Norditropin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. IME LIJEKA
Norditropin NordiFlex_(,) 10 mg/1,5 ml, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
Norditropin NordiFlex_(,) 15 mg/1,5 ml, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
INN: somatropin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Norditropin NordiFlex_(,) 10 mg/1,5 ml
1 ml rastvora sadrži 6,7 mg somatropina.
Norditropin NordiFlex_(,) 15 mg/1,5 ml
1 ml rastvora sadrži 10 mg somatropina.
Somatropin (proizveden tehnologijom rekombinantne DNK na E-coli).
1 mg somatropina odgovara 3 i.j. (internacionalne jedinice) somatropina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Djeca:
Poremećaj rasta usljed nedostatka hormona rasta (NHR).
Poremećaj rasta kod djevojčica usljed gonadalne disgeneze (Tarnerov
sindrom).
Usporeni rast kod djece u prepubertetu usljed hroničnog oboljenja
bubrega.
Poremećaj rasta (izmjerena visina SDS < -2,5 i genetski potencijal
rastenja SDS < -1) kod djece rođene male za određeno gestaciono doba
(MGD), sa masom i/ili dužinom na rođenju ispod -2 SD, koja nijesu
pokazala ubrzani („catch-up”) rast (brzina rastenja SDS < 0 tokom
posljednje godine) do 4 godine starosti ili kasnije.
Poremećaji rasta usljed Noonan-ovog sindroma.
Odrasli:
Nedostatak hormona rasta utvrđen u djetinjstvu:
Kod pacijenata kod kojih je utvrđen nedostatak hormona rasta u
djetinjstvu treba izvršiti ponovnu procjenu sekretornog kapaciteta za
hormon rasta nakon završetka procesa rasta. Testiranje nije neophodno
sprovoditi kod pacijenata sa: nedostatkom više od tri hormona hipofize,
potvrđenim genetski uzrokovanim ozbiljnim nedostatkom hormona rasta,
strukturnim anomalijama hipotalamusa i hipofize, tumorima centralnog
nervnog sistema ili nakon zračenja glave primjenom visokih doza, kao i
kod pacijenata sa sekundarnim NHR nastalim usljed oboljenja
hipofize/hipotalamusa ili moždanog udara, ako je izmjereni serumski
insulinu-sličan faktor rasta 1 (IGF-1) < -2 SDS nakon najmanje 4
nedjelje od završetka terapije hormonom rasta.
Kod svih ostalih pacijenata neophodno je obaviti mjerenje IGF-1 i jedan
test stimulacije za hormon rasta.
Nedostatak hormona rasta utvrđen u odraslom dobu:
Izrazit NHR u poznatom oboljenju hipotalamusa-hipofize, nakon zračenja
glave i traumatske povrede mozga. NHR može biti povezan sa nedostatkom
drugih tropnih hormona hipofize, osim prolaktina. NHR mora biti potvrđen
jednim testom stimulacije, nakon uvođenja odgovarajuće supstitucione
terapije usljed nedostatka drugih tropnih hormona.
Kod odraslih, test insulinske tolerancije je provokativni test izbora. U
slučajevima kada je test insulinske tolerancije kontraindikovan, mora se
koristiti alternativni provokativni test. Preporučuje se kombinovani
test arginin - hormon rasta oslobađajući hormon. Mogu se takođe
razmotriti testovi sa argininom ili glukagonom, međutim, ovi testovi
imaju manji dijagnostički značaj nego test insulinske tolerancije.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Norditropin NordiFlex može propisati samo ljekar odgovarajuće
specijalnosti za navedene terapijske indikacije.
Doziranje
Doziranje je individualno i mora se prilagoditi individualnom odgovoru
na terapiju sa kliničkog i biohemijskog stanovišta.
Uobičajene preporučene doze:
Pedijatrijska populacija:
Nedostatak hormona rasta
0,025-0,035 mg/kg/dan ili 0,7-1,0 mg/m²/dan
Ako nakon završetka rasta NHR i dalje postoji, terapija hormonom rasta
treba da se nastavi radi postizanja kompletnog tjelesnog razvoja odrasle
osobe, uzimajući u obzir i mišićnu masu (nemasna tjelesna masa) i
očuvanost kostne gustine (uputstvo za doziranje vidjeti u dijelu
Supstituciona terapija kod odraslih).
Tarnerov sindrom
0,045-0,067 mg/kg/dan ili 1,3-2,0 mg/m²/dan
Hronično oboljenje bubrega
0,050 mg/kg/dan ili 1,4 mg/m²/dan (vidjeti dio 4.4)
Djeca rođena mala za određeno gestaciono doba
0,035 mg/kg/dan ili 1,0 mg/m²/dan
Uobičajena preporučena doza do dostizanja konačne tjelesne visine je
0,035 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.1).
Terapiju treba prekinuti nakon prve godine primjene, ukoliko je brzina
rasta ispod +1 SDS.
Terapiju treba prekinuti ukoliko je brzina rasta < 2 cm/godina, a
ukoliko se zahtijeva potvrđena, kostna zrelost >14 godina (djevojčice)
ili >16 godina (dječaci), što odgovara zatvaranju epifiznih zona rasta
kostiju.
Noonan-ov sindrom:
0,066 mg/kg/dan je preporučena doza, iako je u nekim slučajevima
dovoljna doza od 0,033 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.1).
Terapiju treba prekinuti po zatvaranju epifiznih diskova (vidjeti dio
4.4).
Odrasle osobe:
Supstituciona terapija kod odraslih
Dozu je potrebno prilagoditi individualnim potrebama pacijenta.
Kod pacijenata sa utvrđenim NHR u djetinjstvu, preporučena doza za
ponovno započinjanje terapije je 0,2-0,5 mg/dan, i doza se postepeno
podešava na osnovu vrijednosti koncentracija IGF-1.
Kod odraslih pacijenata sa utvrđenim NHR, preporučuje se da se liječenje
započne malom dozom: 0,1-0,3 mg/dan, a da se zatim doza postepeno
povećava u mjesečnim intervalima, zavisno od kliničkog odgovora i pojave
neželjenih dejstava. Serumski IGF-1 može da posluži kao indikator za
titriranje doze. Kod žena mogu biti potrebne veće doze nego kod
muškaraca, dok muškarci vremenom mogu pokazati povećanu IGF-1
osjetljivost. To znači da postoji rizik da žene, posebno one na oralnoj
supstitucionoj terapiji estrogenom, budu subdozirane, a muškarci
predozirani.
Potrebna doza lijeka opada sa godinama starosti. Doza održavanja varira
od pacijenta do pacijenta, ali rijetko prelazi 1,0 mg/dan.
Način primjene
Uopšteno, preporučuje se primjena lijeka jednom dnevno, najbolje uveče,
supkutanom injekcijom. Mjesto ubrizgavanja treba mijenjati, kako bi se
spriječila lipoatrofija.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od ekscipijenasa, koji
se navode u dijeluu 6.1.
Somatropin se ne smije koristiti ukoliko postoji bilo kakav dokaz o
aktivnosti tumora. Intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a
antitumorska terapija završena prije nego što se započne terapija
hormonom rasta (HR). Terapiju treba prekinuti ukoliko postoji dokazan
rast tumora.
Somatropin ne treba primjenjivati za stimulaciju longitudinalnog rasta
kod djece ako su zatvoreni epifizni diskovi.
Kod pacijenata sa akutnim kritičnim stanjima sa komplikacijama nakon
operativnog zahvata na otvorenom srcu, operacije abdomena, usljed
politrauma, akutne respiratorne insuficijencije ili sličnim stanjima, ne
smije se primijeniti somatropin (vidjeti dio 4.4).
Kod djece sa hroničnim oboljenjem bubrega, terapiju lijekom Norditropin
NordiFlex treba obustaviti prilikom transplantacije bubrega.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se olakšalo praćenje bioloških medicinskih proizvoda, treba
jasno zabilježiti ime i serijski broj primijenjenog proizvoda.
Neophodna je redovna kontrola djece na terapiji somatropinom kod ljekara
specijaliste dječije endokrinologije. Somatropin u terapiju može da
uvodi isključivo ljekar specijalista endokrinolog sa iskustvom u
dijagnostikovanju i liječenju nedostatka hormona rasta. Ovo se takođe
odnosi i na liječenje Tarnerovog sindroma, hroničnog oboljenja bubrega,
MGD i Noonan-ovog sindroma. Nema podataka o dostignutoj konačnoj
tjelesnoj visini kod djece sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom i
postoje ograničeni podaci o dostignutoj konačnoj tjelesnoj visini kod
djece sa Noonan-ovim sindromom poslije terapije lijekom Norditropin.
Preporučena maksimalna dnevna doza se ne smije prekoračiti (vidjeti dio
4.2).
Stimulacija longitudinalnog rasta kod djece može se očekivati samo dotle
dok ne dođe do zatvaranja epifiznih diskova.
Pedijatrijska populacija
Terapija nedostatka hormona rasta kod pacijenata sa Prader-Willi
sindromom
Prijavljeni su slučajevi iznenadne smrti nakon inicijalne terapije
somatropinom kod pacijenata sa Prader-Willi sindromom, koji su imali
jedan ili više sljedećih faktora rizika: ozbiljnu gojaznost, istoriju
bolesti opstrukcije gornjih disajnih puteva ili apneju u snu, ili
neidentifikovane respiratorne infekcije.
Djeca rođena mala za određeno gestaciono doba
Kod djece rođene male za određeno gestaciono doba, drugi medicinski
razlozi ili terapije koji bi mogli objasniti poremećaj rasta treba da
budu razmotreni prije započinjanja liječenja.
Iskustvo u započinjanju liječenja kod djece rođene male za određeno
gestaciono doba u periodu prije ulaska u pubertet je ograničeno, pa se
ne preporučuje uvođenje terapije u periodu prije ulaska u pubertet.
Iskustvo sa pacijentima sa Silver-Russell sindromom je ograničeno.
Tarnerov sindrom
Preporučuje se praćenje rasta šaka i stopala kod pacijenata sa
Tarnerovim sindromom koji su na terapiji somatropinom, i smanjenje doze
na niže vrijednosti u okviru dozvoljenog opsega doziranja ukoliko se
uoči pojačan rast.
Djevojčice sa Tarnerovim sindromom generalno imaju povećan rizik od
upale srednjeg uha (otitis media), pa se zbog toga preporučuje kontrola
kod ljekara specijaliste za ušne bolesti najmanje jednom godišnje.
Hronično renalno oboljenje
Doza kod djece sa hroničnim renalnim oboljenjem je individualna i mora
se prilagoditi individualnom odgovoru na terapiju (vidjeti dio 4.2).
Poremećaj rasta kod djece sa hroničnim oboljenjem bubrega treba jasno
potvrditi prije uvođenja terapije somatropinom, praćenjem rasta djeteta
pri optimalnom liječenju bubrega tokom godinu dana. U toku liječenja
somatropinom ne treba prekidati uobičajenu medikamentoznu konzervativnu
terapiju uremije, niti dijalizu koja se sprovodi ukoliko je neophodna.
Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega, kao prirodan tok bolesti
obično se razvija pogoršanje bubrežne funkcije. Prilikom liječenja
somatropinom se zato obavezno prati bubrežna funkcija, kao mjera
predostrožnosti da ne bi došlo do prevelikog smanjenja ili povećanja
brzine glomerularne filtracije (što može dovesti do hiperfiltracije).
Skolioza
Skolioza je učestalija kod nekih grupa pacijenata liječenih
somatropinom, na primjer kod onih sa Tarnerovim sindromom i Noonan-ovim
sindromom. Dodatno, ubrzani rast kod bilo kog djeteta može da ubrza
napredovanje skolioze. Somatropin nije pokazao da povećava incidencu ili
utiče na pogoršanje stanja skolioze. Tokom terapije treba pratiti
naznake skolioze.
Nivo glukoze u krvi i insulin
Kod Tarnerovog sindroma i djece rođene male za određeno gestaciono doba,
preporučuje se mjerenje insulina i glukoze u krvi natašte prije
započinjanja liječenja, kao i na godišnjem nivou kasnije. Kod pacijenata
sa povećanim rizikom od pojave Diabetes mellitus-a (npr. porodična
anamneza dijabetesa, gojaznosti, teške insulinske rezistencije,
Acanthosis nigricans), treba uraditi oralni test tolerancije na glukozu
(OGTT). Ukoliko dođe do razvoja dijabetesa, somatropin se ne smije
primjenjivati.
Pokazalo se da somatropin utiče na metabolizam ugljenih hidrata, tako da
je potrebno pratiti pacijente zbog moguće pojave intolerancije na
glukozu.
IGF-1
Kod Tarnerovog sindroma i djece rođene male za određeno gestaciono doba,
preporučuje se mjerenje nivoa IGF-1 prije početka liječenja, a zatim dva
puta godišnje tokom liječenja. Ako pri ponovljenim mjerenjima nivoi
IGF-1 prelaze +2 SD u poređenju sa referentnim vrijednostima za određeni
uzrast i doba puberteta, dozu treba smanjiti tako da dostignut nivo
IGF-1 bude u okviru opsega normalnih vrijednosti.
Postoji mogućnost izvjesnog gubitka ostvarene visine postignute tokom
liječenja djece rođene male za određeno gestaciono doba somatropinom
ukoliko se terapija prekine prije dostizanja konačne visine.
Odrasli
Nedostatak hormona rasta kod odraslih
Nedostatak hormona rasta kod odraslih je doživotno oboljenje i potrebno
je primjenjivati odgovarajuće liječenje, međutim, iskustva kod
pacijenata starijih od 60 godina, kao i pacijenata koji su primjenjivali
terapiju deficita hormona rasta tokom odraslog doba više od 5 godina, su
još uvijek ograničena.
Odrasli i djeca
Pankreatitis
Iako je rijetko, pankreatitis treba razmotriti kod pacijenata koji se
liječe somatropinom i koji razvijaju bolove u stomaku, posebno kod
djece.
Ostale informacije
Neoplazme
Nema dokaza o povećanom riziku od pojave novog primarnog karcinoma kod
djece ili odraslih koji su na terapiji somatropinom.
Kod pacijenata sa potpunom remisijom tumora ili malignog oboljenja,
terapija somatropinom nije povezana sa većom učestalosti ponovne pojave
bolesti.
Primijećen je opšti blagi porast učestalosti ponovljene neoplazme kod
pacijenata koji su u djetinjstvu preživjeli karcinom, a koji su bili na
terapiji somatropinom, pri čemu su najčešće bili u pitanju
intrakranijalni tumori. Izgleda da je prethodno izlaganje radijaciji
dominantan faktor rizika za ponovljene neoplazme.
Pacijente sa potpunom remisijom malignog oboljenja treba redovno pratiti
zbog moguće pojave recidiva po započinjanju terapije somatropinom.
Leukemija
Leukemija je registrovana kod malog broja pacijenata sa nedostatkom
hormona rasta, od kojih su neki liječeni somatropinom. Međutim, nema
dokaza da je incidenca leukemije povećana kod pacijenata koji primaju
somatropin, a nemaju faktore rizika.
Benigna intrakranijalna hipertenzija
Pri pojavi jake ili rekurentne glavobolje, poremećaja vida, mučnine
i/ili povraćanja, predlaže se pregled očnog dna u cilju
dijagnostikovanja edema papile. Ako se utvrdi edem papile, treba
razmotriti postavljanje dijagnoze benigne intrakranijalne hipertenzije,
a ukoliko je prikladno, liječenje somatropinom treba prekinuti.
Do sada nema dovoljno činjenica koje bi uticale na donošenje pravilne
kliničke odluke kod pacijenata sa otklonjenom intrakranijalnom
hipertenzijom. Ako se terapija somatropinom ponovo uvodi, neophodno je
pažljivo praćenje simptoma intrakranijalne hipertenzije.
Pacijenate kod kojih je intrakranijalna lezija uzrok sekundarnog
nedostatka hormona rasta, treba često kontrolisati zbog mogućnosti
pogoršanja ili pojave recidiva osnovne bolesti.
Funkcija tireoidne žlijezde
Somatropin povećava ekstratireoidalno prevođenje T4 u T3 i može, stoga,
da razotkrije početak hipotireoidizma. Zbog toga praćenje funkcije
tireoidee treba da se sprovodi kod svih pacijenata. Kod pacijenata sa
hipofunkcijom hipofize, standardnu supstitucionu terapiju treba strogo
pratiti tokom liječenja somatropinom.
Kod pacijenata sa progresivnim oboljenjem hipofize može doći do razvoja
hipotireoidizma.
Kod pacijenata sa Tarnerovim sindromom postoji povećan rizik od pojave
primarnog hipotireoidizma udruženog sa antitireoidnim antitijelima.
Pošto hipotireoidizam ometa odgovor na terapiju somatropinom, kod ovih
pacijenata treba redovno pratiti funkciju tireoidne žlijezde i, ukoliko
je potrebno, primijeniti supstitucionu terapiju tireoidnim hormonom.
Preosjetljivost na insulin
Somatropin može da smanji osjetljivost na insulin, zbog toga je potrebno
sprovoditi redovnu kontrolu intolerancije na glukozu kod ovih pacijenata
(vidjeti dio 4.5). Kod pacijenata sa Diabetes mellitus-om, može biti
nephodno prilagođavanje doze insulina ako je primijenjen lijek koji
sadrži somatropin. Češća kontrola potrebna je kod pacijenata sa
dijabetesom ili intolerancijom na glukozu tokom terapije somatropinom.
Antitijela
Kao i u slučaju svih ljekova koji sadrže somatropin, kod malog procenta
pacijenata mogu se razviti antitijela na somatropin. Kapacitet vezivanja
ovih antitijela je mali i nema uticaja na stopu rasta. Ispitivanje
antitijela na somatropin treba sprovesti kod svih pacijenata koji ne
reaguju na terapiju.
Akutna insuficijencija nadbubrežne žlijezde
Uvođenje liječenja somatropinom može dovesti do inhibicije 11βHSD-1 i
smanjenja koncentracija kortizola u serumu. Kod pacijenata liječenih
somatropinom, može se otkriti prethodno nedijagnostikovani centralni
(sekundarni) hipoadrenalizam, tako da može biti potrebna dodatna
terapija glukokortikoidima. Pored toga, pacijentima koji se liječe
supstitucionom terapijom glukokortikoidima zbog prethodno
dijagnostikovanog hipoadrenalizma može biti potrebno povećati dozu
održavanja ili dozu u stresnim situacijama, nakon što započnu liječenje
somatropinom (vidjeti dio 4.5).
Primjena sa peroralnom estrogenom terapijom
Ako žena koja uzima somatropin započne peroralnu estrogenu terapiju,
možda će biti potrebno da se poveća doza somatropina kako bi se nivoi
IGF-1 u serumu održali unutar normalnog raspona za dob. I obrnuto, ako
žena koja uzima somatropin prekine peroralnu estrogenu terapiju, možda
će biti potrebno sniziti dozu somatropina kako bi se izbjegao višak
hormona rasta i/ili nastanak neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.5).
Iskliznuće glave epifize butne kosti
Kod pacijenata sa endokrinim poremećajima, uključujući i nedostatak
hormona rasta, iskliznuća glave epifize butne kosti se mogu češće
javljati kod pacijenata sa endokrinim poremećajima nego kod drugih.
Ljekar treba da izvrši pregled pacijenta liječenog somatropinom ukoliko
počne da hramlje ili se požali na bol u kuku ili koljenu.
Iskustva iz kliničkih ispitivanja
Dvije placebo-kontrolisane kliničke studije sprovedene na pacijentima u
jedinicama intenzivne njege pokazale su povećanje mortaliteta među
pacijentima u akutnom kritičnom stanju zbog komplikacija nakon
operativnog zahvata na otvorenom srcu, operacije abdomena, usljed
politrauma, akutne respiratorne insuficijencije, koji su bili liječeni
somatropinom u velikim dozama (5,3–8 mg/dan). Nije potvrđena bezbjednost
nastavka liječenja somatropinom kod pacijenata sa navedenim stanjima
koji primaju supstitucione doze za odobrene indikacije, pa je tada
neophodno procijeniti moguću korist od nastavka liječenja u odnosu na
potencijalni rizik.
Jedna otvorena, randomizovana klinička studija (raspon doza 0,045-0,090
mg/kg/dan) sprovedena kod pacijenata sa Tarner-ovim sindromom, ukazuje
na tendenciju dozno zavisnog rizika od pojave upale spoljašnjeg (otitis
externa) i srednjeg uha (otitis media). Povećanje broja ušnih infekcija
nije dovelo do povećanja broja hirurških zahvata na uhu/uvođenja
cjevčica kod ispitanika koji su primali veću dozu lijeka u poređenju sa
grupom ispitanika koja je primala manju dozu lijeka.
Pomoćne supstance
Norditropin sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po 1,5 ml, tj.
lijek je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremeno liječenje glukokortikoidima inhibira djelovanje lijeka
Norditropin na stimulisanje rasta. Pacijentima sa nedostatkom ACTH-a
treba pažljivo prilagoditi supstiticionu terapiju glukokortikoidima kako
bi se izbjegao inhibitorni efekat na rast.
Hormon rasta smanjuje prevođenje kortizona u kortizol i može otkriti
prethodno neotkriven centralni hipoadrenalizam ili dovesti do izostanka
dejstva niskih doza supstitucione terapije glukokortikoidima (vidjeti
dio 4.4).
Kod žena koje uzimaju peroralnu supstitucionu terapiju estrogena, možda
će biti potrebna veća doza hormona rasta kako bi se postigao cilj
liječenja (vidjeti dio 4.4).
Podaci iz studije interakcija sprovedene kod odraslih pacijenata sa
nedostatkom hormona rasta, sugerišu da primjena somatropina može da
poveća klirens jedinjenja metabolisanih od strane izoenzima citohrom
P450. Klirens jedinjenja koja se metabolišu pomoću citohroma P450 3A4
(npr. polni hormoni, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može
biti posebno povećan, što se manifestuje nižim vrijednostima ovih
komponenata u plazmi. Klinički značaj nije utvrđen.
Dodatna terapija drugim hormonima, kao što su na primjer gonadotropin,
anabolički steroidi, estrogeni i tireoidni hormon, može uticati na
dejstvo somatropina u pogledu dostizanja konačne visine pacijenta.
Kod pacijenata koji primaju insulin može biti potrebno prilagoditi dozu
insulina poslije započinjanja terapije somatropinom (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije su rađene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije ferteliteta sa lijekom Norditropin nijesu sprovođene.
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama su nedovoljno relevantna za procjenu efekata
na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Ne
postoje klinički podaci vezano za trudnoće.
Zbog toga se ljekovi koji sadrže somatropin ne preporučuju u trudnoći,
niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Ne postoje kliničke studije povezane sa ljekovima koji sadrže somatropin
kod dojilja. Nije poznato da li se somatropin izlučuje u majčino
mlijeko. Zbog toga treba biti oprezan u primjeni ljekova koji sadrže
somatropin kod dojilja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Norditropin NordiFlex nema, ili je uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i korišćenje mašina neznatan.
4.8. Neželjena dejstva
Nedostatak hormona rasta kod pacijenata se karakteriše deficitom
ekstracelularnog volumena, koji se koriguje uvođenjem terapije
somatropinom. Zadržavanje tečnosti sa pojavom perifernih edema javlja se
posebno kod odraslih pacijenata. Sindrom karpalnog tunela je povremen,
ali se može uočiti kod odraslih. Ovi simptomi su obično prolaznog
karaktera i zavise od doze, pa može biti neophodno privremeno smanjiti
dozu.
Mogu se takođe javiti bolovi slabog intenziteta u zglobovima, mišićima,
kao i parestezije, koji su uglavnom prolazne prirode.
Neželjena dejstva kod djece su povremena ili rijetka.
Iskustva iz kliničkih ispitivanja:
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Klasa sistema | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa | često | | | |
| | | (≥1/100 do | (≥1/1 000 do | (≥1/10 000 |
| | (≥1/10) | <1/10) | <1/100) | do <1/1 |
| | | | | 000) |
+:=================+:==========+:============+:==============+:===========+
| Poremećaji | | | Kod odraslih | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | Diabetes | |
| | | | mellitus tip | |
| | | | 2 | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Poremećaji | | Kod | Kod odraslih | |
| nervnog sistema | | odraslih | sindrom | |
| | | glavobolja | karpalnog | |
| | | i | tunela. | |
| | | parastezija | | |
| | | | Kod djece | |
| | | | glavobolja | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Poremećaji kože | | | Kod odraslih | Kod djece |
| i potkožnog | | | pruritus | osip |
| tkiva | | | | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Poremećaji | | Kod | Kod odraslih | Kod djece |
| mišićno-koštanog | | odraslih | ukočenost | artralgija |
| sistema i | | artralgija, | mišića | i mialgija |
| vezivnog tkiva | | ukočenost | | |
| | | zglobova i | | |
| | | mialgija | | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Poremećaji | | | Kod odraslih | |
| reproduktivnog | | | i djece | |
| sistema i na | | | | |
| nivou dojke | | | ginekomastija | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Opšti poremećaji | Kod | | Kod odraslih | Kod djece |
| i reakcije na | odraslih | | i djece bol | periferni |
| mjestu primjene | periferni | | na mjestu | edemi |
| | edemi | | ubrizgavanja. | |
| | (vidjeti | | Kod djece | |
| | u | | reakcija na | |
| | prethodno | | mjestu | |
| | navedenom | | ubrizgavanja | |
| | tekstu) | | | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
Kod djece sa Tarner-ovim sindromom prijavljen je pojačan rast šaka i
stopala tokom liječenja somatropinom.
U jednoj otvorenoj, randomizovanoj kliničkoj studiji uočena je
tendencija povećane učestalosti pojave upale srednjeg uha (otitis media)
kod pacijenata sa Tarner-ovim sindromom koji su primali veće doze lijeka
Norditropin. Međutim, porast pojave ušnih infekcija nije rezultirala
povećanim brojem hirurških zahvata na uhu/uvođenjem cjevčica u poređenju
sa grupom ispitanika koji su primali manju dozu lijeka.
Postmarketinška iskustva:
Pored gore navedenih neželjenih reakcija na lijek, dalje u tekstu su
navedene i spontano prijavljene reakcije koje prema opštoj procjeni
vjerovatno mogu biti povezane sa liječenjem lijekom Norditropin.
Učestalost ovih neželjenih reakcija ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka.
- Benigne i maligne neoplazme (uključujući ciste i polipe): kod malog
broja pacijenata sa nedostatkom hormona rasta prijavljena je leukemija
(vidjeti dio 4.4)
- Poremećaji imunog sistema: preojsetljivost (vidjeti dio 4.3).
Stvaranje antitijela na somatropin. Titar ovih antitijela, kao i
kapacitet vezivanja su veoma mali i nemaju uticaj na terapijski
odgovor nakon primjene lijeka Norditropin
- Endokrini poremećaji: hipotireoidizam. Smanjenje nivoa tiroksina u
serumu (vidjeti dio 4.4)
- Metabolički i nutritivni poremećaji: hiperglikemija (vidjeti dio 4.4)
- Poremećaji nervnog sistema: benigna intrakranijalna hipertenzija
(vidjeti dio 4.4)
- Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
Legg-Calvé-Perthes oboljenje. Legg-Calvé-Perthes oboljenje se zapaža
češće javlja kod osoba niskog rasta.
Ispitivanja: povećan nivo alkalne fosfataze u krvi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Akutno predoziranje može inicijalno da izazove pad koncentracije glukoze
u krvi, praćen nakon toga povećanjem koncentracije glukoze u krvi. Ove
snižene vrijednosti glukoze u krvi se otkrivaju biohemijski, ali su bez
kliničkih znakova hipoglikemije. Predoziranje tokom dužeg vremenskog
perioda može da rezultira pojavom znakova i simptoma koji se mogu
pripisati poznatim efektima viška humanog hormona rasta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Somatropin i agonisti somatropina
ATC kod: H01AC01
Mehanizam dejstva
Lijek Norditropin NordiFlex sadrži somatropin, humani hormon rasta
proizveden tehnologijom rekombinantne DNK. Hormon rasta je anabolički
peptid, sastavljen od 191 aminokiseline stabilizovane sa dva disulfidna
mosta, molekulske mase oko 22.000 Daltona.
Glavna dejstva somatropina su stimulacija skeletnog i somatskog rasta,
sa posebno izraženim efektom na metaboličke procese u organizmu.
Farmakodinamski efekti
Kao rezultat liječenja nedostatkom hormona rasta, normalizuje se proces
konstituisanja organizma, što dovodi do povećanja mišićne mase i gubitka
masnog tkiva.
Somatropin ispoljava većinu svojih dejstava preko insulin-sličnog
faktora rasta 1 (IGF-1), koji proizvode razna tkiva u organizma, najviše
jetra.
Više od 90% IGF-1 se vezuje za proteinske nosače (IGFBP), od kojih je
IGFBP-3 najvažniji.
Lipolitički efekat i efekat čuvanja proteina koje ispoljava hormon
rasta, naročito je značajan u toku stresa.
Somatropin takođe povećava izgradnju (remodelovanje) kostiju, što je
praćeno povećanjem nivoa biohemijskih kostnih markera u plazmi. Kod
odraslih osoba, tokom prvih nekoliko mjeseci terapije, kostna masa se
neznatno smanjuje zbog pojačane resorpcije kostiju, dok se dugotrajnom
terapijom kostna masa povećava.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U kliničkim studijama kod djece rođene male za određeno gestaciono doba
primjenjuju su doze od 0,033 i 0,067 mg/kg/dan u liječenju do dostizanja
konačne visine. Kod 56 pacijenata koji su primali kontinuiranu terapiju
hormonom rasta i dostigli (ili skoro dostigli) svoju konačnu visinu,
srednja promjena visine, u odnosu na početak liječenja, bila je +1,90
SDS (0,033 mg/kg/dan) i +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dan). Literaturni podaci
o djeci rođenoj maloj za određeno gestaciono doba, a koja nijesu
liječena, niti su pokazivala rani ubrzani (“catch-up”) rast, pokazuju
kasniji rast od 0,5 SDS. Još uvijek nema dovoljno podataka o
bezbjednosti primjene somatropina kod djece tokom dužeg vremenskog
perioda.
Primijećen je efekat stimulisanja rasta nakon 104 nedjelje (primarna
krajnja tačka) kao i 208 nedjelja terapije lijekom Norditropin primjenom
jednom dnevno doze od 0,033 mg/kg/dan i 0,066 mg/kg/dan kod 51 djeteta
uzrasta od 3 do <11 godina sa niskim rastom usljed Noonan-ovog sindroma.
Primijećeno je statistički značajno povećanje srednje visine SDS od
početne vrijednosti tokom 104 nedjelje (primarne krajnje tačke) sa
primjenom 0,033 mg/kg/dan (0,84 SDS) i 0,066 mg/kg/dan (1,47 SDS).
Primijećena je srednja razlika od 0,63 SDS [95% CI: 0,38; 0,88] između
grupa tokom 104 nedjelje; razlika je bila veća nakon 208 nedjelja sa
srednjom razlikom od 0,99 SDS [95% CI: 0,62; 1,36] (slika 1).
[]
Slika 1 Visina SDS (nacionalno), promjene od početne vrijednosti do 208.
nedjelje
Srednja brzina rasta i brzina rasta SDS su se značajno povećali od
početne vrijednosti tokom prve godine terapije, sa većim povećanjem
primjenom doze od 0,066 mg/kg/dan nego sa primjenom doze od 0,033
mg/kg/dan. Srednja brzina rasta SDS je održavana iznad 0 kod obje grupe
nakon dvogodišnje terapije kao i nakon 4 godine terapije u grupi koja je
primala dozu od 0,066 mg/kg/dan. Brzina rasta SDS je bila veća sa
primjenom doze od 0,066 mg/kg/dan nego kod primjene doze od 0,033
mg/kg/dan tokom perioda ispitivanja (slika 2).
[]
Slika 2 Brzina rasta SDS (nacionalni) od početne vrijednosti do 208.
nedjelje
Konačni podaci o visini su prikupljeni kod 24 pedijatrijska pacijenta
(18 su bili uključeni u dvogodišnju prospektivnu, otvorenu,
randomizovanu, paralelnu grupnu studiju, kao i šest koji su pratili
protokol bez randomizacije). Nakon inicijalne dvogodišnje prospektivne
studije, nastavljena je primjena lijeka Norditropin do dostizanja
konačne visine. Na kraju terapije, većina ispitanika (16/24) je dostiglo
konačnu visinu koja je normalna u okviru raspona određenog nacionalnog
standarda (> 2 SDS).
5.2. Farmakokinetički podaci
Intravenska infuzija lijeka Norditropin (33 ng/kg/min tokom 3 sata)
primijenjena kod 9 pacijenata sa nedostatkom hormona rasta, dala je
sljedeće rezultate: poluvrijeme eliminacije u serumu iznosilo je 21,1 ±
1,7 min, metabolički klirens iznosio je 2,33 ± 0,58 ml/kg/min, a volumen
distribucije 67,6 ± 14,6 ml/kg.
Nakon supkutane primjene lijeka Norditropin SimpleXx (Norditropin
SimpleXx predstavlja uložak koji sadrži rastvor za injekciju, originalno
smješten u pen Norditropin NordiFlex) u dozi od 2,5 mg/m² kod 31 zdrave
osobe (kod kojih je kontinuiranom infuzijom somatostatina izazvana
endogena supresija endogenog somatropina) dobijeni su sljedeći
rezultati:
Maksimalna koncentracija humanog hormona rasta (42-46 ng/ml) postignuta
je poslije približno 4 sata.
Koncentracija humanog hormona rasta nakon toga opada sa poluvremenom
eliminacije koje iznosi oko 2,6 sati.
Takođe, dokazana je bioekvivalentnost lijeka Norditropin SimpleXx kako
različitih jačina međusobno, tako i sa lijekom Norditropin za
rekonstituciju nakon supkutane primjene kod zdravih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Opšte farmakološko dejstvo na CNS, kardiovaskularni i respiratorni
sistem nakon primjene lijeka Norditropin SimpleXx (prije odnosno nakon
izazvane degradacije) ispitivano je kod miševa i pacova; takođe,
ispitivana je i renalna funkcija. Nakon degradacije nije ustanovljena
razlika u farmakološkom efektu u poređenju sa lijekom Norditropin
SimpleXx odnosno Norditropin. Kod sva tri preparata ustanovljeno je
očekivano, dozno-zavisno smanjenje zapremine urina i retencija
natrijumovih i hloridnih jona.
Dokazano je da je farmakokinetika ljekova Norditropin SimpleXx i
Norditropin kod pacova slična, takođe lijek Norditropin SimpleXx i nakon
degradacije pokazuje istu bioekvivalenciju.
Ispitivanjem toksičnosti nakon pojedinačne odnosno ponovljenih doza, kao
i ispitivanjem lokalne podnošljivosti lijeka Norditropin SimpleXx ili
preparata nakon degradacije, nijesu ustanovljeni bilo kakvi toksični
efekti, niti oštećenja mišićnog tkiva.
Toksičnost poloksamera 188 ispitivana je kod miševa, pacova, kunića i
pasa, nijesu ustanovljeni bilo kakvi efekti od toksikološkog značaja.
Poloksamer 188 se brzo resorbuje sa mjesta ubrizgavanja bez značajnog
zadržavanja doze na mjestu davanja injekcije. Poloksamer 188 se primarno
izlučuje putem urina.
Norditropin SimpleXx predstavlja uložak koji sadrži rastvor za
injekciju, originalno smješten u pen Norditropin NordiFlex.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol
Histidin
Poloksamer 188
Fenol
Voda za injekcije
Hlorovodonična kiselina za podešavanje pH
Natrijum hidroksid za podešavanje pH
6.2. Inkompatibilnosti
S obzirom da studije kompatibilnosti nijesu vršene, lijek ne miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Poslije prvog otvaranja: Čuvati najduže 4 nedjelje u frižideru
(2ºC-8ºC).
Takođe, lijek se može čuvati najduže 3 nedjelje na temperaturi do 25ºC.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2ºC-8ºC) u originalnom spoljašnjem pakovanju, u
cilju zaštite od svjetlosti. Ne smije se zamrzavati. Ne smije se čuvati
blizu bilo kakvih rashladnih elemenata.
Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja navode se u dijelu 6.3. Ne smije se
zamrzavati.
Tokom upotrebe, nakon svakog ubrizgavanja obavezno vratiti poklopac na
pen Norditropin NordiFlex. Uvijek koristiti novu iglu prilikom svakog
ubrizgavanja.
Igla ne smije ostati zavrnuta na penu nakon upotrebe.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Norditropin NordiFlex 10 mg/1,5 ml, je višedozni plastični napunjeni
injekcioni pen sa originalno napunjenim ugrađenim uloškom od 1,5 ml
(bezbojno staklo tip I), koji se nakon što se potroši baca. Uložak je na
dnu zatvoren gumenim zatvaračem u obliku klipa (Tip I gumeni zatvarač),
a na vrhu laminatnim gumenim zatvaračem (Tip I gumeni zatvarač) u obliku
diska, na kom se nalazi sigurnosna aluminijumska kapica. Dugme za
ubrizgavanje na napunjenom injekcionom penu je plave boje. U originalnom
pakovanju se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen.
Norditropin NordiFlex 15 mg/1,5 ml, je višedozni plastični injekcioni
pen sa originalno napunjenim ugrađenim uloškom od 1,5 ml (bezbojno
staklo tip I), koji se nakon što se potroši baca. Uložak je na dnu
zatvoren gumenim zatvaračem u obliku klipa (Tip I gumeni zatvarač), a na
vrhu laminatnim gumenim zatvaračem (Tip I gumeni zatvarač) u obliku
diska, na kom se nalazi sigurnosna aluminijumska kapica. Dugme za
ubrizgavanje na napunjenom injekcionom penu je zelene boje. U
originalnom pakovanju se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen.
Napunjeni injekcioni pen se nalazi u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Norditropin NordiFlex je napunjeni injekcioni pen predviđen za upotrebu
sa NovoFine ili NovoTwist iglama za jednokratnu upotrebu, dužine do 8
mm.
Norditropin NordiFlex 10 mg/1,5 ml omogućava otpuštanje najviše 3,0 mg
somatropina po dozi, u podiocima od 0,050 mg somatropina.
Norditropin NordiFlex 15 mg/1,5 ml omogućava otpuštanje najviše 4,5 mg
somatropina po dozi, u podiocima od 0,075 mg somatropina.
Da biste obezbijedili tačno doziranje i izbjeglo ubrizgavanje vazduha,
provjeriti protok hormona rasta prije prvog ubrizgavanja. Norditropin
NordiFlex se ne smije koristiti ako se kap rastvora hormona rasta ne
pojavi na vrhu igle. Doza se odabira okretanjem dugmeta za odabiranje
doze sve dok se potrebna doza ne pojavi na prozoru koji pokazuje
odabranu dozu. Ukoliko je odabrana pogrešna doza, to se može ispravljati
okretanjem dugmeta za odabiranje doze u suprotnom pravcu. Pritiskanjem
dugmeta za ubrizgavanje daje se odabrana doza.
Norditropin NordiFlex se nikada ne smije snažno mućkati.
Norditropin NordiFlex ne koristiti ako je rastvor hormona rasta za
injekciju mutan ili ako promijeni boju, što se provjerava okretanjem
napunjenog injekcionog pena gore-dolje jednom ili dva puta.
Neupotrijebljeni lijek ili bilo kakav otpad se uništava u skladu sa
važećim lokalnim zakonskim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora,
Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Norditropin NordiFlex, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu, 10 mg/1.5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x1.5 ml:
2030/20/1080-5734
Norditropin NordiFlex, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu, 15 mg/1.5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x1.5 ml:
2030/20/1081-5735
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Norditropin NordiFlex_(,) rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu, 10 mg/1.5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x1.5 ml: 28.10.2020.
godine
Norditropin NordiFlex_(,) rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu, 15 mg/1.5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x1.5 ml: 28.10.2020.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2023. godine
1. IME LIJEKA
Norditropin NordiFlex_(,) 10 mg/1,5 ml, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
Norditropin NordiFlex_(,) 15 mg/1,5 ml, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu
INN: somatropin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Norditropin NordiFlex_(,) 10 mg/1,5 ml
1 ml rastvora sadrži 6,7 mg somatropina.
Norditropin NordiFlex_(,) 15 mg/1,5 ml
1 ml rastvora sadrži 10 mg somatropina.
Somatropin (proizveden tehnologijom rekombinantne DNK na E-coli).
1 mg somatropina odgovara 3 i.j. (internacionalne jedinice) somatropina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Djeca:
Poremećaj rasta usljed nedostatka hormona rasta (NHR).
Poremećaj rasta kod djevojčica usljed gonadalne disgeneze (Tarnerov
sindrom).
Usporeni rast kod djece u prepubertetu usljed hroničnog oboljenja
bubrega.
Poremećaj rasta (izmjerena visina SDS < -2,5 i genetski potencijal
rastenja SDS < -1) kod djece rođene male za određeno gestaciono doba
(MGD), sa masom i/ili dužinom na rođenju ispod -2 SD, koja nijesu
pokazala ubrzani („catch-up”) rast (brzina rastenja SDS < 0 tokom
posljednje godine) do 4 godine starosti ili kasnije.
Poremećaji rasta usljed Noonan-ovog sindroma.
Odrasli:
Nedostatak hormona rasta utvrđen u djetinjstvu:
Kod pacijenata kod kojih je utvrđen nedostatak hormona rasta u
djetinjstvu treba izvršiti ponovnu procjenu sekretornog kapaciteta za
hormon rasta nakon završetka procesa rasta. Testiranje nije neophodno
sprovoditi kod pacijenata sa: nedostatkom više od tri hormona hipofize,
potvrđenim genetski uzrokovanim ozbiljnim nedostatkom hormona rasta,
strukturnim anomalijama hipotalamusa i hipofize, tumorima centralnog
nervnog sistema ili nakon zračenja glave primjenom visokih doza, kao i
kod pacijenata sa sekundarnim NHR nastalim usljed oboljenja
hipofize/hipotalamusa ili moždanog udara, ako je izmjereni serumski
insulinu-sličan faktor rasta 1 (IGF-1) < -2 SDS nakon najmanje 4
nedjelje od završetka terapije hormonom rasta.
Kod svih ostalih pacijenata neophodno je obaviti mjerenje IGF-1 i jedan
test stimulacije za hormon rasta.
Nedostatak hormona rasta utvrđen u odraslom dobu:
Izrazit NHR u poznatom oboljenju hipotalamusa-hipofize, nakon zračenja
glave i traumatske povrede mozga. NHR može biti povezan sa nedostatkom
drugih tropnih hormona hipofize, osim prolaktina. NHR mora biti potvrđen
jednim testom stimulacije, nakon uvođenja odgovarajuće supstitucione
terapije usljed nedostatka drugih tropnih hormona.
Kod odraslih, test insulinske tolerancije je provokativni test izbora. U
slučajevima kada je test insulinske tolerancije kontraindikovan, mora se
koristiti alternativni provokativni test. Preporučuje se kombinovani
test arginin - hormon rasta oslobađajući hormon. Mogu se takođe
razmotriti testovi sa argininom ili glukagonom, međutim, ovi testovi
imaju manji dijagnostički značaj nego test insulinske tolerancije.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Norditropin NordiFlex može propisati samo ljekar odgovarajuće
specijalnosti za navedene terapijske indikacije.
Doziranje
Doziranje je individualno i mora se prilagoditi individualnom odgovoru
na terapiju sa kliničkog i biohemijskog stanovišta.
Uobičajene preporučene doze:
Pedijatrijska populacija:
Nedostatak hormona rasta
0,025-0,035 mg/kg/dan ili 0,7-1,0 mg/m²/dan
Ako nakon završetka rasta NHR i dalje postoji, terapija hormonom rasta
treba da se nastavi radi postizanja kompletnog tjelesnog razvoja odrasle
osobe, uzimajući u obzir i mišićnu masu (nemasna tjelesna masa) i
očuvanost kostne gustine (uputstvo za doziranje vidjeti u dijelu
Supstituciona terapija kod odraslih).
Tarnerov sindrom
0,045-0,067 mg/kg/dan ili 1,3-2,0 mg/m²/dan
Hronično oboljenje bubrega
0,050 mg/kg/dan ili 1,4 mg/m²/dan (vidjeti dio 4.4)
Djeca rođena mala za određeno gestaciono doba
0,035 mg/kg/dan ili 1,0 mg/m²/dan
Uobičajena preporučena doza do dostizanja konačne tjelesne visine je
0,035 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.1).
Terapiju treba prekinuti nakon prve godine primjene, ukoliko je brzina
rasta ispod +1 SDS.
Terapiju treba prekinuti ukoliko je brzina rasta < 2 cm/godina, a
ukoliko se zahtijeva potvrđena, kostna zrelost >14 godina (djevojčice)
ili >16 godina (dječaci), što odgovara zatvaranju epifiznih zona rasta
kostiju.
Noonan-ov sindrom:
0,066 mg/kg/dan je preporučena doza, iako je u nekim slučajevima
dovoljna doza od 0,033 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.1).
Terapiju treba prekinuti po zatvaranju epifiznih diskova (vidjeti dio
4.4).
Odrasle osobe:
Supstituciona terapija kod odraslih
Dozu je potrebno prilagoditi individualnim potrebama pacijenta.
Kod pacijenata sa utvrđenim NHR u djetinjstvu, preporučena doza za
ponovno započinjanje terapije je 0,2-0,5 mg/dan, i doza se postepeno
podešava na osnovu vrijednosti koncentracija IGF-1.
Kod odraslih pacijenata sa utvrđenim NHR, preporučuje se da se liječenje
započne malom dozom: 0,1-0,3 mg/dan, a da se zatim doza postepeno
povećava u mjesečnim intervalima, zavisno od kliničkog odgovora i pojave
neželjenih dejstava. Serumski IGF-1 može da posluži kao indikator za
titriranje doze. Kod žena mogu biti potrebne veće doze nego kod
muškaraca, dok muškarci vremenom mogu pokazati povećanu IGF-1
osjetljivost. To znači da postoji rizik da žene, posebno one na oralnoj
supstitucionoj terapiji estrogenom, budu subdozirane, a muškarci
predozirani.
Potrebna doza lijeka opada sa godinama starosti. Doza održavanja varira
od pacijenta do pacijenta, ali rijetko prelazi 1,0 mg/dan.
Način primjene
Uopšteno, preporučuje se primjena lijeka jednom dnevno, najbolje uveče,
supkutanom injekcijom. Mjesto ubrizgavanja treba mijenjati, kako bi se
spriječila lipoatrofija.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od ekscipijenasa, koji
se navode u dijeluu 6.1.
Somatropin se ne smije koristiti ukoliko postoji bilo kakav dokaz o
aktivnosti tumora. Intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a
antitumorska terapija završena prije nego što se započne terapija
hormonom rasta (HR). Terapiju treba prekinuti ukoliko postoji dokazan
rast tumora.
Somatropin ne treba primjenjivati za stimulaciju longitudinalnog rasta
kod djece ako su zatvoreni epifizni diskovi.
Kod pacijenata sa akutnim kritičnim stanjima sa komplikacijama nakon
operativnog zahvata na otvorenom srcu, operacije abdomena, usljed
politrauma, akutne respiratorne insuficijencije ili sličnim stanjima, ne
smije se primijeniti somatropin (vidjeti dio 4.4).
Kod djece sa hroničnim oboljenjem bubrega, terapiju lijekom Norditropin
NordiFlex treba obustaviti prilikom transplantacije bubrega.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se olakšalo praćenje bioloških medicinskih proizvoda, treba
jasno zabilježiti ime i serijski broj primijenjenog proizvoda.
Neophodna je redovna kontrola djece na terapiji somatropinom kod ljekara
specijaliste dječije endokrinologije. Somatropin u terapiju može da
uvodi isključivo ljekar specijalista endokrinolog sa iskustvom u
dijagnostikovanju i liječenju nedostatka hormona rasta. Ovo se takođe
odnosi i na liječenje Tarnerovog sindroma, hroničnog oboljenja bubrega,
MGD i Noonan-ovog sindroma. Nema podataka o dostignutoj konačnoj
tjelesnoj visini kod djece sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom i
postoje ograničeni podaci o dostignutoj konačnoj tjelesnoj visini kod
djece sa Noonan-ovim sindromom poslije terapije lijekom Norditropin.
Preporučena maksimalna dnevna doza se ne smije prekoračiti (vidjeti dio
4.2).
Stimulacija longitudinalnog rasta kod djece može se očekivati samo dotle
dok ne dođe do zatvaranja epifiznih diskova.
Pedijatrijska populacija
Terapija nedostatka hormona rasta kod pacijenata sa Prader-Willi
sindromom
Prijavljeni su slučajevi iznenadne smrti nakon inicijalne terapije
somatropinom kod pacijenata sa Prader-Willi sindromom, koji su imali
jedan ili više sljedećih faktora rizika: ozbiljnu gojaznost, istoriju
bolesti opstrukcije gornjih disajnih puteva ili apneju u snu, ili
neidentifikovane respiratorne infekcije.
Djeca rođena mala za određeno gestaciono doba
Kod djece rođene male za određeno gestaciono doba, drugi medicinski
razlozi ili terapije koji bi mogli objasniti poremećaj rasta treba da
budu razmotreni prije započinjanja liječenja.
Iskustvo u započinjanju liječenja kod djece rođene male za određeno
gestaciono doba u periodu prije ulaska u pubertet je ograničeno, pa se
ne preporučuje uvođenje terapije u periodu prije ulaska u pubertet.
Iskustvo sa pacijentima sa Silver-Russell sindromom je ograničeno.
Tarnerov sindrom
Preporučuje se praćenje rasta šaka i stopala kod pacijenata sa
Tarnerovim sindromom koji su na terapiji somatropinom, i smanjenje doze
na niže vrijednosti u okviru dozvoljenog opsega doziranja ukoliko se
uoči pojačan rast.
Djevojčice sa Tarnerovim sindromom generalno imaju povećan rizik od
upale srednjeg uha (otitis media), pa se zbog toga preporučuje kontrola
kod ljekara specijaliste za ušne bolesti najmanje jednom godišnje.
Hronično renalno oboljenje
Doza kod djece sa hroničnim renalnim oboljenjem je individualna i mora
se prilagoditi individualnom odgovoru na terapiju (vidjeti dio 4.2).
Poremećaj rasta kod djece sa hroničnim oboljenjem bubrega treba jasno
potvrditi prije uvođenja terapije somatropinom, praćenjem rasta djeteta
pri optimalnom liječenju bubrega tokom godinu dana. U toku liječenja
somatropinom ne treba prekidati uobičajenu medikamentoznu konzervativnu
terapiju uremije, niti dijalizu koja se sprovodi ukoliko je neophodna.
Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega, kao prirodan tok bolesti
obično se razvija pogoršanje bubrežne funkcije. Prilikom liječenja
somatropinom se zato obavezno prati bubrežna funkcija, kao mjera
predostrožnosti da ne bi došlo do prevelikog smanjenja ili povećanja
brzine glomerularne filtracije (što može dovesti do hiperfiltracije).
Skolioza
Skolioza je učestalija kod nekih grupa pacijenata liječenih
somatropinom, na primjer kod onih sa Tarnerovim sindromom i Noonan-ovim
sindromom. Dodatno, ubrzani rast kod bilo kog djeteta može da ubrza
napredovanje skolioze. Somatropin nije pokazao da povećava incidencu ili
utiče na pogoršanje stanja skolioze. Tokom terapije treba pratiti
naznake skolioze.
Nivo glukoze u krvi i insulin
Kod Tarnerovog sindroma i djece rođene male za određeno gestaciono doba,
preporučuje se mjerenje insulina i glukoze u krvi natašte prije
započinjanja liječenja, kao i na godišnjem nivou kasnije. Kod pacijenata
sa povećanim rizikom od pojave Diabetes mellitus-a (npr. porodična
anamneza dijabetesa, gojaznosti, teške insulinske rezistencije,
Acanthosis nigricans), treba uraditi oralni test tolerancije na glukozu
(OGTT). Ukoliko dođe do razvoja dijabetesa, somatropin se ne smije
primjenjivati.
Pokazalo se da somatropin utiče na metabolizam ugljenih hidrata, tako da
je potrebno pratiti pacijente zbog moguće pojave intolerancije na
glukozu.
IGF-1
Kod Tarnerovog sindroma i djece rođene male za određeno gestaciono doba,
preporučuje se mjerenje nivoa IGF-1 prije početka liječenja, a zatim dva
puta godišnje tokom liječenja. Ako pri ponovljenim mjerenjima nivoi
IGF-1 prelaze +2 SD u poređenju sa referentnim vrijednostima za određeni
uzrast i doba puberteta, dozu treba smanjiti tako da dostignut nivo
IGF-1 bude u okviru opsega normalnih vrijednosti.
Postoji mogućnost izvjesnog gubitka ostvarene visine postignute tokom
liječenja djece rođene male za određeno gestaciono doba somatropinom
ukoliko se terapija prekine prije dostizanja konačne visine.
Odrasli
Nedostatak hormona rasta kod odraslih
Nedostatak hormona rasta kod odraslih je doživotno oboljenje i potrebno
je primjenjivati odgovarajuće liječenje, međutim, iskustva kod
pacijenata starijih od 60 godina, kao i pacijenata koji su primjenjivali
terapiju deficita hormona rasta tokom odraslog doba više od 5 godina, su
još uvijek ograničena.
Odrasli i djeca
Pankreatitis
Iako je rijetko, pankreatitis treba razmotriti kod pacijenata koji se
liječe somatropinom i koji razvijaju bolove u stomaku, posebno kod
djece.
Ostale informacije
Neoplazme
Nema dokaza o povećanom riziku od pojave novog primarnog karcinoma kod
djece ili odraslih koji su na terapiji somatropinom.
Kod pacijenata sa potpunom remisijom tumora ili malignog oboljenja,
terapija somatropinom nije povezana sa većom učestalosti ponovne pojave
bolesti.
Primijećen je opšti blagi porast učestalosti ponovljene neoplazme kod
pacijenata koji su u djetinjstvu preživjeli karcinom, a koji su bili na
terapiji somatropinom, pri čemu su najčešće bili u pitanju
intrakranijalni tumori. Izgleda da je prethodno izlaganje radijaciji
dominantan faktor rizika za ponovljene neoplazme.
Pacijente sa potpunom remisijom malignog oboljenja treba redovno pratiti
zbog moguće pojave recidiva po započinjanju terapije somatropinom.
Leukemija
Leukemija je registrovana kod malog broja pacijenata sa nedostatkom
hormona rasta, od kojih su neki liječeni somatropinom. Međutim, nema
dokaza da je incidenca leukemije povećana kod pacijenata koji primaju
somatropin, a nemaju faktore rizika.
Benigna intrakranijalna hipertenzija
Pri pojavi jake ili rekurentne glavobolje, poremećaja vida, mučnine
i/ili povraćanja, predlaže se pregled očnog dna u cilju
dijagnostikovanja edema papile. Ako se utvrdi edem papile, treba
razmotriti postavljanje dijagnoze benigne intrakranijalne hipertenzije,
a ukoliko je prikladno, liječenje somatropinom treba prekinuti.
Do sada nema dovoljno činjenica koje bi uticale na donošenje pravilne
kliničke odluke kod pacijenata sa otklonjenom intrakranijalnom
hipertenzijom. Ako se terapija somatropinom ponovo uvodi, neophodno je
pažljivo praćenje simptoma intrakranijalne hipertenzije.
Pacijenate kod kojih je intrakranijalna lezija uzrok sekundarnog
nedostatka hormona rasta, treba često kontrolisati zbog mogućnosti
pogoršanja ili pojave recidiva osnovne bolesti.
Funkcija tireoidne žlijezde
Somatropin povećava ekstratireoidalno prevođenje T4 u T3 i može, stoga,
da razotkrije početak hipotireoidizma. Zbog toga praćenje funkcije
tireoidee treba da se sprovodi kod svih pacijenata. Kod pacijenata sa
hipofunkcijom hipofize, standardnu supstitucionu terapiju treba strogo
pratiti tokom liječenja somatropinom.
Kod pacijenata sa progresivnim oboljenjem hipofize može doći do razvoja
hipotireoidizma.
Kod pacijenata sa Tarnerovim sindromom postoji povećan rizik od pojave
primarnog hipotireoidizma udruženog sa antitireoidnim antitijelima.
Pošto hipotireoidizam ometa odgovor na terapiju somatropinom, kod ovih
pacijenata treba redovno pratiti funkciju tireoidne žlijezde i, ukoliko
je potrebno, primijeniti supstitucionu terapiju tireoidnim hormonom.
Preosjetljivost na insulin
Somatropin može da smanji osjetljivost na insulin, zbog toga je potrebno
sprovoditi redovnu kontrolu intolerancije na glukozu kod ovih pacijenata
(vidjeti dio 4.5). Kod pacijenata sa Diabetes mellitus-om, može biti
nephodno prilagođavanje doze insulina ako je primijenjen lijek koji
sadrži somatropin. Češća kontrola potrebna je kod pacijenata sa
dijabetesom ili intolerancijom na glukozu tokom terapije somatropinom.
Antitijela
Kao i u slučaju svih ljekova koji sadrže somatropin, kod malog procenta
pacijenata mogu se razviti antitijela na somatropin. Kapacitet vezivanja
ovih antitijela je mali i nema uticaja na stopu rasta. Ispitivanje
antitijela na somatropin treba sprovesti kod svih pacijenata koji ne
reaguju na terapiju.
Akutna insuficijencija nadbubrežne žlijezde
Uvođenje liječenja somatropinom može dovesti do inhibicije 11βHSD-1 i
smanjenja koncentracija kortizola u serumu. Kod pacijenata liječenih
somatropinom, može se otkriti prethodno nedijagnostikovani centralni
(sekundarni) hipoadrenalizam, tako da može biti potrebna dodatna
terapija glukokortikoidima. Pored toga, pacijentima koji se liječe
supstitucionom terapijom glukokortikoidima zbog prethodno
dijagnostikovanog hipoadrenalizma može biti potrebno povećati dozu
održavanja ili dozu u stresnim situacijama, nakon što započnu liječenje
somatropinom (vidjeti dio 4.5).
Primjena sa peroralnom estrogenom terapijom
Ako žena koja uzima somatropin započne peroralnu estrogenu terapiju,
možda će biti potrebno da se poveća doza somatropina kako bi se nivoi
IGF-1 u serumu održali unutar normalnog raspona za dob. I obrnuto, ako
žena koja uzima somatropin prekine peroralnu estrogenu terapiju, možda
će biti potrebno sniziti dozu somatropina kako bi se izbjegao višak
hormona rasta i/ili nastanak neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.5).
Iskliznuće glave epifize butne kosti
Kod pacijenata sa endokrinim poremećajima, uključujući i nedostatak
hormona rasta, iskliznuća glave epifize butne kosti se mogu češće
javljati kod pacijenata sa endokrinim poremećajima nego kod drugih.
Ljekar treba da izvrši pregled pacijenta liječenog somatropinom ukoliko
počne da hramlje ili se požali na bol u kuku ili koljenu.
Iskustva iz kliničkih ispitivanja
Dvije placebo-kontrolisane kliničke studije sprovedene na pacijentima u
jedinicama intenzivne njege pokazale su povećanje mortaliteta među
pacijentima u akutnom kritičnom stanju zbog komplikacija nakon
operativnog zahvata na otvorenom srcu, operacije abdomena, usljed
politrauma, akutne respiratorne insuficijencije, koji su bili liječeni
somatropinom u velikim dozama (5,3–8 mg/dan). Nije potvrđena bezbjednost
nastavka liječenja somatropinom kod pacijenata sa navedenim stanjima
koji primaju supstitucione doze za odobrene indikacije, pa je tada
neophodno procijeniti moguću korist od nastavka liječenja u odnosu na
potencijalni rizik.
Jedna otvorena, randomizovana klinička studija (raspon doza 0,045-0,090
mg/kg/dan) sprovedena kod pacijenata sa Tarner-ovim sindromom, ukazuje
na tendenciju dozno zavisnog rizika od pojave upale spoljašnjeg (otitis
externa) i srednjeg uha (otitis media). Povećanje broja ušnih infekcija
nije dovelo do povećanja broja hirurških zahvata na uhu/uvođenja
cjevčica kod ispitanika koji su primali veću dozu lijeka u poređenju sa
grupom ispitanika koja je primala manju dozu lijeka.
Pomoćne supstance
Norditropin sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po 1,5 ml, tj.
lijek je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremeno liječenje glukokortikoidima inhibira djelovanje lijeka
Norditropin na stimulisanje rasta. Pacijentima sa nedostatkom ACTH-a
treba pažljivo prilagoditi supstiticionu terapiju glukokortikoidima kako
bi se izbjegao inhibitorni efekat na rast.
Hormon rasta smanjuje prevođenje kortizona u kortizol i može otkriti
prethodno neotkriven centralni hipoadrenalizam ili dovesti do izostanka
dejstva niskih doza supstitucione terapije glukokortikoidima (vidjeti
dio 4.4).
Kod žena koje uzimaju peroralnu supstitucionu terapiju estrogena, možda
će biti potrebna veća doza hormona rasta kako bi se postigao cilj
liječenja (vidjeti dio 4.4).
Podaci iz studije interakcija sprovedene kod odraslih pacijenata sa
nedostatkom hormona rasta, sugerišu da primjena somatropina može da
poveća klirens jedinjenja metabolisanih od strane izoenzima citohrom
P450. Klirens jedinjenja koja se metabolišu pomoću citohroma P450 3A4
(npr. polni hormoni, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može
biti posebno povećan, što se manifestuje nižim vrijednostima ovih
komponenata u plazmi. Klinički značaj nije utvrđen.
Dodatna terapija drugim hormonima, kao što su na primjer gonadotropin,
anabolički steroidi, estrogeni i tireoidni hormon, može uticati na
dejstvo somatropina u pogledu dostizanja konačne visine pacijenta.
Kod pacijenata koji primaju insulin može biti potrebno prilagoditi dozu
insulina poslije započinjanja terapije somatropinom (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije su rađene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije ferteliteta sa lijekom Norditropin nijesu sprovođene.
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama su nedovoljno relevantna za procjenu efekata
na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Ne
postoje klinički podaci vezano za trudnoće.
Zbog toga se ljekovi koji sadrže somatropin ne preporučuju u trudnoći,
niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Ne postoje kliničke studije povezane sa ljekovima koji sadrže somatropin
kod dojilja. Nije poznato da li se somatropin izlučuje u majčino
mlijeko. Zbog toga treba biti oprezan u primjeni ljekova koji sadrže
somatropin kod dojilja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Norditropin NordiFlex nema, ili je uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i korišćenje mašina neznatan.
4.8. Neželjena dejstva
Nedostatak hormona rasta kod pacijenata se karakteriše deficitom
ekstracelularnog volumena, koji se koriguje uvođenjem terapije
somatropinom. Zadržavanje tečnosti sa pojavom perifernih edema javlja se
posebno kod odraslih pacijenata. Sindrom karpalnog tunela je povremen,
ali se može uočiti kod odraslih. Ovi simptomi su obično prolaznog
karaktera i zavise od doze, pa može biti neophodno privremeno smanjiti
dozu.
Mogu se takođe javiti bolovi slabog intenziteta u zglobovima, mišićima,
kao i parestezije, koji su uglavnom prolazne prirode.
Neželjena dejstva kod djece su povremena ili rijetka.
Iskustva iz kliničkih ispitivanja:
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Klasa sistema | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa | često | | | |
| | | (≥1/100 do | (≥1/1 000 do | (≥1/10 000 |
| | (≥1/10) | <1/10) | <1/100) | do <1/1 |
| | | | | 000) |
+:=================+:==========+:============+:==============+:===========+
| Poremećaji | | | Kod odraslih | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | Diabetes | |
| | | | mellitus tip | |
| | | | 2 | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Poremećaji | | Kod | Kod odraslih | |
| nervnog sistema | | odraslih | sindrom | |
| | | glavobolja | karpalnog | |
| | | i | tunela. | |
| | | parastezija | | |
| | | | Kod djece | |
| | | | glavobolja | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Poremećaji kože | | | Kod odraslih | Kod djece |
| i potkožnog | | | pruritus | osip |
| tkiva | | | | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Poremećaji | | Kod | Kod odraslih | Kod djece |
| mišićno-koštanog | | odraslih | ukočenost | artralgija |
| sistema i | | artralgija, | mišića | i mialgija |
| vezivnog tkiva | | ukočenost | | |
| | | zglobova i | | |
| | | mialgija | | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Poremećaji | | | Kod odraslih | |
| reproduktivnog | | | i djece | |
| sistema i na | | | | |
| nivou dojke | | | ginekomastija | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
| Opšti poremećaji | Kod | | Kod odraslih | Kod djece |
| i reakcije na | odraslih | | i djece bol | periferni |
| mjestu primjene | periferni | | na mjestu | edemi |
| | edemi | | ubrizgavanja. | |
| | (vidjeti | | Kod djece | |
| | u | | reakcija na | |
| | prethodno | | mjestu | |
| | navedenom | | ubrizgavanja | |
| | tekstu) | | | |
+------------------+-----------+-------------+---------------+------------+
Kod djece sa Tarner-ovim sindromom prijavljen je pojačan rast šaka i
stopala tokom liječenja somatropinom.
U jednoj otvorenoj, randomizovanoj kliničkoj studiji uočena je
tendencija povećane učestalosti pojave upale srednjeg uha (otitis media)
kod pacijenata sa Tarner-ovim sindromom koji su primali veće doze lijeka
Norditropin. Međutim, porast pojave ušnih infekcija nije rezultirala
povećanim brojem hirurških zahvata na uhu/uvođenjem cjevčica u poređenju
sa grupom ispitanika koji su primali manju dozu lijeka.
Postmarketinška iskustva:
Pored gore navedenih neželjenih reakcija na lijek, dalje u tekstu su
navedene i spontano prijavljene reakcije koje prema opštoj procjeni
vjerovatno mogu biti povezane sa liječenjem lijekom Norditropin.
Učestalost ovih neželjenih reakcija ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka.
- Benigne i maligne neoplazme (uključujući ciste i polipe): kod malog
broja pacijenata sa nedostatkom hormona rasta prijavljena je leukemija
(vidjeti dio 4.4)
- Poremećaji imunog sistema: preojsetljivost (vidjeti dio 4.3).
Stvaranje antitijela na somatropin. Titar ovih antitijela, kao i
kapacitet vezivanja su veoma mali i nemaju uticaj na terapijski
odgovor nakon primjene lijeka Norditropin
- Endokrini poremećaji: hipotireoidizam. Smanjenje nivoa tiroksina u
serumu (vidjeti dio 4.4)
- Metabolički i nutritivni poremećaji: hiperglikemija (vidjeti dio 4.4)
- Poremećaji nervnog sistema: benigna intrakranijalna hipertenzija
(vidjeti dio 4.4)
- Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
Legg-Calvé-Perthes oboljenje. Legg-Calvé-Perthes oboljenje se zapaža
češće javlja kod osoba niskog rasta.
Ispitivanja: povećan nivo alkalne fosfataze u krvi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Akutno predoziranje može inicijalno da izazove pad koncentracije glukoze
u krvi, praćen nakon toga povećanjem koncentracije glukoze u krvi. Ove
snižene vrijednosti glukoze u krvi se otkrivaju biohemijski, ali su bez
kliničkih znakova hipoglikemije. Predoziranje tokom dužeg vremenskog
perioda može da rezultira pojavom znakova i simptoma koji se mogu
pripisati poznatim efektima viška humanog hormona rasta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Somatropin i agonisti somatropina
ATC kod: H01AC01
Mehanizam dejstva
Lijek Norditropin NordiFlex sadrži somatropin, humani hormon rasta
proizveden tehnologijom rekombinantne DNK. Hormon rasta je anabolički
peptid, sastavljen od 191 aminokiseline stabilizovane sa dva disulfidna
mosta, molekulske mase oko 22.000 Daltona.
Glavna dejstva somatropina su stimulacija skeletnog i somatskog rasta,
sa posebno izraženim efektom na metaboličke procese u organizmu.
Farmakodinamski efekti
Kao rezultat liječenja nedostatkom hormona rasta, normalizuje se proces
konstituisanja organizma, što dovodi do povećanja mišićne mase i gubitka
masnog tkiva.
Somatropin ispoljava većinu svojih dejstava preko insulin-sličnog
faktora rasta 1 (IGF-1), koji proizvode razna tkiva u organizma, najviše
jetra.
Više od 90% IGF-1 se vezuje za proteinske nosače (IGFBP), od kojih je
IGFBP-3 najvažniji.
Lipolitički efekat i efekat čuvanja proteina koje ispoljava hormon
rasta, naročito je značajan u toku stresa.
Somatropin takođe povećava izgradnju (remodelovanje) kostiju, što je
praćeno povećanjem nivoa biohemijskih kostnih markera u plazmi. Kod
odraslih osoba, tokom prvih nekoliko mjeseci terapije, kostna masa se
neznatno smanjuje zbog pojačane resorpcije kostiju, dok se dugotrajnom
terapijom kostna masa povećava.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U kliničkim studijama kod djece rođene male za određeno gestaciono doba
primjenjuju su doze od 0,033 i 0,067 mg/kg/dan u liječenju do dostizanja
konačne visine. Kod 56 pacijenata koji su primali kontinuiranu terapiju
hormonom rasta i dostigli (ili skoro dostigli) svoju konačnu visinu,
srednja promjena visine, u odnosu na početak liječenja, bila je +1,90
SDS (0,033 mg/kg/dan) i +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dan). Literaturni podaci
o djeci rođenoj maloj za određeno gestaciono doba, a koja nijesu
liječena, niti su pokazivala rani ubrzani (“catch-up”) rast, pokazuju
kasniji rast od 0,5 SDS. Još uvijek nema dovoljno podataka o
bezbjednosti primjene somatropina kod djece tokom dužeg vremenskog
perioda.
Primijećen je efekat stimulisanja rasta nakon 104 nedjelje (primarna
krajnja tačka) kao i 208 nedjelja terapije lijekom Norditropin primjenom
jednom dnevno doze od 0,033 mg/kg/dan i 0,066 mg/kg/dan kod 51 djeteta
uzrasta od 3 do <11 godina sa niskim rastom usljed Noonan-ovog sindroma.
Primijećeno je statistički značajno povećanje srednje visine SDS od
početne vrijednosti tokom 104 nedjelje (primarne krajnje tačke) sa
primjenom 0,033 mg/kg/dan (0,84 SDS) i 0,066 mg/kg/dan (1,47 SDS).
Primijećena je srednja razlika od 0,63 SDS [95% CI: 0,38; 0,88] između
grupa tokom 104 nedjelje; razlika je bila veća nakon 208 nedjelja sa
srednjom razlikom od 0,99 SDS [95% CI: 0,62; 1,36] (slika 1).
[]
Slika 1 Visina SDS (nacionalno), promjene od početne vrijednosti do 208.
nedjelje
Srednja brzina rasta i brzina rasta SDS su se značajno povećali od
početne vrijednosti tokom prve godine terapije, sa većim povećanjem
primjenom doze od 0,066 mg/kg/dan nego sa primjenom doze od 0,033
mg/kg/dan. Srednja brzina rasta SDS je održavana iznad 0 kod obje grupe
nakon dvogodišnje terapije kao i nakon 4 godine terapije u grupi koja je
primala dozu od 0,066 mg/kg/dan. Brzina rasta SDS je bila veća sa
primjenom doze od 0,066 mg/kg/dan nego kod primjene doze od 0,033
mg/kg/dan tokom perioda ispitivanja (slika 2).
[]
Slika 2 Brzina rasta SDS (nacionalni) od početne vrijednosti do 208.
nedjelje
Konačni podaci o visini su prikupljeni kod 24 pedijatrijska pacijenta
(18 su bili uključeni u dvogodišnju prospektivnu, otvorenu,
randomizovanu, paralelnu grupnu studiju, kao i šest koji su pratili
protokol bez randomizacije). Nakon inicijalne dvogodišnje prospektivne
studije, nastavljena je primjena lijeka Norditropin do dostizanja
konačne visine. Na kraju terapije, većina ispitanika (16/24) je dostiglo
konačnu visinu koja je normalna u okviru raspona određenog nacionalnog
standarda (> 2 SDS).
5.2. Farmakokinetički podaci
Intravenska infuzija lijeka Norditropin (33 ng/kg/min tokom 3 sata)
primijenjena kod 9 pacijenata sa nedostatkom hormona rasta, dala je
sljedeće rezultate: poluvrijeme eliminacije u serumu iznosilo je 21,1 ±
1,7 min, metabolički klirens iznosio je 2,33 ± 0,58 ml/kg/min, a volumen
distribucije 67,6 ± 14,6 ml/kg.
Nakon supkutane primjene lijeka Norditropin SimpleXx (Norditropin
SimpleXx predstavlja uložak koji sadrži rastvor za injekciju, originalno
smješten u pen Norditropin NordiFlex) u dozi od 2,5 mg/m² kod 31 zdrave
osobe (kod kojih je kontinuiranom infuzijom somatostatina izazvana
endogena supresija endogenog somatropina) dobijeni su sljedeći
rezultati:
Maksimalna koncentracija humanog hormona rasta (42-46 ng/ml) postignuta
je poslije približno 4 sata.
Koncentracija humanog hormona rasta nakon toga opada sa poluvremenom
eliminacije koje iznosi oko 2,6 sati.
Takođe, dokazana je bioekvivalentnost lijeka Norditropin SimpleXx kako
različitih jačina međusobno, tako i sa lijekom Norditropin za
rekonstituciju nakon supkutane primjene kod zdravih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Opšte farmakološko dejstvo na CNS, kardiovaskularni i respiratorni
sistem nakon primjene lijeka Norditropin SimpleXx (prije odnosno nakon
izazvane degradacije) ispitivano je kod miševa i pacova; takođe,
ispitivana je i renalna funkcija. Nakon degradacije nije ustanovljena
razlika u farmakološkom efektu u poređenju sa lijekom Norditropin
SimpleXx odnosno Norditropin. Kod sva tri preparata ustanovljeno je
očekivano, dozno-zavisno smanjenje zapremine urina i retencija
natrijumovih i hloridnih jona.
Dokazano je da je farmakokinetika ljekova Norditropin SimpleXx i
Norditropin kod pacova slična, takođe lijek Norditropin SimpleXx i nakon
degradacije pokazuje istu bioekvivalenciju.
Ispitivanjem toksičnosti nakon pojedinačne odnosno ponovljenih doza, kao
i ispitivanjem lokalne podnošljivosti lijeka Norditropin SimpleXx ili
preparata nakon degradacije, nijesu ustanovljeni bilo kakvi toksični
efekti, niti oštećenja mišićnog tkiva.
Toksičnost poloksamera 188 ispitivana je kod miševa, pacova, kunića i
pasa, nijesu ustanovljeni bilo kakvi efekti od toksikološkog značaja.
Poloksamer 188 se brzo resorbuje sa mjesta ubrizgavanja bez značajnog
zadržavanja doze na mjestu davanja injekcije. Poloksamer 188 se primarno
izlučuje putem urina.
Norditropin SimpleXx predstavlja uložak koji sadrži rastvor za
injekciju, originalno smješten u pen Norditropin NordiFlex.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol
Histidin
Poloksamer 188
Fenol
Voda za injekcije
Hlorovodonična kiselina za podešavanje pH
Natrijum hidroksid za podešavanje pH
6.2. Inkompatibilnosti
S obzirom da studije kompatibilnosti nijesu vršene, lijek ne miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Poslije prvog otvaranja: Čuvati najduže 4 nedjelje u frižideru
(2ºC-8ºC).
Takođe, lijek se može čuvati najduže 3 nedjelje na temperaturi do 25ºC.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2ºC-8ºC) u originalnom spoljašnjem pakovanju, u
cilju zaštite od svjetlosti. Ne smije se zamrzavati. Ne smije se čuvati
blizu bilo kakvih rashladnih elemenata.
Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja navode se u dijelu 6.3. Ne smije se
zamrzavati.
Tokom upotrebe, nakon svakog ubrizgavanja obavezno vratiti poklopac na
pen Norditropin NordiFlex. Uvijek koristiti novu iglu prilikom svakog
ubrizgavanja.
Igla ne smije ostati zavrnuta na penu nakon upotrebe.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Norditropin NordiFlex 10 mg/1,5 ml, je višedozni plastični napunjeni
injekcioni pen sa originalno napunjenim ugrađenim uloškom od 1,5 ml
(bezbojno staklo tip I), koji se nakon što se potroši baca. Uložak je na
dnu zatvoren gumenim zatvaračem u obliku klipa (Tip I gumeni zatvarač),
a na vrhu laminatnim gumenim zatvaračem (Tip I gumeni zatvarač) u obliku
diska, na kom se nalazi sigurnosna aluminijumska kapica. Dugme za
ubrizgavanje na napunjenom injekcionom penu je plave boje. U originalnom
pakovanju se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen.
Norditropin NordiFlex 15 mg/1,5 ml, je višedozni plastični injekcioni
pen sa originalno napunjenim ugrađenim uloškom od 1,5 ml (bezbojno
staklo tip I), koji se nakon što se potroši baca. Uložak je na dnu
zatvoren gumenim zatvaračem u obliku klipa (Tip I gumeni zatvarač), a na
vrhu laminatnim gumenim zatvaračem (Tip I gumeni zatvarač) u obliku
diska, na kom se nalazi sigurnosna aluminijumska kapica. Dugme za
ubrizgavanje na napunjenom injekcionom penu je zelene boje. U
originalnom pakovanju se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen.
Napunjeni injekcioni pen se nalazi u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Norditropin NordiFlex je napunjeni injekcioni pen predviđen za upotrebu
sa NovoFine ili NovoTwist iglama za jednokratnu upotrebu, dužine do 8
mm.
Norditropin NordiFlex 10 mg/1,5 ml omogućava otpuštanje najviše 3,0 mg
somatropina po dozi, u podiocima od 0,050 mg somatropina.
Norditropin NordiFlex 15 mg/1,5 ml omogućava otpuštanje najviše 4,5 mg
somatropina po dozi, u podiocima od 0,075 mg somatropina.
Da biste obezbijedili tačno doziranje i izbjeglo ubrizgavanje vazduha,
provjeriti protok hormona rasta prije prvog ubrizgavanja. Norditropin
NordiFlex se ne smije koristiti ako se kap rastvora hormona rasta ne
pojavi na vrhu igle. Doza se odabira okretanjem dugmeta za odabiranje
doze sve dok se potrebna doza ne pojavi na prozoru koji pokazuje
odabranu dozu. Ukoliko je odabrana pogrešna doza, to se može ispravljati
okretanjem dugmeta za odabiranje doze u suprotnom pravcu. Pritiskanjem
dugmeta za ubrizgavanje daje se odabrana doza.
Norditropin NordiFlex se nikada ne smije snažno mućkati.
Norditropin NordiFlex ne koristiti ako je rastvor hormona rasta za
injekciju mutan ili ako promijeni boju, što se provjerava okretanjem
napunjenog injekcionog pena gore-dolje jednom ili dva puta.
Neupotrijebljeni lijek ili bilo kakav otpad se uništava u skladu sa
važećim lokalnim zakonskim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora,
Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Norditropin NordiFlex, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu, 10 mg/1.5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x1.5 ml:
2030/20/1080-5734
Norditropin NordiFlex, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu, 15 mg/1.5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x1.5 ml:
2030/20/1081-5735
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Norditropin NordiFlex_(,) rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu, 10 mg/1.5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x1.5 ml: 28.10.2020.
godine
Norditropin NordiFlex_(,) rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
penu, 15 mg/1.5 ml, napunjeni injekcioni pen, 1x1.5 ml: 28.10.2020.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2023. godine