Nolvadex uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Nolvadex^(®), film tableta, 10 mg,
blister, 3 x 10 film tableta
Proizvođač: AstraZeneca UK Limited
Adresa: Macclesfield, Cheshire, Silk Road Business Park, Velika
Britanija
Podnosilac zahtjeva: Glosarij d.o.o.
Adresa: Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
Nolvadex^(®), film tableta, 10 mg
INN: tamoksifen
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta sadrži 10 mg tamoksifena (u obliku tamoksifen citrata
15.2 mg).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: 1 tableta sadrži 117 mg
laktoze, monohidrata.
Za ostale pomoćne supstance, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela do skoro bijela, okrugla, bikonveksna film tableta, sa utisnutom
oznakom NOLVADEX 10, sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje karcinoma dojke.
4.2. Doziranje i način primjene
Tablete Nolvadex se primjenjuju peroralno.
Odrasli (uključujući i starije osobe): Preporučena dnevna doza
tamoksifena je 20 mg. U ranim fazama bolesti preporučuje se da terapija
traje najmanje 5 godina. Optimalno trajanje terapije lijekom Nolvadex
ostaje da bude utvrđeno.
Djeca: Primjena lijeka Nolvadex se ne preporučuje kod djece, pošto
njegova efikasnost i bezbjednost u ovoj populaciji nijesu ispitivane
(vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Lijek Nolvadex se ne smije davati u trudnoći. Postoji mali broj
izvještaja o spontanim abortusima, urođenim poremećajima i fetalnoj
smrti nakom što su žene uzimale lijek Nolvadex, ali nije utvrđena
uzročna veza (vidjeti odjeljak 4.6).
Nolvadex se ne smije primjenjivati kod pacijentkinja koje su imale
alergijske reakcije na tamoksifen ili na bilo koju od pomoćnih materija
u tabletama.
Istovremena primjena sa anastrozolom (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod jednog broja žena u premenopauzi, koje zbog karcinoma dojke dobijaju
Nolvadex, može doći do prestanka menstruacije.
Tokom primjene lijeka Nolvadex zapažena je povećana incidenca karcinoma
endometrijuma i sarkoma uterusa (uglavnom maligni kombinovani Mullerian
tumori). Nije poznat mehanizam koji dovodi do ovih maligniteta, ali može
biti povezan sa estrogen-sličnim dejstvima lijeka Nolvadex. Stoga, svaku
pacijentkinju koja prima, ili je prethodno dobijala Nolvadex, kod koje
se jave abnormalni ginekološki simptomi, posebno vaginalno krvarenje,
treba bez odlaganja podvrgnuti detaljnom ispitivanju.
Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir da lijek Nolvadex može
uticati na razvoj endometrijalne patologije, uključujući neoplaziju.
Istraživanja u različitim in vivo i in vitro sistemima pokazala su da
tamoksifen ima genotoksični potencijal nakon hepatične aktivacije. U
dugoročnim studijama uočeni su tumori gonada kod miševa i tumori jetre
kod pacova koji su primali tamoksifen.
Tokom kliničkih ispitivanja primjene tamoksifena u terapiji karcinoma
dojke uočena je pojava drugih primarnih tumora, van endometrijuma ili
druge dojke. Nejasno je da li ove pojave imaju klinički značaj, a
uzročna veza sa primjenjenim lijekom nije ustanovljena.
U slučaju odloženih mikrohiruških rekonstrukcija grudi Nolvadex može
povećati rizik od mikrovaskularnih komplikacija u rekonstruisanom tkivu.
U jednoj nekontrolisanoj studiji kod 28 devojčica starosti od 2 do 10
godina sa McCune Albright sindromom (MAS), koje su primale 20 mg
tamoksifena jednom dnevno u trajanju do 12 mjeseci, srednji volumen
uterusa se povećao nakon 6 mjeseci primjene, a bio je dvostruko uvećan
nakon 12 mjeseci. Iako ovakav rezultat jeste u skladu sa
farmakodinamskim svojstvima tamoksifena, uzročna veza nije utvrđena
(vidjeti odjeljak 5.1).
Ovaj proizvod sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim problemom
intolerancije galaktaze, lap laktaze deficijencije ili glukoza-galktoza
malapsorpcije ne treba da uzimaju ovaj lijek.
U literaturi je pokazano da CYP2D6 spori metabolizatori imaju snižen
nivo u plazmi endoksifena, jednog od najvažnijih aktivnih metabolita
tamoksifena (vidjeti odjeljak 5.2).
Konkomitantna primjena ljekova koji inhibiraju CYP 2D6 može dovesti do
smanjenih koncentracija aktivnog metabolita endoksifena. Zato, potentne
inhibitore izoenzima CYP 2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, hinidin,
cinakalcet ili bupropion) treba izbjegavati kad god je to moguće za
vrijeme terapije tamoksifenom (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kada se tamoksifen primjenjuje u kombinaciji sa kumarinskim
antikoagulansima može se javiti značajno povećanje antikoagulantnog
efekta. Kad se primjenjuje ova kombinacija pacijentkinje se moraju
pažljivo pratiti.
Tokom primjene kombinacije tamoksifena i citotoksičnih ljekova za
liječenje karcinoma dojke, povećan je rizik za nastanak
tromboembolijskih komplikacija (vidjeti odjeljak 4.4). Zbog povećanja
rizika od venskih tromboembolija, kod ovih pacijentkinja je u periodu
istovremene hemoterapije potrebno razmotriti profilaksu tromboze.
Istovremena primjena tamoksifena i anastrozola kao adjuvantne terapije
nije pokazala poboljšanu efikasnost u odnosu na primjenu samog
tamoksifena.
Glavni, poznati metabolički put tamoksifena kod ljudi je demetilacija,
koju katalizuje izoenzim CYP3A4. Farmakokinetske interakcije nastaju
kada se istovremeno primjenjuju ljekovi kakav je rifampicin, koji
indukuje ovaj izoenzim i može smanjiti koncentracije tamoksifena u krvi.
Klinički značaj ovakve interakcije nije za sada poznat.
U literaturi je zabilježena farmakokinetička interakcija sa inhibitorima
CYP2D6 izoenzima, koja smanjuje nivo aktivnog metabolita tamoksifena,
4-hidroksi-N-desmetiltamoksifena (endoksifena), u plazmi. Klinički
značaj ovakve interakcije nije za sada poznat.
Farmakokinetička interakcija sa inhibitorima izoenzima CYP 2D6, koja
dovodi do smanjenja nivoa u plazmi jednog od aktivnijih oblika lijeka,
tj. endoksifena za 65 – 75 %, zabilježena je u literaturi. Smanjena
efikasnost tamoksifena je zabilježena prilikom konkomitantne primjene sa
nekim SSRI antidepresivima (npr. paroksetin) u nekim studijama. Pošto se
mogućnost za smanjenu efikasnost tamoksifena ne može isključiti, njegovu
istovremenu primjenu sa potentnim inhibitorima izoenzima CYP 2D6 (npr.
paroksetin, fluoksetin, hinidin, cinakalcet ili bupropion) treba
izbjegavati, kad god je to moguće (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nolvadex se ne smije davati u trudnoći. Postoji mali broj izvještaja o
spontanim pobačajima, malformacijama ploda i smrti fetusa kod žena koje
su dobijale Nolvadex. Uzročno-posljedična veza, međutim, nije
ustanovljena.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u pacova, zečeva i majmuna nijesu
pokazala teratogeni potencijal.
Ispitivanjem efekata tamoksifena na razvoj reproduktivnog sistema
glodara pokazano je da su promjene slične onima koje izazivaju
estradiol, etinilestradiol, klomifen i dietilstilbestrol. Mada značaj
ustanovljenih poremećaja nije poznat, neki od njih, posebno vaginalna
adenoza, slični su onima nađenim kod mladih žena koje su intrauterino
bile izložene dietilstilbestrolu i kod kojih postoji rizik od 1: 1000 za
pojavu karcinoma vagine ili cerviksa uterusa. Samo je mali broj trudnih
žena bio izložen tamoksifenu. U tim slučajevima nije zapažena vaginalna
adenoza ili karcinom cerviksa/vagine, kao što je to bilo kod onih mladih
žena koje su tamoksifenu bile izložene intrauterino.
Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da ne zatrudne tokom
uzimanja tamoksifena i da koriste mehaničke metode zaštite (dijafragma)
ili druge nehormonske kontraceptivne metode. Kod pacijentkinja u
premenopauzi, prije terapije tamoksifenom mora se pažljivo isključiti
trudnoća. Žene moraju biti upoznate sa rizicima za fetus ako tokom
terapije, ili 2 mjeseca poslije njenog prekida, ostanu u drugom stanju.
Dojenje
Nije poznato da li se tamoksifen izlučuje humanim mlijekom i zato se
njegova upotreba ne preporučuje u periodu dojenja. Odluka o tome da li
će žena prestati sa dojenjem ili će prekinuti terapiju lijekom Nolvadex,
mora se donijeti na osnovu procjene od kolike je važnosti da
pacijentkinja uzima lijek.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Nije vjerovatno da će lijek Nolvadex utiče na sposobnost upravljanja
motornim vozilom ili rukovanja mašinama. Prijavljeni su slučajevi pojave
umora prilikom primjene lijeka Nolvadex, te se preporučuje oprez
prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama dok ovi
simptomi traju.
4.8. Neželjena dejstva
Ukoliko nije specifično, sljedeće kategorije učestalosti su izračunate
prema neželjenim reakcijama prijavljenim u velikoj studiji faze III, u
kojoj je učestvovalo 9366 postmenopauzalnih žena sa operabilnim
karcinomom dojke liječenim 5 godina i ukoliko specifično, nije uzeta u
obzir učestalost u komparativnoj grupi ili kada je ispitivač zaključio
da je neželjena reakcija povezana sa studijskim lijekom.
Neželjene reakcije mogu se klasifikovati na osnovu farmakološkog dejsta
lijeka, npr, naleti vrućine, vaginalno krvarenje, vaginalna sekrecija i
svrab vulve, ili kao opšte neželjene reakcije, npr. mučnina, retencija
tečnosti i raš. Kada su ova neželjena dejstva teška, moguće je
kontrolisati ih jednostavnim smanjenjem doze (u okviru preporučenog
okvira doziranja) bez gubitka kontrole nad bolešću.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1 Neželjene reakcije na lijek (NRL) primijećene sa lijekom Nolvadex |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Učestalost | Sistem organa | Neželjena reakcija |
+=========================+=========================+=========================+
| Vrlo česte | Gastrointestinalni | - Mučnina |
| | poremećaji | |
| (≥10%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji metabolizma | - Retencija tečnosti |
| | i ishrane | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji | - Vaginalno krvarenje |
| | reproduktivnog sistema | |
| | i dojki | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Vaginalna sekrecija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji kože i | - Raš |
| | potkožnog tkiva | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Vaskularni poremećaji | - Navale vrućine |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Opšti poremećaji i | - Umor |
| | poremećaji na mjestu | |
| | primjene | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Česte | Poremećaji krvi i | - Anemija |
| | limfnog sistema | |
| (≥1% i <10%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji vida | - Katarakta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Retinopatija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji imunog | - Reakcije |
| | sistema | preosjetljivosti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Ispitivanja | - Povišeni trigliceridi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji | - Grčevi u nogama |
| | mišićno-skeletnog i | |
| | vezivnog tkiva | - Mijalgija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Benigne, maligne i | - Fibromi uterusa |
| | nedefinisane neoplazme | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji nervnog | - Ishemični |
| | sistema | cerebrovaskularni |
| | | događaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Glavobolja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Omaglica |
| | | |
| | | - Senzorni poremećaji |
| | | (uključujući |
| | | paresteziju i |
| | | disgeuziju) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji | - Pruritus vulve |
| | reproduktivnog sistema | |
| | i dojki | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Promjene na |
| | | endometrijumu |
| | | (uključujući |
| | | hiperplaziju i |
| | | polipe) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji kože i | - Alopecija |
| | potkožnog tkiva | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Gastrointestinalni | - Povraćanje |
| | poremećaji | |
| | | - Dijareja |
| | | |
| | | - Konstipacija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Hepatobilijarni | - Promjene u enzimima |
| | poremećaji | jetre |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Masna degeneracija |
| | | jetre |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji više sistema | - Tromboembolijski |
| | organa | događaji (uključujući |
| | | i duboku vensku |
| | | trombozu, |
| | | mikrovaskularnu |
| | | trombozu i plućnu |
| | | emboliju) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povremene | Poremećaji krvi i | - Trombocitopenija |
| | limfnog sistema | |
| (≥ 0.1% and <1%) | | - Leukopenija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji vida | - Poremećaji vida |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Gastrointestinalni | - Pankreatitis |
| | poremećaji | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji metabolizma | - Hiperkalcemija (kod |
| | i ishrane | pacijenata sa |
| | | koštanim metastazama) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Benigne, maligne i | - Karcinom |
| | nedefinisane neoplazme | endometrijuma |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Respiratorni, torakalni | - Intersticijalni |
| | i medijastinalni | pneumonitis |
| | poremećaji | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Hepatobilijarni | - Ciroza jetre |
| | poremećaji | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rijetke | Poremećaji krvi i | - Neutropenija^(a) |
| | limfnog sistema | |
| (≥ 0.01% and <0.1%) | | - Agranulocitoza^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji vida | - Promjene na rožnjači |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Optička |
| | | neuropatija^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Benigne, maligne i | - Sarkomi uterusa |
| | nedefinisane neoplazme | (uglavnom maligni |
| | (uključujući ciste i | mješoviti Mullerian |
| | polipe) | tumori)^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Privremeno pogoršanje |
| | | simptoma karcinoma |
| | | (“tumour flare”)^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji nervnog | - Optički neuritis |
| | sistema | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Hepatobilijarni | - Hepatitis |
| | poremećaji | |
| | | - Holestaza^(a) |
| | | |
| | | - Hepatična |
| | | insuficijencija^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Hepatocelularne |
| | | povrede^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Nekroza jetre^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji kože i | - Angioedem |
| | potkožnog tkiva | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Steven-Johnson-ov |
| | | sindrom^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Kutani vaskulitis^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Bulozni pemfigus^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Multiformni |
| | | eritem^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji | - Endometrioza^(a) |
| | reproduktivnog sistema | |
| | i dojki | - Cistične promjene |
| | | ovarijuma^(a) |
| | | |
| | | - Vaginalni polipi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrlo rijetke | Poremećaji kože i | - Kutani eritematozni |
| | potkožnog tkiva | lupus^(b) |
| (<0.01%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Kongenitalni, porodični | - Kasna kožna |
| | i genetski poremećaji | porfirija^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) Ova neželjena reakcija nije prijavljena u grupi koja je dobijala
tamoksifen (3094 pacijenata), ali je bila prijavljena u drugim studijama
ili iz drugih izvora. Učestalost je računata korišćenjem gornje granice
intervala pouzdanosti, 95%, kao tačke procjene (bazirano na 3/X, gde X
predstavlja veličinu uzorka, npr. 3094). Ovo se računa kao 3/3094, čime
spada u kategoriju učestalosti „rijetko“.
^(b) Ovaj događaj nije zabilježen u drugim velikim kliničkim studijama.
Učestalost je računata korišćenjem gornje granice intervala pouzdanosti,
95%, kao tačke procjene (bazirano na 3/X, gde X predstavlja veličinu
uzorka od 13357 pacijenata u velikim kliničkim studijama). Ovo se računa
kao 3/13357, čime spada u kategoriju učestalosti „vrlo rijetko“.
Povremeno, kod pacijenata sa metastazama nastaje hiperkalcemija kod
započinjanja terapije.
Zabilježeni su poremećaji vida, uključujući rijetke promjene na rožnjači
i često zabilježenu retinopatiju. Opisana je često i katarakta tokom
terapije lijekom Nolvadex.
Kod pacijentkinja na terapiji tamoksifenom su zabilježeni slučajevi
optičke neuropatije i optičkog neuritisa, a u malom broju slučajeva je
došlo i do slepila.
Senzorni poremećaji (uključujući paresteziju i disgeuziju) zabilježeni
su često kod pacijenata tokom terapije lijekom Nolvadex.
Zabilježeni su slučajevi fibroma materice, endometrioze i druge promjene
na endometrijumu, uključujući hiperplaziju ili polipe.
Zabilježeno je smanjenje broja trombocita (obično do 80.000-90.000/mm³,
rjeđe niže) kod pacijentkinja na terapiji lijekom Nolvadex.
Prilikom primjene lijeka Nolvadex primijećena je leukopenija, ponekad sa
anemijom i/ili trombocitopenijom. Neutropenija rijetko nastaje, ponekad
može biti teška, a vrlo rijetko su zabilježeni slučajevi agranulocitoze.
Tokom terapije tamoksifenom može doći do ishemičnih cerebrovaskularnih
događaja i tromboembolijskih događaja, uključujući trombozu dubokih
vena, mikrovaskularnu trombozu i plućnu. Rizik za pojavu
tromboembolijskih komplikacija je veći kada se Nolvadex kombinuje sa
citotoksičnim ljekovima za liječenje karcinoma dojke.
Kod pacijentkinja na terapiji lijekom Nolvadex često su zabilježeni
grčevi u nogama i mijalgija.
Povremeno se opisuje intersticijalni pneumonitis.
Primjena lijeka Nolvadex može se dovesti u vezu sa povećanjem
koncentracije hepatičkih enzima u krvi, a u rijetkim slučajevima i sa
težim oštećenjima jetre koja su u nekim slučajevima bila fatalna,
uključujući masnu degeneraciju jetre, holestazu i hepatitis, hepatičnu
insuficijenciju, cirozu jetre i hepatocelularne povrede (uključujući
hepatičnu nekrozu).
Često se može javiti povećanje koncentracija triglicerida u serumu, u
nekim slučajevima sa pankreatitisom prilikom primjene lijeka Nolvadex.
Kod žena su zabilježene rijetke cistične promjene ovarijuma.
Vaginalni polipi su rijetko zabilježeni kod žena na terapiji lijekom
Nolvadex.
Kutani eritematozni lupus je zabilježen vrlo rijetko kod pacijentkinja
na terapiji lijekom Nolvadex.
Kasna kožna porfirija je zabilježena vrlo rijetko kod pacijentkinja na
terapiji lijekom Nolvadex.
Vrlo često je primijećen umor kod pacijentkinja na terapiji lijekom
Nolvadex.
Kod primjene lijeka Nolvadex zabilježen je povremeno endometrijalni
karcinom i rijetko sarkom uterusa (u većini slučajeva maligni, mješoviti
Mullerian-ov tumor).
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Teoretski, u slučaju predoziranja moglo bi da dođe do potenciranja
neželjenih efekata, koji su posljedica
farmakološkog djelovanja lijeka i koji su opisani prethodno. U
ispitivanjima na životinjama je zapaženo da ekstremno visoke doze
(100-200 puta više od preporučene dnevne doze) mogu da izazovu estrogene
efekte.
U literaturi ima podataka da višestruko veće dnevne doze lijeka Nolvadex
mogu da uzrokuju produženje QT intervala u elektrokardiogramu.
Ne postoji specifični antidot tamoksifena, terapija simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiestrogeni
ATC kod: L02BA01
Tamoksifen je trifeniletilenski derivat nesteroidne strukture sa
kompleksnim, antiestrogenim, ali i estrogenu-sličnim farmakološkim
efektima u različitim tkivima. U tkivu tumora kod pacijentkinja sa
karcinomom dojke, tamoksifen djeluje prvenstveno kao antiestrogen
sprečavajući vezivanje estrogena za estrogeni receptor. Kod žena koje sa
estrogen pozitivnim/nepoznatim tumorom dojke, pokazano je da adjuvantna
primjena tamoksifena značajno smanjuje rekurenciju bolesti i poboljšava
desetogodišnje preživljavanje, postižući značajano veći efekat kod
petogodišnje terapije u odnosu na terapiju koja traje 1 do 2 godine.
Čini se da se ova korist u velikoj mjeri javlja nezavisno od uzrasta,
menopauzalnog statusa, doze tamoksifena i dodatne hemoterapije.
U kliničkoj praksi je poznato da tamoksifen kod žena u postmenopauzi
smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola i LDLlipoproteina u krvi
(10-20%). Tamoksifen utiče na održavanje gustine kostiju kod žena u
postmenopauzi.
Jedna nekontrolisana studija je sprovedena u heterogenoj grupi od 28
devojčica starosti od 2 do 10 godina sa McCune Albright sindromom (MAS),
koje su primale 20 mg tamoksifena jednom dnevno u trajanju do 12
mjeseci. U grupi pacijentkinja koje su imale vaginalno krvarenje prije
početka studije, 62% (13 od 21 pacijentkinje) nijesu imale krvarenje u
toku 6 mjeseci, a 33% (7 od 21 pacijentkinje) nijesu imale krvarenje
tokom cijele studije. Srednji volumen uterusa se povećao nakon 6 mjeseci
primjene, a bio je dvostruko uvećan nakon 12 mjeseci. Iako ovakav
rezultat jeste u skladu sa farmakodinamskim svojstvima tamoksifena,
uzročna veza nije utvrđena (vidjeti odjeljak4.4). Nema dugoročnih
podataka o bezbjednosti tamoksifena kod djece. Dugoročni efekti
tamoksifena na rast, pubertet i opšti razvoj nijesu proučavani.
CYP 2D6 polimorfizam može biti povezan sa varijabilnošću u kliničkom
odgovoru na tamoksifen. Fenotip sporih metabolizatora može biti povezan
sa smanjenim odgovorom na tamoksifen. Nije u potpunosti objašnjeno koje
su posljedice nalaza fenotipa sporih metabolizatora CYP 2D6 na terapiju
tamoksifenom (vidjeti odjeljke4.4, 4.5 i 5.2).
CYP 2D6 genotip
Dostupni klinički podaci ukazuju na to da kod pacijenata koji su
homozigoti sa nefunkcionalnim CYP 2D6 alelima može doći do smanjene
efikasnosti tamoksifena u terapiji karcinoma dojke.
Dostupne studije su uglavnom uključivale postmenopauzalne žene (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije peroralne primjene tamoksifen se brzo resorbuje, maksimalne
koncentracije u serumu postižu se poslije 4-7 sati. Koncentracije lijeka
u stanju ravnoteže (oko 300 ng/ml) postižu se poslije 4 nedjelje
tretmana dozom od 40 mg/dan. U visokom stepenu se vezuje za albumine
plazme (>99%). Metabolički put uključuje hidroksilaciju, demetilaciju i
konjugaciju, sa formiranjem nekoliko aktivnih metabolita koji doprinose
ukupnom terapijskom dejstvu. Eliminacija je najvećim dijelom preko
fecesa, poluvrijeme eliminacije je približno 7 dana (za sam tamoksifen),
dok je za N-desmetiltamoksifen, glavni cirkulišući metabolit, 14 dana.
U kliničkoj studiji u kojoj je 28 djevojčica starosti od 2 do 10 godina
sa McCune Albright sindromom (MAS) primalo 20 mg tamoksifena jednom
dnevno u trajanju do 12 mjeseci, primjećeno je zavisno od godina
smanjenje klirensa i povećanje izloženosti lijeku (PIK), sa
vrijednostima i do 50% višim kod najmlađih pacijentkinja u poređenju sa
odraslima.
Tamoksifen se metaboliše uglavnom preko CYP 3A4 izoenzima u
N-desmetil-tamoksifen, koji se dalje metaboliše putem CYP 2D6 izoenzima
u drugi aktivni metabolit, endoksifen. Kod pacijenata koji imaju deficit
izoenzima CYP 2D6 koncentracije endoksifena su oko 75% niže nego kod
pacijenata sa normalnom CYP 2D6 aktivnošću. Primjena jakih inhibitora
CYP 2D6 smanjuje cirkulišuće nivoe endoksifena do sličnih vrijednosti.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Ispitivanja na različitim in vitro i in vivo sistemima za utvrđivanje
mutagenog dejstva, pokazala su da tamoksifen nema mutageni potencijal.
In vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti na glodarima pokazala su
genotoksičnost tamoksifena. U dugotrajnim ispitivanjima je utvrđeno da
tamoksifen izaziva tumore gonada kod miševa i tumore jetre kod pacova.
Klinički značaj ovih pojava nije utvrđen.
Tamoksifen je lijek sa kojim postoji opsežno kliničko iskustvo.
Informacije koje su relevantne za ljekara koji propisuje lijek, date su
u prethodnim odjeljcima ovog Sažetka karakteristika lijeka (vidjeti
odjeljak 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista ekscipijenasa
Jezgro tablete:
- laktoza, monohidrat
- kukuruzni skrob
- želatin
- kroskarmeloza natrijum
- magnezijum stearat
Obloga tablete:
- hipromeloza
- makrogol 300
- titan dioksid (E 171)
6.2. Inkompatibilnost
Nema poznatih inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićen od svjetlosti na temperaturi do
30°C.
Lijek držati van domašaja i vidokruga djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Aluminijumski blister sa 30 tableta od 10 mg.
1 blister sadrži 10 tableta.
U kutiji se nalaze 3 blistera.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Uništava se prema važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Nolvadex®, film tableta, 10 mg, blister, 3 x 10 film tableta:
2030/13/412 - 996
9. DATUM PRVE DOZVOLE /DATUM OBNOVE DOZVOLE
Nolvadex®, film tableta, 10 mg, blister, 3 x 10 film tableta:
30.08.2013. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2013.
Nolvadex^(®), film tableta, 10 mg,
blister, 3 x 10 film tableta
Proizvođač: AstraZeneca UK Limited
Adresa: Macclesfield, Cheshire, Silk Road Business Park, Velika
Britanija
Podnosilac zahtjeva: Glosarij d.o.o.
Adresa: Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
Nolvadex^(®), film tableta, 10 mg
INN: tamoksifen
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta sadrži 10 mg tamoksifena (u obliku tamoksifen citrata
15.2 mg).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: 1 tableta sadrži 117 mg
laktoze, monohidrata.
Za ostale pomoćne supstance, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela do skoro bijela, okrugla, bikonveksna film tableta, sa utisnutom
oznakom NOLVADEX 10, sa jedne strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje karcinoma dojke.
4.2. Doziranje i način primjene
Tablete Nolvadex se primjenjuju peroralno.
Odrasli (uključujući i starije osobe): Preporučena dnevna doza
tamoksifena je 20 mg. U ranim fazama bolesti preporučuje se da terapija
traje najmanje 5 godina. Optimalno trajanje terapije lijekom Nolvadex
ostaje da bude utvrđeno.
Djeca: Primjena lijeka Nolvadex se ne preporučuje kod djece, pošto
njegova efikasnost i bezbjednost u ovoj populaciji nijesu ispitivane
(vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Lijek Nolvadex se ne smije davati u trudnoći. Postoji mali broj
izvještaja o spontanim abortusima, urođenim poremećajima i fetalnoj
smrti nakom što su žene uzimale lijek Nolvadex, ali nije utvrđena
uzročna veza (vidjeti odjeljak 4.6).
Nolvadex se ne smije primjenjivati kod pacijentkinja koje su imale
alergijske reakcije na tamoksifen ili na bilo koju od pomoćnih materija
u tabletama.
Istovremena primjena sa anastrozolom (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod jednog broja žena u premenopauzi, koje zbog karcinoma dojke dobijaju
Nolvadex, može doći do prestanka menstruacije.
Tokom primjene lijeka Nolvadex zapažena je povećana incidenca karcinoma
endometrijuma i sarkoma uterusa (uglavnom maligni kombinovani Mullerian
tumori). Nije poznat mehanizam koji dovodi do ovih maligniteta, ali može
biti povezan sa estrogen-sličnim dejstvima lijeka Nolvadex. Stoga, svaku
pacijentkinju koja prima, ili je prethodno dobijala Nolvadex, kod koje
se jave abnormalni ginekološki simptomi, posebno vaginalno krvarenje,
treba bez odlaganja podvrgnuti detaljnom ispitivanju.
Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir da lijek Nolvadex može
uticati na razvoj endometrijalne patologije, uključujući neoplaziju.
Istraživanja u različitim in vivo i in vitro sistemima pokazala su da
tamoksifen ima genotoksični potencijal nakon hepatične aktivacije. U
dugoročnim studijama uočeni su tumori gonada kod miševa i tumori jetre
kod pacova koji su primali tamoksifen.
Tokom kliničkih ispitivanja primjene tamoksifena u terapiji karcinoma
dojke uočena je pojava drugih primarnih tumora, van endometrijuma ili
druge dojke. Nejasno je da li ove pojave imaju klinički značaj, a
uzročna veza sa primjenjenim lijekom nije ustanovljena.
U slučaju odloženih mikrohiruških rekonstrukcija grudi Nolvadex može
povećati rizik od mikrovaskularnih komplikacija u rekonstruisanom tkivu.
U jednoj nekontrolisanoj studiji kod 28 devojčica starosti od 2 do 10
godina sa McCune Albright sindromom (MAS), koje su primale 20 mg
tamoksifena jednom dnevno u trajanju do 12 mjeseci, srednji volumen
uterusa se povećao nakon 6 mjeseci primjene, a bio je dvostruko uvećan
nakon 12 mjeseci. Iako ovakav rezultat jeste u skladu sa
farmakodinamskim svojstvima tamoksifena, uzročna veza nije utvrđena
(vidjeti odjeljak 5.1).
Ovaj proizvod sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim problemom
intolerancije galaktaze, lap laktaze deficijencije ili glukoza-galktoza
malapsorpcije ne treba da uzimaju ovaj lijek.
U literaturi je pokazano da CYP2D6 spori metabolizatori imaju snižen
nivo u plazmi endoksifena, jednog od najvažnijih aktivnih metabolita
tamoksifena (vidjeti odjeljak 5.2).
Konkomitantna primjena ljekova koji inhibiraju CYP 2D6 može dovesti do
smanjenih koncentracija aktivnog metabolita endoksifena. Zato, potentne
inhibitore izoenzima CYP 2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, hinidin,
cinakalcet ili bupropion) treba izbjegavati kad god je to moguće za
vrijeme terapije tamoksifenom (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kada se tamoksifen primjenjuje u kombinaciji sa kumarinskim
antikoagulansima može se javiti značajno povećanje antikoagulantnog
efekta. Kad se primjenjuje ova kombinacija pacijentkinje se moraju
pažljivo pratiti.
Tokom primjene kombinacije tamoksifena i citotoksičnih ljekova za
liječenje karcinoma dojke, povećan je rizik za nastanak
tromboembolijskih komplikacija (vidjeti odjeljak 4.4). Zbog povećanja
rizika od venskih tromboembolija, kod ovih pacijentkinja je u periodu
istovremene hemoterapije potrebno razmotriti profilaksu tromboze.
Istovremena primjena tamoksifena i anastrozola kao adjuvantne terapije
nije pokazala poboljšanu efikasnost u odnosu na primjenu samog
tamoksifena.
Glavni, poznati metabolički put tamoksifena kod ljudi je demetilacija,
koju katalizuje izoenzim CYP3A4. Farmakokinetske interakcije nastaju
kada se istovremeno primjenjuju ljekovi kakav je rifampicin, koji
indukuje ovaj izoenzim i može smanjiti koncentracije tamoksifena u krvi.
Klinički značaj ovakve interakcije nije za sada poznat.
U literaturi je zabilježena farmakokinetička interakcija sa inhibitorima
CYP2D6 izoenzima, koja smanjuje nivo aktivnog metabolita tamoksifena,
4-hidroksi-N-desmetiltamoksifena (endoksifena), u plazmi. Klinički
značaj ovakve interakcije nije za sada poznat.
Farmakokinetička interakcija sa inhibitorima izoenzima CYP 2D6, koja
dovodi do smanjenja nivoa u plazmi jednog od aktivnijih oblika lijeka,
tj. endoksifena za 65 – 75 %, zabilježena je u literaturi. Smanjena
efikasnost tamoksifena je zabilježena prilikom konkomitantne primjene sa
nekim SSRI antidepresivima (npr. paroksetin) u nekim studijama. Pošto se
mogućnost za smanjenu efikasnost tamoksifena ne može isključiti, njegovu
istovremenu primjenu sa potentnim inhibitorima izoenzima CYP 2D6 (npr.
paroksetin, fluoksetin, hinidin, cinakalcet ili bupropion) treba
izbjegavati, kad god je to moguće (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nolvadex se ne smije davati u trudnoći. Postoji mali broj izvještaja o
spontanim pobačajima, malformacijama ploda i smrti fetusa kod žena koje
su dobijale Nolvadex. Uzročno-posljedična veza, međutim, nije
ustanovljena.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u pacova, zečeva i majmuna nijesu
pokazala teratogeni potencijal.
Ispitivanjem efekata tamoksifena na razvoj reproduktivnog sistema
glodara pokazano je da su promjene slične onima koje izazivaju
estradiol, etinilestradiol, klomifen i dietilstilbestrol. Mada značaj
ustanovljenih poremećaja nije poznat, neki od njih, posebno vaginalna
adenoza, slični su onima nađenim kod mladih žena koje su intrauterino
bile izložene dietilstilbestrolu i kod kojih postoji rizik od 1: 1000 za
pojavu karcinoma vagine ili cerviksa uterusa. Samo je mali broj trudnih
žena bio izložen tamoksifenu. U tim slučajevima nije zapažena vaginalna
adenoza ili karcinom cerviksa/vagine, kao što je to bilo kod onih mladih
žena koje su tamoksifenu bile izložene intrauterino.
Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da ne zatrudne tokom
uzimanja tamoksifena i da koriste mehaničke metode zaštite (dijafragma)
ili druge nehormonske kontraceptivne metode. Kod pacijentkinja u
premenopauzi, prije terapije tamoksifenom mora se pažljivo isključiti
trudnoća. Žene moraju biti upoznate sa rizicima za fetus ako tokom
terapije, ili 2 mjeseca poslije njenog prekida, ostanu u drugom stanju.
Dojenje
Nije poznato da li se tamoksifen izlučuje humanim mlijekom i zato se
njegova upotreba ne preporučuje u periodu dojenja. Odluka o tome da li
će žena prestati sa dojenjem ili će prekinuti terapiju lijekom Nolvadex,
mora se donijeti na osnovu procjene od kolike je važnosti da
pacijentkinja uzima lijek.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Nije vjerovatno da će lijek Nolvadex utiče na sposobnost upravljanja
motornim vozilom ili rukovanja mašinama. Prijavljeni su slučajevi pojave
umora prilikom primjene lijeka Nolvadex, te se preporučuje oprez
prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama dok ovi
simptomi traju.
4.8. Neželjena dejstva
Ukoliko nije specifično, sljedeće kategorije učestalosti su izračunate
prema neželjenim reakcijama prijavljenim u velikoj studiji faze III, u
kojoj je učestvovalo 9366 postmenopauzalnih žena sa operabilnim
karcinomom dojke liječenim 5 godina i ukoliko specifično, nije uzeta u
obzir učestalost u komparativnoj grupi ili kada je ispitivač zaključio
da je neželjena reakcija povezana sa studijskim lijekom.
Neželjene reakcije mogu se klasifikovati na osnovu farmakološkog dejsta
lijeka, npr, naleti vrućine, vaginalno krvarenje, vaginalna sekrecija i
svrab vulve, ili kao opšte neželjene reakcije, npr. mučnina, retencija
tečnosti i raš. Kada su ova neželjena dejstva teška, moguće je
kontrolisati ih jednostavnim smanjenjem doze (u okviru preporučenog
okvira doziranja) bez gubitka kontrole nad bolešću.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1 Neželjene reakcije na lijek (NRL) primijećene sa lijekom Nolvadex |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Učestalost | Sistem organa | Neželjena reakcija |
+=========================+=========================+=========================+
| Vrlo česte | Gastrointestinalni | - Mučnina |
| | poremećaji | |
| (≥10%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji metabolizma | - Retencija tečnosti |
| | i ishrane | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji | - Vaginalno krvarenje |
| | reproduktivnog sistema | |
| | i dojki | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Vaginalna sekrecija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji kože i | - Raš |
| | potkožnog tkiva | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Vaskularni poremećaji | - Navale vrućine |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Opšti poremećaji i | - Umor |
| | poremećaji na mjestu | |
| | primjene | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Česte | Poremećaji krvi i | - Anemija |
| | limfnog sistema | |
| (≥1% i <10%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji vida | - Katarakta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Retinopatija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji imunog | - Reakcije |
| | sistema | preosjetljivosti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Ispitivanja | - Povišeni trigliceridi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji | - Grčevi u nogama |
| | mišićno-skeletnog i | |
| | vezivnog tkiva | - Mijalgija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Benigne, maligne i | - Fibromi uterusa |
| | nedefinisane neoplazme | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji nervnog | - Ishemični |
| | sistema | cerebrovaskularni |
| | | događaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Glavobolja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Omaglica |
| | | |
| | | - Senzorni poremećaji |
| | | (uključujući |
| | | paresteziju i |
| | | disgeuziju) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji | - Pruritus vulve |
| | reproduktivnog sistema | |
| | i dojki | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Promjene na |
| | | endometrijumu |
| | | (uključujući |
| | | hiperplaziju i |
| | | polipe) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji kože i | - Alopecija |
| | potkožnog tkiva | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Gastrointestinalni | - Povraćanje |
| | poremećaji | |
| | | - Dijareja |
| | | |
| | | - Konstipacija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Hepatobilijarni | - Promjene u enzimima |
| | poremećaji | jetre |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Masna degeneracija |
| | | jetre |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji više sistema | - Tromboembolijski |
| | organa | događaji (uključujući |
| | | i duboku vensku |
| | | trombozu, |
| | | mikrovaskularnu |
| | | trombozu i plućnu |
| | | emboliju) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povremene | Poremećaji krvi i | - Trombocitopenija |
| | limfnog sistema | |
| (≥ 0.1% and <1%) | | - Leukopenija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji vida | - Poremećaji vida |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Gastrointestinalni | - Pankreatitis |
| | poremećaji | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji metabolizma | - Hiperkalcemija (kod |
| | i ishrane | pacijenata sa |
| | | koštanim metastazama) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Benigne, maligne i | - Karcinom |
| | nedefinisane neoplazme | endometrijuma |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Respiratorni, torakalni | - Intersticijalni |
| | i medijastinalni | pneumonitis |
| | poremećaji | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Hepatobilijarni | - Ciroza jetre |
| | poremećaji | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rijetke | Poremećaji krvi i | - Neutropenija^(a) |
| | limfnog sistema | |
| (≥ 0.01% and <0.1%) | | - Agranulocitoza^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji vida | - Promjene na rožnjači |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Optička |
| | | neuropatija^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Benigne, maligne i | - Sarkomi uterusa |
| | nedefinisane neoplazme | (uglavnom maligni |
| | (uključujući ciste i | mješoviti Mullerian |
| | polipe) | tumori)^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Privremeno pogoršanje |
| | | simptoma karcinoma |
| | | (“tumour flare”)^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji nervnog | - Optički neuritis |
| | sistema | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Hepatobilijarni | - Hepatitis |
| | poremećaji | |
| | | - Holestaza^(a) |
| | | |
| | | - Hepatična |
| | | insuficijencija^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Hepatocelularne |
| | | povrede^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Nekroza jetre^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji kože i | - Angioedem |
| | potkožnog tkiva | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Steven-Johnson-ov |
| | | sindrom^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Kutani vaskulitis^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Bulozni pemfigus^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | - Multiformni |
| | | eritem^(a) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Poremećaji | - Endometrioza^(a) |
| | reproduktivnog sistema | |
| | i dojki | - Cistične promjene |
| | | ovarijuma^(a) |
| | | |
| | | - Vaginalni polipi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrlo rijetke | Poremećaji kože i | - Kutani eritematozni |
| | potkožnog tkiva | lupus^(b) |
| (<0.01%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Kongenitalni, porodični | - Kasna kožna |
| | i genetski poremećaji | porfirija^(b) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) Ova neželjena reakcija nije prijavljena u grupi koja je dobijala
tamoksifen (3094 pacijenata), ali je bila prijavljena u drugim studijama
ili iz drugih izvora. Učestalost je računata korišćenjem gornje granice
intervala pouzdanosti, 95%, kao tačke procjene (bazirano na 3/X, gde X
predstavlja veličinu uzorka, npr. 3094). Ovo se računa kao 3/3094, čime
spada u kategoriju učestalosti „rijetko“.
^(b) Ovaj događaj nije zabilježen u drugim velikim kliničkim studijama.
Učestalost je računata korišćenjem gornje granice intervala pouzdanosti,
95%, kao tačke procjene (bazirano na 3/X, gde X predstavlja veličinu
uzorka od 13357 pacijenata u velikim kliničkim studijama). Ovo se računa
kao 3/13357, čime spada u kategoriju učestalosti „vrlo rijetko“.
Povremeno, kod pacijenata sa metastazama nastaje hiperkalcemija kod
započinjanja terapije.
Zabilježeni su poremećaji vida, uključujući rijetke promjene na rožnjači
i često zabilježenu retinopatiju. Opisana je često i katarakta tokom
terapije lijekom Nolvadex.
Kod pacijentkinja na terapiji tamoksifenom su zabilježeni slučajevi
optičke neuropatije i optičkog neuritisa, a u malom broju slučajeva je
došlo i do slepila.
Senzorni poremećaji (uključujući paresteziju i disgeuziju) zabilježeni
su često kod pacijenata tokom terapije lijekom Nolvadex.
Zabilježeni su slučajevi fibroma materice, endometrioze i druge promjene
na endometrijumu, uključujući hiperplaziju ili polipe.
Zabilježeno je smanjenje broja trombocita (obično do 80.000-90.000/mm³,
rjeđe niže) kod pacijentkinja na terapiji lijekom Nolvadex.
Prilikom primjene lijeka Nolvadex primijećena je leukopenija, ponekad sa
anemijom i/ili trombocitopenijom. Neutropenija rijetko nastaje, ponekad
može biti teška, a vrlo rijetko su zabilježeni slučajevi agranulocitoze.
Tokom terapije tamoksifenom može doći do ishemičnih cerebrovaskularnih
događaja i tromboembolijskih događaja, uključujući trombozu dubokih
vena, mikrovaskularnu trombozu i plućnu. Rizik za pojavu
tromboembolijskih komplikacija je veći kada se Nolvadex kombinuje sa
citotoksičnim ljekovima za liječenje karcinoma dojke.
Kod pacijentkinja na terapiji lijekom Nolvadex često su zabilježeni
grčevi u nogama i mijalgija.
Povremeno se opisuje intersticijalni pneumonitis.
Primjena lijeka Nolvadex može se dovesti u vezu sa povećanjem
koncentracije hepatičkih enzima u krvi, a u rijetkim slučajevima i sa
težim oštećenjima jetre koja su u nekim slučajevima bila fatalna,
uključujući masnu degeneraciju jetre, holestazu i hepatitis, hepatičnu
insuficijenciju, cirozu jetre i hepatocelularne povrede (uključujući
hepatičnu nekrozu).
Često se može javiti povećanje koncentracija triglicerida u serumu, u
nekim slučajevima sa pankreatitisom prilikom primjene lijeka Nolvadex.
Kod žena su zabilježene rijetke cistične promjene ovarijuma.
Vaginalni polipi su rijetko zabilježeni kod žena na terapiji lijekom
Nolvadex.
Kutani eritematozni lupus je zabilježen vrlo rijetko kod pacijentkinja
na terapiji lijekom Nolvadex.
Kasna kožna porfirija je zabilježena vrlo rijetko kod pacijentkinja na
terapiji lijekom Nolvadex.
Vrlo često je primijećen umor kod pacijentkinja na terapiji lijekom
Nolvadex.
Kod primjene lijeka Nolvadex zabilježen je povremeno endometrijalni
karcinom i rijetko sarkom uterusa (u većini slučajeva maligni, mješoviti
Mullerian-ov tumor).
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Teoretski, u slučaju predoziranja moglo bi da dođe do potenciranja
neželjenih efekata, koji su posljedica
farmakološkog djelovanja lijeka i koji su opisani prethodno. U
ispitivanjima na životinjama je zapaženo da ekstremno visoke doze
(100-200 puta više od preporučene dnevne doze) mogu da izazovu estrogene
efekte.
U literaturi ima podataka da višestruko veće dnevne doze lijeka Nolvadex
mogu da uzrokuju produženje QT intervala u elektrokardiogramu.
Ne postoji specifični antidot tamoksifena, terapija simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiestrogeni
ATC kod: L02BA01
Tamoksifen je trifeniletilenski derivat nesteroidne strukture sa
kompleksnim, antiestrogenim, ali i estrogenu-sličnim farmakološkim
efektima u različitim tkivima. U tkivu tumora kod pacijentkinja sa
karcinomom dojke, tamoksifen djeluje prvenstveno kao antiestrogen
sprečavajući vezivanje estrogena za estrogeni receptor. Kod žena koje sa
estrogen pozitivnim/nepoznatim tumorom dojke, pokazano je da adjuvantna
primjena tamoksifena značajno smanjuje rekurenciju bolesti i poboljšava
desetogodišnje preživljavanje, postižući značajano veći efekat kod
petogodišnje terapije u odnosu na terapiju koja traje 1 do 2 godine.
Čini se da se ova korist u velikoj mjeri javlja nezavisno od uzrasta,
menopauzalnog statusa, doze tamoksifena i dodatne hemoterapije.
U kliničkoj praksi je poznato da tamoksifen kod žena u postmenopauzi
smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola i LDLlipoproteina u krvi
(10-20%). Tamoksifen utiče na održavanje gustine kostiju kod žena u
postmenopauzi.
Jedna nekontrolisana studija je sprovedena u heterogenoj grupi od 28
devojčica starosti od 2 do 10 godina sa McCune Albright sindromom (MAS),
koje su primale 20 mg tamoksifena jednom dnevno u trajanju do 12
mjeseci. U grupi pacijentkinja koje su imale vaginalno krvarenje prije
početka studije, 62% (13 od 21 pacijentkinje) nijesu imale krvarenje u
toku 6 mjeseci, a 33% (7 od 21 pacijentkinje) nijesu imale krvarenje
tokom cijele studije. Srednji volumen uterusa se povećao nakon 6 mjeseci
primjene, a bio je dvostruko uvećan nakon 12 mjeseci. Iako ovakav
rezultat jeste u skladu sa farmakodinamskim svojstvima tamoksifena,
uzročna veza nije utvrđena (vidjeti odjeljak4.4). Nema dugoročnih
podataka o bezbjednosti tamoksifena kod djece. Dugoročni efekti
tamoksifena na rast, pubertet i opšti razvoj nijesu proučavani.
CYP 2D6 polimorfizam može biti povezan sa varijabilnošću u kliničkom
odgovoru na tamoksifen. Fenotip sporih metabolizatora može biti povezan
sa smanjenim odgovorom na tamoksifen. Nije u potpunosti objašnjeno koje
su posljedice nalaza fenotipa sporih metabolizatora CYP 2D6 na terapiju
tamoksifenom (vidjeti odjeljke4.4, 4.5 i 5.2).
CYP 2D6 genotip
Dostupni klinički podaci ukazuju na to da kod pacijenata koji su
homozigoti sa nefunkcionalnim CYP 2D6 alelima može doći do smanjene
efikasnosti tamoksifena u terapiji karcinoma dojke.
Dostupne studije su uglavnom uključivale postmenopauzalne žene (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije peroralne primjene tamoksifen se brzo resorbuje, maksimalne
koncentracije u serumu postižu se poslije 4-7 sati. Koncentracije lijeka
u stanju ravnoteže (oko 300 ng/ml) postižu se poslije 4 nedjelje
tretmana dozom od 40 mg/dan. U visokom stepenu se vezuje za albumine
plazme (>99%). Metabolički put uključuje hidroksilaciju, demetilaciju i
konjugaciju, sa formiranjem nekoliko aktivnih metabolita koji doprinose
ukupnom terapijskom dejstvu. Eliminacija je najvećim dijelom preko
fecesa, poluvrijeme eliminacije je približno 7 dana (za sam tamoksifen),
dok je za N-desmetiltamoksifen, glavni cirkulišući metabolit, 14 dana.
U kliničkoj studiji u kojoj je 28 djevojčica starosti od 2 do 10 godina
sa McCune Albright sindromom (MAS) primalo 20 mg tamoksifena jednom
dnevno u trajanju do 12 mjeseci, primjećeno je zavisno od godina
smanjenje klirensa i povećanje izloženosti lijeku (PIK), sa
vrijednostima i do 50% višim kod najmlađih pacijentkinja u poređenju sa
odraslima.
Tamoksifen se metaboliše uglavnom preko CYP 3A4 izoenzima u
N-desmetil-tamoksifen, koji se dalje metaboliše putem CYP 2D6 izoenzima
u drugi aktivni metabolit, endoksifen. Kod pacijenata koji imaju deficit
izoenzima CYP 2D6 koncentracije endoksifena su oko 75% niže nego kod
pacijenata sa normalnom CYP 2D6 aktivnošću. Primjena jakih inhibitora
CYP 2D6 smanjuje cirkulišuće nivoe endoksifena do sličnih vrijednosti.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Ispitivanja na različitim in vitro i in vivo sistemima za utvrđivanje
mutagenog dejstva, pokazala su da tamoksifen nema mutageni potencijal.
In vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti na glodarima pokazala su
genotoksičnost tamoksifena. U dugotrajnim ispitivanjima je utvrđeno da
tamoksifen izaziva tumore gonada kod miševa i tumore jetre kod pacova.
Klinički značaj ovih pojava nije utvrđen.
Tamoksifen je lijek sa kojim postoji opsežno kliničko iskustvo.
Informacije koje su relevantne za ljekara koji propisuje lijek, date su
u prethodnim odjeljcima ovog Sažetka karakteristika lijeka (vidjeti
odjeljak 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista ekscipijenasa
Jezgro tablete:
- laktoza, monohidrat
- kukuruzni skrob
- želatin
- kroskarmeloza natrijum
- magnezijum stearat
Obloga tablete:
- hipromeloza
- makrogol 300
- titan dioksid (E 171)
6.2. Inkompatibilnost
Nema poznatih inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićen od svjetlosti na temperaturi do
30°C.
Lijek držati van domašaja i vidokruga djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Aluminijumski blister sa 30 tableta od 10 mg.
1 blister sadrži 10 tableta.
U kutiji se nalaze 3 blistera.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Uništava se prema važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Nolvadex®, film tableta, 10 mg, blister, 3 x 10 film tableta:
2030/13/412 - 996
9. DATUM PRVE DOZVOLE /DATUM OBNOVE DOZVOLE
Nolvadex®, film tableta, 10 mg, blister, 3 x 10 film tableta:
30.08.2013. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2013.