijenata sa
hemofilijom za 16 godina. Jedina komplikacija prijavljena u vezi sa
predoziranjem bilo je blago prolazno povećanje krvnog pritiska kod
16-godišnjeg pacijenta koji je primio 24 mg rFVIIa umjesto 5,5 mg.
Nijesu prijavljeni slučajevi predoziranja kod pacijenata sa stečenom
hemofilijom ili Glanzmann-ovom trombastenijom.
Kod pacijenata sa deficitom faktora VII, gdje su preporučene doze 15-30
μg/kg rFVIIa, jedna epizoda predoziranja bila je povezana sa trombozom
(okcipitalni šlog) kod jednog starijeg pacijenta, muškog pola (>80
godina), koji je primio 10-20 puta veću dozu od preporučene. Dodatno,
razvoj antitijela na NovoSeven^(®) i FVII bio je povezan sa
predoziranjem kod jednog pacijenta sa deficitom faktora VII.
Režim doziranja ne treba namjerno povećavati preko preporučenih doza,
zbog odsustva informacije o dodatnom riziku koji se može javiti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Faktori koagulacije
ATC kod: B02BD08
Mehanizam dejstva
NovoSeven^(®) sadrži aktivirani rekombinantni faktor koagulacije VII.
Mehanizam dejstva se zasniva na vezivanju faktora VIIa za eksprimirani
tkivni faktor. Ovaj kompleks aktivira faktor IX u IXa, i faktor X u Xa,
što uzrokuje inicijalno pretvaranje malih količina protrombina u
trombin. Trombin dovodi do aktivacije trombocita i faktora V i VIII na
mjestu povrede krvnog suda i do formiranja krvnog ugruška prevodeći
fibrinogen u fibrin. NovoSeven^(®) u farmakoterapijskoj dozi aktivira
faktor X direktno na površini aktiviranih trombocita lokalizovanih na
mjestu povrede krvnog suda, nezavisno od prisustva tkivnog faktora. Ovaj
proces rezultuje prevođenjem protrombina u velike količine trombina,
nezavisno od prisustva tkivnog faktora.
Farmakodinamski efekat
Farmakodinamski efekat faktora VIIa dovodi do povećanja lokalnog
stvaranja faktora Xa, trombina i fibrina.
Teoretski rizik za razvoj sistemske aktivacije sistema koagulacije kod
pacijenata sa osnovnim bolestima koje ih mogu predisponirati ka DIC
sindromu se ne može apsolutno isključiti.
U obzervacionom registru (F7HAEM-3578) koji je obuhvatio osobe sa
urođenim nedostatkom FVII, srednja doza za dugotrajnu profilaksu
krvarenja kod 22 pedijatrijska pacijenta (ispod 12 godina starosti) sa
nedostatkom faktora VII i ozbiljnim kliničkim fenotipom je iznosila 30
μg/kg (opseg od 17 μg/kg do 200 μg/kg; najčešće primjenjivana doza je
bila 30 μg/kg kod 10 pacijenata) uz srednju učestalost doziranja 3 puta
nedjeljno (opseg od 1 do 7; najčešće prijavljivana učestalost doziranja
je bila 3 puta nedjeljno kod 13 pacijenata).
U istom registru, kod 3 od 91 hirurških pacijenata je došlo do
tromboembolijskog događaja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Zdravi ispitanici
Distribucija, eliminacija i linearnost
Izvršeno je ispitivanje farmakokinetike rFVIIa praćenjem aktivnosti FVII
kod 35 zdravih ispitanika bijele rase i Japanaca u okviru studije s
povećanjem doze. Pacijenti su grupisani prema polu i pripadnosti
određenoj etničkoj grupi. Primjenjene doze su bile 40, 80 i 160 μg
rFVIIa po kg tjelesne mase (3 pojedinačne doze) i/ili placebo.
Farmakokinetika je bila slična bez obzira na pol i pripadnost određenoj
etničkoj grupi.
Srednja vrijednost volumena raspodjele u stanju ravnoteže je od 130 do
165 ml/kg, srednja vrijednost klirensa je od 33,3 do 37,2 ml/h×kg, a
srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije od 3,9 do 6,0
sati.
Farmakokinetički profil ukazuje na proporcionalnost doze.
Hemofilija A i B sa inhibitorima
Distribucija, eliminacija i linearnost
Izvršeno je ispitivanje farmakokinetičkih osobina rFVIIa praćenjem
aktivnosti FVIIa kod 12 pedijatrijskih (uzrasta 2-12 godina) i 5
odraslih pacijenata bez znakova krvarenja.
Srednja vrijednost volumena raspodjele u stanju ravnoteže je kod
pedijatrijskih pacijenata iznosila 196 ml/kg, u odnosu na 159 ml/kg kod
odraslih.
Srednja vrijednost klirensa je bila približno 50% veća kod
pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle (78 prema 53 ml/h×kg), dok
je srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije bila 2,3 h u
obije grupe.
Klirens opada sa godinama starosti, tako da kod mlađih pacijenata
klirens može biti i za više od 50% veći.
Ustanovljena je proporcionalnost doziranja kod djece za ispitivane doze
od 90 i 180 μg/kg tjelesne mase, koja je u korelaciji sa prethodnim
nalazima za niže doze (17,5-70 μg/kg rFVIIa).
Deficit faktora VII
Distribucija i eliminacija
Farmakokinetički parametri nakon primjene jedne doze rFVIIa od 15 i 30
μg/kg tjelesne mase nijesu pokazali značajnu razliku između ove dvije
doze, u odnosu na dozno-nezavisne parametre:
volumen distribucije u stanju ravnoteže (280-290 ml/kg), poluvrijeme
eliminacije (2,82-3,11 h), ukupni klirens (70,8-79,1 ml/h×kg) i srednje
vrijeme zadržavanja (3,75-3,80 h).
Srednja vrijednost in vivo „plasma recovery“ je iznosila oko 20%.
Glanzmann-ova trombastenija
Farmakokinetika lijeka NovoSeven^(®) nije ispitivana kod pacijenata sa
Glanzmann-ovom trombastenijom, ali se može očekivati da je slična
farmakokinetici kod pacijenata sa hemofilijom A i B.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Svi rezultati pretkliničkih studija bezbjednosti odnose se na
farmakološko dejstvo rFVII.
Mogući sinergistički efekat kombinovane primjene rFXIII i rFVIIa, na
unaprijeđenom kardiovaskularnom modelu cynomolgus majmuna, doveo je do
pretjeranog farmakolološkog efekta (tromboze i smrti) pri primjeni
manjih doza u poređenju sa primjenom pojedinačnih faktora.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Prašak
Natrijum hlorid
Kalcijum hlorid, dihidrat
Glicilglicin
Polisorbat 80
Manitol
Saharoza
Metionin
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Rastvarač
Histidin
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
NovoSeven^(®) se ne smije miješati sa rastvorima za infuziju i ne treba
ga primjenjivati kap po kap.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe lijeka u originalnoj ambalaži je 3 godine, ukoliko se čuva
na temperaturi ispod 25°C.
Potvrđeno je da je pripremljeni rastvor nakon rekonstitucije hemijski i
fizički stabilan tokom 6 h na 25°C i 24 h na 5°C.
Pripremljeni rastvor nakon rekonstitucije treba odmah upotrijebiti,
imajući u vidu mikrobiološki aspekt. Ako se ne upotrijebi odmah, rok
upotrebe i način čuvanja rekonstituisanog lijeka su neposredna
odgovornost korisnika, i rekonstituisani lijek ne bi trebalo čuvati duže
od 24 h na 2°C-8°C, izuzev ukoliko se postupak rekonstitucije odvijao u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Rekonstituisani rastvor
treba čuvati u bočici.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
- Prašak i rastvarač čuvati na temperaturi do 25°C.
- Prašak i rastvarač čuvati zaštićeno od svjetlosti.
- Ne smije se zamrzavati
- Način čuvanja rekonstituisanog preparata opisan je pod 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Rastvarač za lijek NovoSeven^(®) se može nalaziti ili u bočici ili u
napunjenom injekcionom špricu.
Pakovanje lijeka NovoSeven^(®) 1 mg (50 Ki.j.) sadrži:
- 1 bočicu (2 ml) sa praškom bijele boje za pripremu rastvora za
injekciju
- 1 bočicu (2 ml) sa rastvaračem za rekonstituciju
ili
- 1 bočicu (2 ml) sa praškom bijele boje za pripremu rastvora za
injekciju
- 1 napunjen injekcioni špric (3 ml) sa rastvaračem za rekonstituciju
- 1 klip za injekcioni špric
- 1 adapter za bočicu, sa ugrađenim filterom za čestice, veličine pora
25 mikrometara
Pakovanje lijeka NovoSeven^(®) 5 mg (250 Ki.j.) sadrži:
- 1 bočicu (12 ml) sa praškom bijele boje za pripremu rastvora za
injekciju
- 1 bočicu (12 ml) sa rastvaračem za rekonstituciju
ili
- 1 bočicu (12 ml) sa praškom bijele boje za pripremu rastvora za
injekciju
- 1 napunjen injekcioni špric (10 ml) sa rastvaračem za rekonstituciju
- 1 klip za injekcioni špric
- 1 adapter za bočicu, sa ugrađenim filterom za čestice, veličine pora
25 mikrometara
Bočica: Bočica od stakla tip I, zatvorena gumenim zatvaračem od
hlorobutila, pokrivena aluminijumskom kapicom. Zatvorena bočica ima
sigurnosni zatvarač načinjen od polipropilena.
Napunjen injekcioni špric: Cilindar od stakla tip I, sa graničnikom od
polipropilena i gumenim potiskivačem od bromobutila. Kapica injekcionog
šprica je sačinjena od gume od bromobutila i sigurnosnog zatvarača od
polipropilena.
Klip za injekcioni špric: napravljen od polipropilena.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Rastvarač za lijek NovoSeven^(®) se može nalaziti ili u bočici ili u
napunjenom injekcionom špricu. Sva pakovanja lijeka se ne moraju
nalaziti u prometu. Procedure za rukovanje sa obje vrste pakovanja
lijeka su opisane dalje u tekstu.
Prašak u bočici i rastvarač u bočici:
Obavezno primijeniti aseptični postupak.
Rekonstitucija
- Prilikom rekonstitucije bočice sa NovoSeven® praškom i rastvaračem
temperirati na sobnu temperaturu. Ukloniti zaštitne plastične kapice
sa obje bočice. Ako su kapice olabavljene ili nedostaju, bočice se ne
smiju upotrijebiti. Očistiti gumene zatvarače na bočicama medicinskim
tupferima natopljenim alkoholom i ostavite da se osuše prije upotrebe.
Koristiti špric za jednokratnu upotrebu odgovarajuće veličine i
adapter za bočicu, iglu za prenošenje rastvarača (20-26 G) ili drugo
odgovarajuće medicinsko sredstvo. Ukoliko koristite medicinska
sredstva koja ne isporučuje Novo Nordisk, vodite računa da koristite
odgovarajući filter veličine pora od 25 mikrometara.
- Namjestiti adapter na bočicu sa rastvaračem. Ukoliko se koristi igla
za prenošenje rastvarača, zavrnuti iglu čvrsto na špric.
- Izvući klip da bi se u špric uvukla ona količina vazduha koja odgovara
zapremini rastvarača koji se nalazi u bočici (ml odgovara cc na
špricu).
- Zavrnuti špric čvrsto na adapter koji je već postavljen na bočicu sa
rastvaračem. Ukoliko se koristi igla za prenošenje rastvarača, iglom
probosti gumeni zatvarač i uvući je u bočicu sa rastvaračem. Ubrizgati
vazduh u bočicu, pritiskajući klip dok se ne osjeti otpor.
- Bočicu u kojoj se nalazi rastvarač sa špricem držati okrenutu naopako.
Ukoliko se koristi igla za prenošenje rastvarača, voditi računa da se
vrh igle obavezno nalazi u rastvaraču. Povlačenjem klipa izvući
rastvarač u špric.
- Ukloniti praznu bočicu sa rastvaračem. Ukoliko se koristi adapter za
bočicu, odvojiti špric od bočice.
- Namjestiti špric sa adapterom za bočicu, ili iglu za prenošenje
rastvarača na bočicu sa praškom. Ukoliko se koristi igla za prenošenje
rastvarača, iglom probosti gumeni zatvarač kroz središte. Držati špric
spojen sa bočicom, tako da je ona okrenuta nadolje. Laganim
pritiskanjem klipa ubrizgati rastvarač u bočicu sa praškom, vodeći
računa da mlaz ne bude usmjeren direktno na NovoSeven® prašak da bi se
izbjeglo stvaranje pjene.
- Kružnim pokretima pažljivo okretati bočicu, sve dok se prašak potpuno
ne rastvori. Bočicu ne mućkati, jer bi to uzrokovalo stvaranje pjene.
Rekonstituisani rastvor lijeka NovoSeven^(®) je bezbojan, pa prije
upotrebe treba obavezno vizuelno proveriti pripremljen rastvor na
prisustvo čestica odnosno promjenu boje rastvora.
Rekonstituisani rastvor lijeka NovoSeven^(®) ne čuvati u plastičnim
špricevima.
Preporučuje se upotreba rastvora lijeka NovoSeven^(®) odmah nakon
rekonstitucije.
Primjena
- Uvjeriti se da je klip gurnut do samog kraja prije okretanja šprica
naopako (može se izvući pod pritiskom u špricu). Ukoliko se koristi
igla za prenošenje rastvarača, voditi računa da se vrh igle obavezno
nalazi u rastvoru. Držati špric sa bočicom naopako i izvlačenjem klipa
rastvor prebaciti u špric.
- Ukoliko se koristi adapter za bočicu, odvrnuti ga sa prazne bočice.
Ukoliko se koristi igla za prenošenje rastvarača, izvući iglu iz
bočice, vratiti poklopac na iglu i zajedno sa poklopcem je odvrnuti sa
šprica.
- NovoSeven^(®) je na taj način pripremljen za ubrizgavanje. Odrediti
pogodno mjesto, polako ubrizgavati NovoSeven^(®) intravenski tokom 2-5
minuta bez vađenja igle sa mjesta ubrizgavanja.
Bezbjedno odbacite upotrijebljeni špric, bočice, kao i eventualno
preostao neiskorišćeni materijal. Neiskorišćeni lijek ili ostatak
materijala treba odbaciti u skladu sa važećim lokalnim propisima.
Prašak u bočici i rastvarač u napunjenom injekcionom špricu:
Obavezno primjeniti aseptični postupak.
Rekonstitucija
- Prilikom rekonstitucije, bočicu sa NovoSeven® praškom i napunjen
injekcioni špric sa rastvaračem temperirati na sobnu temperaturu.
Ukloniti zaštitnu plastičnu kapicu sa bočice. Ako je kapica
olabavljena ili nedostaje, bočica se ne sme upotrijebiti. Prebrisati
gumeni zatvarač na bočici sterilnim tupferom natopljenim alkoholom i
ostavite ga nekoliko sekundi da se osuši prije upotrebe. Gumeni
zatvarač nemojte dodirivati nakon što ste ga prebrisali.
- Uklonite zaštitnu papirnu naljepnicu sa adaptera za bočicu. Adapter za
bočicu nemojte vaditi iz zaštitne ambalaže. Ukoliko zaštitna papirna
naljepnica nije potpuno zalijepljena ili je oštećena, adapter za
bočicu nemojte koristiti. Okrenite zaštitnu ambalažu i zavrnite
adapter za bočicu na bočicu. Lagano pritisnite zaštitnu ambalažu
palcem i kažiprstom. Uklonite zaštitnu ambalažu sa adaptera za bočicu.
- Postavite klip za injekcioni špric zavrtanjem u smjeru kazaljke na
satu sve dok ne osjetite otpor. Uklonite kapicu sa injekcionog šprica,
tako što ćete je savijati sve dok se ne odvoji po perforaciji. Nemojte
dodirivati vrh injekcionog šprica koji se nalazi ispod kapice. Ukoliko
je kapica na injekcionom špricu labavo postavljena ili nedostaje,
napunjen injekcioni špric nemojte koristiti.
- Pažljivo postavite napunjeni injekcioni špric na adapter za bočicu
zavrtanjem sve dok ne osjetite otpor. Držite napunjeni injekcioni
špric blago nakrivljen sa bočicom usmjerenom naniže. Pritisnite klip
injekcionog šprica kako biste sav rastvarač ubrizgali u bočicu. Držite
klip pritisnut sve do kraja i lagano kružno okrećite bočicu sve dok se
prašak ne rastvori. Bočicu ne mućkajte, jer bi to uzrokovalo stvaranje
pjene.
Ukoliko je potrebna veća doza, postupak ponovite sa dodatnim bočicama,
napunjenim injekcionim špricevima i adapterima za bočice.
Rekonstituisani rastvor lijeka NovoSeven^(®) je bezbojan i trebalo bi ga
prije primjene vizuelno pregledati na prisustvo čestica i obojenje.
Preporučuje se primjena lijeka NovoSeven^(®) odmah nakon rekonstitucije.
Uslove čuvanja rekonsituisanog lijeka vidjeti u odjeljku 6.3.
Primjena
- Klip injekcionog šprica držite potpuno pritisnut. Okrenite špric sa
postavljenom bočicom naopako. Obustavite pritiskanje klipa injekcionog
šprica i pustite mu samostalno povlačenje dok rekonstituisani rastvor
ispunjava špric. Lagano povucite klip injekcionog šprica naniže kako
biste uvukli pripremljeni rastvor u injekcioni špric.
- Dok držite bočicu postavljenu naopako, lagano lupkajte injekcioni
špric kako bi se mjehurići prisutnog vazduha podigli na vrh. Lagano
pritisnite klip injekcionog šprica sve dok ne izbacite sve mjehuriće
vazduha.
- Ukoliko nije potrebna cijela doza, koristite skalu na injekcionom
špricu kako biste se uvjerili koliko ste pripremljenog rastvora
uvukli.
- Uklonite adapter za bočicu sa bočice.
- Lijek NovoSeven^(®) je sada spreman za primjenu. Odrediti pogodno
mjesto i polako ubrizgavati NovoSeven^(®) intravenski tokom 2-5 minuta
bez vađenja igle sa mjesta ubrizgavanja.
Bezbjedno odbacite preostali materijal. Neiskorišćeni lijek ili ostatak
materijala treba odbaciti u skladu sa važećim lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora
Podgorica
Kritskog odreda br. 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 1mg
(50Ki.j.), bočica sa praškom (1x1mg) i napunjeni injekcioni špric sa
rastvaračem (1x1ml): 2030/17/74 - 6218
NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 5mg
(250Ki.j.), bočica sa praškom (1x5mg) i napunjeni injekcioni špric sa
rastvaračem (1x5ml): 2030/17/73 - 6217
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 1mg
(50Ki.j.), bočica sa praškom (1x1mg) i napunjeni injekcioni špric sa
rastvaračem (1x1ml): 16.01.2017. godine
NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 5mg
(250Ki.j.), bočica sa praškom (1x5mg) i napunjeni injekcioni špric sa
rastvaračem (1x5ml): 16.01.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 1 mg (50 Ki.j.) |
| |
| NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 5 mg (250 Ki.j.) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pakovanje sadrži: |
| |
| - 1 bočicu sa praškom za pripremu rastvora za injekciju |
| |
| - 1 bočicu sa rastvaračem za pripremu rastvora |
| |
| - Uputstvo za upotrebu |
| |
| ili |
| |
| - 1 bočicu sa praškom za pripremu rastvora za injekciju |
| |
| - 1 napunjen injekcioni špric sa rastvaračem za pripremu rastvora |
| |
| - 1 klip za injekcioni špric |
| |
| - 1 adapter za bočicu |
| |
| - Uputstvo za upotrebu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novo Nordisk A/S |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Adresa: | Novo Alle, DK - 2880 Bagsvaerd, Danska |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – |
| | Predstavništvo Crna Gora Podgorica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda br. 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
NovoSeven^(®) 1 mg (50 Ki.j.) prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
NovoSeven^(®) 5 mg (250 Ki.j.) prašak i rastvarač za rastvor za
injekciju
INN: eptakog alfa (aktivirani)
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
NovoSeven^(®) 1 mg (50 Ki.j.)
U pakovanju lijeka NovoSeven^(®) se nalaze prašak i rastvarač za
pripremu rastvora za injekciju koji sadrži eptakog alfa (aktivirani) 1
mg/bočici (odgovara 50 Ki.j./bočici).
NovoSeven^(®) 5 mg (250 Ki.j.)
U pakovanju lijeka NovoSeven^(®) se nalaze prašak i rastvarač za
pripremu rastvora za injekciju koji sadrži eptakog alfa (aktivirani) 5
mg/bočici (odgovara 250 Ki.j./bočici).
1 Ki.j.odgovara 1000 i.j. (internacionalnih jedinica)
Eptakog alfa (aktivirani) je rekombinantni faktor koagulacije VIIa
(rFVIIa), molekulske mase približno 50.000 Daltona, proizveden
rekombinantnom DNK tehnologijom iz ćelija bubrega mladog hrčka (BHK
ćelije).
Nakon rekonstitucije rastvaračem, proizvod sadrži eptakog alfa
(aktivirani) 1 mg/ml.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci pogledati odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.
Liofilizirani prašak bijele boje. Rastvarač: bistar, bezbojan rastvor.
Rekonstituisan rastvor ima pH vrijednost oko 6,0.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
NovoSeven^(®) se primjenjuje za liječenje epizoda krvarenja i za
prevenciju krvarenja prilikom hirurških intervencija ili invazivnih
procedura kod sljedećih grupa pacijenata:
- kod pacijenata sa urođenom hemofilijom koji imaju inhibitore na
faktore koagulacije VIII ili IX > 5 Bethesda jedinica (BU)
- kod pacijenata sa urođenom hemofilijom kod kojih se očekuje
ispoljavanje snažnog anamnestičkog odgovora na primjenu faktora VIII
ili IX
- kod pacijenata sa stečenom hemofilijom
- kod pacijenata sa naslijeđenim nedostatkom faktora FVII
- kod pacijenata sa Glanzmann-ovom trombastenijom koji posjeduju
antitijela na GP IIb-IIIa i/ili HLA, odnosno sa prethodno utvrđenom
ili novonastalom refraktarnošću na transfuziju trombocita.
4.2. Doziranje i način primjene
Uvođenje terapije lijekom NovoSeven^(®) bi trebalo sprovoditi pod
nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju hemofilije i/ili poremećaja
krvarenja.
Doziranje
Hemofilija A ili B sa inhibitorima ili hemofilija kod koje se očekuje
snažan anamnestički odgovor
Doza
NovoSeven^(®) treba primijeniti što je moguće prije nakon početka
epizode krvarenja. Preporučena početna doza koju treba primijeniti
intravenski bolus injekcijom je 90 μg/kg tjelesne mase. Nakon
primjenjene početne doze, može se ponoviti davanje injekcija lijeka
NovoSeven^(®). Dužina trajanja terapije i interval između injekcija
varira u zavisnosti od intenziteta hemoragije, kao i izvedene invazivne
procedure ili operativnog zahvata.
Pedijatrijska populacija
Dosadašnje kliničko iskustvo ne ukazuje na razlike u doziranju kod
odraslih i djece, iako djeca imaju brži klirens u odnosu na odrasle.
Prema tome, možda će biti potrebne veće doze rFVIIa kod pedijatrijskih
pacijenata da bi se postigla slična koncentracija lijeka u plazmi kao
kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Interval doziranja
U početku svaka 2-3 sata da bi se zaustavilo krvarenje.
Ako je neophodno terapiju nastaviti, interval doziranja se može nakon
uspostavljanja adekvatne hemostaze postepeno povećavati na 4, 6, 8 ili
12 sati sve dok se procjenjuje da je terapija indikovana.
Epizode krvarenja slabog ili srednjeg intenziteta (uključujući
vanbolničko kućno liječenje)
Rana primjena lijeka pokazala se efikasnom u zaustavljanju krvarenja
zgloba, mišića, kože ili sluzokože slabog ili srednjeg intenziteta.
Preporučuju se dva režima doziranja:
1. Dvije do tri injekcije u dozi od 90 μg po kg tjelesne mase se
primjenjuju u intervalu svaka tri sata. Ako je neophodno terapiju
nastaviti, može se primijeniti još jedna dodatna doza od 90 μg po kg
tjelesne mase.
2. Jedna pojedinačna injekcija u dozi od 270 μg po kg tjelesne mase.
Vanbolničko kućno liječenje ne bi trebalo da traje duže od 24 sata.
Nastavak vanbolničkog kućnog liječenja može biti razmotren samo nakon
savetovanja centra za liječenje hemofilije.
Nema kliničkih iskustava sa primjenom lijeka u jednoj pojedinačnoj dozi
od 270 μg po kg tjelesne mase kod starijih pacijenata.
Epizode teških krvarenja
Preporučena početna doza je 90 μg po kg tjelesne mase, može se
primijeniti na putu do bolnice gdje se pacijent obično liječi. Naredne
doze variraju u zavisnosti od tipa i intenziteta krvarenja. Učestalost
primjene u početku bi trebala da bude na svaka dva sata do evidentnog
kliničkog poboljšanja. Ukoliko je neophodno nastaviti terapiju, interval
doziranja se može povećati na 3 sata tokom 1-2 dana. Nakon toga,
interval doziranja se može postepeno povećavati na 4, 6, 8 ili 12 sati,
sve dok se procjenjuje da je terapija i dalje indikovana. Epizode teškog
krvarenja mogu se liječiti tokom 2-3 nedjelje, a terapija se može
produžiti i nakon toga ukoliko je to klinički opravdano.
Invazivne procedure/operacije
Početnu dozu od 90 μg po kg tjelesne mase treba primijeniti neposredno
prije otpočinjanja intervencije. Dozu treba ponoviti poslije 2 sata, a u
narednih 24-48 sati u intervalima od 2-3 sata u zavisnosti od izvedene
intervencije i kliničkog stanja pacijenata. Kod opsežnih operacija, dozu
treba davati u kontinuitetu svakih 2-4 sata u periodu od 6-7 dana. U
naredne 2 nedjelje liječenja, interval doziranja se može povećati na 6-8
sati. Kod pacijenata koji su imali opsežnu hiruršku intervenciju
terapija može trajati 2-3 nedjelje sve do izliječenja.
Stečena hemofilija
Doza i interval doziranja
NovoSeven^(®) treba primijeniti što je moguće prije nakon započinjanja
epizode krvarenja. Preporučena početna doza, koja se daje intravenskom
bolus injekcijom je 90 μg po kg tjelesne mase. Nakon primjenjene početne
doze leka NovoSeven^(®), ukoliko je potrebno može se ponoviti davanje
injekcija lijeka. Dužina trajanja terapije i interval između
ubrizgavanja injekcija zavisiće od intenziteta krvarenja, kao i
obavljene invazivne procedure ili operativnog zahvata.
Početna doza treba da se primjenjuje u intervalu od 2-3 sata. Kada se
uspostavi hemostaza, interval doziranja se može postepeno povećavati na
4, 6, 8 ili 12 sati, sve dok se procjenjuje da je terapija i dalje
indikovana.
Nedostatak faktora VII
Doza, opseg doza i interval primjene
Preporučena doza u terapiji ili prevenciji epizoda krvarenja kod
pacijenata kod kojih je izvedena opsežna hirurška intervencija ili
invazivna procedura je 15-30 μg po kg tjelesne mase na svakih 4-6 sati
dok se ne postigne hemostaza. Doza i učestalost injekcija treba da budu
prilagođeni individualnim potrebama pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Kliničko iskustvo sa dugotrajnom profilaksom u pedijatrijskoj populaciji
ispod 12 godina starosti sa teškim kliničkim fenotipom je ograničeno
(videti pod 5.1).
Doza i učestalost injekcija za profilaksu treba da budu zasnovani na
kliničkom odgovoru i prilagođeni individualnim potrebama pacijenta.
Glanzmann-ova trombastenija
Doza, opseg doza i interval primjene
Preporučena doza u terapiji ili prevenciji epizoda krvarenja kod kojih
je izvedena opsežna hirurška intervencija ili invazivna procedura je 90
μg (u opsegu od 80-120 μg) po kg tjelesne mase u intervalu od 2 sata
(1,5-2,5 sata). Treba primijeniti najmanje tri doze da bi se
obezbijedila adekvatna hemostaza. Preporučuje se primjena lijeka bolus
injekcijom, zbog mogućnosti smanjene efikasnosti terapije ako se
primjenjuje kontinuiranom infuzijom.
Kod pacijenata kod kojih nije utvrđena refraktarnost, primjena
trombocita se smatra terapijom izbora Glanzmann-ove trombastenije.
Način primjene
Lijek rekonstituisati kao što je opisano u dijelu 6.6. i primijeniti
intravenskom bolus injekcijom u trajanju od 2-5 minuta.
Praćenje terapije – Laboratorijski testovi
Nema posebnih zahtjeva za praćenje terapije lijekom NovoSeven^(®).
Postupiti prema odgovarajućim navedenim uputstvima za doziranje u
zavisnosti od intenziteta krvarenja, odnosno kliničkog odgovora
pacijenta na primjenu lijeka NovoSeven^(®).
Nakon primjene rFVIIa, vrijednosti protrombinskog vremena (PT) i
aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) se smanjuju,
međutim nije dokazana korelacija između vrijednosti PT i aPTT i kliničke
efikasnosti rFVIIa.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neki od ekscipijenasa navedenih
u dijelu 6.1., ili na proteine miša, hrčka ili goveda.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prilikom primjene lijeka NovoSeven^(®) u patološkim stanjima u kojima
tkivni faktor može biti znatno više izražen u odnosu na uobičajene
vrijednosti, postoji mogući rizik za razvoj tromboze ili diseminovane
intravaskularne koagulacije (DIK).
Ovakva stanja uključuju pacijente sa uznapredovalim aterosklerotičnim
oboljenjem, kraš („crush“) povredama, septikemijom ili DIK. Zbog rizika
od tromboembolijskih komplikacija, pri primjeni lijeka NovoSeven^(®)
obratiti posebnu pažnju kod pacijenta koji u istoriji bolesti imaju
koronarno srčano oboljenje, oboljenje jetre, koji su u postoperativnim
stanjima, kod novorođenčadi, ili kod pacijenata sa rizikom od
tromboembolijskih pojava ili diseminovane intravaskularne koagulacije. U
svakom od navedenih slučajeva, treba prethodno razmotriti potencijalnu
korist od terapije lijekom NovoSeven^(®) u odnosu na rizik od
komplikacija.
Lijek NovoSeven^(®), kao rekombinantni faktor koagulacije VIIa, može
sadržati u tragovima mišji IgG, goveđi IgG i druge rezidualne proteine
iz kultura (proteini iz seruma hrčka i goveda), pa postoji izvjesna
mogućnost razvoja preosjetljivosti na ove proteine kod pacijenata koji
primaju lijek. U tim slučajevima treba razmotriti i.v. primjenu
antihistaminika.
Ukoliko se pojavi alergijska ili anafilaktoidna reakcija odmah prekinuti
primjenu lijeka. U slučaju šoka, primijeniti adekvatan uobičajen način
liječenja. Pacijenti treba da budu informisani o ranim znacima reakcija
preosjetljivosti. Ako se takvi simptomi pojave pacijentima treba
savjetovati da odmah prekinu upotrebu lijeka i obrate se svom ljekaru.
U slučaju teških krvarenja lijek se mora primijeniti isključivo u
stacionarnim zdravstvenim ustanovama, najbolje na specijalizovanim
hematološkim odeljenjima za liječenje bolesnika koji boluju od
hemofilije sa inhibitorima faktora koagulacije VIII i IX, ili ako to
nije moguće obavezno pod nadzorom ljekara specijaliste za liječenje
hemofilije.
Ako se ne uspostavi kontrola krvarenja obavezna je hospitalizacija
pacijenta. Pacijenti/osobe koje se brinu o pacijentima treba da odmah
proslijede informaciju o upotrebi lijeka NovoSeven^(®) ljekaru/nadležnoj
bolnici.
Kod pacijenata koji imaju nedostatak faktora VII mora se pratiti
protrombinsko vrijeme i aktivnost faktora VII koagulacije, prije i
poslije primjene lijeka NovoSeven^(®). U slučaju da aktivnost faktora
VIIa padne ispod očekivanog nivoa ili krvarenje nije pod kontrolom nakon
primjene preporučenih doza, može se posumnjati na stvaranje antitijela,
pa treba izvršiti ispitivanje na prisustvo antitijela. Tromboza je
prijavljivana kod pacijenata sa nedostatkom FVII koji su primali lijek
NovoSeven^(®) tokom operativnog zahvata, ali rizik za razvoj tromboze
kod pacijenata koji imaju nedostatak faktora VII i liječeni su lijekom
NovoSeven^(®) je nepoznat (videti odeljak 5.1).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije poznato da li postoji rizik za nastanak moguće interakcije između
lijeka NovoSeven^(®) i koncentrata faktora koagulacije. Istovremenu
primjenu koncentrata protrombinskog kompleksa, aktiviranog ili
neaktiviranog, treba izbjegavati.
Pokazalo se da prilikom hirurških intervencija kod pacijenata sa
hemofilijom, posebno u ortopedskoj hirurgiji i hirurgiji regiona u
kojima postoji pojačana fibrinolitička aktivnost, kao što je usna
duplja, primjena antifibrinolitika smanjuje gubitak krvi. Međutim,
iskustva u istovremenoj primjeni antifibrinolitika i rFVIIa su
ograničena.
Na osnovu podataka iz pretkliničkih studija (videti dio 5.3), ne
preporučuje se kombinovana primjena faktora rFVIIa i rFXIII. Nema
kliničkih podataka vezano za inetrakciju rFVIIa i rFXIII.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Iz predostrožnosti, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka
NovoSeven^(®) u trudnoći. Podaci na osnovu ograničenog broja slučajeva
primjene lijeka u trudnoći u okviru odobrenih indikacija pokazuju da
nema neželjenih dejstava se rFVIIa na trudnoću ili na zdravstveno stanje
fetusa/novorođenčeta. Do danas nisu dostupni drugi relevantni
epidemiološki podaci. Studije na životinjama ne pokazuju direktan ili
indirektan štetan efekat na trudnoću, embrionalno/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj (vidi dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se rFVIIa izlučuje u humano mlijeko. Ekskrecija
rFVIIa u mlijeko nije ispitivana na životinjama. Odluku da li
nastaviti/prekinuti dojenje, ili nastaviti/prekinuti terapiju lijekom
NovoSeven^(®) treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za
dijete, odnosno korist od terapije lijekom NovoSeven^(®) za ženu.
Fertilitet
Podaci iz pretkliničkih studija kao i postmarketinški podaci ne ukazuju
na to da rFVIIa ima štetan efekat na fertilitet muškaraca ili žena.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu vršena ispitivanja koja se odnose na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek su smanjeni
terapijski odgovor, povišena tjelesna temperatura, osip, venski
tromboembolijski događaji, svrab i urtikarija. Ove reakcije su povremeno
prijavljivane (≥ 1/1 000, < 1/100).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije prijavljene u toku kliničkih
ispitivanja, kao i spontano prijavljene neželjene reakcije (nakon
stavljanja lijeka u promet). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene
reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Neželjene reakcije
lijeka prijavljene samo tokom postmarketinškog perioda (ne i iz
kliničkih studija) prikazane su sa učestalošću koja nije poznata.
Klinička ispitivanja sprovedena kod 484 pacijenta (uključujući 4297
epizoda liječenja) sa hemofilijom A i B, stečenom hemofilijom,
nedostatkom faktora VII ili Glanzmann-ovom trombastenijom, pokazala su
da su neželjene reakcije česte (≥ 1/100 do < 1/10 ). Budući da je ukupan
broj epizoda liječenja u kliničkim ispitivanjima manji od 10 000,
najniža moguća učestalost neželjenih reakcija koja se može pripisati je
rijetko (> 1/10 000 do < 1/1000).
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su pireksija i osip
(povremeno >1/1000 do < 1/100), a najozbiljnije neželjene reakcije su
tromboembolijski događaji.
Učestalost pojave neželjenih reakcija, ozbiljnih i onih koje nijesu
ozbiljne, prikazana je prema sistemima organa, niže u tabeli:
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i
spontano prijavljene neželjene reakcije (nakon stavljanja lijeka u
promet)
+:------------------:+:------------------:+:-------------------:+:-----------------:+
| MedDRA | Povremeno | Rijetko | Učestalost koja |
| klasifikacija | | | nije poznata |
| prema sistemima | (> 1/1 000 do < | (> 1/10 000 do < | |
| organa | 1/100) | 1/1 000) | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji | | - Diseminovana | |
| krvotoka i limfnog | | intravaskularna | |
| sistema | | koagulacija | |
| | | | |
| | | - Relevantni | |
| | | laboratorijski | |
| | | rezultati, | |
| | | uključujući | |
| | | povećanje | |
| | | vrijednosti | |
| | | D-dimera i | |
| | | sniženje | |
| | | vrijednosti AT | |
| | | (vidjeti dio 4.4) | |
| | | | |
| | | - Koagulopatija | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | - Mučnina | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | - Smanjenje | - Reakcija na mestu | |
| promjene na mjestu | terapijskog | primjene | |
| ubrizgavanja | odgovora* | injekcije | |
| | | uključujući bol | |
| | - Povišena | na mjestu | |
| | tjelesna | ubrizgavanja | |
| | temperatura | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Imunološki | | - Preosjetljivost, | - Anafilaktička |
| poremećaji | | (vidjeti djelove | reakcija |
| | | 4.3 i 4.4) | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Ispitivanja | | - Povećanje | |
| | | fibrinskih | |
| | | degradacionih | |
| | | produkata | |
| | | | |
| | | - Povećanje | |
| | | vrijednosti alanin | |
| | | aminotransferaze, | |
| | | alkalne fosfataze, | |
| | | laktat | |
| | | dehidrogenaze i | |
| | | protrombina | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | | - Glavobolja | |
| sistema | | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Promjene na koži i | - Osip | | - Crvenilo |
| u potkožnom tkivu | (uključujući | | |
| | alergijski | | - Angioedem |
| | dermatitis i | | |
| | eritematozni | | |
| | osip) | | |
| | | | |
| | - Svrab i | | |
| | urtikarija | | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
| Vaskularni | - Venski | - Arterijski | - Intrakardijalni |
| poremećaji | tromboembolijski | tromboembolijski | tromb |
| | događaji (duboka | događaji (infarkt | |
| | venska tromboza, | miokarda, | |
| | tromboza na | cerebralni | |
| | mjestu i.v. | infarkt, | |
| | ubrizgavanja, | cerebralna | |
| | pulmonarna | ishemija, | |
| | embolija, | okluzija | |
| | tromboembolijski | cerebralne | |
| | događaji jetre | arterije, | |
| | uključujući | cerebrovaskularni | |
| | portalnu vensku | događaj, tromboza | |
| | trombozu, | renalne arterije, | |
| | tromboza renalne | periferna | |
| | vene, | ishemija, | |
| | tromboflebitis, | periferna | |
| | superficijalni | arterijska | |
| | tromboflebitis i | tromboza i | |
| | intestinalna | intestinalna | |
| | ishemija) | ishemija) | |
| | | | |
| | | - Angina pektoris | |
+--------------------+--------------------+---------------------+-------------------+
* Prijavljeno je smanjenje efikasnosti (smanjen terapijski odgovor).
Veoma je važno da režim doziranja lijeka NovoSeven^(®) bude u
saglasnosti sa preporučenim doziranjem kao što je navedeno u dijelu 4.2.
Opis određenih neželjenih reakcija
Pojava inhibitornih antitijela
Na osnovu postmarketinškog iskustva, nije prijavljena pojava antitijela
na NovoSeven^(®) ili FVII kod pacijenata sa hemofilijom A ili B. Razvoj
inhibitornih antitijela na NovoSeven^(®) je prijavljivan u
postmarketinškom, observacionom registru pacijenata sa urođenim
nedostatkom FVII.
U kliničkim studijama u kojima su učestvovali pacijenti sa deficitom
faktora VII, pojava antitijela na NovoSeven^(®) i FVII je jedina
neželjena reakcija koja je prijavljena (učestalost: česta (≥ 1/100 do <
1/10)). U nekim slučajevima, antitijela pokazuju inhibitorno dejstvo in
vitro. Bili su prisutni faktori rizika koji mogu doprinijeti razvoju
antitijela kao što je prethodno liječenje humanom plazmom i/ili faktorom
VII dobijenim iz plazme, teške mutacije FVII gena i predoziranje lijekom
NovoSeven^(®). Kod pacijenata sa deficitom faktora VII liječenih lijekom
NovoSeven^(®) treba pratiti eventualnu pojavu antitijela na faktor VII
(vidi dio 4.4).
Tromboembolijski događaji – arterijski i venski
Ukoliko se NovoSeven^(®) primjenjuje kod pacijenata izvan odobrenih
indikacija, arterijske tromboembolije su česte (≥ 1/100 do < 1/10). Veći
rizik od arterijskih tromboembolija kao neželjenih reakcija (vidjeti
tabelu: Vaskularni poremećaji) (5,6% kod pacijenata lečenih lijekom
NovoSeven^(®) u odnosu na 3,0% kod pacijenata koji su primali placebo)
je pokazan meta-analizom dobijenih podataka iz placebo-kontrolisanih
studija sprovedenih izvan važećih odobrenih indikacija u različitim
kliničkim uslovima, uključujući i različite karakteristike pacijenata i
stoga različit profil rizika.
Bezbjednost i efikasnost lijeka NovoSeven^(®) nije ustanovljena izvan
odobrenih indikacija, stoga lijek NovoSeven^(®) u tim slučajevima ne
treba koristiti.
Tromboembolije mogu dovesti do zastoja srca.
Ostale posebne populacije
Pacijenti sa stečenom hemofilijom
Klinička ispitivanja sprovedena na 61 pacijentu sa stečenom hemofilijom
sa ukupno 100 epizoda liječenja pokazala su da su određene neželjene
reakcije bile češće prijavljivane (1% na osnovu epizoda liječenja):
arterijski tromboembolijski događaji (okluzija cerebralne arterije,
cerebrovaskularni događaj), venski tromboembolijski događaji (pulmonarna
embolija i duboka venska tromboza), angina pektoris, mučnina, povišena
tjelesna temperatura, eritematozni osip i u okviru ispitivanja povišene
vrijednosti degradacionih proizvoda fibrina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Granične toksične doze lijeka NovoSeven^(®) nijesu ispitivane u
kliničkim ispitivanjima.
Četiri slučaja predoziranja bila su prijavljena kod pacijenata sa
hemofilijom za 16 godina. Jedina komplikacija prijavljena u vezi sa
predoziranjem bilo je blago prolazno povećanje krvnog pritiska kod
16-godišnjeg pacijenta koji je primio 24 mg rFVIIa umjesto 5,5 mg.
Nijesu prijavljeni slučajevi predoziranja kod pacijenata sa stečenom
hemofilijom ili Glanzmann-ovom trombastenijom.
Kod pacijenata sa deficitom faktora VII, gdje su preporučene doze 15-30
μg/kg rFVIIa, jedna epizoda predoziranja bila je povezana sa trombozom
(okcipitalni šlog) kod jednog starijeg pacijenta, muškog pola (>80
godina), koji je primio 10-20 puta veću dozu od preporučene. Dodatno,
razvoj antitijela na NovoSeven^(®) i FVII bio je povezan sa
predoziranjem kod jednog pacijenta sa deficitom faktora VII.
Režim doziranja ne treba namjerno povećavati preko preporučenih doza,
zbog odsustva informacije o dodatnom riziku koji se može javiti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Faktori koagulacije
ATC kod: B02BD08
Mehanizam dejstva
NovoSeven^(®) sadrži aktivirani rekombinantni faktor koagulacije VII.
Mehanizam dejstva se zasniva na vezivanju faktora VIIa za eksprimirani
tkivni faktor. Ovaj kompleks aktivira faktor IX u IXa, i faktor X u Xa,
što uzrokuje inicijalno pretvaranje malih količina protrombina u
trombin. Trombin dovodi do aktivacije trombocita i faktora V i VIII na
mjestu povrede krvnog suda i do formiranja krvnog ugruška prevodeći
fibrinogen u fibrin. NovoSeven^(®) u farmakoterapijskoj dozi aktivira
faktor X direktno na površini aktiviranih trombocita lokalizovanih na
mjestu povrede krvnog suda, nezavisno od prisustva tkivnog faktora. Ovaj
proces rezultuje prevođenjem protrombina u velike količine trombina,
nezavisno od prisustva tkivnog faktora.
Farmakodinamski efekat
Farmakodinamski efekat faktora VIIa dovodi do povećanja lokalnog
stvaranja faktora Xa, trombina i fibrina.
Teoretski rizik za razvoj sistemske aktivacije sistema koagulacije kod
pacijenata sa osnovnim bolestima koje ih mogu predisponirati ka DIC
sindromu se ne može apsolutno isključiti.
U obzervacionom registru (F7HAEM-3578) koji je obuhvatio osobe sa
urođenim nedostatkom FVII, srednja doza za dugotrajnu profilaksu
krvarenja kod 22 pedijatrijska pacijenta (ispod 12 godina starosti) sa
nedostatkom faktora VII i ozbiljnim kliničkim fenotipom je iznosila 30
μg/kg (opseg od 17 μg/kg do 200 μg/kg; najčešće primjenjivana doza je
bila 30 μg/kg kod 10 pacijenata) uz srednju učestalost doziranja 3 puta
nedjeljno (opseg od 1 do 7; najčešće prijavljivana učestalost doziranja
je bila 3 puta nedjeljno kod 13 pacijenata).
U istom registru, kod 3 od 91 hirurških pacijenata je došlo do
tromboembolijskog događaja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Zdravi ispitanici
Distribucija, eliminacija i linearnost
Izvršeno je ispitivanje farmakokinetike rFVIIa praćenjem aktivnosti FVII
kod 35 zdravih ispitanika bijele rase i Japanaca u okviru studije s
povećanjem doze. Pacijenti su grupisani prema polu i pripadnosti
određenoj etničkoj grupi. Primjenjene doze su bile 40, 80 i 160 μg
rFVIIa po kg tjelesne mase (3 pojedinačne doze) i/ili placebo.
Farmakokinetika je bila slična bez obzira na pol i pripadnost određenoj
etničkoj grupi.
Srednja vrijednost volumena raspodjele u stanju ravnoteže je od 130 do
165 ml/kg, srednja vrijednost klirensa je od 33,3 do 37,2 ml/h×kg, a
srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije od 3,9 do 6,0
sati.
Farmakokinetički profil ukazuje na proporcionalnost doze.
Hemofilija A i B sa inhibitorima
Distribucija, eliminacija i linearnost
Izvršeno je ispitivanje farmakokinetičkih osobina rFVIIa praćenjem
aktivnosti FVIIa kod 12 pedijatrijskih (uzrasta 2-12 godina) i 5
odraslih pacijenata bez znakova krvarenja.
Srednja vrijednost volumena raspodjele u stanju ravnoteže je kod
pedijatrijskih pacijenata iznosila 196 ml/kg, u odnosu na 159 ml/kg kod
odraslih.
Srednja vrijednost klirensa je bila približno 50% veća kod
pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle (78 prema 53 ml/h×kg), dok
je srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije bila 2,3 h u
obije grupe.
Klirens opada sa godinama starosti, tako da kod mlađih pacijenata
klirens može biti i za više od 50% veći.
Ustanovljena je proporcionalnost doziranja kod djece za ispitivane doze
od 90 i 180 μg/kg tjelesne mase, koja je u korelaciji sa prethodnim
nalazima za niže doze (17,5-70 μg/kg rFVIIa).
Deficit faktora VII
Distribucija i eliminacija
Farmakokinetički parametri nakon primjene jedne doze rFVIIa od 15 i 30
μg/kg tjelesne mase nijesu pokazali značajnu razliku između ove dvije
doze, u odnosu na dozno-nezavisne parametre:
volumen distribucije u stanju ravnoteže (280-290 ml/kg), poluvrijeme
eliminacije (2,82-3,11 h), ukupni klirens (70,8-79,1 ml/h×kg) i srednje
vrijeme zadržavanja (3,75-3,80 h).
Srednja vrijednost in vivo „plasma recovery“ je iznosila oko 20%.
Glanzmann-ova trombastenija
Farmakokinetika lijeka NovoSeven^(®) nije ispitivana kod pacijenata sa
Glanzmann-ovom trombastenijom, ali se može očekivati da je slična
farmakokinetici kod pacijenata sa hemofilijom A i B.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Svi rezultati pretkliničkih studija bezbjednosti odnose se na
farmakološko dejstvo rFVII.
Mogući sinergistički efekat kombinovane primjene rFXIII i rFVIIa, na
unaprijeđenom kardiovaskularnom modelu cynomolgus majmuna, doveo je do
pretjeranog farmakolološkog efekta (tromboze i smrti) pri primjeni
manjih doza u poređenju sa primjenom pojedinačnih faktora.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Prašak
Natrijum hlorid
Kalcijum hlorid, dihidrat
Glicilglicin
Polisorbat 80
Manitol
Saharoza
Metionin
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Rastvarač
Histidin
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
NovoSeven^(®) se ne smije miješati sa rastvorima za infuziju i ne treba
ga primjenjivati kap po kap.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe lijeka u originalnoj ambalaži je 3 godine, ukoliko se čuva
na temperaturi ispod 25°C.
Potvrđeno je da je pripremljeni rastvor nakon rekonstitucije hemijski i
fizički stabilan tokom 6 h na 25°C i 24 h na 5°C.
Pripremljeni rastvor nakon rekonstitucije treba odmah upotrijebiti,
imajući u vidu mikrobiološki aspekt. Ako se ne upotrijebi odmah, rok
upotrebe i način čuvanja rekonstituisanog lijeka su neposredna
odgovornost korisnika, i rekonstituisani lijek ne bi trebalo čuvati duže
od 24 h na 2°C-8°C, izuzev ukoliko se postupak rekonstitucije odvijao u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Rekonstituisani rastvor
treba čuvati u bočici.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
- Prašak i rastvarač čuvati na temperaturi do 25°C.
- Prašak i rastvarač čuvati zaštićeno od svjetlosti.
- Ne smije se zamrzavati
- Način čuvanja rekonstituisanog preparata opisan je pod 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Rastvarač za lijek NovoSeven^(®) se može nalaziti ili u bočici ili u
napunjenom injekcionom špricu.
Pakovanje lijeka NovoSeven^(®) 1 mg (50 Ki.j.) sadrži:
- 1 bočicu (2 ml) sa praškom bijele boje za pripremu rastvora za
injekciju
- 1 bočicu (2 ml) sa rastvaračem za rekonstituciju
ili
- 1 bočicu (2 ml) sa praškom bijele boje za pripremu rastvora za
injekciju
- 1 napunjen injekcioni špric (3 ml) sa rastvaračem za rekonstituciju
- 1 klip za injekcioni špric
- 1 adapter za bočicu, sa ugrađenim filterom za čestice, veličine pora
25 mikrometara
Pakovanje lijeka NovoSeven^(®) 5 mg (250 Ki.j.) sadrži:
- 1 bočicu (12 ml) sa praškom bijele boje za pripremu rastvora za
injekciju
- 1 bočicu (12 ml) sa rastvaračem za rekonstituciju
ili
- 1 bočicu (12 ml) sa praškom bijele boje za pripremu rastvora za
injekciju
- 1 napunjen injekcioni špric (10 ml) sa rastvaračem za rekonstituciju
- 1 klip za injekcioni špric
- 1 adapter za bočicu, sa ugrađenim filterom za čestice, veličine pora
25 mikrometara
Bočica: Bočica od stakla tip I, zatvorena gumenim zatvaračem od
hlorobutila, pokrivena aluminijumskom kapicom. Zatvorena bočica ima
sigurnosni zatvarač načinjen od polipropilena.
Napunjen injekcioni špric: Cilindar od stakla tip I, sa graničnikom od
polipropilena i gumenim potiskivačem od bromobutila. Kapica injekcionog
šprica je sačinjena od gume od bromobutila i sigurnosnog zatvarača od
polipropilena.
Klip za injekcioni špric: napravljen od polipropilena.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Rastvarač za lijek NovoSeven^(®) se može nalaziti ili u bočici ili u
napunjenom injekcionom špricu. Sva pakovanja lijeka se ne moraju
nalaziti u prometu. Procedure za rukovanje sa obje vrste pakovanja
lijeka su opisane dalje u tekstu.
Prašak u bočici i rastvarač u bočici:
Obavezno primijeniti aseptični postupak.
Rekonstitucija
- Prilikom rekonstitucije bočice sa NovoSeven® praškom i rastvaračem
temperirati na sobnu temperaturu. Ukloniti zaštitne plastične kapice
sa obje bočice. Ako su kapice olabavljene ili nedostaju, bočice se ne
smiju upotrijebiti. Očistiti gumene zatvarače na bočicama medicinskim
tupferima natopljenim alkoholom i ostavite da se osuše prije upotrebe.
Koristiti špric za jednokratnu upotrebu odgovarajuće veličine i
adapter za bočicu, iglu za prenošenje rastvarača (20-26 G) ili drugo
odgovarajuće medicinsko sredstvo. Ukoliko koristite medicinska
sredstva koja ne isporučuje Novo Nordisk, vodite računa da koristite
odgovarajući filter veličine pora od 25 mikrometara.
- Namjestiti adapter na bočicu sa rastvaračem. Ukoliko se koristi igla
za prenošenje rastvarača, zavrnuti iglu čvrsto na špric.
- Izvući klip da bi se u špric uvukla ona količina vazduha koja odgovara
zapremini rastvarača koji se nalazi u bočici (ml odgovara cc na
špricu).
- Zavrnuti špric čvrsto na adapter koji je već postavljen na bočicu sa
rastvaračem. Ukoliko se koristi igla za prenošenje rastvarača, iglom
probosti gumeni zatvarač i uvući je u bočicu sa rastvaračem. Ubrizgati
vazduh u bočicu, pritiskajući klip dok se ne osjeti otpor.
- Bočicu u kojoj se nalazi rastvarač sa špricem držati okrenutu naopako.
Ukoliko se koristi igla za prenošenje rastvarača, voditi računa da se
vrh igle obavezno nalazi u rastvaraču. Povlačenjem klipa izvući
rastvarač u špric.
- Ukloniti praznu bočicu sa rastvaračem. Ukoliko se koristi adapter za
bočicu, odvojiti špric od bočice.
- Namjestiti špric sa adapterom za bočicu, ili iglu za prenošenje
rastvarača na bočicu sa praškom. Ukoliko se koristi igla za prenošenje
rastvarača, iglom probosti gumeni zatvarač kroz središte. Držati špric
spojen sa bočicom, tako da je ona okrenuta nadolje. Laganim
pritiskanjem klipa ubrizgati rastvarač u bočicu sa praškom, vodeći
računa da mlaz ne bude usmjeren direktno na NovoSeven® prašak da bi se
izbjeglo stvaranje pjene.
- Kružnim pokretima pažljivo okretati bočicu, sve dok se prašak potpuno
ne rastvori. Bočicu ne mućkati, jer bi to uzrokovalo stvaranje pjene.
Rekonstituisani rastvor lijeka NovoSeven^(®) je bezbojan, pa prije
upotrebe treba obavezno vizuelno proveriti pripremljen rastvor na
prisustvo čestica odnosno promjenu boje rastvora.
Rekonstituisani rastvor lijeka NovoSeven^(®) ne čuvati u plastičnim
špricevima.
Preporučuje se upotreba rastvora lijeka NovoSeven^(®) odmah nakon
rekonstitucije.
Primjena
- Uvjeriti se da je klip gurnut do samog kraja prije okretanja šprica
naopako (može se izvući pod pritiskom u špricu). Ukoliko se koristi
igla za prenošenje rastvarača, voditi računa da se vrh igle obavezno
nalazi u rastvoru. Držati špric sa bočicom naopako i izvlačenjem klipa
rastvor prebaciti u špric.
- Ukoliko se koristi adapter za bočicu, odvrnuti ga sa prazne bočice.
Ukoliko se koristi igla za prenošenje rastvarača, izvući iglu iz
bočice, vratiti poklopac na iglu i zajedno sa poklopcem je odvrnuti sa
šprica.
- NovoSeven^(®) je na taj način pripremljen za ubrizgavanje. Odrediti
pogodno mjesto, polako ubrizgavati NovoSeven^(®) intravenski tokom 2-5
minuta bez vađenja igle sa mjesta ubrizgavanja.
Bezbjedno odbacite upotrijebljeni špric, bočice, kao i eventualno
preostao neiskorišćeni materijal. Neiskorišćeni lijek ili ostatak
materijala treba odbaciti u skladu sa važećim lokalnim propisima.
Prašak u bočici i rastvarač u napunjenom injekcionom špricu:
Obavezno primjeniti aseptični postupak.
Rekonstitucija
- Prilikom rekonstitucije, bočicu sa NovoSeven® praškom i napunjen
injekcioni špric sa rastvaračem temperirati na sobnu temperaturu.
Ukloniti zaštitnu plastičnu kapicu sa bočice. Ako je kapica
olabavljena ili nedostaje, bočica se ne sme upotrijebiti. Prebrisati
gumeni zatvarač na bočici sterilnim tupferom natopljenim alkoholom i
ostavite ga nekoliko sekundi da se osuši prije upotrebe. Gumeni
zatvarač nemojte dodirivati nakon što ste ga prebrisali.
- Uklonite zaštitnu papirnu naljepnicu sa adaptera za bočicu. Adapter za
bočicu nemojte vaditi iz zaštitne ambalaže. Ukoliko zaštitna papirna
naljepnica nije potpuno zalijepljena ili je oštećena, adapter za
bočicu nemojte koristiti. Okrenite zaštitnu ambalažu i zavrnite
adapter za bočicu na bočicu. Lagano pritisnite zaštitnu ambalažu
palcem i kažiprstom. Uklonite zaštitnu ambalažu sa adaptera za bočicu.
- Postavite klip za injekcioni špric zavrtanjem u smjeru kazaljke na
satu sve dok ne osjetite otpor. Uklonite kapicu sa injekcionog šprica,
tako što ćete je savijati sve dok se ne odvoji po perforaciji. Nemojte
dodirivati vrh injekcionog šprica koji se nalazi ispod kapice. Ukoliko
je kapica na injekcionom špricu labavo postavljena ili nedostaje,
napunjen injekcioni špric nemojte koristiti.
- Pažljivo postavite napunjeni injekcioni špric na adapter za bočicu
zavrtanjem sve dok ne osjetite otpor. Držite napunjeni injekcioni
špric blago nakrivljen sa bočicom usmjerenom naniže. Pritisnite klip
injekcionog šprica kako biste sav rastvarač ubrizgali u bočicu. Držite
klip pritisnut sve do kraja i lagano kružno okrećite bočicu sve dok se
prašak ne rastvori. Bočicu ne mućkajte, jer bi to uzrokovalo stvaranje
pjene.
Ukoliko je potrebna veća doza, postupak ponovite sa dodatnim bočicama,
napunjenim injekcionim špricevima i adapterima za bočice.
Rekonstituisani rastvor lijeka NovoSeven^(®) je bezbojan i trebalo bi ga
prije primjene vizuelno pregledati na prisustvo čestica i obojenje.
Preporučuje se primjena lijeka NovoSeven^(®) odmah nakon rekonstitucije.
Uslove čuvanja rekonsituisanog lijeka vidjeti u odjeljku 6.3.
Primjena
- Klip injekcionog šprica držite potpuno pritisnut. Okrenite špric sa
postavljenom bočicom naopako. Obustavite pritiskanje klipa injekcionog
šprica i pustite mu samostalno povlačenje dok rekonstituisani rastvor
ispunjava špric. Lagano povucite klip injekcionog šprica naniže kako
biste uvukli pripremljeni rastvor u injekcioni špric.
- Dok držite bočicu postavljenu naopako, lagano lupkajte injekcioni
špric kako bi se mjehurići prisutnog vazduha podigli na vrh. Lagano
pritisnite klip injekcionog šprica sve dok ne izbacite sve mjehuriće
vazduha.
- Ukoliko nije potrebna cijela doza, koristite skalu na injekcionom
špricu kako biste se uvjerili koliko ste pripremljenog rastvora
uvukli.
- Uklonite adapter za bočicu sa bočice.
- Lijek NovoSeven^(®) je sada spreman za primjenu. Odrediti pogodno
mjesto i polako ubrizgavati NovoSeven^(®) intravenski tokom 2-5 minuta
bez vađenja igle sa mjesta ubrizgavanja.
Bezbjedno odbacite preostali materijal. Neiskorišćeni lijek ili ostatak
materijala treba odbaciti u skladu sa važećim lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora
Podgorica
Kritskog odreda br. 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 1mg
(50Ki.j.), bočica sa praškom (1x1mg) i napunjeni injekcioni špric sa
rastvaračem (1x1ml): 2030/17/74 - 6218
NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 5mg
(250Ki.j.), bočica sa praškom (1x5mg) i napunjeni injekcioni špric sa
rastvaračem (1x5ml): 2030/17/73 - 6217
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 1mg
(50Ki.j.), bočica sa praškom (1x1mg) i napunjeni injekcioni špric sa
rastvaračem (1x1ml): 16.01.2017. godine
NovoSeven^(), prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 5mg
(250Ki.j.), bočica sa praškom (1x5mg) i napunjeni injekcioni špric sa
rastvaračem (1x5ml): 16.01.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017. godine