Normix uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Normix, 200 mg, film tableta
INN: rifaksimin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca je rifaksimin. Jedna film tableta sadrži 200 mg
rifaksimina.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne film tablete, ružičaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Normix, 200 mg, film tablete, indikovan je u terapiji putničke
dijareje kod odraslih, koja nije povezana ni sa jednim od sljedećih
stanja:
- groznica,
- krvave stolice,
- osam ili više tečnih stolica u prethodna 24h;
- okultno krvarenje (prisustvo tragova krvi) ili prisustvo leukocita u
stolici.
Lijek Normix, 200 mg, film tablete mogu skratiti trajanje dijareje
uzrokovane neinvazivnim sojem E. Coli
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1)
Lijek Normix, 200 mg, film tablete, indikovan je u terapiji hepatičke
encefalopatije.
Lijek Normix, 200 mg, film tablete, indikovan je u terapiji simptomatske
nekomplikovane divertikuloze kolona.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje:
Putnička dijareja
200 mg na svakih 8 sati tokom tri dana (ukupno 9 doza).
Rifaksimin se ne smije koristiti duže od 3 dana čak i ukoliko se
simptomi nastave i ne smije se uzimati druga tura lijeka (vidjeti
odjeljak 4.4).
Rifaksimin se može uzimati sa hranom ili na prazan stomak.
Hepatička encefalopatija
1200 mg rifaksimina dnevno, podijeljeno u 3 doze:
3 puta dnevno 2 film tablete lijeka Normix
Terapiju lijekom Normix treba sprovoditi tokom 7 do 10 dana, pri čemu
dužina trajanja terapije zavisi od kliničkog odgovora. Ukoliko je
neophodno, terapijski ciklus se može ponoviti nakon najmanje 20-40 dana.
Terapija simptomatske nekomplikovane divertikuloze kolona
800 mg rifaksimina dnevno, podijeljeno u 2 doze:
Dva puta dnevno po 2 film tablete lijeka Normix.
Terapiju lijekom Normix treba sprovoditi tokom 7 do 10 dana čak i
ukoliko dođe do poboljšanja simptoma. Za terapiju akutne simptomatske
nekomplikovane divertikuloze kolona, jedan terapijski ciklus je
dovoljan. U terapiji održavanja, sprovodi se jedan terapijski ciklus
mjesečno.
U zavisnosti od savjeta ljekara, doze se mogu mjenjati, kako u pogledu
ukupne dnevne doze, tako i u broju dnevnih administracija. Ukoliko nije
drugačije propisano, terapija putničke dijareje ne bi trebala da traje
duže od 3 dana. Ukoliko simptomi traju duže od 3 dana potrebno je
obratiti se lekaru.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost rifaksimina, film tablete, kod djece (mlađe od
18 godina), nije utvrđena.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Podaci o
bezbjednosti i efikasnosti rifaksimina
nijesu pokazali razliku između starijih i mlađih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Iako kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije predviđeno
prilagođavanje doze, lijek Normix
treba primjenjivati uz pojačan oprez kod ovih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na rifamicine (na primjer
rifampicin ili rifabutin) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
lijeka (vidjeti odjeljak 6.1).
- Intestinalna opstrukcija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Klinički podaci pokazuju da rifaksimin nije efikasan u terapiji
intestinalnih infekcija izazvanih invazivnim
entero-patogenima kao što su sojevi Campylobacter jejuni, Salmonella
spp. i Shighella spp. koji po pravilu izazivaju dijareju koju
karakterišu groznica, krv u stolici i učestale stolice.
Ukoliko dođe do pogoršanja simptoma ili ukoliko simptomi traju duže od
48 sati, terapiju rifaksiminom treba
prekinuti i razmotriti terapiju alternativnim antibiotikom.
Dijareja povezana sa Clostridium difficile (CDAD - Clostridium difficile
associated diarrhoea) prijavljena je
kod primjene skoro svih antibiotika, uključujući i rifaksimin. Moguća
veza između primjene rifaksimina i
nastanka CDAD ili pseudomembranoznog kolitisa (PMC) ne može se sasvim
isključiti.
Pacijente treba upozoriti da, iako je resorpcija lijeka zanemarljiva
(manja od 1%), i rifaksimin, kao i ostali
derivati rifamicina, može izazvati crvenkastu prebojenost urina.
Zbog uticaja crijevne flore, efikasnost oralnih estrogenih
kontraceptivnih sredstava može biti smanjena nakon
primjene rifaksimina. Međutim, ovakve interakcije nijesu često
prijavljivane. Preporučuje se primjena dodatnih mjera kontracepcije,
naročito ukoliko je sadržaj estrogena u oralnom kontraceptivnom
sredstavu manji od
50 mikrograma (vidjeti odjeljak 4.5).
Posebnu pažnju treba obratiti pri istovremenoj primjeni rifaksimina i
inhibitora glikoproteina P kao
što je ciklosporin (vidjeti odjeljak 4.5).
Kada je potrebna istovremena primjena rifaksimina i inhibitora
P-glikoproteina (kao što je ciklosporin),
lijek Normix treba primijeniti uz pojačan oprez (vidjeti odjeljak 4.5).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lijek Normix sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nema podataka o primjeni rifaksimina kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju drugi rifamicin za liječenje
sistemskih bakterijskih infekcija.
In vitro podaci pokazuju da rifaksimin ne inhibira većinu citohroma P450
(CYP) koji su odgovorni za
metabolizam lijeka (CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4).
In vitro podaci pokazuju da rifaksimin nije indukovao CYP1A2 i CYP2B6,
ali je bio slab induktor CYP3A4
izoenzima citohroma P450.
Kod zdravih pojedinaca, kliničke studije interakcija lijeka pokazale su
da rifaksimin nije značajno uticao na
farmakokinetiku CYP3A4 supstrata. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre ne može se
isključiti mogućnost da rifaksimin može smanjiti izloženost pratećih
CYP3A4 supstrata koji su primijenjeni
(npr. varfarin, antiepileptici, antiaritmici, oralni kontraceptivi),
zbog više sistemske izloženosti u odnosu na
zdrave pojedince.
Kod pacijenata koji su na terapiji varfarinom i kojima je propisan
rifaksimin prijavljeni su kako smanjenje
tako i povećanje normalnih vrednosti INR. Ukoliko je neophodna
zajednička administracija, potrebno je
pažljivo kontrolisati INR vrednosti dodavanjem ili isključivanjem
rifaksimina. Mogu biti potrebna
podešavanja doza oralnih antikoagulanasa.
In vitro studija je pokazala da je rifaksimin umjeren supstrat za
glikoprotein P (P-gp) i metaboliše se pomoću
CYP3A4. Nije poznato da li istovremena primjena inhibitora CYP3A4 može
povećati sistemsku izloženost
rifaksiminu.
Procjenjivan je potencijal nastanka lijek-lijek interakcija na nivou
transportnog sistema creva.
Kod zdravih pojedinaca, istovremena primjena pojedinačnih doza
ciklosporina (600 mg), jakog inhibitora
glikoproteina P i rifaksimina (550 mg) rezultirala je 83-strukim i
124-strukim povećanjem srednjih vrijednosti
C_(max) i PIK _(∞). Klinički značaj ovog povećanja sistemske izloženosti
je nepoznat.
Procjenjivan je potencijal nastanka lijek-lijek intrakcija na nivou
transporntog sistema crijeva.
In vitro studije pokazuju da je klinička interakcija između rifaksimina
i drugih jedinjenja koja prolaze efluks
preko P-gp i drugih transportnih proteina (MRP2, MRP4, BCRP i BSEP) malo
vjerovatna. Studije koje
proučavaju istovremenu primjenu rifaksimina i drugih ljekova koji se
koriste u terapiji putničke dijareje
(na primjer loperamid, aktivni ugalj), nijesu na raspolaganju.
Pacijenti bi trebalo da uzimaju rifaksimin najmanje 2 sata nakon
primjene aktivnog uglja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni rifaksimina tokom trudnoće ne postoje ili su
ograničeni.
Studije na životinjama pokazale su prolazno djelovanje na okoštavanje i
varijacije skeleta fetusa (vidjeti
odjeljak 5.3). Klinički značaj, ovih podataka, za ljude nije poznat.
Zbog mjera opreza, ne preporučuje se primjena rifaksimina u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se rifaksimin ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Rizik po dijete ne može se
isključiti.
Treba donijeti odluku da li da se prekine dojenje ili terapija
rifaksiminom, uzimajući u obzir odnos koristi
dojenja za dijete i korist terapije za majku.
Fertilitet
Studije na životinjama nijesu pokazale direktan ili indirektan štetan
uticaj na fertilitet mužjaka i ženki.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
U klinički kontrolisanim studijama prijavljeni su ošamućenost i
pospanost. Međutim, rifaksimin ima
zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničke studije
Tokom duplo slepih kontrolisanih kliničkih studija ili farmakoloških
studija, efekti rifaksimina su poređeni sa placebom i drugim
antibioticima, stoga su dostupni kvantitativni podaci o sigurnosti.
Napomena: Većina navedenih neželjenih reakcija (posebno
gastrointestinalnih poremećaja) se mogu pripisati osnovnim bolestima
koje se leče i imaju istu učestalost kao i neželjene reakcije
prijavljene tokom placebo kontrolisanih kliničkih istraživanja.
Post-marketinška iskustva
Tokom upotrebe rifaksimina prijavljeni su i drugi neželjeni efekti.
Učestalost ovih reakcija nije poznata (ne
mogu se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)
Neželjena dejstva klasifikovana su prema sistemima organa i učestalosti
pojavljivanja na sljedeći način:
veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 < 1/10), povremena (≥ 1/1000 <
1/100), rijetka (≥ 1/10000 < 1/1000),
veoma rijetka (≤ 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se odrediti
na osnovu raspoloživih podataka).
+:------------------:+:-------------:+:----------------:+:-------:+:----------------:+
| | Česta | Povremena | Veoma | Nepoznate |
| | | | | učestalosti |
| | | | rijetka | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Infekcije i | | kandidijaza, | | infekcija |
| infestacije | | | | Clostridium |
| | | Herpes simplex, | | difficile |
| | | | | |
| | | nazofaringitis, | | |
| | | | | |
| | | faringitis, | | |
| | | | | |
| | | infekcije | | |
| | | gornjih | | |
| | | | | |
| | | disajnih puteva | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji na | | limfocitoza, | | trombocitopenija |
| nivou krvi i | | | | |
| limfnog sistema | | monocitoza, | | |
| | | | | |
| | | neutropenija | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Imunološki | | | | anafilaktička |
| poremećaji | | | | reakcija, |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivost |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji | | smanjen apetit, | | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | dehidratacija | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Psihijatrijski | | neuobičajeni | | |
| poremećaji | | snovi, | | |
| | | | | |
| | | depresivno | | |
| | | | | |
| | | raspoloženje, | | |
| | | | | |
| | | nesanica, | | |
| | | nervoza | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji | ošamućenost, | migrena, | | presinkopa |
| nervnog | | hipestezija, | | |
| | glavobolja | | | |
| sistema | | parestezija, | | |
| | | | | |
| | | sinusna | | |
| | | glavobolja, | | |
| | | | | |
| | | pospanost | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji na | | diplopija | | |
| nivou oka | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji na | | bol u uhu, | | |
| nivou uha i centra | | vertigo | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Kardiološki | | palpitacije | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Vaskularni | | povišeni krvni | | |
| poremećaji | | | | |
| | | pritisak, | | |
| | | | | |
| | | naleti vrućine | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Respiratorni, | | kašalj, suvo | | |
| torakalni i | | grlo, | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | dispneja, | | |
| poremećaji | | | | |
| | | nazalna | | |
| | | kongestija | | |
| | | | | |
| | | orofaringealni | | |
| | | bol, | | |
| | | | | |
| | | rinoreja | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Gastrointestinalni | abdominalni | bol u gornjem | | |
| | | dijelu | | |
| poremećaji | bol, | | | |
| | konstipacija, | abdomena, suve | | |
| | hitna | usne, | | |
| | defekacija, | | | |
| | dijareja, | dispepsija, | | |
| | | | | |
| | flatulencija, | poremećaj | | |
| | | peristaltike, | | |
| | nadimanje i | | | |
| | | tvrdastolica | | |
| | distenzija, | | | |
| | | hematohezija, | | |
| | mučnina, | | | |
| | | sluzava stolica, | | |
| | povraćanje, | | | |
| | | poremećaj ukusa | | |
| | rektalni | | | |
| | tenezmi | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Hepatobilijarni | | povišen nivo | | poremećeni |
| | | | | |
| poremećaji | | aspartat- | | funkcionalni |
| | | | | testovi |
| | | aminotransferaze | | |
| | | | | jetre |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji na | | osip, erupcije i | | Angioedem, |
| nivou | | | | dermatitis, |
| | | egzantema, | | eksfoliativni |
| kože i potkožnog | | | | dermatitis, |
| tkiva | | opekotine od | | ekcem, |
| | | sunca | | |
| | | | | eritem, |
| | | | | pruritus, |
| | | | | |
| | | | | purpura, |
| | | | | urtikarija |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji | | bol u leđima, | | |
| | | | | |
| mišićno-skeletnog, | | spazam mišića, | | |
| | | | | |
| vezivnog i | | mišićna slabost, | | |
| koštanog tkiva | | | | |
| | | mijalgija, | | |
| | | | | |
| | | bolovi u vratu. | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji na | | prisustvo krvi | | |
| nivou | | u urinu, | | |
| | | | | |
| bubrega i | | glikozurija, | | |
| urinarnog | | polakiurija, | | |
| | | | | |
| sistema | | polurija, | | |
| | | proteinurija | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji | | polimenoreja | | |
| | | | | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i na nivou | | | | |
| dojki | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija | astenija, jeza, | | |
| | | | | |
| reakcije | | hladan znoj, | | |
| | | | | |
| na mjestu primjene | | hiperhidroza, | | |
| | | | | |
| | | oboljenje slično | | |
| | | gripu, | | |
| | | | | |
| | | periferni edem, | | |
| | | bol i | | |
| | | | | |
| | | osjećaj nelagode | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Ispitivanja | | | | Abnormalni INR |
| | | | | |
| | | | | (International |
| | | | | |
| | | | | normalised |
| | | | | ratio) |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji imaju putnu dijareju, doze
do 1800 mg/dan tolerisane su bez
težih kliničkih simptoma. Čak i kod pacijenata/ispitanika sa normalnom
bakterijskom florom, rifaksimin u
dozama do 2400 mg dnevno, davan tokom 7 dana, nije doveo do pojave bilo
kog relevantnog kliničkog
simptoma vezanog za visoke doze.
Ukoliko dođe do predoziranja, preporučuje se simptomatska terapija i
suportivna njega.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
Lijek Normix sadrži rifaksimin [4-dezoksi-4’metilpirido (1’ 2’-1 2)
imidazo (5,4-c) rifampicin SV] u
α polimorfnom obliku.
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antidijaroici, intestinalni
antiinflamatorni/antiinfektivni lekovi; intestinalni
antiinfektivi; antibiotici
ATC kod: A07AA11
Mehanizam djelovanja:
Rifaksimin je antibakterijski agens iz klase rifamicina koji se
ireverzibilno vezuje za beta subjedinicu
bakterijskog enzima DNK-zavisne RNK polimeraze i samim tim inhibiše
sintezu bakterijske RNK.
Rifaksimin ima širok antibakterijski spektar protiv većine
Gram-pozitivnih i Gram-negativnih aerobnih i
anaerobnih bakterija odgovornih za crijevne infekcije.
Zbog veoma niske resorpcije iz gastrointestinalog trakta, rifaksimin u
α polimorfnom obliku lokalno djeluje u
crijevnom lumenu i klinički nije efikasan protiv invazivnih patogena,
iako su ove bakterije osjetljive in vitro.
Mehanizam rezistentnosti:
Razvoj rezistentnosti na rifaksimin prvenstveno je reverzibilna
hromozomska izmjena rpoB gena koji kodira
bakterijsku RNK polimerazu. Incidenca rezistentnih subpopulacija
bakterija izolovanih od pacijenata sa
putnom dijarejom bila je veoma niska.
Kliničke studije koje su ispitivale promjene u osjetljivosti crijevne
flore kod pacijenata sa putničkom
dijarejom nijesu utvrdile pojavu rezistentnih Gram-pozitivnih (npr
enterokoke) i Gram-negativnih (E. coli)
organizama tokom trodnevne terapije rifaksiminom.
Razvoj rezistentnosti u normalnoj intestinalnoj bakterijskoj flori
ispitivan je sa ponovljenim visokim dozama
rifaksimina kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa inflamatornim
oboljenjem crijeva. Razvili su se
sojevi rezistentni na rifaksimin, ali su bili nestabilni i nijesu
kolonizovali gastrointestinalni trakt ili zamijenili
sojeve koji su osjetljivi na rifaksimin. Rezistentni sojevi su nakon
prekida terapije veoma brzo nestali.
Eksperimentalni i klinički podaci sugerišu da terapija rifaksiminom kod
pacijenata koji imaju Micobacterium
tuberculosis ili Neisseria meningitidis neće dovesti do rezistentosti na
rifampicin.
Osjetljivost:
Rifaksimin je antibakterijski lijek koji se ne resorbuje. In vitro
ispitivanje osjetljivosti se ne može koristiti
za pouzdano utvrđivanje osjetljivosti ili rezistencije bakterija na
rifaksimin. Nema dovoljno raspoloživih
podataka koji bi podržali uspostavljanje graničnih vrijednosti za
ispitivanje osjetljivosti.
Rifaksimin je ispitivan in vitro na raznim patogenima koji izazivaju
putnu dijareju. Ovi patogeni su
uključivali ETEC (engl. Enterotoxigenic E. Coli), EAEC (engl.
Enteroaggregative E.
coli), Salmonella spp., Shigella spp., Non -V cholerae vibrios,
Plesiomonas spp., Aeromonas spp.,
Campylobacter spp .
MIK90 za testirane bakterijske izolate je 32 mikrograma/ml, koji se lako
mogu postići u crijevnom lumenu
usljed visokih fekalnih koncentracija rifaksimina.
Klinička efikasnost
Kliničke studije kod pacijenata sa putničkom dijarejom pokazuju kliničku
efikasnost rifaksimina kod ETEC
(Enterotoksična E.coli) i EAEC (Enteroagregativna E.coli). Ove bakterije
su pretežno odgovorne za izazivanje
putničke dijareje kod osoba koje putuju u mediteranske zemlje kao i
zemlje tropskog i suptropskog regiona.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Studije farmakokinetike sprovedene kod pacova, pasa i ljudi pokazale su
da se rifaksimin u α polimorfnom
obliku nakon oralne primjene praktično ne resorbuje (manje od 1%). Nakon
ponovljenih terapijskih doza
rifaksimina kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa oštećenom
intestinalnom sluzokožom (inflamatorno
oboljenje crijeva), nivo rifaksimina u plazmi bio je zanemarljiv (manje
od 10 nanograma/ml). Sistemska
resorpcija rifaksimina povećava se, ali ne u klinički značajnoj mjeri,
pri primjeni u roku od 30 minuta nakon doručka bogatog mastima.
Distribucija
Rifaksimin se kod ljudi umjereno vezuje za proteine plazme. In vivo,
srednja vrijednost vezivanja
rifaksimina za proteine nakon primjene bila je 67,5% kod zdravih osoba i
62% kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre.
Biotransformacija
Analiza fekalnih ekstrakata je pokazala da se rifaksimin izlučuje u
nepromijenjenom obliku, što ukazuje da
se on ne razgrađuje niti metaboliše prilikom prolaska kroz
gastrointestinalni trakt.
Studija u kojoj je korišćen obilježeni rifaksimin, pokazala je da se u
urinu pojavljuje rifaksimin u količini od
0,025% primijenjene doze, dok se manje od 0,01% pojavilo kao
25-dezacetilrifaksimin, jedini metabolit
rifaksimina koji je identifikovan kod ljudi.
Eliminacija
Studija u kojoj je korišćen obilježeni rifaksimin, pokazala je da se
¹⁴C-rifaksimin skoro isključivo i u
potpunosti izlučuje fecesom (96,9% primijenjene doze). ¹⁴C-rifaksimin se
izlučuje u urinu u koncentraciji
koja ne prelazi 0,4% primijenjene doze.
Linearnost/nelinearnost
Stopu i obim sistemskog izlaganja ljudi rifaksiminu izgleda da
karakteriše nelinearna (dozno zavisna)
kinetika, što je u skladu sa mogućom apsorpcijom ograničenom stopom
rastvorljivosti rifaksimina.
Posebne populacije
Oštećena funkcija bubrega
Ne postoje podaci vezani za primjenu rifaksimina kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega.
Oštećena funkcija jetre
Klinički podaci za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre pokazali su
veću sistemsku izloženost nego kod
zdravih pojedinaca. Sistemska izloženost rifaksiminu bila je 10-, 13- i
20-puta veća kod
pacijenata sa blago (Child-Pugh A), umereno (Child-Pugh B) i teško
(Child-Pugh C) oštećenom
funkcijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Veću sistemsku
izloženost rifaksiminu kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre treba posmatrati u svijetlu njegovog
lokalnog djelovanja u gastrointestinalnom
traktu kao i male sistemske bioraspoloživosti kao i na osnovu
raspoloživih bezbjednosnih podataka rifaksimina kod pacijenata sa
cirozom.
Zbog svega ovoga, prilagođavanje doze se ne preporučuje, jer rifaksimin
ima lokalno dejstvo.
Djeca
Farmakokinetika rifaksimina nije proučavana kod pedijatrijskih
pacijenata bilo koje starosti.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških
ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti,
karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne opasnosti pri primjeni
lijeka kod ljudi.
U studiji embriofoetalnog razvoja pacova, blago i prolazno kašnjenje u
okoštavanju koje ne utiče na normalan
rast i razvoj potomstva, primijećeno je pri dozi od 300 mg/kg/dan. Kod
kunića poslije oralne primjene
rifaksimina u periodu gestacije, primijećeno je povećanje učestalosti
fetalnih skeletnih varijacija.
Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
- natrijum skrob glikolat, tip A
- glicerol distearat
- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- talk
- celuloza, mikrokristalna.
Omotač tablete (Opadry OY-S-34907 Pink):
- hipromeloza (5 cp i 15 cp)
- titan dioksid (E171)
- dinatrijum edetat
- propilen glikol
- gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC – aluminijumski blister koji sadrži
12 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
blister (ukupno 12 film tableta) i
Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Goodwill Pharma d.o.o. Podgorica,
Crnogorskih serdara br. 23, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/876 - 5051
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.04.2018. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 21.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024.
1. NAZIV LIJEKA
Normix, 200 mg, film tableta
INN: rifaksimin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca je rifaksimin. Jedna film tableta sadrži 200 mg
rifaksimina.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne film tablete, ružičaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Normix, 200 mg, film tablete, indikovan je u terapiji putničke
dijareje kod odraslih, koja nije povezana ni sa jednim od sljedećih
stanja:
- groznica,
- krvave stolice,
- osam ili više tečnih stolica u prethodna 24h;
- okultno krvarenje (prisustvo tragova krvi) ili prisustvo leukocita u
stolici.
Lijek Normix, 200 mg, film tablete mogu skratiti trajanje dijareje
uzrokovane neinvazivnim sojem E. Coli
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1)
Lijek Normix, 200 mg, film tablete, indikovan je u terapiji hepatičke
encefalopatije.
Lijek Normix, 200 mg, film tablete, indikovan je u terapiji simptomatske
nekomplikovane divertikuloze kolona.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje:
Putnička dijareja
200 mg na svakih 8 sati tokom tri dana (ukupno 9 doza).
Rifaksimin se ne smije koristiti duže od 3 dana čak i ukoliko se
simptomi nastave i ne smije se uzimati druga tura lijeka (vidjeti
odjeljak 4.4).
Rifaksimin se može uzimati sa hranom ili na prazan stomak.
Hepatička encefalopatija
1200 mg rifaksimina dnevno, podijeljeno u 3 doze:
3 puta dnevno 2 film tablete lijeka Normix
Terapiju lijekom Normix treba sprovoditi tokom 7 do 10 dana, pri čemu
dužina trajanja terapije zavisi od kliničkog odgovora. Ukoliko je
neophodno, terapijski ciklus se može ponoviti nakon najmanje 20-40 dana.
Terapija simptomatske nekomplikovane divertikuloze kolona
800 mg rifaksimina dnevno, podijeljeno u 2 doze:
Dva puta dnevno po 2 film tablete lijeka Normix.
Terapiju lijekom Normix treba sprovoditi tokom 7 do 10 dana čak i
ukoliko dođe do poboljšanja simptoma. Za terapiju akutne simptomatske
nekomplikovane divertikuloze kolona, jedan terapijski ciklus je
dovoljan. U terapiji održavanja, sprovodi se jedan terapijski ciklus
mjesečno.
U zavisnosti od savjeta ljekara, doze se mogu mjenjati, kako u pogledu
ukupne dnevne doze, tako i u broju dnevnih administracija. Ukoliko nije
drugačije propisano, terapija putničke dijareje ne bi trebala da traje
duže od 3 dana. Ukoliko simptomi traju duže od 3 dana potrebno je
obratiti se lekaru.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost rifaksimina, film tablete, kod djece (mlađe od
18 godina), nije utvrđena.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Podaci o
bezbjednosti i efikasnosti rifaksimina
nijesu pokazali razliku između starijih i mlađih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Iako kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije predviđeno
prilagođavanje doze, lijek Normix
treba primjenjivati uz pojačan oprez kod ovih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na rifamicine (na primjer
rifampicin ili rifabutin) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
lijeka (vidjeti odjeljak 6.1).
- Intestinalna opstrukcija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Klinički podaci pokazuju da rifaksimin nije efikasan u terapiji
intestinalnih infekcija izazvanih invazivnim
entero-patogenima kao što su sojevi Campylobacter jejuni, Salmonella
spp. i Shighella spp. koji po pravilu izazivaju dijareju koju
karakterišu groznica, krv u stolici i učestale stolice.
Ukoliko dođe do pogoršanja simptoma ili ukoliko simptomi traju duže od
48 sati, terapiju rifaksiminom treba
prekinuti i razmotriti terapiju alternativnim antibiotikom.
Dijareja povezana sa Clostridium difficile (CDAD - Clostridium difficile
associated diarrhoea) prijavljena je
kod primjene skoro svih antibiotika, uključujući i rifaksimin. Moguća
veza između primjene rifaksimina i
nastanka CDAD ili pseudomembranoznog kolitisa (PMC) ne može se sasvim
isključiti.
Pacijente treba upozoriti da, iako je resorpcija lijeka zanemarljiva
(manja od 1%), i rifaksimin, kao i ostali
derivati rifamicina, može izazvati crvenkastu prebojenost urina.
Zbog uticaja crijevne flore, efikasnost oralnih estrogenih
kontraceptivnih sredstava može biti smanjena nakon
primjene rifaksimina. Međutim, ovakve interakcije nijesu često
prijavljivane. Preporučuje se primjena dodatnih mjera kontracepcije,
naročito ukoliko je sadržaj estrogena u oralnom kontraceptivnom
sredstavu manji od
50 mikrograma (vidjeti odjeljak 4.5).
Posebnu pažnju treba obratiti pri istovremenoj primjeni rifaksimina i
inhibitora glikoproteina P kao
što je ciklosporin (vidjeti odjeljak 4.5).
Kada je potrebna istovremena primjena rifaksimina i inhibitora
P-glikoproteina (kao što je ciklosporin),
lijek Normix treba primijeniti uz pojačan oprez (vidjeti odjeljak 4.5).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lijek Normix sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nema podataka o primjeni rifaksimina kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju drugi rifamicin za liječenje
sistemskih bakterijskih infekcija.
In vitro podaci pokazuju da rifaksimin ne inhibira većinu citohroma P450
(CYP) koji su odgovorni za
metabolizam lijeka (CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4).
In vitro podaci pokazuju da rifaksimin nije indukovao CYP1A2 i CYP2B6,
ali je bio slab induktor CYP3A4
izoenzima citohroma P450.
Kod zdravih pojedinaca, kliničke studije interakcija lijeka pokazale su
da rifaksimin nije značajno uticao na
farmakokinetiku CYP3A4 supstrata. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre ne može se
isključiti mogućnost da rifaksimin može smanjiti izloženost pratećih
CYP3A4 supstrata koji su primijenjeni
(npr. varfarin, antiepileptici, antiaritmici, oralni kontraceptivi),
zbog više sistemske izloženosti u odnosu na
zdrave pojedince.
Kod pacijenata koji su na terapiji varfarinom i kojima je propisan
rifaksimin prijavljeni su kako smanjenje
tako i povećanje normalnih vrednosti INR. Ukoliko je neophodna
zajednička administracija, potrebno je
pažljivo kontrolisati INR vrednosti dodavanjem ili isključivanjem
rifaksimina. Mogu biti potrebna
podešavanja doza oralnih antikoagulanasa.
In vitro studija je pokazala da je rifaksimin umjeren supstrat za
glikoprotein P (P-gp) i metaboliše se pomoću
CYP3A4. Nije poznato da li istovremena primjena inhibitora CYP3A4 može
povećati sistemsku izloženost
rifaksiminu.
Procjenjivan je potencijal nastanka lijek-lijek interakcija na nivou
transportnog sistema creva.
Kod zdravih pojedinaca, istovremena primjena pojedinačnih doza
ciklosporina (600 mg), jakog inhibitora
glikoproteina P i rifaksimina (550 mg) rezultirala je 83-strukim i
124-strukim povećanjem srednjih vrijednosti
C_(max) i PIK _(∞). Klinički značaj ovog povećanja sistemske izloženosti
je nepoznat.
Procjenjivan je potencijal nastanka lijek-lijek intrakcija na nivou
transporntog sistema crijeva.
In vitro studije pokazuju da je klinička interakcija između rifaksimina
i drugih jedinjenja koja prolaze efluks
preko P-gp i drugih transportnih proteina (MRP2, MRP4, BCRP i BSEP) malo
vjerovatna. Studije koje
proučavaju istovremenu primjenu rifaksimina i drugih ljekova koji se
koriste u terapiji putničke dijareje
(na primjer loperamid, aktivni ugalj), nijesu na raspolaganju.
Pacijenti bi trebalo da uzimaju rifaksimin najmanje 2 sata nakon
primjene aktivnog uglja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni rifaksimina tokom trudnoće ne postoje ili su
ograničeni.
Studije na životinjama pokazale su prolazno djelovanje na okoštavanje i
varijacije skeleta fetusa (vidjeti
odjeljak 5.3). Klinički značaj, ovih podataka, za ljude nije poznat.
Zbog mjera opreza, ne preporučuje se primjena rifaksimina u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se rifaksimin ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Rizik po dijete ne može se
isključiti.
Treba donijeti odluku da li da se prekine dojenje ili terapija
rifaksiminom, uzimajući u obzir odnos koristi
dojenja za dijete i korist terapije za majku.
Fertilitet
Studije na životinjama nijesu pokazale direktan ili indirektan štetan
uticaj na fertilitet mužjaka i ženki.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
U klinički kontrolisanim studijama prijavljeni su ošamućenost i
pospanost. Međutim, rifaksimin ima
zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničke studije
Tokom duplo slepih kontrolisanih kliničkih studija ili farmakoloških
studija, efekti rifaksimina su poređeni sa placebom i drugim
antibioticima, stoga su dostupni kvantitativni podaci o sigurnosti.
Napomena: Većina navedenih neželjenih reakcija (posebno
gastrointestinalnih poremećaja) se mogu pripisati osnovnim bolestima
koje se leče i imaju istu učestalost kao i neželjene reakcije
prijavljene tokom placebo kontrolisanih kliničkih istraživanja.
Post-marketinška iskustva
Tokom upotrebe rifaksimina prijavljeni su i drugi neželjeni efekti.
Učestalost ovih reakcija nije poznata (ne
mogu se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)
Neželjena dejstva klasifikovana su prema sistemima organa i učestalosti
pojavljivanja na sljedeći način:
veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 < 1/10), povremena (≥ 1/1000 <
1/100), rijetka (≥ 1/10000 < 1/1000),
veoma rijetka (≤ 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se odrediti
na osnovu raspoloživih podataka).
+:------------------:+:-------------:+:----------------:+:-------:+:----------------:+
| | Česta | Povremena | Veoma | Nepoznate |
| | | | | učestalosti |
| | | | rijetka | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Infekcije i | | kandidijaza, | | infekcija |
| infestacije | | | | Clostridium |
| | | Herpes simplex, | | difficile |
| | | | | |
| | | nazofaringitis, | | |
| | | | | |
| | | faringitis, | | |
| | | | | |
| | | infekcije | | |
| | | gornjih | | |
| | | | | |
| | | disajnih puteva | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji na | | limfocitoza, | | trombocitopenija |
| nivou krvi i | | | | |
| limfnog sistema | | monocitoza, | | |
| | | | | |
| | | neutropenija | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Imunološki | | | | anafilaktička |
| poremećaji | | | | reakcija, |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivost |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji | | smanjen apetit, | | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | dehidratacija | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Psihijatrijski | | neuobičajeni | | |
| poremećaji | | snovi, | | |
| | | | | |
| | | depresivno | | |
| | | | | |
| | | raspoloženje, | | |
| | | | | |
| | | nesanica, | | |
| | | nervoza | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji | ošamućenost, | migrena, | | presinkopa |
| nervnog | | hipestezija, | | |
| | glavobolja | | | |
| sistema | | parestezija, | | |
| | | | | |
| | | sinusna | | |
| | | glavobolja, | | |
| | | | | |
| | | pospanost | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji na | | diplopija | | |
| nivou oka | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji na | | bol u uhu, | | |
| nivou uha i centra | | vertigo | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Kardiološki | | palpitacije | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Vaskularni | | povišeni krvni | | |
| poremećaji | | | | |
| | | pritisak, | | |
| | | | | |
| | | naleti vrućine | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Respiratorni, | | kašalj, suvo | | |
| torakalni i | | grlo, | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | dispneja, | | |
| poremećaji | | | | |
| | | nazalna | | |
| | | kongestija | | |
| | | | | |
| | | orofaringealni | | |
| | | bol, | | |
| | | | | |
| | | rinoreja | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Gastrointestinalni | abdominalni | bol u gornjem | | |
| | | dijelu | | |
| poremećaji | bol, | | | |
| | konstipacija, | abdomena, suve | | |
| | hitna | usne, | | |
| | defekacija, | | | |
| | dijareja, | dispepsija, | | |
| | | | | |
| | flatulencija, | poremećaj | | |
| | | peristaltike, | | |
| | nadimanje i | | | |
| | | tvrdastolica | | |
| | distenzija, | | | |
| | | hematohezija, | | |
| | mučnina, | | | |
| | | sluzava stolica, | | |
| | povraćanje, | | | |
| | | poremećaj ukusa | | |
| | rektalni | | | |
| | tenezmi | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Hepatobilijarni | | povišen nivo | | poremećeni |
| | | | | |
| poremećaji | | aspartat- | | funkcionalni |
| | | | | testovi |
| | | aminotransferaze | | |
| | | | | jetre |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji na | | osip, erupcije i | | Angioedem, |
| nivou | | | | dermatitis, |
| | | egzantema, | | eksfoliativni |
| kože i potkožnog | | | | dermatitis, |
| tkiva | | opekotine od | | ekcem, |
| | | sunca | | |
| | | | | eritem, |
| | | | | pruritus, |
| | | | | |
| | | | | purpura, |
| | | | | urtikarija |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji | | bol u leđima, | | |
| | | | | |
| mišićno-skeletnog, | | spazam mišića, | | |
| | | | | |
| vezivnog i | | mišićna slabost, | | |
| koštanog tkiva | | | | |
| | | mijalgija, | | |
| | | | | |
| | | bolovi u vratu. | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji na | | prisustvo krvi | | |
| nivou | | u urinu, | | |
| | | | | |
| bubrega i | | glikozurija, | | |
| urinarnog | | polakiurija, | | |
| | | | | |
| sistema | | polurija, | | |
| | | proteinurija | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Poremećaji | | polimenoreja | | |
| | | | | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i na nivou | | | | |
| dojki | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija | astenija, jeza, | | |
| | | | | |
| reakcije | | hladan znoj, | | |
| | | | | |
| na mjestu primjene | | hiperhidroza, | | |
| | | | | |
| | | oboljenje slično | | |
| | | gripu, | | |
| | | | | |
| | | periferni edem, | | |
| | | bol i | | |
| | | | | |
| | | osjećaj nelagode | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
| Ispitivanja | | | | Abnormalni INR |
| | | | | |
| | | | | (International |
| | | | | |
| | | | | normalised |
| | | | | ratio) |
+--------------------+---------------+------------------+---------+------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji imaju putnu dijareju, doze
do 1800 mg/dan tolerisane su bez
težih kliničkih simptoma. Čak i kod pacijenata/ispitanika sa normalnom
bakterijskom florom, rifaksimin u
dozama do 2400 mg dnevno, davan tokom 7 dana, nije doveo do pojave bilo
kog relevantnog kliničkog
simptoma vezanog za visoke doze.
Ukoliko dođe do predoziranja, preporučuje se simptomatska terapija i
suportivna njega.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
Lijek Normix sadrži rifaksimin [4-dezoksi-4’metilpirido (1’ 2’-1 2)
imidazo (5,4-c) rifampicin SV] u
α polimorfnom obliku.
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antidijaroici, intestinalni
antiinflamatorni/antiinfektivni lekovi; intestinalni
antiinfektivi; antibiotici
ATC kod: A07AA11
Mehanizam djelovanja:
Rifaksimin je antibakterijski agens iz klase rifamicina koji se
ireverzibilno vezuje za beta subjedinicu
bakterijskog enzima DNK-zavisne RNK polimeraze i samim tim inhibiše
sintezu bakterijske RNK.
Rifaksimin ima širok antibakterijski spektar protiv većine
Gram-pozitivnih i Gram-negativnih aerobnih i
anaerobnih bakterija odgovornih za crijevne infekcije.
Zbog veoma niske resorpcije iz gastrointestinalog trakta, rifaksimin u
α polimorfnom obliku lokalno djeluje u
crijevnom lumenu i klinički nije efikasan protiv invazivnih patogena,
iako su ove bakterije osjetljive in vitro.
Mehanizam rezistentnosti:
Razvoj rezistentnosti na rifaksimin prvenstveno je reverzibilna
hromozomska izmjena rpoB gena koji kodira
bakterijsku RNK polimerazu. Incidenca rezistentnih subpopulacija
bakterija izolovanih od pacijenata sa
putnom dijarejom bila je veoma niska.
Kliničke studije koje su ispitivale promjene u osjetljivosti crijevne
flore kod pacijenata sa putničkom
dijarejom nijesu utvrdile pojavu rezistentnih Gram-pozitivnih (npr
enterokoke) i Gram-negativnih (E. coli)
organizama tokom trodnevne terapije rifaksiminom.
Razvoj rezistentnosti u normalnoj intestinalnoj bakterijskoj flori
ispitivan je sa ponovljenim visokim dozama
rifaksimina kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa inflamatornim
oboljenjem crijeva. Razvili su se
sojevi rezistentni na rifaksimin, ali su bili nestabilni i nijesu
kolonizovali gastrointestinalni trakt ili zamijenili
sojeve koji su osjetljivi na rifaksimin. Rezistentni sojevi su nakon
prekida terapije veoma brzo nestali.
Eksperimentalni i klinički podaci sugerišu da terapija rifaksiminom kod
pacijenata koji imaju Micobacterium
tuberculosis ili Neisseria meningitidis neće dovesti do rezistentosti na
rifampicin.
Osjetljivost:
Rifaksimin je antibakterijski lijek koji se ne resorbuje. In vitro
ispitivanje osjetljivosti se ne može koristiti
za pouzdano utvrđivanje osjetljivosti ili rezistencije bakterija na
rifaksimin. Nema dovoljno raspoloživih
podataka koji bi podržali uspostavljanje graničnih vrijednosti za
ispitivanje osjetljivosti.
Rifaksimin je ispitivan in vitro na raznim patogenima koji izazivaju
putnu dijareju. Ovi patogeni su
uključivali ETEC (engl. Enterotoxigenic E. Coli), EAEC (engl.
Enteroaggregative E.
coli), Salmonella spp., Shigella spp., Non -V cholerae vibrios,
Plesiomonas spp., Aeromonas spp.,
Campylobacter spp .
MIK90 za testirane bakterijske izolate je 32 mikrograma/ml, koji se lako
mogu postići u crijevnom lumenu
usljed visokih fekalnih koncentracija rifaksimina.
Klinička efikasnost
Kliničke studije kod pacijenata sa putničkom dijarejom pokazuju kliničku
efikasnost rifaksimina kod ETEC
(Enterotoksična E.coli) i EAEC (Enteroagregativna E.coli). Ove bakterije
su pretežno odgovorne za izazivanje
putničke dijareje kod osoba koje putuju u mediteranske zemlje kao i
zemlje tropskog i suptropskog regiona.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Studije farmakokinetike sprovedene kod pacova, pasa i ljudi pokazale su
da se rifaksimin u α polimorfnom
obliku nakon oralne primjene praktično ne resorbuje (manje od 1%). Nakon
ponovljenih terapijskih doza
rifaksimina kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa oštećenom
intestinalnom sluzokožom (inflamatorno
oboljenje crijeva), nivo rifaksimina u plazmi bio je zanemarljiv (manje
od 10 nanograma/ml). Sistemska
resorpcija rifaksimina povećava se, ali ne u klinički značajnoj mjeri,
pri primjeni u roku od 30 minuta nakon doručka bogatog mastima.
Distribucija
Rifaksimin se kod ljudi umjereno vezuje za proteine plazme. In vivo,
srednja vrijednost vezivanja
rifaksimina za proteine nakon primjene bila je 67,5% kod zdravih osoba i
62% kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre.
Biotransformacija
Analiza fekalnih ekstrakata je pokazala da se rifaksimin izlučuje u
nepromijenjenom obliku, što ukazuje da
se on ne razgrađuje niti metaboliše prilikom prolaska kroz
gastrointestinalni trakt.
Studija u kojoj je korišćen obilježeni rifaksimin, pokazala je da se u
urinu pojavljuje rifaksimin u količini od
0,025% primijenjene doze, dok se manje od 0,01% pojavilo kao
25-dezacetilrifaksimin, jedini metabolit
rifaksimina koji je identifikovan kod ljudi.
Eliminacija
Studija u kojoj je korišćen obilježeni rifaksimin, pokazala je da se
¹⁴C-rifaksimin skoro isključivo i u
potpunosti izlučuje fecesom (96,9% primijenjene doze). ¹⁴C-rifaksimin se
izlučuje u urinu u koncentraciji
koja ne prelazi 0,4% primijenjene doze.
Linearnost/nelinearnost
Stopu i obim sistemskog izlaganja ljudi rifaksiminu izgleda da
karakteriše nelinearna (dozno zavisna)
kinetika, što je u skladu sa mogućom apsorpcijom ograničenom stopom
rastvorljivosti rifaksimina.
Posebne populacije
Oštećena funkcija bubrega
Ne postoje podaci vezani za primjenu rifaksimina kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega.
Oštećena funkcija jetre
Klinički podaci za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre pokazali su
veću sistemsku izloženost nego kod
zdravih pojedinaca. Sistemska izloženost rifaksiminu bila je 10-, 13- i
20-puta veća kod
pacijenata sa blago (Child-Pugh A), umereno (Child-Pugh B) i teško
(Child-Pugh C) oštećenom
funkcijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Veću sistemsku
izloženost rifaksiminu kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre treba posmatrati u svijetlu njegovog
lokalnog djelovanja u gastrointestinalnom
traktu kao i male sistemske bioraspoloživosti kao i na osnovu
raspoloživih bezbjednosnih podataka rifaksimina kod pacijenata sa
cirozom.
Zbog svega ovoga, prilagođavanje doze se ne preporučuje, jer rifaksimin
ima lokalno dejstvo.
Djeca
Farmakokinetika rifaksimina nije proučavana kod pedijatrijskih
pacijenata bilo koje starosti.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških
ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti,
karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne opasnosti pri primjeni
lijeka kod ljudi.
U studiji embriofoetalnog razvoja pacova, blago i prolazno kašnjenje u
okoštavanju koje ne utiče na normalan
rast i razvoj potomstva, primijećeno je pri dozi od 300 mg/kg/dan. Kod
kunića poslije oralne primjene
rifaksimina u periodu gestacije, primijećeno je povećanje učestalosti
fetalnih skeletnih varijacija.
Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
- natrijum skrob glikolat, tip A
- glicerol distearat
- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- talk
- celuloza, mikrokristalna.
Omotač tablete (Opadry OY-S-34907 Pink):
- hipromeloza (5 cp i 15 cp)
- titan dioksid (E171)
- dinatrijum edetat
- propilen glikol
- gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC – aluminijumski blister koji sadrži
12 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
blister (ukupno 12 film tableta) i
Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Goodwill Pharma d.o.o. Podgorica,
Crnogorskih serdara br. 23, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/876 - 5051
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.04.2018. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 21.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024.