Nodriga uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Nodriga, 20 mg, филм таблетa
Nodriga, 50 mg, филм таблетa
Nodriga, 70 mg, филм таблетa
Nodriga, 100 mg, филм таблетa
Nodriga, 140 mg, филм таблетa
ИНН: дасатиниб
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Nodriga, 20 mg, филм таблете
Свака филм таблета садржи 20 mg дасатиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 28 mg лактозе монохидрат.
Nodriga, 50 mg, филм таблете
Свака филм таблета садржи 50 mg дасатиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 69 mg лактозе монохидрат.
Nodriga, 70 mg, филм таблете
Свака филм таблета садржи 70 mg дасатиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 97 mg лактозе монохидрат.
Nodriga, 100 mg, филм таблете
Свака филм таблета садржи 100 mg дасатиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 138 mg лактозе монохидрат.
Nodriga, 140 mg, филм таблете
Свака филм таблета садржи 140 mg дасатиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 194 mg лактозе монохидрат.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Nodriga, 20 mg, филм таблете
Бијеле до скоро бијеле, биконвексне, округле филм таблете дијаметра
приближно 5.6 mm, са утиснутом ознаком „D7SB“ на једној страни и ознаком
„20“ на другој страни.
Nodriga, 50 mg, филм таблете
Бијеле до скоро бијеле, биконвексне, овалне филм таблете дужине
приближно 11 mm и ширине приближно 6 mm, са утиснутом ознаком „D7SB“ на
једној страни и ознаком „50“ на другој страни.
Nodriga, 70 mg, филм таблете
Бијеле до скоро бијеле, биконвексне, округле филм таблете дијаметра
приближно 9.1 mm, са утиснутом ознаком „D7SB“ на једној страни и ознаком
„70“ на другој страни.
Nodriga, 100 mg, филм таблете
Бијеле до скоро бијеле, биконвексне, овалне филм таблете дужине
приближно 15.1 mm и ширине приближно 7.1 mm, са утиснутом ознаком „D7SB“
на једној страни и ознаком „100“ на другој страни.
Nodriga, 140 mg, филм таблете
Бијеле до скоро бијеле, биконвексне, округле филм таблете дијаметра
приближно 11.7 mm, са утиснутом ознаком „D7SB“ на једној страни и
ознаком „140“ на другој страни.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Nodriga је индикован за лијечење одраслих пацијената са:
- новодијагностикованом хроничном мијелоидном леукемијом (CML) са
позитивним Филаделфија хромозомом (Ph+) у хроничној фази,
- хроничном фазом, фазом убрзања или бластном фазом CML који су
резистентни или нијесу подносили претходну терапију, укључујући
терапију иматинибом,
- Ph+ акутном лимфобластном леукемијом (АLL) и лимфоидном бластном CML
који су резистентни или нијесу подносили претходну терапију.
Лијек Nodriga је индикован за лијечење педијатријских пацијената са:
- новодијагностикованом Ph+ CML у хроничној фази (Ph+ CML-CP) или Ph+
CML у хроничној фази који су резистентни или нијесу подносили
претходну терапију, укључујући терапију са иматинибом,
- новодијагностикованом Ph+ АLL у комбинацији са хемиотерапијом.
4.2. Дозирање и начин примјене
Лијечење треба да започне љекар са искуством у дијагностиковању и
лијечењу пацијената са леукемијом.
Дозирање
Одрасли пацијенти
Препоручена почетна доза дасатиниба у хроничној фази CML износи 100 mg
једном дневно.
Препоручена почетна доза дасатиниба у фази убрзања, мијелоидној или
лимфоидној бласт фази (узнапредовала фаза) CML или Ph+ АLL износи 140 mg
једном дневно (погледати дио 4.4).
Педијатријска популација (Ph+ CML-CP и Ph+ АLL)
Дозирање код дјеце и адолесцената базира се на тјелесној маси (погледати
Табелу 1). Дасатиниб се примjењује орално једном дневно у облику
дасатиниб филм таблета или прашка за оралну суспензију. Свака 3 мјесеца,
а по потреби и чешће, дозу треба поновно израчунати на основу промјена у
тјелесној маси. Таблета се не препоручује за пацијенте чија је тјелесна
маса испод 10 kg; код тих пацијената треба користити прашак за оралну
суспензију. Препоручује се повећати или смањити дозу на основу
индивидуалног одговора и подношљивости. Нема искуства у лијечењу лијеком
Nodriga код дјеце испод годину дана.
Дасатиниб филм таблете и дасатиниб прашак за оралну суспензију нијесу
биоеквивалентни. Пацијенти који могу прогутати таблете и желе прећи са
дасатиниб прашка за оралну суспензију на дасатиниб таблете, односно
пацијенти који не могу прогутати таблете и желе прећи са таблета на
оралну суспензију, могу то учинити под условом да се слиједе тачне
препоруке за дозирање за одговарајући фармацеутски облик.
Препоручена почетна дневна доза лијека Nodrigа, филм таблета, код
педијатријских пацијената приказана је у Табели 1.
Табела 1: Доза лијека Nodrigа, филм таблета, за педијатријске пацијенте
са Ph+ CML-CP или Ph+ АLL
----------------------------------- -----------------------------------
Тјелесна маса (kg)^(a) Дневна доза (mg)
Oд 10 до мање од 20 kg 40 mg
Од 20 до мање од 30 kg 60 mg
Од 30 до мање од 45 kg 70 mg
најмање 45 kg 100 mg
----------------------------------- -----------------------------------
^(а) Таблета се не препоручује за пацијенте тјелесне масе испод 10 kg;
код тих пацијената треба користити прашак за оралну суспензију.
Трајање лијечења
У клиничким испитивањима лијечење дасатинибом код одраслих са Ph+
CMP-CP, у фази убрзања, мијелоидној или лимфоидној бласт фази
(узнапредовала фаза) CML или Ph+ АLL и педијатријских пацијената са Ph+
CML-CP наставило се до напредовања болести или до развоја
неподношљивости лијека код пацијената. Утицај прекида лијечења на
дугорочан исход болести након постизања цитогенетског или молекуларног
одговора [укључујући потпун цитогенетски одговор (енгл. complete
cytogenetic response (CCyR)), значајан молекуларни одговор (енгл. major
molecular response (MMR)) и МR4,5] није испитиван.
У клиничким испитивањима дасатиниб се код педијатријских пацијената са
Ph+ АLL примјењивао континуирано, као додатак узастопним блоковима
основне хемотерапије, током највише двије године. Код пацијената који се
затим подвргну пресађивању матичних ћелија, дасатиниб се може
примјењивати још годину дана након пресађивања.
Да би се постигла препоручена доза, лијек Nodriga је доступан у облику
филм таблета од 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg и 140 mg. Препоручује се
повећање или смањење дозе на основу клиничког одговора пацијената и
подношљивости лијека.
Постепено повећање дозе
У клиничким испитивањима код одраслих пацијената са CML и Ph+ АLL
повећање дозе на 140 mg једном дневно (хронична фаза CML) или на 180 mg
једном дневно (узнапредовала фаза CML или Ph+ АLL) било је допуштено код
пацијената који нијесу постигли хематолошки или цитогенетски одговор на
препоручену почетну дозу.
Сљедећа повећања доза приказана у Табели 2 препоручује се за
педијатријске пацијенте са Ph+ CML-CP који не постигну хематолошки,
цитогенетски и молекуларни одговор у препорученим временским тачкама,
према тренутно важећим терапијским смјерницама, и који подносе лијечење.
Табела 2: Повећање дозе за педијатријску популацију са Ph+ CML у
хроничној фази
+:-----------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Доза (максимална дневна доза) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Почетна доза | Повећање дозе |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Таблете | 40 mg | 50 mg |
| | | |
| | 60 mg | 70 mg |
| | | |
| | 70 mg | 90 mg |
| | | |
| | 100 mg | 120 mg |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Повећавање дозе за педијатријске пацијенте са Ph+ АLL се не препоручује
јер се код тих пацијената дасатиниб примjењује у комбинацији са
хемиотерапијом.
Прилагођавање дозе лијека због нежељених реакција
Мијелосупресија
У клиничким испитивањима мијелосупресијом се управљала прескакањем дозе,
смањењем дозе или укидањем испитиване терапије. Трансфузија тромбоцита и
трансфузија еритроцита примјењиване су по потреби.
Хематопоетски фактор раста примјењиван је код пацијената са резистентном
мијелосупресијом.
Смјернице за прилагођавање дозе код одраслих сумиране су у Табели 3, а
код педијатријских пацијената са Ph+ CML-CP у Табели 4. Смјернице за
педијатријске пацијенте са Ph+ АLL лијечене у комбинацији сa
хемиотерапијом наведене су у засебном одломку испод табела.
Табела 3: Прилагођавање дозе због неутропеније и тромбоцитопеније код
одраслих
+-----------------+-------------------+--------------------------------+
| Одрасли у | ANC < 0.5 x 10⁹/L | 1. Прекинути терапију док АNC |
| хроничној фази | и/или тромбоцити | не буде ≥ 1.0 x 10⁹/L и |
| CML (почетна | < 50 x 10⁹/L | тромбоцити ≥ 50 x 10⁹/L. |
| доза од 100 mg | | |
| једном дневно) | | 2. Наставити лијечење дозом |
| | | којом је и започето. |
| | | |
| | | 3. Ако су тромбоцити < 25 x |
| | | 10⁹/L и/или се ANC смањио на < |
| | | 0.5 x 10⁹/L током > 7 дана |
| | | поновити 1. корак, а терапију |
| | | наставити смањеном дозом од 80 |
| | | mg једном дневно за другу |
| | | епизоду. Кoд треће епизоде |
| | | потребно је даље смањење дозе |
| | | на 50 mg једном дневно (за |
| | | новодијагностиковане |
| | | пацијенте) или прекидање |
| | | терапије (код пацијената који |
| | | не подносе или су резистентни |
| | | на претходну терапију, |
| | | укључујући терапију |
| | | иматинибом). |
+-----------------+-------------------+--------------------------------+
| Одрасли у фази | ANC < 0.5 x 10⁹ | 1. Провјерити повезаност |
| убрзања и | /L и/или | цитопеније са |
| бластној фази | тромбоцити < 10 x | |
| CML и Ph+ АLL | 10⁹ /L | леукемијом (аспират или |
| (почетна доза | | биопсија коштане сржи). |
| од 140 mg | | |
| једном дневно) | | 2. Ако цитопенија није |
| | | повезана са леукемијом, |
| | | прекинути лијечење док АNC не |
| | | буде ≥ 1.0 x 10⁹/L и |
| | | тромбоцити ≥ 20 x 10⁹/L па |
| | | наставити лијечење дозом којом |
| | | се и започело. |
| | | |
| | | 3. Ако се поново јави |
| | | цитопенија, поновити 1. корак, |
| | | а лијечење наставити смањеном |
| | | дозом од 100 mg једном дневно |
| | | (друга епизода) или 80 mg |
| | | једном дневно (трећа епизода). |
| | | |
| | | 4. Ако је цитопенија повезана |
| | | са леукемијом, размотрити |
| | | постепено повећање дозе на 180 |
| | | mg једном дневно. |
+-----------------+-------------------+--------------------------------+
ANC: апсолутни број неутрофила (енгл. absolute neutrophil count)
Taбела 4: Прилагођавање дозе због неутропеније и тромбоцитопеније код
педијатријске популације са Ph+ CML-CP
+-------------------------+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| 1. Ако цитопенија | Доза (максимална дневна доза) |
| траје дуже од 3 | |
| недјеље, провјерите | |
| да ли је повезана | |
| са леукемијом | |
| (аспират или | |
| биопсија коштане | |
| сржи). | |
| | |
| 2. Ако цитопенија није | |
| повезана са | |
| леукемијом, | |
| прекинути лијечење | |
| док ANC не буде ≥ | |
| 1.0 × 10⁹/L и | |
| томбоцити ≥ 75 × | |
| 10⁹/L па наставити | |
| лијечење почетном | |
| дозом или смањеном | |
| дозом. | |
| | |
| 3. Ако се цитопенија | |
| поново јави, | |
| поновити | |
| аспират/биопсију | |
| коштане сржи и | |
| наставити терапију | |
| смањеном дозом. | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+
| | | Првобитна | Смањење дозе | Смањење дозе |
| | | почетна доза | за један | за два нивоа |
| | | | ниво | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Taблете | 40 mg | 20 mg | * |
| | | | | |
| | | 60 mg | 40 mg | 20 mg |
| | | | | |
| | | 70 mg | 60 mg | 50 mg |
| | | | | |
| | | 100 mg | 80 mg | 70 mg |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
ANC: апсолутни број неутрофила
*није доступна таблета у нижој дози
Ако се код педијатријских пацијената са Ph+ CML у хроничној фази поново
јави неутропенија или тромбоцитопенија степена ≥ 3 током потпуног
хематолошког одговора, примјену лијека Nodriga треба привремено
прекинути, а затим се терапија може наставити смањеном дозом. По потреби
треба привремено смањити дозу у случају цитопеније средњег степена и
одговора болести.
Код педијатријских пацијената са Ph+ ALL не препоручује се прилагођавање
дозе у случају хематолошких токсичности 1 - 4. степена. Ако се због
неутропеније и/или тромбоцитопеније сљедећи блок терапије мора одложити
за више од 14 дана, примјену лијека Nodriga потребно је привремено
прекинути, а затим наставити сa примјеном исте дозе када се започне нови
блок терапије. Ако неутропенија и/или тромбоцитопенија потрају, па се
сљедећи блок терапије одложи за још 7 дана, потребно је извршити оцјену
коштане сржи како би се одредили целуларност и постотак бласта. Ако је
целуларност коштане сржи < 10%, лијечење лијеком Nodriga потребно је
привремено прекинути док АNC не буде > 500/μL (0.5 x 10⁹/L), када се
лијечење може наставити пуном дозом. Ако је целуларност коштане сржи >
10%, може се размотрити наставак лијечења лијеком Nodriga.
Нехематолошке нежељене реакције
Ако се јави умјерена, нехематолошка нежељена реакција 2. степена на
дасатиниб, лијечење треба обуставити све до повлачења нежељене реакције
или повратка на почетно стање. Ако се нежељена реакција појавила први
пут, лијечење треба наставити истом дозом, а ако се радило о поновном
појављивању нежељене реакције, дозу треба смањити. Ако се уз лијечење
дасатинибом развије тешка нехематолошка нежељена реакција 3. или 4.
степена, лијечење се мора обуставити све док се нежељена реакција не
повуче. Након тога може се наставити са лијечењем на одговарајући начин
уз смањену дозу, зависно од почетне тежине нежељене реакције. Код
пацијената са CML у хроничној фази који су примали 100 mg једном дневно,
препоручује се смањење дозе на 80 mg једном дневно уз даље смaњење дозе
са 80 mg једном дневно на 50 mg једном дневно, уколико је потребно. Код
пацијената са CML у узнапредовалоj фази или са Ph+ АLL који примају 140
mg једном дневно, препоручује се смањити дозу на 100 mg једном дневно,
уз даље смањење са 100 mg једном дневно на 50 mg једном дневно, ако је
потребно. Код педијатријских пацијената са CML у хроничној фази који
имају нехематолошке нежељене реакције, треба се придржавати претходно
наведених препорука за смањење дозе у случају хематолошких нежељених
реакција. Код педијатријских пацијената са Ph+ АLL који имају
нехематолошке нежељене реакције по потреби треба смањити дозу за један
степен, у складу са претходно наведеним препорукама за смањење дозе у
случају хематолошких нежељених реакција.
Плеурални излив
Ако се дијагностикује плеурални излив, треба прекинути примјену
дасатиниба све док пацијент не буде прегледан, асимптоматски или се не
врати на почетно стање. Ако се ова епизода не побољша у року од
приближно недјељу дана, треба размотрити примјену диуретика или
кортикостероида или оба истовремено (погледати дјелове 4.4 и 4.8). Након
повлачења прве епизоде, треба размотрити поновно увођење дасатиниба у
истој дози. Након повлачења наредне епизоде, треба поново увести
дасатиниб у дози смањеној за један степен. Након повлачења тешке (3. или
4. степен) епизоде, лијечење се може према потреби наставити смањеном
дозом, зависно од почетне тежине нежељене реакције.
Смањење дозе код истовремене примјене снажних инхибитора CYP3А4
Потребно је избјегавати истовремену примјену снажних инхибитора CYP3А4 и
узимање сока од грејпфрута заједно сa лијеком Nodriga (погледати дио
4.5). Ако је могуће, за истовремену примјену треба изабрати неки други
лијек, који не инхибира или минимално инхибира ензимску активност. Ако
се лијек Nodriga мора примјењивати истовремено са снажним инхибитором
CYP3А4, потребно је размотрити смањење дозе на:
- 40 mg на дан код пацијената који узимају таблете Nodriga у дози од 140
mg дневно
- 20 mg на дан код пацијената који узимају таблете Nodriga у дози од 100
mg дневно
- 20 mg на дан код пацијената који узимају таблете Nodriga у дози од 70
mg дневно
Код пацијената који узимају таблете лијека Nodriga у дози од 60 mg или
40 mg дневно потребно је размотрити привремени прекид примјене лијека
Nodriga до престанка лијечења инхибитором CYP3А4 или прелазак на нижу
дозу примјеном прашка за оралну суспензију. Потребан је период чишћења
организма од приближно једне недјеље између прекида примјене инхибитора
и поновног увођења лијека Nodriga.
Предвиђа се да ће тако смањене дозе лијека Nodriga прилагодити површину
испод криве (ПИК) до распона забиљеженог без инхибитора CYP3А4; међутим,
нијесу доступни клинички подаци за такве прилагођене дозе код пацијената
који примају снажне инхибиторе CYP3А4. Ако пацијент не подноси лијек
Nodriga након смањења дозе, треба обуставити примјену снажног инхибитора
CYP3А4 или привремено прекинути примјену лијека Nodriga до престанка
лијечења инхибитором. Након прекида лијечења инхибитором потребан је
период чишћење организма од приближно 1 недјеље прије него што се повећа
доза лијека Nodriga.
Посебне популације
Старије особе
Код старијих пацијената нијесу примијећене клинички важне разлике у
фармакокинетици повезане са старошћу. Није потребна никаква посебна
препорука за дозирање код старијих особа.
Оштећење функције јетре
Пацијенти са благим, умјереним или тешким оштећењем јетре могу примити
препоручену почетну дозу. Ипак, лијек Nodriga се мора користити са
опрезом код пацијената са оштећењем функције јетре (погледати дио 5.2).
Оштећење функције бубрега
Нијесу спроведена клиничка испитивања дасатиниба код пацијената са
смањеном функцијом бубрега (студије код пацијената са
новодијагностикованом CML у хроничној фази искључиле су пацијенте са
концентрацијом креатинина у серуму која је била >3 пута од горње границе
нормалне вриједности, а студије код пацијената са CML у хроничној фази
који не подносе или су резистентни на претходну тарапију иматинибом
искључиле су пацијенте са концентрацијом креатинина у серуму која је
била > 1.5 пута од горње границе нормалне вриједности). Будући да је
бубрежни клиренс дасатиниба и његових метаболита < 4%, код пацијената са
бубрежном инсуфицијенцијом не очекује се смањење укупног клиренса из
организма.
Начин примјене
Лијек Nodriga се мора примијенити орално.
Филм таблете не смију се дробити, сјећи, нити жвакати, како би се
одржала досљедност дозирања и смањио ризик додира са кожом; морају се
прогутати цијеле. Филм таблете не смију се растварати јер је изложеност
лијеку код пацијената који узму растворену таблету мања него код оних
који прогутају цијелу таблету. За педијатријске пацијенте са Ph+ CML-CP
и Ph+ ALL и одрасле пацијенте са CML-CP који не могу прогутати таблете
доступан је и прашак за оралну суспензију.
Лијек Nodriga се може узимати уз оброк или без њега, али се мора узимати
увијек досљедно или ујутро или увече (погледати дио 5.2). Лијек Nodriga
се не смије узимати сa грејпфрутом ни соком од грејпфрута (погледати дио
4.5).
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или на неку од помоћних супстанци
наведених у дијелу 6.1.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Клинички значајне интеракције
Дасатиниб је супстрат и инхибитор цитохрома P450 (CYP) 3А4. Стога
постоји могућност интеракције са другим истовремено примjењеним љековима
који се метаболишу примарно преко CYP3А4 или мијењају активност тог
ензима (погледати дио 4.5).
Истовремена примјена дасатиниба и љекова или супстанци које потентно
инхибирају CYP3А4 (нпр. кетоконазол, итраконазол, еритромицин,
кларитромицин, ритонавир, телитромицин, сок од грејпфрута) може повећати
изложеност дасатинибу. Стога се код пацијената који примају дасатиниб не
препоручује истовремена примјена потентних инхибитора CYP3А4 (погледати
дио 4.5).
Истовремена примјена дасатиниба и љекова који индукују CYP3А4 (нпр.
дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или биљни
препарати који садрже Hypericum perforatum, такође познат под именом
„кантарион“) могу знатно смањити изложеност дасатинибу и тиме повећати
ризик од неуспјеха лијечења. Стога је код пацијената који примају
дасатиниб потребно изабрати алтернативне љекове са мањим потенцијалом за
индукцију CYP3А4 (погледати дио 4.5).
Истовремена примјена дасатиниба и супстрата CYP3А4 може повећати
изложеност супстрату CYP3А4. Стога је потребан опрез када се дасатиниб
примјењује истовремено са супстратима CYP3А4 који имају узак терапијски
индекс, као што су: астемизол, терфенадин, цисаприд, пимозид, хинидин,
бепридил или ергот алкалоиди (ерготамин, дихидроерготамин) (погледати
дио 4.5).
Истовремена примјена дасатиниба и антагониста хистаминских H2 рецептора
(нпр. фамотидин), инхибитора протонске пумпе (нпр. омепразол) или
алуминијум хидроксида/магнезијум хидроксида може смањити изложеност
дасатинибу. Због тога се не препоручује истовремена примјена антагониста
H2 рецептора и инхибитора протонске пумпе, док се производи са
алуминијум хидроксидом/магнезијум хидроксидом морају примијенити најмање
2 сата прије или 2 сата послије примјене дасатиниба (погледати дио 4.5).
Посебне популације
Према подацима из фармакокинетичкe студије појединачне дозе, пацијенти
са благим, умјереним или тешким оштећењем јетре могу примити препоручену
почетну дозу (погледати дио 5.2). Због ограничења овог клиничког
испитивања, опрез је потребан при примјени дасатиниба код пацијената са
оштећеном функцијом јетре.
Важне нежељене реакције
Мијелосупресија
Лијечење дасатинибом повезано је са анемијом, неутропенијом и
тромбоцитопенијом. Њихова је појава ранија и чешћа код пацијената у
узнапредовалој фази CML или Ph+ АLL него код оних у хроничној фази CML.
Код одраслих пацијената у узнапредовалој фази CML или Ph+ АLL лијечених
дасатинибом у монотерапији, потребно је радити комплетну крвну слику
свакe недјеље током прва 2 мјесеца лијечења, а након тога једном
мјесечно или према клиничкој индикацији. Код одраслих и педијатријских
пацијената са CML у хроничној фази, комплетну крвну слику треба радити
сваке 2 недјеље током 12 недјеља, а затим свака 3 мјесеца након тога или
према клиничкој индикацији. Код педијатријских пацијената са Ph+ АLL
лијечених дасатинибом у комбинацији сa хемиотерапијом комплетну крвну
слику треба урадити прије почетка сваког блока хемиотерапије и према
клиничкој индикацији. Током консолидацијских блокова хемиотерапије
комплетну крвну слику треба радити свака 2 дана до опоравка (погледати
дјелове 4.2 и 4.8). Мијелосупресија је обично реверзибилна и најчешће се
збрињава привременим прекидом примјене или смањењем дозе дасатиниба.
Крварење
Код пацијената са CML у хроничној фази (n=548), 5 пацијената (1%) који
су примали дасатиниб имали су 3. или 4. степен крварења. У клиничким
испитивањима код пацијената са CML у узнапредовалој фази који су примали
препоручену дозу дасатиниба (n=304), тешко крварење у централном нервном
систему (ЦНС) десило се код 1% пацијената. Један је случај имао смртни
исход и био је повезан са тромбоцитопенијом 4. степена према општим
критеријумима токсичности (енгл. Common Toxicity Criteria (CTC)).
Гастроинтестинално крварење 3. или 4. степена настало је код 6%
пацијената са CML у узнапредовалој фази и генерално је захтијевало
прекид лијечења и примјену трансфузије. Друга крварења 3. или 4. степена
јавила су се код 2% пацијената са CML у узнапредовалој фази. Код тих
пацијената већина нежељених реакција повезаних са крварењима била је
повезана са тромбоцитопенијом 3. или 4. степена (погледати дио 4.8).
Додатно, одређивање тромбоцита in vitro и in vivo упућује на то да
лијечење дасатинибом реверзибилно утиче на активацију тромбоцита.
Опрез је потребан ако пацијенти морају узимати љекове који инхибирају
функцију тромбоцита или антикоагулансе.
Задржавање течности
Дасатиниб је повезан са задржавањем течности. У клиничком испитивању
фазе III код пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној фази,
након најмање 60 мјесеци праћења, 3. или 4. степен задржавања течности
био је забиљежен код 13 пацијената (5%) у групи лијеченој дасатинибом и
код 2 пацијента (1%) у групи лијеченој иматинибом (погледати дио 4.8).
Међу свим пацијентима са CML у хроничној фази лијеченим дасатинибом,
тешко задржавање течности примијећено је код 32 пацијента (6%) која су
дасатиниб примала у препорученој дози (n=548). У клиничким испитивањима
код пацијената сa CML у узнапредовалој фази или Ph+ АLL који су примали
дасатиниб у препорученој дози (n=304), задржавање течности 3. или 4.
степена било је пријављено код 8% пацијената, укључујући плеурални излив
3. или 4. степена код 7% и перикардијални излив 3. или 4. степена код 1%
пацијената. Међу тим пацијентима плућни едем 3. или 4. степена је био
пријављен код 1% пацијената, једнако као и плућна хипертензија.
Код пацијената који развију симптоме који упућују на плеурални излив,
као што су диспнеја или суви кашаљ, мора се урадити рендгенски снимак
плућа. Плеурални излив степена 3. или 4. може захтијевати извођење
торакоцентезе и терапију кисеоником. Нежељене реакције задржавања
течности углавном су биле збринуте увођењем супортивних мјера које су
укључивале примјену диуретика и краткотрајну примјену стероида
(погледати дјелове 4.2 и 4.8). Код пацијената старости од 65 година или
више, већа је вјероватноћа јављања плеуралног излива, диспнеје, кашља,
перикардијалног излива и конгестивног застоја срца него код млађих
пацијената, па стога се старији пацијенти морају пажљиво пратити. Код
пацијената са плеуралним изливом пријављени су случајеви хилоторакса
(погледати дио 4.8).
Плућна артеријска хипертензија (PAH)
Пријављена је PAH (прекапиларна плућна артеријска хипертензија потврђена
катетеризацијом десне стране срца) повезанa са лијечењем дасатинибом
(погледати дио 4.8). У овим случајевима PAH је била забиљежена након
почетка терапије дасатинибом, укључујући и случајеве након више од једне
године лијечења.
Прије почетка лијечења дасатинибом пацијенте треба прегледати како би се
утврдили знаци и симптоми постојећих болести срца или плућа. На почетку
лијечења мора се направити ултразвук срца код сваког пацијента код којег
постоје симптоми болести срца те размотрити потребу ултразвука срца код
пацијената код којих постоје фактори ризика за болести срца или плућа.
Код пацијената који развију диспнеју и умор након почетка терапије мора
се размотрити уобичајена етиологија тих симптома, укључујући плеурални
излив, плућни едем, анемију или инфилтрацију плућа. У складу са
препорукама за лијечење нехематолошких нежељених реакција (погледати дио
4.2), за вријеме ове евалуације мора се смањити доза дасатиниба или
прекинути његова примјена. Ако се не пронађе објашњење или узрок или ако
нема побољшања на смањење дозе или прекид терапије, мора се размотрити
дијагноза PAH-a. Дијагностички приступ мора слиједити и бити у складу са
стандардним смјерницама. Ако се потврди PAH, примјена дасатиниба мора се
трајно прекинути. Праћење пацијената мора бити у складу са стандардним
смјерницама. Након престанка терапије дасатинибом код пацијената са
PAH-ом који су примали дасатиниб примијећена су побољшања хемодинамских
и клиничких параметара.
Продужење QТ интервала
Подаци из испитивања in vitro показују да дасатиниб може продужити
реполаризацију срчане коморе (QТ интервал) (погледати дио 5.3). Од 258
пацијената лијечених дасатинибом и 258 пацијената лијечених иматинибом у
испитивању фазе III терапије новодијагностиковане CML у хроничној фази,
након најмање 60 мјесеци праћења, по 1 пацијент (< 1%) у свакој групи
имао је продужење QТc интервала које је било пријављено као нежељена
реакција. Средња вриједност промјене QТcF у односу на почетну вриједност
износила је 3.0 msec код пацијената лијечених дасатинибом у односу на
8.2 msec код пацијената лијечених иматинибом. По један пацијент (< 1%) у
свакој групи имао је QТcF > 500 msec. Код 865 пацијената са леукемијом
који су били лијечени дасатинибом у клиничким испитивањима фазе II,
просјечне промјене од почетних вриједности QТc интервала према
Фридериција методи (QТcF) износиле су 4-6 msec; горње границе 95%
интервала поузданости за све просјечне промјене у односу на почетне
вриједности биле су < 7 msec (погледати дио 4.8).
Продужења QТc интервала била су пријављена као нежељене реакције у 15
(1%) од 2182 пацијената који су резистентни или не подносе претходну
терапију иматинибом, а који су примали дасатиниб у клиничким
испитивањима. Код 21 пацијента (< 1%) забиљежен је QТcF > 500 msec.
Дасатиниб се мора примијењивати сa опрезом код пацијената који имају или
код којих се може развити продужење QТc интервала. То укључује пацијенте
са хипокалијемијом или хипомагнезијемијом, пацијенте са конгениталним
синдромом дугог QТ интервала, пацијенте који узимају антиаритмике или
друге љекове који могу довести до продужења QТ интервала те пацијенте на
кумулативно високој дози антрациклинске терапије. Хипокалијемија или
хипомагнезијемија се морају кориговати прије примјене дасатиниба.
Кардиолошке нежељене реакције
Дасатиниб је испитиван у рандомизованом клиничком испитивању код 519
пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној фази у које су били
укључени пацијенти са постојећом срчаном болешћу. Кардиолошке нежељене
реакције као што су конгестивна срчана инсуфицијенција/срчана
дисфункција, перикардијални излив, аритмије, палпитације, продужење QТ
интервала и инфаркт миокарда (укључујући случајеве са смртним исходом)
биле су забиљежене код пацијената који су узимали дасатиниб. Кардиолошке
нежељене реакције биле су чешће код пацијената са факторима ризика или
срчаном болешћу у анамнези. Пацијенти са факторима ризика (нпр.
хипертензија, хиперлипидемија, шећерна болест) или срчаном болешћу у
анамнези (нпр. претходна перкутана коронарна интервенција, потврђена
болест коронарних артерија) морају се пажљиво пратити због клиничких
знакова и симптома који упућују на дисфункцију срца, као што су: бол у
грудима, недостатак ваздуха и дијафореза.
Ако се развију ти клинички знакови или симптоми, љекарима се савјетује
да привремено прекину примјену дасатиниба и размотре потребу за
примјеном неке друге терапије специфичне за CML. Након повлачења тих
знакова и симптома, а прије наставка лијечења дасатинибом, мора се
извршити процјена срчане функције. Може се наставити са примјеном
дасатиниба у претходној дози у случају да су нежељене реакције биле
благе/умјерене (≤ 2 степена) или у смањеној дози у случају тешких
нежељених реакција (≥ 3 степена) (погледати дио 4.2). Пацијенти код
којих се наставља лијечење морају се периодично контролисати.
Пацијенти са неконтролисаном или значајном кардиоваскуларном болешћу
нијесу били укључени у клиничка испитивања.
Тромботична микроангиопатија (ТМА)
Инхибитори BCR-АBL тирозин киназе повезани су са тромботичном
микроангиопатијом (ТМА), укључујући појединачне случајеве пријављене
приликом примјене дасатиниба (погледати дио 4.8). Ако се лабораторијски
или клинички налази повезани са TMA појаве код пацијента који прима
дасатиниб, потребно је прекинути лијечење дасатинибом и спровести
детаљну процјену због утврђивања ТМА, укључујући одређивање активности
ензима АDАМТS13 и постојања анти-АDАМТS13 антитијела. Ако је ниво
анти-АDАМТS13 антитијела повишен, а активност ензима АDАМТS13 ниска,
лијечење дасатинибом се не смије наставити.
Реактивација вируса хепатитис B
Код пацијената који су хронични носиоци вируса хепатитис B појавила се
поновна активација тог вируса након што су примили инхибиторе BCR-АBL
тирозин киназе. У неким случајевима је дошло до акутне инсуфицијенције
јетре или фулминантног хепатитиса што је довело до трансплантације јетре
или смртног исхода.
Пацијенте је потребно тестирати на инфекцију HBV-ом прије почетка
лијечења лијеком Nodriga. Прије почетка лијечења пацијената са
позитивним серолошким налазима на хепатитис B (укључујући оне сa
активном болешћу) и за пацијенте за које се покаже да су позитивни на
HBV тoком лијечења, потребно је савјетовати се са стручњацима за болести
јетре и лијечење хепатитиса B. Носиоце вируса HBV којима је потребно
лијечење лијеком Nodriga, потребно је пажљиво пратити због утврђивања
евентуалних знакова и симптома активне инфекције HBV-ом тoком терапије
те неколико мјесеци након завршетка терапије (погледати дио 4.8).
Утицај на раст и развој код педијатријских пацијената
У испитивањима дасатиниба спроведеним код педијатријских пацијената са
Ph+ CML у хроничној фази који су били резистентни на иматиниб/нијесу
подносили иматиниб и код педијатријских пацијената са Ph+ CML у
хроничној фази који претходно нијесу били лијечени, лијеком узроковани
нежељени догађаји повезани са растом и развојем костију су након најмање
2 године лијечења пријављени код 6 (4.6%) пацијената, а један од њих био
је тешког интензитета (застој у расту 3. степена). Тих 6 случајева
укључивало је случајеве касног срастања епифизе, остеопеније, застоја у
расту и гинекомастије (погледати дио 5.1). Ове резултате је тешко
тумачити у контексту хроничних болести као што је CML и захтијевају
дугорочно праћење.
У испитивањима дасатиниба у комбинацији са хемиотерапијом спроведеним
код педијатријских пацијената са новодијагностикованим Ph+ АLL, лијеком
узроковани нежељени догађаји повезани са растом и развојем костију су
након највише 2 године лијечења пријављени код 1 (0.6 %) пацијента.
Радило се о остеопенији 1. степена.
У клиничким испитивањима примjећено је успоравање раста код
педијатријских пацијената лијечених дасатинибом (погледати дио 4.8).
Након највише 2 године лијечења, примијећен је опадајући тренд очекиване
висине, у истом степену као што је примијећено само уз употребу
хемотерапије, без утицаја на очекивану тежину и BMI и без повезаности са
абнормалностима хормона или другим лабораторијским параметрима.
Препоручује се праћење раста и развоја костију код педијатријских
пацијената.
Помоћне супстанце
Овај лијек садржи лактозу монохидрат. Пацијенти са ријетким насљедним
обољењем интолеранције на галактозу, недостатком укупне лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију користити овај лијек.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј.
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Активне супстанце које могу повећати концентрацију дасатиниба у плазми
In vitro испитивања показују да је дасатиниб супстрат ензима CYP3А4.
Истовремена примјена дасатиниба и љекова или супстанци које су потентни
инхибитори CYP3А4 (нпр. кетоконазол, итраконазол, еритромицин,
кларитромицин, ритонавир, телитромицин, сок од грејпфрута) може повећати
изложеност дасатинибу. Стога се не препоручује системска примјена јаких
инхибитора ензима CYP3А4 код пацијената који узимају дасатиниб
(погледати дио 4.2).
На основу испитивања in vitro, везање дасатиниба за протеине плазме при
клинички значајним концентрацијама износи око 96%. Нијесу спроведена
испитивања којима би се процијениле интеракције дасатиниба са другим
љековима везаним за протеине. Није познато у којој мјери дасатиниб може
истиснути друге љекове из везе са протеинима и обрнуто и колики клинички
значај то има.
Активне супстанце које могу смањити концентрацију дасатиниба у плазми
Када се дасатиниб примијенио након 8 дана свакодневне примјене 600 mg
рифампицина, потентног индуктора CYP3А4, ПИК дасатиниба смањио се за
82%. Други љекови који индукују активност CYP3А4 (нпр. дексаметазон,
фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или биљни препарати који садрже
Hypericum perforatum, познат и као „кантарион“) такође могу појачати
метаболизам и смањити концентрацију дасатиниба у плазми. Стога се не
препоручује истовремена примјена потентних индуктора CYP3А4 и
дасатиниба. Код пацијената код којих је индикована примјена рифампицина
или других индуктора CYP3А4 морају се користити алтернативни љекови са
мањим потенцијалом за индукцију овог ензима. Допуштена је истовремена
примјена дасатиниба са дексаметазоном, слабим индуктором CYP3А4; код
истовремене примјене са дексаметазоном очекује се смањење ПИК-a
дасатиниба за приближно 25%, што вјероватно није клинички значајно.
Антагонисти хистаминских H2 рецептора и инхибитори протонске пумпе
Дуготрајна супресија секреције желудачне кисjелине антагонистима H2
рецептора или инхибиторима протонске пумпе (нпр. фамотидин и омепразол)
вjероватно ће смањити изложеност дасатинибу. У испитивању појединачне
дозе код здравих испитаника, примjеном фамотидина 10 сати прије
појединачне дозе дасатиниба смањила се изложеност дасатинибу за 61%. У
испитивању 14 здравих испитаника, примјена појединачне дозе дасатиниба
од 100 mg, 22 сата након четверодневне примјене дозе омепразола од 40 mg
у стању динамичке равнотеже смањила је ПИК дасатиниба за 43%, а C_(max)
дасатиниба за 42%. Код пацијената који примају дасатиниб мора се
размотрити примјена антацида умјесто антагониста H2 рецептора или
инхибитора протонске пумпе (погледати дио 4.4).
Антациди
Претклинички подаци показују да растворљивост дасатиниба зависи од pH.
Код здравих испитаника истовремена примјена антацида на бази алуминијум
хидроксида/магнезијум хидроксида и дасатиниба је смањила ПИК дасатиниба
након појединачне дозе за 55%, C_(max) за 58%. Међутим, кад су антациди
били примијењени 2 сата прије појединачне дозе дасатиниба, нијесу биле
запажене никакве значајне промјене у концентрацији дасатиниба или
изложености дасатинибу. Стога се антациди могу примијенити најмање 2
сата прије или 2 сата послије примјене дасатиниба (погледати дио 4.4).
Активне супстанце чије концентрације у плазми могу да буду промијењене
због дасатиниба
Истовремена примјена дасатиниба и супстрата CYP3А4 може повећати
изложеност супстрату CYP3А4. У испитивању код здравих испитаника,
појединачна доза од 100 mg дасатиниба повећала је ПИК и C_(max)
изложености симвастатину, познатом супстрату CYP3А4, за 20% односно за
37%. Не може се искључити могућност да су такви утицаји још већи након
вишеструких доза дасатиниба. Због тога се супстрати CYP3А4 за које се
зна да имају узак терапијски индекс (нпр. астемизол, терфенадин,
цисаприд, пимозид, хинидин, бепридил или ергот алкалоиди [ерготамин,
дихидроерготамин]) морају примјењивати сa опрезом код пацијената који
примају дасатиниб (погледати дио 4.4).
Подаци из испитивања in vitro показују да постоји и потенцијални ризик
од интеракције са супстратима CYP2C8, као што су глитазони.
Педијатријска популација
Испитивања интеракција спроведена су само код одраслих.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Жене у репродуктивном периоду/контрацепција код мушкараца и жена
Мушкарци и жене у репродуктивном периоду који су полно активни требају
користити ефикасне методе контрацепције током лијечења.
Трудноћа
Искуства код људи указују на сумњу да дасатиниб узрокује конгениталне
малформације, укључујући оштећење неуралне цијеви и штетан фармаколошки
утицај на фетус ако се примјењује током трудноће.
Испитивања код животиња показала су репродуктивну токсичност (погледати
дио 5.3).
Лијек Nodriga се не смије узимати тoком трудноће осим ако клиничко стање
жене не захтијева лијечење дасатинибом. У случају да се лијек Nodriga
примјењује тoком трудноће, пацијент се мора информисати о потенцијалним
ризицима за фетус.
Дојење
Информације о излучивању дасатиниба у мајчино млијеко код људи или
животиња недовољне су или ограничене. Физичко-хемијски и доступни
фармакодинамски/токсиколошки подаци указују на то да се дасатиниб код
људи излучује у мајчино млијеко и не може се искључити ризик за одојче.
За вријеме лијечења лијеком Nodriga дојење се мора прекинути.
Плодност
У испитивањима на животињама лијечење дасатинибом није утицало на
плодност мужјака ни женки пацова (погледати дио 5.3). Љекари и други
здравствени радници треба да савјетују мушкарце одговарајуће старости о
могућим ефектима лијека Nodriga на плодност. То савјетовање може
укључивати разматрање могућности одлагања сперме.
4.7. Утицај на способности управљања возилима и руковање машинама
Лијек Nodriga има мали утицај на способност управљања возилима и
руковање машинама. Пацијент се мора упозорити на нежељена дејства попут
вртоглавице или замагљеног вида, које се могу јавити током лијечења
дасатинибом. Стога се препоручује опрез приликом управљања возилима и
руковање машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносногк профила
Подаци наведени у наставку текста одражавају изложеност дасатинибу у
монотерапији у свим дозама које су се испитивале у клиничким
испитивањима (N=2900), а обухватају 324 одрасла пацијента са
новодијагностикованим CML у хроничној фази, 2388 одраслих пацијената са
Ph+ АLL или CML у хроничној или узнапредовалој фази који су били
резистентни на иматиниб или га нијесу подносили и 188 педијатријских
пацијената.
Код 2712 одраслих пацијената са CML у хроничној фази, CML у
узнапредовалој фази или Ph+ АLL, медијанa трајања лијечења износила је
19.2 мјесеца (распон 0 – 93.2 мјесеца). У рандомизованом испитивању
спроведеном код пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној
фази, медијана трајања лијечења износила је приближно 60 мјесеци.
Медијана трајања лијечења код 1618 одраслих пацијената са CML у
хроничној фази износила је 29 мјесеци (распон 0 – 92.9 мјесеци).
Медијана трајања лијечења код 1094 одрасла пацијента са CML у
узнапредовалој фази или Ph+ АLL износила је 6.2 мјесеца (распон 0 – 93.2
мјесеци).
Медијана трајања лијечења код 188 пацијената у педијатријским
испитивањима износила је 26.3 мјесеца (распон 0 – 99.6 мјесеци). У
подгрупи од 130 педијатријских пацијената са CML у хроничној фази
лијечених дасатинибом, медијана трајања лијечења износила је 42.3
мјесеца (распон 0.1 – 99.6 мјесеци).
Већина пацијената који су примали дасатиниб у неком тренутку током
лијечења је развила нежељена дејства. У цјелокупној популацији од 2712
одраслих испитаника лијечених дасатинибом, код 520 (19%) развила су се
нежељена дејства које су довела до прекида лијечења.
Цјелокупни безбједносни профил дасатиниба у педијатријској популацији са
Ph+ CML у хроничној фази био је сличан ономе у одраслој популацији,
независно од формулације, с тим да код педијатријских пацијената нијесу
пријављени случајеви перикардијалног излива, плеуралног излива, плућног
едема ни плућне хипертензије. Од 130 педијатријских испитаника са CML у
хроничној фази лијечених дасатинибом, код 2 (1.5%) пацијента јавила су
се нежељена дејства која су довела до прекида лијечења.
Табеларни преглед нежељених дејстава
Сљедећа нежељена дејства су, осим промјена у лабораторијским налазима,
била пријављена код пацијената лијечених дасатинибом као монотерапијом,
укључених у клиничка испитивања дасатиниба и искуство након стављања
лијека у промет (Табела 5). Нежељена дејства су приказана према класи
система органа и учесталости. Учесталост се дефинише на сљедећи начин:
веома често (≥1/10); често (≥1/100 и <1/10); повремено (≥1/1000 и
<1/100); ријетко (≥1/10 000 и <1/1000); непознато (не може се
процијенити на основу доступних података).
Унутар сваке групе учесталости нежељена дејства су приказана у
опадајућем низу према озбиљности.
Табела 5: Табеларни преглед нежељених дејстава
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Инфекције и инфестације |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | инфекције (укључујући: бактеријске, вирусне, гљивичне, |
| | неспецифичне) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | пнеумонија (укључујући: бактеријску, вирусну и |
| | гљивичну), инфекције/упале горњих дјелова респираторног |
| | тракта, инфекција херпес вирусом (укључујући |
| | цитомегаловирус - CMV), инфективни ентероколитис, сепса |
| | (укључујући повремене случајеве са смртним исходима) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | реактивација вируса хепатитис B |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји крви и лимфног система |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | мијелосупресија (укључујући: анемију, неутропенију, |
| | тромбоцитопенију) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | фебрилна неутропенија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | лимфаденопатија, лимфопенија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | аплазија чистих црвених крвних зрнаца |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји имуног система |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | преосјетљивост (укључујући нодозни еритем) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | анафилактички шок |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ендокрини поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | хипотиреоза |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | хипертиреоза, тиреоидитис |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји метаболизма и исхране |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | поремећаји апетита^(a), хиперурикемија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | синдром лизе тумора, дехидратација, хипоалбуминемија, |
| | хиперхолестеролемија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | дијабетес мелитус |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Психијатријски поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | депресија, инсомнија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | анксиозност, конфузно стање, емоционална нестабилност, |
| | смањен либидо |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји нервног система |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | главобоља |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | неуропатија (укључујући периферну неуропатију), |
| | вртоглавица, дисгеузија, сомноленца |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | крварење у ЦНС-у^(*b), синкопа, тремор, aмнезија, |
| | поремећај равнотеже |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | мождани удар, транзиторни исхемијски напад, конвулзије, |
| | oптички неуритис, парализа VII можданог нерва, |
| | деменција, атаксија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји ока |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | поремећаји вида (укључујући: сметње вида, замагљен вид и |
| | смањена оштрина вида), сувоћа ока |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | сметње вида, коњуктивитис, фотофобија, појачано сузење |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји уха и лабиринта |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | тинитус |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | губитак слуха, вртоглавица |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Срчани поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | конгестивни срчани застој/срчана дисфункција^(*c), |
| | перикардијални излив^(*), aритмије (укључујући |
| | тахикардију), палпитације |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | инфаркт миокарда (укључујући оне са смртним |
| | исходом)^(*), електрокардиографски видљиво продужење QT |
| | интервала^(*), перикардитис, вентрикуларна аритмија |
| | (укључујући вентрикуларну тахикардију), ангина пекторис, |
| | кардиомегалија, абнормалност Т- таласа на |
| | електрокардиограму, повишене вриједности тропонина |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | плућно срце, миокардитис, акутни коронарни синдром, |
| | срчани застој, продужење PR интервала на |
| | електрокардиограму, болест коронарних артерија, |
| | плеуроперикардитис |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | атријална фибрилација/aтријални флатер |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Васкуларни поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | хеморагија^(*d) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | хипертензија, налети црвенила |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | хипотензија, тромбофлебитис, тромбоза |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | дубока венска тромбоза, eмболија, livedo reticularis |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | тромботична микроангиопатија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | плеурални излив^(*), диспнеја |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | плућни едем^(*), плућна хипертензија^(*), плућни |
| | инфилтрати, пнеумонитис, кашаљ |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | плућна артеријска хипертензија, бронхоспазам, aстма, |
| | хилоторакс* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | плућна емболија, акутни респираторни дистрес синдром |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | интерстинална болест плућа |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Гастроинтестинални поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | дијареја, повраћање, мучнина, aбдоминални бол |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | гастроинтестинално крварење^(*), колитис (укључујући |
| | неутропенијски колитис), гастритис, упала слузница |
| | (укључујући мукозитис/стоматитис), диспепсија, |
| | дистензија абдомена, констипација, поремећаји меких |
| | ткива усне дупље |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | панкреатитис (укључујући акутни панкреатитис), улкус у |
| | горњем дијелу гастроинтестиналног тракта, езофагитис, |
| | асцитeс^(*), анална фисура, дисфагија, гастроезофагусна |
| | рефлуксна болест |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | гастроентеропатија са губитком протеина, илеус, анална |
| | фистула |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | фатално гастроинтестинално крварење^(*) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Хепатобилијарни поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | хепатитис, холециститис, холестаза |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји коже и поткожног ткива |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | кожни осип^(e) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | алопеција, дерматитис (укључујући екцем), пруритус, |
| | акне, сува кожа, уртикарија, хиперхидроза |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | неутрофилна дерматоза, фотосензитивност, поремећај |
| | пигментације, паникулитис, кожни улкус, булозна стања, |
| | поремећај ноктију, синдром палмарно плантарне |
| | еритродизестезије, поремећај косе |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | леукоцитокластични васкулитис, кожна фиброза |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | Stevens-Johnson-ов синдром^(f) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | мишићно-коштана бол^(g) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | артралгија, мијалгија, мишићна слабост, мишићно-коштана |
| | укоченост, спазам мишића |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | рабдомиолиза, oстеонекроза, упала мишића, тендинитис, |
| | aртритис |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | касно срастање епифиза^(h), застој у расту^(h) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји бубрега и уринарног система |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | оштећење функције бубрега (укључујући бубрежну |
| | инсуфицијенцију), учестало мокрење, протеинурија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | нефротски синдром |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Трудноћа, пуерперијум и перинатална стања |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | абортус |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји репродуктивног система и дојки |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | гинекомастија, менструални поремећај |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | периферни едем^(i), умор, пирексија, едем лица^(j) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | астенија, бол, бол у грудима, генерализовани едем*^(k), |
| | дрхтавица |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | малаксалост, други површински едеми^(l) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | поремећај хода |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Анализе |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | смањење тјелесне тежине, повећање тјелесне тежине |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | повишене вриједности креатин фосфокиназе, повишене |
| | вриједности гама- глутамил трансферазе |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повреде, тровања и процедуралне компликације |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | контузије |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
^(а) Укључује: смањен апетит, брз наступ осјећаја ситости, појачан
апетит
^(b)Укључује: крварење у централном нервном систему, церебрални хематом,
церебрално крварење, екстрадурални хематом, интракранијално крварење,
хеморагијски мождани удар, субарахноидално крварење, субдурални хематом
или субдурално крварење
^(c) Укључује: повишене вриједности натриуретског пептида у мозгу,
вентрикуларну дисфункцију, дисфункцију лијеве коморе, дисфункцију десне
коморе, срчану инсуфицијенцију, акутну срчану инсуфицијенцију, хроничну
срчану инсуфицијенцију, конгестивну срчану инсуфицијенцију,
кардиомиопатију, конгестивну кардиомиопатију, дијастолну дисфункцију,
смањење ејекционе фракције и инсуфицијенцију коморе, инсуфицијенцију
лијеве коморе, инсуфицијенцију десне коморе и вентрикуларну хипокинезију
^(d) Искључује: гастроинтестинално крварење и крварење у централном
нервном систему; ова нежељена дејства су пријављена у оквиру
гастроинтестиналних поремећаја односно поремећаја нервног система
^(е) Укључује: медикаментозну ерупцију, еритем, мултиформни еритем,
еритрозу, ексфолијативни осип, генерализирани еритем, генитални осип,
осип са осјећајем врућине, милиа, милијарију, пустулозну псоријазу,
осип, еритематозни осип, фоликуларни осип, генерализирани осип,
макуларни осип, макулопапулозни осип, папулозни осип, пруритички осип,
пустулозни осип, везикуларни осип, љуштење коже, надраженост коже,
токсичну кожну ерупцију, везикуларну уртикарију и васкулитични осип
^(f) Након стављања лијека у промет пријављени су појединачни случајеви
Stevens-Johnson-овог синдрома. Није се могло утврдити да ли је то
мукокутано нежељено дејство директно повезано са дасатинибом или са
истовремено примјењиваним љековима
^(g) Мишићно-коштана бол пријављена током лијечења или након прекида
лијечења
^(h) Пријављено често у педијатријским испитивањима
^(i) Гравитацијски едем, локализовани едем, периферни едем
^(ј) Едем коњунктива, едем ока, отицање ока, едем очних капака, едем
лица, едем усана, макуларни едем, едем уста, орбитални едем,
периорбитални едем, отицање лица
^(k) Преоптерећење течношћу, задржавање течности, гастроинтестинални
едем, генерализовани едем, периферно отицање, едем, едем због срчане
болести, перинефритички излив, постпроцедурални едем, висцеларни едем
^(l) Отицање гениталија, едем на мјесту инцизије, генитални едем, едем
пениса, отицање пениса, едем скротума, отицање коже, отицање тестиса,
вулвовагинално отицање
* За детаљније информације, погледати дио Опис одабраних нежељених
дејстава
Опис одабраних нежељених дејстава
Мијелосупресија
Лијечење лијеком Nodriga повезано је са: анемијом, неутропенијом и
тромбоцитопенијом. Ове промјене се раније и чешће јављају код пацијената
са CML у узнапредовалој фази или пацијената са Ph+ АLL него код
пацијената са CML у хроничној фази (погледати дио 4.4).
Крварење
Код пацијената који су узимали дасатиниб забиљежене су нежељене реакције
крварења повезане са лијеком у распону од петехија и епистаксе до
гастроинтестиналног крварења и крварења у централном нервном систему
(ЦНС) 3. или 4. степена (погледати дио 4.4).
Задржавање течности
Разна нежељена дејства попут: плеуралног излива, асцита, плућног едема и
перикардијалног излива са или без површинских едема, могу се заједнички
описати као “задржавање течности”. Након најмање 60 мјесеци праћења у
испитивању спроведеном код пацијената са новодијагностикованом CML у
хроничној фази, нежељена дејства задржавања течности узрокована
примјеном дасатиниба укључивала су: плеурални излив (28%), површински
едем (14%), плућну хипертензију (5%), генерализовани едем (4%) и
перикардијални излив (4%). Конгестивна срчана инсуфицијенција/срчана
дисфункција и плућни едем пријављени су код < 2% пацијената. Кумулативна
стопа плеуралног излива (сви степени) узрокована примјеном дасатиниба
током времена износила је 10% након 12 мјесеци, 14% након 24 мјесеца,
19% након 36 мјесеци, 24% након 48 мјесеци и 28% након 60 мјесеци.
Укупно је 46 пацијената лијечених дасатинибом имало рекурентне плеуралне
изливе. Код 17 пацијената забиљежена су 2 одвојена нежељена дејства, код
њих 6 забиљежена су 3 нежељена дејства, код 18 пацијената забиљежено је
4 – 8 нежељених дејстава, док је код 5 пацијената забиљежено > 8 епизода
плеуралног излива.
Медијана времена до наступа првог плеуралног излива 1. или 2. степена
узрокованог примјеном дасатиниба износила је 114 недјеља (распон: 4 -
299 недјеља). Мање од 10% пацијената са плеуралним изливом имало је
тешке плеуралне изливе (3. или 4. степена) узроковане примјеном
дасатиниба. Медијана времена до наступа првог плеуралног излива ≥ 3.
степена узрокованог примјеном дасатиниба износила је 175 недјеља
(распон: 114 - 274 недјеља). Медијана трајања плеуралног излива (сви
степени) узрокованог примјеном дасатиниба износила је 283 дана (~40
недјеља).
Плеурални излив обично је био реверзибилан и збрињавао се привременим
прекидом лијечења лијеком Nodriga и примјеном диуретика или другим
одговарајућим супортивним терапијским мјерама (погледати дјелове 4.2 и
4.4). Међу пацијентима лијеченим дасатинибом који су имали плеурални
излив узрокован примјеном лијека (n=73), код њих 45 (62%) привремено је
прекинута примјена лијека, док је код 30 пацијената (41%) смањена доза.
Уз то, 34 (47%) пацијента примала су диуретике, 23 (32%)
кортикостероиде, а њих 20 (27%) и кортикостероиде и диуретике. Девет
(12%) пацијената било је подвргнуто терапијској торакоцентези.
Шест посто пацијената лијечених дасатинибом прекинуло је лијечење због
плеуралног излива узрокованог примјеном лијека. Плеурални излив није
утицао на способност пацијената да постигну одговор. Међу пацијентима са
плеуралним изливом лијеченим дасатинибом, њих 96% постигло је cCCyR, 82%
постигло је ММR, а њих 50% постигло је МR4.5 упркос привременом прекиду
примјене лијека или прилагођеној дози.
Погледати дио 4.4 за више информација о пацијентима са CML у хроничној
фази и CML у узнапредовалој фази или Ph+ АLL.
Код пацијената са плеуралним изливом пријављени су случајеви
хилоторакса. Неки су се случајеви хилоторакса повукли након трајног
прекида примјене, привременог прекида или смањења дозе дасатиниба, но у
већини случајева било је потребно и додатно лијечење.
Плућна артеријска хипертензија (PAH)
Пријављена је PAH (прекапиларна плућна артеријска хипертензија потврђена
катетеризацијом десне стране срца) повезана са изложеношћу дасатинибу. У
тим случајевима је PAH била забиљежена након почетка терапије
дасатинибом, па чак и након више од годину дана лијечења. Пацијенти са
PAH пријављеном током лијечења дасатинибом често су истовремено узимали
друге љекове или имали коморбидитет уз основну малигну болест. Након
прекида примјене дасатиниба код пацијената са PAH-ом запажена су
побољшања хемодинамских и клиничких параметара.
Продужење QТ интервала
У испитивању фазе III код пацијената са новодијагностикованом CML у
хроничној фази, након најмање 12 мјесеци праћења (погледати дио 4.4),
један пацијент (< 1%) у групи лијеченој дасатинибом имао је QТcF > 500
msec. Након најмање 60 мјесеци праћења није било додатних пацијената са
QТcF > 500 msec.
У 5 клиничких испитивања фазе II код пацијената који су резистентни или
не подносе претходну терапију иматинибом, урађени су ЕКГ прегледи прије
почетка и за вријеме трајања лијечења у унапријед одређеним временским
тачкама, уз централно очитавање налаза, код свих 865 пацијената који су
примали дасатиниб у дози од 70 mg два путa дневно. QТ интервал је био
коригован за срчану фреквенцију према Фридерицијиној методи. У свим
временским тачкама након дозе 8. дана, просјечна промјена у дужини QТcF
интервала у односу на почетну износила је 4 - 6 msec, уз горњу границу
95% распона поузданости од < 7 msec. Од 2182 пацијената који су
резистентни или не подносе претходну терапију иматинибом и примали су
дасатиниб у клиничким испитивањима, 15 (1%) је имало продужење QТc
интервала које је забиљежено као нежељено дејство. Двадесет један
пацијент (1%) имао је QТcF > 500 msec (погледати дио 4.4).
Срчана нежељена дејства
Пацијент са факторима ризика или срчаном болешћу у анамнези мора се
пажљиво пратити на знакове и симптоме поремећаја срчане функције и треба
их процијенити и лијечити на одговарајући начин (погледати дио 4.4).
Реактивација вируса хепатитис B
Реактивација вируса хепатитис B забиљежена је у вези са инхибиторима
BCR-АBL тирозин киназе. У неким случајевима је дошло до акутне
инсуфицијенције јетре или фулминантног хепатитиса што је довело до
трансплантације јетре или смртног исхода (погледати дио 4.4).
У испитивању оптимизације дозе фазе III код пацијената са CML у
хроничној фази који су резистентни или не подносе претходну терапију
иматинибом (медијана трајања лијечења била је 30 мјесеци), инциденца
плеуралног излива и конгестивне инсуфицијенције срца/срчане дисфункције
била је мања у групи која је примала дасатиниб у дози од 100 mg једном
дневно него у групи која је примала дасатиниб у дози од 70 mg два пута
дневно. Мања учесталост мијелосупресије пријављена је у групи лијеченој
дозом од 100 mg једном дневно (погледати у наставку текста под
Лабораторијски поремећаји). Медијана трајања лијечења у групи лијеченој
дозом од 100 mg једном дневно износила је 37 мјесеци (распон: 1 - 91
мјесец). Кумулативне стопе одабраних нежељених дејстава пријављених у
групи лијеченој препорученом почетном дозом од 100 mg једном дневно
приказане су у Табели 6а.
^(Табела 6а: Одабрана нежељена дејства пријављена у испитивању оптимизације дозе фазе 3 (пацијенти са CML у хроничној фази су резистентни или не подносе иматиниб))а
+:---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Минимално 2 | Минимално 5 | Минимално 7 |
| | године праћења | година праћења | година праћења |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Сви 3/4 | Сви 3/4 | Сви 3/4 |
| | | | |
| | степени степен | степени степен | степени степен |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Препоручен назив | Проценат (%) пацијената |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Дијареја | 27 2 | 28 2 | 28 2 |
| | | | |
| Задржавање течности | 34 4 | 42 6 | 48 7 |
| | | | |
| Површински едем | 18 0 | 21 0 | 22 0 |
| | | | |
| Плеурални излив | 18 2 | 24 4 | 28 5 |
| | | | |
| Генерализовани едем | 3 0 | 4 0 | 4 0 |
| | | | |
| Перикардијални излив | 2 1 | 2 1 | 3 1 |
| | | | |
| Плућна хипертензија | 0 0 | 0 0 | 2 1 |
| | | | |
| Хеморагија | 11 1 | 11 1 | 12 1 |
| | | | |
| Гастроинтестинално | 2 1 | 2 1 | 2 1 |
| крварење | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(а) Резултати испитивања оптимизације дозе фазе 3 пријављени у
популацији лијеченој препорученом почетном дозом од 100 mg једанпут
дневно (n=165)
У испитивању оптимизације дозе фазе III код пацијената у узнапредовалој
фази CML и Ph+ АLL, медијанa трајања лијечења била је 14 мјесеци за
убрзану фазу CML, 3 мјесеца за мијелоидну бластну кризу CML, 4 мјесеца
за лимфоидну бластну кризу CML и 3 мјесеца за Ph+ АLL. Одабрана нeжељена
дејства пријављена уз примјену препоручене почетне дозе од 140 mg једном
дневно приказане су у Табели 6б. Испитиван је и режим лијечења дозом од
70 mg два пута дневно. Режим лијечења дозом од 140 mg једном дневно
показао је сличан профил ефикасности као и режим лијечења дозом од 70 mg
два путa дневно, али је имао повољнији профил безбједности.
^(Табела 6б: Одабрана нежељена дејства пријављена у испитивању оптимизације дозе фазе III: узнапредовала фаза CML и Ph+ АLL)а
+:-------------------------+:----------------------:+:----------------------:+
| | 140 mg једном дневно |
| | n=304 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| | Сви степени | Степен ¾ |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Препоручен назив | Проценат (%) пацијената |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Дијареја | 28 | 3 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Задржавање течности | 33 | 7 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Површински едеми | 15 | < 1 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Плеурални излив | 20 | 6 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Генерализовани едеми | 2 | 0 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Конгестивна срчана | 1 | 0 |
| инсуфицијенција/срчана | | |
| дисфункција^(b`) | | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Перикардијални излив | 2 | 1 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Плућни едем | 1 | 1 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Хеморагија | 23 | 8 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Гастроинтестинално | 8 | 6 |
| крварење | | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
^(а) Резултати испитивања оптимизације дозе фазе 3 у популацији
лијеченој препорученом почетном дозом од 140 mg једном дневно (n=304)
пријављени након 2 године праћења у склопу испитивања
^(b) Укључује: вентрикуларну дисфункцију, срчану инсуфицијенцију,
конгестивну срчану инсуфицијенцију, кардиомиопатију, конгестивну
кардиомиопатију, дијастолну дисфункцију, смањење ејекционе фракције и
инсуфицијенцију комора.
Додатно, спроведена су два испитивања са укупно 161 педијатријским
пацијентима са Ph+ АLL који су примали дасатиниб у комбинацији сa
хемиотерапијом. У пивоталном испитивању је учествовало 106
педијатријских пацијената који су примали дасатиниб у комбинацији са
хемиотерапијом према режиму континуиране примјене. У потпорном
испитивању, у ком је учествовало 55 педијатријских пацијената, њих 35
примало је дасатиниб у комбинацији са хемиотерапијом према режиму
испрекидане примјене (двије недјеље терапије, а затим једну до двије
недјеље без терапије), док је 20 пацијената примало дасатиниб у
комбинацији са хемиотерапијом према режиму континуиране примјене.
Медијана трајања лијечења међу 126 педијатријских пацијената са Ph+ АLL
лијечених лијеком дасатиниб према режиму континуиране примјене износила
је 23.6 мјесеца (распон 1.4 до 33 мјесеца).
Од 126 педијатријских пацијената са Ph+ АLL лијечених према режиму
континуиране примјене, 2 (1.6%) пацијента имала су нежељена дејства која
су довела до прекида лијечења. Нежељена дејства пријављена у та два
педијатријска испитивања са учесталошћу од ≥ 10% код пацијената
лијечених према режиму континуиране примјене приказане су у Табели 7.
Треба напоменути да је плеурални излив пријављен код 7 (5.6%) пацијената
у тој групи и стога није укључен у табелу.
^(Табела 7: Нежељена дејства пријављена у ≥ 10% педијатријских пацијената са Ph+ АLL лијечених лијеком дасатиниб према режиму континуиране примјене у комбинацији са хемиотерапијом (N=126))а
+:-----------------------:+:-----------------------:+:--------------------------:+
| Проценат (%) пацијената |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Нежељена дејства | Сви степени | Степен ¾ |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Фебрилна неутропенија | 27.0 | 26.2 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Мучнина | 20.6 | 5.6 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Повраћање | 20.6 | 4.8 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Бол у абдомену | 14.3 | 3.2 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Дијареја | 12.7 | 4.8 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Пирексија | 12.7 | 5.6 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Главобоља | 11.1 | 4.8 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Смањен апетит | 10.3 | 4.8 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Умор | 10.3 | 0 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
^(а) Од укупно 106 пацијената у пивоталном испитивању, 24 пацијента
примила су прашак за оралну суспензију најмање једном, док је њих 8
примало искључиво прашак за оралну суспензију.
Поремећаји лабораторијских налаза
Хематологија
У испитивању фазе III новодијагностиковане CML у хроничној фази, након
најмање 12 мјесеци праћења били су забиљежени сљедећи поремећаји
лабораторијских налаза 3. и 4. степена код пацијената који су узимали
дасатиниб: неутропенија (21%), тромбоцитопенија (19%) и анемија (10%).
Након најмање 60 мјесеци праћења, кумулативна стопа појаве неутропеније
била је 29%, тромбоцитопеније 22% и анемије 13%.
Након најмање 12 мјесеци праћења пацијената са новодијагностикованом CML
у хроничној фази лијечених дасатинибом код којих се развила
мијелосупресија 3. или 4. степена до опоравка је генерално дошло након
кратког прекида терапије и/или након смањења дозе лијека, док је до
трајног прекида лијечења дошло код 1.6% пацијената. Након најмање 60
мјесеци праћења кумулативна стопа трајног прекида лијечења због
мијелосупресије 3. или 4. степена била је 2.3%.
Код пацијената са CML који су резистентни или не подносе претходну
терапију иматинибом, цитопеније (тромбоцитопенија, неутропенија и
анемија) су биле конзистентан налаз. Међутим, настанак цитопенија такође
је јасно зависио од стадијума болести. Учесталост хематолошких
поремећаја 3. или 4. степена приказана је у Табели 8.
^(Табела 8: Хематолошки лабораторијски поремећаји 3/4 CTC степена у клиничким испитивањима код пацијената који су резистентни или нијесу подносили претходну терапију иматинибома)
+:---------------------+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| | Хронична | Убрзана фаза | Мијелоидна | Лимфоидна |
| | фаза | | бластна фаза | бластна фаза |
| | | (n= 157)^(c) | (n= 74)^(c) | и Ph+ ALL |
| | (n= 165)^(b) | | | |
| | | | | (n= 168)^(c) |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Проценат (%) пацијената |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Хематолошки | | | | |
| параметри | | | | |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Неутропенија | 36 | 58 | 77 | 76 |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Тромбоцитопенија | 23 | 63 | 78 | 74 |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Aнемија | 13 | 47 | 74 | 44 |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
^(а) Резултати испитивања оптимизације дозе фазе 3 пријављени након 2
године праћења у склопу испитивања
^(b) Резултати испитивања CА180-034 уз препоручену почетну дозу од 100
mg једном дневно
^(c) Резултати испитивања CА180-035 уз препоручену почетну дозу од 140
mg једном дневно
CTC степени: неутропенија (степен 3 ≥ 0.5 – < 1.0 × 10⁹/L, степен 4 <
0.5 × 10⁹/L); тромбоцитопенија (степен 3 ≥ 25 – < 50 × 10⁹/L, степен 4 <
25 × 10⁹/L); анемија (хемоглобин степен 3 ≥ 65 – < 80 g/L, степен 4 < 65
g/L).
Међу пацијентима лијеченим дозом од 100 mg једном дневно кумулативна
инциденца цитопеније 3. или 4. степена била је слична у 2. и 5. години,
укључујући: неутропенију (35% насупрот 36%), тромбоцитопенију (23%
насупрот 24%) и анемију (13% насупрот 13%).
Код пацијената који су развили мијелосупресију 3. или 4. степена, до
опоравка је генерално дошло након кратких прекида давања лијека и/или
смањења дозе, док је лијечење трајно прекинуто код 5% пацијената. Већина
пацијената наставила је са лијечењем без даљих знакова мијелосупресије.
Биохемијска испитивања
У испитивању новодијагностиковане CML у хроничној фази, након најмање 12
мјесеци праћења, хипофосфатемија 3. или 4. степена била је забиљежена
код 4% пацијената лијечених дасатинибом, док су повишене вриједности
трансаминаза, креатинина и билирубина 3. или 4. степена биле забиљежене
код ≤ 1% пацијената. Након најмање 60 мјесеци праћења кумулативна стопа
појаве хипофосфатемије 3. или 4. степена била је 7%, повишење креатинина
и билирубина 3. или 4. степена било је 1%, а повишење трансаминаза 3.
или 4. степена је остало 1%. Није било прекида терапије дасатинибом због
ових промјена биохемијских лабораторијских параметара.
Двогодишње праћење
Повишење 3. или 4. степена у вриједностима трансаминаза или билирубина
било је пријављено код 1% пацијената са CML у хроничној фази (који су
резистентни или не подносе иматиниб), уз забиљежену повећану учесталост
од 1 до 7% код пацијената у узнапредовалој фази CML и Ph+ АLL.
Вриједности су се обично нормализовале након смањења дозе или
привременог прекида лијечења. У испитивању оптимизације дозе фазе III,
повишење 3. или 4. степена вриједности трансаминаза или билирубина било
је пријављено код ≤ 1% пацијената са CML у хроничној фази уз слично
ниску инциденцу у све четири лијечене групе. У испитивању оптимизације
дозе фазе III у узнапредовалој фази CML и Ph+ АLL, повишене вриједности
трансаминаза или билирубина 3. или 4. степена биле су забиљежене код 1%
до 5% пацијената у свим терапијским групама.
У око 5% пацијената лијечених дасатинибом, који су имали нормалне
почетне вриједности калцијума, у неком тренутку током трајања испитивања
је наступила пролазна хипокалцијемија 3. или 4. степена.
Генерално, снижене вриједности калцијума нијесу биле повезане са
клиничким симптомима. Пацијенти који су развили хипокалцијемију 3. или
4. степена често би се опоравили уз узимање оралних препарата за
надокнаду калцијума.
Хипокалцијемија, хипокалијемија и хипофосфатемија 3. или 4. степена
пријављене су код пацијената у свим фазама CML, али чешће код пацијената
у мијелоидној или лимфоидној бластној кризи CML и Ph+ АLL.
Повишење креатинина 3. или 4. степена било је пријављено код < 1%
пацијената са CML у хроничној фази, уз повећану учесталост од 1 до 4%
код пацијената у узнапредовалој фази CML.
Педијатријска популација
Безбједносни профил дасатиниба у монотерапији код педијатријских
пацијената са Ph+ CML у хроничној фази био је упоредив са безбједносним
профилом код одраслих. Безбједносни профил дасатиниба који се примјењује
у комбинацији сa хемиотерапијом код педијатријских пацијената са Ph+ АLL
био је у складу сa познатим безбједносним профилом дасатиниба код
одраслих и очекиваним ефектима хемиотерапије, уз изузетак ниже стопе
плеуралног излива код педијатријских пацијената у односу на одрасле.
У испитивањима лијечења CML код педијатријских пацијената, стопе
одступања у лабораторијским налазима одговарале су познатом профилу за
лабораторијске параметре код одраслих.
У испитивањима лијечења АLL код педијатријских пацијената стопе
одступања у лабораторијским налазима одговарале су познатом профилу за
лабораторијске параметре код одраслих, у контексту пацијената са акутном
леукемијом лијеченом основним хемиотерапијским режимом.
Посебна популација
Док је безбједносни профил дасатиниба код старијих пацијената био сличан
ономе у млађој популацији, код пацијената старости од 65 година и више
већа је вјероватноћа настанка често пријављених нежељених дејстава
попут: умора, плеуралног излива, диспнеје, кашља, крварења у доњем
дијелу гастроинтестиналног тракта и поремећаја апетита, као и мање често
пријављених нежељених дејстава попут: дистензије абдомена, вртоглавице,
перикардијалног излива, конгестивне срчане инсуфицијенције и смањења
тјелесне масе; стога старије особе морају бити строго праћене (погледати
дио 4.4).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства Црне Горе
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
Искуство са предозирањем дасатинибом у клиничким испитивањима ограничено
је на изоловане случајеве. Највеће предозирање од 280 mg дневно током
једне недјеље пријављено је код два пацијента код којих је потом дошло
до значајног смањења броја тромбоцита. Будући да је дасатиниб повезан са
мијелосупресијом 3. или 4. степена (погледати дио 4.4), пацијенти који
узму дозу већу од препоручене морају бити строго праћени због могуће
мијелосупресије и примити одговарајућу супортивну терапију.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Антинеопластици, инхибитори протеин киназе
АТЦ код: L01EA02
Фармакодинамски ефекти
Дасатиниб инхибира активност BCR-ABL киназе из породице SRC киназа, као
и многих других одабраних онкогених киназа, укључујући c-КIТ, киназе
рецептора ефрина (ЕPH) и рецептора PDGFβ. Дасатиниб је снажан,
субнаномоларни инхибитор BCR-АBL киназе сa потентношћу већ при
концентрацији од само 0.6-0.8 nM. Дасатиниб се веже и за активни и за
неактивни облик BCR-АBL ензима.
Механизам дејства
In vitro, дасатиниб дјелује на ћелијске линије леукемије које
представљају варијанте болести осјетљиве и резистентне на иматиниб. Ова
претклиничка испитивања показују да дасатиниб може надвладати отпорност
на иматиниб која је резултат прекомјерне експресије BCR-АBL, мутација у
домену BCR-АBL киназе, активације алтернативних путева сигнализације
који укључују породицу SRC киназа (LYN, HCK) и прекомјерне експресије
гена за резистенцију на више љекова (engl. multidrug resistance gene
overexpression). Додатно, дасатиниб инхибира породицу SRC киназа у
субнаномоларним концентрацијама.
In vivo, у засебним експериментима на мишјем моделу CML, дасатиниб је
зауставио прогресију хроничне CML до бластне фазе и продужио
преживљавање миша који је био носилац културе ћелијских линија CML
пацијената на различитим мјестима, укључујући и централни нервни систем.
Клиничка ефикасност и безбједност
У студији фазе I, забиљежени су хематолошки и цитогенетски одговори у
свим фазама CML и Ph+ АLL код првих 84 лијечених пацијената, који су
били праћени до 27 мјесеци. Одговори су трајали за вријеме свих фаза CML
и Ph+ АLL.
Спроведене су четири неконтролисане отворене клиничке студије фазе II на
једној групи испитаника да би се утврдила ефикасност и безбjедност
примjене дасатиниба код пацијената са CML у хроничној фази, фази убрзања
или мијелоидној бластној фази, који су резистентни или не подносе
иматиниб. Једна рандомизована некомпаративна студија спроведена је код
пацијената са CML у хроничној фази код којих претходно лиjечење
иматинибом у дози од 400 mg или 600 mg није било успjешно. Почетна доза
дасатиниба износила је 70 mg два пута дневно. Била су дозвољена
прилагођавања дозе ради побољшања ефикасности или смањења токсичности
(погледати дио 4.2). Спроведене су двије рандомизоване, отворене студије
фазе III ради процјене ефикасности дасатиниба када се примјењује једном
дневно у поређењу са примјеном дасатиниба два пута дневно. Уз то је
спроведена и једна отворена, рандомизована, компаративна студија фазе
III код одраслих пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној
фази.
Ефикасност дасатиниба заснива се на стопи хематолошких и цитогенетских
одговора.
Трајност одговора и процjена стопе преживљавања додатни су докази
клиничке користи дасатиниба.
Клиничка испитивања укључила су укупно 2712 пацијенaта, од којих је 23%
било од 65 година и старији, а 5% су били од 75 година и старији.
Хронична фаза CML - новодијагностификована
Спроведена је једна међународна, отворена, мултицентрична,
рандомизована, компаративна студија фазе III код одраслих пацијената са
новодијагностикованом CML у хроничној фази. Пацијенти су били
рандомизовани у групу која је примала дасатиниб 100 mg једном дневно или
иматиниб 400 mg једном дневно. Примарни параметар праћења била је стопа
потврђеног потпуног цитогенетског одговора (cCCyR) у року од 12 мjесеци.
Секундарни параметри праћења укључивали су вријеме cCCyR (мјерило
трајања одговора), вријеме до јављања cCCyR, стопу значајног
молекуларног одговора (ММR), вријеме до ММR, преживљавање без прогресије
болести (PFS) и укупно преживљавање (ОS). Остали важни резултати мjерења
ефикасности укључивали су стопе CCyR и потпуног молекуларног одговора
(CMR). Студија је у току.
Укупно је 519 пацијената било рандомизовано у двије терапијске групе:
259 у групу која је примала дасатиниб и 260 у групу која је примала
иматиниб. Основне карактеристике су биле добро избалансиране код те
двије терапијске групе, укључујући старост (медијана старости износила
је 46 година у групи која је примала дасатиниб, у којој је 10%
пацијената било старости 65 година или више, а 49 година у групи која је
примала иматиниб, у којој је 11% пацијената било старости 65 година или
више), пол (44% жена у групи која је примала дасатиниб и 37% у групи
која је примала иматиниб) и раса (51% бијелаца и 42% азијата у групи
која је примала дасатиниб и 55% бијелаца и 37% азијата у групи која је
примала иматиниб). Hasford-ови скорови на почетку студије били су слични
код обје терапијске групе (низак ризик: 33% у групи која је примала
дасатиниб и 34% у групи која је примала иматиниб; умјерен ризик: 48% у
групи која је примала дасатиниб и 47% у групи која је примала иматиниб;
висок ризик: 19% у групи која је примала дасатиниб и 19% у групи која је
примала иматиниб). Послије најмање 12 мјесеци праћења, 85% пацијената
рандомизованих у групу која је примала дасатиниб и 81% пацијената
рандомизованих у групу која је примала иматиниб и даље је примало
терапију прве линије. Прекид терапије у року од 12 мјесеци због
напредовања болести забиљежен је код 3% пацијената лијечених лијеком
дасатиниб и 5% пацијената лијечених иматинибом.
Послије најмање 60 мјесеци праћења пацијената, 60% пацијената
рандомизованих у дасатиниб групу и 63% пацијената рандомизованих у
иматиниб групу примало је прву линију терапије. До прекида у року од 60
мјесеци због напредовања болести дошло је код 11% пацијената лијечених
дасатинибом и 14% пацијената лијечених иматинибом.
Резултати студије ефикасности приказани су у Табели 9. Удио пацијената
који су постигли cCCyR био је статистички значајно већи у групи која је
примала дасатиниб него у групи која је примала иматиниб у првих 12
мjесеци терапије. Ефикасност лијека дасатиниб конзистентно је показана у
свим подгрупама према старости, полу и почетном нивоу скора ризика по
Hasford-у.
Табела 9: Резултати ефикасности код новодијагностикованих пацијената са
CML у хроничној фази из студије фазе 3
+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | Дасатиниб | Иматиниб | p-вриједност |
| | | | |
| | N=259 | n=260 | |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| | Стопа одговора (95% CI) |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Цитогенетски одговор |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| у року од 12 мјесеци |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRa | 76.8% (71.2–81.8) | 66.2% (60.1–71.9) | p< 0.007* |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRb | 85.3% (80.4-89.4) | 73.5% (67.7-78.7) | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| у року од 24 мјесеци |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRa | 80.3% | 74.2% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRb | 87.3% | 82.3% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| у року од 36 мјесеци |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRa | 82.6% | 77.3% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRb | 88.0% | 83.5% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| у року од 48 мјесеци |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRa | 82.6% | 78.5% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRb | 87.6% | 83.8% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| у року од 60 мјесеци |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRa | 83.0% | 78.5% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRb | 88.0% | 83.8% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Значајан молекуларни |
| |
| одговор^(c) |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 12 мјесеци | 52.1% (45.9–58.3) | 33.8% (28.1–39.9) | p< 0.00003* |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 24 мјесеца | 64.5% (58.3-70.3) | 50% (43.8-56.2) | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 36 мјесеци | 69.1% (63.1-74.7) | 56.2% (49.9-62.3) | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 48 мјесеци | 75.7% (70.0-80.8) | 62.7% (56.5-68.6) | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 60 мјесеци | 76.4% (70.8-81.5) | 64.2% (58.1-70.1) | p=0.0021 |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Однос ризика (HR) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| у периоду од 12 мјесеци (99.99% CI) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до cCCyR | 1.55 (1.0-2.3) | p< 0.0001* |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до MMR | 2.01 (1.2-3.4) | p< 0.0001* |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Трајање cCCyR | 0.7 (0.4-1.4) | p< 0.035 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| у периоду од 24 мјесеца (95% CI) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до cCCyR | 1.49 (1.22-1.82) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до MMR | 1.69 (1.34-2.12) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Трајање cCCyR | 0.77 (0.55-1.10) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| у периоду од 36 мјесеци (95% CI) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до cCCyR | 1.48 (1.22-1.80) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до MMR | 1.59 (1.28-1.99) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Трајање cCCyR | 0.77 (0.53-1.11) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| у периоду од 48 мјесеци (95% CI) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до cCCyR | 1.45 (1.20-1.77) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до MMR | 1.55 (1.26-1.91) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Трајање cCCyR | 0.81 (0.56-1.17) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| у периоду од 60 мјесеци (95% CI) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до cCCyR | 1.46 (1.20-1.77) | p=0.0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до MMR | 1.54 (1.25-1.89) | p<0.0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Трајање cCCyR | 0.79 (0.55-1.13) | p=0.1983 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
^(а) Потврђен потпуни цитогенетски одговор (cCCyR) дефинише се као
одговор забиљежен на два узастопна прегледа (у размаку од најмање 28
дана)
^(b) Потпуни цитогенетски одговор (CCyR) заснива се на само једној
цитогенетској процjени коштане сржи
^(c) Значајан молекуларни одговор (у било ком моменту) дефинисан је као
BCR-ABL однос ≤ 0.1% на RQ-PCR у узорцима периферне крви, стандардизован
према Међународној скали. Ово су кумулативне вриједности које
представљају минимум праћења за наведени временски рок
* Прилагођено према Hasford-овом скору и наведена статистичка значајност
према унапријед одређеном номиналном нивоу значајности.
CI = интервал поузданости.
Код пацијената са потврђеним CCyR, након 60 мjесеци праћења, медијана
времена до cCCyR износила је 3.1 мjесеци у групи која је примала
дасатиниб и 5.8 мjесеци у групи која је примала иматиниб. Медијана
времена до ММR након 60 мjесеци праћења била је 9.3 мjесеци у групи која
је примала дасатиниб и 15.0 мjесеци у групи која је примала иматиниб код
пацијената са ММR. Ови резултати су конзистентни са резултатима
забиљеженим након 12, 24 и 36 мјесеци.
Вријеме до ММR графички је приказано на Слици 1. Вријеме до ММR
конзистентно је било краће код пацијената лијечених дасатинибом него код
оних који су лијечени иматинибом.
Слика 1: Процјена времена по Kaplan-Meier-у до значајног молекуларног
одговора (MMR)
[][]
МЈЕСЕЦИ
_____ Дасатиниб ------ Иматиниб
[] Цензурисано []Цензурисано
------------------ ------------------------- --------------------------
ГРУПА # БРОЈ ОНИХ КОЈИ СУ ОДНОС РИЗИКА (95% CI)
ОДГОВОРИЛИ / # КОЈИ СУ
РАНДОМИЗОВАНИ
Дасатиниб 198/259
Иматиниб 167/260
Дасатиниб у односу 1.54 (1.25 - 1.89)
на иматиниб
------------------ ------------------------- --------------------------
Стопе cCCyR у терапијској групи која је примала дасатиниб, односно
терапијској групи која је примала иматиниб, након 3 мјесеца (54% односно
30%), 6 мјесеци (70% односно 56%), 9 мјесеци (75% односно 63%), 24
мјесеца (80% и 74%), 36 мјесеци (83% и 77%), 48 мјесеци (83% и 79%) и 60
мјесеци (83% и 79%) биле су конзистентне са примарним параметром
праћења. Стопе ММR у терапијској групи која је примала дасатиниб односно
иматиниб у периоду од 3 мjесеца (8% односно 0.4%), 6 мjесеци (27%
односно 8%), 9 мjесеци (39% односно 18%), 12 мjесеци (46% односно 28%),
24 мjесеца (64% и 46%), 36 мjесеци (67% и 55%), 48 мjесеци (73% и 60%) и
60 мjесеци (76% и 64%) такође су биле конзистентне са примарним
параметром праћења.
Стопе ММR у специфичним временским тачкама графички су приказане на
Слици 2. Стопе ММR конзистентно су биле више код пацијената лијечених
дасатинибом него код оних који су лијечени иматинибом.
Слика 2: Стопе ММR током времена - сви рандомизовани пацијенти у студији
фазе 3 спроведеној код пацијената са новодијагностикованом CML у
хроничној фази
[][]
до 1. године
46%, p<.0001
до 2. године
64%, p<.0001
до 3. године
67%, p<.0055
до 4. године
73%, p<.0021
до 5. године
76%, p<.0022
Мјесеци од рандомизације
N
______Дасатиниб 100 mg једном дневно 259
--------- Иматиниб 400 mg једном дневно 260
Удио пацијената који су постигли однос BCR-ABL ≤ 0.01% (смањене 4-log) у
било које вријеме био је већи у групи која је добијала дасатиниб у
поређењу са групом која је добијала иматиниб (54.1% у односу на 45%).
Удио пацијената који су постигли однос BCR-ABL ≤ 0.0032% (смањење
4.5-log) у било које вријеме био је већи у групи која је добијала
дасатиниб у поређењу са групом која је добијала иматиниб (44% у односу
на 34%).
Стопе МR4.5 током времена графички су приказане на Слици 3. Стопе МR4.5
конзистентно су биле веће код пацијената лијечених дасатинибом него код
оних који су лијечени иматинибом.
Слика 3: Стопе MR 4.5 током времена – сви рандомизовани пацијенти у
студији фазе 3 спроведеној код пацијената са новодијагностикованом CML у
хроничној фази
[]
до 1. године
5%, p<.2394
до 2. године
19%, p<.0008
до 3. године
24%, p<.0013
до 4. године
34%, p<.0055
до 5. године
42%, p<.0251
Мјесеци од рандомизације
N
______Дасатиниб 100 mg једном дневно 259
---------Иматиниб 400 mg једном дневно 260
Стопа ММR у било ком тренутку код сваке ризичне групе утврђена према
Hasford-овом скору била је већа у групи која је добијала дасатиниб у
поређењу са групом која је добијала иматиниб (низак ризик: 90% односно
69%; средњи ризик: 71% односно 65%; висок ризик: 67% односно 54%).
У додатној анализи, рани молекуларни одговор (дефинисан као нивои
BCR-АBL ≤ 10% у 3. мjесецу) постигао је већи број пацијената лијечених
дасатинибом (84%) него пацијената лијечених иматинибом (64%). Код
пацијената који су постигли рани молекуларни одговор постојао је мањи
ризик од трансформације, већа стопа преживљавања без прогресије болести
(PFS) и већа стопа укупног преживљавања (ОS), као што је приказано у
Табели 10.
Taбела 10: Пацијенти лијечени дасатинибом који су имали BCR-ABL ≤ 10%
и > 10% у 3. мјесецу
--------------------------- ---------------------- ---------------------
Дасатиниб N = 235 Пацијенти који су Пацијенти који су
имали BCR-ABL ≤ 10% у имали BCR-ABL > 10% у
3. мјесецу 3. мјесецу
Број пацијената (%) 198 (84.3) 37 (15.7)
Трансформација у 60. 6/198 (3.0) 5/37 (13.5)
мјесецу, n/N (%)
Стопа PFS у 60. мјесецу 92.0% (89.6, 95.2) 73.8% (52.0, 86.8)
(95% CI)
Стоп OS у 60. мјесецу (95% 93.8% (89.3, 96.4) 80.6% (63.5, 90.2)
CI)
--------------------------- ---------------------- ---------------------
Стопа ОS у специфичним временским тачкама графички је приказана на Слици
4. Стопа ОS конзистентно је била већа код пацијената лијечених
дасатинибом који су постигли ниво BCR-АBL ≤ 10% у 3. мjесецу него код
оних који ниjeсу.
Слика 4: Графикон кључних временских тачака за укупно преживљавање при
примjени дасатиниба према нивоу BCR-АBL (≤ 10% или > 10%) у 3. мјесецу у
студији фазе 3 спроведеној код новодијагностикованох пацијената са CML у
хроничној фази
[][]
МЈЕСЕЦИ
[TABLE]
[] ≤10% - ----- >10%
Цензурисано []Цензурисано
+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| ГРУПА | # СМРТИ / # | МЕДИЈАНА (95% | ОДНОС РИЗИКА |
| | пацијената | CI) | (95% CI) |
+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| ≤10% | 14/198 | .(. - .) | |
+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| >10% | 8/37 | .(. - .) | |
+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| 0.29 (0.12 - 0.69) |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Прогресија болести била је дефинисана као повећање броја бијелих крвних
ћелија упркос одговарајућем терапијском збрињавању, губитак CHR,
дjелимичан CyR или CCyR, прогресија у убрзану фазу или бластну фазу, или
смрт. Процијењена 60-мјесечна стопа PFS била је 88.9% (CI: 84% - 92.4%)
и у групи лијеченој дасатинибом и у групи лијеченој иматинибом. У 60.
мјесецу, трансформација у убрзану или бластну фазу јавила се код мање
пацијената лијечених дасатинибом (n=8; 3%) у поређењу са пацијентима
лијеченим иматинибом (n=15; 5.8%). Процијењена 60-мјесечна стопа
преживљавања код пацијената лијечених дасатинибом и иматинибом била је
90.9% (CI: 86.6% - 93.8%) односно 89.6% (CI: 85.2% - 92.8%). Није
забиљежена разлика у ОS (HR 1.01; 95% CI: 0.58-1.73; p=0.9800) ни PSF
(HR 1.00; 95% CI: 0.58-1.72; p=0.9998) између дасатиниба и иматиниба.
Код пацијената који пријављују прогресију болести или прекид терапије
дасатинибом или иматинибом, спроведено је BCR-АBL секвенционирање на
узорцима крви пацијената тамо гдjе су они били доступни. Забиљежене су
сличне стопе мутације у обје групе пацијената. Мутације Т315I, F317I/L и
V299L откривене су међу пацијентима лијеченим дасатинибом док је у групи
пацијената лијечених иматинибом откривен другачији спектар мутација. На
основу in vitro података, чини се да дасатиниб није активан против Т315I
мутација.
Хронична фаза CML– резистентност или неподношење претходне терапије
иматинбом
Спроведене су двије клиничке студије код пацијената који су резистентни
на иматиниб или га не подносе; примарни параметар праћења ефикасности у
овим студијама је био значајан цитогенетски одговор (енгл. Major
Cytogenetic Response (MCyR)).
Студија 1
Спроведена је једна рандомизована, мултицентрична, некомпаративна,
отворена студија код пацијената код којих почетна терапија иматинибом у
дози од 400 mg или 600 mg није била успjешна. Пацијенти су били
рандомизовани (2:1) у двије групе, једну која је примала дасатиниб (70
mg два пута дневно) и другу која је примала иматиниб (400 mg два пута
дневно). Прелазак из једне у другу терапијску групу био је дозвољен
уколико су се јавили знаци прогресије болести или неподношења лиjека
које се није могло ријешити прилагођавањем дозе. Примарни параметар
праћења био је значајан цитогенетски одговор (MCyR) у 12. нjедељи
терапије. Резултати су доступни за 150 пацијената: 101 пацијент
рандомизован у групу која је примала дасатиниб и 49 пацијената
рандомизованих у групу која је примала иматиниб (сви резистентни на
иматиниб). Медијана времена од дијагнозе до рандомизације износила је 64
мjесеца у групи која је примала дасатиниб и 52 мjесеца у групи која је
примала иматиниб. Сви пацијенти су претходно били опсежно лијечени.
Потпуни хематолошки одговор (CHR-енгл. Complete hematologic response) на
претходну терапију иматинибом постигло је 93% oд свих пацијената.
Значајан цитогенетски одговор на претходну терапију иматинибом постигло
је 28% пацијената у групи која је примала дасатиниб и 29% пацијената у
групи која је примала иматиниб.
Медијана трајања терапије износила је 23 мјесеца за дасатиниб (с тим што
је до тада 44% пацијената било лијечено > 24 мјесеца), а 3 мјесеца за
иматиниб (с тим што је до тада 10% пацијената било лијечено > 24
мјесеца). Прије преласка у супротну групу, 93% пацијената који су
примали дасатиниб и 82% пацијената који су примали иматиниб постигло је
потпуни хематолошки одговор.
Након 3 мјесеца, значајан цитогенетски одговор је био чешћи у групи која
је примала дасатиниб (36%) него у групи која је примала иматиниб (29%).
Посебно треба истаћи да је потпуни цитогенетски одговор (CCyR) забиљежен
код 22% пацијената у групи која је добијала дасатиниб и само код 8%
пацијената у групи која је добијала иматиниб. Након дуготрајније
терапије и праћења (медијана трајања, 24 мјесеца), значајан цитогенетски
одговор (MCyR) постигло је 53% пацијената лијечених дасатинибом (потпуни
цитогенетски одговор код 44%) и 33% пацијената лијечених иматинибом
(потпуни цитогенетски одговор код 18%) прије преласка у супротну групу.
Међу пацијентима који су примали иматиниб у дози од 400 mg прије
укључења у студију, значајан цитогенетски одговор постигло је 61%
пацијената у групи која је добијала дасатиниб и 50% пацијената у групи
која је добијала иматиниб.
На основу процјене по Kaplan-Meir-у, удио пацијената код којих се одржао
значајни цитогенетски одговор током 1 године износио је 92% (95% CI:
[85%-100%]) за дасатиниб (потпуни цитогенетски одговор, 97%; 95% CI:
[92%-100%]) и 74% (95% CI: [49%-100%]) за иматиниб (потпуни цитогенетски
одговор, 100%). Удио пацијената код којих се одржао значајни
цитогенетски одговор током 18 мјесеци износио је 90% (95% CI: [82%-98%])
за дасатиниб (потпуни цитогенетски одговор, 94%; 95% CI: [87%-100%]) и
74% (95% CI: [49%-100%]) за иматиниб (потпуни цитогенетски одговор,
100%).
На основу процjене по Kaplan-Meier-у, удио пацијената са преживљавањем
без прогресије болести (PFS) током 1 године износио је 91% (95% CI:
[85%-97%]) за дасатиниб и 73% (95% CI: [54%-91%]) за иматиниб. Удио
пацијената са PFS након 2 године износило је 86% (95% CI: [78%-93%]) за
дасатиниб и 65% (95% CI: [43%-87%]) за иматиниб.
Терапија није успjела код 43% пацијената у групи која је примала
дасатиниб и код 82% у групи која је примала иматиниб, а неуспjех
терапије дефинисан је као прогресија болести или прелазак у другу
терапијску групу (изостанак одговора, неподношење испитиваног лијека,
итд.).
Стопа значајног молекуларног одговора (дефинисана као BCR-АBL/контролни
транскрипти ≤ 0.1% по RQ-PCR у узорцима периферне крви) прије преласка у
другу терапијску групу износила је 29% за дасатиниб и 12% за иматиниб.
Студија 2
Спроведена је једна мултицентрична, отворена студија у једној групи
пацијената који су резистентни на иматиниб или га не подносе (тј.
пацијенти код којих су значајна токсична дејства која су се јавила током
терапије иматинибом онемогућила даљу терапију).
Укупно је 387 пацијената примило дасатиниб у дози од 70 mg два пута
дневно (288 са резистенцијом и 99 са неподношљивошћу). Медијана времена
од дијагнозе до почетка терапије износила је 61 мjесец. Већина
пацијената (53%) претходно је примала иматиниб дуже од 3 године. Већина
пацијената са резистенцијом (72%) примала је > 600 mg иматиниба. Уз
иматиниб, 35% пацијената претходно је примило цитотоксичну
хемиотерапију, 65% интерферон, а 10% је имало трансплантацију матичних
ћелија. Тридесет и осам процената пацијената имало је основне мутације
за које се зна да узрокују резистентност на иматиниб. Медијана трајања
терапије дасатинибом износила је 24 мjесеца, с тим што је до тада 51%
пацијената било лијечено > 24 мјесеца. Резултати ефикасности приказани
су у Табели 11. Значајан цитогенетски одговор постигнут је код 55%
пацијената резистентних на иматиниб и 82% пацијената који нијесу
подносили иматиниб. Након најмање 24 мјесеца праћења, до прогресије
болести дошло је код 21 од 240 пацијената који су постигли значајни
цитогенетски одговор (MCyR) и код њих медијана трајања MCyR није
достигнута.
На основу процjене по Kaplan-Meier-у, 95% (95% CI: [92%-98%]) пацијената
одржало је MCyR током 1 године, док је 88% (95% CI: [83%-93%]) одржало
MCyR током 2 године. Потпуни цитогенетски одговор (CCyR) током 1 године
одржало је 97% пацијената (95% CI: [94%-99%]), а током 2 године 90%
пацијената (95% CI: [86%-95%]). Четрдесет и два процента пацијената
резистентних на иматиниб који претходно ниjeсу постигли MCyR на иматиниб
(n=188) постигли су MCyR на дасатиниб.
Нађено је 45 различитих BCR-АBL мутација код 38% пацијената укључених у
ову студију. Потпуни хематолошки одговор (CHR) или MCyR постигнут је код
пацијената који су имали низ разних BCR-АBL мутација повезаних са
резистентношћу на иматиниб, осим Т315I. Стопе MCyR након 2 године биле
су сличне без обзира на то да ли су пацијенти имали основну BCR-АBL
мутацију (63%), мутацију P-петље (61%) или ниjeсу имали мутацију (62%).
Међу пацијентима резистентним на иматиниб, процијењена стопа
преживљавања без прогресије болести (PFS) износила је 88% (95% CI:
[84%-92%]) након 1 године и 75% (95% CI: [69%-81%]) након 2 године. Код
пацијената који ниjeсу подносили иматиниб, процијењена стопа PFS
износила је 98% (95% CI: [95%-100%]) након 1 године и 94% (95% CI:
[88%-99%]) након 2 године.
Стопа значајног молекуларног одговора (ММR) након 24 мjесеца износила је
45% (35% за пацијенте резистентне на иматиниб и 74% за пацијенте који не
подносе иматиниб).
Фаза убрзања CML
Спроведена је једна мултицентрична, отворена студија на једној групи
пацијената који не подносе или су резистентни на иматиниб. Укупно је 174
пацијента примало дасатиниб у дози од 70 mg два пута дневно (161 који су
били резистентни и 13 који ниjeсу подносили иматиниб). Медијана времена
од дијагнозе до почетка терапије износила је 82 мjесеца. Медијана
трајања терапије дасатинибом износила је 14 мjесеци са 31% пацијената
лијечених > 24 мјесеца до тада. Стопа ММR (одређеног код 41 пацијената
са CCyR) износила је 46% након 24 мjесеца. Даљи резултати ефикасности
приказани су у Табели 11.
Мијелоидна бластна фаза CML
Спроведена је једна мултицентрична, отворена студија на једној групи
пацијената који не подносе или су резистентни на иматиниб. Укупно је 109
пацијената примало дасатиниб у дози од 70 mg два пута дневно (99
резистентних и 10 који ниjeсу подносили иматиниб). Медијана времена од
дијагнозе до почетка терапије износила је 48 мjесеци. Медијана трајања
терапије дасатинибом износила је 3.5 мjесеци са тиме што је 12%
пацијената до тада било лијечено > 24 мјесеца. Стопа значајног
молекуларног одговора (ММR) (одређеног код 19 пацијената са CCyR) била
је 68% након 24 мjесеца. Даљи резултати ефикасности приказани су у
Табели 11.
Лимфоидна бластна фаза CML и Ph+ АLL
Спроведена је једна мултицентрична, отворена студија на једној групи
пацијената у лимфоидној бластној кризи CML или Ph+ ALL који су
резистентни или су интолерантни на претходну терапију иматинибом. Укупно
48 пацијената у лимфоидној бластној фази CML примало је дасатиниб у дози
од 70 mg два пута дневно (42 је било резистентно и 6 интолерантно на
иматиниб). Медијана времена од дијагнозе до почетка терапије износила је
28 мjесеци.
Медијана трајања терапије дасатинибом износила је 3 мjесеца, с тим што
је до тада 2% пацијената било лијечено > 24 мјесеца. Стопа значајног
молекуларног одговора (сва 22 лијечена пацијента са потпуним
цитогенетским одговором) износила је 50% након 24 мјесеца. Такође, 46
пацијената са Ph+ АLL примало је дасатиниб у дози од 70 mg два пута
дневно (44 са резистенцијом и 2 са интолеранцијом на иматиниб). Медијана
времена од дијагнозе до почетка терапије износила је 18 мjесеци.
Медијана трајања терапије дасатинибом износила је 3 мjесеца с тим што је
до тада 7% пацијената било лијечено > 24 мјесеца. Стопа значајног
молекуларног одговора (свих 25 лијечених пацијената са потпуним
цитогенетским одговором) износила је 52% након 24 мјесеца. Даљи
резултати ефикасности приказани су у Табели 11.
Треба напоменути да је значајан хематолошки одговор (енгл. Major
hematologic responce, MaHR) брзо достигнут (углавном у року од 35 дана
од прве примjене дасатиниба код пацијената са CML у лимфоцитној бластној
фази и у року од 55 дана код пацијената са Ph+ АLL).
^(Taбела 11: Ефикасност дасатиниба у фази II клиничких испитивања у једној групи)а
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Хронична | Убрзана (n= | Мијелоидна | Лимфоидна | Ph+ ALL |
| | | 174) | бластна | бластна | |
| | (n= 387) | | | | (n= 46) |
| | | | (n= 109) | (n= 48) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Стопа хематолошког одоговора ^(b) (%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| MaHR (95% CI) | n/a | 64% (57-72) | 33% (24-43) | 35% (22-51) | 41% (27-57) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| CHR (95% CI) | 91% (88-94) | 50% (42-58) | 26% (18-35) | 29% (17-44) | 35% (21-50) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| NEL (95% CI) | n/a | 14% (10-21) | 7% (3-14) | 6% (1-17) | 7% (1-18) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Трајање MaHR (%; процјене по Kaplan-Meier-у) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 1 година | n/a | 79% (71-87) | 71% (55-87) | 29% (3-56) | 32% (8-56) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 2 године | n/a | 60% (50-70) | 41% (21-60) | 10% (0-28) | 24% (2-47) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Цитогенетски одговор ^(c) (%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| MCyR (95% CI) | 62% (57-67) | 40% (33-48) | 34% (25-44) | 52% (37-67) | 57% (41-71) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| CCyR (95% CI) | 54% (48-59) | 33% (26-41) | 27% (19-36) | 46% (31-61) | 54% (39-69) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Преживљавање (%; процјена по Kaplan-Meier-у) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Без прогресије | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 1 година | 91% (88-94) | 64% (57-72) | 35% (25-45) | 14% (3-25) | 21% (9-34) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 2 године | 80% (75-84) | 46% (38-54) | 20% (11-29) | 5% (0-13) | 12% (2-23) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Укупно | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 1 година | 97% (95-99) | 83% (77-89) | 48% (38-59) | 30% (14-47) | 35% (20-51) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 2 године | 94% (91-97) | 72% (64-79) | 38% (27-50) | 26% (10-42) | 31% (16-47) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Подаци приказани у овој табели су из испитивања у којима се као почетна
доза користило 70 mg два пута дневно. Погледати дио 4.2 за препоручену
почетну дозу.
^(a) Болдовани бројеви показују резултате за примарне исходе
^(b) Критеријуми хематолошког одговора (сви одговори потврђени послије 4
недјеље): Значајан хематолошки одговор (MaHR) = потпун хематолошки
одговор (CHR) + NEL (нема доказа леукемије)
CHR (хронична CML): број леукоцита (WBC) ≤ институционална ULN,
тромбоцити < 450000/mm³, без бласта или промијелоцита у периферној крви,
< 5% мијелоцита плус метамијелоцити у периферној крви, базофили у
периферној крви < 20%, и без екстрамедуларне захваћености.
CHR (узнапредовала CML/Ph+ АLL): број леукоцита (WBC) ≤ институционална
ULN, АNC ≥ 1000/mm³, тромбоцити ≥ 100 000/mm³, без бласта или
промијелоцита у периферној крви, бласти у коштаној сржи ≤ 5%, < 5%
мијелоцита плус метамијелоцити у периферној крви, базофили у периферној
крви < 20%, и без екстрамедуларне захваћености.
NEL (нема доказа леукемије): исти критеријуми као и за CHR, али АNC ≥
500/mm³ и < 1000/mm³, или тромбоцити ≥ 20000/mm³ и ≤ 100000/mm³.
^(c) Критеријијуми цитогенетског одговора: потпун (0% Ph+ метафазе) или
дjелимичан (> 0%-35%). МCyR (0%-35%) обухвата и потпун и дjелимичан
одговор
n/a = није примјењиво. CI = интервал поузданости; ULN = горња граница
нормалних вриједности
Исход пацијената са транспланацијом коштане сржи послије лијечења
дасатинибом није још у потпуности процијењен.
Клиничка испитивања фазе III код пацијената са CML у хроничној фази,
узнапредовалој фази или фази мијелоидне бластне кризе и Ph+ АLL који су
резистентни или интолерантни на иматиниб
Спроведене су двије рандомизоване студије, отвореног типа како би се
процијенила ефикасност примјене дасатиниба једном дневно у поређењу са
примјеном дасатиниба два пута дневно. Резултати наведени у наставку
текста заснивају се на подацима након најмање 2 године и 7 година
праћења од почетка терапије дасатинибом.
Студија 1
У студији CML у хроничној фази, примарни параметар праћења студије био
је значајан цитогенетски одговор код пацијената резистентних на
иматиниб. Главни секундарни параметар праћења био је значајан
цитогенетски одговор према укупном нивоу дневне дозе код пацијената
резистентних на иматиниб. Други секундарни параметри праћења били су
трајање значајног цитогенетског одговора, PFS и укупно преживљавање.
Укупно је било рандомизовано 670 пацијената, од којих је 497 било
резистентно на иматиниб, који су били рандомизовани у четири групе које
су примале сљедеће дозе дасатиниба: 100 mg једном дневно, 140 mg једном
дневно, 50 mg два пута дневно или 70 mg два пута дневно. Медијана
трајања лијечења за све пацијенте који су још примали терапију послије
најмање 5 година праћења (n=205) износила је 59 мjесеци (распон: 28-66
мjесеци). Медијана трајања терапије за све пацијенте у 7. години праћења
износила је 29.8 мjесеци (распон < 1-92.9 мjесеци).
Ефикасност је постигнута у свим групама које су примале дасатиниб према
распореду дозирања једном дневно, а доказана је компарабилна ефикасност
(неинфериорност) у односу на распоред дозирања два пута дневно по питању
примарног параметра праћења ефикасности (разлика у значајном
цитогенетском одговору 1.9%; 95% интервал поузданости [-6.8% - 10.6%]);
међутим, режим лијечења дозом од 100 mg једном дневно показао је бољу
безбjедност и подношљивост. Резултати ефикасности приказани су у
Табелама 12 и 13.
Табела 12: Ефикасност лијека дасатиниб у студији оптимизације дозе фазе
III: пацијенти са CML у хроничној фази који су резистентни на иматиниб
или га не подносе (2-годишњи резултати)^(а)
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Сви пацијенти | n=167 |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | n=124 |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Стопа хематолошког одговораb (%) (95% CI) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| CHR | 92% (86–95) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Цитогенетски одговорc (%) (95% CI) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| MCyR | |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Сви пацијенти | 63% (56–71) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | 59% (50–68) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| CCyR | |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Сви пацијенти | 50% (42–58) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | 44% (35–53) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Значајан молекуларни одговор код пацијената који су постигли CCyR^(d) (%) |
| (95% CI) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Сви пацијенти | 69% (58–79) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | 72% (58–83) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
^(а) Резултати пријављени при примјени препоручене почетне дозе од 100
mg једном дневно
^(b) Критеријуми хематолошког одговора (сви одговори потврђени након 4
недjеље): Потпун хематолошки одговор (CHR) (CML у хроничној фази): број
леукоцита (WBC) ≤ институционални ULN, тромбоцити < 450000/mm³, без
бласта или промијелоцита у периферној крви, < 5% мијелоцита плус
метамијелоцити у периферној крви, базофили у периферној крви < 20%, и
без екстрамедуларне болести
^(c) Критеријуми цитогенетског одговора: комплетан (0% Ph+ метафазе) или
парцијалан (> 0%-35%). Значајан цитогенетски одговор (MCyR) (0%-35%)
обухвата и комплетани парцијалан одговор.
^(d) Критеријуми значајног молекуларног одговора: Дефинисан као
BCR-АBL/контролни транскрипти ≤ 0.1% по RQ-PCR у узорцима периферне крви
Табела 13: Дугорочна ефикасност дасатиниба у испитивању оптимизације
дозе фазе 3: пацијенти са CML у хроничној фази који су резистентни на
иматиниб или га не подносе^(a)
Минимални период праћења
+----------------+------------------+:--------------:+----------------+----------------+----------------+
| | 1 година | 2 године | 5 година | 7 година |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Значајан молекуларни одговор | | | | |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Сви пацијенти | NA | 37% (57/154) | 44% (71/160) | 46% (73/160) |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | NA | 35% (41/117) | 42% (50/120) | 43% (51/120) |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Пацијенти који не подносе | NA | 43% (16/37) | 53% (21/40) | 55% (22/40) |
| иматиниб | | | | |
| | | | | |
| Преживљавање без прогресије | | | | |
| болести^(b) | | | | |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Сви пацијенти | 90% (86, 95) | 80% (73, 87) | 51% (41, 60) | 42% (33, 51) |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | 88% (82, 94) | 77% (68, 85) | 49% (39, 59) | 39% (29, 49) |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Пацијенти који не подносе | 97% (92, 100) | 87% (76, 99) | 56% (37, 76) | 51% (32, 67) |
| иматиниб | | | | |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Укупно преживљавање |
+----------------+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Сви пацијенти | 96% (93, 99) | 91% (86, 96) | 78% (72, 85) | 65% (56, 72) |
+----------------+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Пацијенти | 94% (90, 98) | 89% (84, 95) | 77% (69, 85) | 63% (53, 71) |
| | резистентни на | | | | |
| | иматиниб | | | | |
+----------------+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Пацијенти који | 100% (100, | 95% (88, 100) | 82% (70, 94) | 70% (52, 82) |
| | на подносе | 100) | | | |
| | иматиниб | | | | |
+----------------+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
^(а) Резултати пријављени при примјени препоручене почетне дозе од 100
mg једном дневно
^(b) Прогресија је дефинисана као повећање броја леукоцита, губитак
потпуног хематолошког одговора или MCyR, повећање Ph+ метафаза ≥ 30%,
потврђена АP/BP болест или смрт. PFS је анализирано према ITT принципу,
а пацијенти су праћени до догађаја, укључујући накнадну терапију.
На основу процjене по Kaplan-Meier-у, значајан цитогенетски одговор
одржао се током 18 мjесеци код 93% (95% CI: [88%-98%]).
Ефикасност је оцјењивана и код пацијената који нијесу подносили
иматиниб. Код ове популације пацијената који су добијали дозу од 100 mg
једном дневно, значајан цитогенетски одговор постигнут је код 77% и
потпун цитогенетски одговор код 67%.
Студија 2
У студији узнапредовале фазе CML и Ph+ АLL, примарни параметар праћења
био је значајан хематолошки одговор (MaHR). Укупно је рандомизовано 611
пацијената у двије групе, једну која је примала 140 mg дасатиниба једном
дневно и другу која је примала 70 mg дасатиниба два пута дневно.
Медијана трајања терапије износила је око 6 мjесеци (распон, 0.03-31
мjесеци).
Распоред дозирања једном дневно показао је компарабилну ефикасност (није
био инфериоран) као и дозирање два пута дневно у односу на примарни
параметар праћења ефикасности (разлика у значајном хематолошком одговору
0.8%; 95% интервал поузданости [-7.1% - 8.7%]); међутим, режим лијечења
дозом од 140 mg једном дневно показао је бољу безбjедности и
подношљивост.
Стопе одговора приказане су у Табели 14.
^(Табела 14: Ефикасност дасатиниба у испитивању оптимизације дозе фазе III: узнапредовала фаза CML и Ph+ АLL (2-годишњи резултати))а
+------------+:----------:+:----------:+:----------:+:---------------:+
| | Фаза | Мијелоидна | Лимфоидна | Ph+ALL |
| | убрзања | бластна | бластна | |
| | | криза | криза | (n= 40) |
| | (n= 158) | | | |
| | | (n= 75) | (n= 33) | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| MaHRb | 66% | 28% | 42% | 38% (23-54) |
| | (59-74) | (18-40) | (26-61) | |
| (95% CI) | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| CHRb (95% | 47% | 17% | 21% (9-39) | 33% (19-49) |
| CI) | (40-56) | (10-28) | | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| NELb (95% | 19% | 11% (5-20) | 21% (9-39) | 5% (1-17) |
| CI) | (13-26) | | | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| MCyRc | 39% | 28% | 52% | 70% (54-83) |
| | (31-47) | (18-40) | (34-69) | |
| (95% CI) | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| CCyR (95% | 32%(25-40) | 17% | 39% | 50% (34-66) |
| CI) | | (10-28) | (23-58) | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
^(а) Резултати пријављени примјеном препоручене почетне дозе од 140 mg
једном дневно (погледати дио 4.2)
^(b) Критеријуми хематолошког одговора (сви одговори потврђени послије 4
недјеље): Значајан хематолошки одговор (MaHR) = потпун хематолошки
одговор (CHR) + нема знакова леукемије (NEL енгл. no evidence of
leukaemia).
CHR: број леукоцита (WBC) ≤ институционална ULN, АNC ≥ 1000/mm³,
тромбоцити ≥ 100 000/mm³, без бласта или промијелоцита у периферној
крви, бласти у коштаној сржи ≤ 5%, < 5% мијелоцита плус метамијелоцита у
периферној крви, базофили у периферној крви < 20%, и без екстрамедуларне
инфилтрације.
NEL: исти критеријуми као и за CHR, али ANC ≥ 500/mm³ и < 1000/mm³, или
тромбоцити ≥ 20 000/mm³ и ≤ 100 000/mm³.
^(c) МCyR укључује и потпун (0% Ph+ метафазе) и дjелимичан (> 0%-35%)
одговор.
CI = интервал поузданости; ULN = горња граница нормалних вриjедности.
Код пацијената са CML у фази убрзања лијечених дозом од 140 mg једном
дневно није постигнута ни медијана трајања МаHR ни медијана укупног
преживљавања, док је медијана PFS износила 25 мjесеци.
Код пацијената са CML у мијелоидној бластној фази лијечених дозом од 140
mg једном дневно, медијана трајања МаHR износила је 8 мjесеци, медијана
PFS 4 мjесеца, а медијана укупног преживљавања 8 мjесеци.
Код пацијената са CML у лимфоидној бластној фази лијечених дозом од 140
mg једном дневно, медијана трајања МаHR износила је 5 мjесеци, медијана
PFS 5 мjесеци, а медијана укупног преживљавања 11 мjесеци.
Код пацијената са Ph+ АLL лијечених дозом од 140 mg једном дневно,
медијана трајања МаHR износила је 5 мјесеци, медијана PFS 4 мјесеца, а
медијана укупног преживљавања 7 мјесеци.
Педијатријска популација
Педијатријски пацијенти са CML
Међу 130 пацијената са CML у хроничној фази лијечених у двије
педијатријске студије - отвореној, нерандомизованој студији фазе I за
утврђивање распона доза и отвореној, нерандомизованој студији фазе II-84
пацијената (искључиво из студије фазе II) имало је новодијагностиковану
CML у хроничној фази, а 46 пацијената (17 из студије фазе I и 29 из
студије фазе II) било је резистентно или није подносило претходну
терапију иматинибом. Деведесет и седам од 130 педијатријских пацијената
са CML у хроничној фази било је лијечено дасатиниб таблетама у дози од
60 mg/m² једном дневно (максимална доза од 100 mg једном дневно за
пацијенте који су имали велику тjелесну површину (BSA)).
Пацијенти су лијечени до прогресије болести или развоја неприхватљиве
токсичности.
Кључни параметри праћења ефикасности били су потпуни цитогенетски
одговор (CCyR), значајан цитогенетски одговор (MCyR) и значајан
молекуларни одговор (ММR). Резултати ефикасности приказани су на Табели
15.
Табела 15: Ефикасност дасатиниба код педијатријских пацијената са CML у
хроничној фази Кумулативни одговор током времена према минималном
периоду праћења
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 3 мјесеца | 6 мјесеци | 12 мјесеци | 24 мјесеца |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CCyR (95% CI) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Новодијагностикована | 43.1% | 66.7% | 96.1% | 96.1 |
| | | | | |
| болест (N = 51)^(a) | (29.3, 57.8) | (52.1, 79.2) | (86.5, 99.5) | (86.5, 99.5)% |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Претходна терапија | 45.7% | 71.7% | 78.3% | 82.6% |
| иматинибом (N = | | | | |
| 46)^(b) | (30.9, 61.0) | (56.5, 84.0) | (63.6, 89.1) | (68.6, 92.2) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MCyR(95% CI) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Новодијагностикована | 60.8% | 90.2% | 98.0% | 98.0% |
| болест (N = 51)^(a) | | | | |
| | (46.1, 74.2) | (78.6, 96.7) | (89.6, 100) | (89.6, 100) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Претходна терапија | 60.9% | 82.6% | 89.1% | 89.1% |
| иматинибом (N = | | | | |
| 46)^(b) | (45.4, 74.9) | (68.6, 92.2) | (76.4, 96.4) | (76.4, 96.4) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MMR (95% CI) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Новодијагностикована | 7.8% | 31.4% | 56.9% | 74.5% |
| болест (N = 51)^(a) | | | | |
| | (2.2, 18.9) | (19.1, 45.9) | (42.2, 70.7) | (60.4, 85.7) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Претходна терапија | 15.2% | 26.1% | 39.1% | 52.2% |
| иматинибом (N = | | | | |
| 46)^(b) | (6.3, 28.9) | (14.3, 41.1) | (25.1, 54.6) | (36.9, 67.1) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(а) Пацијенти са новодијагностикованом CML у хроничној фази из
педијатријске студије фазе II који су примали лијек орално у облику
таблета
^(b) Пацијенти са CML у хроничној фази из педијатријских студија фазе I
и фазе II који су били резистентни на терапија иматинибом или га ниjeсу
подносили, а примали су лијек орално у облику таблета
Након минимално 7 година праћења у педијатријској студији фазе I,
медијана трајања PFS међу 17 пацијената са CML у хроничној фази који су
били резистентни на иматиниб или га ниjeсу подносили износила је 53.6
мjесеци, док је стопа ОS износила 82.4%.
Код пацијената који су примали лијек у облику таблета у педијатријској
студији фазе II, процијењена 24-мјесечна стопа PFS код 51 пацијената са
новодијагностикованом CML у хроничној фази износила је 94.0% (82.6;
98.0), док је код 29 пацијената са CML у хроничној фази који су били
резистентни на иматиниб или га ниjeсу подносили та стопа износила 81.7%
(61.4; 92.0). Након 24 мjесеца праћења, ОS је износило 100% код
пацијената са новодијагностикованом болешћу и 96.6% код оних који су
били резистентни на иматиниб или га ниjeсу подносили.
У педијатријској студији фазе II, код 1 пацијената са
новодијагностикованом болешћу и 2 пацијената која су била резистентна на
иматиниб или га ниjeсу подносила дошло је до прогресије до бластне фазе
CML.
Било је 33 педијатријска пацијента са новодијагностикованим CML у
хроничној фази који су примали дасатиниб прашак за оралну суспензију у
дози од 72 mg/m². При примjени те дозе постигнута је 30% мања изложеност
од оне која се постиже при примjени препоручене дозе (погледати дио
5.2). Код тих пацијената је CCyR након 12 мjесеци износио 87.9% [95% CI:
(71.8 -96.6)], а ММR 45.5% [95% CI: (28.1 – 63.6)].
Међу педијатријским пацијентима са CML у хроничној фази лијеченим
дасатинибом који су претходно били изложени иматинибу, на крају
терапијског периода утврђене су сљедеће мутације: Т315А, Е255К и F317L.
Међутим, мутације Е255К и F317L утврђене су и прије лијечења. Међу
пацијентима са новодијагностикованом CML у хроничној фази ниjeсу
пронађене никакве мутације на крају терапијског периода.
Педијатријски пацијенти са АLL
Ефикасност дасатиниба у комбинацији са хемиотерапијом процjењивала се у
пивоталном испитивању спроведеном код педијатријских пацијената старијих
од годину дана са новодијагностикованим Ph+ АLL.
У овом мултицентричном испитивању фазе II контролисаном подацима из
претходних испитивања, у којем се испитивао дасатиниб као додатак
стандардној хемиотерапији, 106 педијатријских пацијената са
новодијагностикованим Ph+ АLL, од којих су њих 104 имала потврђен Ph+
АLL, примало је дасатиниб у дневној дози од 60 mg/m² према режиму
континуиране примjене у току највише 24 мjесеца, у комбинацији са
хемиотерапијом. Осамдесет и два пацијента примала су искључиво таблете
дасатиниба, док су 24 пацијента примила дасатиниб у облику прашка за
оралну суспензију најмање једном, а њих 8 примало је дасатиниб искључиво
у облику прашка за оралну суспензију. Основни хемиотерапијски режим био
је једнак оном који се примјењивао у испитивању АIEOP-BFM АLL 2000
(стандардни хемиотерапјски протокол састављен од више љекова). Примарни
параметар праћења исхода за ефикасност било је трогодишње преживљавање
без догађаја (енгл. event-free survival, ЕFS), чија је стопа износила
65.5% (55.5; 73.7).
Стопа негативних налаза минималне резидуалне болести (енгл. Minimal
residual disease, МRD), процијењена на основу преуређења база у гену за
Ig/ТCR до краја консолидације, износила је 71.7% код свих лијечених
пацијената. Када се та стопа израчунавала на основу 85 пацијента код
којих су се могли оцијенити подаци за Ig/TCR, процијењена је на 89.4%.
Стопа негативних налаза на МRD на крају индукције и консолидације
измјерена проточном цитометријом износила је 66.0% односно 84.0%.
5.2. Фармакокинетички подаци
Фармакокинетика дасатиниба испитана је код 229 здравих одраслих
испитаника и 84 пацијента.
Ресорпција
Дасатиниб се брзо ресорбује код пацијената након оралне примјене, а
максималну концентрацију постиже између 0.5-3 сата. Након оралне
примјене, повећање просјечне изложености (ПИКτ) отприлике је
пропорционално повећању дозе у распону доза од 25 mg до 120 mg два путa
дневно.
Укупно средње терминално полувријеме елиминације дасатиниба код
пацијената износи око 5-6 сати.
Подаци прикупљени код здравих испитаника који су примили појединачну
дозу дасатиниба од 100 mg 30 минута послије оброка са високим садржајем
масти указују на 14%-тно повећање просјечне вриједности ПИК-a
дасатиниба. Оброк са ниским садржајем масти 30 минута прије примјене
дасатиниба резултирао је 21%-тним повећањем просјечне вриједности ПИК-a
дасатиниба. Примијећени утицаји хране не представљају клинички важне
промјене у изложености. Варијабилност у изложности дасатинибу израженија
је након примјене наташте (47% CV) него након примјене уз оброк сa
ниским садржајем масти (39% CV) или оброк са високим садржајем масти
(32% CV).
Према анализи популацијске фармакокинетике код пацијената процијењено је
да је варијабилност у изложености дасатинибу првенствено посљедица
варијабилности у биорасположивости у појединим временским тачкама (44%
CV) и у мањој мјери посљедица интериндивидуалне варијабилности у
биорасположивости и интериндивидуалне варијабилности у клиренсу (30%
односно 32% CV). Не очекује се да ће та насумична варијабилност у
изложености у појединим временским тачкама утицати на кумулативну
изложеност и ефикасност или безбједност.
Дистрибуција
Дасатиниб код пацијената има велики привидни волумен дистрибуције (2505
l) и коефицијент варијације (CV% 93%), што указује на то да се лијек
широко дистрибуира у екстраваскуларном простору. На основу in vitro
испитивања, везивање дасатиниба за протеине плазме при клинички
значајним концентрацијама износило је око 96%.
Биотрансформација
Дасатиниб се код људи обимно метаболише, уз помоћ многих ензима
укључених у стварање његових метаболита. Код здравих испитаника који су
примили 100 mg дасатиниба обиљеженог [¹⁴C], непромијењен дасатиниб чинио
је 29% циркулишуће радиоактивности у плазми. Концентрација у плазми и
активност измјерена in vitro показују да метаболити дасатиниба
највјероватније не играју велику улогу у посматраној фармакологији
лијека. CYP3А4 је главни ензим за метаболизам дасатиниба.
Елиминација
Средња вриједност терминалног полувремена елиминације дасатиниба је од 3
сата до 5 сати. Средња вриједност привидног клиренса послије оралне
примјене износи 363.8 l/h (CV% 81.3%).
Елиминација се одвија претежно путем фецеса, углавном у облику
метаболита. Након оралне примјене појединачне дозе дасатиниба обиљеженог
са [¹⁴C], око 89% дозе елиминисало се у року од 10 дана, с тим да је 4%
радиоактивности било откривено у урину, а 85% у фецесу.
Непромијењен дасатиниб чинио је 0.1% дозе у урину и 19% дозе у фецесу,
док су остатак дозе чинили метаболити.
Оштећење функције јетре и бубрега
Утицај оштећења функције јетре на фармакокинетику појединачне дозе
дасатиниба процијењиван је код 8 испитаника са умјереним оштећењем
функције јетре који су примали дозу од 50 mg и 5 пацијената са тешким
оштећењем функције јетре који су примали дозу од 20 mg у односу на
одговарајуће здраве испитанике који су примали дозу од 70 mg дасатиниба.
Средње вриједности C_(max) и ПИК-а дасатиниба прилагођене за дозу од 70
mg биле су смањене за 47% код пацијената са умјереним оштећењем функције
јетре у односу на 8% код пацијената са нормалном функцијом јетре. Код
пацијената са тешким оштећењем јетре, средње вриједности C_(max) и ПИК-а
прилагођене дози од 70 mg биле су смањене за 43% у односу на 28% код
пацијената са нормалном функцијом јетре (погледати дјелове 4.2. и 4.4.).
Дасатиниб и његови метаболити минимално се излучују путем бубрега.
Педијатријска популација
Фармакокинетика дасатиниба процијењена је код 104 педијатријска
пацијента са леукемијом или солидним туморима (72 која су примала лијек
у облику таблете, а 32 у облику прашка за оралну суспензију).
У испитивању фармакокинетике код педијатријских пацијената изложеност
дасатинибу нормализована за дозу (C_(avg), C_(min) и C_(max)) изгледа да
је слична код 21 пацијента са CML у хроничној фази и 16 пацијента са Ph+
АLL.
Фармакокинетика дасатиниба у облику таблете процјењивана је код 72
педијатријска пацијента са релапсном или рефракторном леукемијом или
солидним туморима у оралним дозама у распону од 60 до 120 mg/m² једном
дневно и дозама од 50 до 110 mg/m² два пута дневно. Подаци су обједињени
из два испитивања, а показали су да се дасатиниб брзо ресорбује. Средња
вриједност Т_(max) примијећена је између 0.5 и 6 сати послије примјене,
а средња вриједност полувремена елиминације кретала се од 2 до 5 сати
код свих доза и у свим старосним групама. Фармакокинетика дасатиниба
показала је пропорционалност дози, а код педијатријских је пацијената
уочено повећање изложености повезано са дозом. Није било значајне
разлике у фармакокинетици дасатиниба између дјеце и адолесцената.
Геометријске средње вриједности C_(max), ПИК_((0-Т)) и ПИК_((INF))
дасатиниба нормализoване за дозу биле су сличне код дјеце и адолесцената
при различитим дозама. Према симулацији заснованој на популацијском
фармакокинетичком моделу, очекује се да ће препоручено дозирање таблета
према категоријама тјелесне масе наведено у дијелу 4.2 довести до сличне
изложености као таблете у дози од 60 mg/m². Те податке треба узети у
обзир ако пацијенте треба пребацити са таблета на прашак за оралну
суспензију или обрнуто.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклинички безбједносни профил дасатиниба процијењен је у низу
испитивања in vitro и in vivo на мишевима, пацовима, мајмунима и
кунићима.
Примарни токсични ефекти су се појавили у гастроинтенстиналном,
хематопоетском и лимфном систему. Токсични ефекти у гастроинтестиналном
тракту ограничавају дозу код пацова и мајмуна, пошто су цријева редовно
била циљни орган. Код пацова су минимална до умјерена смањења параметара
еритроцита била праћена промјенама у коштаној сржи; сличне промјене
десиле су се и код мајмуна, али са мањом учесталошћу. Лимфоидна
токсичност код пацова састојала се од лимфоидне деплеције у лимфним
чворовима, слезини и тимусу и смањене тежине лимфних органа. Промјене у
гастроинтестиналном, хематопоетском и лимфном систему биле су
реверзибилне и повукле су се након престанка лијечења.
Бубрежне промјене код мајмуна лијечених до 9 мјесеци биле су ограничене
на повећање позадинске минерализације у бубрезима. Примијећена су
крварења коже у акутном испитивању појединачне оралне дозе код мајмуна,
али нијесу примијећена у испитивањима поновљене дозе ни код мајмуна ни
код пацова. Код пацова је дасатиниб инхибирао агрегацију тромбоцита in
vitro и продужио вријеме крварење из кутикуле in vivo, али није изазивао
спонтана крварења.
Дејство дасатиниба in vitro на hERG и Пуркињеова влакна показује да
дасатиниб има потенцијал продужења фазе реполаризације срчаних комора
(QТ интервал). Међутим, у in vivo телеметријском испитивању појединачне
дозе будних мајмуна није било промјена у QТ интервалу или облику ЕKG
таласа.
Дасатиниб није показао мутагено дјеловање на бактеријске културе in
vitro (Амес тест) нити је имао генотоксичне ефекте у in vivo спроведеном
микронуклеусном тесту код пацова. Дасатиниб је in vitro имао кластогено
дјеловање на дијељење ћелија јајника кинеског хрчка (CHO ћелије).
Дасатиниб није утицао на плодност мужјака и женки пацова у
конвенционалном испитивању плодности нити на рани ембрионални развој код
пацова, али је изазвао ембриолеталне ефекте при дозама сличним клиничким
дозама код људи. У испитивањима ембриофеталног развоја, дасатиниб је
имао ембриолеталне ефекте са посљедичним смањењем величине легла код
пацова и изазвао промјене у феталном скелету како пацова, тако и кунића.
Ти су се ефекти јавили при дозама које нијесу имале токсичне ефекте на
мајку, што значи да дасатиниб има селективне токсичне ефекте на
репродукцију од фазе имплантације до завршетка органогенезе.
Код мишева је дасатиниб изазивао имуносупресију, која је зависила од
дозе и ефикасно се рјешавала смањењем дозе и/или промјенама у распореду
дозирања. Дасатиниб је имао фототоксични потенцијал у једном in vitro
испитивању на мишјим фибробластима помоћу теста преузимања неутралне
црвене боје (енгл. neutral red uptake phototoxicity assay). Дасатиниб се
није сматрао фототоксичним in vivo послије оралне примјене појединачне
дозе код женки бездлаког миша, при чему је њихова изложеност била
троструко већа од изложености људи послије примјене препоручене
терапијске дозе (засноване на ПИК вриједности).
У двогодишњем испитивању карциногености, пацови су добијали оралне дозе
дасатиниба од 0.3; 1 и 3 mg/kg дневно. При највишој дози ниво
изложености лијеку у плазми (ПИК) генерално је одговарао изложености
људи при препорученом распону почетне дозе од 100 mg до 140 mg.
Примијећено је статистички значајно повећање комбиноване инциденце
карцинома плочастих ћелија и папилома материце и цервикса женки које су
добијале велике дозе и аденома простате мужјака који су примали мале
дозе. Важност ових налаза добијених у испитивањима канцерогености на
пацовима за људе није позната.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Језгро таблете
Лактоза, монохидрат (200)
Целулоза, микрокристална (101 и 102)
Кроскармелоза натријум
Хидроксипропил целулоза (МW 80,000)
Магнезијум стеарат
Филм облога таблете
Лактоза, монохидрат
Хипромелоза (15 mPas)
Титан диоксид (Е171)
Триацетин
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Nodriga 20 mg филм таблете
Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер, који може бити
перфориран или неперфориран. Такође, таблете могу бити спаковане и у
перфорирани блистер који је дјељив на појединачне дозе. Сваки блистер
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 60 филм
таблета (6 блистерa по 10 филм таблета) и Упутство за лијек.
Nodriga 50 mg филм таблете
Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер, који може бити
перфориран или неперфориран. Такође, таблете могу бити спаковане и у
перфорирани блистер који је дјељив на појединачне дозе. Сваки блистер
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 60 филм
таблета (6 блистерa по 10 филм таблета) и Упутство за лијек.
Nodriga 70 mg филм таблете
Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер, који може бити
перфориран или неперфориран. Такође, таблете могу бити спаковане и у
перфорирани блистер који је дјељив на појединачне дозе. Сваки блистер
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 60 филм
таблета (6 блистерa по 10 филм таблета) и Упутство за лијек.
Nodriga 100 mg филм таблете
Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер, који може бити
перфориран или неперфориран. Такође, таблете могу бити спаковане и у
перфорирани блистер који је дјељив на појединачне дозе. Сваки блистер
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 30 филм
таблета (3 блистерa по 10 филм таблета) и Упутство за лијек.
Nodriga 140 mg филм таблете
Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер који је неперфориран.
Сваки блистер садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 30 филм
таблета (3 блистерa по 10 филм таблета) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Филм таблете састоје се од језгрa таблете са филм облогом да се спријечи
излагање здравствених радника активној супстанци. Препоручује се
употреба рукавица од латекса или нитрила за одговарајуће одлагање
приликом руковања таблетама које се нехотице дробе или разбију, како би
се минимизирао ризик од дермалне изложености.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Nodriga, 20 mg, филм таблетa, 60 филм таблета: 2030/22/2414 - 470
Nodriga, 50 mg, филм таблетa, 60 филм таблета: 2030/22/2415 - 471
Nodriga, 70 mg, филм таблетa, 60 филм таблета: 2030/22/2416 - 472
Nodriga, 100 mg, филм таблетa, 30 филм таблета: 2030/22/2417 - 473
Nodriga, 140 mg, филм таблетa, 30 филм таблета: 2030/22/2418 - 474
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
29.09.2022.
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Септембар, 2022. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Nodriga, 20 mg, филм таблетa
Nodriga, 50 mg, филм таблетa
Nodriga, 70 mg, филм таблетa
Nodriga, 100 mg, филм таблетa
Nodriga, 140 mg, филм таблетa
ИНН: дасатиниб
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Nodriga, 20 mg, филм таблете
Свака филм таблета садржи 20 mg дасатиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 28 mg лактозе монохидрат.
Nodriga, 50 mg, филм таблете
Свака филм таблета садржи 50 mg дасатиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 69 mg лактозе монохидрат.
Nodriga, 70 mg, филм таблете
Свака филм таблета садржи 70 mg дасатиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 97 mg лактозе монохидрат.
Nodriga, 100 mg, филм таблете
Свака филм таблета садржи 100 mg дасатиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 138 mg лактозе монохидрат.
Nodriga, 140 mg, филм таблете
Свака филм таблета садржи 140 mg дасатиниба.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака филм таблета садржи 194 mg лактозе монохидрат.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Nodriga, 20 mg, филм таблете
Бијеле до скоро бијеле, биконвексне, округле филм таблете дијаметра
приближно 5.6 mm, са утиснутом ознаком „D7SB“ на једној страни и ознаком
„20“ на другој страни.
Nodriga, 50 mg, филм таблете
Бијеле до скоро бијеле, биконвексне, овалне филм таблете дужине
приближно 11 mm и ширине приближно 6 mm, са утиснутом ознаком „D7SB“ на
једној страни и ознаком „50“ на другој страни.
Nodriga, 70 mg, филм таблете
Бијеле до скоро бијеле, биконвексне, округле филм таблете дијаметра
приближно 9.1 mm, са утиснутом ознаком „D7SB“ на једној страни и ознаком
„70“ на другој страни.
Nodriga, 100 mg, филм таблете
Бијеле до скоро бијеле, биконвексне, овалне филм таблете дужине
приближно 15.1 mm и ширине приближно 7.1 mm, са утиснутом ознаком „D7SB“
на једној страни и ознаком „100“ на другој страни.
Nodriga, 140 mg, филм таблете
Бијеле до скоро бијеле, биконвексне, округле филм таблете дијаметра
приближно 11.7 mm, са утиснутом ознаком „D7SB“ на једној страни и
ознаком „140“ на другој страни.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Nodriga је индикован за лијечење одраслих пацијената са:
- новодијагностикованом хроничном мијелоидном леукемијом (CML) са
позитивним Филаделфија хромозомом (Ph+) у хроничној фази,
- хроничном фазом, фазом убрзања или бластном фазом CML који су
резистентни или нијесу подносили претходну терапију, укључујући
терапију иматинибом,
- Ph+ акутном лимфобластном леукемијом (АLL) и лимфоидном бластном CML
који су резистентни или нијесу подносили претходну терапију.
Лијек Nodriga је индикован за лијечење педијатријских пацијената са:
- новодијагностикованом Ph+ CML у хроничној фази (Ph+ CML-CP) или Ph+
CML у хроничној фази који су резистентни или нијесу подносили
претходну терапију, укључујући терапију са иматинибом,
- новодијагностикованом Ph+ АLL у комбинацији са хемиотерапијом.
4.2. Дозирање и начин примјене
Лијечење треба да започне љекар са искуством у дијагностиковању и
лијечењу пацијената са леукемијом.
Дозирање
Одрасли пацијенти
Препоручена почетна доза дасатиниба у хроничној фази CML износи 100 mg
једном дневно.
Препоручена почетна доза дасатиниба у фази убрзања, мијелоидној или
лимфоидној бласт фази (узнапредовала фаза) CML или Ph+ АLL износи 140 mg
једном дневно (погледати дио 4.4).
Педијатријска популација (Ph+ CML-CP и Ph+ АLL)
Дозирање код дјеце и адолесцената базира се на тјелесној маси (погледати
Табелу 1). Дасатиниб се примjењује орално једном дневно у облику
дасатиниб филм таблета или прашка за оралну суспензију. Свака 3 мјесеца,
а по потреби и чешће, дозу треба поновно израчунати на основу промјена у
тјелесној маси. Таблета се не препоручује за пацијенте чија је тјелесна
маса испод 10 kg; код тих пацијената треба користити прашак за оралну
суспензију. Препоручује се повећати или смањити дозу на основу
индивидуалног одговора и подношљивости. Нема искуства у лијечењу лијеком
Nodriga код дјеце испод годину дана.
Дасатиниб филм таблете и дасатиниб прашак за оралну суспензију нијесу
биоеквивалентни. Пацијенти који могу прогутати таблете и желе прећи са
дасатиниб прашка за оралну суспензију на дасатиниб таблете, односно
пацијенти који не могу прогутати таблете и желе прећи са таблета на
оралну суспензију, могу то учинити под условом да се слиједе тачне
препоруке за дозирање за одговарајући фармацеутски облик.
Препоручена почетна дневна доза лијека Nodrigа, филм таблета, код
педијатријских пацијената приказана је у Табели 1.
Табела 1: Доза лијека Nodrigа, филм таблета, за педијатријске пацијенте
са Ph+ CML-CP или Ph+ АLL
----------------------------------- -----------------------------------
Тјелесна маса (kg)^(a) Дневна доза (mg)
Oд 10 до мање од 20 kg 40 mg
Од 20 до мање од 30 kg 60 mg
Од 30 до мање од 45 kg 70 mg
најмање 45 kg 100 mg
----------------------------------- -----------------------------------
^(а) Таблета се не препоручује за пацијенте тјелесне масе испод 10 kg;
код тих пацијената треба користити прашак за оралну суспензију.
Трајање лијечења
У клиничким испитивањима лијечење дасатинибом код одраслих са Ph+
CMP-CP, у фази убрзања, мијелоидној или лимфоидној бласт фази
(узнапредовала фаза) CML или Ph+ АLL и педијатријских пацијената са Ph+
CML-CP наставило се до напредовања болести или до развоја
неподношљивости лијека код пацијената. Утицај прекида лијечења на
дугорочан исход болести након постизања цитогенетског или молекуларног
одговора [укључујући потпун цитогенетски одговор (енгл. complete
cytogenetic response (CCyR)), значајан молекуларни одговор (енгл. major
molecular response (MMR)) и МR4,5] није испитиван.
У клиничким испитивањима дасатиниб се код педијатријских пацијената са
Ph+ АLL примјењивао континуирано, као додатак узастопним блоковима
основне хемотерапије, током највише двије године. Код пацијената који се
затим подвргну пресађивању матичних ћелија, дасатиниб се може
примјењивати још годину дана након пресађивања.
Да би се постигла препоручена доза, лијек Nodriga је доступан у облику
филм таблета од 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg и 140 mg. Препоручује се
повећање или смањење дозе на основу клиничког одговора пацијената и
подношљивости лијека.
Постепено повећање дозе
У клиничким испитивањима код одраслих пацијената са CML и Ph+ АLL
повећање дозе на 140 mg једном дневно (хронична фаза CML) или на 180 mg
једном дневно (узнапредовала фаза CML или Ph+ АLL) било је допуштено код
пацијената који нијесу постигли хематолошки или цитогенетски одговор на
препоручену почетну дозу.
Сљедећа повећања доза приказана у Табели 2 препоручује се за
педијатријске пацијенте са Ph+ CML-CP који не постигну хематолошки,
цитогенетски и молекуларни одговор у препорученим временским тачкама,
према тренутно важећим терапијским смјерницама, и који подносе лијечење.
Табела 2: Повећање дозе за педијатријску популацију са Ph+ CML у
хроничној фази
+:-----------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Доза (максимална дневна доза) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Почетна доза | Повећање дозе |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Таблете | 40 mg | 50 mg |
| | | |
| | 60 mg | 70 mg |
| | | |
| | 70 mg | 90 mg |
| | | |
| | 100 mg | 120 mg |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Повећавање дозе за педијатријске пацијенте са Ph+ АLL се не препоручује
јер се код тих пацијената дасатиниб примjењује у комбинацији са
хемиотерапијом.
Прилагођавање дозе лијека због нежељених реакција
Мијелосупресија
У клиничким испитивањима мијелосупресијом се управљала прескакањем дозе,
смањењем дозе или укидањем испитиване терапије. Трансфузија тромбоцита и
трансфузија еритроцита примјењиване су по потреби.
Хематопоетски фактор раста примјењиван је код пацијената са резистентном
мијелосупресијом.
Смјернице за прилагођавање дозе код одраслих сумиране су у Табели 3, а
код педијатријских пацијената са Ph+ CML-CP у Табели 4. Смјернице за
педијатријске пацијенте са Ph+ АLL лијечене у комбинацији сa
хемиотерапијом наведене су у засебном одломку испод табела.
Табела 3: Прилагођавање дозе због неутропеније и тромбоцитопеније код
одраслих
+-----------------+-------------------+--------------------------------+
| Одрасли у | ANC < 0.5 x 10⁹/L | 1. Прекинути терапију док АNC |
| хроничној фази | и/или тромбоцити | не буде ≥ 1.0 x 10⁹/L и |
| CML (почетна | < 50 x 10⁹/L | тромбоцити ≥ 50 x 10⁹/L. |
| доза од 100 mg | | |
| једном дневно) | | 2. Наставити лијечење дозом |
| | | којом је и започето. |
| | | |
| | | 3. Ако су тромбоцити < 25 x |
| | | 10⁹/L и/или се ANC смањио на < |
| | | 0.5 x 10⁹/L током > 7 дана |
| | | поновити 1. корак, а терапију |
| | | наставити смањеном дозом од 80 |
| | | mg једном дневно за другу |
| | | епизоду. Кoд треће епизоде |
| | | потребно је даље смањење дозе |
| | | на 50 mg једном дневно (за |
| | | новодијагностиковане |
| | | пацијенте) или прекидање |
| | | терапије (код пацијената који |
| | | не подносе или су резистентни |
| | | на претходну терапију, |
| | | укључујући терапију |
| | | иматинибом). |
+-----------------+-------------------+--------------------------------+
| Одрасли у фази | ANC < 0.5 x 10⁹ | 1. Провјерити повезаност |
| убрзања и | /L и/или | цитопеније са |
| бластној фази | тромбоцити < 10 x | |
| CML и Ph+ АLL | 10⁹ /L | леукемијом (аспират или |
| (почетна доза | | биопсија коштане сржи). |
| од 140 mg | | |
| једном дневно) | | 2. Ако цитопенија није |
| | | повезана са леукемијом, |
| | | прекинути лијечење док АNC не |
| | | буде ≥ 1.0 x 10⁹/L и |
| | | тромбоцити ≥ 20 x 10⁹/L па |
| | | наставити лијечење дозом којом |
| | | се и започело. |
| | | |
| | | 3. Ако се поново јави |
| | | цитопенија, поновити 1. корак, |
| | | а лијечење наставити смањеном |
| | | дозом од 100 mg једном дневно |
| | | (друга епизода) или 80 mg |
| | | једном дневно (трећа епизода). |
| | | |
| | | 4. Ако је цитопенија повезана |
| | | са леукемијом, размотрити |
| | | постепено повећање дозе на 180 |
| | | mg једном дневно. |
+-----------------+-------------------+--------------------------------+
ANC: апсолутни број неутрофила (енгл. absolute neutrophil count)
Taбела 4: Прилагођавање дозе због неутропеније и тромбоцитопеније код
педијатријске популације са Ph+ CML-CP
+-------------------------+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| 1. Ако цитопенија | Доза (максимална дневна доза) |
| траје дуже од 3 | |
| недјеље, провјерите | |
| да ли је повезана | |
| са леукемијом | |
| (аспират или | |
| биопсија коштане | |
| сржи). | |
| | |
| 2. Ако цитопенија није | |
| повезана са | |
| леукемијом, | |
| прекинути лијечење | |
| док ANC не буде ≥ | |
| 1.0 × 10⁹/L и | |
| томбоцити ≥ 75 × | |
| 10⁹/L па наставити | |
| лијечење почетном | |
| дозом или смањеном | |
| дозом. | |
| | |
| 3. Ако се цитопенија | |
| поново јави, | |
| поновити | |
| аспират/биопсију | |
| коштане сржи и | |
| наставити терапију | |
| смањеном дозом. | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+
| | | Првобитна | Смањење дозе | Смањење дозе |
| | | почетна доза | за један | за два нивоа |
| | | | ниво | |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Taблете | 40 mg | 20 mg | * |
| | | | | |
| | | 60 mg | 40 mg | 20 mg |
| | | | | |
| | | 70 mg | 60 mg | 50 mg |
| | | | | |
| | | 100 mg | 80 mg | 70 mg |
+-------------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
ANC: апсолутни број неутрофила
*није доступна таблета у нижој дози
Ако се код педијатријских пацијената са Ph+ CML у хроничној фази поново
јави неутропенија или тромбоцитопенија степена ≥ 3 током потпуног
хематолошког одговора, примјену лијека Nodriga треба привремено
прекинути, а затим се терапија може наставити смањеном дозом. По потреби
треба привремено смањити дозу у случају цитопеније средњег степена и
одговора болести.
Код педијатријских пацијената са Ph+ ALL не препоручује се прилагођавање
дозе у случају хематолошких токсичности 1 - 4. степена. Ако се због
неутропеније и/или тромбоцитопеније сљедећи блок терапије мора одложити
за више од 14 дана, примјену лијека Nodriga потребно је привремено
прекинути, а затим наставити сa примјеном исте дозе када се започне нови
блок терапије. Ако неутропенија и/или тромбоцитопенија потрају, па се
сљедећи блок терапије одложи за још 7 дана, потребно је извршити оцјену
коштане сржи како би се одредили целуларност и постотак бласта. Ако је
целуларност коштане сржи < 10%, лијечење лијеком Nodriga потребно је
привремено прекинути док АNC не буде > 500/μL (0.5 x 10⁹/L), када се
лијечење може наставити пуном дозом. Ако је целуларност коштане сржи >
10%, може се размотрити наставак лијечења лијеком Nodriga.
Нехематолошке нежељене реакције
Ако се јави умјерена, нехематолошка нежељена реакција 2. степена на
дасатиниб, лијечење треба обуставити све до повлачења нежељене реакције
или повратка на почетно стање. Ако се нежељена реакција појавила први
пут, лијечење треба наставити истом дозом, а ако се радило о поновном
појављивању нежељене реакције, дозу треба смањити. Ако се уз лијечење
дасатинибом развије тешка нехематолошка нежељена реакција 3. или 4.
степена, лијечење се мора обуставити све док се нежељена реакција не
повуче. Након тога може се наставити са лијечењем на одговарајући начин
уз смањену дозу, зависно од почетне тежине нежељене реакције. Код
пацијената са CML у хроничној фази који су примали 100 mg једном дневно,
препоручује се смањење дозе на 80 mg једном дневно уз даље смaњење дозе
са 80 mg једном дневно на 50 mg једном дневно, уколико је потребно. Код
пацијената са CML у узнапредовалоj фази или са Ph+ АLL који примају 140
mg једном дневно, препоручује се смањити дозу на 100 mg једном дневно,
уз даље смањење са 100 mg једном дневно на 50 mg једном дневно, ако је
потребно. Код педијатријских пацијената са CML у хроничној фази који
имају нехематолошке нежељене реакције, треба се придржавати претходно
наведених препорука за смањење дозе у случају хематолошких нежељених
реакција. Код педијатријских пацијената са Ph+ АLL који имају
нехематолошке нежељене реакције по потреби треба смањити дозу за један
степен, у складу са претходно наведеним препорукама за смањење дозе у
случају хематолошких нежељених реакција.
Плеурални излив
Ако се дијагностикује плеурални излив, треба прекинути примјену
дасатиниба све док пацијент не буде прегледан, асимптоматски или се не
врати на почетно стање. Ако се ова епизода не побољша у року од
приближно недјељу дана, треба размотрити примјену диуретика или
кортикостероида или оба истовремено (погледати дјелове 4.4 и 4.8). Након
повлачења прве епизоде, треба размотрити поновно увођење дасатиниба у
истој дози. Након повлачења наредне епизоде, треба поново увести
дасатиниб у дози смањеној за један степен. Након повлачења тешке (3. или
4. степен) епизоде, лијечење се може према потреби наставити смањеном
дозом, зависно од почетне тежине нежељене реакције.
Смањење дозе код истовремене примјене снажних инхибитора CYP3А4
Потребно је избјегавати истовремену примјену снажних инхибитора CYP3А4 и
узимање сока од грејпфрута заједно сa лијеком Nodriga (погледати дио
4.5). Ако је могуће, за истовремену примјену треба изабрати неки други
лијек, који не инхибира или минимално инхибира ензимску активност. Ако
се лијек Nodriga мора примјењивати истовремено са снажним инхибитором
CYP3А4, потребно је размотрити смањење дозе на:
- 40 mg на дан код пацијената који узимају таблете Nodriga у дози од 140
mg дневно
- 20 mg на дан код пацијената који узимају таблете Nodriga у дози од 100
mg дневно
- 20 mg на дан код пацијената који узимају таблете Nodriga у дози од 70
mg дневно
Код пацијената који узимају таблете лијека Nodriga у дози од 60 mg или
40 mg дневно потребно је размотрити привремени прекид примјене лијека
Nodriga до престанка лијечења инхибитором CYP3А4 или прелазак на нижу
дозу примјеном прашка за оралну суспензију. Потребан је период чишћења
организма од приближно једне недјеље између прекида примјене инхибитора
и поновног увођења лијека Nodriga.
Предвиђа се да ће тако смањене дозе лијека Nodriga прилагодити површину
испод криве (ПИК) до распона забиљеженог без инхибитора CYP3А4; међутим,
нијесу доступни клинички подаци за такве прилагођене дозе код пацијената
који примају снажне инхибиторе CYP3А4. Ако пацијент не подноси лијек
Nodriga након смањења дозе, треба обуставити примјену снажног инхибитора
CYP3А4 или привремено прекинути примјену лијека Nodriga до престанка
лијечења инхибитором. Након прекида лијечења инхибитором потребан је
период чишћење организма од приближно 1 недјеље прије него што се повећа
доза лијека Nodriga.
Посебне популације
Старије особе
Код старијих пацијената нијесу примијећене клинички важне разлике у
фармакокинетици повезане са старошћу. Није потребна никаква посебна
препорука за дозирање код старијих особа.
Оштећење функције јетре
Пацијенти са благим, умјереним или тешким оштећењем јетре могу примити
препоручену почетну дозу. Ипак, лијек Nodriga се мора користити са
опрезом код пацијената са оштећењем функције јетре (погледати дио 5.2).
Оштећење функције бубрега
Нијесу спроведена клиничка испитивања дасатиниба код пацијената са
смањеном функцијом бубрега (студије код пацијената са
новодијагностикованом CML у хроничној фази искључиле су пацијенте са
концентрацијом креатинина у серуму која је била >3 пута од горње границе
нормалне вриједности, а студије код пацијената са CML у хроничној фази
који не подносе или су резистентни на претходну тарапију иматинибом
искључиле су пацијенте са концентрацијом креатинина у серуму која је
била > 1.5 пута од горње границе нормалне вриједности). Будући да је
бубрежни клиренс дасатиниба и његових метаболита < 4%, код пацијената са
бубрежном инсуфицијенцијом не очекује се смањење укупног клиренса из
организма.
Начин примјене
Лијек Nodriga се мора примијенити орално.
Филм таблете не смију се дробити, сјећи, нити жвакати, како би се
одржала досљедност дозирања и смањио ризик додира са кожом; морају се
прогутати цијеле. Филм таблете не смију се растварати јер је изложеност
лијеку код пацијената који узму растворену таблету мања него код оних
који прогутају цијелу таблету. За педијатријске пацијенте са Ph+ CML-CP
и Ph+ ALL и одрасле пацијенте са CML-CP који не могу прогутати таблете
доступан је и прашак за оралну суспензију.
Лијек Nodriga се може узимати уз оброк или без њега, али се мора узимати
увијек досљедно или ујутро или увече (погледати дио 5.2). Лијек Nodriga
се не смије узимати сa грејпфрутом ни соком од грејпфрута (погледати дио
4.5).
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или на неку од помоћних супстанци
наведених у дијелу 6.1.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Клинички значајне интеракције
Дасатиниб је супстрат и инхибитор цитохрома P450 (CYP) 3А4. Стога
постоји могућност интеракције са другим истовремено примjењеним љековима
који се метаболишу примарно преко CYP3А4 или мијењају активност тог
ензима (погледати дио 4.5).
Истовремена примјена дасатиниба и љекова или супстанци које потентно
инхибирају CYP3А4 (нпр. кетоконазол, итраконазол, еритромицин,
кларитромицин, ритонавир, телитромицин, сок од грејпфрута) може повећати
изложеност дасатинибу. Стога се код пацијената који примају дасатиниб не
препоручује истовремена примјена потентних инхибитора CYP3А4 (погледати
дио 4.5).
Истовремена примјена дасатиниба и љекова који индукују CYP3А4 (нпр.
дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или биљни
препарати који садрже Hypericum perforatum, такође познат под именом
„кантарион“) могу знатно смањити изложеност дасатинибу и тиме повећати
ризик од неуспјеха лијечења. Стога је код пацијената који примају
дасатиниб потребно изабрати алтернативне љекове са мањим потенцијалом за
индукцију CYP3А4 (погледати дио 4.5).
Истовремена примјена дасатиниба и супстрата CYP3А4 може повећати
изложеност супстрату CYP3А4. Стога је потребан опрез када се дасатиниб
примјењује истовремено са супстратима CYP3А4 који имају узак терапијски
индекс, као што су: астемизол, терфенадин, цисаприд, пимозид, хинидин,
бепридил или ергот алкалоиди (ерготамин, дихидроерготамин) (погледати
дио 4.5).
Истовремена примјена дасатиниба и антагониста хистаминских H2 рецептора
(нпр. фамотидин), инхибитора протонске пумпе (нпр. омепразол) или
алуминијум хидроксида/магнезијум хидроксида може смањити изложеност
дасатинибу. Због тога се не препоручује истовремена примјена антагониста
H2 рецептора и инхибитора протонске пумпе, док се производи са
алуминијум хидроксидом/магнезијум хидроксидом морају примијенити најмање
2 сата прије или 2 сата послије примјене дасатиниба (погледати дио 4.5).
Посебне популације
Према подацима из фармакокинетичкe студије појединачне дозе, пацијенти
са благим, умјереним или тешким оштећењем јетре могу примити препоручену
почетну дозу (погледати дио 5.2). Због ограничења овог клиничког
испитивања, опрез је потребан при примјени дасатиниба код пацијената са
оштећеном функцијом јетре.
Важне нежељене реакције
Мијелосупресија
Лијечење дасатинибом повезано је са анемијом, неутропенијом и
тромбоцитопенијом. Њихова је појава ранија и чешћа код пацијената у
узнапредовалој фази CML или Ph+ АLL него код оних у хроничној фази CML.
Код одраслих пацијената у узнапредовалој фази CML или Ph+ АLL лијечених
дасатинибом у монотерапији, потребно је радити комплетну крвну слику
свакe недјеље током прва 2 мјесеца лијечења, а након тога једном
мјесечно или према клиничкој индикацији. Код одраслих и педијатријских
пацијената са CML у хроничној фази, комплетну крвну слику треба радити
сваке 2 недјеље током 12 недјеља, а затим свака 3 мјесеца након тога или
према клиничкој индикацији. Код педијатријских пацијената са Ph+ АLL
лијечених дасатинибом у комбинацији сa хемиотерапијом комплетну крвну
слику треба урадити прије почетка сваког блока хемиотерапије и према
клиничкој индикацији. Током консолидацијских блокова хемиотерапије
комплетну крвну слику треба радити свака 2 дана до опоравка (погледати
дјелове 4.2 и 4.8). Мијелосупресија је обично реверзибилна и најчешће се
збрињава привременим прекидом примјене или смањењем дозе дасатиниба.
Крварење
Код пацијената са CML у хроничној фази (n=548), 5 пацијената (1%) који
су примали дасатиниб имали су 3. или 4. степен крварења. У клиничким
испитивањима код пацијената са CML у узнапредовалој фази који су примали
препоручену дозу дасатиниба (n=304), тешко крварење у централном нервном
систему (ЦНС) десило се код 1% пацијената. Један је случај имао смртни
исход и био је повезан са тромбоцитопенијом 4. степена према општим
критеријумима токсичности (енгл. Common Toxicity Criteria (CTC)).
Гастроинтестинално крварење 3. или 4. степена настало је код 6%
пацијената са CML у узнапредовалој фази и генерално је захтијевало
прекид лијечења и примјену трансфузије. Друга крварења 3. или 4. степена
јавила су се код 2% пацијената са CML у узнапредовалој фази. Код тих
пацијената већина нежељених реакција повезаних са крварењима била је
повезана са тромбоцитопенијом 3. или 4. степена (погледати дио 4.8).
Додатно, одређивање тромбоцита in vitro и in vivo упућује на то да
лијечење дасатинибом реверзибилно утиче на активацију тромбоцита.
Опрез је потребан ако пацијенти морају узимати љекове који инхибирају
функцију тромбоцита или антикоагулансе.
Задржавање течности
Дасатиниб је повезан са задржавањем течности. У клиничком испитивању
фазе III код пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној фази,
након најмање 60 мјесеци праћења, 3. или 4. степен задржавања течности
био је забиљежен код 13 пацијената (5%) у групи лијеченој дасатинибом и
код 2 пацијента (1%) у групи лијеченој иматинибом (погледати дио 4.8).
Међу свим пацијентима са CML у хроничној фази лијеченим дасатинибом,
тешко задржавање течности примијећено је код 32 пацијента (6%) која су
дасатиниб примала у препорученој дози (n=548). У клиничким испитивањима
код пацијената сa CML у узнапредовалој фази или Ph+ АLL који су примали
дасатиниб у препорученој дози (n=304), задржавање течности 3. или 4.
степена било је пријављено код 8% пацијената, укључујући плеурални излив
3. или 4. степена код 7% и перикардијални излив 3. или 4. степена код 1%
пацијената. Међу тим пацијентима плућни едем 3. или 4. степена је био
пријављен код 1% пацијената, једнако као и плућна хипертензија.
Код пацијената који развију симптоме који упућују на плеурални излив,
као што су диспнеја или суви кашаљ, мора се урадити рендгенски снимак
плућа. Плеурални излив степена 3. или 4. може захтијевати извођење
торакоцентезе и терапију кисеоником. Нежељене реакције задржавања
течности углавном су биле збринуте увођењем супортивних мјера које су
укључивале примјену диуретика и краткотрајну примјену стероида
(погледати дјелове 4.2 и 4.8). Код пацијената старости од 65 година или
више, већа је вјероватноћа јављања плеуралног излива, диспнеје, кашља,
перикардијалног излива и конгестивног застоја срца него код млађих
пацијената, па стога се старији пацијенти морају пажљиво пратити. Код
пацијената са плеуралним изливом пријављени су случајеви хилоторакса
(погледати дио 4.8).
Плућна артеријска хипертензија (PAH)
Пријављена је PAH (прекапиларна плућна артеријска хипертензија потврђена
катетеризацијом десне стране срца) повезанa са лијечењем дасатинибом
(погледати дио 4.8). У овим случајевима PAH је била забиљежена након
почетка терапије дасатинибом, укључујући и случајеве након више од једне
године лијечења.
Прије почетка лијечења дасатинибом пацијенте треба прегледати како би се
утврдили знаци и симптоми постојећих болести срца или плућа. На почетку
лијечења мора се направити ултразвук срца код сваког пацијента код којег
постоје симптоми болести срца те размотрити потребу ултразвука срца код
пацијената код којих постоје фактори ризика за болести срца или плућа.
Код пацијената који развију диспнеју и умор након почетка терапије мора
се размотрити уобичајена етиологија тих симптома, укључујући плеурални
излив, плућни едем, анемију или инфилтрацију плућа. У складу са
препорукама за лијечење нехематолошких нежељених реакција (погледати дио
4.2), за вријеме ове евалуације мора се смањити доза дасатиниба или
прекинути његова примјена. Ако се не пронађе објашњење или узрок или ако
нема побољшања на смањење дозе или прекид терапије, мора се размотрити
дијагноза PAH-a. Дијагностички приступ мора слиједити и бити у складу са
стандардним смјерницама. Ако се потврди PAH, примјена дасатиниба мора се
трајно прекинути. Праћење пацијената мора бити у складу са стандардним
смјерницама. Након престанка терапије дасатинибом код пацијената са
PAH-ом који су примали дасатиниб примијећена су побољшања хемодинамских
и клиничких параметара.
Продужење QТ интервала
Подаци из испитивања in vitro показују да дасатиниб може продужити
реполаризацију срчане коморе (QТ интервал) (погледати дио 5.3). Од 258
пацијената лијечених дасатинибом и 258 пацијената лијечених иматинибом у
испитивању фазе III терапије новодијагностиковане CML у хроничној фази,
након најмање 60 мјесеци праћења, по 1 пацијент (< 1%) у свакој групи
имао је продужење QТc интервала које је било пријављено као нежељена
реакција. Средња вриједност промјене QТcF у односу на почетну вриједност
износила је 3.0 msec код пацијената лијечених дасатинибом у односу на
8.2 msec код пацијената лијечених иматинибом. По један пацијент (< 1%) у
свакој групи имао је QТcF > 500 msec. Код 865 пацијената са леукемијом
који су били лијечени дасатинибом у клиничким испитивањима фазе II,
просјечне промјене од почетних вриједности QТc интервала према
Фридериција методи (QТcF) износиле су 4-6 msec; горње границе 95%
интервала поузданости за све просјечне промјене у односу на почетне
вриједности биле су < 7 msec (погледати дио 4.8).
Продужења QТc интервала била су пријављена као нежељене реакције у 15
(1%) од 2182 пацијената који су резистентни или не подносе претходну
терапију иматинибом, а који су примали дасатиниб у клиничким
испитивањима. Код 21 пацијента (< 1%) забиљежен је QТcF > 500 msec.
Дасатиниб се мора примијењивати сa опрезом код пацијената који имају или
код којих се може развити продужење QТc интервала. То укључује пацијенте
са хипокалијемијом или хипомагнезијемијом, пацијенте са конгениталним
синдромом дугог QТ интервала, пацијенте који узимају антиаритмике или
друге љекове који могу довести до продужења QТ интервала те пацијенте на
кумулативно високој дози антрациклинске терапије. Хипокалијемија или
хипомагнезијемија се морају кориговати прије примјене дасатиниба.
Кардиолошке нежељене реакције
Дасатиниб је испитиван у рандомизованом клиничком испитивању код 519
пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној фази у које су били
укључени пацијенти са постојећом срчаном болешћу. Кардиолошке нежељене
реакције као што су конгестивна срчана инсуфицијенција/срчана
дисфункција, перикардијални излив, аритмије, палпитације, продужење QТ
интервала и инфаркт миокарда (укључујући случајеве са смртним исходом)
биле су забиљежене код пацијената који су узимали дасатиниб. Кардиолошке
нежељене реакције биле су чешће код пацијената са факторима ризика или
срчаном болешћу у анамнези. Пацијенти са факторима ризика (нпр.
хипертензија, хиперлипидемија, шећерна болест) или срчаном болешћу у
анамнези (нпр. претходна перкутана коронарна интервенција, потврђена
болест коронарних артерија) морају се пажљиво пратити због клиничких
знакова и симптома који упућују на дисфункцију срца, као што су: бол у
грудима, недостатак ваздуха и дијафореза.
Ако се развију ти клинички знакови или симптоми, љекарима се савјетује
да привремено прекину примјену дасатиниба и размотре потребу за
примјеном неке друге терапије специфичне за CML. Након повлачења тих
знакова и симптома, а прије наставка лијечења дасатинибом, мора се
извршити процјена срчане функције. Може се наставити са примјеном
дасатиниба у претходној дози у случају да су нежељене реакције биле
благе/умјерене (≤ 2 степена) или у смањеној дози у случају тешких
нежељених реакција (≥ 3 степена) (погледати дио 4.2). Пацијенти код
којих се наставља лијечење морају се периодично контролисати.
Пацијенти са неконтролисаном или значајном кардиоваскуларном болешћу
нијесу били укључени у клиничка испитивања.
Тромботична микроангиопатија (ТМА)
Инхибитори BCR-АBL тирозин киназе повезани су са тромботичном
микроангиопатијом (ТМА), укључујући појединачне случајеве пријављене
приликом примјене дасатиниба (погледати дио 4.8). Ако се лабораторијски
или клинички налази повезани са TMA појаве код пацијента који прима
дасатиниб, потребно је прекинути лијечење дасатинибом и спровести
детаљну процјену због утврђивања ТМА, укључујући одређивање активности
ензима АDАМТS13 и постојања анти-АDАМТS13 антитијела. Ако је ниво
анти-АDАМТS13 антитијела повишен, а активност ензима АDАМТS13 ниска,
лијечење дасатинибом се не смије наставити.
Реактивација вируса хепатитис B
Код пацијената који су хронични носиоци вируса хепатитис B појавила се
поновна активација тог вируса након што су примили инхибиторе BCR-АBL
тирозин киназе. У неким случајевима је дошло до акутне инсуфицијенције
јетре или фулминантног хепатитиса што је довело до трансплантације јетре
или смртног исхода.
Пацијенте је потребно тестирати на инфекцију HBV-ом прије почетка
лијечења лијеком Nodriga. Прије почетка лијечења пацијената са
позитивним серолошким налазима на хепатитис B (укључујући оне сa
активном болешћу) и за пацијенте за које се покаже да су позитивни на
HBV тoком лијечења, потребно је савјетовати се са стручњацима за болести
јетре и лијечење хепатитиса B. Носиоце вируса HBV којима је потребно
лијечење лијеком Nodriga, потребно је пажљиво пратити због утврђивања
евентуалних знакова и симптома активне инфекције HBV-ом тoком терапије
те неколико мјесеци након завршетка терапије (погледати дио 4.8).
Утицај на раст и развој код педијатријских пацијената
У испитивањима дасатиниба спроведеним код педијатријских пацијената са
Ph+ CML у хроничној фази који су били резистентни на иматиниб/нијесу
подносили иматиниб и код педијатријских пацијената са Ph+ CML у
хроничној фази који претходно нијесу били лијечени, лијеком узроковани
нежељени догађаји повезани са растом и развојем костију су након најмање
2 године лијечења пријављени код 6 (4.6%) пацијената, а један од њих био
је тешког интензитета (застој у расту 3. степена). Тих 6 случајева
укључивало је случајеве касног срастања епифизе, остеопеније, застоја у
расту и гинекомастије (погледати дио 5.1). Ове резултате је тешко
тумачити у контексту хроничних болести као што је CML и захтијевају
дугорочно праћење.
У испитивањима дасатиниба у комбинацији са хемиотерапијом спроведеним
код педијатријских пацијената са новодијагностикованим Ph+ АLL, лијеком
узроковани нежељени догађаји повезани са растом и развојем костију су
након највише 2 године лијечења пријављени код 1 (0.6 %) пацијента.
Радило се о остеопенији 1. степена.
У клиничким испитивањима примjећено је успоравање раста код
педијатријских пацијената лијечених дасатинибом (погледати дио 4.8).
Након највише 2 године лијечења, примијећен је опадајући тренд очекиване
висине, у истом степену као што је примијећено само уз употребу
хемотерапије, без утицаја на очекивану тежину и BMI и без повезаности са
абнормалностима хормона или другим лабораторијским параметрима.
Препоручује се праћење раста и развоја костију код педијатријских
пацијената.
Помоћне супстанце
Овај лијек садржи лактозу монохидрат. Пацијенти са ријетким насљедним
обољењем интолеранције на галактозу, недостатком укупне лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију користити овај лијек.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј.
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Активне супстанце које могу повећати концентрацију дасатиниба у плазми
In vitro испитивања показују да је дасатиниб супстрат ензима CYP3А4.
Истовремена примјена дасатиниба и љекова или супстанци које су потентни
инхибитори CYP3А4 (нпр. кетоконазол, итраконазол, еритромицин,
кларитромицин, ритонавир, телитромицин, сок од грејпфрута) може повећати
изложеност дасатинибу. Стога се не препоручује системска примјена јаких
инхибитора ензима CYP3А4 код пацијената који узимају дасатиниб
(погледати дио 4.2).
На основу испитивања in vitro, везање дасатиниба за протеине плазме при
клинички значајним концентрацијама износи око 96%. Нијесу спроведена
испитивања којима би се процијениле интеракције дасатиниба са другим
љековима везаним за протеине. Није познато у којој мјери дасатиниб може
истиснути друге љекове из везе са протеинима и обрнуто и колики клинички
значај то има.
Активне супстанце које могу смањити концентрацију дасатиниба у плазми
Када се дасатиниб примијенио након 8 дана свакодневне примјене 600 mg
рифампицина, потентног индуктора CYP3А4, ПИК дасатиниба смањио се за
82%. Други љекови који индукују активност CYP3А4 (нпр. дексаметазон,
фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или биљни препарати који садрже
Hypericum perforatum, познат и као „кантарион“) такође могу појачати
метаболизам и смањити концентрацију дасатиниба у плазми. Стога се не
препоручује истовремена примјена потентних индуктора CYP3А4 и
дасатиниба. Код пацијената код којих је индикована примјена рифампицина
или других индуктора CYP3А4 морају се користити алтернативни љекови са
мањим потенцијалом за индукцију овог ензима. Допуштена је истовремена
примјена дасатиниба са дексаметазоном, слабим индуктором CYP3А4; код
истовремене примјене са дексаметазоном очекује се смањење ПИК-a
дасатиниба за приближно 25%, што вјероватно није клинички значајно.
Антагонисти хистаминских H2 рецептора и инхибитори протонске пумпе
Дуготрајна супресија секреције желудачне кисjелине антагонистима H2
рецептора или инхибиторима протонске пумпе (нпр. фамотидин и омепразол)
вjероватно ће смањити изложеност дасатинибу. У испитивању појединачне
дозе код здравих испитаника, примjеном фамотидина 10 сати прије
појединачне дозе дасатиниба смањила се изложеност дасатинибу за 61%. У
испитивању 14 здравих испитаника, примјена појединачне дозе дасатиниба
од 100 mg, 22 сата након четверодневне примјене дозе омепразола од 40 mg
у стању динамичке равнотеже смањила је ПИК дасатиниба за 43%, а C_(max)
дасатиниба за 42%. Код пацијената који примају дасатиниб мора се
размотрити примјена антацида умјесто антагониста H2 рецептора или
инхибитора протонске пумпе (погледати дио 4.4).
Антациди
Претклинички подаци показују да растворљивост дасатиниба зависи од pH.
Код здравих испитаника истовремена примјена антацида на бази алуминијум
хидроксида/магнезијум хидроксида и дасатиниба је смањила ПИК дасатиниба
након појединачне дозе за 55%, C_(max) за 58%. Међутим, кад су антациди
били примијењени 2 сата прије појединачне дозе дасатиниба, нијесу биле
запажене никакве значајне промјене у концентрацији дасатиниба или
изложености дасатинибу. Стога се антациди могу примијенити најмање 2
сата прије или 2 сата послије примјене дасатиниба (погледати дио 4.4).
Активне супстанце чије концентрације у плазми могу да буду промијењене
због дасатиниба
Истовремена примјена дасатиниба и супстрата CYP3А4 може повећати
изложеност супстрату CYP3А4. У испитивању код здравих испитаника,
појединачна доза од 100 mg дасатиниба повећала је ПИК и C_(max)
изложености симвастатину, познатом супстрату CYP3А4, за 20% односно за
37%. Не може се искључити могућност да су такви утицаји још већи након
вишеструких доза дасатиниба. Због тога се супстрати CYP3А4 за које се
зна да имају узак терапијски индекс (нпр. астемизол, терфенадин,
цисаприд, пимозид, хинидин, бепридил или ергот алкалоиди [ерготамин,
дихидроерготамин]) морају примјењивати сa опрезом код пацијената који
примају дасатиниб (погледати дио 4.4).
Подаци из испитивања in vitro показују да постоји и потенцијални ризик
од интеракције са супстратима CYP2C8, као што су глитазони.
Педијатријска популација
Испитивања интеракција спроведена су само код одраслих.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Жене у репродуктивном периоду/контрацепција код мушкараца и жена
Мушкарци и жене у репродуктивном периоду који су полно активни требају
користити ефикасне методе контрацепције током лијечења.
Трудноћа
Искуства код људи указују на сумњу да дасатиниб узрокује конгениталне
малформације, укључујући оштећење неуралне цијеви и штетан фармаколошки
утицај на фетус ако се примјењује током трудноће.
Испитивања код животиња показала су репродуктивну токсичност (погледати
дио 5.3).
Лијек Nodriga се не смије узимати тoком трудноће осим ако клиничко стање
жене не захтијева лијечење дасатинибом. У случају да се лијек Nodriga
примјењује тoком трудноће, пацијент се мора информисати о потенцијалним
ризицима за фетус.
Дојење
Информације о излучивању дасатиниба у мајчино млијеко код људи или
животиња недовољне су или ограничене. Физичко-хемијски и доступни
фармакодинамски/токсиколошки подаци указују на то да се дасатиниб код
људи излучује у мајчино млијеко и не може се искључити ризик за одојче.
За вријеме лијечења лијеком Nodriga дојење се мора прекинути.
Плодност
У испитивањима на животињама лијечење дасатинибом није утицало на
плодност мужјака ни женки пацова (погледати дио 5.3). Љекари и други
здравствени радници треба да савјетују мушкарце одговарајуће старости о
могућим ефектима лијека Nodriga на плодност. То савјетовање може
укључивати разматрање могућности одлагања сперме.
4.7. Утицај на способности управљања возилима и руковање машинама
Лијек Nodriga има мали утицај на способност управљања возилима и
руковање машинама. Пацијент се мора упозорити на нежељена дејства попут
вртоглавице или замагљеног вида, које се могу јавити током лијечења
дасатинибом. Стога се препоручује опрез приликом управљања возилима и
руковање машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносногк профила
Подаци наведени у наставку текста одражавају изложеност дасатинибу у
монотерапији у свим дозама које су се испитивале у клиничким
испитивањима (N=2900), а обухватају 324 одрасла пацијента са
новодијагностикованим CML у хроничној фази, 2388 одраслих пацијената са
Ph+ АLL или CML у хроничној или узнапредовалој фази који су били
резистентни на иматиниб или га нијесу подносили и 188 педијатријских
пацијената.
Код 2712 одраслих пацијената са CML у хроничној фази, CML у
узнапредовалој фази или Ph+ АLL, медијанa трајања лијечења износила је
19.2 мјесеца (распон 0 – 93.2 мјесеца). У рандомизованом испитивању
спроведеном код пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној
фази, медијана трајања лијечења износила је приближно 60 мјесеци.
Медијана трајања лијечења код 1618 одраслих пацијената са CML у
хроничној фази износила је 29 мјесеци (распон 0 – 92.9 мјесеци).
Медијана трајања лијечења код 1094 одрасла пацијента са CML у
узнапредовалој фази или Ph+ АLL износила је 6.2 мјесеца (распон 0 – 93.2
мјесеци).
Медијана трајања лијечења код 188 пацијената у педијатријским
испитивањима износила је 26.3 мјесеца (распон 0 – 99.6 мјесеци). У
подгрупи од 130 педијатријских пацијената са CML у хроничној фази
лијечених дасатинибом, медијана трајања лијечења износила је 42.3
мјесеца (распон 0.1 – 99.6 мјесеци).
Већина пацијената који су примали дасатиниб у неком тренутку током
лијечења је развила нежељена дејства. У цјелокупној популацији од 2712
одраслих испитаника лијечених дасатинибом, код 520 (19%) развила су се
нежељена дејства које су довела до прекида лијечења.
Цјелокупни безбједносни профил дасатиниба у педијатријској популацији са
Ph+ CML у хроничној фази био је сличан ономе у одраслој популацији,
независно од формулације, с тим да код педијатријских пацијената нијесу
пријављени случајеви перикардијалног излива, плеуралног излива, плућног
едема ни плућне хипертензије. Од 130 педијатријских испитаника са CML у
хроничној фази лијечених дасатинибом, код 2 (1.5%) пацијента јавила су
се нежељена дејства која су довела до прекида лијечења.
Табеларни преглед нежељених дејстава
Сљедећа нежељена дејства су, осим промјена у лабораторијским налазима,
била пријављена код пацијената лијечених дасатинибом као монотерапијом,
укључених у клиничка испитивања дасатиниба и искуство након стављања
лијека у промет (Табела 5). Нежељена дејства су приказана према класи
система органа и учесталости. Учесталост се дефинише на сљедећи начин:
веома често (≥1/10); често (≥1/100 и <1/10); повремено (≥1/1000 и
<1/100); ријетко (≥1/10 000 и <1/1000); непознато (не може се
процијенити на основу доступних података).
Унутар сваке групе учесталости нежељена дејства су приказана у
опадајућем низу према озбиљности.
Табела 5: Табеларни преглед нежељених дејстава
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Инфекције и инфестације |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | инфекције (укључујући: бактеријске, вирусне, гљивичне, |
| | неспецифичне) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | пнеумонија (укључујући: бактеријску, вирусну и |
| | гљивичну), инфекције/упале горњих дјелова респираторног |
| | тракта, инфекција херпес вирусом (укључујући |
| | цитомегаловирус - CMV), инфективни ентероколитис, сепса |
| | (укључујући повремене случајеве са смртним исходима) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | реактивација вируса хепатитис B |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји крви и лимфног система |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | мијелосупресија (укључујући: анемију, неутропенију, |
| | тромбоцитопенију) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | фебрилна неутропенија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | лимфаденопатија, лимфопенија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | аплазија чистих црвених крвних зрнаца |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји имуног система |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | преосјетљивост (укључујући нодозни еритем) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | анафилактички шок |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ендокрини поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | хипотиреоза |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | хипертиреоза, тиреоидитис |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји метаболизма и исхране |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | поремећаји апетита^(a), хиперурикемија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | синдром лизе тумора, дехидратација, хипоалбуминемија, |
| | хиперхолестеролемија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | дијабетес мелитус |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Психијатријски поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | депресија, инсомнија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | анксиозност, конфузно стање, емоционална нестабилност, |
| | смањен либидо |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји нервног система |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | главобоља |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | неуропатија (укључујући периферну неуропатију), |
| | вртоглавица, дисгеузија, сомноленца |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | крварење у ЦНС-у^(*b), синкопа, тремор, aмнезија, |
| | поремећај равнотеже |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | мождани удар, транзиторни исхемијски напад, конвулзије, |
| | oптички неуритис, парализа VII можданог нерва, |
| | деменција, атаксија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји ока |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | поремећаји вида (укључујући: сметње вида, замагљен вид и |
| | смањена оштрина вида), сувоћа ока |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | сметње вида, коњуктивитис, фотофобија, појачано сузење |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји уха и лабиринта |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | тинитус |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | губитак слуха, вртоглавица |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Срчани поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | конгестивни срчани застој/срчана дисфункција^(*c), |
| | перикардијални излив^(*), aритмије (укључујући |
| | тахикардију), палпитације |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | инфаркт миокарда (укључујући оне са смртним |
| | исходом)^(*), електрокардиографски видљиво продужење QT |
| | интервала^(*), перикардитис, вентрикуларна аритмија |
| | (укључујући вентрикуларну тахикардију), ангина пекторис, |
| | кардиомегалија, абнормалност Т- таласа на |
| | електрокардиограму, повишене вриједности тропонина |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | плућно срце, миокардитис, акутни коронарни синдром, |
| | срчани застој, продужење PR интервала на |
| | електрокардиограму, болест коронарних артерија, |
| | плеуроперикардитис |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | атријална фибрилација/aтријални флатер |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Васкуларни поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | хеморагија^(*d) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | хипертензија, налети црвенила |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | хипотензија, тромбофлебитис, тромбоза |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | дубока венска тромбоза, eмболија, livedo reticularis |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | тромботична микроангиопатија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | плеурални излив^(*), диспнеја |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | плућни едем^(*), плућна хипертензија^(*), плућни |
| | инфилтрати, пнеумонитис, кашаљ |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | плућна артеријска хипертензија, бронхоспазам, aстма, |
| | хилоторакс* |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | плућна емболија, акутни респираторни дистрес синдром |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | интерстинална болест плућа |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Гастроинтестинални поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | дијареја, повраћање, мучнина, aбдоминални бол |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | гастроинтестинално крварење^(*), колитис (укључујући |
| | неутропенијски колитис), гастритис, упала слузница |
| | (укључујући мукозитис/стоматитис), диспепсија, |
| | дистензија абдомена, констипација, поремећаји меких |
| | ткива усне дупље |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | панкреатитис (укључујући акутни панкреатитис), улкус у |
| | горњем дијелу гастроинтестиналног тракта, езофагитис, |
| | асцитeс^(*), анална фисура, дисфагија, гастроезофагусна |
| | рефлуксна болест |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | гастроентеропатија са губитком протеина, илеус, анална |
| | фистула |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | фатално гастроинтестинално крварење^(*) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Хепатобилијарни поремећаји |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | хепатитис, холециститис, холестаза |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји коже и поткожног ткива |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | кожни осип^(e) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | алопеција, дерматитис (укључујући екцем), пруритус, |
| | акне, сува кожа, уртикарија, хиперхидроза |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | неутрофилна дерматоза, фотосензитивност, поремећај |
| | пигментације, паникулитис, кожни улкус, булозна стања, |
| | поремећај ноктију, синдром палмарно плантарне |
| | еритродизестезије, поремећај косе |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | леукоцитокластични васкулитис, кожна фиброза |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | Stevens-Johnson-ов синдром^(f) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | мишићно-коштана бол^(g) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | артралгија, мијалгија, мишићна слабост, мишићно-коштана |
| | укоченост, спазам мишића |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | рабдомиолиза, oстеонекроза, упала мишића, тендинитис, |
| | aртритис |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | касно срастање епифиза^(h), застој у расту^(h) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји бубрега и уринарног система |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | оштећење функције бубрега (укључујући бубрежну |
| | инсуфицијенцију), учестало мокрење, протеинурија |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Непознато | нефротски синдром |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Трудноћа, пуерперијум и перинатална стања |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | абортус |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Поремећаји репродуктивног система и дојки |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | гинекомастија, менструални поремећај |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Веома често | периферни едем^(i), умор, пирексија, едем лица^(j) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | астенија, бол, бол у грудима, генерализовани едем*^(k), |
| | дрхтавица |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | малаксалост, други површински едеми^(l) |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Ријетко | поремећај хода |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Анализе |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | смањење тјелесне тежине, повећање тјелесне тежине |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повремено | повишене вриједности креатин фосфокиназе, повишене |
| | вриједности гама- глутамил трансферазе |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Повреде, тровања и процедуралне компликације |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| Често | контузије |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------------+
^(а) Укључује: смањен апетит, брз наступ осјећаја ситости, појачан
апетит
^(b)Укључује: крварење у централном нервном систему, церебрални хематом,
церебрално крварење, екстрадурални хематом, интракранијално крварење,
хеморагијски мождани удар, субарахноидално крварење, субдурални хематом
или субдурално крварење
^(c) Укључује: повишене вриједности натриуретског пептида у мозгу,
вентрикуларну дисфункцију, дисфункцију лијеве коморе, дисфункцију десне
коморе, срчану инсуфицијенцију, акутну срчану инсуфицијенцију, хроничну
срчану инсуфицијенцију, конгестивну срчану инсуфицијенцију,
кардиомиопатију, конгестивну кардиомиопатију, дијастолну дисфункцију,
смањење ејекционе фракције и инсуфицијенцију коморе, инсуфицијенцију
лијеве коморе, инсуфицијенцију десне коморе и вентрикуларну хипокинезију
^(d) Искључује: гастроинтестинално крварење и крварење у централном
нервном систему; ова нежељена дејства су пријављена у оквиру
гастроинтестиналних поремећаја односно поремећаја нервног система
^(е) Укључује: медикаментозну ерупцију, еритем, мултиформни еритем,
еритрозу, ексфолијативни осип, генерализирани еритем, генитални осип,
осип са осјећајем врућине, милиа, милијарију, пустулозну псоријазу,
осип, еритематозни осип, фоликуларни осип, генерализирани осип,
макуларни осип, макулопапулозни осип, папулозни осип, пруритички осип,
пустулозни осип, везикуларни осип, љуштење коже, надраженост коже,
токсичну кожну ерупцију, везикуларну уртикарију и васкулитични осип
^(f) Након стављања лијека у промет пријављени су појединачни случајеви
Stevens-Johnson-овог синдрома. Није се могло утврдити да ли је то
мукокутано нежељено дејство директно повезано са дасатинибом или са
истовремено примјењиваним љековима
^(g) Мишићно-коштана бол пријављена током лијечења или након прекида
лијечења
^(h) Пријављено често у педијатријским испитивањима
^(i) Гравитацијски едем, локализовани едем, периферни едем
^(ј) Едем коњунктива, едем ока, отицање ока, едем очних капака, едем
лица, едем усана, макуларни едем, едем уста, орбитални едем,
периорбитални едем, отицање лица
^(k) Преоптерећење течношћу, задржавање течности, гастроинтестинални
едем, генерализовани едем, периферно отицање, едем, едем због срчане
болести, перинефритички излив, постпроцедурални едем, висцеларни едем
^(l) Отицање гениталија, едем на мјесту инцизије, генитални едем, едем
пениса, отицање пениса, едем скротума, отицање коже, отицање тестиса,
вулвовагинално отицање
* За детаљније информације, погледати дио Опис одабраних нежељених
дејстава
Опис одабраних нежељених дејстава
Мијелосупресија
Лијечење лијеком Nodriga повезано је са: анемијом, неутропенијом и
тромбоцитопенијом. Ове промјене се раније и чешће јављају код пацијената
са CML у узнапредовалој фази или пацијената са Ph+ АLL него код
пацијената са CML у хроничној фази (погледати дио 4.4).
Крварење
Код пацијената који су узимали дасатиниб забиљежене су нежељене реакције
крварења повезане са лијеком у распону од петехија и епистаксе до
гастроинтестиналног крварења и крварења у централном нервном систему
(ЦНС) 3. или 4. степена (погледати дио 4.4).
Задржавање течности
Разна нежељена дејства попут: плеуралног излива, асцита, плућног едема и
перикардијалног излива са или без површинских едема, могу се заједнички
описати као “задржавање течности”. Након најмање 60 мјесеци праћења у
испитивању спроведеном код пацијената са новодијагностикованом CML у
хроничној фази, нежељена дејства задржавања течности узрокована
примјеном дасатиниба укључивала су: плеурални излив (28%), површински
едем (14%), плућну хипертензију (5%), генерализовани едем (4%) и
перикардијални излив (4%). Конгестивна срчана инсуфицијенција/срчана
дисфункција и плућни едем пријављени су код < 2% пацијената. Кумулативна
стопа плеуралног излива (сви степени) узрокована примјеном дасатиниба
током времена износила је 10% након 12 мјесеци, 14% након 24 мјесеца,
19% након 36 мјесеци, 24% након 48 мјесеци и 28% након 60 мјесеци.
Укупно је 46 пацијената лијечених дасатинибом имало рекурентне плеуралне
изливе. Код 17 пацијената забиљежена су 2 одвојена нежељена дејства, код
њих 6 забиљежена су 3 нежељена дејства, код 18 пацијената забиљежено је
4 – 8 нежељених дејстава, док је код 5 пацијената забиљежено > 8 епизода
плеуралног излива.
Медијана времена до наступа првог плеуралног излива 1. или 2. степена
узрокованог примјеном дасатиниба износила је 114 недјеља (распон: 4 -
299 недјеља). Мање од 10% пацијената са плеуралним изливом имало је
тешке плеуралне изливе (3. или 4. степена) узроковане примјеном
дасатиниба. Медијана времена до наступа првог плеуралног излива ≥ 3.
степена узрокованог примјеном дасатиниба износила је 175 недјеља
(распон: 114 - 274 недјеља). Медијана трајања плеуралног излива (сви
степени) узрокованог примјеном дасатиниба износила је 283 дана (~40
недјеља).
Плеурални излив обично је био реверзибилан и збрињавао се привременим
прекидом лијечења лијеком Nodriga и примјеном диуретика или другим
одговарајућим супортивним терапијским мјерама (погледати дјелове 4.2 и
4.4). Међу пацијентима лијеченим дасатинибом који су имали плеурални
излив узрокован примјеном лијека (n=73), код њих 45 (62%) привремено је
прекинута примјена лијека, док је код 30 пацијената (41%) смањена доза.
Уз то, 34 (47%) пацијента примала су диуретике, 23 (32%)
кортикостероиде, а њих 20 (27%) и кортикостероиде и диуретике. Девет
(12%) пацијената било је подвргнуто терапијској торакоцентези.
Шест посто пацијената лијечених дасатинибом прекинуло је лијечење због
плеуралног излива узрокованог примјеном лијека. Плеурални излив није
утицао на способност пацијената да постигну одговор. Међу пацијентима са
плеуралним изливом лијеченим дасатинибом, њих 96% постигло је cCCyR, 82%
постигло је ММR, а њих 50% постигло је МR4.5 упркос привременом прекиду
примјене лијека или прилагођеној дози.
Погледати дио 4.4 за више информација о пацијентима са CML у хроничној
фази и CML у узнапредовалој фази или Ph+ АLL.
Код пацијената са плеуралним изливом пријављени су случајеви
хилоторакса. Неки су се случајеви хилоторакса повукли након трајног
прекида примјене, привременог прекида или смањења дозе дасатиниба, но у
већини случајева било је потребно и додатно лијечење.
Плућна артеријска хипертензија (PAH)
Пријављена је PAH (прекапиларна плућна артеријска хипертензија потврђена
катетеризацијом десне стране срца) повезана са изложеношћу дасатинибу. У
тим случајевима је PAH била забиљежена након почетка терапије
дасатинибом, па чак и након више од годину дана лијечења. Пацијенти са
PAH пријављеном током лијечења дасатинибом често су истовремено узимали
друге љекове или имали коморбидитет уз основну малигну болест. Након
прекида примјене дасатиниба код пацијената са PAH-ом запажена су
побољшања хемодинамских и клиничких параметара.
Продужење QТ интервала
У испитивању фазе III код пацијената са новодијагностикованом CML у
хроничној фази, након најмање 12 мјесеци праћења (погледати дио 4.4),
један пацијент (< 1%) у групи лијеченој дасатинибом имао је QТcF > 500
msec. Након најмање 60 мјесеци праћења није било додатних пацијената са
QТcF > 500 msec.
У 5 клиничких испитивања фазе II код пацијената који су резистентни или
не подносе претходну терапију иматинибом, урађени су ЕКГ прегледи прије
почетка и за вријеме трајања лијечења у унапријед одређеним временским
тачкама, уз централно очитавање налаза, код свих 865 пацијената који су
примали дасатиниб у дози од 70 mg два путa дневно. QТ интервал је био
коригован за срчану фреквенцију према Фридерицијиној методи. У свим
временским тачкама након дозе 8. дана, просјечна промјена у дужини QТcF
интервала у односу на почетну износила је 4 - 6 msec, уз горњу границу
95% распона поузданости од < 7 msec. Од 2182 пацијената који су
резистентни или не подносе претходну терапију иматинибом и примали су
дасатиниб у клиничким испитивањима, 15 (1%) је имало продужење QТc
интервала које је забиљежено као нежељено дејство. Двадесет један
пацијент (1%) имао је QТcF > 500 msec (погледати дио 4.4).
Срчана нежељена дејства
Пацијент са факторима ризика или срчаном болешћу у анамнези мора се
пажљиво пратити на знакове и симптоме поремећаја срчане функције и треба
их процијенити и лијечити на одговарајући начин (погледати дио 4.4).
Реактивација вируса хепатитис B
Реактивација вируса хепатитис B забиљежена је у вези са инхибиторима
BCR-АBL тирозин киназе. У неким случајевима је дошло до акутне
инсуфицијенције јетре или фулминантног хепатитиса што је довело до
трансплантације јетре или смртног исхода (погледати дио 4.4).
У испитивању оптимизације дозе фазе III код пацијената са CML у
хроничној фази који су резистентни или не подносе претходну терапију
иматинибом (медијана трајања лијечења била је 30 мјесеци), инциденца
плеуралног излива и конгестивне инсуфицијенције срца/срчане дисфункције
била је мања у групи која је примала дасатиниб у дози од 100 mg једном
дневно него у групи која је примала дасатиниб у дози од 70 mg два пута
дневно. Мања учесталост мијелосупресије пријављена је у групи лијеченој
дозом од 100 mg једном дневно (погледати у наставку текста под
Лабораторијски поремећаји). Медијана трајања лијечења у групи лијеченој
дозом од 100 mg једном дневно износила је 37 мјесеци (распон: 1 - 91
мјесец). Кумулативне стопе одабраних нежељених дејстава пријављених у
групи лијеченој препорученом почетном дозом од 100 mg једном дневно
приказане су у Табели 6а.
^(Табела 6а: Одабрана нежељена дејства пријављена у испитивању оптимизације дозе фазе 3 (пацијенти са CML у хроничној фази су резистентни или не подносе иматиниб))а
+:---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Минимално 2 | Минимално 5 | Минимално 7 |
| | године праћења | година праћења | година праћења |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Сви 3/4 | Сви 3/4 | Сви 3/4 |
| | | | |
| | степени степен | степени степен | степени степен |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Препоручен назив | Проценат (%) пацијената |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Дијареја | 27 2 | 28 2 | 28 2 |
| | | | |
| Задржавање течности | 34 4 | 42 6 | 48 7 |
| | | | |
| Површински едем | 18 0 | 21 0 | 22 0 |
| | | | |
| Плеурални излив | 18 2 | 24 4 | 28 5 |
| | | | |
| Генерализовани едем | 3 0 | 4 0 | 4 0 |
| | | | |
| Перикардијални излив | 2 1 | 2 1 | 3 1 |
| | | | |
| Плућна хипертензија | 0 0 | 0 0 | 2 1 |
| | | | |
| Хеморагија | 11 1 | 11 1 | 12 1 |
| | | | |
| Гастроинтестинално | 2 1 | 2 1 | 2 1 |
| крварење | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(а) Резултати испитивања оптимизације дозе фазе 3 пријављени у
популацији лијеченој препорученом почетном дозом од 100 mg једанпут
дневно (n=165)
У испитивању оптимизације дозе фазе III код пацијената у узнапредовалој
фази CML и Ph+ АLL, медијанa трајања лијечења била је 14 мјесеци за
убрзану фазу CML, 3 мјесеца за мијелоидну бластну кризу CML, 4 мјесеца
за лимфоидну бластну кризу CML и 3 мјесеца за Ph+ АLL. Одабрана нeжељена
дејства пријављена уз примјену препоручене почетне дозе од 140 mg једном
дневно приказане су у Табели 6б. Испитиван је и режим лијечења дозом од
70 mg два пута дневно. Режим лијечења дозом од 140 mg једном дневно
показао је сличан профил ефикасности као и режим лијечења дозом од 70 mg
два путa дневно, али је имао повољнији профил безбједности.
^(Табела 6б: Одабрана нежељена дејства пријављена у испитивању оптимизације дозе фазе III: узнапредовала фаза CML и Ph+ АLL)а
+:-------------------------+:----------------------:+:----------------------:+
| | 140 mg једном дневно |
| | n=304 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| | Сви степени | Степен ¾ |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Препоручен назив | Проценат (%) пацијената |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Дијареја | 28 | 3 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Задржавање течности | 33 | 7 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Површински едеми | 15 | < 1 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Плеурални излив | 20 | 6 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Генерализовани едеми | 2 | 0 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Конгестивна срчана | 1 | 0 |
| инсуфицијенција/срчана | | |
| дисфункција^(b`) | | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Перикардијални излив | 2 | 1 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Плућни едем | 1 | 1 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Хеморагија | 23 | 8 |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
| Гастроинтестинално | 8 | 6 |
| крварење | | |
+--------------------------+------------------------+------------------------+
^(а) Резултати испитивања оптимизације дозе фазе 3 у популацији
лијеченој препорученом почетном дозом од 140 mg једном дневно (n=304)
пријављени након 2 године праћења у склопу испитивања
^(b) Укључује: вентрикуларну дисфункцију, срчану инсуфицијенцију,
конгестивну срчану инсуфицијенцију, кардиомиопатију, конгестивну
кардиомиопатију, дијастолну дисфункцију, смањење ејекционе фракције и
инсуфицијенцију комора.
Додатно, спроведена су два испитивања са укупно 161 педијатријским
пацијентима са Ph+ АLL који су примали дасатиниб у комбинацији сa
хемиотерапијом. У пивоталном испитивању је учествовало 106
педијатријских пацијената који су примали дасатиниб у комбинацији са
хемиотерапијом према режиму континуиране примјене. У потпорном
испитивању, у ком је учествовало 55 педијатријских пацијената, њих 35
примало је дасатиниб у комбинацији са хемиотерапијом према режиму
испрекидане примјене (двије недјеље терапије, а затим једну до двије
недјеље без терапије), док је 20 пацијената примало дасатиниб у
комбинацији са хемиотерапијом према режиму континуиране примјене.
Медијана трајања лијечења међу 126 педијатријских пацијената са Ph+ АLL
лијечених лијеком дасатиниб према режиму континуиране примјене износила
је 23.6 мјесеца (распон 1.4 до 33 мјесеца).
Од 126 педијатријских пацијената са Ph+ АLL лијечених према режиму
континуиране примјене, 2 (1.6%) пацијента имала су нежељена дејства која
су довела до прекида лијечења. Нежељена дејства пријављена у та два
педијатријска испитивања са учесталошћу од ≥ 10% код пацијената
лијечених према режиму континуиране примјене приказане су у Табели 7.
Треба напоменути да је плеурални излив пријављен код 7 (5.6%) пацијената
у тој групи и стога није укључен у табелу.
^(Табела 7: Нежељена дејства пријављена у ≥ 10% педијатријских пацијената са Ph+ АLL лијечених лијеком дасатиниб према режиму континуиране примјене у комбинацији са хемиотерапијом (N=126))а
+:-----------------------:+:-----------------------:+:--------------------------:+
| Проценат (%) пацијената |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Нежељена дејства | Сви степени | Степен ¾ |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Фебрилна неутропенија | 27.0 | 26.2 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Мучнина | 20.6 | 5.6 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Повраћање | 20.6 | 4.8 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Бол у абдомену | 14.3 | 3.2 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Дијареја | 12.7 | 4.8 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Пирексија | 12.7 | 5.6 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Главобоља | 11.1 | 4.8 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Смањен апетит | 10.3 | 4.8 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Умор | 10.3 | 0 |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
^(а) Од укупно 106 пацијената у пивоталном испитивању, 24 пацијента
примила су прашак за оралну суспензију најмање једном, док је њих 8
примало искључиво прашак за оралну суспензију.
Поремећаји лабораторијских налаза
Хематологија
У испитивању фазе III новодијагностиковане CML у хроничној фази, након
најмање 12 мјесеци праћења били су забиљежени сљедећи поремећаји
лабораторијских налаза 3. и 4. степена код пацијената који су узимали
дасатиниб: неутропенија (21%), тромбоцитопенија (19%) и анемија (10%).
Након најмање 60 мјесеци праћења, кумулативна стопа појаве неутропеније
била је 29%, тромбоцитопеније 22% и анемије 13%.
Након најмање 12 мјесеци праћења пацијената са новодијагностикованом CML
у хроничној фази лијечених дасатинибом код којих се развила
мијелосупресија 3. или 4. степена до опоравка је генерално дошло након
кратког прекида терапије и/или након смањења дозе лијека, док је до
трајног прекида лијечења дошло код 1.6% пацијената. Након најмање 60
мјесеци праћења кумулативна стопа трајног прекида лијечења због
мијелосупресије 3. или 4. степена била је 2.3%.
Код пацијената са CML који су резистентни или не подносе претходну
терапију иматинибом, цитопеније (тромбоцитопенија, неутропенија и
анемија) су биле конзистентан налаз. Међутим, настанак цитопенија такође
је јасно зависио од стадијума болести. Учесталост хематолошких
поремећаја 3. или 4. степена приказана је у Табели 8.
^(Табела 8: Хематолошки лабораторијски поремећаји 3/4 CTC степена у клиничким испитивањима код пацијената који су резистентни или нијесу подносили претходну терапију иматинибома)
+:---------------------+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| | Хронична | Убрзана фаза | Мијелоидна | Лимфоидна |
| | фаза | | бластна фаза | бластна фаза |
| | | (n= 157)^(c) | (n= 74)^(c) | и Ph+ ALL |
| | (n= 165)^(b) | | | |
| | | | | (n= 168)^(c) |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Проценат (%) пацијената |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Хематолошки | | | | |
| параметри | | | | |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Неутропенија | 36 | 58 | 77 | 76 |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Тромбоцитопенија | 23 | 63 | 78 | 74 |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Aнемија | 13 | 47 | 74 | 44 |
+----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
^(а) Резултати испитивања оптимизације дозе фазе 3 пријављени након 2
године праћења у склопу испитивања
^(b) Резултати испитивања CА180-034 уз препоручену почетну дозу од 100
mg једном дневно
^(c) Резултати испитивања CА180-035 уз препоручену почетну дозу од 140
mg једном дневно
CTC степени: неутропенија (степен 3 ≥ 0.5 – < 1.0 × 10⁹/L, степен 4 <
0.5 × 10⁹/L); тромбоцитопенија (степен 3 ≥ 25 – < 50 × 10⁹/L, степен 4 <
25 × 10⁹/L); анемија (хемоглобин степен 3 ≥ 65 – < 80 g/L, степен 4 < 65
g/L).
Међу пацијентима лијеченим дозом од 100 mg једном дневно кумулативна
инциденца цитопеније 3. или 4. степена била је слична у 2. и 5. години,
укључујући: неутропенију (35% насупрот 36%), тромбоцитопенију (23%
насупрот 24%) и анемију (13% насупрот 13%).
Код пацијената који су развили мијелосупресију 3. или 4. степена, до
опоравка је генерално дошло након кратких прекида давања лијека и/или
смањења дозе, док је лијечење трајно прекинуто код 5% пацијената. Већина
пацијената наставила је са лијечењем без даљих знакова мијелосупресије.
Биохемијска испитивања
У испитивању новодијагностиковане CML у хроничној фази, након најмање 12
мјесеци праћења, хипофосфатемија 3. или 4. степена била је забиљежена
код 4% пацијената лијечених дасатинибом, док су повишене вриједности
трансаминаза, креатинина и билирубина 3. или 4. степена биле забиљежене
код ≤ 1% пацијената. Након најмање 60 мјесеци праћења кумулативна стопа
појаве хипофосфатемије 3. или 4. степена била је 7%, повишење креатинина
и билирубина 3. или 4. степена било је 1%, а повишење трансаминаза 3.
или 4. степена је остало 1%. Није било прекида терапије дасатинибом због
ових промјена биохемијских лабораторијских параметара.
Двогодишње праћење
Повишење 3. или 4. степена у вриједностима трансаминаза или билирубина
било је пријављено код 1% пацијената са CML у хроничној фази (који су
резистентни или не подносе иматиниб), уз забиљежену повећану учесталост
од 1 до 7% код пацијената у узнапредовалој фази CML и Ph+ АLL.
Вриједности су се обично нормализовале након смањења дозе или
привременог прекида лијечења. У испитивању оптимизације дозе фазе III,
повишење 3. или 4. степена вриједности трансаминаза или билирубина било
је пријављено код ≤ 1% пацијената са CML у хроничној фази уз слично
ниску инциденцу у све четири лијечене групе. У испитивању оптимизације
дозе фазе III у узнапредовалој фази CML и Ph+ АLL, повишене вриједности
трансаминаза или билирубина 3. или 4. степена биле су забиљежене код 1%
до 5% пацијената у свим терапијским групама.
У око 5% пацијената лијечених дасатинибом, који су имали нормалне
почетне вриједности калцијума, у неком тренутку током трајања испитивања
је наступила пролазна хипокалцијемија 3. или 4. степена.
Генерално, снижене вриједности калцијума нијесу биле повезане са
клиничким симптомима. Пацијенти који су развили хипокалцијемију 3. или
4. степена често би се опоравили уз узимање оралних препарата за
надокнаду калцијума.
Хипокалцијемија, хипокалијемија и хипофосфатемија 3. или 4. степена
пријављене су код пацијената у свим фазама CML, али чешће код пацијената
у мијелоидној или лимфоидној бластној кризи CML и Ph+ АLL.
Повишење креатинина 3. или 4. степена било је пријављено код < 1%
пацијената са CML у хроничној фази, уз повећану учесталост од 1 до 4%
код пацијената у узнапредовалој фази CML.
Педијатријска популација
Безбједносни профил дасатиниба у монотерапији код педијатријских
пацијената са Ph+ CML у хроничној фази био је упоредив са безбједносним
профилом код одраслих. Безбједносни профил дасатиниба који се примјењује
у комбинацији сa хемиотерапијом код педијатријских пацијената са Ph+ АLL
био је у складу сa познатим безбједносним профилом дасатиниба код
одраслих и очекиваним ефектима хемиотерапије, уз изузетак ниже стопе
плеуралног излива код педијатријских пацијената у односу на одрасле.
У испитивањима лијечења CML код педијатријских пацијената, стопе
одступања у лабораторијским налазима одговарале су познатом профилу за
лабораторијске параметре код одраслих.
У испитивањима лијечења АLL код педијатријских пацијената стопе
одступања у лабораторијским налазима одговарале су познатом профилу за
лабораторијске параметре код одраслих, у контексту пацијената са акутном
леукемијом лијеченом основним хемиотерапијским режимом.
Посебна популација
Док је безбједносни профил дасатиниба код старијих пацијената био сличан
ономе у млађој популацији, код пацијената старости од 65 година и више
већа је вјероватноћа настанка често пријављених нежељених дејстава
попут: умора, плеуралног излива, диспнеје, кашља, крварења у доњем
дијелу гастроинтестиналног тракта и поремећаја апетита, као и мање често
пријављених нежељених дејстава попут: дистензије абдомена, вртоглавице,
перикардијалног излива, конгестивне срчане инсуфицијенције и смањења
тјелесне масе; стога старије особе морају бити строго праћене (погледати
дио 4.4).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства Црне Горе
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
Искуство са предозирањем дасатинибом у клиничким испитивањима ограничено
је на изоловане случајеве. Највеће предозирање од 280 mg дневно током
једне недјеље пријављено је код два пацијента код којих је потом дошло
до значајног смањења броја тромбоцита. Будући да је дасатиниб повезан са
мијелосупресијом 3. или 4. степена (погледати дио 4.4), пацијенти који
узму дозу већу од препоручене морају бити строго праћени због могуће
мијелосупресије и примити одговарајућу супортивну терапију.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Антинеопластици, инхибитори протеин киназе
АТЦ код: L01EA02
Фармакодинамски ефекти
Дасатиниб инхибира активност BCR-ABL киназе из породице SRC киназа, као
и многих других одабраних онкогених киназа, укључујући c-КIТ, киназе
рецептора ефрина (ЕPH) и рецептора PDGFβ. Дасатиниб је снажан,
субнаномоларни инхибитор BCR-АBL киназе сa потентношћу већ при
концентрацији од само 0.6-0.8 nM. Дасатиниб се веже и за активни и за
неактивни облик BCR-АBL ензима.
Механизам дејства
In vitro, дасатиниб дјелује на ћелијске линије леукемије које
представљају варијанте болести осјетљиве и резистентне на иматиниб. Ова
претклиничка испитивања показују да дасатиниб може надвладати отпорност
на иматиниб која је резултат прекомјерне експресије BCR-АBL, мутација у
домену BCR-АBL киназе, активације алтернативних путева сигнализације
који укључују породицу SRC киназа (LYN, HCK) и прекомјерне експресије
гена за резистенцију на више љекова (engl. multidrug resistance gene
overexpression). Додатно, дасатиниб инхибира породицу SRC киназа у
субнаномоларним концентрацијама.
In vivo, у засебним експериментима на мишјем моделу CML, дасатиниб је
зауставио прогресију хроничне CML до бластне фазе и продужио
преживљавање миша који је био носилац културе ћелијских линија CML
пацијената на различитим мјестима, укључујући и централни нервни систем.
Клиничка ефикасност и безбједност
У студији фазе I, забиљежени су хематолошки и цитогенетски одговори у
свим фазама CML и Ph+ АLL код првих 84 лијечених пацијената, који су
били праћени до 27 мјесеци. Одговори су трајали за вријеме свих фаза CML
и Ph+ АLL.
Спроведене су четири неконтролисане отворене клиничке студије фазе II на
једној групи испитаника да би се утврдила ефикасност и безбjедност
примjене дасатиниба код пацијената са CML у хроничној фази, фази убрзања
или мијелоидној бластној фази, који су резистентни или не подносе
иматиниб. Једна рандомизована некомпаративна студија спроведена је код
пацијената са CML у хроничној фази код којих претходно лиjечење
иматинибом у дози од 400 mg или 600 mg није било успjешно. Почетна доза
дасатиниба износила је 70 mg два пута дневно. Била су дозвољена
прилагођавања дозе ради побољшања ефикасности или смањења токсичности
(погледати дио 4.2). Спроведене су двије рандомизоване, отворене студије
фазе III ради процјене ефикасности дасатиниба када се примјењује једном
дневно у поређењу са примјеном дасатиниба два пута дневно. Уз то је
спроведена и једна отворена, рандомизована, компаративна студија фазе
III код одраслих пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној
фази.
Ефикасност дасатиниба заснива се на стопи хематолошких и цитогенетских
одговора.
Трајност одговора и процjена стопе преживљавања додатни су докази
клиничке користи дасатиниба.
Клиничка испитивања укључила су укупно 2712 пацијенaта, од којих је 23%
било од 65 година и старији, а 5% су били од 75 година и старији.
Хронична фаза CML - новодијагностификована
Спроведена је једна међународна, отворена, мултицентрична,
рандомизована, компаративна студија фазе III код одраслих пацијената са
новодијагностикованом CML у хроничној фази. Пацијенти су били
рандомизовани у групу која је примала дасатиниб 100 mg једном дневно или
иматиниб 400 mg једном дневно. Примарни параметар праћења била је стопа
потврђеног потпуног цитогенетског одговора (cCCyR) у року од 12 мjесеци.
Секундарни параметри праћења укључивали су вријеме cCCyR (мјерило
трајања одговора), вријеме до јављања cCCyR, стопу значајног
молекуларног одговора (ММR), вријеме до ММR, преживљавање без прогресије
болести (PFS) и укупно преживљавање (ОS). Остали важни резултати мjерења
ефикасности укључивали су стопе CCyR и потпуног молекуларног одговора
(CMR). Студија је у току.
Укупно је 519 пацијената било рандомизовано у двије терапијске групе:
259 у групу која је примала дасатиниб и 260 у групу која је примала
иматиниб. Основне карактеристике су биле добро избалансиране код те
двије терапијске групе, укључујући старост (медијана старости износила
је 46 година у групи која је примала дасатиниб, у којој је 10%
пацијената било старости 65 година или више, а 49 година у групи која је
примала иматиниб, у којој је 11% пацијената било старости 65 година или
више), пол (44% жена у групи која је примала дасатиниб и 37% у групи
која је примала иматиниб) и раса (51% бијелаца и 42% азијата у групи
која је примала дасатиниб и 55% бијелаца и 37% азијата у групи која је
примала иматиниб). Hasford-ови скорови на почетку студије били су слични
код обје терапијске групе (низак ризик: 33% у групи која је примала
дасатиниб и 34% у групи која је примала иматиниб; умјерен ризик: 48% у
групи која је примала дасатиниб и 47% у групи која је примала иматиниб;
висок ризик: 19% у групи која је примала дасатиниб и 19% у групи која је
примала иматиниб). Послије најмање 12 мјесеци праћења, 85% пацијената
рандомизованих у групу која је примала дасатиниб и 81% пацијената
рандомизованих у групу која је примала иматиниб и даље је примало
терапију прве линије. Прекид терапије у року од 12 мјесеци због
напредовања болести забиљежен је код 3% пацијената лијечених лијеком
дасатиниб и 5% пацијената лијечених иматинибом.
Послије најмање 60 мјесеци праћења пацијената, 60% пацијената
рандомизованих у дасатиниб групу и 63% пацијената рандомизованих у
иматиниб групу примало је прву линију терапије. До прекида у року од 60
мјесеци због напредовања болести дошло је код 11% пацијената лијечених
дасатинибом и 14% пацијената лијечених иматинибом.
Резултати студије ефикасности приказани су у Табели 9. Удио пацијената
који су постигли cCCyR био је статистички значајно већи у групи која је
примала дасатиниб него у групи која је примала иматиниб у првих 12
мjесеци терапије. Ефикасност лијека дасатиниб конзистентно је показана у
свим подгрупама према старости, полу и почетном нивоу скора ризика по
Hasford-у.
Табела 9: Резултати ефикасности код новодијагностикованих пацијената са
CML у хроничној фази из студије фазе 3
+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | Дасатиниб | Иматиниб | p-вриједност |
| | | | |
| | N=259 | n=260 | |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| | Стопа одговора (95% CI) |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Цитогенетски одговор |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| у року од 12 мјесеци |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRa | 76.8% (71.2–81.8) | 66.2% (60.1–71.9) | p< 0.007* |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRb | 85.3% (80.4-89.4) | 73.5% (67.7-78.7) | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| у року од 24 мјесеци |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRa | 80.3% | 74.2% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRb | 87.3% | 82.3% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| у року од 36 мјесеци |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRa | 82.6% | 77.3% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRb | 88.0% | 83.5% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| у року од 48 мјесеци |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRa | 82.6% | 78.5% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRb | 87.6% | 83.8% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| у року од 60 мјесеци |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRa | 83.0% | 78.5% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| CCyRb | 88.0% | 83.8% | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Значајан молекуларни |
| |
| одговор^(c) |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 12 мјесеци | 52.1% (45.9–58.3) | 33.8% (28.1–39.9) | p< 0.00003* |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 24 мјесеца | 64.5% (58.3-70.3) | 50% (43.8-56.2) | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 36 мјесеци | 69.1% (63.1-74.7) | 56.2% (49.9-62.3) | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 48 мјесеци | 75.7% (70.0-80.8) | 62.7% (56.5-68.6) | - |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 60 мјесеци | 76.4% (70.8-81.5) | 64.2% (58.1-70.1) | p=0.0021 |
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Однос ризика (HR) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| у периоду од 12 мјесеци (99.99% CI) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до cCCyR | 1.55 (1.0-2.3) | p< 0.0001* |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до MMR | 2.01 (1.2-3.4) | p< 0.0001* |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Трајање cCCyR | 0.7 (0.4-1.4) | p< 0.035 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| у периоду од 24 мјесеца (95% CI) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до cCCyR | 1.49 (1.22-1.82) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до MMR | 1.69 (1.34-2.12) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Трајање cCCyR | 0.77 (0.55-1.10) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| у периоду од 36 мјесеци (95% CI) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до cCCyR | 1.48 (1.22-1.80) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до MMR | 1.59 (1.28-1.99) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Трајање cCCyR | 0.77 (0.53-1.11) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| у периоду од 48 мјесеци (95% CI) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до cCCyR | 1.45 (1.20-1.77) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до MMR | 1.55 (1.26-1.91) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Трајање cCCyR | 0.81 (0.56-1.17) | - |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| у периоду од 60 мјесеци (95% CI) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до cCCyR | 1.46 (1.20-1.77) | p=0.0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Вријеме до MMR | 1.54 (1.25-1.89) | p<0.0001 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Трајање cCCyR | 0.79 (0.55-1.13) | p=0.1983 |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
^(а) Потврђен потпуни цитогенетски одговор (cCCyR) дефинише се као
одговор забиљежен на два узастопна прегледа (у размаку од најмање 28
дана)
^(b) Потпуни цитогенетски одговор (CCyR) заснива се на само једној
цитогенетској процjени коштане сржи
^(c) Значајан молекуларни одговор (у било ком моменту) дефинисан је као
BCR-ABL однос ≤ 0.1% на RQ-PCR у узорцима периферне крви, стандардизован
према Међународној скали. Ово су кумулативне вриједности које
представљају минимум праћења за наведени временски рок
* Прилагођено према Hasford-овом скору и наведена статистичка значајност
према унапријед одређеном номиналном нивоу значајности.
CI = интервал поузданости.
Код пацијената са потврђеним CCyR, након 60 мjесеци праћења, медијана
времена до cCCyR износила је 3.1 мjесеци у групи која је примала
дасатиниб и 5.8 мjесеци у групи која је примала иматиниб. Медијана
времена до ММR након 60 мjесеци праћења била је 9.3 мjесеци у групи која
је примала дасатиниб и 15.0 мjесеци у групи која је примала иматиниб код
пацијената са ММR. Ови резултати су конзистентни са резултатима
забиљеженим након 12, 24 и 36 мјесеци.
Вријеме до ММR графички је приказано на Слици 1. Вријеме до ММR
конзистентно је било краће код пацијената лијечених дасатинибом него код
оних који су лијечени иматинибом.
Слика 1: Процјена времена по Kaplan-Meier-у до значајног молекуларног
одговора (MMR)
[][]
МЈЕСЕЦИ
_____ Дасатиниб ------ Иматиниб
[] Цензурисано []Цензурисано
------------------ ------------------------- --------------------------
ГРУПА # БРОЈ ОНИХ КОЈИ СУ ОДНОС РИЗИКА (95% CI)
ОДГОВОРИЛИ / # КОЈИ СУ
РАНДОМИЗОВАНИ
Дасатиниб 198/259
Иматиниб 167/260
Дасатиниб у односу 1.54 (1.25 - 1.89)
на иматиниб
------------------ ------------------------- --------------------------
Стопе cCCyR у терапијској групи која је примала дасатиниб, односно
терапијској групи која је примала иматиниб, након 3 мјесеца (54% односно
30%), 6 мјесеци (70% односно 56%), 9 мјесеци (75% односно 63%), 24
мјесеца (80% и 74%), 36 мјесеци (83% и 77%), 48 мјесеци (83% и 79%) и 60
мјесеци (83% и 79%) биле су конзистентне са примарним параметром
праћења. Стопе ММR у терапијској групи која је примала дасатиниб односно
иматиниб у периоду од 3 мjесеца (8% односно 0.4%), 6 мjесеци (27%
односно 8%), 9 мjесеци (39% односно 18%), 12 мjесеци (46% односно 28%),
24 мjесеца (64% и 46%), 36 мjесеци (67% и 55%), 48 мjесеци (73% и 60%) и
60 мjесеци (76% и 64%) такође су биле конзистентне са примарним
параметром праћења.
Стопе ММR у специфичним временским тачкама графички су приказане на
Слици 2. Стопе ММR конзистентно су биле више код пацијената лијечених
дасатинибом него код оних који су лијечени иматинибом.
Слика 2: Стопе ММR током времена - сви рандомизовани пацијенти у студији
фазе 3 спроведеној код пацијената са новодијагностикованом CML у
хроничној фази
[][]
до 1. године
46%, p<.0001
до 2. године
64%, p<.0001
до 3. године
67%, p<.0055
до 4. године
73%, p<.0021
до 5. године
76%, p<.0022
Мјесеци од рандомизације
N
______Дасатиниб 100 mg једном дневно 259
--------- Иматиниб 400 mg једном дневно 260
Удио пацијената који су постигли однос BCR-ABL ≤ 0.01% (смањене 4-log) у
било које вријеме био је већи у групи која је добијала дасатиниб у
поређењу са групом која је добијала иматиниб (54.1% у односу на 45%).
Удио пацијената који су постигли однос BCR-ABL ≤ 0.0032% (смањење
4.5-log) у било које вријеме био је већи у групи која је добијала
дасатиниб у поређењу са групом која је добијала иматиниб (44% у односу
на 34%).
Стопе МR4.5 током времена графички су приказане на Слици 3. Стопе МR4.5
конзистентно су биле веће код пацијената лијечених дасатинибом него код
оних који су лијечени иматинибом.
Слика 3: Стопе MR 4.5 током времена – сви рандомизовани пацијенти у
студији фазе 3 спроведеној код пацијената са новодијагностикованом CML у
хроничној фази
[]
до 1. године
5%, p<.2394
до 2. године
19%, p<.0008
до 3. године
24%, p<.0013
до 4. године
34%, p<.0055
до 5. године
42%, p<.0251
Мјесеци од рандомизације
N
______Дасатиниб 100 mg једном дневно 259
---------Иматиниб 400 mg једном дневно 260
Стопа ММR у било ком тренутку код сваке ризичне групе утврђена према
Hasford-овом скору била је већа у групи која је добијала дасатиниб у
поређењу са групом која је добијала иматиниб (низак ризик: 90% односно
69%; средњи ризик: 71% односно 65%; висок ризик: 67% односно 54%).
У додатној анализи, рани молекуларни одговор (дефинисан као нивои
BCR-АBL ≤ 10% у 3. мjесецу) постигао је већи број пацијената лијечених
дасатинибом (84%) него пацијената лијечених иматинибом (64%). Код
пацијената који су постигли рани молекуларни одговор постојао је мањи
ризик од трансформације, већа стопа преживљавања без прогресије болести
(PFS) и већа стопа укупног преживљавања (ОS), као што је приказано у
Табели 10.
Taбела 10: Пацијенти лијечени дасатинибом који су имали BCR-ABL ≤ 10%
и > 10% у 3. мјесецу
--------------------------- ---------------------- ---------------------
Дасатиниб N = 235 Пацијенти који су Пацијенти који су
имали BCR-ABL ≤ 10% у имали BCR-ABL > 10% у
3. мјесецу 3. мјесецу
Број пацијената (%) 198 (84.3) 37 (15.7)
Трансформација у 60. 6/198 (3.0) 5/37 (13.5)
мјесецу, n/N (%)
Стопа PFS у 60. мјесецу 92.0% (89.6, 95.2) 73.8% (52.0, 86.8)
(95% CI)
Стоп OS у 60. мјесецу (95% 93.8% (89.3, 96.4) 80.6% (63.5, 90.2)
CI)
--------------------------- ---------------------- ---------------------
Стопа ОS у специфичним временским тачкама графички је приказана на Слици
4. Стопа ОS конзистентно је била већа код пацијената лијечених
дасатинибом који су постигли ниво BCR-АBL ≤ 10% у 3. мjесецу него код
оних који ниjeсу.
Слика 4: Графикон кључних временских тачака за укупно преживљавање при
примjени дасатиниба према нивоу BCR-АBL (≤ 10% или > 10%) у 3. мјесецу у
студији фазе 3 спроведеној код новодијагностикованох пацијената са CML у
хроничној фази
[][]
МЈЕСЕЦИ
[TABLE]
[] ≤10% - ----- >10%
Цензурисано []Цензурисано
+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| ГРУПА | # СМРТИ / # | МЕДИЈАНА (95% | ОДНОС РИЗИКА |
| | пацијената | CI) | (95% CI) |
+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| ≤10% | 14/198 | .(. - .) | |
+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| >10% | 8/37 | .(. - .) | |
+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| 0.29 (0.12 - 0.69) |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Прогресија болести била је дефинисана као повећање броја бијелих крвних
ћелија упркос одговарајућем терапијском збрињавању, губитак CHR,
дjелимичан CyR или CCyR, прогресија у убрзану фазу или бластну фазу, или
смрт. Процијењена 60-мјесечна стопа PFS била је 88.9% (CI: 84% - 92.4%)
и у групи лијеченој дасатинибом и у групи лијеченој иматинибом. У 60.
мјесецу, трансформација у убрзану или бластну фазу јавила се код мање
пацијената лијечених дасатинибом (n=8; 3%) у поређењу са пацијентима
лијеченим иматинибом (n=15; 5.8%). Процијењена 60-мјесечна стопа
преживљавања код пацијената лијечених дасатинибом и иматинибом била је
90.9% (CI: 86.6% - 93.8%) односно 89.6% (CI: 85.2% - 92.8%). Није
забиљежена разлика у ОS (HR 1.01; 95% CI: 0.58-1.73; p=0.9800) ни PSF
(HR 1.00; 95% CI: 0.58-1.72; p=0.9998) између дасатиниба и иматиниба.
Код пацијената који пријављују прогресију болести или прекид терапије
дасатинибом или иматинибом, спроведено је BCR-АBL секвенционирање на
узорцима крви пацијената тамо гдjе су они били доступни. Забиљежене су
сличне стопе мутације у обје групе пацијената. Мутације Т315I, F317I/L и
V299L откривене су међу пацијентима лијеченим дасатинибом док је у групи
пацијената лијечених иматинибом откривен другачији спектар мутација. На
основу in vitro података, чини се да дасатиниб није активан против Т315I
мутација.
Хронична фаза CML– резистентност или неподношење претходне терапије
иматинбом
Спроведене су двије клиничке студије код пацијената који су резистентни
на иматиниб или га не подносе; примарни параметар праћења ефикасности у
овим студијама је био значајан цитогенетски одговор (енгл. Major
Cytogenetic Response (MCyR)).
Студија 1
Спроведена је једна рандомизована, мултицентрична, некомпаративна,
отворена студија код пацијената код којих почетна терапија иматинибом у
дози од 400 mg или 600 mg није била успjешна. Пацијенти су били
рандомизовани (2:1) у двије групе, једну која је примала дасатиниб (70
mg два пута дневно) и другу која је примала иматиниб (400 mg два пута
дневно). Прелазак из једне у другу терапијску групу био је дозвољен
уколико су се јавили знаци прогресије болести или неподношења лиjека
које се није могло ријешити прилагођавањем дозе. Примарни параметар
праћења био је значајан цитогенетски одговор (MCyR) у 12. нjедељи
терапије. Резултати су доступни за 150 пацијената: 101 пацијент
рандомизован у групу која је примала дасатиниб и 49 пацијената
рандомизованих у групу која је примала иматиниб (сви резистентни на
иматиниб). Медијана времена од дијагнозе до рандомизације износила је 64
мjесеца у групи која је примала дасатиниб и 52 мjесеца у групи која је
примала иматиниб. Сви пацијенти су претходно били опсежно лијечени.
Потпуни хематолошки одговор (CHR-енгл. Complete hematologic response) на
претходну терапију иматинибом постигло је 93% oд свих пацијената.
Значајан цитогенетски одговор на претходну терапију иматинибом постигло
је 28% пацијената у групи која је примала дасатиниб и 29% пацијената у
групи која је примала иматиниб.
Медијана трајања терапије износила је 23 мјесеца за дасатиниб (с тим што
је до тада 44% пацијената било лијечено > 24 мјесеца), а 3 мјесеца за
иматиниб (с тим што је до тада 10% пацијената било лијечено > 24
мјесеца). Прије преласка у супротну групу, 93% пацијената који су
примали дасатиниб и 82% пацијената који су примали иматиниб постигло је
потпуни хематолошки одговор.
Након 3 мјесеца, значајан цитогенетски одговор је био чешћи у групи која
је примала дасатиниб (36%) него у групи која је примала иматиниб (29%).
Посебно треба истаћи да је потпуни цитогенетски одговор (CCyR) забиљежен
код 22% пацијената у групи која је добијала дасатиниб и само код 8%
пацијената у групи која је добијала иматиниб. Након дуготрајније
терапије и праћења (медијана трајања, 24 мјесеца), значајан цитогенетски
одговор (MCyR) постигло је 53% пацијената лијечених дасатинибом (потпуни
цитогенетски одговор код 44%) и 33% пацијената лијечених иматинибом
(потпуни цитогенетски одговор код 18%) прије преласка у супротну групу.
Међу пацијентима који су примали иматиниб у дози од 400 mg прије
укључења у студију, значајан цитогенетски одговор постигло је 61%
пацијената у групи која је добијала дасатиниб и 50% пацијената у групи
која је добијала иматиниб.
На основу процјене по Kaplan-Meir-у, удио пацијената код којих се одржао
значајни цитогенетски одговор током 1 године износио је 92% (95% CI:
[85%-100%]) за дасатиниб (потпуни цитогенетски одговор, 97%; 95% CI:
[92%-100%]) и 74% (95% CI: [49%-100%]) за иматиниб (потпуни цитогенетски
одговор, 100%). Удио пацијената код којих се одржао значајни
цитогенетски одговор током 18 мјесеци износио је 90% (95% CI: [82%-98%])
за дасатиниб (потпуни цитогенетски одговор, 94%; 95% CI: [87%-100%]) и
74% (95% CI: [49%-100%]) за иматиниб (потпуни цитогенетски одговор,
100%).
На основу процjене по Kaplan-Meier-у, удио пацијената са преживљавањем
без прогресије болести (PFS) током 1 године износио је 91% (95% CI:
[85%-97%]) за дасатиниб и 73% (95% CI: [54%-91%]) за иматиниб. Удио
пацијената са PFS након 2 године износило је 86% (95% CI: [78%-93%]) за
дасатиниб и 65% (95% CI: [43%-87%]) за иматиниб.
Терапија није успjела код 43% пацијената у групи која је примала
дасатиниб и код 82% у групи која је примала иматиниб, а неуспjех
терапије дефинисан је као прогресија болести или прелазак у другу
терапијску групу (изостанак одговора, неподношење испитиваног лијека,
итд.).
Стопа значајног молекуларног одговора (дефинисана као BCR-АBL/контролни
транскрипти ≤ 0.1% по RQ-PCR у узорцима периферне крви) прије преласка у
другу терапијску групу износила је 29% за дасатиниб и 12% за иматиниб.
Студија 2
Спроведена је једна мултицентрична, отворена студија у једној групи
пацијената који су резистентни на иматиниб или га не подносе (тј.
пацијенти код којих су значајна токсична дејства која су се јавила током
терапије иматинибом онемогућила даљу терапију).
Укупно је 387 пацијената примило дасатиниб у дози од 70 mg два пута
дневно (288 са резистенцијом и 99 са неподношљивошћу). Медијана времена
од дијагнозе до почетка терапије износила је 61 мjесец. Већина
пацијената (53%) претходно је примала иматиниб дуже од 3 године. Већина
пацијената са резистенцијом (72%) примала је > 600 mg иматиниба. Уз
иматиниб, 35% пацијената претходно је примило цитотоксичну
хемиотерапију, 65% интерферон, а 10% је имало трансплантацију матичних
ћелија. Тридесет и осам процената пацијената имало је основне мутације
за које се зна да узрокују резистентност на иматиниб. Медијана трајања
терапије дасатинибом износила је 24 мjесеца, с тим што је до тада 51%
пацијената било лијечено > 24 мјесеца. Резултати ефикасности приказани
су у Табели 11. Значајан цитогенетски одговор постигнут је код 55%
пацијената резистентних на иматиниб и 82% пацијената који нијесу
подносили иматиниб. Након најмање 24 мјесеца праћења, до прогресије
болести дошло је код 21 од 240 пацијената који су постигли значајни
цитогенетски одговор (MCyR) и код њих медијана трајања MCyR није
достигнута.
На основу процjене по Kaplan-Meier-у, 95% (95% CI: [92%-98%]) пацијената
одржало је MCyR током 1 године, док је 88% (95% CI: [83%-93%]) одржало
MCyR током 2 године. Потпуни цитогенетски одговор (CCyR) током 1 године
одржало је 97% пацијената (95% CI: [94%-99%]), а током 2 године 90%
пацијената (95% CI: [86%-95%]). Четрдесет и два процента пацијената
резистентних на иматиниб који претходно ниjeсу постигли MCyR на иматиниб
(n=188) постигли су MCyR на дасатиниб.
Нађено је 45 различитих BCR-АBL мутација код 38% пацијената укључених у
ову студију. Потпуни хематолошки одговор (CHR) или MCyR постигнут је код
пацијената који су имали низ разних BCR-АBL мутација повезаних са
резистентношћу на иматиниб, осим Т315I. Стопе MCyR након 2 године биле
су сличне без обзира на то да ли су пацијенти имали основну BCR-АBL
мутацију (63%), мутацију P-петље (61%) или ниjeсу имали мутацију (62%).
Међу пацијентима резистентним на иматиниб, процијењена стопа
преживљавања без прогресије болести (PFS) износила је 88% (95% CI:
[84%-92%]) након 1 године и 75% (95% CI: [69%-81%]) након 2 године. Код
пацијената који ниjeсу подносили иматиниб, процијењена стопа PFS
износила је 98% (95% CI: [95%-100%]) након 1 године и 94% (95% CI:
[88%-99%]) након 2 године.
Стопа значајног молекуларног одговора (ММR) након 24 мjесеца износила је
45% (35% за пацијенте резистентне на иматиниб и 74% за пацијенте који не
подносе иматиниб).
Фаза убрзања CML
Спроведена је једна мултицентрична, отворена студија на једној групи
пацијената који не подносе или су резистентни на иматиниб. Укупно је 174
пацијента примало дасатиниб у дози од 70 mg два пута дневно (161 који су
били резистентни и 13 који ниjeсу подносили иматиниб). Медијана времена
од дијагнозе до почетка терапије износила је 82 мjесеца. Медијана
трајања терапије дасатинибом износила је 14 мjесеци са 31% пацијената
лијечених > 24 мјесеца до тада. Стопа ММR (одређеног код 41 пацијената
са CCyR) износила је 46% након 24 мjесеца. Даљи резултати ефикасности
приказани су у Табели 11.
Мијелоидна бластна фаза CML
Спроведена је једна мултицентрична, отворена студија на једној групи
пацијената који не подносе или су резистентни на иматиниб. Укупно је 109
пацијената примало дасатиниб у дози од 70 mg два пута дневно (99
резистентних и 10 који ниjeсу подносили иматиниб). Медијана времена од
дијагнозе до почетка терапије износила је 48 мjесеци. Медијана трајања
терапије дасатинибом износила је 3.5 мjесеци са тиме што је 12%
пацијената до тада било лијечено > 24 мјесеца. Стопа значајног
молекуларног одговора (ММR) (одређеног код 19 пацијената са CCyR) била
је 68% након 24 мjесеца. Даљи резултати ефикасности приказани су у
Табели 11.
Лимфоидна бластна фаза CML и Ph+ АLL
Спроведена је једна мултицентрична, отворена студија на једној групи
пацијената у лимфоидној бластној кризи CML или Ph+ ALL који су
резистентни или су интолерантни на претходну терапију иматинибом. Укупно
48 пацијената у лимфоидној бластној фази CML примало је дасатиниб у дози
од 70 mg два пута дневно (42 је било резистентно и 6 интолерантно на
иматиниб). Медијана времена од дијагнозе до почетка терапије износила је
28 мjесеци.
Медијана трајања терапије дасатинибом износила је 3 мjесеца, с тим што
је до тада 2% пацијената било лијечено > 24 мјесеца. Стопа значајног
молекуларног одговора (сва 22 лијечена пацијента са потпуним
цитогенетским одговором) износила је 50% након 24 мјесеца. Такође, 46
пацијената са Ph+ АLL примало је дасатиниб у дози од 70 mg два пута
дневно (44 са резистенцијом и 2 са интолеранцијом на иматиниб). Медијана
времена од дијагнозе до почетка терапије износила је 18 мjесеци.
Медијана трајања терапије дасатинибом износила је 3 мjесеца с тим што је
до тада 7% пацијената било лијечено > 24 мјесеца. Стопа значајног
молекуларног одговора (свих 25 лијечених пацијената са потпуним
цитогенетским одговором) износила је 52% након 24 мјесеца. Даљи
резултати ефикасности приказани су у Табели 11.
Треба напоменути да је значајан хематолошки одговор (енгл. Major
hematologic responce, MaHR) брзо достигнут (углавном у року од 35 дана
од прве примjене дасатиниба код пацијената са CML у лимфоцитној бластној
фази и у року од 55 дана код пацијената са Ph+ АLL).
^(Taбела 11: Ефикасност дасатиниба у фази II клиничких испитивања у једној групи)а
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Хронична | Убрзана (n= | Мијелоидна | Лимфоидна | Ph+ ALL |
| | | 174) | бластна | бластна | |
| | (n= 387) | | | | (n= 46) |
| | | | (n= 109) | (n= 48) | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Стопа хематолошког одоговора ^(b) (%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| MaHR (95% CI) | n/a | 64% (57-72) | 33% (24-43) | 35% (22-51) | 41% (27-57) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| CHR (95% CI) | 91% (88-94) | 50% (42-58) | 26% (18-35) | 29% (17-44) | 35% (21-50) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| NEL (95% CI) | n/a | 14% (10-21) | 7% (3-14) | 6% (1-17) | 7% (1-18) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Трајање MaHR (%; процјене по Kaplan-Meier-у) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 1 година | n/a | 79% (71-87) | 71% (55-87) | 29% (3-56) | 32% (8-56) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 2 године | n/a | 60% (50-70) | 41% (21-60) | 10% (0-28) | 24% (2-47) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Цитогенетски одговор ^(c) (%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| MCyR (95% CI) | 62% (57-67) | 40% (33-48) | 34% (25-44) | 52% (37-67) | 57% (41-71) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| CCyR (95% CI) | 54% (48-59) | 33% (26-41) | 27% (19-36) | 46% (31-61) | 54% (39-69) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Преживљавање (%; процјена по Kaplan-Meier-у) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Без прогресије | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 1 година | 91% (88-94) | 64% (57-72) | 35% (25-45) | 14% (3-25) | 21% (9-34) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 2 године | 80% (75-84) | 46% (38-54) | 20% (11-29) | 5% (0-13) | 12% (2-23) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Укупно | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 1 година | 97% (95-99) | 83% (77-89) | 48% (38-59) | 30% (14-47) | 35% (20-51) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 2 године | 94% (91-97) | 72% (64-79) | 38% (27-50) | 26% (10-42) | 31% (16-47) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Подаци приказани у овој табели су из испитивања у којима се као почетна
доза користило 70 mg два пута дневно. Погледати дио 4.2 за препоручену
почетну дозу.
^(a) Болдовани бројеви показују резултате за примарне исходе
^(b) Критеријуми хематолошког одговора (сви одговори потврђени послије 4
недјеље): Значајан хематолошки одговор (MaHR) = потпун хематолошки
одговор (CHR) + NEL (нема доказа леукемије)
CHR (хронична CML): број леукоцита (WBC) ≤ институционална ULN,
тромбоцити < 450000/mm³, без бласта или промијелоцита у периферној крви,
< 5% мијелоцита плус метамијелоцити у периферној крви, базофили у
периферној крви < 20%, и без екстрамедуларне захваћености.
CHR (узнапредовала CML/Ph+ АLL): број леукоцита (WBC) ≤ институционална
ULN, АNC ≥ 1000/mm³, тромбоцити ≥ 100 000/mm³, без бласта или
промијелоцита у периферној крви, бласти у коштаној сржи ≤ 5%, < 5%
мијелоцита плус метамијелоцити у периферној крви, базофили у периферној
крви < 20%, и без екстрамедуларне захваћености.
NEL (нема доказа леукемије): исти критеријуми као и за CHR, али АNC ≥
500/mm³ и < 1000/mm³, или тромбоцити ≥ 20000/mm³ и ≤ 100000/mm³.
^(c) Критеријијуми цитогенетског одговора: потпун (0% Ph+ метафазе) или
дjелимичан (> 0%-35%). МCyR (0%-35%) обухвата и потпун и дjелимичан
одговор
n/a = није примјењиво. CI = интервал поузданости; ULN = горња граница
нормалних вриједности
Исход пацијената са транспланацијом коштане сржи послије лијечења
дасатинибом није још у потпуности процијењен.
Клиничка испитивања фазе III код пацијената са CML у хроничној фази,
узнапредовалој фази или фази мијелоидне бластне кризе и Ph+ АLL који су
резистентни или интолерантни на иматиниб
Спроведене су двије рандомизоване студије, отвореног типа како би се
процијенила ефикасност примјене дасатиниба једном дневно у поређењу са
примјеном дасатиниба два пута дневно. Резултати наведени у наставку
текста заснивају се на подацима након најмање 2 године и 7 година
праћења од почетка терапије дасатинибом.
Студија 1
У студији CML у хроничној фази, примарни параметар праћења студије био
је значајан цитогенетски одговор код пацијената резистентних на
иматиниб. Главни секундарни параметар праћења био је значајан
цитогенетски одговор према укупном нивоу дневне дозе код пацијената
резистентних на иматиниб. Други секундарни параметри праћења били су
трајање значајног цитогенетског одговора, PFS и укупно преживљавање.
Укупно је било рандомизовано 670 пацијената, од којих је 497 било
резистентно на иматиниб, који су били рандомизовани у четири групе које
су примале сљедеће дозе дасатиниба: 100 mg једном дневно, 140 mg једном
дневно, 50 mg два пута дневно или 70 mg два пута дневно. Медијана
трајања лијечења за све пацијенте који су још примали терапију послије
најмање 5 година праћења (n=205) износила је 59 мjесеци (распон: 28-66
мjесеци). Медијана трајања терапије за све пацијенте у 7. години праћења
износила је 29.8 мjесеци (распон < 1-92.9 мjесеци).
Ефикасност је постигнута у свим групама које су примале дасатиниб према
распореду дозирања једном дневно, а доказана је компарабилна ефикасност
(неинфериорност) у односу на распоред дозирања два пута дневно по питању
примарног параметра праћења ефикасности (разлика у значајном
цитогенетском одговору 1.9%; 95% интервал поузданости [-6.8% - 10.6%]);
међутим, режим лијечења дозом од 100 mg једном дневно показао је бољу
безбjедност и подношљивост. Резултати ефикасности приказани су у
Табелама 12 и 13.
Табела 12: Ефикасност лијека дасатиниб у студији оптимизације дозе фазе
III: пацијенти са CML у хроничној фази који су резистентни на иматиниб
или га не подносе (2-годишњи резултати)^(а)
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Сви пацијенти | n=167 |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | n=124 |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Стопа хематолошког одговораb (%) (95% CI) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| CHR | 92% (86–95) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Цитогенетски одговорc (%) (95% CI) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| MCyR | |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Сви пацијенти | 63% (56–71) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | 59% (50–68) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| CCyR | |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Сви пацијенти | 50% (42–58) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | 44% (35–53) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Значајан молекуларни одговор код пацијената који су постигли CCyR^(d) (%) |
| (95% CI) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Сви пацијенти | 69% (58–79) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | 72% (58–83) |
+-------------------------------------+--------------------------------------+
^(а) Резултати пријављени при примјени препоручене почетне дозе од 100
mg једном дневно
^(b) Критеријуми хематолошког одговора (сви одговори потврђени након 4
недjеље): Потпун хематолошки одговор (CHR) (CML у хроничној фази): број
леукоцита (WBC) ≤ институционални ULN, тромбоцити < 450000/mm³, без
бласта или промијелоцита у периферној крви, < 5% мијелоцита плус
метамијелоцити у периферној крви, базофили у периферној крви < 20%, и
без екстрамедуларне болести
^(c) Критеријуми цитогенетског одговора: комплетан (0% Ph+ метафазе) или
парцијалан (> 0%-35%). Значајан цитогенетски одговор (MCyR) (0%-35%)
обухвата и комплетани парцијалан одговор.
^(d) Критеријуми значајног молекуларног одговора: Дефинисан као
BCR-АBL/контролни транскрипти ≤ 0.1% по RQ-PCR у узорцима периферне крви
Табела 13: Дугорочна ефикасност дасатиниба у испитивању оптимизације
дозе фазе 3: пацијенти са CML у хроничној фази који су резистентни на
иматиниб или га не подносе^(a)
Минимални период праћења
+----------------+------------------+:--------------:+----------------+----------------+----------------+
| | 1 година | 2 године | 5 година | 7 година |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Значајан молекуларни одговор | | | | |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Сви пацијенти | NA | 37% (57/154) | 44% (71/160) | 46% (73/160) |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | NA | 35% (41/117) | 42% (50/120) | 43% (51/120) |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Пацијенти који не подносе | NA | 43% (16/37) | 53% (21/40) | 55% (22/40) |
| иматиниб | | | | |
| | | | | |
| Преживљавање без прогресије | | | | |
| болести^(b) | | | | |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Сви пацијенти | 90% (86, 95) | 80% (73, 87) | 51% (41, 60) | 42% (33, 51) |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Пацијенти резистентни на иматиниб | 88% (82, 94) | 77% (68, 85) | 49% (39, 59) | 39% (29, 49) |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Пацијенти који не подносе | 97% (92, 100) | 87% (76, 99) | 56% (37, 76) | 51% (32, 67) |
| иматиниб | | | | |
+-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Укупно преживљавање |
+----------------+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Сви пацијенти | 96% (93, 99) | 91% (86, 96) | 78% (72, 85) | 65% (56, 72) |
+----------------+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Пацијенти | 94% (90, 98) | 89% (84, 95) | 77% (69, 85) | 63% (53, 71) |
| | резистентни на | | | | |
| | иматиниб | | | | |
+----------------+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Пацијенти који | 100% (100, | 95% (88, 100) | 82% (70, 94) | 70% (52, 82) |
| | на подносе | 100) | | | |
| | иматиниб | | | | |
+----------------+------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
^(а) Резултати пријављени при примјени препоручене почетне дозе од 100
mg једном дневно
^(b) Прогресија је дефинисана као повећање броја леукоцита, губитак
потпуног хематолошког одговора или MCyR, повећање Ph+ метафаза ≥ 30%,
потврђена АP/BP болест или смрт. PFS је анализирано према ITT принципу,
а пацијенти су праћени до догађаја, укључујући накнадну терапију.
На основу процjене по Kaplan-Meier-у, значајан цитогенетски одговор
одржао се током 18 мjесеци код 93% (95% CI: [88%-98%]).
Ефикасност је оцјењивана и код пацијената који нијесу подносили
иматиниб. Код ове популације пацијената који су добијали дозу од 100 mg
једном дневно, значајан цитогенетски одговор постигнут је код 77% и
потпун цитогенетски одговор код 67%.
Студија 2
У студији узнапредовале фазе CML и Ph+ АLL, примарни параметар праћења
био је значајан хематолошки одговор (MaHR). Укупно је рандомизовано 611
пацијената у двије групе, једну која је примала 140 mg дасатиниба једном
дневно и другу која је примала 70 mg дасатиниба два пута дневно.
Медијана трајања терапије износила је око 6 мjесеци (распон, 0.03-31
мjесеци).
Распоред дозирања једном дневно показао је компарабилну ефикасност (није
био инфериоран) као и дозирање два пута дневно у односу на примарни
параметар праћења ефикасности (разлика у значајном хематолошком одговору
0.8%; 95% интервал поузданости [-7.1% - 8.7%]); међутим, режим лијечења
дозом од 140 mg једном дневно показао је бољу безбjедности и
подношљивост.
Стопе одговора приказане су у Табели 14.
^(Табела 14: Ефикасност дасатиниба у испитивању оптимизације дозе фазе III: узнапредовала фаза CML и Ph+ АLL (2-годишњи резултати))а
+------------+:----------:+:----------:+:----------:+:---------------:+
| | Фаза | Мијелоидна | Лимфоидна | Ph+ALL |
| | убрзања | бластна | бластна | |
| | | криза | криза | (n= 40) |
| | (n= 158) | | | |
| | | (n= 75) | (n= 33) | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| MaHRb | 66% | 28% | 42% | 38% (23-54) |
| | (59-74) | (18-40) | (26-61) | |
| (95% CI) | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| CHRb (95% | 47% | 17% | 21% (9-39) | 33% (19-49) |
| CI) | (40-56) | (10-28) | | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| NELb (95% | 19% | 11% (5-20) | 21% (9-39) | 5% (1-17) |
| CI) | (13-26) | | | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| MCyRc | 39% | 28% | 52% | 70% (54-83) |
| | (31-47) | (18-40) | (34-69) | |
| (95% CI) | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| CCyR (95% | 32%(25-40) | 17% | 39% | 50% (34-66) |
| CI) | | (10-28) | (23-58) | |
+------------+------------+------------+------------+-----------------+
^(а) Резултати пријављени примјеном препоручене почетне дозе од 140 mg
једном дневно (погледати дио 4.2)
^(b) Критеријуми хематолошког одговора (сви одговори потврђени послије 4
недјеље): Значајан хематолошки одговор (MaHR) = потпун хематолошки
одговор (CHR) + нема знакова леукемије (NEL енгл. no evidence of
leukaemia).
CHR: број леукоцита (WBC) ≤ институционална ULN, АNC ≥ 1000/mm³,
тромбоцити ≥ 100 000/mm³, без бласта или промијелоцита у периферној
крви, бласти у коштаној сржи ≤ 5%, < 5% мијелоцита плус метамијелоцита у
периферној крви, базофили у периферној крви < 20%, и без екстрамедуларне
инфилтрације.
NEL: исти критеријуми као и за CHR, али ANC ≥ 500/mm³ и < 1000/mm³, или
тромбоцити ≥ 20 000/mm³ и ≤ 100 000/mm³.
^(c) МCyR укључује и потпун (0% Ph+ метафазе) и дjелимичан (> 0%-35%)
одговор.
CI = интервал поузданости; ULN = горња граница нормалних вриjедности.
Код пацијената са CML у фази убрзања лијечених дозом од 140 mg једном
дневно није постигнута ни медијана трајања МаHR ни медијана укупног
преживљавања, док је медијана PFS износила 25 мjесеци.
Код пацијената са CML у мијелоидној бластној фази лијечених дозом од 140
mg једном дневно, медијана трајања МаHR износила је 8 мjесеци, медијана
PFS 4 мjесеца, а медијана укупног преживљавања 8 мjесеци.
Код пацијената са CML у лимфоидној бластној фази лијечених дозом од 140
mg једном дневно, медијана трајања МаHR износила је 5 мjесеци, медијана
PFS 5 мjесеци, а медијана укупног преживљавања 11 мjесеци.
Код пацијената са Ph+ АLL лијечених дозом од 140 mg једном дневно,
медијана трајања МаHR износила је 5 мјесеци, медијана PFS 4 мјесеца, а
медијана укупног преживљавања 7 мјесеци.
Педијатријска популација
Педијатријски пацијенти са CML
Међу 130 пацијената са CML у хроничној фази лијечених у двије
педијатријске студије - отвореној, нерандомизованој студији фазе I за
утврђивање распона доза и отвореној, нерандомизованој студији фазе II-84
пацијената (искључиво из студије фазе II) имало је новодијагностиковану
CML у хроничној фази, а 46 пацијената (17 из студије фазе I и 29 из
студије фазе II) било је резистентно или није подносило претходну
терапију иматинибом. Деведесет и седам од 130 педијатријских пацијената
са CML у хроничној фази било је лијечено дасатиниб таблетама у дози од
60 mg/m² једном дневно (максимална доза од 100 mg једном дневно за
пацијенте који су имали велику тjелесну површину (BSA)).
Пацијенти су лијечени до прогресије болести или развоја неприхватљиве
токсичности.
Кључни параметри праћења ефикасности били су потпуни цитогенетски
одговор (CCyR), значајан цитогенетски одговор (MCyR) и значајан
молекуларни одговор (ММR). Резултати ефикасности приказани су на Табели
15.
Табела 15: Ефикасност дасатиниба код педијатријских пацијената са CML у
хроничној фази Кумулативни одговор током времена према минималном
периоду праћења
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 3 мјесеца | 6 мјесеци | 12 мјесеци | 24 мјесеца |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CCyR (95% CI) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Новодијагностикована | 43.1% | 66.7% | 96.1% | 96.1 |
| | | | | |
| болест (N = 51)^(a) | (29.3, 57.8) | (52.1, 79.2) | (86.5, 99.5) | (86.5, 99.5)% |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Претходна терапија | 45.7% | 71.7% | 78.3% | 82.6% |
| иматинибом (N = | | | | |
| 46)^(b) | (30.9, 61.0) | (56.5, 84.0) | (63.6, 89.1) | (68.6, 92.2) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MCyR(95% CI) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Новодијагностикована | 60.8% | 90.2% | 98.0% | 98.0% |
| болест (N = 51)^(a) | | | | |
| | (46.1, 74.2) | (78.6, 96.7) | (89.6, 100) | (89.6, 100) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Претходна терапија | 60.9% | 82.6% | 89.1% | 89.1% |
| иматинибом (N = | | | | |
| 46)^(b) | (45.4, 74.9) | (68.6, 92.2) | (76.4, 96.4) | (76.4, 96.4) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MMR (95% CI) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Новодијагностикована | 7.8% | 31.4% | 56.9% | 74.5% |
| болест (N = 51)^(a) | | | | |
| | (2.2, 18.9) | (19.1, 45.9) | (42.2, 70.7) | (60.4, 85.7) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Претходна терапија | 15.2% | 26.1% | 39.1% | 52.2% |
| иматинибом (N = | | | | |
| 46)^(b) | (6.3, 28.9) | (14.3, 41.1) | (25.1, 54.6) | (36.9, 67.1) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(а) Пацијенти са новодијагностикованом CML у хроничној фази из
педијатријске студије фазе II који су примали лијек орално у облику
таблета
^(b) Пацијенти са CML у хроничној фази из педијатријских студија фазе I
и фазе II који су били резистентни на терапија иматинибом или га ниjeсу
подносили, а примали су лијек орално у облику таблета
Након минимално 7 година праћења у педијатријској студији фазе I,
медијана трајања PFS међу 17 пацијената са CML у хроничној фази који су
били резистентни на иматиниб или га ниjeсу подносили износила је 53.6
мjесеци, док је стопа ОS износила 82.4%.
Код пацијената који су примали лијек у облику таблета у педијатријској
студији фазе II, процијењена 24-мјесечна стопа PFS код 51 пацијената са
новодијагностикованом CML у хроничној фази износила је 94.0% (82.6;
98.0), док је код 29 пацијената са CML у хроничној фази који су били
резистентни на иматиниб или га ниjeсу подносили та стопа износила 81.7%
(61.4; 92.0). Након 24 мjесеца праћења, ОS је износило 100% код
пацијената са новодијагностикованом болешћу и 96.6% код оних који су
били резистентни на иматиниб или га ниjeсу подносили.
У педијатријској студији фазе II, код 1 пацијената са
новодијагностикованом болешћу и 2 пацијената која су била резистентна на
иматиниб или га ниjeсу подносила дошло је до прогресије до бластне фазе
CML.
Било је 33 педијатријска пацијента са новодијагностикованим CML у
хроничној фази који су примали дасатиниб прашак за оралну суспензију у
дози од 72 mg/m². При примjени те дозе постигнута је 30% мања изложеност
од оне која се постиже при примjени препоручене дозе (погледати дио
5.2). Код тих пацијената је CCyR након 12 мjесеци износио 87.9% [95% CI:
(71.8 -96.6)], а ММR 45.5% [95% CI: (28.1 – 63.6)].
Међу педијатријским пацијентима са CML у хроничној фази лијеченим
дасатинибом који су претходно били изложени иматинибу, на крају
терапијског периода утврђене су сљедеће мутације: Т315А, Е255К и F317L.
Међутим, мутације Е255К и F317L утврђене су и прије лијечења. Међу
пацијентима са новодијагностикованом CML у хроничној фази ниjeсу
пронађене никакве мутације на крају терапијског периода.
Педијатријски пацијенти са АLL
Ефикасност дасатиниба у комбинацији са хемиотерапијом процjењивала се у
пивоталном испитивању спроведеном код педијатријских пацијената старијих
од годину дана са новодијагностикованим Ph+ АLL.
У овом мултицентричном испитивању фазе II контролисаном подацима из
претходних испитивања, у којем се испитивао дасатиниб као додатак
стандардној хемиотерапији, 106 педијатријских пацијената са
новодијагностикованим Ph+ АLL, од којих су њих 104 имала потврђен Ph+
АLL, примало је дасатиниб у дневној дози од 60 mg/m² према режиму
континуиране примjене у току највише 24 мjесеца, у комбинацији са
хемиотерапијом. Осамдесет и два пацијента примала су искључиво таблете
дасатиниба, док су 24 пацијента примила дасатиниб у облику прашка за
оралну суспензију најмање једном, а њих 8 примало је дасатиниб искључиво
у облику прашка за оралну суспензију. Основни хемиотерапијски режим био
је једнак оном који се примјењивао у испитивању АIEOP-BFM АLL 2000
(стандардни хемиотерапјски протокол састављен од више љекова). Примарни
параметар праћења исхода за ефикасност било је трогодишње преживљавање
без догађаја (енгл. event-free survival, ЕFS), чија је стопа износила
65.5% (55.5; 73.7).
Стопа негативних налаза минималне резидуалне болести (енгл. Minimal
residual disease, МRD), процијењена на основу преуређења база у гену за
Ig/ТCR до краја консолидације, износила је 71.7% код свих лијечених
пацијената. Када се та стопа израчунавала на основу 85 пацијента код
којих су се могли оцијенити подаци за Ig/TCR, процијењена је на 89.4%.
Стопа негативних налаза на МRD на крају индукције и консолидације
измјерена проточном цитометријом износила је 66.0% односно 84.0%.
5.2. Фармакокинетички подаци
Фармакокинетика дасатиниба испитана је код 229 здравих одраслих
испитаника и 84 пацијента.
Ресорпција
Дасатиниб се брзо ресорбује код пацијената након оралне примјене, а
максималну концентрацију постиже између 0.5-3 сата. Након оралне
примјене, повећање просјечне изложености (ПИКτ) отприлике је
пропорционално повећању дозе у распону доза од 25 mg до 120 mg два путa
дневно.
Укупно средње терминално полувријеме елиминације дасатиниба код
пацијената износи око 5-6 сати.
Подаци прикупљени код здравих испитаника који су примили појединачну
дозу дасатиниба од 100 mg 30 минута послије оброка са високим садржајем
масти указују на 14%-тно повећање просјечне вриједности ПИК-a
дасатиниба. Оброк са ниским садржајем масти 30 минута прије примјене
дасатиниба резултирао је 21%-тним повећањем просјечне вриједности ПИК-a
дасатиниба. Примијећени утицаји хране не представљају клинички важне
промјене у изложености. Варијабилност у изложности дасатинибу израженија
је након примјене наташте (47% CV) него након примјене уз оброк сa
ниским садржајем масти (39% CV) или оброк са високим садржајем масти
(32% CV).
Према анализи популацијске фармакокинетике код пацијената процијењено је
да је варијабилност у изложености дасатинибу првенствено посљедица
варијабилности у биорасположивости у појединим временским тачкама (44%
CV) и у мањој мјери посљедица интериндивидуалне варијабилности у
биорасположивости и интериндивидуалне варијабилности у клиренсу (30%
односно 32% CV). Не очекује се да ће та насумична варијабилност у
изложености у појединим временским тачкама утицати на кумулативну
изложеност и ефикасност или безбједност.
Дистрибуција
Дасатиниб код пацијената има велики привидни волумен дистрибуције (2505
l) и коефицијент варијације (CV% 93%), што указује на то да се лијек
широко дистрибуира у екстраваскуларном простору. На основу in vitro
испитивања, везивање дасатиниба за протеине плазме при клинички
значајним концентрацијама износило је око 96%.
Биотрансформација
Дасатиниб се код људи обимно метаболише, уз помоћ многих ензима
укључених у стварање његових метаболита. Код здравих испитаника који су
примили 100 mg дасатиниба обиљеженог [¹⁴C], непромијењен дасатиниб чинио
је 29% циркулишуће радиоактивности у плазми. Концентрација у плазми и
активност измјерена in vitro показују да метаболити дасатиниба
највјероватније не играју велику улогу у посматраној фармакологији
лијека. CYP3А4 је главни ензим за метаболизам дасатиниба.
Елиминација
Средња вриједност терминалног полувремена елиминације дасатиниба је од 3
сата до 5 сати. Средња вриједност привидног клиренса послије оралне
примјене износи 363.8 l/h (CV% 81.3%).
Елиминација се одвија претежно путем фецеса, углавном у облику
метаболита. Након оралне примјене појединачне дозе дасатиниба обиљеженог
са [¹⁴C], око 89% дозе елиминисало се у року од 10 дана, с тим да је 4%
радиоактивности било откривено у урину, а 85% у фецесу.
Непромијењен дасатиниб чинио је 0.1% дозе у урину и 19% дозе у фецесу,
док су остатак дозе чинили метаболити.
Оштећење функције јетре и бубрега
Утицај оштећења функције јетре на фармакокинетику појединачне дозе
дасатиниба процијењиван је код 8 испитаника са умјереним оштећењем
функције јетре који су примали дозу од 50 mg и 5 пацијената са тешким
оштећењем функције јетре који су примали дозу од 20 mg у односу на
одговарајуће здраве испитанике који су примали дозу од 70 mg дасатиниба.
Средње вриједности C_(max) и ПИК-а дасатиниба прилагођене за дозу од 70
mg биле су смањене за 47% код пацијената са умјереним оштећењем функције
јетре у односу на 8% код пацијената са нормалном функцијом јетре. Код
пацијената са тешким оштећењем јетре, средње вриједности C_(max) и ПИК-а
прилагођене дози од 70 mg биле су смањене за 43% у односу на 28% код
пацијената са нормалном функцијом јетре (погледати дјелове 4.2. и 4.4.).
Дасатиниб и његови метаболити минимално се излучују путем бубрега.
Педијатријска популација
Фармакокинетика дасатиниба процијењена је код 104 педијатријска
пацијента са леукемијом или солидним туморима (72 која су примала лијек
у облику таблете, а 32 у облику прашка за оралну суспензију).
У испитивању фармакокинетике код педијатријских пацијената изложеност
дасатинибу нормализована за дозу (C_(avg), C_(min) и C_(max)) изгледа да
је слична код 21 пацијента са CML у хроничној фази и 16 пацијента са Ph+
АLL.
Фармакокинетика дасатиниба у облику таблете процјењивана је код 72
педијатријска пацијента са релапсном или рефракторном леукемијом или
солидним туморима у оралним дозама у распону од 60 до 120 mg/m² једном
дневно и дозама од 50 до 110 mg/m² два пута дневно. Подаци су обједињени
из два испитивања, а показали су да се дасатиниб брзо ресорбује. Средња
вриједност Т_(max) примијећена је између 0.5 и 6 сати послије примјене,
а средња вриједност полувремена елиминације кретала се од 2 до 5 сати
код свих доза и у свим старосним групама. Фармакокинетика дасатиниба
показала је пропорционалност дози, а код педијатријских је пацијената
уочено повећање изложености повезано са дозом. Није било значајне
разлике у фармакокинетици дасатиниба између дјеце и адолесцената.
Геометријске средње вриједности C_(max), ПИК_((0-Т)) и ПИК_((INF))
дасатиниба нормализoване за дозу биле су сличне код дјеце и адолесцената
при различитим дозама. Према симулацији заснованој на популацијском
фармакокинетичком моделу, очекује се да ће препоручено дозирање таблета
према категоријама тјелесне масе наведено у дијелу 4.2 довести до сличне
изложености као таблете у дози од 60 mg/m². Те податке треба узети у
обзир ако пацијенте треба пребацити са таблета на прашак за оралну
суспензију или обрнуто.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклинички безбједносни профил дасатиниба процијењен је у низу
испитивања in vitro и in vivo на мишевима, пацовима, мајмунима и
кунићима.
Примарни токсични ефекти су се појавили у гастроинтенстиналном,
хематопоетском и лимфном систему. Токсични ефекти у гастроинтестиналном
тракту ограничавају дозу код пацова и мајмуна, пошто су цријева редовно
била циљни орган. Код пацова су минимална до умјерена смањења параметара
еритроцита била праћена промјенама у коштаној сржи; сличне промјене
десиле су се и код мајмуна, али са мањом учесталошћу. Лимфоидна
токсичност код пацова састојала се од лимфоидне деплеције у лимфним
чворовима, слезини и тимусу и смањене тежине лимфних органа. Промјене у
гастроинтестиналном, хематопоетском и лимфном систему биле су
реверзибилне и повукле су се након престанка лијечења.
Бубрежне промјене код мајмуна лијечених до 9 мјесеци биле су ограничене
на повећање позадинске минерализације у бубрезима. Примијећена су
крварења коже у акутном испитивању појединачне оралне дозе код мајмуна,
али нијесу примијећена у испитивањима поновљене дозе ни код мајмуна ни
код пацова. Код пацова је дасатиниб инхибирао агрегацију тромбоцита in
vitro и продужио вријеме крварење из кутикуле in vivo, али није изазивао
спонтана крварења.
Дејство дасатиниба in vitro на hERG и Пуркињеова влакна показује да
дасатиниб има потенцијал продужења фазе реполаризације срчаних комора
(QТ интервал). Међутим, у in vivo телеметријском испитивању појединачне
дозе будних мајмуна није било промјена у QТ интервалу или облику ЕKG
таласа.
Дасатиниб није показао мутагено дјеловање на бактеријске културе in
vitro (Амес тест) нити је имао генотоксичне ефекте у in vivo спроведеном
микронуклеусном тесту код пацова. Дасатиниб је in vitro имао кластогено
дјеловање на дијељење ћелија јајника кинеског хрчка (CHO ћелије).
Дасатиниб није утицао на плодност мужјака и женки пацова у
конвенционалном испитивању плодности нити на рани ембрионални развој код
пацова, али је изазвао ембриолеталне ефекте при дозама сличним клиничким
дозама код људи. У испитивањима ембриофеталног развоја, дасатиниб је
имао ембриолеталне ефекте са посљедичним смањењем величине легла код
пацова и изазвао промјене у феталном скелету како пацова, тако и кунића.
Ти су се ефекти јавили при дозама које нијесу имале токсичне ефекте на
мајку, што значи да дасатиниб има селективне токсичне ефекте на
репродукцију од фазе имплантације до завршетка органогенезе.
Код мишева је дасатиниб изазивао имуносупресију, која је зависила од
дозе и ефикасно се рјешавала смањењем дозе и/или промјенама у распореду
дозирања. Дасатиниб је имао фототоксични потенцијал у једном in vitro
испитивању на мишјим фибробластима помоћу теста преузимања неутралне
црвене боје (енгл. neutral red uptake phototoxicity assay). Дасатиниб се
није сматрао фототоксичним in vivo послије оралне примјене појединачне
дозе код женки бездлаког миша, при чему је њихова изложеност била
троструко већа од изложености људи послије примјене препоручене
терапијске дозе (засноване на ПИК вриједности).
У двогодишњем испитивању карциногености, пацови су добијали оралне дозе
дасатиниба од 0.3; 1 и 3 mg/kg дневно. При највишој дози ниво
изложености лијеку у плазми (ПИК) генерално је одговарао изложености
људи при препорученом распону почетне дозе од 100 mg до 140 mg.
Примијећено је статистички значајно повећање комбиноване инциденце
карцинома плочастих ћелија и папилома материце и цервикса женки које су
добијале велике дозе и аденома простате мужјака који су примали мале
дозе. Важност ових налаза добијених у испитивањима канцерогености на
пацовима за људе није позната.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Језгро таблете
Лактоза, монохидрат (200)
Целулоза, микрокристална (101 и 102)
Кроскармелоза натријум
Хидроксипропил целулоза (МW 80,000)
Магнезијум стеарат
Филм облога таблете
Лактоза, монохидрат
Хипромелоза (15 mPas)
Титан диоксид (Е171)
Триацетин
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Nodriga 20 mg филм таблете
Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер, који може бити
перфориран или неперфориран. Такође, таблете могу бити спаковане и у
перфорирани блистер који је дјељив на појединачне дозе. Сваки блистер
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 60 филм
таблета (6 блистерa по 10 филм таблета) и Упутство за лијек.
Nodriga 50 mg филм таблете
Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер, који може бити
перфориран или неперфориран. Такође, таблете могу бити спаковане и у
перфорирани блистер који је дјељив на појединачне дозе. Сваки блистер
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 60 филм
таблета (6 блистерa по 10 филм таблета) и Упутство за лијек.
Nodriga 70 mg филм таблете
Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер, који може бити
перфориран или неперфориран. Такође, таблете могу бити спаковане и у
перфорирани блистер који је дјељив на појединачне дозе. Сваки блистер
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 60 филм
таблета (6 блистерa по 10 филм таблета) и Упутство за лијек.
Nodriga 100 mg филм таблете
Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер, који може бити
перфориран или неперфориран. Такође, таблете могу бити спаковане и у
перфорирани блистер који је дјељив на појединачне дозе. Сваки блистер
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 30 филм
таблета (3 блистерa по 10 филм таблета) и Упутство за лијек.
Nodriga 140 mg филм таблете
Унутрашње паковање лијека је oPA/Al/PVC/Al блистер који је неперфориран.
Сваки блистер садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 30 филм
таблета (3 блистерa по 10 филм таблета) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Филм таблете састоје се од језгрa таблете са филм облогом да се спријечи
излагање здравствених радника активној супстанци. Препоручује се
употреба рукавица од латекса или нитрила за одговарајуће одлагање
приликом руковања таблетама које се нехотице дробе или разбију, како би
се минимизирао ризик од дермалне изложености.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Nodriga, 20 mg, филм таблетa, 60 филм таблета: 2030/22/2414 - 470
Nodriga, 50 mg, филм таблетa, 60 филм таблета: 2030/22/2415 - 471
Nodriga, 70 mg, филм таблетa, 60 филм таблета: 2030/22/2416 - 472
Nodriga, 100 mg, филм таблетa, 30 филм таблета: 2030/22/2417 - 473
Nodriga, 140 mg, филм таблетa, 30 филм таблета: 2030/22/2418 - 474
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
29.09.2022.
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Септембар, 2022. године