Nolpaza uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Nolpaza, 40 mg, gastrorezistentna tableta
INN: pantoprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna gastrorezistentna tableta sadrži 40 mg pantoprazola u obliku
pantoprazolnatrijum seskvihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
- sorbitol (E420): 36 mg/tableti.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna tableta.
Svjetlobraonkasto žute, ovalne, blago izbočene filmom obložene tablete.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)
- Refluksni ezofagitis.
Odrasli
- Eradikacija Helicobacter pylori u kombinaciji sa adekvatnom
antibiotskom terapijom kod pacijenata sa ulkusima koji su u vezi sa H.
Pylori,
- Ulkus želuca i duodenuma,
- Zollinger-Ellison sindrom i druga stanja praćena hipersekrecijom.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i adolescenti uzrasta 12 i više godina:
Refluksni ezofagitis
Preporučena doza je jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta na
dan.
U pojedinačnim slučajevima doza može biti udvostručena (do 2 tablete na
dan), posebno kada izostane odgovor na ostalu terapiju. Period od 4
nedjelje je najčešće potreban za liječenje refluksnog ezofagitisa. Ako
ovo nije dovoljno, izlječenje se obično postiže u toku naredne 4
nedjelje.
Odrasli
Eradikacija Helicobacter pylori u kombinaciji sa dva odgovarajuća
antibiotika
Kod pacijenata sa gastričnim i duodenalnim ulkusom sa potvrđenom
infekcijom Helicobacter pylori, eradikaciju treba postići kombinovanom
terapijom. Treba uzeti u obzir lokalni vodič (npr. nacionalne preporuke)
o rezistenciji bakterija i odgovarajućoj primjeni i propisivanju
antibiotika. U zavisnosti od rezistencije, preporučuju se sljedeće
kombinacije u cilju eradikacije Helicobacter pylori:
a) Jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta dva puta dnevno
+ 1000 mg amoksicilina dva puta dnevno
+ 500 mg klaritromicina dva puta dnevno
b) Jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta dva puta dnevno
- 400 do 500 mg metronidazola (ili 500 mg tinidazola) dva puta dnevno
- 250 do 500 mg klaritromicina dva puta dnevno
c) Jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta dva puta dnevno
- 1000 mg amoksicilina dva puta dnevno
- 400 do 500 mg metronidazola (ili 500 mg tinidazola) dva puta dnevno
U kombinovanoj terapiji za eradikaciju Helicobacter pylori, drugu
tabletu pantoprazola treba uzeti 1 sat prije večere. Kombinovana
terapija traje generalno 7 dana i može se produžiti i narednih 7 dana,
do ukupnog trajanja terapije do 2 nedjelje. Ako je, da bi se postiglo
izlječenje ulkusa, indikovana dalja terapija pantoprazolom, treba
pratiti preporuke koje se odnose na doziranje kod duodenalnog i
gastričnog ulkusa.
Ako kombinovana terapija ne može da se primijeni, npr. ako je pacijent
negativan na prisustvo Helicobacter pylori, potrebno je pratiti sljedeće
preporuke za doziranje koje se odnose na monoterapiju pantoprazolom 40
mg:
Terapija gastričnog ulkusa
Jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta dnevno. U pojedinim
slučajevima, doza se može udvostručiti (povećati na dvije tablete
dnevno), posebno ako nije bilo odgovora na drugu terapiju. U većini
slučajeva, za terapiju gastričnog ulkusa neophodne su četiri nedjelje
terapije. Ako to nije dovoljno, izlječenje će se u većini slučajeva
postići u toku naredne četiri nedjelje.
Terapija duodenalnog ulkusa
Jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta dnevno. U pojedinim
slučajevima, doza se može udvostručiti (povećati na dvije tablete
dnevno), posebno ako nije bilo odgovora na drugu terapiju. U većini
slučajeva, za terapiju duodenalnog ulkusa dovoljne su dvije nedjelje.
Ako dvonedjeljna terapija nije dovoljna, izlječenje će se u većini
slučajeva postići u toku naredne dvije nedjelje.
Zollinger-Ellison-ov sindrom i druga patološka stanja praćena
hipersekrecijom
Za dugotrajnu terapiju Zollinger-Ellison-ovog sindroma i ostalih
oboljenja praćenih patološkom hipersekrecijom želudačne kiseline,
preporučena inicijalna doza je 80 mg dnevno (dvije tablete Nolpaza 40
mg). Zatim, doza se može individualno prilagoditi, u zavisnosti od
sekrecije želudačne kiseline. Kod primjene doza većih od 80 mg dnevno,
dnevnu dozu treba podijeliti u dvije doze. Moguće je i privremeno
povećanje doze iznad 160 mg pantoprazola, ali je ne treba primjenjivati
duže nego što je potrebno da bi se postigla adekvatna kontrola sekrecije
želudačne kiseline.
Nema ograničenja dužine trajanja terapije Zollinger-Ellison-ovog
sindroma i ostalih oboljenja praćenih patološkom hipersekrecijom
želudačne kiseline; terapiju treba primjenjivati onoliko dugo koliko to
klinički pokazatelji zahtijevaju.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ne smije se prekoračiti dnevna
doza od 20 mg pantoprazola (za ovu namjenu dostupne su tablete od 20
mg). S obzirom na to da trenutno nema dostupnih podataka o efikasnosti i
bezbjednosti primjene pantoprazola u kombinovanoj terapiji kod
pacijenata sa umjerenom i teškom disfunkcijom jetre, ovaj lijek se ne
smije primjenjivati u kombinovanoj terapiji za eradikaciju Helicobacter
pylori kod ovih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. S obzirom na to da trenutno nema dostupnih podataka o
efikasnosti i bezbjednosti primjene pantoprazola u kombinovanoj terapiji
kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, ovaj lijek se ne smije
primjenjivati u kombinovanoj terapiji za eradikaciju Helicobacter pylori
kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Primjena Nolpaza 40 mg gastrorezistentnih tableta se ne preporučuje kod
djece mlađe od 12 godina zbog nedostatka kliničkih podataka o
bezbjednosti i efikasnosti lijeka kod ove populacije (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Nolpaza 40 mg gastrorezistentne tablete ne treba lomiti ili žvakati i
treba ih progutati cijele jedan sat prije obroka sa malo vode.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole ili
bilo koju pomoćnu supstancu lijeka (vidjeti dio 6.1) ili date
kombinacije.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, vrijednosti enzima jetre
treba redovno pratiti tokom terapije pantoprazolom, naročito tokom
dugotrajne terapije. U slučaju porasta enzima jetre, treba prekinuti
primjenu lijeka Nolpaza (vidjeti dio 4.2).
Kombinovana terapija
U slučaju kombinovane terapije, treba uzeti u obzir sažetke
karakteristika lijeka svih istovremeno primijenjenih ljekova.
Gastrični malignitet
Simptomatski odgovor na terapiju pantoprazolom može da maskira simptome
gastričnog maligniteta i može da odloži postavljanje dijagnoze. U
prisustvu bilo kojih simptoma upozorenja (npr. značajan, neželjeni
gubitak tjelesne mase, ponavljano povraćanje, disfagija, hematemeza,
anemija ili melena) i u slučaju sumnje na gastrični ulkus ili njegovo
prisustvo, potrebno je isključiti malignitet.
Ako uprkos adekvatnoj terapiji simptomi i dalje perzistiraju, treba
uzeti u obzir sprovođenje daljih ispitivanja.
Istovremena primjena sa inhibitorima HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena inhibitora protonske pumpe sa
inhibitorima HIV proteaze, čija resporpcija zavisi od pH vrijednosti u
želucu, kao što je atazanavir, jer može doći do značajnog smanjenja
bioraspoloživosti ovih ljekova (vidjeti dio 4.5).
Uticaj na resorpciju vitamina B12
Kod pacijenata sa Zolinger-Elisonov-im sindromom i drugim stanjima
praćenim patološkom hipersekrecijom koja zahtijevaju dugotrajnu
terapiju, pantoprazol, kao i drugi blokatori stvaranja želudačne
kiseline, mogu dovesti do smanjenja resorpcije vitamina B12
(cijanokobalamina) kao posljedice hipo-ili ahlorhidrije. Ovo treba uzeti
u obzir naročito tokom dugotrajne terapije kod pacijenata sa smanjenim
rezervama vitamina B12 ili kod pacijenata koji imaju posebne faktore
rizika za nastanak malapsorpcije vitamina B12 ili ako se pojave
odgovarajući klinički simptomi.
Dugotrajna terapija
Za vrijeme dugotrajne terapije, naročito u trajanju koje prevazilazi
period od 1 godine, pacijente treba držati pod stalnim nadzorom.
Gastrointestinalne bakterijske infekcije
Pantoprazol, kao i svi inhibitori protonske pumpe, može dovesti do
povećanja broja bakterija koje su normalno prisutne u gornjim partijama
gastrointestinalnog trakta. Terapija ljekovima koji smanjuju kiselost
želuca može dovesti do blagog povećanja rizika od gastrointestinalne
infekcije, kao što su infekcije bakterijama Salmonella, Campylobacter i
C. difficile.
Hipomagnezemija
Kod pacijenata koji su liječeni inhibitorima protonske pumpe (IPP) kao
što je pantoprazol tokom najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva
tokom godinu dana, prijavljena je teška hipomagnezemija. Mogu se javiti
ozbiljne manifestacije hipomagnezemije, kao što su umor, tetanija,
delirijum, konvulzije, vrtoglavica i ventrikularna aritmija, ali one
mogu početi neprimjetno i previdjeti se. Hipomagnezemija može dovesti do
hipokalcemije i/ili hipokalijemije (vidjeti dio 4.8). Kod većine
pacijenata, hipomagnezemija (i hipomagnezemija udružena sa
hipokalcemijom i/ili hipokalijemijom) se povlači nakon primjene
magnezijuma i prekida terapije IPP.
Kada se očekuje da će pacijenti biti na dugotrajnoj terapiji ili kada se
IPP primjenjuju sa digoksinom ili drugim ljekovima koji mogu
prouzrokovati hipomagnezemiju (npr. diuretici), zdravstveni radnik treba
da razmotri mjerenje nivoa magnezijuma prije početka terapije IPP i
periodično u toku terapije.
Frakture kostiju
Inhibitori protonske pumpe (IPP), naročito ako se koriste u visokim
dozama i dugoročno (više od 1 godine), mogu umjereno povećati rizik od
preloma kuka, ručnog zgloba i kičme, pretežno kod starijih osoba ili u
prisustvu drugih poznatih faktora rizika. Opservacione studije pokazuju
da IPP mogu povećati ukupni rizik od preloma za 10-40%. Ovo povećanje
može biti posljedica drugih faktora rizika. Pacijenti sa povećanim
rizikom od osteoporoze treba da imaju njegu u skladu sa važećim
kliničkim vodičima, kao i odgovarajući unos vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kutani lupus erythematosus (SCLE)
Primjena inhibitora protonske pumpe je povezana sa veoma rijetkim
slučajevima SCLE. Ukoliko se pojave lezije, naročito na regijama kože
izloženim sunčevim zracima, i ukoliko pojavu ovih simptoma prati i
artralgija, pacijent treba odmah da potraži medicinsku pomoć, dok bi
ljekar trebalo da razmotri prekid primjene lijeka Nolpaza. SCLE nakon
prethodne terapije inhibitorima protonske pumpe može povećati rizik od
kasnijeg ispoljavanja SCLE prilikom primjene drugih inhibitora protonske
pumpe.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Povećana vrijednost hromogranina A (CgA) može da utiče na ispitivanje
prisustva neuroendokrinih tumora. Da bi se ovo izbjeglo, terapiju
lijekom Nolpaza treba obustaviti najmanje 5 dana prije određivanja
vrijednosti CgA (vidjeti dio 5.1). Ako se nakon početnog određivanja
koncentracije CgA i gastrina ne vrate na referentne vrijednosti,
potrebno je ponoviti analizu 14 dana nakon prestanka primjene inhibitora
protonske pumpe.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lijek Nolpaza sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
Lijek Nolpaza sadrži sorbitol
Treba uzeti u obzir aditivni efekat istovremeno primijenjenih ljekova
koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze)
ishranom. Sadržaj sorbitola u ljekovima za oralnu primjenu može uticati
na bioraspoloživost drugih istovremeno primijenjenih ljekova za oralnu
primjenu.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi sa pH zavisnom resorpcionom farmakokinetikom
Usljed snažne i dugotrajne inhibicije sekrecije želudačne kiseline,
pantoprazol može smanjiti resorpciju ljekova čija je bioraspoloživost
zavisna od pH želudačnog sadržaja, npr. nekih azolnih antimikotika, kao
što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, i ostalih ljekova, kao što
je erlotinib
Inhibitori HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola sa inhibitorima HIV
proteaze, čija resporpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu, kao što je
atazanavir, jer može doći do značajnog smanjenja bioraspoloživosti ovih
ljekova (vidjeti dio 4.4). Ako se procijeni da je istovremena primjena
inhibitora protonske pumpe i inhibitora HIV proteaze neizbježna,
preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (npr. virusnog opterećenja,
engl. virus load). Dozu pantoprazola od 20 mg dnevno ne treba
prekoračiti. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze inhibitora HIV
proteaze.
Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)
Iako u kliničkim farmakokinetičkim studijama nije zabilježena
interakcija tokom istovremene primjene sa fenprokumonom ili varfarinom,
prijavljeno je nekoliko izolovanih slučajeva promjene protrombinskog
vremena/INR tokom istovremene primjene u postmarkentiškom periodu. Zbog
toga se kod pacijenata koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima
(npr. fenprokumon ili varfarin), preporučuje praćenje protrombinskog
vremena/INR nakon započinjanja terapije, nakon završetka terapije ili
tokom neredovne upotrebe pantoprazola.
Metotreksat
Istovremena primjena visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i IPP
dovodi do povećanja nivoa metotreksata kod pojedinih pacijenata. Zbog
toga je kod terapija koje zahtijevaju primjenu većih doza metotreksata
(npr. kancer i psorijaza) potrebno razmotriti privremeni prekid terapije
pantoprazolom.
Ostale studije interakcija
Pantoprazol se intenzivno metaboliše u jetri putem sistema enzima
citohroma P450. Glavni metabolički put je demetilacija putem CYP2C19 i
ostalih metaboličkih puteva uključujući i oksidaciju putem CYP 3A4.
Studije interakcije sa ljekovima koji se takođe metabolišu ovim
putevima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i
oralni kontraceptivi koji sadrže levonorgestrel i etinil estradiol
nijesu pokazale klinički značajne interakcije.
Ne mogu se isključiti interakcije pantoprazola i drugih ljekova ili
jedinjenja, koji se metabolišu putem ovog enzimskog sistema.
Rezultati opsežnih studija interakcija pokazale su da pantoprazol ne
utiče na metabolizam aktivnih supstanci koje se metabolišu putem CYP1A2
(kao što su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam,
diklofenak, naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao što
je etanol) i ne remeti resorpciju digoksina povezanu sa
p-glikoproteinom.
Nema interakcije tokom istovremene upotrebe sa antacidima.
Takođe su sprovedene studije u kojima je istovremeno primjenjivan
pantoprazol sa odgovarajućim antibioticima (klaritromicin, metronidazol,
amoksicilin). Nijesu utvrđene klinički značajne interakcije.
Ljekovi koji inhibiraju/indukuju CYP2C19:
CYP2C19 inhibitori, kao što je fluvoksamin, mogu da povećaju sistemsku
izloženost pantoprazolu. Potrebno je razmotriti smanjenje doze lijeka
kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji visokim dozama pantoprazola ili
kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
CYP2C19 i CYP3A4 induktori, kao što su rifampicin i kantarion (Hypericum
perforatum) mogu da smanje koncentraciju inhibitora protonske pumpe u
plazmi, koji se metabolišu posredstvom ovih enzima.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ograničen broj podataka kod trudnica (između 300-1000 ishoda trudnoće)
ukazuju da pantoprazol nema malformativnu ili feto/neonatalnu
toksičnost.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Nolpaza tokom
trudnoće.
Dojenje
Studije na životinjama pokazale su da se pantoprazol izlučuje putem
mlijeka. Nema dovoljno podataka o izlučivanju pantoprazola u ljudsko
mlijeko, ali postoji izvještaj i o ekskreciji u mlijeku kod žena. Rizik
po novorođenče/odojče se ne može isključiti. Zbog toga odluku o prekidu
dojenja ili prekidu/uzdržavanju od terapije pantoprazolom treba donijeti
uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist primjene terapije
kod žene.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da primjena pantoprazola ima
uticaja na plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pantoprazol nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
Mogu se javiti neželjena dejstva poput vrtoglavice i poremećaja vida
(vidjeti poglavlje 4.8). U slučaju pojave ovih neželjenih reakcija,
pacijenti ne smiju upravljati motornim vozilom i rukovati mašinama.
8. Neželjena dejstva
U prosjeku se kod 5% pacijenata može očekivati pojava neželjenih
reakcija na lijek.
Neželjena dejstva prikazana u Tabeli 1 svrstana su prema sljedećoj
klasifikaciji učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100; <1/10),
povremena (≥1/1000; <1/100), rijetka (≥1/10000; <1/1000), veoma
rijetka (<1/10000) i nepoznata (ne mogu se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
Za sva neželjena dejstva prijavljena tokom postmarketinškog iskustva
nije moguće odrediti učestalost javljanja i zbog toga se nalaze u
odjeljku "nepoznata" učestalost.
U svakoj kategoriji učestalosti, redosljed neželjenih dejstava kreće
se od najozbiljnijih do najblažih.
Tabela 1. Neželjena dejstva pantoprazola u kliničkim ispitivanjima i
postmarketinškom iskustvu
+:--+:---------------------+:-----------:+:-----------------+:--------------------+:--------------------+:----------------------+
| | Učestalost | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma rijetka | Nepoznata |
| | | | | | | |
| | Klasa | | | | | |
| | | | | | | |
| | organskih | | | | | |
| | | | | | | |
| | sistema | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji na | | | Agranulocitoza | Trombocitopenija, | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | nivou krvi i | | | | Leukopenija, | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | limfnog sistema | | | | Pancitopenija | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Imunološki | | | Hipersenzitivnost | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | poremećaji | | | (uključujući | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | anafilaktičke | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | reakcije i | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | anafilaktički | | |
| | | | | šok) | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji | | | Hiperlipidemija | | Hiponatrijemija, |
| | | | | | | |
| | | | | i povećanje | | hipomagnezijemija |
| | | | | lipida | | |
| | | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | (triglicerida, | | |
| | | | | | | Hipokalcijemija⁽¹⁾ |
| | | | | holesterola), | | |
| | | | | | | Hipokalijemija⁽¹⁾ |
| | | | | Promjene tjelesne | | |
| | | | | | | |
| | | | | mase | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | metabolizma i | | | | | |
| | ishrane | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Psihijatrijski | | Poremećaji sna | Depresija | Dezorijentacija | Halucinacija |
| | poremećaji | | | | | |
| | | | | (sa svim | (sa svim | Konfuzija (naročito |
| | | | | | | kod |
| | | | | pogoršanjima) | pogoršanjima) | |
| | | | | | | predisponiranih |
| | | | | | | |
| | | | | | | pacijenata, kao i |
| | | | | | | |
| | | | | | | pogoršanje ovih |
| | | | | | | |
| | | | | | | simptoma u slučaju |
| | | | | | | postojeće bolesti) |
+---+----------------------+-------------+------------------+ | | |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ | | |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji | | Glavobolja, | Poremećaji čula | | Parestezija |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | nervnog sistema | | Vrtoglavica | ukusa | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji na | | | Poremećaji | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | nivou oka | | | vida/zamućen vid | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Gastrointestinalni | Polipi | Dijareja, | | | Mikroskopski kolitis |
| | | fundusnih | mučnina/ | | | |
| | | žlijezda | | | | |
| | | (benigni) | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | poremećaji | | Povraćanje, | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | Abdominalna | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | distenzija i | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | flatulencija, | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | Opstipacija, | | | |
| | | | Suvoća | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | usta, | | | |
| | | | Abdominalni | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | bol i | | | |
| | | | nelagodnost | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Hepatobilijarni | | Povećanje | Povećanje | | Teška |
| | | | enzima | | | hepatocelularna |
| | | | | | | |
| | | | Jetre | | | |
| | | | (transaminaza, | | | |
| | | | | | | |
| | | | γ-GT) | | | |
+---+----------------------+-------------+ +---------------------+---------------------+-----------------------+
| | poremećaji | | | bilirubina | | oštećenja, žutica, |
+---+----------------------+-------------+ +---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | hepatocelularna |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | insuficijencija |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji na | | Osip/egzantem/ | Urtikarija, | | Stevens-Johnson-ov |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | nivou kože i | | erupcije po | Angioedem | | sindrom, Lyell |
| | | | koži, | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | potkožnog tkiva | | Pruritus | | | sindrom, Erythema |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | multiforme, |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | Fotosenzitivnost |
| | | | | | | subakutni kožni |
| | | | | | | lupus eritematodes |
| | | | | | | (vidjeti dio 4.4.) |
| | | | | | | Reakcija na lijek |
| | | | | | | praćena |
| | | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | | sistemskim |
| | | | | | | simptomima (DRESS) |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji | | Prelom kuka, | Artralgija, | | |
| | | | ručnog | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | mišićno-skeletnog | | zgloba ili | Mijalgija | | Spazam mišića⁽²⁾ |
| | | | kičme | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | i vezivnog | | (vidjeti dio | | | |
| | | | 4.4) | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | tkiva | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji na | | | | | Tubulointersticijalni |
| | nivou bubrega i | | | | | nefritis (TIN) (koji |
| | urinarnog sistema | | | | | može dovesti do |
| | | | | | | renalne |
| | | | | | | insuficijencije) |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji | | | Ginekomastija | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | reproduktivnog | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | sistema i na nivou | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | dojki | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Opšti poremećaji i | | Astenija, | Porast tjelesne | | |
| | | | osjećaj | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | reakcije na mjestu | | slabosti, | temperature, | | |
| | | | malaksalost | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | primjene lijeka | | | Periferni edemi | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
^(1.)Hipokalcijemija povezana sa hipomagnezijemijom
^(2.)Spazam mišića kao posljedica elektrolitnog disbalansa
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Nema poznatih simptoma predoziranja kod ljudi.
Doze do 240 mg primijenjene intravenskim putem tokom 2 minuta imaju
dobru podnošljivost.
Liječenje
S obzirom na to da se pantoprazol u velikom procentu vezuje za
proteine plazme, ne eliminiše se lako dijalizom.
U slučaju predoziranja sa kliničkim znacima intoksikacije, osim
simptomatske i suportivne terapije, ne mogu se dati druge specifične
preporuke kod predoziranja pantoprazolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori protonske pumpe
ATC kod: A02BC02
Mehanizam djelovanja
Pantoprazol je supstituisani benzimidazol koji inhibira sekreciju
hlorovodonične kiseline djelujući na protonsku pumpu u parijetalnim
ćelijama želuca.
Pantoprazol se konvertuje u aktivnu formu u kiseloj sredini u
parijentalnim ćelijama, gdje inhibira enzim H+, K+-ATPazu, tj. finalnu
fazu stvaranja hlorovodonične kiseline u želucu. Inhibicija je dozno
zavisna i djeluje i na bazalnu i na stimulisanu sekreciju kiseline. Kod
većine pacijenata, gubitak simptoma se javlja nakon 2 nedjelje. Kao i
kod primjene drugih inhibitora protonske pumpe i inhibitora H₂
receptora, terapija pantoprazolom uzrokuje smanjenje kiselosti u želucu,
a time povećanje gastrina proporcionalno smanjenju aciditeta. Povećanje
gastrina je reverzibilno. S obzirom da se pantoprazol vezuje za enzime
distalno od ćelijskih receptora, on može da inhibira sekreciju
hlorovodonične kiseline nezavisno od stimulacije ostalim supstancama
(acetilholin, histamin, gastrin). Efekat je isti bilo da se lijek
primjenjuje oralnim ili intravenskim putem.
Farmakodinamski efekti
Vrijednosti gastrina natašte se povećavaju pod dejstvom pantoprazola.
Pri kratkotrajnoj upotrebi, u većini slučajeva vrijednosti gastrina ne
prelaze gornju granicu. Tokom dugotrajne terapije, u većini slučajeva se
vrijednosti gastrina udvostručuju. Međutim, izraziti porast vrijednosti
se javlja samo u izolovanim slučajevima. Kao rezultat toga, u malom
broju slučajeva tokom dugotrajne primjene zabilježen je blagi do
umjereni porast broja specifičnih endokrinih ćelija (ECL) u želucu
(jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema studijama
koje su do sada sprovedene, za razliku od eksperimenata na životinjama,
kod ljudi nije zabilježeno stvaranje karcinoidnih prekursora (atipična
hiperplazija) ili gastrični karcinoidi (vidjeti dio 5.3).
Tokom primjene antisekretornih ljekova, koncentracija gastrina u serumu
se povećava kao odgovor na smanjenje sekrecije želudačne kiseline.
Takođe, zbog smanjenja želudačne kiselosti dolazi do povećanja nivoa
CgA. Povećani nivoi CgA mogu da utiču na laboratorijska ispitivanja
prisustva neuroendokrinih tumora.
Dostupni objavljeni dokazi ukazuju na to da je potrebno obustaviti
primjenu inhibitora protonske pumpe između 5 dana i 2 nedjelje prije
određivanja nivoa CgA. Ovaj prekid omogućava da se nivo CgA, koji može
biti povećan usled liječenja inhibitorima protonske pumpe, vrati u
okvire referentnih vrijednosti.
Prema rezultatima istraživanja na životinjama, kod dugotrajne primjene
pantoprazola u trajanju dužem od jedne godine, ne može se potpuno
isključiti uticaj na endokrine parametre tireoidne žlijezde.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Pantoprazol se brzo resorbuje i postiže najvišu koncentraciju u plazmi
već nakon jednokratne oralne doze od 40 mg. U prosjeku, maksimalne
koncentracije u serumu od oko 2-3 mikrograma/mL se postižu tokom 2,5
sata nakon primjene doze i ostaju konstantne čak i nakon višestrukog
doziranja.
Farmakokinetika se ne mijenja nakon jednog ili višestrukog doziranja. U
doznom opsegu od 10 mg do 80 mg, plazma kinetika pantoprazola je
linearna i nakon oralne i nakon intravenske primjene.
Utvrđeno je da je apsolutna bioraspoloživost iz tablete oko 77%.
Istovremeno uzimanje hrane nema uticaja na PIK (površina ispod krive),
maksimalnu koncentraciju u serumu, pa prema tome ni na bioraspoloživost.
Jedino što kod istovremenog uzimanja hrane može da dođe do povećanja
varijabilnosti vremena kašnjenja.
Distribucija
Vezivanje pantoprazola za proteine plazme je oko 98%.Volumen
distribucije je oko 0,15 l/kg.
Metabolizam
Lijek se skoro u potpunosti metaboliše u jetri. Glavni metabolički put
je demetilacija putem CYP2C19 sa kasnijom sulfatnom konjugacijom. Drugi
metabolički put uključuje oksidaciju putem CYP3A4.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 1 sat i klirens je oko 0.1
l/h/kg. Bilo je nekoliko slučajeva ispitanika sa odloženom eliminacijom.
Zbog specifičnog vezivanja pantoprazola za protonske pumpe parijentalnih
ćelija, poluvrijeme eliminacije nije u korelaciji sa mnogo dužim
vremenom aktivnosti (inhibicije sekrecije želudačne kiseline).
Eliminacija putem bubrega predstavlja glavni put eliminacije (oko 80%)
za metabolite pantoprazola; ostatak se eliminiše putem fecesa. Glavni
metabolit i u serumu i u urinu je desmetilpantoprazol koji je konjugovan
sa sulfatima. Poluvrijeme eliminacije glavnog metabolita (oko 1,5 sat)
nije mnogo duže nego pantoprazola.
Posebne populacije
Spori metabolizeri
Oko 3% populacije Evropljana ima smanjenu funkciju enzima CYP2C19 i oni
se nazivaju spori metabolizeri.
Kod ovih osoba, metabolizam pantoprazola je vjerovatno uglavnom
katalizovan enzimom CYP3A4. Nakon primjene jedne doze pantoprazola od 40
mg, PIK pantoprazola bio je oko 6 puta veći kod sporih metabolizera nego
kod osoba sa očuvanom funkcijom enzima CYP2C19 (ekstenzivni
metabolizeri). Srednja vrijednost maksimalnih koncentracija u plazmi
bila je povećana za oko 60%. Ovi nalazi ne utiču na doziranje
pantoprazola.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Ne preporučuje se smanjenje doze kada se pantoprazol primjenjuje kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (uključujući i pacijente na
dijalizi). Kao i kod zdravih ispitanika, poluvrijeme eliminacije
pantoprazola je kratko. Samo mala količina pantoprazola se može
dijalizirati. Iako glavni metabolit ima umjereno produženo poluvrijeme
eliminacije (2-3 sata), izlučivanje je i dalje brzo, tako da ne dolazi
do akumulacije lijeka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Iako su kod pacijenata sa cirozom jetre (Child klasa A i B) vrijednosti
poluvremena eliminacije povećane za 7-9 sati i vrijednosti PIK povećane
za faktor 5-7, maksimalna plazma koncentracija se samo blago povećava za
faktor 1,5 u poređenju sa zdravim ispitanicima.
Stariji pacijenti
Blagi porast PIK i Cmax kod starijih osoba u poređenju sa mlađim
ispitanicima nije klinički značajan.
Pedijatrijska populacija
Poslije jednokratne oralne primjene pantoprazola u dozi od 20 ili 40 mg
kod djece u uzrastu od 5 do 16 godina, vrijednosti PIK i Cmax su bile u
rasponu koji odgovaraju vrijednostima kod odraslih. Poslije jednokratne
intravenske primjene pantoprazola u dozi od 0,8 ili 1,6 mg/kg, kod djece
u uzrastu od 2 do 16 godina nije uočena značajna povezanost klirensa
pantoprazola sa uzrastom ili tjelesnom težinom. Vrijednosti PIK i
volumena distribucije su bili u skladu sa vrijednostima kod odraslih.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških
ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza i genotoksičnosti
ne ukazuju na posebne opasnosti pri primjeni lijeka kod ljudi.
U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod pacova, pronađena je
neuroendokrina neoplazma. Pored toga, u predželucu pacova utvrđen je
skvamocelularni papilom. Pažljivo je ispitan mehanizam kojim
supstituisani benzimidazoli dovode do stvaranja gastričnih karcinoida, i
zaključeno je da je to sekundarna reakcija na izraženi porast serumskog
gastrina koji se javlja kod pacova tokom hronične terapije. U
dvogodišnjoj studiji, kod pacova i ženki miševa je uočen porast broja
tumora jetre, što se objašnjava visokim stepenom metabolizma
pantoprazola u jetri.
U grupi pacova koja je primala visoke doze (200 mg/kg) uočen je blagi
porast neoplastičnih promjena tireoidne žlijezde. Pojava ovih neoplazmi
udružena je sa pantoprazol-indukovanim promjenama u razgradnji tiroksina
u jetri pacova. S obzirom da je terapijska doza za ljude niska, ne
očekuju se neželjena dejstva na tireoidnoj žlijezdi.
U peri-postnatalnoj studiji reproduktivne toksičnosti kod pacova, koja
je dizajnirana za procjenu razvoja kostiju, znakovi toksičnosti kod
potomstva (smrtnost, snižena srednja vrijednost tjelesne mase, snižena
srednja vrijednost rasta tjelesne mase i redukovan rast kostiju)
zabilježeni su pri izloženostima (Cmax) približno 2x većim od kliničke
izloženosti kod ljudi. Do kraja faze oporavka, koštani parametri bili su
slični u svim ispitivanim grupama, a tjelesna masa je pokazivala trend
ka reverzibilnosti nakon perioda bez uzimanja lijeka. Povećana smrtnost
zabilježena je samo kod mladunčadi pacova u razdoblju prije prestanka
sisanja (do 21 dan starosti), za koji je procijenjeno da odgovara
životnom razdoblju djece uzrasta do 2 godine. Značaj ovog opažanja za
kliničku primjenu u trudnoći, tokom dojenja i u pedijatrijskoj
populaciji nije jasan. Prethodna peri – postnatalna studija na pacovima
uz blago smanjenu dozu od 3 mg/kg nije pokazala neželjene efekte u
poređenju sa niskom dozom od 5 mg/kg u ovoj studiji.
Istraživanjima nijesu otkriveni dokazi o oštećenju fertiliteta ili
teratogenim efektima.
Prolazak kroz placentu je istraživan kod pacova, pri čemu je utvrđen
porast u uznapredovaloj gestaciji. Posljedica je povećanje koncentracije
pantoprazola kod fetusa neposredno prije rođenja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgra tablete:
Manitol (E421)
Krospovidon (tip A)
Krospovidon (tip B)
Natrijum karbonat
Sorbitol (E420)
Kalcijum stearat (E572)
Film-omotač:
Hipromeloza (E464)
Povidon (K25)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid žuti (E172)
Propilenglikol (E1520)
Kopolimer 1:1 metakrilne kiseline i etilakrilata, 30 % disperzija
Natrijum laurilsulfat
Polisorbat 80 (E433)
Makrogol 6000
Talk (E553b)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 14
gastrorezistentnih tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 28 gastrorezistentnih tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/15/452 - 6193
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
03.12.2015. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Nolpaza, 40 mg, gastrorezistentna tableta
INN: pantoprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna gastrorezistentna tableta sadrži 40 mg pantoprazola u obliku
pantoprazolnatrijum seskvihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
- sorbitol (E420): 36 mg/tableti.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna tableta.
Svjetlobraonkasto žute, ovalne, blago izbočene filmom obložene tablete.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)
- Refluksni ezofagitis.
Odrasli
- Eradikacija Helicobacter pylori u kombinaciji sa adekvatnom
antibiotskom terapijom kod pacijenata sa ulkusima koji su u vezi sa H.
Pylori,
- Ulkus želuca i duodenuma,
- Zollinger-Ellison sindrom i druga stanja praćena hipersekrecijom.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i adolescenti uzrasta 12 i više godina:
Refluksni ezofagitis
Preporučena doza je jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta na
dan.
U pojedinačnim slučajevima doza može biti udvostručena (do 2 tablete na
dan), posebno kada izostane odgovor na ostalu terapiju. Period od 4
nedjelje je najčešće potreban za liječenje refluksnog ezofagitisa. Ako
ovo nije dovoljno, izlječenje se obično postiže u toku naredne 4
nedjelje.
Odrasli
Eradikacija Helicobacter pylori u kombinaciji sa dva odgovarajuća
antibiotika
Kod pacijenata sa gastričnim i duodenalnim ulkusom sa potvrđenom
infekcijom Helicobacter pylori, eradikaciju treba postići kombinovanom
terapijom. Treba uzeti u obzir lokalni vodič (npr. nacionalne preporuke)
o rezistenciji bakterija i odgovarajućoj primjeni i propisivanju
antibiotika. U zavisnosti od rezistencije, preporučuju se sljedeće
kombinacije u cilju eradikacije Helicobacter pylori:
a) Jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta dva puta dnevno
+ 1000 mg amoksicilina dva puta dnevno
+ 500 mg klaritromicina dva puta dnevno
b) Jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta dva puta dnevno
- 400 do 500 mg metronidazola (ili 500 mg tinidazola) dva puta dnevno
- 250 do 500 mg klaritromicina dva puta dnevno
c) Jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta dva puta dnevno
- 1000 mg amoksicilina dva puta dnevno
- 400 do 500 mg metronidazola (ili 500 mg tinidazola) dva puta dnevno
U kombinovanoj terapiji za eradikaciju Helicobacter pylori, drugu
tabletu pantoprazola treba uzeti 1 sat prije večere. Kombinovana
terapija traje generalno 7 dana i može se produžiti i narednih 7 dana,
do ukupnog trajanja terapije do 2 nedjelje. Ako je, da bi se postiglo
izlječenje ulkusa, indikovana dalja terapija pantoprazolom, treba
pratiti preporuke koje se odnose na doziranje kod duodenalnog i
gastričnog ulkusa.
Ako kombinovana terapija ne može da se primijeni, npr. ako je pacijent
negativan na prisustvo Helicobacter pylori, potrebno je pratiti sljedeće
preporuke za doziranje koje se odnose na monoterapiju pantoprazolom 40
mg:
Terapija gastričnog ulkusa
Jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta dnevno. U pojedinim
slučajevima, doza se može udvostručiti (povećati na dvije tablete
dnevno), posebno ako nije bilo odgovora na drugu terapiju. U većini
slučajeva, za terapiju gastričnog ulkusa neophodne su četiri nedjelje
terapije. Ako to nije dovoljno, izlječenje će se u većini slučajeva
postići u toku naredne četiri nedjelje.
Terapija duodenalnog ulkusa
Jedna Nolpaza 40 mg gastrorezistentna tableta dnevno. U pojedinim
slučajevima, doza se može udvostručiti (povećati na dvije tablete
dnevno), posebno ako nije bilo odgovora na drugu terapiju. U većini
slučajeva, za terapiju duodenalnog ulkusa dovoljne su dvije nedjelje.
Ako dvonedjeljna terapija nije dovoljna, izlječenje će se u većini
slučajeva postići u toku naredne dvije nedjelje.
Zollinger-Ellison-ov sindrom i druga patološka stanja praćena
hipersekrecijom
Za dugotrajnu terapiju Zollinger-Ellison-ovog sindroma i ostalih
oboljenja praćenih patološkom hipersekrecijom želudačne kiseline,
preporučena inicijalna doza je 80 mg dnevno (dvije tablete Nolpaza 40
mg). Zatim, doza se može individualno prilagoditi, u zavisnosti od
sekrecije želudačne kiseline. Kod primjene doza većih od 80 mg dnevno,
dnevnu dozu treba podijeliti u dvije doze. Moguće je i privremeno
povećanje doze iznad 160 mg pantoprazola, ali je ne treba primjenjivati
duže nego što je potrebno da bi se postigla adekvatna kontrola sekrecije
želudačne kiseline.
Nema ograničenja dužine trajanja terapije Zollinger-Ellison-ovog
sindroma i ostalih oboljenja praćenih patološkom hipersekrecijom
želudačne kiseline; terapiju treba primjenjivati onoliko dugo koliko to
klinički pokazatelji zahtijevaju.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ne smije se prekoračiti dnevna
doza od 20 mg pantoprazola (za ovu namjenu dostupne su tablete od 20
mg). S obzirom na to da trenutno nema dostupnih podataka o efikasnosti i
bezbjednosti primjene pantoprazola u kombinovanoj terapiji kod
pacijenata sa umjerenom i teškom disfunkcijom jetre, ovaj lijek se ne
smije primjenjivati u kombinovanoj terapiji za eradikaciju Helicobacter
pylori kod ovih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. S obzirom na to da trenutno nema dostupnih podataka o
efikasnosti i bezbjednosti primjene pantoprazola u kombinovanoj terapiji
kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, ovaj lijek se ne smije
primjenjivati u kombinovanoj terapiji za eradikaciju Helicobacter pylori
kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Primjena Nolpaza 40 mg gastrorezistentnih tableta se ne preporučuje kod
djece mlađe od 12 godina zbog nedostatka kliničkih podataka o
bezbjednosti i efikasnosti lijeka kod ove populacije (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Nolpaza 40 mg gastrorezistentne tablete ne treba lomiti ili žvakati i
treba ih progutati cijele jedan sat prije obroka sa malo vode.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole ili
bilo koju pomoćnu supstancu lijeka (vidjeti dio 6.1) ili date
kombinacije.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, vrijednosti enzima jetre
treba redovno pratiti tokom terapije pantoprazolom, naročito tokom
dugotrajne terapije. U slučaju porasta enzima jetre, treba prekinuti
primjenu lijeka Nolpaza (vidjeti dio 4.2).
Kombinovana terapija
U slučaju kombinovane terapije, treba uzeti u obzir sažetke
karakteristika lijeka svih istovremeno primijenjenih ljekova.
Gastrični malignitet
Simptomatski odgovor na terapiju pantoprazolom može da maskira simptome
gastričnog maligniteta i može da odloži postavljanje dijagnoze. U
prisustvu bilo kojih simptoma upozorenja (npr. značajan, neželjeni
gubitak tjelesne mase, ponavljano povraćanje, disfagija, hematemeza,
anemija ili melena) i u slučaju sumnje na gastrični ulkus ili njegovo
prisustvo, potrebno je isključiti malignitet.
Ako uprkos adekvatnoj terapiji simptomi i dalje perzistiraju, treba
uzeti u obzir sprovođenje daljih ispitivanja.
Istovremena primjena sa inhibitorima HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena inhibitora protonske pumpe sa
inhibitorima HIV proteaze, čija resporpcija zavisi od pH vrijednosti u
želucu, kao što je atazanavir, jer može doći do značajnog smanjenja
bioraspoloživosti ovih ljekova (vidjeti dio 4.5).
Uticaj na resorpciju vitamina B12
Kod pacijenata sa Zolinger-Elisonov-im sindromom i drugim stanjima
praćenim patološkom hipersekrecijom koja zahtijevaju dugotrajnu
terapiju, pantoprazol, kao i drugi blokatori stvaranja želudačne
kiseline, mogu dovesti do smanjenja resorpcije vitamina B12
(cijanokobalamina) kao posljedice hipo-ili ahlorhidrije. Ovo treba uzeti
u obzir naročito tokom dugotrajne terapije kod pacijenata sa smanjenim
rezervama vitamina B12 ili kod pacijenata koji imaju posebne faktore
rizika za nastanak malapsorpcije vitamina B12 ili ako se pojave
odgovarajući klinički simptomi.
Dugotrajna terapija
Za vrijeme dugotrajne terapije, naročito u trajanju koje prevazilazi
period od 1 godine, pacijente treba držati pod stalnim nadzorom.
Gastrointestinalne bakterijske infekcije
Pantoprazol, kao i svi inhibitori protonske pumpe, može dovesti do
povećanja broja bakterija koje su normalno prisutne u gornjim partijama
gastrointestinalnog trakta. Terapija ljekovima koji smanjuju kiselost
želuca može dovesti do blagog povećanja rizika od gastrointestinalne
infekcije, kao što su infekcije bakterijama Salmonella, Campylobacter i
C. difficile.
Hipomagnezemija
Kod pacijenata koji su liječeni inhibitorima protonske pumpe (IPP) kao
što je pantoprazol tokom najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva
tokom godinu dana, prijavljena je teška hipomagnezemija. Mogu se javiti
ozbiljne manifestacije hipomagnezemije, kao što su umor, tetanija,
delirijum, konvulzije, vrtoglavica i ventrikularna aritmija, ali one
mogu početi neprimjetno i previdjeti se. Hipomagnezemija može dovesti do
hipokalcemije i/ili hipokalijemije (vidjeti dio 4.8). Kod većine
pacijenata, hipomagnezemija (i hipomagnezemija udružena sa
hipokalcemijom i/ili hipokalijemijom) se povlači nakon primjene
magnezijuma i prekida terapije IPP.
Kada se očekuje da će pacijenti biti na dugotrajnoj terapiji ili kada se
IPP primjenjuju sa digoksinom ili drugim ljekovima koji mogu
prouzrokovati hipomagnezemiju (npr. diuretici), zdravstveni radnik treba
da razmotri mjerenje nivoa magnezijuma prije početka terapije IPP i
periodično u toku terapije.
Frakture kostiju
Inhibitori protonske pumpe (IPP), naročito ako se koriste u visokim
dozama i dugoročno (više od 1 godine), mogu umjereno povećati rizik od
preloma kuka, ručnog zgloba i kičme, pretežno kod starijih osoba ili u
prisustvu drugih poznatih faktora rizika. Opservacione studije pokazuju
da IPP mogu povećati ukupni rizik od preloma za 10-40%. Ovo povećanje
može biti posljedica drugih faktora rizika. Pacijenti sa povećanim
rizikom od osteoporoze treba da imaju njegu u skladu sa važećim
kliničkim vodičima, kao i odgovarajući unos vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kutani lupus erythematosus (SCLE)
Primjena inhibitora protonske pumpe je povezana sa veoma rijetkim
slučajevima SCLE. Ukoliko se pojave lezije, naročito na regijama kože
izloženim sunčevim zracima, i ukoliko pojavu ovih simptoma prati i
artralgija, pacijent treba odmah da potraži medicinsku pomoć, dok bi
ljekar trebalo da razmotri prekid primjene lijeka Nolpaza. SCLE nakon
prethodne terapije inhibitorima protonske pumpe može povećati rizik od
kasnijeg ispoljavanja SCLE prilikom primjene drugih inhibitora protonske
pumpe.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Povećana vrijednost hromogranina A (CgA) može da utiče na ispitivanje
prisustva neuroendokrinih tumora. Da bi se ovo izbjeglo, terapiju
lijekom Nolpaza treba obustaviti najmanje 5 dana prije određivanja
vrijednosti CgA (vidjeti dio 5.1). Ako se nakon početnog određivanja
koncentracije CgA i gastrina ne vrate na referentne vrijednosti,
potrebno je ponoviti analizu 14 dana nakon prestanka primjene inhibitora
protonske pumpe.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lijek Nolpaza sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
Lijek Nolpaza sadrži sorbitol
Treba uzeti u obzir aditivni efekat istovremeno primijenjenih ljekova
koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze)
ishranom. Sadržaj sorbitola u ljekovima za oralnu primjenu može uticati
na bioraspoloživost drugih istovremeno primijenjenih ljekova za oralnu
primjenu.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi sa pH zavisnom resorpcionom farmakokinetikom
Usljed snažne i dugotrajne inhibicije sekrecije želudačne kiseline,
pantoprazol može smanjiti resorpciju ljekova čija je bioraspoloživost
zavisna od pH želudačnog sadržaja, npr. nekih azolnih antimikotika, kao
što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, i ostalih ljekova, kao što
je erlotinib
Inhibitori HIV proteaze
Ne preporučuje se istovremena primjena pantoprazola sa inhibitorima HIV
proteaze, čija resporpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu, kao što je
atazanavir, jer može doći do značajnog smanjenja bioraspoloživosti ovih
ljekova (vidjeti dio 4.4). Ako se procijeni da je istovremena primjena
inhibitora protonske pumpe i inhibitora HIV proteaze neizbježna,
preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (npr. virusnog opterećenja,
engl. virus load). Dozu pantoprazola od 20 mg dnevno ne treba
prekoračiti. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze inhibitora HIV
proteaze.
Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)
Iako u kliničkim farmakokinetičkim studijama nije zabilježena
interakcija tokom istovremene primjene sa fenprokumonom ili varfarinom,
prijavljeno je nekoliko izolovanih slučajeva promjene protrombinskog
vremena/INR tokom istovremene primjene u postmarkentiškom periodu. Zbog
toga se kod pacijenata koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima
(npr. fenprokumon ili varfarin), preporučuje praćenje protrombinskog
vremena/INR nakon započinjanja terapije, nakon završetka terapije ili
tokom neredovne upotrebe pantoprazola.
Metotreksat
Istovremena primjena visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i IPP
dovodi do povećanja nivoa metotreksata kod pojedinih pacijenata. Zbog
toga je kod terapija koje zahtijevaju primjenu većih doza metotreksata
(npr. kancer i psorijaza) potrebno razmotriti privremeni prekid terapije
pantoprazolom.
Ostale studije interakcija
Pantoprazol se intenzivno metaboliše u jetri putem sistema enzima
citohroma P450. Glavni metabolički put je demetilacija putem CYP2C19 i
ostalih metaboličkih puteva uključujući i oksidaciju putem CYP 3A4.
Studije interakcije sa ljekovima koji se takođe metabolišu ovim
putevima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i
oralni kontraceptivi koji sadrže levonorgestrel i etinil estradiol
nijesu pokazale klinički značajne interakcije.
Ne mogu se isključiti interakcije pantoprazola i drugih ljekova ili
jedinjenja, koji se metabolišu putem ovog enzimskog sistema.
Rezultati opsežnih studija interakcija pokazale su da pantoprazol ne
utiče na metabolizam aktivnih supstanci koje se metabolišu putem CYP1A2
(kao što su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam,
diklofenak, naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao što
je etanol) i ne remeti resorpciju digoksina povezanu sa
p-glikoproteinom.
Nema interakcije tokom istovremene upotrebe sa antacidima.
Takođe su sprovedene studije u kojima je istovremeno primjenjivan
pantoprazol sa odgovarajućim antibioticima (klaritromicin, metronidazol,
amoksicilin). Nijesu utvrđene klinički značajne interakcije.
Ljekovi koji inhibiraju/indukuju CYP2C19:
CYP2C19 inhibitori, kao što je fluvoksamin, mogu da povećaju sistemsku
izloženost pantoprazolu. Potrebno je razmotriti smanjenje doze lijeka
kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji visokim dozama pantoprazola ili
kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
CYP2C19 i CYP3A4 induktori, kao što su rifampicin i kantarion (Hypericum
perforatum) mogu da smanje koncentraciju inhibitora protonske pumpe u
plazmi, koji se metabolišu posredstvom ovih enzima.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ograničen broj podataka kod trudnica (između 300-1000 ishoda trudnoće)
ukazuju da pantoprazol nema malformativnu ili feto/neonatalnu
toksičnost.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Nolpaza tokom
trudnoće.
Dojenje
Studije na životinjama pokazale su da se pantoprazol izlučuje putem
mlijeka. Nema dovoljno podataka o izlučivanju pantoprazola u ljudsko
mlijeko, ali postoji izvještaj i o ekskreciji u mlijeku kod žena. Rizik
po novorođenče/odojče se ne može isključiti. Zbog toga odluku o prekidu
dojenja ili prekidu/uzdržavanju od terapije pantoprazolom treba donijeti
uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist primjene terapije
kod žene.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da primjena pantoprazola ima
uticaja na plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pantoprazol nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
Mogu se javiti neželjena dejstva poput vrtoglavice i poremećaja vida
(vidjeti poglavlje 4.8). U slučaju pojave ovih neželjenih reakcija,
pacijenti ne smiju upravljati motornim vozilom i rukovati mašinama.
8. Neželjena dejstva
U prosjeku se kod 5% pacijenata može očekivati pojava neželjenih
reakcija na lijek.
Neželjena dejstva prikazana u Tabeli 1 svrstana su prema sljedećoj
klasifikaciji učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100; <1/10),
povremena (≥1/1000; <1/100), rijetka (≥1/10000; <1/1000), veoma
rijetka (<1/10000) i nepoznata (ne mogu se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
Za sva neželjena dejstva prijavljena tokom postmarketinškog iskustva
nije moguće odrediti učestalost javljanja i zbog toga se nalaze u
odjeljku "nepoznata" učestalost.
U svakoj kategoriji učestalosti, redosljed neželjenih dejstava kreće
se od najozbiljnijih do najblažih.
Tabela 1. Neželjena dejstva pantoprazola u kliničkim ispitivanjima i
postmarketinškom iskustvu
+:--+:---------------------+:-----------:+:-----------------+:--------------------+:--------------------+:----------------------+
| | Učestalost | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma rijetka | Nepoznata |
| | | | | | | |
| | Klasa | | | | | |
| | | | | | | |
| | organskih | | | | | |
| | | | | | | |
| | sistema | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji na | | | Agranulocitoza | Trombocitopenija, | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | nivou krvi i | | | | Leukopenija, | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | limfnog sistema | | | | Pancitopenija | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Imunološki | | | Hipersenzitivnost | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | poremećaji | | | (uključujući | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | anafilaktičke | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | reakcije i | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | anafilaktički | | |
| | | | | šok) | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji | | | Hiperlipidemija | | Hiponatrijemija, |
| | | | | | | |
| | | | | i povećanje | | hipomagnezijemija |
| | | | | lipida | | |
| | | | | | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | (triglicerida, | | |
| | | | | | | Hipokalcijemija⁽¹⁾ |
| | | | | holesterola), | | |
| | | | | | | Hipokalijemija⁽¹⁾ |
| | | | | Promjene tjelesne | | |
| | | | | | | |
| | | | | mase | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | metabolizma i | | | | | |
| | ishrane | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Psihijatrijski | | Poremećaji sna | Depresija | Dezorijentacija | Halucinacija |
| | poremećaji | | | | | |
| | | | | (sa svim | (sa svim | Konfuzija (naročito |
| | | | | | | kod |
| | | | | pogoršanjima) | pogoršanjima) | |
| | | | | | | predisponiranih |
| | | | | | | |
| | | | | | | pacijenata, kao i |
| | | | | | | |
| | | | | | | pogoršanje ovih |
| | | | | | | |
| | | | | | | simptoma u slučaju |
| | | | | | | postojeće bolesti) |
+---+----------------------+-------------+------------------+ | | |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ | | |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+ +---------------------+ |
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji | | Glavobolja, | Poremećaji čula | | Parestezija |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | nervnog sistema | | Vrtoglavica | ukusa | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji na | | | Poremećaji | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | nivou oka | | | vida/zamućen vid | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Gastrointestinalni | Polipi | Dijareja, | | | Mikroskopski kolitis |
| | | fundusnih | mučnina/ | | | |
| | | žlijezda | | | | |
| | | (benigni) | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | poremećaji | | Povraćanje, | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | Abdominalna | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | distenzija i | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | flatulencija, | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | Opstipacija, | | | |
| | | | Suvoća | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | usta, | | | |
| | | | Abdominalni | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | bol i | | | |
| | | | nelagodnost | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Hepatobilijarni | | Povećanje | Povećanje | | Teška |
| | | | enzima | | | hepatocelularna |
| | | | | | | |
| | | | Jetre | | | |
| | | | (transaminaza, | | | |
| | | | | | | |
| | | | γ-GT) | | | |
+---+----------------------+-------------+ +---------------------+---------------------+-----------------------+
| | poremećaji | | | bilirubina | | oštećenja, žutica, |
+---+----------------------+-------------+ +---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | hepatocelularna |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | insuficijencija |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji na | | Osip/egzantem/ | Urtikarija, | | Stevens-Johnson-ov |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | nivou kože i | | erupcije po | Angioedem | | sindrom, Lyell |
| | | | koži, | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | potkožnog tkiva | | Pruritus | | | sindrom, Erythema |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | multiforme, |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | Fotosenzitivnost |
| | | | | | | subakutni kožni |
| | | | | | | lupus eritematodes |
| | | | | | | (vidjeti dio 4.4.) |
| | | | | | | Reakcija na lijek |
| | | | | | | praćena |
| | | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | | sistemskim |
| | | | | | | simptomima (DRESS) |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji | | Prelom kuka, | Artralgija, | | |
| | | | ručnog | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | mišićno-skeletnog | | zgloba ili | Mijalgija | | Spazam mišića⁽²⁾ |
| | | | kičme | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | i vezivnog | | (vidjeti dio | | | |
| | | | 4.4) | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | tkiva | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji na | | | | | Tubulointersticijalni |
| | nivou bubrega i | | | | | nefritis (TIN) (koji |
| | urinarnog sistema | | | | | može dovesti do |
| | | | | | | renalne |
| | | | | | | insuficijencije) |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Poremećaji | | | Ginekomastija | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | reproduktivnog | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | sistema i na nivou | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | dojki | | | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | Opšti poremećaji i | | Astenija, | Porast tjelesne | | |
| | | | osjećaj | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | reakcije na mjestu | | slabosti, | temperature, | | |
| | | | malaksalost | | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
| | primjene lijeka | | | Periferni edemi | | |
+---+----------------------+-------------+------------------+---------------------+---------------------+-----------------------+
^(1.)Hipokalcijemija povezana sa hipomagnezijemijom
^(2.)Spazam mišića kao posljedica elektrolitnog disbalansa
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Nema poznatih simptoma predoziranja kod ljudi.
Doze do 240 mg primijenjene intravenskim putem tokom 2 minuta imaju
dobru podnošljivost.
Liječenje
S obzirom na to da se pantoprazol u velikom procentu vezuje za
proteine plazme, ne eliminiše se lako dijalizom.
U slučaju predoziranja sa kliničkim znacima intoksikacije, osim
simptomatske i suportivne terapije, ne mogu se dati druge specifične
preporuke kod predoziranja pantoprazolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori protonske pumpe
ATC kod: A02BC02
Mehanizam djelovanja
Pantoprazol je supstituisani benzimidazol koji inhibira sekreciju
hlorovodonične kiseline djelujući na protonsku pumpu u parijetalnim
ćelijama želuca.
Pantoprazol se konvertuje u aktivnu formu u kiseloj sredini u
parijentalnim ćelijama, gdje inhibira enzim H+, K+-ATPazu, tj. finalnu
fazu stvaranja hlorovodonične kiseline u želucu. Inhibicija je dozno
zavisna i djeluje i na bazalnu i na stimulisanu sekreciju kiseline. Kod
većine pacijenata, gubitak simptoma se javlja nakon 2 nedjelje. Kao i
kod primjene drugih inhibitora protonske pumpe i inhibitora H₂
receptora, terapija pantoprazolom uzrokuje smanjenje kiselosti u želucu,
a time povećanje gastrina proporcionalno smanjenju aciditeta. Povećanje
gastrina je reverzibilno. S obzirom da se pantoprazol vezuje za enzime
distalno od ćelijskih receptora, on može da inhibira sekreciju
hlorovodonične kiseline nezavisno od stimulacije ostalim supstancama
(acetilholin, histamin, gastrin). Efekat je isti bilo da se lijek
primjenjuje oralnim ili intravenskim putem.
Farmakodinamski efekti
Vrijednosti gastrina natašte se povećavaju pod dejstvom pantoprazola.
Pri kratkotrajnoj upotrebi, u većini slučajeva vrijednosti gastrina ne
prelaze gornju granicu. Tokom dugotrajne terapije, u većini slučajeva se
vrijednosti gastrina udvostručuju. Međutim, izraziti porast vrijednosti
se javlja samo u izolovanim slučajevima. Kao rezultat toga, u malom
broju slučajeva tokom dugotrajne primjene zabilježen je blagi do
umjereni porast broja specifičnih endokrinih ćelija (ECL) u želucu
(jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema studijama
koje su do sada sprovedene, za razliku od eksperimenata na životinjama,
kod ljudi nije zabilježeno stvaranje karcinoidnih prekursora (atipična
hiperplazija) ili gastrični karcinoidi (vidjeti dio 5.3).
Tokom primjene antisekretornih ljekova, koncentracija gastrina u serumu
se povećava kao odgovor na smanjenje sekrecije želudačne kiseline.
Takođe, zbog smanjenja želudačne kiselosti dolazi do povećanja nivoa
CgA. Povećani nivoi CgA mogu da utiču na laboratorijska ispitivanja
prisustva neuroendokrinih tumora.
Dostupni objavljeni dokazi ukazuju na to da je potrebno obustaviti
primjenu inhibitora protonske pumpe između 5 dana i 2 nedjelje prije
određivanja nivoa CgA. Ovaj prekid omogućava da se nivo CgA, koji može
biti povećan usled liječenja inhibitorima protonske pumpe, vrati u
okvire referentnih vrijednosti.
Prema rezultatima istraživanja na životinjama, kod dugotrajne primjene
pantoprazola u trajanju dužem od jedne godine, ne može se potpuno
isključiti uticaj na endokrine parametre tireoidne žlijezde.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Pantoprazol se brzo resorbuje i postiže najvišu koncentraciju u plazmi
već nakon jednokratne oralne doze od 40 mg. U prosjeku, maksimalne
koncentracije u serumu od oko 2-3 mikrograma/mL se postižu tokom 2,5
sata nakon primjene doze i ostaju konstantne čak i nakon višestrukog
doziranja.
Farmakokinetika se ne mijenja nakon jednog ili višestrukog doziranja. U
doznom opsegu od 10 mg do 80 mg, plazma kinetika pantoprazola je
linearna i nakon oralne i nakon intravenske primjene.
Utvrđeno je da je apsolutna bioraspoloživost iz tablete oko 77%.
Istovremeno uzimanje hrane nema uticaja na PIK (površina ispod krive),
maksimalnu koncentraciju u serumu, pa prema tome ni na bioraspoloživost.
Jedino što kod istovremenog uzimanja hrane može da dođe do povećanja
varijabilnosti vremena kašnjenja.
Distribucija
Vezivanje pantoprazola za proteine plazme je oko 98%.Volumen
distribucije je oko 0,15 l/kg.
Metabolizam
Lijek se skoro u potpunosti metaboliše u jetri. Glavni metabolički put
je demetilacija putem CYP2C19 sa kasnijom sulfatnom konjugacijom. Drugi
metabolički put uključuje oksidaciju putem CYP3A4.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 1 sat i klirens je oko 0.1
l/h/kg. Bilo je nekoliko slučajeva ispitanika sa odloženom eliminacijom.
Zbog specifičnog vezivanja pantoprazola za protonske pumpe parijentalnih
ćelija, poluvrijeme eliminacije nije u korelaciji sa mnogo dužim
vremenom aktivnosti (inhibicije sekrecije želudačne kiseline).
Eliminacija putem bubrega predstavlja glavni put eliminacije (oko 80%)
za metabolite pantoprazola; ostatak se eliminiše putem fecesa. Glavni
metabolit i u serumu i u urinu je desmetilpantoprazol koji je konjugovan
sa sulfatima. Poluvrijeme eliminacije glavnog metabolita (oko 1,5 sat)
nije mnogo duže nego pantoprazola.
Posebne populacije
Spori metabolizeri
Oko 3% populacije Evropljana ima smanjenu funkciju enzima CYP2C19 i oni
se nazivaju spori metabolizeri.
Kod ovih osoba, metabolizam pantoprazola je vjerovatno uglavnom
katalizovan enzimom CYP3A4. Nakon primjene jedne doze pantoprazola od 40
mg, PIK pantoprazola bio je oko 6 puta veći kod sporih metabolizera nego
kod osoba sa očuvanom funkcijom enzima CYP2C19 (ekstenzivni
metabolizeri). Srednja vrijednost maksimalnih koncentracija u plazmi
bila je povećana za oko 60%. Ovi nalazi ne utiču na doziranje
pantoprazola.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Ne preporučuje se smanjenje doze kada se pantoprazol primjenjuje kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (uključujući i pacijente na
dijalizi). Kao i kod zdravih ispitanika, poluvrijeme eliminacije
pantoprazola je kratko. Samo mala količina pantoprazola se može
dijalizirati. Iako glavni metabolit ima umjereno produženo poluvrijeme
eliminacije (2-3 sata), izlučivanje je i dalje brzo, tako da ne dolazi
do akumulacije lijeka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Iako su kod pacijenata sa cirozom jetre (Child klasa A i B) vrijednosti
poluvremena eliminacije povećane za 7-9 sati i vrijednosti PIK povećane
za faktor 5-7, maksimalna plazma koncentracija se samo blago povećava za
faktor 1,5 u poređenju sa zdravim ispitanicima.
Stariji pacijenti
Blagi porast PIK i Cmax kod starijih osoba u poređenju sa mlađim
ispitanicima nije klinički značajan.
Pedijatrijska populacija
Poslije jednokratne oralne primjene pantoprazola u dozi od 20 ili 40 mg
kod djece u uzrastu od 5 do 16 godina, vrijednosti PIK i Cmax su bile u
rasponu koji odgovaraju vrijednostima kod odraslih. Poslije jednokratne
intravenske primjene pantoprazola u dozi od 0,8 ili 1,6 mg/kg, kod djece
u uzrastu od 2 do 16 godina nije uočena značajna povezanost klirensa
pantoprazola sa uzrastom ili tjelesnom težinom. Vrijednosti PIK i
volumena distribucije su bili u skladu sa vrijednostima kod odraslih.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških
ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza i genotoksičnosti
ne ukazuju na posebne opasnosti pri primjeni lijeka kod ljudi.
U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod pacova, pronađena je
neuroendokrina neoplazma. Pored toga, u predželucu pacova utvrđen je
skvamocelularni papilom. Pažljivo je ispitan mehanizam kojim
supstituisani benzimidazoli dovode do stvaranja gastričnih karcinoida, i
zaključeno je da je to sekundarna reakcija na izraženi porast serumskog
gastrina koji se javlja kod pacova tokom hronične terapije. U
dvogodišnjoj studiji, kod pacova i ženki miševa je uočen porast broja
tumora jetre, što se objašnjava visokim stepenom metabolizma
pantoprazola u jetri.
U grupi pacova koja je primala visoke doze (200 mg/kg) uočen je blagi
porast neoplastičnih promjena tireoidne žlijezde. Pojava ovih neoplazmi
udružena je sa pantoprazol-indukovanim promjenama u razgradnji tiroksina
u jetri pacova. S obzirom da je terapijska doza za ljude niska, ne
očekuju se neželjena dejstva na tireoidnoj žlijezdi.
U peri-postnatalnoj studiji reproduktivne toksičnosti kod pacova, koja
je dizajnirana za procjenu razvoja kostiju, znakovi toksičnosti kod
potomstva (smrtnost, snižena srednja vrijednost tjelesne mase, snižena
srednja vrijednost rasta tjelesne mase i redukovan rast kostiju)
zabilježeni su pri izloženostima (Cmax) približno 2x većim od kliničke
izloženosti kod ljudi. Do kraja faze oporavka, koštani parametri bili su
slični u svim ispitivanim grupama, a tjelesna masa je pokazivala trend
ka reverzibilnosti nakon perioda bez uzimanja lijeka. Povećana smrtnost
zabilježena je samo kod mladunčadi pacova u razdoblju prije prestanka
sisanja (do 21 dan starosti), za koji je procijenjeno da odgovara
životnom razdoblju djece uzrasta do 2 godine. Značaj ovog opažanja za
kliničku primjenu u trudnoći, tokom dojenja i u pedijatrijskoj
populaciji nije jasan. Prethodna peri – postnatalna studija na pacovima
uz blago smanjenu dozu od 3 mg/kg nije pokazala neželjene efekte u
poređenju sa niskom dozom od 5 mg/kg u ovoj studiji.
Istraživanjima nijesu otkriveni dokazi o oštećenju fertiliteta ili
teratogenim efektima.
Prolazak kroz placentu je istraživan kod pacova, pri čemu je utvrđen
porast u uznapredovaloj gestaciji. Posljedica je povećanje koncentracije
pantoprazola kod fetusa neposredno prije rođenja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgra tablete:
Manitol (E421)
Krospovidon (tip A)
Krospovidon (tip B)
Natrijum karbonat
Sorbitol (E420)
Kalcijum stearat (E572)
Film-omotač:
Hipromeloza (E464)
Povidon (K25)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid žuti (E172)
Propilenglikol (E1520)
Kopolimer 1:1 metakrilne kiseline i etilakrilata, 30 % disperzija
Natrijum laurilsulfat
Polisorbat 80 (E433)
Makrogol 6000
Talk (E553b)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 14
gastrorezistentnih tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 28 gastrorezistentnih tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/15/452 - 6193
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
03.12.2015. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine