Norvir uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Norvir^(®), film tableta, 100 mg, bočica, |
| |
| 30 tableta u pakovanju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Abbott GmbH & Co.KG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Knollstrasse, Ludwigshafen, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

+------------------------------+------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Norvir^(®) |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | ritonavir |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 100 mg ritonavira. |
| |
| Za ekscipijense, vidjeti 6.1. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Tableta je bijele boje, ovalna, sa utisnutim 'Abbott logom' i 'NK'. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ritonavir je indikovan, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima, za terapiju HIV-1 infekcije (odrasli i djeca uzrasta 2 i više |
| godina). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ritonavir treba da daju ljekari koji su iskusni u liječenju HIV infekcije. |
| |
| Film tablete ritonavira treba uzeti oralno i poželjno je uzeti ih sa hranom (vidjeti odjeljak 5.2) |
| |
| Film tablete Norvira treba cijele progutati i ne treba ih žvakati, lomiti niti mrviti. |
| |
| Doziranje ritonavira kao adjuvantne terapije |
| |
| Kada se ritonavir upotrebljava kao adjuvantna terapija sa drugim inhibitorima proteaze, treba vidjeti Sažetke karakteristika lijeka pojedinih |
| inhibitora proteaze za detalje oko doziranja i načina primjene. |
| |
| Sljedeći inhibitori HIV-1 proteaze su odobreni za primjenu sa ritonavirom kao adjuvantna terapija sa navedenim dozama. |
| |
| Primjena kod odraslih: |
| |
| Amprenavir 600 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno |
| |
| Atazanavir 300 mg jednom dnevno sa ritonavirom 100 mg jednom dnevno |
| |
| Fosamprenavir 700 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno |
| |
| Lopinavir u ko-formulaciji sa ritonavirom (lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg ili 800 mg/200 mg) |
| |
| Sakvinavir 1000 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji su već bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima. |
| Terapiju treba započeti sa 500 mg sakvinavira dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno u toku prvih 7 dana, a zatim nastaviti sa |
| 1000 mg sakvnavira dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno kod pacijenata koji su već bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima. |
| |
| Tipranavir 500 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 200 mg dva puta dnevno. (tipranavir sa ritonavirom ne treba davati kod pacijenata koji nijesu |
| bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima) |
| |
| Darunavir 600 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji su već bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima. |
| Darunavir 800 mg jednom dnevno sa ritonavirom 100 mg jednom dnevno može biti primjenjivan kod nekih pacijenata koji su već bili liječeni |
| antiretrovirusnim ljekovima. Za doziranje jednom dnevno kod pacijenata koji su već bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima pročitajte Sažetak |
| karakteristika lijeka za Darunavir. |
| |
| Darunavir 800 mg jednom dnevno sa ritonavirom 100 mg jednom dnevno kod pacijenata koji nisu bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima |
| |
| Primjena u pedijatriji: Ritonavir se preporučuje kod djece uzrasta 2 i više godina. Za ostale preporuke o doziranju vidjeti Sažetke |
| karakteristika lijeka drugih inhibitora proteaze koji se mogu primjenjivati u kombinaciji sa ritonavirom. Norvir se ne preporučuje kod djece |
| mlađe od 2 godine zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti. |
| |
| Oštećena funkcija bubrega: Pošto se ritonavir primarno metaboliše u jetri, može biti pogodan za primjenu kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom |
| funkcijom, zavisno od specifičnog inhibitora proteaze sa kojim se ritonavir primjenjuje. Međutim, kako je renalni klirens ritonavira neznatan, |
| ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa kod pacijenata sa renalnim oštećenjem. Za specifične informacije o doziranju kod pacijenata sa renalnim |
| oštećenjem pročitajte Sažetak karakteristika lijeka za inhibitor proteaze koji se daje u kombinaciji sa ritonavirom. |
| |
| Oštećena funkcija jetre: Ritonavir se ne smije dati kao adjuvantna terapija osobama sa dekompenzovanom bolešću jetre (vidjeti 4.3). Pošto nisu |
| rađene farmakokinetske studije na pacijentima sa stabilnim težim hepatičkim oštećenjem (Child Pugh gradus C) bez dekompenzacije, potreban je |
| oprez prilikom primjene ritonavira kao adjuvantne terapije jer se mogu javiti povišeni nivoi istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze. |
| Specifične preporuke za primjenu ritonavira kao adjuvantne terapije kod pacijenata sa oštećenom hepatičkom funkcijom, zavise od inhibitora |
| proteaze primijenjenog u kombinaciji. Treba vidjeti preporuke u Sažetku karakteristika lijeka za konkretan inhibitor proteaze. |
| |
| Doziranje ritonavira kao antiretrovirusnog agensa |
| |
| Primjena kod odraslih: Preporučena doza film tableta Norvira je 600 mg (6 tableta) oralno, dva puta dnevno (ukupno 1200 mg na dan). |
| |
| Postepeno povećanje doze ritonavira u početku liječenja može poboljšati toleranciju. Liječenje treba započeti sa 300 mg (3 tablete) dva puta |
| dnevno u toku tri dana, i zatim povećati za po 100 mg (1 tableta) dva puta dnevno, do ukupnog povećanja od 600 mg, koje treba uzeti dva puta |
| dnevno u toku perioda ne dužeg od 14 dana. Pacijenti ne bi trebalo da budu na terapiji od 300 mg dva puta dnevno duže od 3 dana. |
| |
| Primjena u pedijatriji (uzrast 2 i više godina): Preporučena doza Norvira kod djece iznosi 350 mg/m² oralno, dva puta dnevno i ne bi trebalo da |
| premaši dozu od 600 mg dva puta dnevno. Preporučenu početnu dozu Norvira od 250 mg/m² potrebno je povećati u toku 2 do 3 dana za 50 mg/m² dva |
| puta dnevno (pogledati Sažetak karakteristika lijeka za Norvir 80 mg/ml, rastvor za oralnu upotrebu). |
| |
| Za stariju djecu podesno je zamijeniti rastvor za oralnu upotrebu tabletama u terapiji održavanja. |
| |
| Konverzija doze (iz doze rastvora za oralnu upotrebu u dozu tableta) kod djece |
| |
| ----------------------------------- ----------------------------------- |
| Rastvor za oralnu upotrebu Tablete |
| |
| 175 mg (2.2 ml) dva puta dnevno 200 mg ujutru i 200 mg uveče |
| |
| 350 mg (4.4ml) dva puta dnevno 400 mg ujutru i 300 mg uveče |
| |
| 437.5 mg (5.5 ml) dva puta dnevno 500 mg ujutru i 400 mg uveče |
| |
| 525 mg (6.6 ml) dva puta dnevno 500 mg ujutru i 500 mg uveče |
| ----------------------------------- ----------------------------------- |
| |
| Norvir se ne preporučuje kod djece mlađe od 2 godine zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti. |
| |
| Oslabljena funkcija bubrega: Trenutno ne postoje podaci o ovoj populaciji pacijenata pa se zato ne mogu napraviti specifične terapijske |
| preporuke doziranja. Renalni klirens ritonavira je neznatan, pa se stoga kod osoba sa oštećenom bubrežnom funkcijom ne očekuje smanjenje ukupnog |
| klirensa. S obzirom na činjenicu da se ritonavir u velikom procentu vezuje za proteine, malo je vjerovatno da bi se značajnije odstranio |
| hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. |
| |
| Oslabljena funkcija jetre: Ritonavir se uglavnom metaboliše i eliminiše preko jetre. Farmakokinetički podaci ukazuju da nema potrebe za |
| prilagođavanjem doze kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (vidjeti 5.2). Norvir ne treba davati pacijentima sa težim |
| stepenom insuficijencije jetre (vidjeti 4.3). |
| |
| Stariji pacijenti: Farmakokinetički podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti 5.2). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
| |
| Preosjetljivost na ritonavir ili neki od ekscipijenasa. |
| |
| Ako se ritonavir primjenjuje kao adjuvantna terapija nekog drugog inhibitora proteaze, kontraindikacije za primjenu vidjeti u Sažetku |
| karakteristika lijeka tog istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze. |
| |
| Ritonavir se ne smije dati kao adjuvantna terapija niti kao antiretrovirusni lijek pacijentima sa dekompenzovanom bolešću jetre. |
| |
| In vitro i in vivo ispitivanja su pokazala da je ritonavir potentan inhibitor biotransformacija posredovanih pomoću CYP3A i CYP2D6. Ljekovi |
| navedeni u tabeli ispod su kontraindikovani za istovremenu primjenu sa ritonavirom, zato što ritonavir ima potencijal da inhibira metabolizam |
| navedenog istovremeno primijenjenog lijeka, što dovodi do povećane koncentracije istovremeno primijenjenog lijeka i rizika od klinički značajnih |
| neželjenih efekata. |
| |
| Efekat ritonavira na modulaciju enzima može biti dozno-zavisan. Za neke ljekove kontraindikacije mogu biti relevantnije kada se ritonavir |
| koristi kao antiretrovirusni agens nego kao adjuvantna terapija (npr. rifabutin i vorikonazol): |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Klasa Ljekovi Objašnjenje |
| |
| lijeka unutar klase |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Povećane koncentracije istovremeno primijenjenog lijeka |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antagonist α₁- Alfuzosin Povećane koncentracije alfuzosina u plazmi |
| |
| adrenoreceptora koje mogu voditi teškoj hipotenziji (vidjeti 4.5). |
| |
| _________________________________________________________________________________________ |
| |
| Analgetici Petidin, piroksikam, Povećane koncentracije norpetidina, piroksikama |
| |
| propoksifen i propoksifena u plazmi. Stoga, povećan rizik od |
| |
| teške respiratorne depresije ili hematoloških |
| |
| abnormalnosti, ili drugih opasnih neželjenih |
| |
| efekata zbog ovih agenasa. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antiaritmici Amjodaron, bepridil, Povećane koncentracije u plazmi amjodarona, |
| |
| enkainid, flekainid, bepridila, enkainida, flekainida, propafenona, hinidina. |
| |
| propafenon, hinidin Stoga, povećan rizik od aritmija ili drugih opasnih |
| |
| neželjenih efekata. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antibiotici Fusidinska kiselina Povećane koncentracije fusidinske kiseline i |
| |
| ritonavira u plazmi. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antimikotici Vorikonazol Istovremena primjena ritonavira (400 mg dva puta |
| |
| dnevno i više) i vorikonazola je kontraindikovana |
| |
| zbog smanjenja koncentracija vorikonazola u plazmi |
| |
| i mogućeg odsustva dejstva (vidjeti 4.5). |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antihistaminici Astemizol, terfenadin Povećane koncentracije u plazmi astemizola i |
| |
| terfenadina. Stoga, povećan rizik od teških aritmija |
| |
| zbog ovih ljekova. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antimikobakterijski Rifabutin Istovremena primjena ritonavira doziranog kao |
| |
| agensi antiretrovirusni agens (600 mg dva puta dnevno) i |
| |
| rifabutina, zbog povećanja serumskih koncentracija |
| |
| rifabutina i rizika od neželjenih reakcija, uključujući |
| |
| uveitis (vidjeti 4.4). Preporuke za primjenu ritonavira |
| |
| kao adjuvantne terapije sa rifabutinom date su u 4.5. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antipsihotici/neuroleptici Klozapin, pimozid Povećane koncentracije u plazmi klozapina i pimozida. Stoga, povećan rizik od ozbiljnih |
| hematoloških poremećaja ili drugih ozbiljnih neželjenih dejstava uzrokovanih ovim agensima. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Ergot derivati Dihidroergotamin, Povećane koncentracije u plazmi ergot derivata |
| |
| ergonovin, ergotamin, što vodi akutnoj ergot-toksičnosti, uključujući |
| |
| metilergonovin vazospazam i ishemiju. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Agensi koji utiču na Cisaprid Povećane koncentracije cisaprida u plazmi. Stoga, |
| |
| GI motilitet povećan rizik od teških aritmija izazvanih |
| |
| cisapridom. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Inhibitori HMG Co-A Lovastatin, simvastatin Povećane koncentracije lovastatina i simvastatina u |
| |
| reduktaze plazmi i stoga, povećan rizik od miopatije |
| |
| uključujući rabdomiolizu (vidjeti 4.5) |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| PDE5 inhibitor Sildenafil Kontraindikovan, samo ukoliko se koristi za terapiju plućne arterijske hipertenzije. Povećane koncentracije |
| sildenafila u plazmi. Stoga, povećana mogućnost nastanka neželjenih dejstava izazvanih sildenafilom (koja uključuju hipotenziju i sinkopu). |
| Vidjeti 4.4 i 4.5 za istovremenu primjenu sa sildenafilom kod pacijenata sa erektilnom disfunkcijom. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Sedativi/hipnotici Klorazepat, diazepam, Povećane koncentracije u plazmi klorazepata, |
| |
| estazolam, flurazepam, diazepama, estazolama, flurazepama, oralnog oralni midazolam i midazolama i triazolama. Stoga, povećan rizik od triazolam |
| ekstremne sedacije i respiratorne depresije zbog ovih ljekova (vidjeti 4.5 za oprez pri primjeni sa parenteralno primijenjenim midazolamom). |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Smanjene koncentracije ritonavira u plazmi |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Biljni preparati Kantarion Biljni preparati koji sadrži kantarion (Hypericum |
| |
| perforatum) zbog rizika od smanjenih koncentracija u |
| |
| plazmi i smanjenih kliničkih efekata ritonavira (vidjeti |
| |
| 4.5) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ritonavir ne predstavlja terapiju izlječenja za HIV-1 infekciju ili AIDS. Pacijenti koji primaju ritonavir ili neku drugu antiretrovirusnu |
| terapiju mogu i dalje imati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV-1 infekcije. |
| |
| Pacijente treba informisati da nije dokazano da postojeća antiretrovirusna terapija sprječava rizik od transmisije HIV infekcije na druge osobe |
| putem krvi ili seksualnog kontakta. Treba nastaviti sa primjenom odgovarajućih mjera opreza. |
| |
| Kada se ritonavir koristi kao adjuvantna terapija sa drugim inhibitorima proteaze, treba se upoznati sa detaljima upozorenja i mjerama opreza |
| navedenim u odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka tog drugog inhibitora proteaze. |
| |
| Ritonavir doziran kao antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija |
| |
| Pacijenti sa hroničnom dijarejom ili malresorpcijom: Ako se javi dijareja potrebno je češće kontrolisati pacijenta. Relativno visoka učestalost |
| dijareja koje se javljaju u toku terapije ritonavirom može kompromitovati resorpciju i efikasnost (zbog smanjene komplijanse) ritonavira ili |
| drugih istovremeno datih ljekova. Opasno perzistentno povraćanje i/ili dijareja, koji se javljaju prilikom primjene ritonavira, mogu takođe |
| ugroziti bubrežnu funkciju. Zato se kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje češća kontrola. |
| |
| Hemofilija: Kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B lečenih inhibitorima proteaze bilo je prijava pojačanog krvarenja, uključujući spontane |
| kožne hematome i hemartroze. Neki pacijenti primali su faktor VIII. Kod više od polovine izvještavanih slučajeva terapija PI nije prekidana ili |
| je ponovo uvedena ako je prekidana. Uzročna veza se pretpostavlja, mada mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Pacijenti sa hemofilijom treba da |
| budu upoznati sa rizikom od povećanog krvarenja. |
| |
| Dijabetes i hiperglikemija: Pojava dijabetesa, hiperglikemije ili pogoršanje postojećeg dijabetesa su prijavljivani kod pacijenata koji su |
| primali inhibitore proteaze. U nekim slučajevima hiperglikemija je bila visoka, a u nekim udružena sa ketoacidozom. Mnogi pacijenti su imali |
| nejasno medicinsko stanje, nekima od njih je bila potrebna terapija ljekovima koji su doveli do nastanka dijabetesa ili hiperglikemije. |
| |
| Lipodistrofija: Kod HIV pacijenata, kombinovana antiretrovirusna terapija je udružena sa preraspodjelom masti u tijelu (lipodistrofija). |
| Dugoročne posljedice ove pojave nisu poznate. Mehanizam nastanka ove pojave nije poznat u potpunosti. Veza između visceralne lipomatoze i PI i |
| lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) je hipotetička. Povećan rizik za nastanak lipodistrofije je udružen sa |
| individualnim faktorima kao što je starije životno doba, i faktorima vezanim za upotrebu medicinskih proizvoda, kao što su dužina trajanja |
| antiretrovirusne terapije i pridruženi metabolički poremećaji. Klinički pregled treba da uključi ispitivanje fizičkih znakova i preraspodjelu |
| masti. Potrebno je izmjeriti nivo serumskih lipida i glukoze natašte. Poremećaj lipida treba liječiti na klinički primjeren način (vidjeti 4.8). |
| |
| Pankreatitis: Ukoliko se jave klinički simptomi (mučnina, povraćanje, bol u abdomenu) ili promjene u laboratorijskim analizama (povećane |
| vrijednosti serumske lipaze ili amilaze) koji ukazuju na pankreatitis, treba evaluirati ove pacijente, a terapiju Norvirom obustaviti ukoliko je |
| dijagnoza pankreatitisa potvrđena (vidjeti 4.8). |
| |
| Sindrom imunološke reaktivacije: Kod pacijenata zaraženih HIV-1, sa ozbiljnom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinovane |
| antiretrovirusne terapije (CART), može doći do inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koji izazivaju |
| ozibljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije viđene u prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od uvođenja CART. |
| Relevantni primjeri su citomegalo-virusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija izazvana Pneumocistis |
| jiroveci. Svaki zapaljenski simptom treba procijeniti i liječiti bolnički po potrebi. |
| |
| Bolesti jetre: Norvir je kontraindikovan kod pacijenata sa dekompenzovanom insuficijencijom jetre. Za primjenu kod pacijenata sa stabilnim težim |
| hepatičkim oštećenjem (Child Pugh gradus C) bez dekompenzacije, vidjeti 4.2. Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B i C koji su na kombinovanoj |
| antiretrovirusnoj terapiji izloženi su povećanom riziku od ozbiljnih i potencijalno fatalnih hepatičkih neželjenih reakcija. U slučaju prateće |
| antivirusne terapije za hepatitis B i C pogledajte relevantne informacije o tom lijeku. |
| |
| Pacijenti sa prethodno postojećim hepatičkim oboljenjem, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja funkcija |
| jetre za vrijeme kombinovane antiretrovirusne terapije i potrebno ih je pratiti u skladu sa standardnom praksom. U slučaju dokazanog pogoršanja |
| hepatičkog oboljenja kod ovakvih pacijenata, mora se razmotriti prekid terapije. |
| |
| Bolesti bubrega: Kako je renalni klirens ritonavira neznatan, kod pacijenata sa renalnim oštećenjem ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa. Za |
| specifične informacije o doziranju kod pacijenata sa renalnim oštećenjem pogledati Sažetak karakteristika lijeka drugog inhibitora proteaze. |
| Vidjeti, takođe, 4.2. |
| |
| Prijavljeni su slučajevi otkazivanja bubrega, bubrežne insuficijencije, povišenog nivoa kreatinina, hipofosfatemije i tubulopatija proksimalnog |
| dijela bubrega (uključujući i Fankonijev sindrom) tokom istovremene upotrebe sa tenofovir disoproksil fumaratom u kliničkoj praksi (vidjeti |
| 4.8). |
| |
| Osteonekroza: Mada se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku |
| imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su zabilježeni naročito kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-bolešću i/ili |
| dugotrajnom primjenom kombinovane antiretrovirusne terapije (CART). Pacijente treba obavijestiti da zatraže medicinsku pomoć ukoliko imaju |
| probadanje i bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće u kretanju. |
| |
| Produženje PR intervala: Pokazano je da ritonavir dovodi do umjerene asimptomatske prolongacije PR intervala kod nekih zdravih odraslih osoba. |
| Kod pacijenata koji primaju ritonavir prijavljeni su rijetki slučajevi atrioventrikularnog bloka 2. ili 3. stepena, i to kod pacijenata sa |
| postojećom strukturalnom bolešću srca i prethodno prisutnim abnormalnostima sprovodnog sistema srca ili kod pacijenata koji primaju medicinske |
| proizvode za koje je poznato da produžuju PR interval (kao što su verapamil ili atazanavir). Kod ovih pacijenata, lijek Norvir treba |
| primjenjivati sa oprezom (vidjeti 5.1). |
| |
| Interakcije sa drugim medicinskim proizvodima |
| |
| Ritonavir doziran kao antiretrovirusni agens |
| |
| Sljedeća upozorenja i mjere opreza treba imati u vidu kada se ritonavir koristi kao antiretrovirusni agens. Kada se koristi kao adjuvantna |
| terapija u dozi od 100 mg ili 200 mg pretpostavlja se da navedena upozorenja nisu primjenjiva za te doze lijeka. Međutim, kad se ritonavir |
| primjenjuje kao adjuvantna terapija, potrebno je obratiti pažnju na upozorenja i mjere opreza koji su navedeni u Sažetku karakteristika lijeka |
| konkretnog inhibitora proteaze koji se koristi u kombinaciji, i provjeriti da li se na njih odnose neka od dolje navedenih upozorenja. |
| |
| Inhibitori fosfodiesteraze: Poseban oprez je potreban kada je pacijentu koji prima ritonavir, propisan sildenafil, tadalafil ili vardenafil. |
| Očekuje se da istovremena primjena ritonavira sa ovim agensima značajno poveća njihove serumske koncentracije, što može rezultirati neželjenim |
| reakcijama, kao što su hipotenzija i produžena erekcija (vidjeti 4.5). |
| |
| Istovremena upotreba sildenafila je kontraindikovana kod pacijenata sa pulmonarnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti 4.3). |
| |
| Inhibitori HMG-CoA reduktaze: Metabolizam inhibitora HMG-CoA reduktaze, simvastatina i lovastatina, veoma zavisi od enzima CYP3A, pa se zato |
| istovremena primjena ritonavira sa simvastatinom ili lovastatinom ne preporučuje zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. |
| Oprez je takođe potreban prilikom istovremene primjene ritonavira sa atorvastatinom, koji se u manjoj mjeri metaboliše pomoću CYP3A. Iako |
| eliminacija rosuvastatina nije zavisna od CYP3A, prijavljeno je povećanje izloženosti rosuvastatinu tokom istovremene primjene sa ritonavirom. |
| Mehanizam ove interakcije nije poznat, ali je možda posljedica inhibicije transporta. Kada se ritonavir koristi doziran kao adjuvantna terapija |
| ili kao antiretrovirusni agens, treba primjenjivati najniže doze atorvastatina ili rosuvastatina. Metabolizam pravastatina i fluvastatina ne |
| zavisi od CYP3A i ne očekuju se interakcije sa ritonavirom. Ako je terapija inhibitorom HMG-CoA reduktaze indikovana, preporučuje se pravastatin |
| ili fluvastatin (vidjeti 4.5). |
| |
| Digoksin: Naročit oprez je potreban kada se ritonavir propisuje pacijentima koji primaju digoksin, jer istovremena primjena ritonavira i |
| digoksina povećava nivo digoksina u krvi. Ovo povećanje nivoa digoksina u krvi može se smanjivati tokom vremena (vidjeti 4.5). |
| |
| Kod pacijenata koji već uzimaju digoksin u momentu kada je uveden ritonavir, dozu digoksina treba smanjiti na polovinu pacijentove normalne doze |
| i kontrolisati ga češće nego inače tokom prvih nedjelja po iniciranju ko-administracije. |
| |
| Kod pacijenata koji već uzimaju ritonavir u momentu kada je uveden digoksin, digoksin treba uvoditi postepenije nego obično. Nivo digoksina u |
| krvi treba češće kontrolisati tokom ovog perioda, sa prilagođavanjima doze, ako je neophodno, na osnovu kliničkih, elektrokardiografskih nalaza |
| i postojećeg nivoa digoksina u krvi. |
| |
| Etinil estradiol: Kada se ritonavir primjenjuje zajedno sa kontraceptivima koji sadrže estradiol, neophodna je pimjena dodatnog metoda |
| kontracepcije (metod 'barijere' ili drugi nehormonski metod) jer ritonavir u terapijskim ili niskim dozama smanjuje efekte kontarceptiva i |
| mijenja menstrualni profil. |
| |
| Glukokortikoidi: Istovremena primjena ritonavira i flutikazona ili drugih glukokortikoida koji se metabolišu preko CYP3A4 nije preporučljiva, |
| osim ako potencijalna korist terapije ne prevazilazi rizik od sistemskih efekata kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i adrenalnu |
| supresiju (vidjeti 4.5). |
| |
| Trazodon: Poseban oprez je potreban kada se ritonavir propiše pacijentima koji uzimaju trazodon. Trazodon je CYP3A4 supstrat i očekuje se da |
| istovremena primjena ritonavira poveća nivoe trazodona. U studijama interakcije sa jednokratnom dozom rađenim na zdravim dobrovoljcima |
| zabilježene su neželjene reakcije kao što su mučnina, vrtoglavica, hipotenzija i sinkopa (vidjeti 4.5). |
| |
| Rivaroksaban: Nije preporučena primjena ritonavira kod pacijenata koji primaju rivaroksaban, zbog rizika od povećanog krvarenja (vidjeti 4.5). |
| |
| Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija |
| |
| Profil interakcija inhibitora HIV proteaze primijenjenog sa niskom dozom ritonavira zavisi od konkretnog inhibitora proteaze. |
| |
| Za opis poznatih i potencijalnih mehanizama interakcija inhibitora proteaze vidjeti 4.5. Takođe vidjeti Sažetak karakteristika lijeka konkretnog |
| inhibitora proteaze koji se primjenjuje u kombinaciji sa ritonavirom. |
| |
| Sakvinavir: Doze ritonavira veće od 100 mg dva puta dnevno ne treba koristiti. Pokazano je da su veće doze ritonavira povezane sa povećanom |
| incidencom neželjenih reakcija. Istovremena primjena ritonavira i sakvinavira dovela je do teških neželjenih reakcija, uglavnom dijabetesne |
| ketoacidoze, i bolesti jetre, naročito kod pacijenata sa postojećom bolešću jetre. |
| |
| Sakvinavir/ritonavir ne treba primjenjivati sa rifampicinom, zbog rizika od pojave ozbiljne hepatotoksičnosti (porast transaminaza) ukoliko se |
| ovi ljekovi primjenjuju istovremeno (vidjeti 4.5). |
| |
| Tipranavir: Istovremena primjena tipranavira sa 200 mg ritonavira je povezana sa prijavam kliničkog hepatitisa i hepatičke dekompenzacije, |
| uključujući neke smrtne slučajeve. Poseban nadzor je potreban kod pacijenata sa ko-infekcijom virusom hepatitisa B ili C, jer je kod njih |
| povećan rizik od hepatotoksičnosti. |
| |
| Doze ritonavira niže od 200 mg dva puta dnevno ne treba koristiti jer to može umanjiti efikasnost ove kombinacije. |
| |
| Fosamprenavir: Istovremena primjena fosamprenavira sa ritonavirom u dozama većim od 100 mg dva puta dnevno nije klinički evaluirana. Primjena |
| većih doza ritonavira može izmijeniti bezbjednosni profil ove kombinacije, koja se stoga ne preporučuje. |
| |
| Atazanavir: Istovremena primjena atazanavira sa ritonavirom u dozama većim od 100 mg jednom dnevno nije klinički evaluirana. Upotreba većih doza |
| ritonavira može izmijeniti bezbjednosni profil atazanavira (kardiološki efekti, hiperbilirubinemija), pa se zato ne preporučuje. Samo ukoliko su |
| atazanavir i ritonavir istovremeno primijenjeni sa efavirenzom, može se razmotriti povećanje doze ritonavira na 200 mg jednom dnevno. U ovom |
| slučaju je neophodan brižljiv klinički monitoring. Za ostale informacije vidjeti Sažetak karakteristika lijeka Reyataz. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija ili kao antiretrovirusni agens |
| |
| Ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izoformi citohroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju sljedećim redosledom: CYP3A4 >CYP2D6. |
| Istovremena primjena Norvira i ljekova koji se prvenstveno metabolišu pomoću CYP3A4, može imati za posljedicu povećane koncentracije drugih |
| ljekova u plazmi, što može pojačati ili produžiti trajanje terapijskog ili neželjenog dejstva. Za određene ljekove (npr. alprazolam) inhibitorni |
| efekti ritonavira na CYP3A4 mogu se smanjiti tokom vremena. Ritonavir takođe ima visok afinitet za P-glikoprotein i može inhibirati ovaj |
| prenosilac. Inhibitorni efekat ritonavira (sa ili bez drugih inhibitora proteaze) na P-gp aktivnost može se smanjiti tokom vremena (npr. |
| digoksin i feksofenadin – vidjeti tabelu ispod 'Djelovanje ritonavira na ne-antiretrovirusne ljekove'). Ritonavir može izazvati glukuronidaciju |
| i oksidaciju preko CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 i tako povećati biotransformaciju pojedinih ljekova koji se ovim putem metabolišu, što može |
| dovesti do smanjene sistemske izloženosti ovim ljekovima, a to može smanjiti ili skratiti njihovo terapijsko dejstvo. |
| |
| Važne informacije o interakcijama sa medicinskim proizvodima kada se ritonavir koristi kao adjuvantna terapija takođe se mogu naći u Sažetku |
| karakteristika lijeka inhibitora proteaze koji se koristi u kombinaciji sa ritonavirom. |
| |
| Ljekovi koji utiču na serumske koncentracije ritonavira |
| |
| Serumske koncentracije ritonavira se mogu smanjiti prilikom istovremene primjene sa biljnim preparatima koji sadrže kantarion (Hypericum |
| perforatum). Ova pojava je posljedica indukcije metabolizma lijeka od strane kantariona. Iz tog razloga biljne preparate koji sadrže kantarion |
| ne treba kombinovati sa ritonavirom. Ukoliko pacijent već uzima preparat koji sadrži kantarion, potrebno je da prekine da ga uzima i ukoliko je |
| moguće provjeriti koncentraciju virusa. Koncentracija ritonavira se može povećati pri prekidu uzimanja kantariona. Potrebno je prilagoditi dozu |
| ritonavira. Indukujući efekat može trajati još najmanje 2 nedjelje nakon prekida terapije kantarionom (vidjeti 4.3). |
| |
| Serumske koncentracije ritonavira mogu biti izmijenjene pri istovremenoj primjeni određenih ljekova (npr. delaviridin, efavirenz, fenitoin i |
| rifampicin). Ove interakcije su navedene u tabeli ispod. |
| |
| Ljekovi koji su pod uticajem primjene ritonavira |
| |
| Interakcije između ritonavira i inhibitora proteaze, drugih antiretrovirusnih agenasa i drugih ne-antiretrovirusnih ljekova su navedene u tabeli |
| ispod. |
| |
| Interakcije - Ritonavir sa proteaznim inhibitorima |
| |
| _____________________________________________________________________________________ |
| |
| Istovremeno Doza istovremeno NORVIR Ispitivani PIK Cmin primijenjen primijenjenog doza (mg) lijek |
| |
| lijek lijeka (mg) |
| |
| _____________________________________________________________________________________ |
| |
| Amprenavir 600 q12h 100 q12h Amprenavir² ↑64% ↑5 puta |
| |
| Ritonavir povećava serumske nivoe amprenavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Kliničke studije su potvrdile bezbjednost i efikasnost 600 mg |
| amprenavira dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno. Norvir oralni rastvor ne smije da se daje istovremeno sa oralnim rastvorom |
| amprenavira djeci zbog rizika od toksičnosti ekscipijenasa oba rastvora. Za detaljnije informacije vidjeti Agenerase - Sažetak karakteristika |
| lijeka. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Atazanavir 300 q24h 100 q24h Atazanavir ↑86% ↑11 puta |
| |
| Atazanavir¹ ↑2 puta ↑3-7 puta |
| |
| Ritonavir povećava serumske nivoe atazanavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Kliničke studije su potvrdile bezbjednost i efikasnost 300 mg |
| atazanavira jednom dnevno sa ritonavirom 100 mg jednom dnevno u terapiji liječenih pacijenata. Za detaljnije informacije vidjeti Reyataz |
| -Sažetak karakteristika lijeka. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Darunavir 600, jednokratno 100 q12h Darunavir ↑14 puta |
| |
| Ritonavir povećava serumske nivoe darunavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Darunavir se mora primjenjivati sa ritonavirom da bi se |
| obezbijedilo njegovo terapijsko dejstvo. Ritonavir u dozama većim od 100 mg dva puta dnevno nije ispitivan u kombinaciji sa darunavirom. Za |
| detaljnije informacije vidjeti Prezista -Sažetak karakteristika lijeka. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Fosamprenavir 700 q12h 100 q12h Amprenavir ↑2.4 puta ↑11 puta |
| |
| Ritonavir povećava serumske nivoe amprenavira (iz fosamprenavira) kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Fosamprenavir mora biti primijenjen uz |
| ritonavir da bi se obezbijedila njegova terapijska efikasnost. Kliničke studije su potvrdile bezbjednost i efikasnost fosamprenavira 700 mg |
| dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno. Ritonavir doze veće od 100 mg dva puta dnevno nisu ispitivane sa fosamprenavirom. Za |
| detaljnije informacije vidjeti Telzir - Sažetak karakteristika lijeka. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Indinavir 800 q12h 100 q12h Indinavir³ ↑178% ND |
| |
| Ritonavir ↑72% ND |
| |
| 400 q12h 400 q12h Indinavir³ ↔ ↑4 puta |
| |
| Ritonavir ↔ ↔ |
| |
| Ritonavir povećava serumske nivoe indinavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Odgovarajuće doze za ovu kombinaciju, uzimajući u obzir |
| efikasnost i bezbjednost, nisu utvrđene. Minimalna korist od primjene ritonavira kao adjuvantne terapije postignuta je dozama većim od 100 mg |
| dva puta dnevno. U slučajevima istovremene primjene sa ritonavirom (100 mg dva puta dnevno) i indinavirom (800 mg dva puta dnevno) neophodan |
| je oprez jer se može povećati rizik od nefrolitijaze. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Nelfinavir 1250 q12h 100 q12h Nelfinavir ↑20-39% ND |
| |
| 750, jednokratno 500 q12h Nelfinavir ↑152% ND |
| |
| Ritonavir ↔ ↔ |
| |
| Ritonavir povećava serumske nivoe nelfinavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Odgovarajuće doze za ovu kombinaciju, uzimajući u obzir |
| efikasnost i bezbjednost, nisu utvrđene. Minimalna korist od primjene ritonavira kao adjuvantne terapije postignuta je dozama većim od 100 mg |
| dva puta dnevno. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Sakvinavir 1000 q12h 100 q12h Sakvinavir⁴ ↑15 puta ↑5 puta |
| |
| Ritonavir ↔ ↔ |
| |
| 400 q12h 400 q12h Sakvinavir⁴ ↑17 puta ND |
| |
| Ritonavir ↔ ↔ |
| |
| Ritonavir povećava serumske nivoe sakvinavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Sakvinavir treba davati samo u kombinaciji sa ritonavirom. |
| Ritonavir 100 mg dva puta dnevno sa sakvinarinom 1000 mg dva puta dnevno obezbjeđuje sistemsku izloženost sakvinavira tokom 24 sata koja je |
| slična ili veća od one postignute sa sakvinavirom 1200 mg tri puta dnevno bez ritonavira. |
| |
| U kliničkoj studiji je ispitivana interakcija rifampicina 600 mg jednom dnevno i sakvinavira 1000 mg sa ritonavirom 100 mg dva puta, na |
| zdravim dobrovoljcima, i primijećena je teška hepatocelularna toksičnost uz povećanje koncentracija transaminaze do >20 veće od gornje granice |
| referentne vrijednosti nakon 1-5 dana od početka istovremene primjene. Zbog rizika od teške hepatotoksičnosti, sakvinavir/ritonavir ne treba |
| primjenjivati istovremeno sa rifampicinom. |
| |
| Za detaljnije informacije vidjeti Inviraze ili Fortovase - Sažetak karakteristika lijeka. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Tipranavir 500 q12h 200 q12h Tipranavir ↑11 puta ↑29 puta |
| |
| Ritonavir ↓40% ND |
| |
| Ritonavir povećava serumske nivoe tipranavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Da bi imao terapijski efekat, tipranavir se mora primjenjivati |
| sa niskim dozama ritonavira. Doze ritonavira manje od 200 mg dva puta dnevno ne treba koristiti jer mogu smanjiti efikasnost ove kombinacije. |
| Za detaljnije informacije vidjeti Aptivus - Sažetak karakteristika lijeka. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| ND: nije određeno |
| |
| ¹ Bazirano na cross-study poređenju sa 400 mg atazanavira jednom dnevno u monoterapiji. |
| |
| ² Bazirano na cross-study poređenju sa 1200 mg amprenavira dva puta dnevno u monoterapiji. |
| |
| ³ Bazirano na cross-study poređenju sa 800 mg indinavira tri puta dnevno u monoterapiji. |
| |
| ⁴ Bazirano na cross-study poređenju sa 600 mg sakvinavira tri puta dnevno u monoterapiji. |
| |
| Interakcije - Ritonavir sa drugim antiretrovirusnim agensima (koji nisu inhibitori proteaze) |
| |
| _________________________________________________________________________________________ |
| |
| Istovremeno Doza istovremeno NORVIR Ispitivani PIK Cmin primijenjen primijenjenog doza (mg) lijek |
| |
| lijek lijeka (mg) |
| |
| _____________________________________________________________________________________ |
| |
| Didanozin 200 q12h 600 q12h 2h kasnije Didanozin ↓13% ↔ |
| |
| Pošto se preporučuje uzimanje ritonavira sa hranom, a didanozin treba uzeti na prazan stomak, razmak između doza treba da je 2.5h. Promjene |
| doze nisu potrebne. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Delavirdin 400 q8h 600 q12h Delavirdin¹ ↔ ↔ |
| |
| Ritonavir ↑50% ↑75% |
| |
| Bazirano na poređenju sa istorijskim podacima, farmakokinetika delavirdina nije pod uticajem ritonavira. Kada se koristi u kombinaciji sa |
| delavirdinom, doza ritonavira se može smanjiti. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Efavirenz 600 q24h 500 q12h Efavirenz ↑21% |
| |
| Ritonavir ↑17% |
| |
| Veća učestalost neželjenih reakcija (npr. vrtoglavica, mučnina, parestezija) i promjena u laboratorijskim testovima (povećani enzimi jetre) |
| primijećeni su kada je efavirenz primijenjen istovremeno sa ritonavirom koji je doziran kao antiretrovirusni agens. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Maravirok 100 q12h 100 q12h Maravirok ↑161% ↑28% |
| |
| Ritonavir povećava serumske nivoe maraviroka kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Maravirok se mora primjenjivati sa ritonavirom da bi se povećala |
| izloženost maraviroku. Za detaljnije informacije vidjeti Celsentri -Sažetak karakteristika lijeka. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Nevirapin 200 q12h 600 q12h Nevirapin ↔ ↔ |
| |
| Ritonavir ↔ ↔ |
| |
| Istovremena primjena ritonavira sa nevirapinom ne vodi klinički relevantnim promjenama u farmakokinetici ni nevirapina niti ritonavira. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Raltegravir 400 jednokratna doza 100 q12h Raltegravir ↓16% ↓1% |
| |
| Istovremena primjena ritonavira i raltegravira dovodi do neznatno smanjenih nivoa raltegravira. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Zidovudin 200 q8h 300 q6h Zidovudin ↓25% ND |
| |
| Ritonavir može indukovati glukuronidaciju zidovudina dovodeći do neznatno smanjenih nivoa zidovudina.Nisu potrebne promjene doze. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| ND: nije određeno |
| |
| ¹ Bazirano na poređenju paralelnih grupa. |
| |
| Interakcije - Djelovanje ritonavira na ne-antiretrovirusne agense |
| |
| _________________________________________________________________________________________ |
| |
| Istovremeno Doza istovremeno NORVIR Djelovanje na PIK Djelovanje na Cmax |
| |
| primijenjen primijenjenog doza (mg) istovremeno istovremeno |
| |
| lijek lijeka (mg) primijenjeni primijenjeni |
| |
| lijek lijek |
| |
| _________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antagonist α₁- adrenoreceptora |
| |
| _________________________________________________________________________________________ |
| |
| Alfuzosin Istovremena primjena ritonavira vjerovatno će dovesti do povećanja plazma |
| |
| koncentracija alfuzosina, pa je prema tome kontraindikovana (vidjeti 4.3). |
| |
| _________________________________________________________________________________________ |
| |
| Derivati amfetamina |
| |
| _________________________________________________________________________________________ |
| |
| Amfetamin Ritonavir doziran kao antiretrovirusni agens vjerovatno će inhibirati CYP2D6 i kao |
| |
| rezultat toga očekuje se povećanje koncentracija amfetamina i njegovih derivata. |
| |
| Preporučuje se oprezan monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se ovi ljekovi |
| |
| primjenjuju istovremeno sa antiretrovirusnim dozama ritonavira (vidjeti 4.4). |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Analgetici |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Buprenorfin 16 q24h 100 q12h ↑57% ↑77% |
| |
| Norbuprenorfin ↑33% ↑108% |
| |
| Metaboliti glukuronida ↔ ↔ |
| |
| Povećanje koncentracije buprenorfina i njegovog aktivnog metabolita u plazmi nije dovodilo do značajnijih farmakodinamskih promjena u |
| populaciji opioid tolerantnih |
| |
| pacijenata. Prilagođavanje doze buprenorfina ili ritonavira nije potrebno kada se ova |
| |
| dva lijeka daju zajedno. Kada se ritonavir koristi u kombinaciji sa drugim inhibitorom |
| |
| proteaze i buprenorfinom, specifične informacije o doziranju treba vidjeti u Sažetku |
| |
| karakteristika lijeka tog inhibitora proteaze. |
| |
| Petidin, piroksikam, Istovremena primjena ritonavira će vjerovatno dovesti do povećanih plazma |
| |
| propoksifen koncentracija petidina, piroksikama i propoksifena i stoga je kontraindikovana |
| |
| (vidjeti 4.3). |
| |
| Fentanil Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija ili kao antiretrovirusni agens |
| |
| inhibira CYP3A4 i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija fentanila. |
| |
| Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se fentanil |
| |
| primjenjuje istovremeno sa ritonavirom. |
| |
| Metadon¹ 5, jednokratna doza 500 q12h ↓36% ↓38% |
| |
| Povećana doza metadona može biti potrebna kada se primjenjuje istovremeno sa |
| |
| ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija, |
| |
| zbog indukcije glukuronidacije. Uzeti u obzir prilagođavanje doze na osnovu |
| |
| pacijentovog kliničkog odgovora na terapiju metadonom. |
| |
| Morfin Nivoi morfina mogu se smanjiti zbog indukcije glukuronidacije izazvane |
| |
| istovremenom primjenom ritonavira, doziranog kao antiretrovirusni agens ili kao |
| |
| adjuvantna terapija. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antiaritmici |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Amjodaron, bepridil, Istovremena primjena ritonavira će vjerovatno dovesti do povećanih plazma |
| |
| enkainid, flekainid, koncentracija amjodarona, bepridila, enkainida, flekainida, propafenona i hinidina |
| |
| propafenon, hinidin i stoga je kontraindikovana (vidjeti 4.3). |
| |
| Digoksin 0.5 jednokratna i.v. doza 300 q12h, 3 dana ↑86% ND |
| |
| 0.4 jednokratna oralna doza 200 q12h, 13 dana ↑22% ↔ |
| |
| Ova interakcija može biti rezultat modifikacije P-glikoproteina posredovanog efluksom |
| |
| digoksina izazvanog ritonavirom koji je doziran kao antiretrovirusni agens ili kao |
| |
| adjuvantna terapija. Tokom vremena, ovo povećanje nivoa digoksina izazvano |
| |
| primjenom ritonavira može da se smanjuje (vidjeti 4.4). |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antiastmatici |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Teofilin¹ 3 mg/kg q8h 500 q12h ↓43% ↓32% |
| |
| Povećana doza teofilina može biti potrebna kada se primjenjuje istovremeno sa |
| |
| ritonavirom, zbog indukcije CYP1A2. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antikancerski agensi |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Dasatinib, nilotinib, |
| |
| vinkristin, vinblastin Serumske koncentracije mogu biti povećane tokom istovremen primjene sa ritonavirom, |
| |
| što za posljedicu može imati potencijalno veću incidencu neželjenih reakcija. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antikoagulansi |
| |
| Rivaroksaban 10, jednokratna doza 600 q12h ↑153% ↑55% |
| |
| Inhibicija CYP3A i P-glikoproteina dovodi do povećanih serumskih nivoa rivaroksabana |
| |
| i takvog farmakodinamskog efekta koji može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga, |
| |
| primjena ritonavira nije preporučena kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Varfarin 5, jednokratna doza 400 q12h |
| |
| S-varfarin ↑9% ↓9% |
| |
| R-varfarin ↓33% ↔ |
| |
| Indukcija CYP1A2 i CYP2C9 vodi smanjenju nivoa R-varfarina, dok je mali |
| |
| farmakokinetski efekat zabilježen na S-varfarin kada je istovremeno primijenjen sa |
| |
| ritonavirom. Smanjeni nivoi R-varfarina mogu voditi smanjenoj antikoagulaciji; prema |
| |
| tome, kada se varfarin primjenjuje istovremeno sa ritonavirom (doziranim kao |
| |
| antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija) preporučuje se monitoring |
| |
| parametara antikoagulacije. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antikonvulzivi |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Karbamazepin Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili kao antiretrovirusni agens, |
| |
| inhibira CYP3A4 i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija |
| |
| karbamazepina. Brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata preporučuje se |
| |
| prilikom istovremene primjene karbamazepina sa ritonavirom. |
| |
| Divalproeks, Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili kao antiretrovirusni agens, |
| |
| lamotrigin, fenitoin indukuje oksidaciju preko CYP2C9 i glukuronidaciju, kao rezultat, očekuje se |
| |
| smanjenje plazma koncentracija antikonvulziva. Preporučuje se brižljiv |
| |
| monitoring serumskih nivoa ovih agenasa ili njihovih terapijskih efekata, kada se |
| |
| koriste zajedno sa ritonavirom. Fenitoin može smanjiti koncentraciju ritonavira u serumu. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antidepresivi |
| |
| __________________________________________________________________________________________Amitriptilin, fluoksetin, Ritonavir doziran kao |
| antiretrovirusni agens inhibira CYP2D6 i, kao rezultat, može se |
| |
| imipramin, nortriptilin, očekivati povećanje koncentracija dezipramina, imipramina, amitriptilina, |
| |
| paroksetin, sertralin nortriptilina, fluoksetina, paroksetina ili sertralina. Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih |
| efekata kada su ovi ljekovi primijenjeni zajedno sa antiretrovirusnim dozama ritonavira (vidjeti 4.4). |
| |
| Dezipramin 100, jednokratna oralna doza 500 q12h ↑145% ↑22% |
| |
| PIK i Cmax za 2-hidroksi metabolit su smanjeni za 15% i 67%, respektivno. |
| |
| Preporučuje se smanjenje doze dezipramina kada je primijenjen istovremeno sa |
| |
| ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni agens. |
| |
| Trazodon 50, jednokratna doza 200 q12h ↑2.4 puta ↑34% |
| |
| Povećanje incidence neželjenih reakcija koji su u vezi sa primjenom trazodona |
| |
| zabilježena je pri istovremenoj primjeni sa ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni |
| |
| agens ili kao adjuvantna terapija. Ako je trazodon primijenjen istovremeno sa |
| |
| ritonavirom, kombinaciju treba primijeniti sa oprezom, započinjući trazodon |
| |
| najmanjom mogućom dozom i kontrolišući klinički odgovor i podnošljivost. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Ljekovi u liječenju gihta |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Kolhicin Očekivan je porast koncentracije kolhicina pri istovremenoj primjeni sa ritonavirom. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antihistaminici |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Astemizol, terfenadin Istovremena primjena ritonavira vjerovatno će dovesti do povećanja koncentracija |
| |
| astemizola i terfenadina, pa je zato kontraindikovana (vidjeti 4.3). |
| |
| Feksofenadin Ritonavir, doziran kao antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija, može |
| |
| modifikovati efluks feksofenadina posredovan P-glikoproteinom, što dovodi do |
| |
| povećanja plazma koncentracija feksofenadina. Tokom vremena, sa nastankom |
| |
| indukcije, nivoi feksofenadina u krvi mogu se smanjiti. |
| |
| Loratadin Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira |
| |
| CYP3A i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija loratadina. |
| |
| Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se loratadin |
| |
| daje zajedno sa ritonavirom. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antiinfektivi |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Fusidinska kiselina Istovremena primjena ritonavira vjerovatno će dovesti do povećanih plazma |
| |
| koncentracija fusidinske kisjeline i ritonavira, pa je zato zajednička primjena |
| |
| kontraindikovana (vidjeti 4.3). |
| |
| Rifabutin¹ 150 dnevno 500 q12h ↑4 puta ↑2.5 puta |
| |
| 25-O-dezacetil |
| |
| rifabutin metabolit ↑38 puta ↑16 puta |
| |
| Zbog velikog povećanja PIK rifabutina, istovremena primjena rifabutina sa |
| |
| ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni agens, je kontraindikovana (vidjeti 4.3). |
| |
| Smanjenje doze rifabutina na 150 mg 3 puta nedjeljno može biti indikovano za određene |
| |
| inhibitore proteaze, kada se daju sa ritonavirom kao adjuvantnom terapijom. |
| |
| Specifične preporuke se mogu naći u Sažetku karakteristika lijeka konkretnog |
| |
| inhibitora proteaze. Uzeti u obzir zvanične preporuke o terapiji tuberkuloze kod |
| |
| pacijenata sa HIV infekcijom. |
| |
| Rifampicin Iako rifampicin može indukovati metabolizam ritonavira, ograničeni podaci ukazuju da kada su visoke doze ritonavira (600 mg dva puta |
| dnevno) primijenjene istovremeno sa |
| |
| rifampicinom, dodatni indukujući efekat rifampicina (osim onog koji rifampicin ima kada se primjenjuje sam) je mali i vjerovatno nema klinički |
| značajan uticaj na koncentracije ritonavira u visoko-doznoj terapiji ritonavirom. Uticaj ritonavira na rifampicin nije poznat. |
| |
| Vorikonazol 200 q12h 400 q12h ↓82% ↓66% |
| |
| 200 q12h 100 q12h ↓39% ↓24% |
| |
| Istovremena primjena ritonavira, doziranog kao antiretrovirusni agens, i vorikonazola je |
| |
| kontraindikovana zbog smanjenja koncentracija vorikonazola (vidjeti 4.3). |
| |
| Istovremenu primjenu vorikonazola i ritonavira, doziranog kao adjuvantna terapija, treba izbjegavati, osim ukoliko procjena odnosa koristi i |
| rizika opravdava primjenu vorikonazola. |
| |
| Atovakvon Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili kao antiretrovirisni agens, indukuje |
| |
| glukuronidaciju i, kao rezultat, očekuje se smanjenje plazma koncentracija atovakvona. |
| |
| Kada se atovakvon daje zajedno sa ritonavirom preporučuje se brižljiv monitoring |
| |
| sermskih nivoa ili terapijskih efekata. |
| |
| Klaritromicin 500 q12h 200 q8h ↑77% ↑31% |
| |
| Metabolit 14-OH ↓100% ↓99% |
| |
| klaritromicin |
| |
| Zbog velikog terapijskog prozora klaritromicina, nije potrebna redukcija doze kod |
| |
| pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Doze klaritromicina veće od 1 g |
| |
| dnevno ne treba dati istovremeno sa ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni agens |
| |
| ili kao adjuvantna terapija. Za pacijente sa renalnim oštećenjem, treba uzeti u |
| |
| obzir smanjenje doze klaritromicina: za pacijente sa klirensom kreatinina 30-60 ml/min |
| |
| dozu treba redukovati za 50%, za pacijente sa klirensom kreatinina manjim od 30 |
| |
| ml/min, dozu treba redukovati za 75%. |
| |
| Eritromicin, Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira |
| |
| itrakonazol CYP3A i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija eritromicina i |
| |
| itrakonazola. Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se |
| |
| eritromicin ili itrakonazol primjenjuju zajedno sa ritonavirom. |
| |
| Ketokonazol 200 dnevno 500 q12h ↑3.4 puta ↑55% |
| |
| Ritonavir inhibira CYP3A-posredovan metabolizam ketokonazola. Zbog povećane |
| |
| incidence gastrointestinalnih i hepatičkih neželjenih reakcija, uzeti u obzir redukciju |
| |
| doze ketokonazola kad se daje istovremeno sa ritonavirom, doziranim kao |
| |
| antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija. |
| |
| Sulfametoksazol/ 800/160, jednokratno 500 q12h ↓20%/↑20% ↔ |
| |
| Trimetoprim² |
| |
| Nije neophodna promjena doze sulfametoksazol/trimetoprima tokom istovremene |
| |
| primjene sa ritonavirom. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antipsihotici/neuroleptici |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Klozapin, pimozid Istovremena primjena ritonavira vjerovatno dovodi do povećanja plazma koncentracija |
| |
| klozapina ili pimozida i zato je kontraindikovana (vidjeti 4.3). |
| |
| Haloperidol, risperidon, Ritonavir, doziran kao antiretrovirusni agens, inhibira CYP2D6 i, kao rezultat, |
| |
| tioridazin očekuje se povećanje koncentracija haloperidola, risperidona i tioridazina. |
| |
| Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se |
| |
| ovi ljekovi primjenjuju zajedno sa antiretrovirusnim dozama ritonavira (vidjeti 4.3). |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| β2-agonisti (dugog dejstva) |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Salmeterol Ritonavir inhibira CYP3A4 pa istovremena primjena ritonavira vjerovatno rezultira povećanjem plazma koncentracija salmeterola i zato |
| je kontraindikovana. |
| |
| _________________________________________________________________________________________ |
| |
| Blokatori kalcijumskih kanala |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Amlodipin, diltiazem, Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira |
| |
| nifedipin CYP3A i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija blokatora |
| |
| kalcijumskih kanala. Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata |
| |
| kada se ovi ljekovi primjenjuju zajedno sa ritonavirom. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Antagonisti endotelina |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Bosentan Istovremena primjena bosentana i ritonavira može povećati maksimalne |
| |
| koncentracije u ravnotežnom stanju bosentana (Cmax) i AUC . |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Ergot derivati |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Dihidroergotamin, Istovremena primjena ritonavira vjerovatno rezultira povećanjem plazma koncentracija |
| |
| ergonovin, ergotamin, ergot derivata i zato je kontraindikovana (vidjeti 4.3). |
| |
| metilergonovin |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Agensi koji utiču na GI motilitet |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Cisaprid Istovremena primjena ritonavira vjerovatno rezultira povećanjem plazma koncentracija |
| |
| cisaprida i zato je kontraindikovana (vidjeti 4.3). |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Inhibitori HMG-CoA reduktaze |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Atorvastatin, fluvastatin, Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji su veoma zavisni od CYP3A metabolizma, kao |
| |
| lovastatin, pravastatin, što su lovastatin i simvastatin, očekuje se da imaju značajno povećanje plazma rosuvastatin, simvastatin koncentracija |
| kada su dati istovremeno sa ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni |
| |
| agens ili kao adjuvantna terapija. Pošto povećane koncentracije lovastatina i |
| |
| simvastatina mogu predisponirati pacijente na pojavu miopatija, uključujući |
| |
| rabdomiolizu, kombinacija ovih ljekova sa ritonavirom je kontraindikovana (vidjeti |
| |
| 4.3). Metabolizam atorvastatina je manje zavisan od CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne zavisi od CYP3A, povećanje izloženosti |
| rosuvastatina je zabilježeno pri istovremenoj primjeni sa ritonavirom. Mehanizam ove interakcije je nejasan, ali može biti posljedica inhibicije |
| transporta. Kada se koristi sa ritonavirom, doziranim kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, treba dati najniže moguće |
| |
| doze atorvastatina ili rosuvastatina. Metabolizam pravastatina i fluvastatina nije zavisan od CYP3A, i interakcije sa ritonavirom se ne očekuju. |
| Ako je indikovana terapija sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze, preporučuje se pravastatin ili fluvastatin. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Hormonski kontraceptivi |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Etinil estradiol 50 mcg jednokratna doza 500 q12h ↓40% ↓32% |
| |
| Zbog smanjenja koncentracija etinil estradiola, metod mehaničke zaštite ili drugi ne- |
| |
| hormonski metod kontracepcije treba primijeniti prilikom istovremene primjene |
| |
| ritonavira kao antivirusnog agensa ili kao adjuvantne terapije. Ritonavir |
| |
| može izmijeniti profil menstrualnog krvarenja i smanjiti efikasnost kontraceptiva koji |
| |
| sadrže estradiol (vidjeti 4.4). |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Imunosupresivi |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Ciklosporin, takrolimus, Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira |
| |
| everolimus CYP3A i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija ciklosporina, |
| |
| takrolimusa ili everolimusa. Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih |
| |
| efekata kada se ovi ljekovi primjenjuju zajedno sa ritonavirom. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Fosfodiesterazni inhibitori |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Sildenafil 100, jednokratna doza 500 q12h ↑11 puta ↑4 puta |
| |
| Treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni sildenafila za terapiju erektilne disfunkcije |
| |
| sa ritonavirom doziranim kao antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija, a |
| |
| ukupna doza sildenafila nikako ne smije biti veća od 25 mg za 48 sati (vidjeti i 4.4). |
| |
| Istovremena primjena sildenafila sa ritonavirom kontraindikovana je kod pacijenata sa |
| |
| plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti 4.3). |
| |
| Tadalafil 20, jednokratna doza 200 q12h ↑124% ↔ |
| |
| Potreban je oprez kod istovremene primjene tadalafila sa ritonavirom, doziranim kao |
| |
| antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija, a doza tadalafila ne smije biti |
| |
| veća od 10 mg na svakih 72 sata, uz pojačanu kontrolu pojave neželjenih reakcija |
| |
| (vidjeti 4.4). |
| |
| Vardenafil 5, jednokratna doza 600 q12h ↑49 puta ↑13 puta |
| |
| Istovremena primjena vardenafila i ritonavira doziranog kao antiretrovirusni agens ili |
| |
| kao adjuvantna terapija zahtijeva oprez, a primjenjuje se smanjena doza |
| |
| vardenafila od maksimum 2.5 mg svaka 72 sata, uz povećanu kontrolu pojave |
| |
| neželjenih reakcija (vidjeti 4.4). |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Sedativi/hipnotici |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Klorazepat, diazepam, Istovremena primjena ritonavira vjerovatno će dovesti do povećanih plazma |
| |
| estazolam, flurazepam, koncentracija klorazepata, diazepama, estazolama i flurazepama i zato je |
| |
| oralni i parenteralni kontraindikovana (vidjeti 4.3). |
| |
| midazolam i Midazolam se u velikoj mjeri metaboliše pomoću CYP3A4. Istovremena primjena sa |
| |
| triazolam Norvirom može u velikoj mjeri povećati koncentraciju ovog benzodiazepina. Nije |
| |
| rađena studija o interakcijama Norvira sa benzodiazepinima. Na osnovu podataka o |
| |
| drugim inhibitorima CYP3A4, očekuju se značajno veće koncentracije midazolama u |
| |
| plazmi nakon oralne primjene. Stoga, Norvir se ne smije primjenjivati istovremeno sa |
| |
| oralno primijenjenim midazolamom (vidjeti 4.3), dok je neophodan oprez pri |
| |
| istovremenoj primjeni Norvira i parenteralno primijenjenog midazolama. Podaci |
| |
| dobijeni nakon istovremene primjene parenteralnog midazolama sa drugim |
| |
| inhibitorima proteaze ukazuju na moguće tro- do četvorostruko povećanje koncentracija midazolama u plazmi. Ukoliko se Norvir primjenjuje |
| istovremeno sa parenteralno primijenjenim midazolamom, primjena se mora vršiti u jedinici intenzivne njege ili sličnom okruženju, koje |
| obezbjeđuje pažljiv klinički monitoring i odgovarajući medicinski tretman u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Treba uzeti |
| u obzir modifikaciju doze midazolama, posebno ukoliko se primjenjuje više od jedne doze midazolama. |
| |
| Triazolam 0.125, jednokratna doza 200, 4 doze ↑>20 puta ↑87% |
| |
| Istovremena primjena ritonavira vjerovatno će dovesti do povećanih plazma |
| |
| koncentracija triazolama i zato je kontraindikovana (vidjeti 4.3). |
| |
| Petidin 50, oralna jednokratna 500 q12h ↓62% ↓59% |
| |
| doza |
| |
| Norpetidin metabolit ↑47% ↑87% |
| |
| Istovremena primjena petidina i ritonavira je kontraindikovana zbog povećanih |
| |
| koncentracija metabolita norpetidina koji djeluje analgetički i stimulišuće na CNS. |
| |
| Povišene koncentracije norpetidina mogu povećati rizik od CNS efekata (npr. epi |
| |
| napadi), vidjeti 4.3. |
| |
| Alprazolam 1, jednokratna doza 200 q12h, 2 dana ↑2.5 puta ↔ |
| |
| 500 q12h, 10 dana ↓12% ↓16% |
| |
| Metabolizam alprazolama je inhibiran kod istovremene primjene ritonavira. Poslije |
| |
| primjene ritonavira tokom 10 dana, nije primijećen inhibitorni efekat ritonavira. |
| |
| Potreban je oprez u toku prvih nekoliko dana primjene alprazolama zajedno sa |
| |
| ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija, |
| |
| prije nego što se indukuje metabolizam alprazolama. |
| |
| Buspiron Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira |
| |
| CYP3A i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija buspirona. |
| |
| Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se buspiron |
| |
| primjenjuje zajedno sa ritonavirom. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Agensi za spavanje |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Zolpidem 5 200, 4 doze ↑28% ↑22% |
| |
| Zolpidem i ritonavir mogu se zajedno dati sa oprezom uz brižljivo praćenje pojave |
| |
| prekomjernih sedativnih efekata. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Ljekovi za prestanak pušenja |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Bupropion 150 100 q12h ↓22% ↓21% |
| |
| 150 600 q12h ↓66% ↓62% |
| |
| Bupropion se prvenstveno metaboliše pomoću CYP2B6. Očekuje se da istovremena primjena bupropiona sa ponovljenim dozama ritonavira snižava |
| koncentracije bupropiona. Smatralo se da su ovi efekti posljedica indukcije metabolizma bupropiona. Međutim, pošto je ritonavir inhibirao |
| CYP2D6 in vitro, preporučenu dozu bupropiona ne treba prekoračivati. U suprotnosti sa dugoročnom primjenom ritonavira, nije bilo značajne |
| interakcije sa bupropionom prilikom kratkoročne primjene ritonavira (200 mg dva puta dnevno tokom 2 dana), što znači da smanjenje |
| koncentracije bupropiona počinje nekoliko dana nakon započinjanja istovremene primjene sa ritonavirom. |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Steroidi |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| Flutikazon propionat, 200 mcg qd 100 q12h ↑~350 puta ↑~25 puta |
| |
| tečni nazalni sprej Sistemski efekti kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i adrenalnu supresiju |
| |
| (u gore navedenoj studiji koncentracije kortizola u plazmi smanjene su za 86%) |
| |
| zabilježeni su kod pacijenata liječenih ritonavirom koji su istovremeno primali flutikazon |
| |
| propionat inhalacijom ili intranazalno; slični efekti mogu se javiti i sa drugim |
| |
| kortikosteroidima koji se metabolišu pomoću CYP3A, npr. budezonidom. Prema tome, |
| |
| istovremena primjena ritonavira, doziranog kao antiretrovirusni agens ili kao |
| |
| adjuvantna terapija, i ovih glukokortikoida, nije preporučljiva, osim ukoliko |
| |
| potencijalna korist terapije prevazilazi rizik od sistemskih efekata kortikosteroida |
| |
| (vidjeti 4.4). U obzir dolazi redukcija doze glukokortikoida sa brižljivom |
| |
| kontrolom lokalnih i sistemskih efekata ili prelazak na glukokortikoid koji nije supstrat |
| |
| CYP3A4 (npr. beklometazon). Osim toga, u slučaju povlačenja glukokortikoida |
| |
| može biti potrebna progresivna redukcija doze tokom dužeg perioda. |
| |
| Deksametazon Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira |
| |
| CYP3A, i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija deksametazona. |
| |
| Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se |
| |
| deksametazon primjenjuje istovremeno sa ritonavirom. |
| |
| Prednizolon 20 200 q12h ↑28% ↑9% |
| |
| Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se |
| |
| prednizolon primjenjuje istovremeno sa ritonavirom. PIK metabolita prednizolona |
| |
| povećan je za 37% i 28% posle 4 i 14 dana, respektivno. |
| |
| _________________________________________________________________________________________ |
| |
| ND- nije određeno |
| |
| 1. Bazirano na poređenju paralelnih grupa |
| |
| 2. Sufametoksazol primijenjen istovremeno sa trimetoprimom. |
| |
| Prijavljeni su kardiološki i neurološki neželjeni događaji prilikom istovremene primjene ritonavira sa dizopiramidom, meksiletinom ili |
| nefazadonom. Ne može se isključiti mogućnost postojanja interakcija sa ovim ljekovima. |
| |
| Osim gore navedenih interakcija, imajući u vidu da se ritonavir u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, postoji mogućnost pojave povećanih |
| terapijskih i toksičnih efekata ako istovremeno primijenjeni lijek zauzme mjesto vezivanja za proteine plazme. |
| |
| Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija |
| |
| Kada se ritonavir koristi kao adjuvantna terapija, važne informacije o interakcijama sa istovremeno datim inhibitorom proteaze nalaze se u |
| Sažetku karakteristika lijeka za taj inhibitor proteaze. |
| |
| Inhibitori protonske pumpe i antagonisti H₂-receptora: Inhibitori protonske pumpe i antagonisti H₂-receptora (npr. omeprazol ili ranitidin) mogu |
| smanjiti koncentracije istovremeno primijenjenih inhibitora proteaze. Za specifične informacije o uticaju prilikom istovremene primjene sa |
| ljekovima za smanjenje aciditeta, pogledati Sažetak karakteristika lijeka istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze. Na osnovu studija o |
| interakciji sa inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom (lopinavir/ritonavir, atazanavir), istovremeno primijenjeni omeprazol ili rinitidin |
| ne modifikuju značajno efikasnost ritonavira kao adjuvantne terapije, uprkos neznatnoj promjeni u izloženosti (oko 6-18%). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ograničeni broj (>800) trudnica je bio izložen ritonaviru; veoma ograničen broj (<300) je bio izložen ritonaviru tokom prvog trimestra trudnoće. |
| Ovi podaci se u najvećoj mjeri odnose na izloženost kada je ritonavir primjenjivan u kombinovanoj terapiji, ne u terapijskim dozama za |
| ritonavir, već u manjim dozama kao adjuvantna terapija za druge inhibitore proteaze. Ograničeni podaci ne ukazuju na povećanje stope defekata na |
| rođenju u poređenju sa stopama defekata na rođenju primijećenim u sistemima praćenja populacije. Podaci dobijeni u studijama na životinjama |
| ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti 5.3). Primjena lijeka Norvir se može razmatrati u periodu trudnoće, samo ukoliko koristi nadmašuju |
| rizik za fetus. |
| |
| Ritonavir negativno utiče na oralne kontraceptive. Stoga, za vrijeme liječenja treba primjenjivati efikasan i bezbjedan metod kontracepcije. |
| |
| Nije poznato da li se lijek izlučuje mlijekom dojilja. Nije mjerena ekskrecija u mlijeko u studijama na životinjama, međutim studija na pacovima |
| pokazala je neka dejstva na razvoj potomaka za vrijeme laktacije, koja su podudarna sa ekskrecijom ritonavira u mlijeko te vrste. Žene koje su |
| zaražene virusom HIV-a ne smiju da doje svoje dijete ni pod kojim uslovima, da bi se izbjegao prenos HIV. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Norvir nije posebno ispitivan da bi se utvrdilo njegovo dejstvo na sposobnost upravljanja motornim vozilima i mašinama. Kako su somnolencija i |
| vrtoglavica poznata neželjena dejstva lijeka, ovo je potrebno uzeti u obzir kada se upravlja vozilima i mašinama. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija |
| |
| Neželjene reakcije pri primjeni ritonavira kao adjuvantne terapije su zavisne od specifičnog inhibitora proteaze primjenjenog u kombinaciji. Za |
| informacije o neželjenim reakcijama pogledati Sažetak karakteristika lijeka specifičnog ko-primenjenog inhibitora proteaze. |
| |
| Ritonavir doziran kao antiretrovirusni agens |
| |
| Neželjeni efekti u kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju kod odraslih pacijenata |
| |
| Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali ritonavir, sam ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima, |
| bile su gastrointestinalne prirode (uključujući dijareju, mučninu, povraćanje, bol u abdomenu (u gornjem i donjem dijelu)), neurološke smetnje |
| (uključujući paresteziju i oralnu paresteziju) i umor/astenija. |
| |
| Zabilježene su sljedeće neželjene reakcije umjerenog do teškog intenziteta sa mogućom ili vjerovatnom povezanošću sa ritonavirom. Unutar svake |
| od ovih grupa neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti: vrlo često (> 1/10), često (> 1/100, < 1/10), povremeno (> 1/1 000, < |
| 1/100), rijetko(> 1/10 000, < 1/1 000); nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). |
| |
| Neželjeni događaji za koje je navedeno da im učestalost nije poznata zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja. |
| |
| +:-----------------------:+:-----------------------:+:----------------------------------:+ |
| | Neželjena dejstva u kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju kod odraslih | |
| | pacijenata | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | Često | Smanjen broj leukocita, smanjen | |
| | limfnog sistema | | nivo hemoglobina, smanjen broj | |
| | | Povremeno | neutrofila, povećan broj | |
| | | | eozinofila, trombocitopenija | |
| | | | | |
| | | | Povećan broj neutrofila | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog | Često | Reakcije preosjetljivosti | |
| | sistema | | uključujući urtikariju, i edem | |
| | | Rijetko | lica | |
| | | | | |
| | | | Anafilaksa | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Metabolički i | Često | Hiperholesterolemija, | |
| | nutritivni poremećaji | | hipertrigliceridemija, giht, | |
| | | Povremeno | stečena lipodistrofija, edem i | |
| | | | periferni edem, dehidratacija | |
| | | Rijetko | (obično udružena sa | |
| | | | gastrointestinalnim simptomima) | |
| | | | | |
| | | | Diabetes mellitus | |
| | | | | |
| | | | Hiperglikemija | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma često | Promjena ukusa, oralna i periferna | |
| | sistema | | parestezija, glavobolja, | |
| | | Često | vrtoglavica, periferna neuropatija | |
| | | | | |
| | | | Insomnija, anksioznost, konfuzija, | |
| | | | smetnje u pažnji, sinkopa, epi | |
| | | | napad | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Poremećaj funkcije oka | Često | Zamagljen vid | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Poremećaji srca | Povremeno | Infarkt miokarda | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | Često | Hipertenzija, hipotenzija, | |
| | | | uključujući ortostatsku | |
| | | | hipotenziju, hladnoća perifernih | |
| | | | djelova tijela | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni | Veoma često | Faringitis, orofaringealni bol, | |
| | i medijastinalni | | kašalj | |
| | poremećaji | | | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma često | Bol u abdomenu (gornjem i donjem | |
| | poremećaji | | dijelu), mučnina, dijareja | |
| | | Često | (uključujući i ozbiljno stanje | |
| | | | disbalansa elektrolita), | |
| | | | povraćanje, dispepsija | |
| | | | | |
| | | | Anoreksija, nadutost, ulceracija u | |
| | | | usnoj duplji, gastrointestinalne | |
| | | | hemoragije, gastroezofagealna | |
| | | | refluksna bolest, pankreatitis | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Često | Hepatitis (uključujući povećane | |
| | poremećaji | | nivoe AST, ALT, GGT), povećan | |
| | | | serumski bilirubin (uključujući | |
| | | | žuticu) | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Veoma često | Pruritus, osip (uključujući | |
| | potkožnog tkiva | | eritematozni i makulopapilarni | |
| | | Često | oblik) | |
| | | | | |
| | | Rijetko | Akne | |
| | | | | |
| | | | Steven Johnson-ov sindrom, | |
| | | | toksična epidermalna nekroliza | |
| | | | (TEN) | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma često | Artralgija i bol u leđima | |
| | muskuloskeletnog | | | |
| | sistema i vezivnog | Često | Miozitis, rabdomioliza, mialgija, | |
| | tkiva | | miopatija / povišen CPK | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Poremećaji renalnog i | Često | Povećano mokrenje, bubrežna | |
| | urinarnog sistema | | insuficijancija (npr. oligurija, | |
| | | Povremeno | povišen kreatinin) | |
| | | | | |
| | | | Akutna bubrežna insuficijencija | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Poremećaji | Često | Menoragija | |
| | reproduktivnog sistema | | | |
| | i dojki | | | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma često | Umor, uključujući asteniju, | |
| | uslovi na mjestu | | crvenilo, osećaj vrućine | |
| | primjene | Često | | |
| | | | Povišena temperatura, gubitak | |
| | | | tjelesne mase | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| | Nalazi laboratorijskih | Često | Povišen nivo amilaze, smanjen | |
| | analiza | | slobodni i ukupni tiroksin | |
| | | Povremeno | | |
| | | | Povećana glukoza, povećan | |
| | | | magnezijum, povećana alkalna | |
| | | | fosfataza | |
| +-------------------------+-------------------------+------------------------------------+ |
| |
| Povišenje hepatičkih transaminaza koje dostiže vrijednosti do pet puta iznad normale, klinički manifestan hepatitis i žutica, javili su se kod |
| pacijenata koji su primali ritonavir sam ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. |
| |
| Kombinovana antiretrovirusna terapija udružena je sa redistribucijom masti u tijelu (lipidodistrofija) kod HIV pacijenata, uključujući gubitak |
| perifernog i potkožnog masnog tkiva sa lica, povišenje intra-abdominalnog i visceralnog masnog tkiva, hipertrofiju dojki i dorzocervikalnu |
| akumulaciju masti (bizonska grba). |
| |
| Kombinovana antiretrovirusna terapija udružena je i sa metaboličkim abnormalnostima kao što su hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, |
| insulinska rezistencija, hiperglikemija i hiperlaktatemija (vidjeti 4.4). |
| |
| Kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a sa ozbiljnom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može |
| doći do pojave inflamatornih reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije (vidjeti 4.4). |
| |
| Pankreatitis je zapažen kod pacijenata koji su primali terapiju ritonavirom, uključujući one koji su razvili hipertrigliceridemiju. U nekim |
| slučajevima došlo je do smrtnog ishoda. Pacijenti sa uznapredovalom HIV bolešću mogu biti u riziku od povišenih triglicerida i pankreatitisa |
| (vidjeti 4.4). |
| |
| Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili koji su duže vrijeme |
| na kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost osteonekroze je nepoznata (vidjeti 4.4). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Iskustva na ljudima sa akutnim predoziranjem ritonavirom su ograničena. U kliničkoj studiji pacijent je uzimao ritonavir u dozi od 1500 mg/dan |
| tokom dva dana i prijavljena je pojava parestezija, koja se povukla nakon sniženja doze. Saopšten je slučaj renalne insuficijencije sa |
| eozinofilijom. |
| |
| Znaci toksičnosti, zapaženi na životinjama (miš i pacov), su smanjena aktivnost, ataksija, dispneja i tremor. |
| |
| Ne postoji poseban antidot za predoziranje ritonavirom. Terapija predoziranja ritonavirom treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera koje |
| podrazumijevaju praćenje vitalnih znakova i opservaciju kliničkog stanja pacijenta. S obzirom na karakteristike rastvaranja i mogućnost |
| transintestinalne eliminacije, predlaže se liječenje predoziranja primjenom gastrične lavaže i primjena aktivnog uglja. S obzirom da se |
| ritonavir u najvećoj mjeri metaboliše preko jetre i da je u velikom procentu vezan za proteine, dijaliza je vjerovatno od male koristi u |
| uklanjanju lijeka. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antivirotik za sistemsku primjenu, inhibitor |
| | proteaze |
+-------------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | J05AE03 |
+-------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija |
| |
| Farmakokinetsko pojačavanje od strane ritonavira je bazirano na njegovoj aktivnosti kao potentnog inhibitora CYPA3-posredovanog metabolizma. |
| Stepen pojačanja zavisi od metaboličkog puta istovremeno datog inhibitora proteaze i od uticaja tog inhibitora proteaze na metabolizam |
| ritonavira. Maksimalna inhibicija metabolizma istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze se, generalno, postiže dozama rtitonavira od 100 mg |
| dnevno do 200 mg dva puta dnevno, i zavisi od istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze. Za dodatne informacije o efektima ritonavira na |
| metabolizam istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze vidjeti 4.5 i Sažetak karakteristika lijeka za konkretni inhibitor proteaze. |
| |
| Ritonavir doziran kao antiretrovirusni agens |
| |
| Ritonavir je oralno aktivan peptidomimetički inhibitor HIV-1 i HIV-2 aspartil proteaza. Inhibicija proteaze HIV čini enzim nesposobnim za obradu |
| gag-pol prekursora poliproteina što dovodi do stvaranja HIV partikula nezrele morfologije, koje su nesposobne da započnu nov ciklus infekcije. |
| Ritonavir ima selektivan afinitet prema HIV proteazi i ima vrlo nisku inhibitornu aktivnost prema humanoj aspartil proteazi. |
| |
| Ritonavir je prvi inhibitor proteaze (registrovan 1996.) sa efikasnošću dokazanom u kliničkoj studiji. Međutim, zbog metaboličkih inhibitornih |
| svojstava ritonavira, njegova primjena kao adjuvantne terapije ostalih inhibitora proteaze je dominantna primjena u kliničkoj praksi (vidjeti |
| 4.2). |
| |
| Efekti na elektrokardiogram |
| |
| QTcF interval je ispitivan u randomizovanoj placebo- i aktivni sastojak (moksifloksacin 400 mg jednom dnevno)-kontrolisanoj krosover studiji na |
| 45 zdravih odraslih osoba, sa 10 mjerenja tokom 12 sati na Dan 3. Maksimalne srednje razlike (95% gornji interval poutzdanosti) u QTcF u odnosu |
| na placebo bile su 5.5 (7.6) za ritonavir 400 mg dva puta dnevno. Izloženost ritonaviru na Dan 3 je bila približno 1.5 puta veća od one |
| primijećene sa 600 mg dva puta dnevno u stanju ravnoteže. Nijedna osoba nije imala povećanje QTcF≥60 msec u odnosu na prvobitno stanje ili QTcF |
| interval koji prevazilazi potencijano klinički relevantnu granicu od 500 msec. |
| |
| U istoj studiji takođe je zabilježeno umjereno produženje PR intervala na Dan 3 kod osoba koje su primale |
| |
| ritonavir. Srednje promjene PR intervala, u odnosu na prvobitno stanje, bile su u rasponu 11.0 do 24.0 msec tokom 12-satnog intervala poslije |
| primljene doze. Maksimalni PR interval bio je 252 msec, a nije primijećen AV blok drugog ili trećeg stepena. (vidjeti 4.4). |
| |
| Rezistencija |
| |
| Ritonavir-rezistentni izolati HIV-1 su selektovani in vitro i izolovani kod pacijenata liječenih terapijskim dozama ritonavira. |
| |
| Smanjenje antiretrovirusne aktivnosti ritonavira je primarno povezano sa proteaznim mutacijama V82A/F/T/S i 184V. Akumulacija ostalih mutacija u |
| proteaznom genu (uključujući mutacije na pozicijama 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) može takođe doprinijeti rezistenciji ritonavira. Generalno, |
| kako se mutacije povezane sa rezistencijom na ritonavir akumuliraju, mogućnost izbora drugog inhibitora proteaze opada zbog unakrsne |
| rezistencije. Za specifične informacije o proteaznim mutacijama i posljedičnom smanjenju terapijskog odgovora na ove agense konsultovati Sažetak |
| karakteristika lijeka drugih inhibitora proteaze i njihovu ostalu noviju zvaničnu dokumentaciju. |
| |
| Klinički farmakodinamski podaci |
| |
| Dejstvo ritonavira (samog ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim agensima) na biološke markere aktivnosti bolesti kao što je broj CD4 |
| ćelija i virusna RNK, ispitivano je u nekoliko studija koje uključuju pacijente zaražene HIV-om. Sljedece studije su najvažnije. |
| |
| Primjena kod odraslih |
| |
| Kotrolisana studija, završena 1996., sa ritonavirom kao dodatnom terapijom kod pacijenata zaraženih HIV-om, prethodno intenzivno liječenih |
| nukleozidnim analozima i sa početnim brojem CD4 ćelija ≤100 ćel/µl, pokazala je sniženje mortaliteta i manifestacije AIDS-a. Promjena srednje |
| vrijednosti sa bazalne tokom 16 nedjelja za HIV RNK nivo je bila -0.79 log₁₀ (maksimalno srednje sniženje: 1.29 log₁₀) u grupi koja je primala |
| ritonavir prema -0.01 log₁₀ u kontrolnoj grupi. Najčešće korišćeni nukleozidi u ovoj studiji su bili zidovudin, stavudin, didanozin i |
| zalcitabin. |
| |
| U studiji završenoj 1996. koja je uključivala pacijente zaražene HIV-1 sa manje uznapredovalom bolešću (CD4 200-500 ćelija/ml) bez prethodne |
| antiretrovirusne terapije, ritonavir u kombinaciji sa zidovudinom ili sam, redukovao je virusno opterećenje u plazmi i povećao broj CD4 ćelija. |
| Srednja prosječna promjena, od početne, tokom 48 nedjelja za HIV RNK nivo je bila -0.88 log₁₀ u grupi koja je primala ritonavir, prema -0.66 |
| log₁₀ u grupi koja je primala ritonavir +zidovudin, prema -0.42 log₁₀ u zidovudin grupi. |
| |
| Nastavak liječenja ritonavirom treba procijeniti na osnovu virusnog opterećenja zbog mogućnosti pojavljivanja rezistencije kao što je opisano u |
| 4.1. |
| |
| Upotreba u pedijatriji |
| |
| U otvorenoj studiji, završenoj 1998., sa klinički stabilnom decom zaraženom HIV-om, koja su liječena trostrukim režimom (ritonavir, zidovudin i |
| lamivudin), nakon 48 nedjelja liječenja razlika u nivou detektovane RNK je bila značajna (p=0.03). |
| |
| U studiji završenoj 2003., 50 dece sa HIV-1 infekcijom, koja prethodno nisu primala inhibitor proteaze ni lamivudin, starosti 4 nedelje do 2 |
| godine, primali su ritonavir 350 ili 450 mg/m² svakih 12 sati zajedno sa zidovudinom 160 mg/m² svakih 8 sati i lamivudinom 4 mg/kg svakih 12 |
| sati. U intent-to-treat analizi 72% i 36% dece je postiglo redukciju nivoa RNK HIV-1 u plazmi na ≤400 kopija/ml poslije 16, odnosno 104 |
| nedjelje, respektivno. Odgovor je bio sličan sa oba dozna režima i u svim starosnim grupama. |
| |
| U studiji završenoj 2000. godine, 76 djece starosti od 6 mjeseci do 12 godina zaražene virusom HIV-1, koja nisu prethodno liječena inhibitorom |
| proteaze niti lamivudinom i/ili stavudinom, bilo je na terapiji sa 350 ili 450 mg/m² ritonavira svakih 12 sati uz istovremenu upotrebu |
| lamivudina i stavudina. U intent to treat analizi, 50% i 57% pacijenata u grupama koje su primale 350 i 450 mg/m², respektivno, postiglo je |
| redukciju nivoa RNK HIV-1 u plazmi na ≤400 kopija/ml poslije 48 nedjelja. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija: |
| |
| Ne postoji oblik za parenteralnu primjenu ritonavira, pa iz tog razloga stepen resorbcije i apsolutna bioraspoloživost nisu utvrđeni. |
| Farmakokinetika ritonavira tokom liječenja multiplim dozama ispitana je kod HIV pozitivnih odraslih dobrovoljaca u uslovima koji nisu bili |
| natašte. Kod primjene multiplih doza, akumulacija ritonavira je nešto manja od one predviđene na osnovu pojedinačne doze, a usljed povećanja |
| vidljivog klirensa (Cl/F) koji je povezan sa vremenom uzimanja i dozom lijeka. Primijećeno je da se ravnotežna koncentracija ritonavira vremenom |
| snižava, vjerovatno usljed indukcije enzima, ali se čini da se stabilizuje pri kraju 2 nedjelje. Vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije |
| (T_(max)) je ostalo konstantno, tj.približno 4 časa sa povećanjem doze. Renalni klirens je u prosjeku bio manji od 0.1 l/h i relativno |
| konstantan za sve dozne režime. |
| |
| Farmakokinetički parametri pri različitim doznim režimima samog ritonavira prikazani su u tabeli ispod. |
| |
| Koncentracije ritonavira u plazmi nakon primjene tableta u pojedinačnoj dozi od 100mg slične su kao kod 100mg kapsula, mekih, nakon jela. |
| |
| Režim doziranja ritonavira |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| 100 mg jednom 100 mg dva puta 200 mg jednom 200 mg dva puta 600 mg dva puta |
| |
| dnevno dnevno¹ dnevno dnevno dnevno |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| C_(max) (μg/ml) 0.84±0.39 0.89 3.4±1.3 4.5±1.3 11.2±3.6 |
| |
| C_(trough) (μg /ml) 0.08±0.04 0.22 0.16±0.10 0.6±0.2 3.7±2.6 |
| |
| PIK_(12 ili 24) 6.6±2.4 6.2 20.0±5.6 21.92±6.48 77.5±31.5 |
| |
| (µg•h/ml) |
| |
| t_(1/2) (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 do 5 |
| |
| Cl/F (l/h) 17.2±6.6 16.1 10.8±3.1 10.0±3.2 8.8±3.2 |
| |
| __________________________________________________________________________________________ |
| |
| ¹ Vrijednosti izražene kao geometrijska sredina. Napomena: ritonavir je primijenjen poslije obroka za sve navedene dozne režime. |
| |
| Djelovanje hrane na oralnu resorpciju: |
| |
| Hrana neznatno smanjuje bioraspoloživost Norvir tableta. Primjena Norvir tableta u pojedinačnoj dozi od 100mg uz umjereno mastan obrok (857 |
| kcal, 31% kalorija iz masti) ili veoma mastan obrok (907 kcal, 52% kalorija iz masti) je povezana sa srednjim smanjenjem u PIK i C_(max) |
| ritonavira od 20-23%. |
| |
| Distribucija: |
| |
| Vidljiv volumen distribucije (V_(B)/F) ritonavira je približno 20-40 l nakon primjene doze od 600 mg. Vezivanje ritonavira za proteine humane |
| plazme je približno 98-99% i konstantno je pri opsegu koncentracija od 1.0-100 µg/ml. Ritonavir se vezuje za humani alfa 1-kiseli glikoprotein |
| (AAG) i humani serumski albumin (HAS) sa uporedivim afinitetima. |
| |
| Studije tkivne distribucije sa ¹⁴C-obilježenim ritonavirom kod pacova su pokazale da jetra, adrenalne žlezde, pankreas, bubrezi i tiroidea imaju |
| najveće koncentracije ritonavira. Odnos tkiva i plazme od približno 1 izmjeren u limfnim nodusima pacova ukazuje da se ritonavir distribuira u |
| limfno tkivo. Ritonavir minimalno prolazi u mozak. |
| |
| Metabolizam: |
| |
| Zapaženo je da se ritonavir u velikom stepenu metaboliše putem hepatičkog sistema citohroma P450, primarno putem izoenzima CYP3A4 i u manjoj |
| mjeri CYP2D6. Studije na životinjama kao i in vitro eksperimenti sa humanim hepatičkim mikrozomima ukazuju da ritonavir primarno podliježe |
| oksidativnom metabolizmu. Identifikovano je četiri metabolita ritonavira kod čovjeka. Metabolit oksidacije izopropiltiazol (M-2) je glavni |
| metabolit i ima antivirusnu aktivnost sličnu matičnom jedinjenju. Međutim, PIK M-2 metabolita iznosi približno 3% od PIK matičnog jedinjenja. |
| |
| Niske doze ritonavira pokazuju značajan efekat na farmakokinetiku ostalih inhibitora proteaza (i drugih proizvoda koje metaboliše CYP3A4) i |
| drugi inhibitori proteaza mogu uticati na farmakokinetiku ritonavira (vidjeti 4.5). |
| |
| Eliminacija: |
| |
| Studije na ljudima sa ritonavirom obilježenim radioaktivnim izotopom su pokazale da se ritonavir primarno eliminiše hepatobilijarnim putem, |
| približno 86% radioobilježivača je bilo u stolici, a dio od toga se smatra da je neresorbovani ritonavir. Ove studije su pokazale da bubrežna |
| eliminacija nije glavni put eliminacije ritonavira. Ovo je u skladu sa opservacijama u ispitivanjima na životinjama. |
| |
| Posebne populacije pacijenata: |
| |
| Nema klinički značajnih razlika u PIK ili Cmax izmedu muškaraca i žena. Farmakokinetički parametri ritonavira nisu statistički značajno zavisni |
| od tjelesne težine. Koncentracije ritonavira u plazmi kod pacijenata starosti 50-70 godina kada je dat u dozi od 100 mg u kombinaciji sa |
| lopinavirom ili u većim dozama u odsustvu drugog inhibitora proteaze slična je kao kod mladih odraslih osoba. |
| |
| Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre: |
| |
| Nakon primjene multiplih doza ritonavira kod zdravih dobrovoljaca (500 mg dva puta dnevno) i kod osoba sa blagom do umjerenom hepatičkom |
| insuficijencijom (Child Pugh klase A ili B, 400 mg dva puta dnevno) izloženost ritonaviru nakon normalizacije doze nije se značajno razlikovala |
| između ove dvije grupe. |
| |
| Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega: |
| |
| Farmakokinetički parametri ritonavira nisu ispitivani kod pacijenata sa renalnom bolešću. Međutim, pošto je renalni klirens ritonavira neznatan, |
| kod ovih pacijenata se ne očekuju promjene u ukupnom klirensu. |
| |
| Pedijatrijski pacijenti: |
| |
| Farmakokinetički parametri ritonavira u stanju ravnoteže su ispitivani kod djece starosti iznad 2 godine, zaražene HIV-om, koja su primala dozu |
| ritonavira od 250 mg/m² dva puta dnevno do 400 mg/m² dva puta dnevno. Koncentracije ritonavira dobijene nakon primjene 350 do 400 mg/m² dva puta |
| dnevno kod pedijatrijskih pacijenata mogle su se uporediti sa onim dobijenim kod odraslih nakon primjene 600 mg (približno 330 mg/m²) dva puta |
| dnevno. U svim doznim grupama, oralni klirens ritonavira (Cl/F/m²) bio je oko 1.5 do 1.7 puta brži kod pedijatrijskih pacijenata starosti iznad |
| 2 godine nego kod odraslih. |
| |
| Farmakokinetički parametri ritonavira u stanju ravnoteže evaluirani su kod HIV-inficirane djece starosti manje od 2 godine, koja su primala |
| ritonavir u dozi od 350 do 450 mg/m² dva puta dnevno. Koncentracije ritonavira u ovoj studiji bile su veoma varijabilne i u izvjesnom stepenu |
| niže od onih zabilježenih kod odraslih pacijenata koji su primali 600 mg (oko 330 mg/m²) dva puta dnevno. U svim doznim grupama, oralni klirens |
| ritonavira (Cl/F/m²) smanjivao se sa starošću, sa srednjim vrijednostima od 9.0 L/h/m² kod djece ispod 3 mjeseca starosti, 7.8 L/h/m² kod djece |
| između 3 i 6 mjeseci starosti i 4.4 L/h/m² kod djece između 6 i 24 mjeseca. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Studije toksičnosti ponavljane doze kod životinja pokazale su da su glavni ciljni organi jetra, retina, tiroidea i bubrezi. Promjene na jetri |
| podrazumijevaju hepatocelularne, bilijarne i promjene elemenata fagocitoze, i udruženi su sa povećanjem hepatičkih enzima. Hiperplazija |
| retinalnog pigmentnog epitela (RPE) i degeneracija retine su viđene u svim studijama sa ritonavirom na glodarima, ali nijesu viđene na psima. |
| Dokazi dobijeni upotrebom mikroskopa visoke rezolucije sugerišu da ove retinalne promene mogu biti sekundarna posljedica fosolipidoze. Međutim, |
| u kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o lijekom indukovanim promjenama na oku čovjeka. Sve promjene na tiroidei su bile reverzibilne nakon |
| isključenja ritonavira. Kliničke studije sprovedene na ljudima ne otkrivaju klinički značajne promjene funkcionalnih testova tireoidee. Promjene |
| na bubrezima koje uključuju tubularnu degeneraciju, hroničnu inflamaciju i proteinuriju su zapažene kod pacova i izgleda da predstavljaju |
| spontano oboljenje specifično za vrstu. Zatim, nisu zapažene značajne kliničke bubrežne abnormalnosti u kliničkim istraživanjima. |
| |
| Razvojna toksičnost je primjećena kod pacova (smrtnost embriona, smanjena težina fetusa, odložena osifikacija i visceralne promjene, uključujući |
| odloženo spuštanje testisa) i javljala se uglavnom prilikom primjene toksičnih |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| doza za majku. Razvojna toksičnost kod zečeva (smrtnost embriona, smanjen okot i smanjena težina fetusa) se javljala uglavnom prilikom primjene |
| toksičnih doza za majku. |
| |
| Nije pronađeno da ritonavir djeluje mutageno ili klastogeno u bateriji in vitro i in vivo ispitivanja koja uključuju Ames bakterijski test |
| povratnih mutacija sa S. typhimurium i E. coli, test mišijeg limfoma, test mišijeg mikronukleusa i ispitivanje hromozomskih aberacija na humanim |
| limfocitima. |
| |
| Dugotrajne studije kancerogenosti ritonavira kod miševa i pacova otkrivaju tumorski potencijal specifičan za ove vrste, ali se on ne smatra |
| relevantnim za ljude. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta sadrži: kopovidon; sorbitan laurat; kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni; silicijum dioksid, koloidni bezvodni; natrijum stearil |
| fumarat. |
| |
| Omotač film tablete sadrži: hipromelozu; titan dioksid, makrogole; hidroksipropil celulozu, talk, silicijum dioksid, koloidni bezvodni; |
| polisorbat 80. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije poznato. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Norvir film tablete ne zahtijevaju posebne uslove čuvanja. Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Norvir film tablete su pakovane u bijeloj bočici od polietilena visoke gustine (HDPE) koja je zatvorena sa polipropilenskim poklopcem. 1 bočica |
| sadrži 30 film tableta. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij d.o.o. |
| |
| Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Norvir^(®), film tableta, 100 mg, bočica, 30 tableta: 2030/12/174 - 4344 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Norvir^(®), film tableta, 100 mg, bočica, 30 tableta: 15.11.2012. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Novembar, 2012. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+