Norvasc uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Norvasc, 5 mg, tableta
Norvasc, 10 mg, tableta
INN: amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Norvasc, 5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Norvasc, 10 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Norvasc, 5 mg, tableta: bijele do skoro bijele boje, osmougaone tablete,
sa utisnutom oznakom „AML 5“ i podionom crtom sa jedne strane i oznakom
„VLE“ sa druge strane.
Norvasc, 10 mg, tableta: bijele do skoro bijele boje, osmougaone
tablete, sa utisnutom oznakom „AML-10“ sa jedne strane i oznakom „VLE“
sa druge strane.
Tableta od 5 mg se može podijeliti na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Hronična stabilna angina pektoris
Vazospastična (Prinzmetalova) angina
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Za hipertenziju kao i za anginu pektoris uobičajena početna doza lijeka
Norvasc je 5 mg jednom dnevno, koja se može povećati do maksimalne doze
od 10 mg u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta.
Kod hipertenzivnih pacijenata, lijek Norvasc je korišćen u kombinaciji
sa tiazidnim diureticima,
alfa-blokatorima, blokatorima beta-adrenergičkih receptora ili
inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). U
terapiji angine pektoris, lijek Norvasc se može koristiti kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antianginoznim ljekovima kod
pacijenata sa anginom koja ne reaguje na nitrate i/ili odgovarajuće doze
beta-blokatora.
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Norvasc ako se istovremeno daju
tiazidni diuretici, beta blokatori i ACE inhibitori.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Primjena lijeka Norvasc u sličnim dozama kod starijih i mlađih
pacijenata jednako se dobro podnosi. Preporučuje se uobičajeni režim
doziranja kod starijih pacijenata, ali povećanje doze treba sprovoditi
sa oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nijesu
ustanovljene preporuke za doziranje, tako da se određivanje doze mora
sprovesti sa oprezom počevši od donje granice doznog opsega (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Nije ispitivana farmakokinetika amlodipina kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod ovih pacijenata
amlodipin treba uvesti u najnižoj dozi uz dalju postepenu titraciju.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega, tako da se preporučuje primjena uobičajenih
doza. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti sa hipertenzijom uzrasta od 6 do 17 godina
Preporučena oralna doza za hipertenziju kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 17 godina iznosi 2,5 mg jednom dnevno kao početna doza,
koja se može titrirati do 5 mg jednom dnevno ukoliko se ciljne
vrijednosti krvnog pritiska ne postignu nakon 4 nedjelje terapije.
Primjena doza koje premašuju 5 mg nije ispitivana kod pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Djeca mlađa od 6 godina
Nijesu dostupni odgovarajući podaci.
Način primjene
Tablete su namijenjene za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Amlodipin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- poznatom preosjetljivošću na dihidropiridine, amlodipin ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
- teškom hipotenzijom
- šokom (uključujući i kardiogeni šok)
- opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore (npr. aortna stenoza
visokog stepena)
- hemodinamski nestabilnom srčanom insuficijencijom nakon akutnog
infarkta miokarda.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije
utvrđena.
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabilježena je veća
incidencija pojave edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u
odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala,
uključujući amlodipin, treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od
budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su
povišene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, i za ove pacijente
nijesu ustanovljene preporuke za doziranje. Prema tome, kod ovih
pacijenata lijek treba uvesti u terapiju u dozi koja odgovara donjoj
granici doznog opsega i oprezno ga primjenjivati kako na početku
terapije tako i prilikom povećanja doze. Kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre potrebna je postepena titracija doze i pažljivo
praćenje stanja pacijenta.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata povećanje doze treba sprovoditi sa oprezom
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Amlodipin kod ovih pacijenata treba primjenjivati u uobičajenim dozama.
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što
znači da je suštinski bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na amlodipin
CYP3A4 inhibitori
Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični ljekovi,
makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil
ili diltiazem) mogu dovesti do značajno povećane izloženosti amlodipinu
što rezultuje povećanim rizikom od hipotenzije. Kliničke posljedice ovih
farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što
može zahtijevati klinički nadzor i podešavanje doze lijeka.
CYP3A4 induktori
Nakon istovremene primjene sa poznatim CYP3A4 induktorima, koncentracija
amlodipina u plazmi može da varira. Zbog toga je u toku i nakon
istovremene primjene sa jakim CYP3A4 induktorima (kao što su rifampicin,
preparati kantariona) potrebno pratiti vrijednosti krvnog pritiska i
razmotriti prilagođavanje doze.
Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina
kod nekih pacijenata i posljedično do pojačanog uticaja na sniženje
krvnog pritiska.
Dantrolen (infuzija)
Nakon primjene verapamila i dantrolena intravenski kod životinja, uočene
su letalne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps povezani
sa hiperkalemijom. Usljed rizika od hiperkalijemije, preporučuje se da
se primjena blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin izbjegava
kod pacijenata koji su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u
terapiji zbrinjavanja maligne hipertermije.
Efekti amlodipina na druge ljekove
Amlodipin ima aditivan efekat na sniženje krvnog pritiska kada se
primijeni sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.
Takrolimus
Prilikom istovremene primjene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od
povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički
mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se
spriječila toksičnost takrolimusa, prilikom primjene amlodipina kod
pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije
takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.
Inhibitori rapamicinske mete sisara (engl. Mechanistic Target of
Rapamycin – mTOR)
Inhibitori mTOR kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su
supstrati CYP3A. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor. Istovremena primjena
amlodipina sa mTOR inhibitorima može povećati izloženost mTOR
inhibitorima.
Ciklosporin
Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nijesu sprovedene
kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod
pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je
primijećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina
(u prosjeku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je
izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija
ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.
Simvastatin
Istovremena primjena višestrukih doza amlodipina od 10 mg i simvastatina
u dozi od 80 mg dovodi do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u
poređenju sa primjenom samo simvastatina. Kod pacijenata koji primaju
amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.
U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije ljekova, amlodipin
nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili
varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost primjene amlodipina kod žena u periodu trudnoće nije
utvrđena.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost pri
velikim dozama (vidjeti dio 5.3).
Amlodipin se u trudnoći može primijeniti isključivo u slučajevima kada
ne postoji bezbjednija alternativna terapija i kada je rizik za majku i
dijete koji se odnosi na bolest veći od rizika terapije.
Dojenje
Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procenat doze majke koju prima
odojče procijenjen je sa interkvartilnim opsegom od 3-7%, sa maksimalno
15%. Uticaj amlodipina na novorođenče/odojče je nepoznat. Odluku o
nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije amlodipinom treba
donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije
amlodipinom za majku.
Plodnost
Reverzibilne biohemijske promjene glave spermatozoida zabilježene su kod
nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumovih kanala. Klinički
podaci su nedovoljni da bi se procijenio mogući uticaj amlodipina na
plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočeni su neželjeni efekti na
plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Amlodipin ima neznatan do umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenta koji je na
terapiji amlodipinom jave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnina,
sposobnost obavljanja ovih aktivnosti može biti smanjena. Potreban je
oprez, posebno na početku terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva tokom terapije amlodipinom su
somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila, bol
u abdomenu, mučnina, oticanje skočnih zglobova, otoci i zamor.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena tokom terapije amlodipinom sa
sljedećom učestalošću: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10);
povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma
rijetka (<1/10000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po
opadajućoj ozbiljnosti:
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+:=========================+:===========+:============================+
| Poremećaji krvi i | veoma | leukopenija, |
| limfnog sistema | rijetka | trombocitopenija |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji imunog | veoma | alergijske reakcije |
| sistema | rijetka | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | veoma | hiperglikemija |
| ishrane | rijetka | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Psihijatrijski | povremena | depresija, promjene |
| poremećaji | | raspoloženja (uključujući |
| | | anksioznost), nesanica |
| +------------+-----------------------------+
| | rijetka | zbunjenost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji nervnog | česta | somnolencija, vrtoglavica, |
| sistema | | glavobolja (posebno na |
| | | početku terapije) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | tremor, disgeuzija, |
| | | sinkopa, hipoestezije, |
| | | parestezije |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | hipertonija, periferna |
| | rijetka | neuropatija |
| +------------+-----------------------------+
| | nepoznata | ekstrapiramidni poremećaj |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji oka | česta | vizuelni poremećaji |
| | | (uključujući diplopiju) |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji uha i | povremena | tinitus |
| labirinta | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | česta | palpitacije |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | aritmija (uključujući |
| | | bradikardiju, ventrikularnu |
| | | tahikardiju i atrijalnu |
| | | fibrilaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | infarkt miokarda |
| | rijetka | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | česta | crvenilo |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | hipotenzija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | vaskulitis |
| | rijetka | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Respiratorni, torakalni | česta | dispneja |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | kašalj, rinitis |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Gastrointestinalni | česta | abdominalni bol, mučnina, |
| poremećaji | | dispepsija, promjena |
| | | učestalosti stolice |
| | | (uključujući dijareju i |
| | | konstipaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | povraćanje, suvoća usta |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | pankreatitis, gastritis, |
| | rijetka | hiperplazija gingive |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma | hepatitis, žutica, |
| poremećaji | rijetka | povećanje vrijednosti |
| | | enzima jetre* |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji kože i | povremena | alopecija, purpura, |
| potkožnog tkiva | | promjene u boji kože, |
| | | pojačano znojenje, svrab, |
| | | osip, egzantem, urtikarija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | angioedem, multiformni |
| | rijetka | eritem, eksfolijativni |
| | | dermatitis, |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom, |
| | | Quincke-ov edem, |
| | | fotosenzitivnost |
| +------------+-----------------------------+
| | nepoznata | toksična epidermalna |
| | | nekroliza |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | česta | oticanje skočnog zgloba, |
| mišićno-koštanog sistema | | grčevi u mišićima |
| i vezivnog tkiva | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | artralgija, mialgija, |
| | | bolovi u leđima |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | povremena | poremećaji mokrenja, noćno |
| urinarnog sistema | | mokrenje, učestalo mokrenje |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | povremena | impotencija, ginekomastija |
| reproduktivnog sistema i | | |
| dojki | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | edem |
| reakcije na mjestu | česta | |
| primjene | | |
| +------------+-----------------------------+
| | česta | umor, astenija |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | bol u grudima, bol, |
| | | malaksalost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Ispitivanja | povremena | povećanje tjelesne mase, |
| | | smanjenje tjelesne mase |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
*najčešće sa holestazom
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist
/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Podaci o namjernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.
Simptomi
Raspoloživi podaci ukazuju da kod masivnog predoziranja može nastati
izražena periferna vazodilatacija i da je moguća refleksna tahikardija.
Bilo je prijava izražene i vjerovatno dugotrajne sistemske hipotenzije
uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.
Kao posljedice predoziranja amlodipinom, prijavljeni su rijetki
slučajevi nekardiogenog plućnog edema, koji se može manifestovati s
odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati
respiratornu podršku. Rano primijenjene mjere reanimacije (uključujući
preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog
volumena mogu biti precipitirajući faktori.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući česte kontrole funkcije
srca i disanja, podizanje ekstremiteta i kontrolu volumena cirkulišuće
tečnosti i izlučivanja mokraće.
Davanje vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa
i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primjenu.
Intravenski kalcijum glukonat može povoljno djelovati kao antagonist
blokade kalcijumskih kanala.
Ispiranje želuca može biti korisno u nekim slučajevima. Pokazano je da
primjena aktivnog medicinskog uglja zdravim dobrovoljcima u periodu do
dva sata nakon unošenja doze od 10 mg amlodipina smanjuje stepen
resorpcije amlodipina.
S obzirom na to da se amlodipin vezuje za proteine plazme u visokom
procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumskih kanala sa
pretežno vaskularnim djelovanjem; Derivati dihidropiridina
ATC kod: C08CA01
Amlodipin je inhibitor ulaska jona kalcijuma (blokator sporih kanala ili
antagonista kalcijuma), tipa dihidropiridina. Amlodipin inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčane i vaskularne glatke
mišiće.
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog
relaksantnog efekta na vaskularni glatki mišić. Precizan mehanizam preko
kojeg amlodipin ublažava anginu nije sasvim ustanovljen, ali amlodipin
smanjuje ukupnu ishemiju miokarda preko sljedeća dva dejstva:
1) Amlodipin dilatira periferne arteriole i tako smanjuje ukupni
periferni otpor (engl. afterload) protiv kojeg radi srce. S obzirom na
to da frekvenca rada srca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca
smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kiseonikom.
2) Mehanizam dejstva amlodipina takođe vjerovatno uključuje dilataciju
glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravim tako
i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dopremanje
kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije
(Prinzmetal-ova ili varijantna angina).
Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno
obezbjeđuje klinički značajno sniženje krvnog pritiska i u ležećem i u
stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usljed sporog početka
dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja poslije primjene amlodipina.
Kod pacijenata sa anginom, primjena amlodipina jednom dnevno produžava
ukupno vrijeme na testu opterećenja, vrijeme do početka anginoznog bola
i vrijeme do depresije ST segmenta za 1 mm i smanjuje kako frekvencu
napada angine tako i potrošnju tableta nitroglicerina.
Amlodipin ne prouzrokuje metabolička neželjena dejstva niti promjene
nivoa lipida u plazmi te je pogodan za upotrebu kod pacijenata sa
astmom, dijabetesom i gihtom.
Upotreba kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija
Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa
oboljenjem koronarnih arterija je evaluirana u jednoj nezavisnoj,
multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji na 1997 pacijenata poznatoj po akronimu
CAMELOT (engl. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence
of Thrombosis). Od ovih pacijenata, 663 je liječeno amlodipinom 5-10 mg,
673 enalaprilom 10-20 mg, a 655 je dobijalo placebo, kao dodatak
standardnoj terapiji: statini, beta blokatori, diuretici i
acetilsalicilna kiselina (aspirin) – tokom 2 godine. Ključni rezultati
efikasnosti prikazani su u tabeli 1. Rezultati ukazuju da kod pacijenata
sa koronarnom bolešću liječenje amlodipinom smanjuje broj
hospitalizacija zbog angine i smanjuje broj procedura revaskularizacije.
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Incidencija klinički značajnih ishoda u CAMELOT studiji |
+---------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Stopa kardiovaskularnih događaja | Amlopidin vs. Placebo |
| | | |
| | No. (%) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishodi | Amlopidin | Placebo | Enalapril | Odnos rizika | P vrijednost |
| | | | | (engl. Hazard | |
| | | | | Ratio) | |
| | | | | (95% CI) | |
+:====================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Primarni cilj | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Neželjeni | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 | 0,003 |
| kardiovaskularni | | | | (0,54‑0,88) | |
| događaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Pojedinačne | | | | | |
| komponente | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Koronarna | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 | 0,03 |
| revaskularizacija | | | | (0,54‑0,98) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 | 0,002 |
| usljed angine | | | | (0,41‑0,82) | |
| pektoris | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nefatalni infarkt | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 | 0,37 |
| miokarda | | | | (0,37‑1,46) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar ili | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 | 0,15 |
| TIA | | | | (0,19‑1,32) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiovaskularna | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 | 0,27 |
| smrt | | | | (0,48‑12,7) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 | 0,46 |
| usljed CHF | | | | (0,14‑2,47) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Reanimirani | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | nije | 0,04 |
| zastoj srca | | | | primenljivo | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Novootkrivena | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 | 0,24 |
| periferna | | | | (0,50‑13,4) | |
| vaskularna bolest | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: CHF - kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure); CI - interval |
| pouzdanosti (engl. confidence interval); TIA - prolazni ishemijski napad (engl. transient ischemic |
| attack). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu
opterećenja kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase II-IV su
pokazale da lijek Norvasc ne prouzrokuje pogoršanje mjereno podnošenjem
opterećenja, ejekcionom frakcijom lijeve komore i kliničkom
simptomatologijom.
Placebo-kontrolisana studija (PRAISE) dizajnirana da evaluira pacijente
sa insuficijencijom srca iz NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin,
diuretike i inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE), pokazala
je da lijek Norvasc ne dovodi do povećanja rizika za mortalitet ili
kombinovanog rizika za mortalitet i morbiditet kod pacijenata sa
insuficijencijom srca.
U dugotrajnom, placebo-kontrolisanom follow-up ispitivanju (PRAISE-2)
lijeka Norvasc kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III i
IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na
ishemijsku bolest srca kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora,
digitalisa i diuretika, lijek Norvasc nije imao uticaja na ukupni
kardiovaskularni mortalitet. U istoj populaciji, primjena lijeka Norvasc
bila je povezana sa učestalijom prijavom edema pluća.
Terapija za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)
Randomizirana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta
poznata kao ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment
to prevent Heart Attack Trial) sprovedena je sa ciljem da se uporede
novi ljekovi: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala),
lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao ljekovi iz prve linije
terapije sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan kod blage
ili umjerene hipertenzije.
Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starih 55 godina ili više, je
bilo randomizirano i praćeno tokom prosječno 4,9 godina. Pacijenti su
imali bar još jedan faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući:
infarkt miokarda ili moždani udar bar 6 mjeseci prije uključenja u
studiju ili dokumentovana druga aterosklerozna kardiovakularna oboljenja
(ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dl
(11,6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu pomoću
elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%) ili su bili aktivni
pušači (21,9%).
Primarni parametar praćenja je bio zbir fatalne koronarne bolesti srca
ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnim
parametrima praćenja između terapije bazirane na amlodipinu i na
hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p = 0,65.
Među sekundarnim parametrima praćenja uočena je značajno veća incidenca
srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog
kardiovaskularnog parametra praćenja) u grupi koja je primala amlodipin
u odnosu na grupu koja je primala hlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38;
95% CI [1,25‑1,52] p<0,001). Ipak, nije bilo značajne razlike u
mortalitetu usljed svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i
na hlortalidonu: RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p = 0,20.
Upotreba kod djece (uzrasta 6 godina i starijih)
U studiji u koju je bilo uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina
sa prevashodno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primjenu
amlodipina u dozi 2,5 mg i 5 mg u odnosu na placebo, pokazano je da obje
doze amlodipina dovode do značajnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u
poređenju sa placebom. Razlika između dvije primijenjene doze nije bila
statistički značajna.
Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije
ispitivano. Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u
detinjstvu u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta
u odraslom dobu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija/distribucija/vezivanje za proteine plazme
Poslije oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i
postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati poslije unošenja.
Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je od 64-80%. Volumen
distribucije je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da je oko
97,5% amlodipina u cirkulaciji vezano za proteine plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Biotransformacija/eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije amlodipina je 35-50 sati, i održava
se pri doziranju jednom dnevno. Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše
u jetri do neaktivnih metabolita, a 10% nepromijenjenog lijeka i 60%
metabolita se izlučuje mokraćom.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su veoma ograničeni podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens amlodipina je smanjen kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre što rezultuje produženim
poluvremenom eliminacije i povišenim vrijednostima PIK od približno
40‑60%.
Starija populacija
Vrijeme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi
je jednako kod starijih i mlađih osoba. Klirens amlodipina pokazuje
tendenciju smanjivanja sa posljedičnim povećanjem vrijednosti PIK i
produžavanjem poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Povećanja
vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca su bila prema očekivanjima za starosnu grupu
ispitivanih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 djece sa
hipertenzijom uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12
godina i 28 pacijanata uzrasta 13 do 17 godina), koji su dobijali
amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod
djece uzrasta 6 – 12 godina uobičajena vrijednost oralnog klirensa
(CL/F) je iznosila 22,5 l/h kod dječaka i 16,4 l/h kod djevojčica, dok
su vrijednosti kod adolescenata starosti 13 – 17 godina bile 27,4 l/h
kod dječaka odnosno 21,3 l/h kod djevojčica. Uočena je velika
interindividualna varijabilnost u izloženosti lijeku. Podaci zabilježeni
kod djece mlađe od 6 godina su ograničeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Reproduktivna toksičnost
Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i miševima su pokazale
odložen okot, produženo trajanje okota i smanjeno preživljavanje
mladunaca pri primjeni doza koje su približno 50 puta veće od
maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
tokom 64 dana, a ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozama do 10
mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze za čoveka, koja
iznosi 10 mg, a na osnovu mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj
je mužjacima davan amlodipin besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim
sa onim koje se primjenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su
smanjene vrijednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u
plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih
spermatozoida i Sertolijevih ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine u koncentracijama koje daju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5
mg/kg/dan nijesu uočeni dokazi o kancerogenosti. Najveća doza (za miševe
slična, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke
doze od 10 mg na osnovu mg/m²) bila je blizu maksimalne podnošljive doze
za miševe ali ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu otkrile sa lijekom povezane efekte na nivou
gena ili hromozoma.
* Računato na tjelesnu masu pacijenta od 50 kg
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekcipijenasa)
Norvasc, 5 mg, tableta
Celuloza, mikrokristalna;
Kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;
Natrijum skrobglikolat (tip A);
Magnezijum stearat.
Norvasc, 10 mg, tableta
Celuloza, mikrokristalna;
Kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;
Natrijum skrobglikolat (tip A);
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Norvasc, 5 mg, tableta; Norvasc, 10 mg, tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/PVDC/Al folije koji sadrži 10
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadži 3 blistera
(ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Norvasc 5 mg tableta: 2030/13/479 – 3681
Norvasc 10 mg tableta: 2030/13/480 – 3682
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Norvasc 5 mg tableta: 04.10.2013.godine
Norvasc 10 mg tableta: 04.10.2013.godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Norvasc, 5 mg, tableta
Norvasc, 10 mg, tableta
INN: amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Norvasc, 5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Norvasc, 10 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Norvasc, 5 mg, tableta: bijele do skoro bijele boje, osmougaone tablete,
sa utisnutom oznakom „AML 5“ i podionom crtom sa jedne strane i oznakom
„VLE“ sa druge strane.
Norvasc, 10 mg, tableta: bijele do skoro bijele boje, osmougaone
tablete, sa utisnutom oznakom „AML-10“ sa jedne strane i oznakom „VLE“
sa druge strane.
Tableta od 5 mg se može podijeliti na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
Hronična stabilna angina pektoris
Vazospastična (Prinzmetalova) angina
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Za hipertenziju kao i za anginu pektoris uobičajena početna doza lijeka
Norvasc je 5 mg jednom dnevno, koja se može povećati do maksimalne doze
od 10 mg u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta.
Kod hipertenzivnih pacijenata, lijek Norvasc je korišćen u kombinaciji
sa tiazidnim diureticima,
alfa-blokatorima, blokatorima beta-adrenergičkih receptora ili
inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). U
terapiji angine pektoris, lijek Norvasc se može koristiti kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antianginoznim ljekovima kod
pacijenata sa anginom koja ne reaguje na nitrate i/ili odgovarajuće doze
beta-blokatora.
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Norvasc ako se istovremeno daju
tiazidni diuretici, beta blokatori i ACE inhibitori.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Primjena lijeka Norvasc u sličnim dozama kod starijih i mlađih
pacijenata jednako se dobro podnosi. Preporučuje se uobičajeni režim
doziranja kod starijih pacijenata, ali povećanje doze treba sprovoditi
sa oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nijesu
ustanovljene preporuke za doziranje, tako da se određivanje doze mora
sprovesti sa oprezom počevši od donje granice doznog opsega (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Nije ispitivana farmakokinetika amlodipina kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod ovih pacijenata
amlodipin treba uvesti u najnižoj dozi uz dalju postepenu titraciju.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega, tako da se preporučuje primjena uobičajenih
doza. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti sa hipertenzijom uzrasta od 6 do 17 godina
Preporučena oralna doza za hipertenziju kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 17 godina iznosi 2,5 mg jednom dnevno kao početna doza,
koja se može titrirati do 5 mg jednom dnevno ukoliko se ciljne
vrijednosti krvnog pritiska ne postignu nakon 4 nedjelje terapije.
Primjena doza koje premašuju 5 mg nije ispitivana kod pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Djeca mlađa od 6 godina
Nijesu dostupni odgovarajući podaci.
Način primjene
Tablete su namijenjene za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Amlodipin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- poznatom preosjetljivošću na dihidropiridine, amlodipin ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
- teškom hipotenzijom
- šokom (uključujući i kardiogeni šok)
- opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore (npr. aortna stenoza
visokog stepena)
- hemodinamski nestabilnom srčanom insuficijencijom nakon akutnog
infarkta miokarda.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije
utvrđena.
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabilježena je veća
incidencija pojave edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u
odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala,
uključujući amlodipin, treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od
budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su
povišene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, i za ove pacijente
nijesu ustanovljene preporuke za doziranje. Prema tome, kod ovih
pacijenata lijek treba uvesti u terapiju u dozi koja odgovara donjoj
granici doznog opsega i oprezno ga primjenjivati kako na početku
terapije tako i prilikom povećanja doze. Kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre potrebna je postepena titracija doze i pažljivo
praćenje stanja pacijenta.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata povećanje doze treba sprovoditi sa oprezom
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Amlodipin kod ovih pacijenata treba primjenjivati u uobičajenim dozama.
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što
znači da je suštinski bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na amlodipin
CYP3A4 inhibitori
Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični ljekovi,
makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil
ili diltiazem) mogu dovesti do značajno povećane izloženosti amlodipinu
što rezultuje povećanim rizikom od hipotenzije. Kliničke posljedice ovih
farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što
može zahtijevati klinički nadzor i podešavanje doze lijeka.
CYP3A4 induktori
Nakon istovremene primjene sa poznatim CYP3A4 induktorima, koncentracija
amlodipina u plazmi može da varira. Zbog toga je u toku i nakon
istovremene primjene sa jakim CYP3A4 induktorima (kao što su rifampicin,
preparati kantariona) potrebno pratiti vrijednosti krvnog pritiska i
razmotriti prilagođavanje doze.
Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina
kod nekih pacijenata i posljedično do pojačanog uticaja na sniženje
krvnog pritiska.
Dantrolen (infuzija)
Nakon primjene verapamila i dantrolena intravenski kod životinja, uočene
su letalne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps povezani
sa hiperkalemijom. Usljed rizika od hiperkalijemije, preporučuje se da
se primjena blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin izbjegava
kod pacijenata koji su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u
terapiji zbrinjavanja maligne hipertermije.
Efekti amlodipina na druge ljekove
Amlodipin ima aditivan efekat na sniženje krvnog pritiska kada se
primijeni sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.
Takrolimus
Prilikom istovremene primjene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od
povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički
mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se
spriječila toksičnost takrolimusa, prilikom primjene amlodipina kod
pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije
takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.
Inhibitori rapamicinske mete sisara (engl. Mechanistic Target of
Rapamycin – mTOR)
Inhibitori mTOR kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su
supstrati CYP3A. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor. Istovremena primjena
amlodipina sa mTOR inhibitorima može povećati izloženost mTOR
inhibitorima.
Ciklosporin
Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nijesu sprovedene
kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod
pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je
primijećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina
(u prosjeku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je
izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija
ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.
Simvastatin
Istovremena primjena višestrukih doza amlodipina od 10 mg i simvastatina
u dozi od 80 mg dovodi do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u
poređenju sa primjenom samo simvastatina. Kod pacijenata koji primaju
amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.
U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije ljekova, amlodipin
nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili
varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost primjene amlodipina kod žena u periodu trudnoće nije
utvrđena.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost pri
velikim dozama (vidjeti dio 5.3).
Amlodipin se u trudnoći može primijeniti isključivo u slučajevima kada
ne postoji bezbjednija alternativna terapija i kada je rizik za majku i
dijete koji se odnosi na bolest veći od rizika terapije.
Dojenje
Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procenat doze majke koju prima
odojče procijenjen je sa interkvartilnim opsegom od 3-7%, sa maksimalno
15%. Uticaj amlodipina na novorođenče/odojče je nepoznat. Odluku o
nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije amlodipinom treba
donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije
amlodipinom za majku.
Plodnost
Reverzibilne biohemijske promjene glave spermatozoida zabilježene su kod
nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumovih kanala. Klinički
podaci su nedovoljni da bi se procijenio mogući uticaj amlodipina na
plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočeni su neželjeni efekti na
plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Amlodipin ima neznatan do umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenta koji je na
terapiji amlodipinom jave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnina,
sposobnost obavljanja ovih aktivnosti može biti smanjena. Potreban je
oprez, posebno na početku terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva tokom terapije amlodipinom su
somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila, bol
u abdomenu, mučnina, oticanje skočnih zglobova, otoci i zamor.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena tokom terapije amlodipinom sa
sljedećom učestalošću: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10);
povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma
rijetka (<1/10000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po
opadajućoj ozbiljnosti:
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+:=========================+:===========+:============================+
| Poremećaji krvi i | veoma | leukopenija, |
| limfnog sistema | rijetka | trombocitopenija |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji imunog | veoma | alergijske reakcije |
| sistema | rijetka | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | veoma | hiperglikemija |
| ishrane | rijetka | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Psihijatrijski | povremena | depresija, promjene |
| poremećaji | | raspoloženja (uključujući |
| | | anksioznost), nesanica |
| +------------+-----------------------------+
| | rijetka | zbunjenost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji nervnog | česta | somnolencija, vrtoglavica, |
| sistema | | glavobolja (posebno na |
| | | početku terapije) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | tremor, disgeuzija, |
| | | sinkopa, hipoestezije, |
| | | parestezije |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | hipertonija, periferna |
| | rijetka | neuropatija |
| +------------+-----------------------------+
| | nepoznata | ekstrapiramidni poremećaj |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji oka | česta | vizuelni poremećaji |
| | | (uključujući diplopiju) |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji uha i | povremena | tinitus |
| labirinta | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | česta | palpitacije |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | aritmija (uključujući |
| | | bradikardiju, ventrikularnu |
| | | tahikardiju i atrijalnu |
| | | fibrilaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | infarkt miokarda |
| | rijetka | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | česta | crvenilo |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | hipotenzija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | vaskulitis |
| | rijetka | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Respiratorni, torakalni | česta | dispneja |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | kašalj, rinitis |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Gastrointestinalni | česta | abdominalni bol, mučnina, |
| poremećaji | | dispepsija, promjena |
| | | učestalosti stolice |
| | | (uključujući dijareju i |
| | | konstipaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | povraćanje, suvoća usta |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | pankreatitis, gastritis, |
| | rijetka | hiperplazija gingive |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma | hepatitis, žutica, |
| poremećaji | rijetka | povećanje vrijednosti |
| | | enzima jetre* |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji kože i | povremena | alopecija, purpura, |
| potkožnog tkiva | | promjene u boji kože, |
| | | pojačano znojenje, svrab, |
| | | osip, egzantem, urtikarija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | angioedem, multiformni |
| | rijetka | eritem, eksfolijativni |
| | | dermatitis, |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom, |
| | | Quincke-ov edem, |
| | | fotosenzitivnost |
| +------------+-----------------------------+
| | nepoznata | toksična epidermalna |
| | | nekroliza |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | česta | oticanje skočnog zgloba, |
| mišićno-koštanog sistema | | grčevi u mišićima |
| i vezivnog tkiva | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | artralgija, mialgija, |
| | | bolovi u leđima |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | povremena | poremećaji mokrenja, noćno |
| urinarnog sistema | | mokrenje, učestalo mokrenje |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | povremena | impotencija, ginekomastija |
| reproduktivnog sistema i | | |
| dojki | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | edem |
| reakcije na mjestu | česta | |
| primjene | | |
| +------------+-----------------------------+
| | česta | umor, astenija |
| +------------+-----------------------------+
| | povremena | bol u grudima, bol, |
| | | malaksalost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Ispitivanja | povremena | povećanje tjelesne mase, |
| | | smanjenje tjelesne mase |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
*najčešće sa holestazom
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist
/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Podaci o namjernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.
Simptomi
Raspoloživi podaci ukazuju da kod masivnog predoziranja može nastati
izražena periferna vazodilatacija i da je moguća refleksna tahikardija.
Bilo je prijava izražene i vjerovatno dugotrajne sistemske hipotenzije
uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.
Kao posljedice predoziranja amlodipinom, prijavljeni su rijetki
slučajevi nekardiogenog plućnog edema, koji se može manifestovati s
odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati
respiratornu podršku. Rano primijenjene mjere reanimacije (uključujući
preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog
volumena mogu biti precipitirajući faktori.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući česte kontrole funkcije
srca i disanja, podizanje ekstremiteta i kontrolu volumena cirkulišuće
tečnosti i izlučivanja mokraće.
Davanje vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa
i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primjenu.
Intravenski kalcijum glukonat može povoljno djelovati kao antagonist
blokade kalcijumskih kanala.
Ispiranje želuca može biti korisno u nekim slučajevima. Pokazano je da
primjena aktivnog medicinskog uglja zdravim dobrovoljcima u periodu do
dva sata nakon unošenja doze od 10 mg amlodipina smanjuje stepen
resorpcije amlodipina.
S obzirom na to da se amlodipin vezuje za proteine plazme u visokom
procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumskih kanala sa
pretežno vaskularnim djelovanjem; Derivati dihidropiridina
ATC kod: C08CA01
Amlodipin je inhibitor ulaska jona kalcijuma (blokator sporih kanala ili
antagonista kalcijuma), tipa dihidropiridina. Amlodipin inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčane i vaskularne glatke
mišiće.
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog
relaksantnog efekta na vaskularni glatki mišić. Precizan mehanizam preko
kojeg amlodipin ublažava anginu nije sasvim ustanovljen, ali amlodipin
smanjuje ukupnu ishemiju miokarda preko sljedeća dva dejstva:
1) Amlodipin dilatira periferne arteriole i tako smanjuje ukupni
periferni otpor (engl. afterload) protiv kojeg radi srce. S obzirom na
to da frekvenca rada srca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca
smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kiseonikom.
2) Mehanizam dejstva amlodipina takođe vjerovatno uključuje dilataciju
glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravim tako
i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dopremanje
kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije
(Prinzmetal-ova ili varijantna angina).
Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno
obezbjeđuje klinički značajno sniženje krvnog pritiska i u ležećem i u
stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usljed sporog početka
dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja poslije primjene amlodipina.
Kod pacijenata sa anginom, primjena amlodipina jednom dnevno produžava
ukupno vrijeme na testu opterećenja, vrijeme do početka anginoznog bola
i vrijeme do depresije ST segmenta za 1 mm i smanjuje kako frekvencu
napada angine tako i potrošnju tableta nitroglicerina.
Amlodipin ne prouzrokuje metabolička neželjena dejstva niti promjene
nivoa lipida u plazmi te je pogodan za upotrebu kod pacijenata sa
astmom, dijabetesom i gihtom.
Upotreba kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija
Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa
oboljenjem koronarnih arterija je evaluirana u jednoj nezavisnoj,
multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji na 1997 pacijenata poznatoj po akronimu
CAMELOT (engl. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence
of Thrombosis). Od ovih pacijenata, 663 je liječeno amlodipinom 5-10 mg,
673 enalaprilom 10-20 mg, a 655 je dobijalo placebo, kao dodatak
standardnoj terapiji: statini, beta blokatori, diuretici i
acetilsalicilna kiselina (aspirin) – tokom 2 godine. Ključni rezultati
efikasnosti prikazani su u tabeli 1. Rezultati ukazuju da kod pacijenata
sa koronarnom bolešću liječenje amlodipinom smanjuje broj
hospitalizacija zbog angine i smanjuje broj procedura revaskularizacije.
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Incidencija klinički značajnih ishoda u CAMELOT studiji |
+---------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Stopa kardiovaskularnih događaja | Amlopidin vs. Placebo |
| | | |
| | No. (%) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishodi | Amlopidin | Placebo | Enalapril | Odnos rizika | P vrijednost |
| | | | | (engl. Hazard | |
| | | | | Ratio) | |
| | | | | (95% CI) | |
+:====================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Primarni cilj | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Neželjeni | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 | 0,003 |
| kardiovaskularni | | | | (0,54‑0,88) | |
| događaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Pojedinačne | | | | | |
| komponente | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Koronarna | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 | 0,03 |
| revaskularizacija | | | | (0,54‑0,98) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 | 0,002 |
| usljed angine | | | | (0,41‑0,82) | |
| pektoris | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nefatalni infarkt | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 | 0,37 |
| miokarda | | | | (0,37‑1,46) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar ili | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 | 0,15 |
| TIA | | | | (0,19‑1,32) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiovaskularna | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 | 0,27 |
| smrt | | | | (0,48‑12,7) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 | 0,46 |
| usljed CHF | | | | (0,14‑2,47) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Reanimirani | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | nije | 0,04 |
| zastoj srca | | | | primenljivo | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Novootkrivena | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 | 0,24 |
| periferna | | | | (0,50‑13,4) | |
| vaskularna bolest | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: CHF - kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure); CI - interval |
| pouzdanosti (engl. confidence interval); TIA - prolazni ishemijski napad (engl. transient ischemic |
| attack). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu
opterećenja kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase II-IV su
pokazale da lijek Norvasc ne prouzrokuje pogoršanje mjereno podnošenjem
opterećenja, ejekcionom frakcijom lijeve komore i kliničkom
simptomatologijom.
Placebo-kontrolisana studija (PRAISE) dizajnirana da evaluira pacijente
sa insuficijencijom srca iz NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin,
diuretike i inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE), pokazala
je da lijek Norvasc ne dovodi do povećanja rizika za mortalitet ili
kombinovanog rizika za mortalitet i morbiditet kod pacijenata sa
insuficijencijom srca.
U dugotrajnom, placebo-kontrolisanom follow-up ispitivanju (PRAISE-2)
lijeka Norvasc kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III i
IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na
ishemijsku bolest srca kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora,
digitalisa i diuretika, lijek Norvasc nije imao uticaja na ukupni
kardiovaskularni mortalitet. U istoj populaciji, primjena lijeka Norvasc
bila je povezana sa učestalijom prijavom edema pluća.
Terapija za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)
Randomizirana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta
poznata kao ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment
to prevent Heart Attack Trial) sprovedena je sa ciljem da se uporede
novi ljekovi: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala),
lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao ljekovi iz prve linije
terapije sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan kod blage
ili umjerene hipertenzije.
Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starih 55 godina ili više, je
bilo randomizirano i praćeno tokom prosječno 4,9 godina. Pacijenti su
imali bar još jedan faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući:
infarkt miokarda ili moždani udar bar 6 mjeseci prije uključenja u
studiju ili dokumentovana druga aterosklerozna kardiovakularna oboljenja
(ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dl
(11,6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu pomoću
elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%) ili su bili aktivni
pušači (21,9%).
Primarni parametar praćenja je bio zbir fatalne koronarne bolesti srca
ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnim
parametrima praćenja između terapije bazirane na amlodipinu i na
hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p = 0,65.
Među sekundarnim parametrima praćenja uočena je značajno veća incidenca
srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog
kardiovaskularnog parametra praćenja) u grupi koja je primala amlodipin
u odnosu na grupu koja je primala hlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38;
95% CI [1,25‑1,52] p<0,001). Ipak, nije bilo značajne razlike u
mortalitetu usljed svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i
na hlortalidonu: RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p = 0,20.
Upotreba kod djece (uzrasta 6 godina i starijih)
U studiji u koju je bilo uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina
sa prevashodno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primjenu
amlodipina u dozi 2,5 mg i 5 mg u odnosu na placebo, pokazano je da obje
doze amlodipina dovode do značajnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u
poređenju sa placebom. Razlika između dvije primijenjene doze nije bila
statistički značajna.
Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije
ispitivano. Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u
detinjstvu u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta
u odraslom dobu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija/distribucija/vezivanje za proteine plazme
Poslije oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i
postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati poslije unošenja.
Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je od 64-80%. Volumen
distribucije je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da je oko
97,5% amlodipina u cirkulaciji vezano za proteine plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Biotransformacija/eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije amlodipina je 35-50 sati, i održava
se pri doziranju jednom dnevno. Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše
u jetri do neaktivnih metabolita, a 10% nepromijenjenog lijeka i 60%
metabolita se izlučuje mokraćom.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su veoma ograničeni podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens amlodipina je smanjen kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre što rezultuje produženim
poluvremenom eliminacije i povišenim vrijednostima PIK od približno
40‑60%.
Starija populacija
Vrijeme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi
je jednako kod starijih i mlađih osoba. Klirens amlodipina pokazuje
tendenciju smanjivanja sa posljedičnim povećanjem vrijednosti PIK i
produžavanjem poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Povećanja
vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca su bila prema očekivanjima za starosnu grupu
ispitivanih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 djece sa
hipertenzijom uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12
godina i 28 pacijanata uzrasta 13 do 17 godina), koji su dobijali
amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod
djece uzrasta 6 – 12 godina uobičajena vrijednost oralnog klirensa
(CL/F) je iznosila 22,5 l/h kod dječaka i 16,4 l/h kod djevojčica, dok
su vrijednosti kod adolescenata starosti 13 – 17 godina bile 27,4 l/h
kod dječaka odnosno 21,3 l/h kod djevojčica. Uočena je velika
interindividualna varijabilnost u izloženosti lijeku. Podaci zabilježeni
kod djece mlađe od 6 godina su ograničeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Reproduktivna toksičnost
Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i miševima su pokazale
odložen okot, produženo trajanje okota i smanjeno preživljavanje
mladunaca pri primjeni doza koje su približno 50 puta veće od
maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
tokom 64 dana, a ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozama do 10
mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze za čoveka, koja
iznosi 10 mg, a na osnovu mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj
je mužjacima davan amlodipin besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim
sa onim koje se primjenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su
smanjene vrijednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u
plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih
spermatozoida i Sertolijevih ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine u koncentracijama koje daju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5
mg/kg/dan nijesu uočeni dokazi o kancerogenosti. Najveća doza (za miševe
slična, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke
doze od 10 mg na osnovu mg/m²) bila je blizu maksimalne podnošljive doze
za miševe ali ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu otkrile sa lijekom povezane efekte na nivou
gena ili hromozoma.
* Računato na tjelesnu masu pacijenta od 50 kg
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekcipijenasa)
Norvasc, 5 mg, tableta
Celuloza, mikrokristalna;
Kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;
Natrijum skrobglikolat (tip A);
Magnezijum stearat.
Norvasc, 10 mg, tableta
Celuloza, mikrokristalna;
Kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;
Natrijum skrobglikolat (tip A);
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Norvasc, 5 mg, tableta; Norvasc, 10 mg, tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/PVDC/Al folije koji sadrži 10
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadži 3 blistera
(ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Norvasc 5 mg tableta: 2030/13/479 – 3681
Norvasc 10 mg tableta: 2030/13/480 – 3682
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Norvasc 5 mg tableta: 04.10.2013.godine
Norvasc 10 mg tableta: 04.10.2013.godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine