Nivestim uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
NAZIV LIJEKA
Nivestim, 12 M.j./0.2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
Nivestim, 30 M.j./0.5 ml, rastvor za injekciju/infuziju
Nivestim, 48 M.j./0.5 ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: filgrastim
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Nivestim 12 M.j./0.2 ml
Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 60 miliona jedinica
[M.j.] (600 mikrograma) filgrastima*.
Jedan napunjeni injekcioni špric lijeka Nivestim sadrži 12 miliona
jedinica (M.j.) (120 mikrograma) filgrastima u 0.2 ml rastvora, što
odgovara koncentraciji od 0.6 mg/ml.
Nivestim 30 M.j./0.5 ml
Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 60 miliona jedinica
[M.j.] (600 mikrograma) filgrastima*.
Jedan napunjeni injekcioni špric lijeka Nivestim sadrži 30 miliona
jedinica (M.j.) (300 mikrograma) filgrastima u 0.5 ml rastvora, što
odgovara koncentraciji od 0.6 mg/ml.
Nivestim 48 M.j./0.5 ml
Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 96 miliona jedinica
[M.j.] (960 mikrograma) filgrastima*.
Jedan napunjeni injekcioni špric lijeka Nivestim sadrži 48 miliona
jedinica (M.j.) (480 mikrograma) filgrastima u 0.5 ml rastvora, što
odgovara koncentraciji od 0.96 mg/ml.
*rekombinantni metionil stimulirajući faktor kolonije granulocita
[G-CSF] proizveden u bakteriji Escherichia coli (BL21) rekombinantnom
DNK tehnologijom.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 50 mg sorbitola (E420)
(pogledati dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Filgrastim je indikovan za smanjenje dužine trajanja neutropenije i
incidence febrilne neutropenije kod pacijenata liječenih utvrđenom
citotoksičnom hemioterapijom zbog maligniteta (sa izuzetkom hronične
mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma), kao i za smanjenje
trajanja neutropenije kod pacijenata koji se podvrgavaju
mijeloablativnoj terapiji posle koje se radi transplantacija koštane
srži i za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od produžene
teške neutropenije.
Bezbjednost i efikasnost filgrastima je slična kod odraslih i kod djece
koji primaju citotoksičnu hemioterapiju.
Filgrastim je indikovan za mobilizaciju autolognih progenitorskih ćelija
periferne krvi (engl. peripheral blood progenitor cells, PBPCs).
Dugotrajna primjena filgrastima je indikovana kod pacijenata, djece i
odraslih, sa teškom kongenitalnom, cikličnom ili idiopatskom
neutropenijom i sa apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 × 10⁹/l i
istorijom teških ili rekurentnih infekcija, da se poveća broj neutrofila
i smanji incidenca i trajanje događaja povezanih sa infekcijama.
Filgrastim je indikovan za terapiju perzistentne neutropenije (ABN manji
ili jednak 1,0 × 10⁹/l) kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom,
da se smanji rizik od bakterijske infekcije, kada druge mogućnosti
terapije neutropenije ne daju zadovoljavajuće rezultate.
2. Doziranje i način primjene
Terapiju filgrastimom treba primjenjivati samo u saradnji sa onkološkim
i hematološkim centrima koji imaju iskustva u primjeni i liječenju sa
faktorom stimulacije rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i koji imaju
neophodnu dijagnostičku opremu.
Postupke mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa
onkološko-hematološkim centrima koji imaju prihvatljivo iskustvo u ovoj
oblasti i gdje se na odgovarajući način može sprovoditi praćenje
hematopoetskih progenitorskih ćelija.
Standardna citotoksična hemioterapija
Doziranje
Preporučena doza filgrastima je 0,5 Mj./kg/dan (5 mcg/kg/dan). Prva doza
filgrastima primjenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične
hemioterapije. U randomizovanim kliničkim studijama, bile su
primijenjene subkutane doze od 230 mikrograma/m²/dan) (4,0 - 8,4
mcg/kg/dan).
Dnevno doziranje filgrastimom treba nastaviti dok se broj neutrofila
nakon očekivanog smanjenja na najnižu vrijednost ne oporavi do normalnog
raspona vrijednosti. Nakon standardne hemioterapije solidnih tumora,
limfoma i limfoidne leukemije očekuje se da je za potpuno postizanje
ovih zahtjeva potrebno do 14 dana. Nakon indukcije i konsolidacije
terapije akutne mijeloidne leukemije, terapija može biti značajnije
produžena (do 38 dana) u zavisnosti od vrste, doze i sheme primijenjene
citotoksične hemioterapije.
Kod pacijenata koji su na citotoksičnoj hemioterapiji, prolazni porast
broja neutrofila se obično viđa 1-2 dana nakon započinjanja terapije
filgrastimom. Međutim, radi održavanja terapijskog odgovora, terapiju
filgrastimom ne treba prekidati prije nego što se broj neutrofila nakon
očekivanog smanjenja na najniže vrijednosti ne oporavi do normalnog
raspona vrijednosti. Ne preporučuje se prerano obustavljanje terapije
filgrastimom, tj. prije nego što prođe vrijeme kada se očekuje da broj
neutrofila bude na najmanjim vrijednostima.
Način primjene
Filgrastim se može primjenjivati svakoga dana kao subkutana injekcija
ili kao intravenska infuzija razblažena u 5% rastvoru glukoze,
primijenjena tokom 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U većini slučajeva
poželjna je subksubkutana primjena. Postoje dokazi iz studije primjene
jednokratne doze da trajanje efekta može biti kraće pri intravenskoj
primjeni doze. Klinički značaj ovih nalaza kod višestrukog doziranja
nije jasan. Izbor načina primjene trebalo bi da zavisi od individualnih
kliničkih okolnosti.
Pacijenti na mijeloablativnoj terapiji koja prethodi transplantaciji
koštane srži
Doziranje
Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan).
Prva doza filgrastima primjenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične
hemioterapije i u roku od 24 sata od infuzije koštane srži.
Kada prođe period smanjenja neutrofila na najmanje vrijednosti, dnevnu
dozu filgrastima treba titrirati u odnosu na odgovor neutrofila na
sljedeći način:
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Apsolutni broj neutrofila (ABN) | Prilagođavanje doze filgrastima |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ABN > 1,0 × 10⁹/l tokom 3 | Smanjiti doze za 0,5 Mj./kg/dan |
| uzastopna dana | |
| | (5 mcg/kg/dan) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Zatim, ako ABN ostane | Obustava primjene filgrastima |
| > 1,0 × 10⁹/l tokom naredna | |
| | |
| 3 uzastopna dana | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ako se ABN smanji < 1,0 × 10⁹/l tokom terapije, dozu filgrastima treba |
| povećati u skladu sa gore navedenim |
| |
| uputstvom. |
+---------------------------------------------------------------------------+
| ABN = Apsolutni broj neutrofila |
+---------------------------------------------------------------------------+
Način primjene
Filgrastim se može primjenjivati kao inravenska infuzija tokom 30 minuta
ili tokom 24 sata, ili kao kontinuirana subkutana infuzija tokom
24 sata. Filgrastim treba razblažiti u 20 ml 5% rastvora glukoze
(vidjeti dio 6.6).
Za mobilizaciju PBPC-ova kod pacijenata koji se podvrgavaju
mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji koja prethodi autologoj
PBPC transplantaciji
Doziranje
Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija iz
periferne krvi (PBPC) kada se primjenjuje kao monoterapija iznosi
1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) tokom 5-7 uzastopnih dana. Shema
leukofereze: najčešće su dovoljne 1 ili 2 leukofereze 5. i 6. dana. U
drugim situacijama mogu biti potrebne dodatne leukofereze. Doziranje
filgrastimom treba održavati do posljednje leukofereze.
Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC nakon mijelosupresivne
hemioterapije je 0,5 Mj./kg/dan (5 mcg/kg/dan) svakoga dana, počevši od
prvog dana nakon završetka hemioterapije, pa sve dok se broj neutrofila
nakon očekivanog smanjenja na minimalne vrijednosti, ne oporavi do
normalnog raspona vrijednosti. Leukoferezu treba sprovoditi tokom
perioda porasta ABN od < 0,5 × 10⁹/l do > 5,0 × 10⁹/l. Kod pacijenata
koji nijesu bili na dugotrajnoj intenzivnoj hemioterapiji, najčešće je
dovoljna jedna leukofereza. U ostalim situacijama, preporučuju se
dodatne leukofereze.
Način primjene
Filgrastim za PBPC mobilizaciju kada se koristi sam:
Filgrastim se može davati kao 24-časovna subkutana kontinuirana infuzija
ili kao pojedinačna subkutana injekcija. Za infuziju filgrastim treba
razblažiti u 20 ml rastvora 5% glukoze (vidjeti dio 6.6).
Filgrastim za PBPC mobilizaciju nakon mijelosupresivne hemoterapije:
Filgrastim treba primijeniti kao subkutanu injekciju.
Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC) kod
normalnih davalaca prije alogene transplantacije progenitorskih ćelija
periferne krvi
Doziranje
Za mobilizaciju PBPC-ova kod zdravih donora, filgrastim treba
primjenjivati u dozi od 1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) tokom 4-5
uzastopnih dana. Leukoferezu treba započeti 5. dana i nastaviti do 6.
dana ako je potrebno, radi sakupljanja 4 × 10⁶ CD34+ ćelija/kg tjelesne
mase primaoca.
Način primjene
Lijek Nivestim treba primijeniti subkutano.
Pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom (THN)
Doziranje
Kongenitalna neutropenija
Preporučena početna doza je 1,2 Mj./kg/dan (12 mcg/kg/dan) u jednoj dozi
ili u podijeljenim dozama.
Idiopatska ili ciklična neutropenija
Preporučena početna doza je 0,5 Mj./kg/dan (5 mcg/kg/dan) u jednoj dozi
ili u podijeljenim dozama.
Prilagođavanje doze
Filgrastim treba primjenjivati svakodnevno subkutanom injekcijom sve dok
se ne postigne broj neutrofila koji je veći od 1,5 × 10⁹/l i dok se on
održava na toj vrijednosti. Kada se postigne odgovor, potrebno je
utvrditi minimalnu efektivnu dozu neophodnu za održavanje ove
vrijednosti. Radi održavanja odgovarajućeg broja neutrofila, potrebna je
dugotrajna svakodnevna primjena.
Nakon 1-2 nedjelje terapije, početna doza se može udvostručiti ili
prepoloviti u zavisnosti od odgovora pacijenta. Nakon toga doza se može
individualno prilagođavati svake 1-2 nedjelje radi održavanja prosječnog
broja neutrofila između 1,5 × 10⁹/l i 10 × 10⁹/l. Shema sa bržim
povećanjem doze može se uzeti u obzir kod pacijenata sa teškim
infekcijama. U kliničkim studijama, 97% pacijenata koji su odgovorili na
terapiju, imalo je potpun odgovor postignut dozama ≤ 24 mcg/kg/dan. Kod
pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom nije utvrđena bezbjednost
dugotrajne primjene filgrastima u dozama većim od 24 mcg/kg/dan.
Način primjene
Kongenitalna, idiopatska ili ciklična neutropenija: Filgrastim treba
primijeniti kao subkutanu injekciju.
Pacijenti sa HIV infekcijom
Doziranje
Korekcija neutropenije
Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 Mj./kg/dan (1 mcg/kg/dan)
svakoga dana sa titracijom do maksimalno 0,4 Mj./kg/dan (4 mcg/kg/dan),
do postizanja normalnog broja neutrofila koji se može održavati (ABN
> 2,0 × 10⁹/l). U kliničkim studijama, pri primjeni ovih doza kod > 90%
pacijenata se javio odgovor i korekcija neutropenije je postignuta u
prosjeku za 2 dana.
Kod malog broja pacijenata (< 10%), bile su potrebne doze do
1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) radi postizanja korekcije neutropenije.
Za održavanje normalnog broja neutrofila
Kada se postigne reverzija neutropenije, potrebno je utvrditi minimalnu
efektivnu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se
prilagođavanje početne doze sa 30 Mj./dan (300 mcg/dan), svaki drugi
dan. Može biti potrebno i kasnije prilagođavanje doze, što se određuje u
zavisnosti od ABN vrijednosti pacijenta, radi održavanja broja
neutrofila na vrijednostima > 2,0 × 10⁹/l. U kliničkim studijama, bilo
je potrebno primjenjivati dozu od 30 Mj./dan (300 mcg/dan) tokom jedan
do sedam dana nedjeljno, kako bi se apsolutni broj neutrofila održao na
> 2,0 × 10⁹/l, sa srednjom učestalošću primjene doza od 3 dana
nedjeljno. Može biti potrebna dugotrajna primjena radi održavanja
ABN> 2,0 × 10⁹/l.
Način primjene
Korekcija neutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila:
Filgrastim treba primijeniti kao subkutanu injekciju.
Stariji pacijenti
U kliničkim ispitivanjima sa filgrastimom bio je uključen mali broj
starijih pacijenata. Nijesu sprovedene specifične studije kod ove grupe
pacijenata. Zbog toga se ne mogu dati specifične preporuke doziranja za
ove pacijente.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre
Studije sa filgrastimom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega ili jetre pokazale su da filgrastim pokazuje sličan
farmakokinetički i farmakodinamski profil kao onaj koji je zabilježen
kod zdravih ispitanika. U ovim situacijama nije potrebno prilagođavanje
doze.
Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom i malignom
bolešću
Šezdeset pet procenata (65%) pacijenata ispitivanih u studiji teške
hronične neutropenije bili su mlađi od 18 godina. Kod ove starosne
grupe, koju uglavnom čine pacijenti sa urođenom neutropenijom,
efikasnost filgrastima je bila jasna. Nije bilo razlika u bezbjednosnom
profilu i između pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom
neutropenijom.
Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je
bezbjednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i djece koji su
dobijali citotoksičnu hemioterapiju.
Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata su iste kao i
preporuke za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu
hemioterapiju.
1. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
2. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju unapređenja praćenja bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno navesti.
Posebna upozorenja i mjere opreza za sve indikacije
Preosjetljivost
Kod pacijenata liječenih filgrastimom prijavljene su reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, koje se javljaju
na početku ili tokom naknadnog liječenja. Kod pacijenata sa klinički
značajnom preosjetljivošću treba trajno prekinuti primjenu lijeka
Nivestim. Ne treba primjenjivati lijek Nivestim kod pacijenata kod kojih
u anamnezi postoji reakcija preosjetljivosti na filgrastim ili
pegfilgrastim.
Neželjena dejstva na plućima
Slučajevi neželjenih reakcija na plućima, naročito intersticijalna
pneumonija, prijavljeni su poslije primjene G-CSF. Pacijenti sa
anamnestičkim podacima o skorašnjoj plućnoj infiltraciji ili pneumoniji
mogu imati povećan rizik. Pojava znakova na nivou pluća, kao što su
kašalj, groznica i dispneja sa radiološkim znacima plućne infiltracije i
pogoršanja plućne funkcije mogu biti znaci koji prethode respiratornom
distres sindromu kod odraslih (engl. acute respiratory distress
syndrome, ARDS). U ovim slučajevima treba prekinuti primjenu filgrastima
i primijeniti odgovarajuću terapiju.
Glomerulonefritis
Kod pacijenata koji su primali filgrastim ili pegfilgrastim prijavljen
je glomerulonefritis. Generalno, simptomi glomerulonefritisa se povlače
nakon smanjenja doze ili prekida primjene filgrastima ili pegfilgrasima.
Savjetuje se laboratorijsko praćenje analize urina.
Sindrom povećane propustljivosti kapilara
Sindrom povećane propustljivosti kapilara, koji može ugroziti život ako
se ne počne sa liječenjem na vrijeme, prijavljen je nakon primjene
faktora stimualacije granulocitne kolonije i karakteriše ga hipotenzija,
hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Pacijente kod kojih se jave
simptomi sindroma povećane propustljivosti kapilara treba pažljivo
pratiti i treba im primijeniti standardnu simptomatsku terapiju, koja
može uključiti i potrebu za intenzivnim liječenjem (vidjeti dio 4.8).
Splenomegalija i ruptura slezine
Obično asimptomatski slučajevi splenomegalije i rupture slezine su
zabilježeni kod pacijenata i zdravih donora nakon primjene filgrastima.
Pojedini slučajevi rupture slezine imali su fatalan ishod. Zbog toga
veličinu slezine treba pažljivo pratiti (npr. kliničkim pregledima,
ultrazvukom). Moguću dijagnozu rupture slezine treba uzeti u obzir kod
donora i/ili pacijenata koji se žale na bol u gornjem lijevom dijelu
abdomena ili vrha ramena. Zabilježeno je da smanjenje doze usporava ili
zaustavlja dalji rast slezine kod pacijenata sa teškom hroničnom
neutropenijom, ali kod 3% pacijenata bila je neophodna splenektomija.
Rast malignih ćelija
G-CSF može podstaći rast mijeloidnih ćelija in vitro, a slični efekti se
mogu primijetiti i na nekim nemijeloidnim ćelijama in vitro.
Mijelodisplastični sindrom ili hronična mijeloidna leukemija
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod
pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili hroničnom mijeloidnom
leukemijom. Zbog toga filgrastim nije indikovan u ovim stanjima.
Neophodan je poseban oprez u razlikovanju dijagnoza blastne
transformacije hronične mijeloidne leukemije i akutne mijeloidne
leukemije (AML).
Akutna mijeloidna leukemija
Usled ograničenih podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene kod
pacijenata sa sekundarnom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML),
filgrastim treba primjenjivati sa oprezom. Nije utvrđena bezbjednost i
efikasnost primjene filgrastima kod pacijenata mlađih od 55 godina sa de
novo akutnom mijeloidnom leukemijom i dobrim citogenetskim nalazom [t
(8;21), t(15;17) i inv (16)].
Trombocitopenija
Kod pacijenata koji primaju filgrastim zabilježena je trombocitopenija.
Broj trombocita treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nekoliko
nedjelja terapije filgrastimom. Potrebno je razmotriti privremeni prekid
primjene ili smanjenje doze filgrastima kod pacijenata sa teškom
hroničnom neutropenijom koja razvija trombocitopeniju (broj trombocita
< 100 × 10⁹/l).
Leukocitoza
Broj leukocita od 100 × 10⁹/l ili veći uočen je kod manje od 5%
pacijenata koji su dobijali filgrastim u dozama većim od 0,3 Mj./kg/dan
(3 mcg/kg/dan). Nijesu prijavljeni neželjeni efekti koji su mogli
direktno da doprinesu ovom stepenu leukocitoze. Međutim, obzirom na
potencijalne rizike povezane sa teškom leukocitozom, tokom terapije
filgrastimom potrebno je redovno određivati broj leukocita. Ako broj
leukocita pređe 50 × 10⁹/l nakon očekivanih minimalnih vrijednosti
neutrofila, treba odmah prekinuti primjenu filgrastima. Međutim, ako
tokom perioda primjene filgrastima radi mobilizacije PBPC broj leukocita
bude veći od 70 × 10⁹/l, terapiju filgrastimom treba prekinuti ili
smanjiti dozu.
Imunogenost
Kao i kod svih proteina koji se primjenjuju u terapiji, postoji
mogućnost pojave imunogenosti. Stopa stvaranja antitijela protiv
filgrastima je generalno niska. Vezujuća antitijela se javljaju, što se
i očekuje kod svih bioloških ljekova; međutim, za sada ona nijesu
povezana sa neutrališućom aktivnošću.
Aortitis
Kod zdravih osoba i pacijenata oboljelih od raka nakon primjene G-CSF-a
zabilježen je aortitis, čiji su simptomi uključivali groznicu, bol u
abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povećane vrijednosti zapaljenjskih
markera (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva
aortitis je dijagnostikovan CT snimkom i uglavnom se povukao nakon
prestanka primjene G-CSF-a (vidjeti dio 4.8).
Posebna upozorenja i mjere opreza povezane sa komorbiditetima
Posebne mjere opreza kod naslednog obilježja srpastih ćelija i oboljenja
srpastih ćelija
Kod pacijenata sa nasljednim oboljenjima srpastih ćelija ili oboljenjem
srpastih ćelija koji su bili na terapiji filgrastimom, prijavljeni su
slučajevi pojave krize srpastih ćelija, koje su u nekim slučajevima bile
fatalne. Potrebno ja da ljekari budu oprezni pri primjeni filgrastima
kod pacijenata sa nasljednim oboljenjem srpastih ćelija ili oboljenjem
srpastih ćelija.
Osteoporoza
Kod pacijenata sa postojećim osteoporotičnim oboljenjem kostiju koji
podliježu kontinuiranoj terapiji filgrastimom tokom više od 6 mjeseci,
može biti potrebno praćenje gustine koštane mase.
Poseban oprez kod pacijenata sa malignom bolešću
Filgrastim ne bi trebalo primjenjivati radi povećanja doze citotoksične
terapije iznad standardnog režima doziranja.
Rizik udružen sa povećanim dozama hemioterapije
Potreban je poseban oprez kod primjene filgrastima kod pacijenata na
hemioterapiji visokim dozama, obzirom na to da nema dokaza o boljem
efektu ishoda liječenja maligniteta, a veće doze hemioterapeutskih
ljekova mogu dovesti do povećanja toksičnosti uključujući srčane,
plućne, neurološke i dermatološke efekte (molimo da pogledate Sažetak
karakteristika lijeka primijenjenog hemioterapeutskog lijeka).
Efekat hemioterapije na eritrocite i trombocite
Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju
nastalu zbog mijelosupresivne hemioterapije. Zbog moguće primjene većih
doza hemioterapije (npr. pune doze prema shemi doziranja) pacijent može
biti pod većim rizikom od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se
redovno praćenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban
oprez kada se, sami ili u kombinaciji, primjenjuju hemioterapeutski
ljekovi za koje se zna da uzrokuje tešku trombocitopeniju.
Pokazano je da primjena filgrastim-mobilisanih PBPC smanjuje težinu i
dužinu trajanja trombocitopenije nakon mijelosupresivne i
mijeloablativne hemioterapije.
Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloidna leukemija kod pacijenata
oboljelih od karcinoma dojke i pluća
U postmarketinškim opservacionim studijama, mijelodisplastični sindrom
(MDS) i akutna mijeloidna leukemija (eng. acute myeloid leukemia, AML)
su povezani sa upotrebom pegfilgrastima, alternativnog G-CSF lijeka, u
kombinaciji sa hemoterapijom i/ili radioterapijom kod pacijenata
obljelih od karcinoma dojke i pluća. Slična povezanost između
filgrastima i MDS/AML nije primjećena. Bez obzira na to, pacijente
oboljele od karcinoma dojke i pluća treba pratiti zbog znakova i
simptoma MDS/AML.
Ostale posebne mjere opreza
Nijesu ispitani efekti filgrastima kod pacijenata sa značajnim
smanjenjem broja mijeloidnih progenitorskih ćelija. Filgrastim primarno
djeluje na prekursore neutrofila i tako utiče na povećanje broja
neutrofila. Zbog toga, kod pacijenata sa smanjenim brojem prekursora,
odgovor neutrofila na terapiju može biti smanjen (kao kod pacijenata sa
opsežnom radioterapijom ili hemioterapijom ili onih sa tumorskom
infiltracijom koštane srži).
Vaskularna oboljenja, uključujući venookluzivna oboljenja i poremećaje
volumena tečnosti, povremeno su prijavljivana kod pacijenata koji su
podvrgnuti visokim dozama hemioterapijskih ljekova, nakon koje je
slijedila transplantacija.
Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (engl.
Graft versus Host Disease GvHD) i smrtnih ishoda kod pacijenata koji su
primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1).
Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju
faktorom rasta povezana je sa prolaznim pozitivnim nalazima na snimcima
kostiju. Ovo treba uzeti u obzir kada se interpretiraju ovi nalazi.
Posebne mjere opreza kod pacijenata koji se podvrgavaju PBPC
mobilizaciji
Mobilizacija
Ne postoje ranije randomizovana poređenja dvije preporučene metode
mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji sa mijelosupresivnom
hemioterapijom) u okviru iste populacije pacijenata. Stepen variranja
između pojedinih pacijenata i između rezultata laboratorijskog
određivanja broja CD34+ ćelija, teško je moguće direktno poređenje
različitih studija. Zbog toga je teško preporučiti najpovoljniju
optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije treba razmotriti uzimajući u
obzir sveobuhvatan cilj terapije kod svakog pacijenta ponaosob.
Prethodno izlaganje citotoksičnim agensima
Pacijenti koji su nekada bili podvrgnuti opsežnoj mijelosupresivnoj
terapiji, možda neće pokazati dovoljnu mobilizaciju PBPC koja je
potrebna za postizanje preporučene minimalne vrijednosti (≥ 2,0 × 10⁶
CD34+ ćelija/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita u istoj mjeri.
Neki citotoksični ljekovi ispoljavaju posebnu toksičnost prema
progenitorskim ćelijama hematopoeze i mogu negativno uticati na njihovu
mobilizaciju. Kada se ljekovi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i
karboplatin primjenjuju tokom dužeg vremenskog perioda prije pokušaja
mobilizacije progenitorskih ćelija, može doći do smanjenja broja
dobijenih progenitorskih ćelija koje je moguće mobilisati. Međutim,
pokazano je da je primjena melfalana, karboplatina ili BCNU zajedno sa
filgrastimom efikasna u mobilizaciji progenitorskih ćelija. Kada se
planira transplantacija PBPC savjetuje se planiranje procedure
mobilizacije matičnih ćelija tokom rane terapijske faze. Kod ovih
pacijenata je prije primjene hemioterapije visokim dozama potrebno
obratiti posebnu pažnju na broj mobilisanih progenitorskih ćelija. Ako
broj dobijenih ćelija nije dovoljan, mjereno prema gore navedenim
kriterijumima, treba uzeti u obzir alternativne forme terapije koje ne
zahtijevaju potporu progenitorskih ćelija.
Procjena dobijenih progenitorskih ćelija
U procjeni broja progenitorskih ćelija dobijenih kod pacijenata
liječenih filgrastimom, posebnu pažnju obratiti na metode
kvantifikacije. Rezultati analize protočne citometrije broj CD34+ ćelija
varirao je u zavisnosti od preciznosti metodologije koja je korišćena, i
zbog toga je potrebno sa oprezom interpretirati preporuke koje se
baziraju na studijama drugih laboratorija.
Statistička analiza odnosa broja ponovno unijetih CD34+ ćelija i brzine
oporavka trombocita nakon hemioterapije visokim dozama ukazuju na složen
ali stabilan kontinuirani odnos.
Preporuka o minimalnom broju dobijenih ćelija od ≥ 2,0 × 10⁶ CD34+
ćelija/kg bazira se na objavljenim iskustvima koja su dovela do
odgovarajućeg hematološkog oporavka. Rezultati koji su veći od ovog
minimalnog izgleda da se mogu dovesti u vezu sa bržim oporavkom, a
rezultati koji su manji, dovode se u vezu sa sporijim oporavkom.
Posebne mjere opreza kod zdravih donora koji se podvrgavaju mobilizaciji
iz progenitorskih ćelija iz periferne krvi
Mobilizacija PBPC (progenitorskih ćelija iz periferne krvi) ne dovodi do
direktne kliničke koristi kod zdravih donora i treba je uzeti u obzir
samo u cilju alogene transplantacije matičnih ćelija.
Mobilizaciju PBPC treba uzeti u obzir samo kod donora koji zadovoljavaju
uobičajene kliničke i laboratorijske kriterijume za donaciju matičnih
ćelija, vodeći računa o posebnoj predostrožnosti hematoloških
vrijednosti i infektivnim bolestima.
Bezbjednost i efikasnost filgrastima nije procijenjena kod zdravih
donora mlađih od 16 i starijih od 60 godina.
Prolazna trombocitopenija (broj trombocita < 100 × 10⁹/l) nakon primjene
filgrastima i leukofereze uočena je kod 35% ispitanika. Pored toga,
prijavljena su dva slučaja kada je broj trombocita bio < 50 × 10⁹/l što
se smatra posljedicom procedure leukofereze.
Ako je potrebno više od jedne leukofereze, posebnu pažnju treba obratiti
na donore čiji broj trombocita ne sme biti < 100 × 10⁹/l prije
leukofereze; generalno, afereza se ne smije sprovoditi ako je broj
trombocita < 75 × 10⁹/l.
Leukoferezu ne treba sprovoditi kod donora koji dobijaju antikoagulantnu
terapiju ili imaju dokazani poremećaj hemostaze.
Donore koji primaju G-CSF zbog mobilizacije PBPC treba pratiti sve dok
se hematološki parametri ne vrate na normalu.
Posebne mjere opreza kod primaoca alogenih progenitorskih ćelija iz
periferne krvi mobilisanih filgrastimom
Sadašnji podaci ukazuju na to da imunske interakcije između presađenih
alogenih PBPC i primaoca mogu biti povezane sa povećanim rizikom od
akutne i hronične reakcije presađenog organa protiv primaoca GvHD, u
poređenju sa omim nakon transplantacije koštane srži.
Posebne mjere opreza kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom
Filgrastim se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom
kongenitalnom neutropenijom kod kojih se razvila leukemija ili sa
dokazanim razvojem leukemije.
Broj krvnih ćelija
Javljaju se i promjene broja drugih krvnih ćelija, uključujući anemiju i
prolazni porast mijeloidnih progenitora, što zahtijeva pažljivo praćenje
broja ćelija krvi.
Transformacija do leukemije ili mijelodisplastičnog sindroma
Potreban je poseban oprez u dijagnozi teške hronične neutropenije da bi
se uočile razlike u odnosu na ostale hematološke poremećaje kao što su
aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Prije
započinjanja terapije potrebno je uraditi kompletnu i diferencijalnu
analizu krvne slike sa određivanjem broja trombocita i procjenom
morfologije koštane srži i kariotipa.
U kliničkim studijama kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom
liječenih filgrastimom učestalost mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili
leukemije bila je mala (u proseku 3%). Ovo zapažanje se odnosi samo na
pacijente sa kongenitalnom, urođenom neutropenijom. MDS i leukemija su
prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primjenom
filgrastima nije sigurna. U podskupu od oko 12% pacijenata koji su na
početku terapije imali normalni citogenetski nalaz, kasnije su pri
ponovljenim rutinskim analizama otkriveni poremećaji, uključujući
monozomiju 7. Trenutno nije jasno da li će dugotrajna terapija kod
pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom povećati sklonost ka
citogenetskim nepravilnostima, mijelodisplastičnom sindromu (MDS) ili
leukemijskoj transformaciji. Preporučuje se da se kod pacijenata redovno
(u prosjeku na svakih 12 mjeseci) vrše ispitivanja morfologije i
citogenetike koštane srži.
Ostale posebne mjere opreza
Potrebno je isključiti uzročnike prolazne neutropenije, kao što je
virusna infekcija.
Hematurija je bila česta, a proteinurija je nastupila kod malog broja
pacijenata. Potrebno je redovno vršiti analize urina radi praćenja ovih
pojava.
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod
novorođenčadi i pacijenata sa autoimunom neutropenijom.
Posebne mjere opreza kod pacijenata sa HIV infekcijom
Broj krvnih ćelija
Apsolutni broj neutrofila (ABN) treba pažljivo pratiti, naročito tokom
prvih nedjelja terapije filgrastimom. Neki pacijenti mogu odgovoriti na
početnu dozu filgrastima veoma brzo i sa značajnim porastom broja
neutrofila. Preporučuje se da se ABN određuje svakodnevno tokom prva
2-3 dana primjene filgrastima. Zatim, preporučuje se da se ABN određuje
najmanje dva puta nedjeljno tokom prve dvije nedjelje i kasnije jednom
nedjeljno ili jednom svake druge nedjelje tokom održavanja terapije.
Tokom povremenog doziranja sa 30 Mj./dan (300 mcg/dan) filgrastima,
vremenom može doći do značajnih odstupanja ABN kod pacijenata. U cilju
određivanja najnižeg apsolutnog broja neutrofila kod pacijenata,
preporučuje se uzimanje uzoraka krvi za određivanje apsolutnog broja
neutrofila neposredno prije svakog planiranog doziranja filgrastimom.
Rizik povezan sa povećanim dozama mijelosupresivnih ljekova
Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju
nastale usled mijelosupresivne terapije. Zbog mogućnosti dobijanja većih
doza ili većeg broja ovih ljekova sa filgrastimom, pacijenti mogu biti
izloženi većem riziku od nastanka trombocitopenije i anemije.
Preporučuje se redovno praćenje broja krvne slike (vidjeti u tekstu
iznad).
Infekcije i maligniteti uzrokovani mijelosupresijom
Neutropenija može nastati usled oportunističkih infekcija koje
infiltriraju koštanu srž kao što je Mycobacterium avium kompleks ili
maligniteti kao što je limfom. Kod pacijenata sa poznatim infekcijama
koje infiltriraju koštanu srž ili malignitetom, treba uzeti u obzir
primjenu adekvatne terapije za liječenje osnovne bolesti istovremeno sa
primjenom filgrastima u terapiji neutropenije. Nijesu dovoljno ispitani
efekti filgrastima na neutropeniju nastalu kao posljedica infekcije koja
infiltrira koštanu srž ili maligniteta.
Svi pacijenti
Lijek Nivestim sadrži sorbitol (E420). Pacijentima sa nasljednom
intolerancijom na fruktozu (HFI-hereditary fructose intolerance) ne
smije se davati ovaj lijek osim ako nije strogo neophodno.
Bebama i maloj djeci (mlađoj od dvije godine) možda još uvijek nije
dijagnostikovana nasljedna intolerancija na fruktozu (HFI). Ljekovi
(koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti
opasni po život i njihova primjena bi trebalo da bude kontraindikovana
kod ove populacije, osim ako postoji velika klinička potreba i ne
postoje druge alternative.
Prije davanja ovog lijeka, potrebno je uzeti detaljnu anamnezu u vezi sa
simptomima HFI za svakog pacijenta.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 0,6 mg/ml
ili 0,96 mg/ml, što znači da je suštinski bez natrijuma.
3. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije do kraja procijenjena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima
istog dana kao i mijelosupresivna citotoksična hemioterapija. Obzirom na
to da osjetljivost mijeloidnih ćelija koje se brzo dijele, prema
mijelosupresivnoj citotoksičnoj hemioterapiji, primjena filgrastima se
ne preporučuje u periodu od 24 sata pre do 24 sata nakon hemioterapije.
Preliminarni dokazi kod malog broja pacijenata koji su istovremeno
liječeni filgrastimom i 5-fluorouracilom ukazuju na to da se
neutropenija može pogoršati.
U kliničkim studima nijesu još uvek ispitane moguće interakcije sa
ostalim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima.
Obzirom na to da litijum stimuliše oslobađanje neutrofila, vjerovatno će
potencirati efekat filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno
ispitana, nema dokaza da je ona štetna.
4. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podataka o primjeni filgrastima kod trudnica nema ili su oni ograničeni.
U ispitivanjima na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost. Kod
kunića je uočena povećana incidenca gubitka embriona pri visokom
višestrukom kliničkom izlaganju i kada postoji toksičnost za majku
(vidjeti dio 5.3). Postoje izvještaji u literaturi koji pokazuju da
filgrastim kod trudnica prolazi kroz placentu.
Ne preporučuje se terapija filgrastimom tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se filgrastim/metaboliti izlučuju u mlijeko majki.
Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Prilikom donošenja
odluke o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Nivestim treba
uzeti u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Filgrastim nije uticao na reproduktivnu sposobnost ili plodnost kod
mužjaka i ženki pacova (vidjeti dio 5.3).
5. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Filgrastim može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima ili rukovanja mašinama. Nakon primjene filgrastima može da dođe
do vrtoglavice (vidjeti dio 4.8).
6. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Najozbiljnija neželjena dejstva do kojih može doći tokom terapije
filgrastimom obuhvataju: anafilaktičku reakciju, ozbiljne plućne
neželjene događaje (uključujući intersticijalnu bolest pluća i sindrom
akutnog respiratornog distresa), sindrom povećane propustljivosti
kapilara, tešku splenomegaliju/rupturu slezine, prelaz u leukemiju ili
mijelodisplastični sindrom kod pacijenata sa teškom hroničnom
neutropenijom, reakcije presađenog organa protiv primaoca (GvHD) kod
pacijenata koji primaju alogenu transplantaciju koštane srži ili
transplantaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi, kao i krizu
srpastih ćelija kod pacijenata sa oboljenjem srpastih ćelija.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su pireksija, muskuloskeletni
bol (što uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju,
bol u ekstremitetima, mišićno-koštani bol, mišićno-koštani bol u
grudima, bol u vratu), anemiju, povraćanje i mučninu. U kliničkim
studijama kod pacijenata sa karcinomom najčešća neželjena reakcija bio
je muskuloskeletni bol koji je bio blag do umjeren kod 10% pacijenata i
težak kod 3% pacijenata.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli ispod su navedene neželjene reakcije prijavljene u kliničkim
studijama i tokom spontanog prijavljivanja. U okviru svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu
ozbiljnosti.
+--------------------+:----------------:+:------------------:+:------------------------:+:------------------:+
| Klasa sistema | Neželjene reakcije |
| organa | |
| +------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
| | | | | |
| | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 do | (≥ 1/1000 do < 1/100) | (≥ 1/10000 do |
| | | < 1/10) | | |
| | | | | < 1/1000) |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Infekcije i | | Sepsa | | |
| infestacije | | | | |
| | | Bronhitis | | |
| | | | | |
| | | Infekcije gornjeg | | |
| | | respiratornog | | |
| | | trakta | | |
| | | | | |
| | | Infekcije | | |
| | | urinarnog trakta | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | Trombocitopenija | Splenomegalija^(a) | Leukocitoza^(a) | Ruptura |
| limfnog sistema | Anemija^(e) | | | slezine^(a) |
| | | Smanjene | | |
| | | vrijednosti | | Anemija srpastih |
| | | hemoglobina^(e) | | ćelija sa krizom |
| | | | | |
| | | | | Ekstramedularna |
| | | | | hematopoeza |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost | Anafilaktička |
| imunskog sistema | | | Preosjetljivost na | reakcija |
| | | | lijek^(a) | |
| | | | | |
| | | | Reakcija odbacivanja | |
| | | | presađenog organa (Graft | |
| | | | versus host disease | |
| | | | GvHD)^(b) | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji | | Smanjen apetit^(a) | Hiperurikemija | Smanjene |
| metabolizma i | | Povećane | | vrijednosti |
| ishrane | | vrijednosti laktat | Povećane koncentracije | glukoze u krvi |
| | | dehidrogenaze u | mokraćne kiseline u krvi | |
| | | krvi | | Pseudogiht^(a) |
| | | | | (Chondrocalcinosis |
| | | | | Pyrophosphate) |
| | | | | |
| | | | | Poremećaji |
| | | | | volumena tečnosti |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | Nesanica | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja^(a) | Vrtoglavica | | |
| sistema | | | | |
| | | Hipoestezija | | |
| | | | | |
| | | Parestezija | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija | Venookluzivna bolest | Sindrom povećane |
| poremećaji | | | ^(d) | propustljivosti |
| | | Hipotenzija | | kapilara^(a) |
| | | | | |
| | | | | Aortitis |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | Hemoptiza | Akutni respiratorni | |
| torakalni i | | | distres sindrom^(a) | |
| medijastinalni | | Dispneja | | |
| poremećaji | | | Respiratorna slabost^(a) | |
| | | Kašalj^(a) | | |
| | | | Plućni edem^(a) | |
| | | Orofaringealni | | |
| | | bol^(a,e) | Plućna hemoragija | |
| | | | | |
| | | Epistaksa | Intersticijalna bolest | |
| | | | pluća^(a) | |
| | | | | |
| | | | Plućna infiltracija^(a) | |
| | | | | |
| | | | Hipoksija | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja^(a,e) | Bol u ustima | | |
| poremećaji | | Konstipacija^(e) | | |
| | Povraćanje^(a,e) | | | |
| | | | | |
| | Mučnina^(a) | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | Hepatomegalija | Povećane vrijednosti | |
| poremećaji | | | aspartat | |
| | | Povećane | aminotransferaze | |
| | | vrijednosti | | |
| | | alkalne fosfataze | Povećane vrijednosti | |
| | | | gama-glutamiltransferaza | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Alopecija^(a) | Osip^(a) | Makulopapularni osip | Kožni |
| potkožnog tkiva | | | | vaskulitis^(a) |
| | | Eritem | | |
| | | | | Sweets syndrome |
| | | | | (akutna febrilna |
| | | | | neutrofilna |
| | | | | dermatoza) |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Muskuloskeletni | Mišićni spazam | Osteoporoza | Smanjenje gustine |
| mišićno-koštanog | bol^(c) | | | kostiju |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | Pogoršanje |
| | | | | reumatoidnog |
| | | | | artritisa |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Dizurija | Proteinurija | Glomerulonefritis |
| i urinarnog | | | | Abnormalnosti u |
| sistema | | Hematurija | | urinu |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor^(a) | Bol u grudima^(a) | Reakcije na mjestu | |
| reakcije na mjestu | | | primjene injekcije | |
| primjene | Zapaljenje | Bol^(a) | | |
| | sluzokože^(a) | | | |
| | | Astenija^(a) | | |
| | Pireksija | | | |
| | | Malaksalost^(e) | | |
| | | | | |
| | | Periferni edem^(e) | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Povrede, trovanje | | Transfuziona | | |
| i proceduralne | | reakcija^(e) | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
a Vidjeti dio c (Opis odabranih neželjenih dejstava).
b Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja transplantiranog organa
(GvHD) i smrtni ishodi kod pacijenata nakon alogene transplantacije
koštane srži (vidjeti deo c).
c Uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u
ekstremitetima, muskuloskeletni bol, muskuloskeletni bol u grudima, bol
u vratu.
d Slučajevi su zabilježeni u post-marketinškom praćenju kod pacijenata
koji su podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili mobilizaciji
progenitorskih ćelija iz periferne krvi (PBPC).
e Neželjena dejstva sa povećanom učestalošću kod pacijenata koji primaju
filgrastim u poređenju sa placebom i povezane sa posljedicama osnovne
maligne bolesti ili citotoksične hemoterapije.
c. Opis odabranih neželjenih reakcija
Preosjetljivost
U kliničkim studijama i tokom post-marketinškog praćenja na početku
terapije ili u naknadnim terapijama prijavljene su reakcije
preosjetljivosti koje uključuju anafilaksu, osip, urtikariju, angioedem,
dispneju i hipotenziju. Sve u svemu, izvještaji su bili češći nakon
intravenske primjene. U nekim slučajevima, simptomi se javljaju nakon
ponovne primjene lijeka (rechallenge-a), što ukazuje na
uzročno-posljedičnu povezanost. Filgrastim treba trajno isključiti kod
pacijenata kod kojih se jave ozbiljne alergijske reakcije.
Plućna neželjena dejstva
U kliničkim studijama i tokom post-marketinškog praćenja prijavljene su
plućne neželjene reakcije uključujući intersticijalnu bolest pluća, edem
pluća, i plućnu infiltraciju, u nekim slučajevima sa ishodom u vidu
respiratorne insuficijencije ili akutnog respiratornog distresa sindroma
(ARDS), koji mogu biti fatalni (vidjeti dio 4.4).
Splenomegalija i ruptura slezine
Tokom primjene filgrastima povremeno su prijavljeni slučajevi
splenomegalje i rupture slezine. Pojedini slučajevi rupture slezine
imali su fatalan ishod (vidjeti dio 4.4).
Sindrom povećane propustljivosti kapilara
U post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi sindroma povećane
propustljivosti kapilara prilikom primjene faktora stimulacije
granulocitne kolonije. Ovo se generalno javljalo kod pacijenata sa
uznapredovalom malignom bolešću, sepsom, pacijenata koji su na
hemoterapiji većim brojem ljekova ili onih koji su podvrgnuti aferezi
(vidjeti dio 4.4).
Kožni vaskulitis
Tokom post-marketinškog praćenja kutani vaskulitis je prijavljen kod
pacijenata liječenih filgrastimom. Mehanizam vaskulitisa kod pacijenata
koji primaju filgrastim nije poznat. Tokom dugotrajne primjene kožni
vasukulitis je zabilježen kod 2% pacijenata sa teškom hroničnom
neutropenijom.
Leukocitoza
Leukocitoza (broj leukocita > 50 × 109/l) je zabilježena kod 41% zdravih
donora, a prolazna trombocitopenija (broj trombocita < 100 × 10⁹/l)
nakon primjene filgrastima, dok je leukofereza uočena kod 35% donora
(vidjeti dio 4.4).
Sweet-ov sindrom
Tokom post-marketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi Sweet-ovog
sindroma (akutna febrilna neutrofilna dermatoza).
Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat)
Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat) je prijavljen kod pacijenata sa
karcinomom koji primaju filgrastim.
Reakcije odbacivanja presađenog organa (GvHD)
Prijavljeni su slučajevi odbacivanja presađenog organa (GvHD) i
slučajevi sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su dobijali G-CSF nakon
alogene transplantacije koštane srži (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
d. Pedijatrijska populacija
Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je
bezbjednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i djece koji su
dobijali citotoksičnu hemoterapiju, što ukazuje na to da ne postoje
razlike u farmakokinetici filgrastima koje su vezane za starosnu dob.
Jedina potvrđena neželjena reakcije bila je muskulokoštani bol, što se
nije razlikovalo od iskustva koje postoji kod odrasle populacije.
Nema dovoljno podataka za dalju procjenu upotrebe filgrastima kod
pedijatrijske populacije.
e. Ostale posebne grupe populacije
Stariji pacijenti
Nijesu uočene razlike u bezbjednosti i efikasnosti između ispitanika
starijih od 65 godina i mlađih odraslih osoba (>18 godina) koji su
primali citotksičnu hemioterapiju a kliničko iskustvo nije pokazalo
razlike u odgovoru na terapiju između starijih i mlađih odraslih
pacijenata. Nema dovoljno podataka za procjenu primjene filgrastima kod
starijih osoba u drugim odobrenim indikacijama za ovaj lijek.
Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom
Slučajevi smanjene gustine kostiju i osteoporoze zabilježeni su kod
pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom a koji su i
na hroničnoj terapiji filgrastimom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
1. Predoziranje
Nijesu utvrđeni efekti predoziranja filgrastimom. Prekid terapije
filgrastimom obično dovodi do smanjenja cirkulišućih neutrofila za 50% u
roku od 1 do 2 dana, koji se vraćaju na normalne vrijednosti tokom 1 do
7 dana.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunostimulatori, faktori stimulisanja kolonije
ATC kod: L03AA02
Lijek Nivestim je biološki sličan lijek. Detaljnije informacije su
dostupne na internet stranici Evropske agencije za ljekove
https://www.ema.europa.eu/.
Humani G-CSF je glikoprotein koji reguliše stvaranje i oslobađanje
funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Filgastrim sadrži r-metHuG-CSF
(filgrastim) koji uzrokuje značajno povećanje broja neutrofila u
perifernoj krvi tokom 24 sata, sa malim porastom broja monocita. Kod
nekih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom filgrastim može
takođe izazvati malo povećanje broja cirkulišućih eozinofila i bazofila
u odnosu na njihove početne vrijednosti; kod nekih od ovih pacijenata
eozinofilija i bazofilija mogu postojati i prije terapije. Porast broja
neutrofila je dozno zavistan pri primjeni preporučenih doza. Neutrofili
stvoreni kao odgovor na filgrastim pokazuju normalnu ili pojačanu
funkciju kako je pokazano u testovima hemotaksične i fagocitne funkcije.
Nakon završetka terapije filgrastimom, broj cirkulišućih neutrofila se
smanjuje za 50% u roku od 1-2 dana i vraća na normalne vrijednosti u
roku od 1-7 dana.
Primjena filgrastima kod pacijenata na citotoksičnoj hemioterapiji
dovodi do značajnog smanjenja incidence, težine i dužine trajanja
neutropenije i febrilne neutropenije. Terapija filgrastimom značajno
smanjuje dužinu trajanja febrilne neutropenije, primjenu antibiotika i
hospitalizaciju nakon indukcije hemioterapije akutne mijeloidne
leukemije ili mijeloablativne terapije praćene transplantacijom koštane
srži. Incidenca groznice i dokumentovane infekcije nije bila smanjena ni
u jednom od tih slučajeva. Dužina trajanja groznice nije bila smanjena
kod pacijenata koji su primali mijeloablativnu terapiju prije
presađivanja koštane srži.
Primjena samog filgrastima ili nakon hemioterapije, mobiliše
hematopoetske progenitorske ćelije u perifernu krv. Ove autologne
progenitorske ćelije iz periferne krvi mogu se sakupiti i dati infuzijom
nakon visokih doza citotoksične terapije bilo umjesto presađivanja
koštane srži ili uz presađivanje koštane srži. Infuzija progenitorskih
ćelija iz periferne krvi ubrzava hematopoetski oporavak, smanjujući
trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebu za transfuzijom
trombocita.
Kada se kod pacijenata koji su primili alogeno mobilisane PBPC primijeni
filgrastim dolazi do mnogo bržeg hematološkog oporavka, što dovodi do
značajnog skraćenja vremena potrebnog za oporavak nepodržavanih
trombocita, u poređenju sa alogenom transplantacijom koštane srži.
Jedna retrospektivna Evropska studija koja je procjenjivala primjenu
G-SCF nakon alogene transplantacije koštane srži kod pacijenata sa
akutnom leukemijom ukazala je na povećani rizik od GvHD, smrtnosti
povezane sa terapijom (TRM) i smrtnosti kada je primijenjen G-CSF. U
odvojenoj retrospektivnoj internacionalnoj studiji kod pacijenata sa
akutnom i hroničnom mijeloidnom leukemijom, nije uočen efekat na rizik
od GvHD, TRM i mortalitet. Metaanalize studija alogene transplantacije,
koje su uključivale rezultate 9 prospektivnih randomizovanih
ispitivanja, 8 retrospektivnih studija i 1 studiju kontrolisanog
slučaja, nijesu zabilježile efekat na rizike od akutnog GvHD, hroničnog
GvHD ili rane smrtnosti povezane sa terapijom.
+:------------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Relativni rizik (95% Cl) od reakcije odbacivanja organa ( GvHD) i smrtnosti povezane sa terapijom |
| (TRM) |
| |
| Nakon čega slijedi terapija sa G-CSF posle transplantacije koštane srži |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Publikacije | Period | N | Stepen | Hronični | TRM |
| | ispitivanja | | akutne GvHD | GvHD | |
| | | | II-IV | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Metaanaliza | 1986-2001a | 1198 | 1,08 | 1,02 | 0,70 |
| | | | | | |
| (2003) | | | | | |
| | | +----------------+----------------+----------------+
| | | | (0,87; 1,33) | (0,82; 1,26) | (0,38; 1,31) |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Evropska | 1992-2002b | 1789 | 1,33 | 1,29 | 1,73 |
| | | | | | |
| retrospektivna | | | | | |
| | | | | | |
| studija (2004) | | | | | |
| | | +----------------+----------------+----------------+
| | | | (1,08; 1,64) | (1,02; 1,61) | (1,30; 2,32) |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Internacionalna | 1995-2000b | 2110 | 1,11 | 1,10 | 1,26 |
| | | | | | |
| retrospektivna | | | | | |
| | | | | | |
| studija (2006) | | | | | |
| | | +----------------+----------------+----------------+
| | | | (0,86; 1,42) | (0,86; 1,39) | (0,95; 1,67) |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
^(a) Analizu čine studije koje uključuju transplantacije koštane srži
tokom ovog perioda; u nekim studijama je korišćen GM-CSF.
^(b) Analizu čine pacijenti sa transplantacijom koštane srži tokom ovog
perioda.
Primjena filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija iz periferne
krvi kod zdravih donora prije alogene transplantacije progenitorskih
ćelija iz periferne krvi
Kod zdravih donora, primjena 1 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) primljena
subkutano tokom 4-5 uzastopnih dana omogućava prikupljanje ≥ 4 × 10⁶
CD34+ ćelija/kg tjelesne mase primaoca kod većine donora, nakon dvije
leukofereze.
Primjena filgrastima kod djece ili odraslih sa teškom hroničnom
neutropenijom (teška kongenitalna, ciklična i idiopatska neutropenija)
dovodi do stabilno povećanog apsolutnog broja neutrofila u perifernoj
krvi i smanjenja infekcija i s tim u vezi povezanih događaja.
Primjena filgrastima kod pacijenata sa HIV infekcijom održava normalan
broj neutrofila i omogućava doziranje antivirusnih i/ili drugih
mijelosupresivnih ljekova prema shemi. Ne postoje dokazi da kod
pacijenata sa HIV infekcijom liječenih filgrastimom dolazi do povećanja
replikacije HIV virusa.
Kao i drugi hematopoetskih faktori rasta, G-CSF je pokazao in vitro
stimulišuće djelovanje na humane endotelne ćelije.
2. Farmakokinetički podaci
Randomizovana, otvorena, komparatorom kontrolisana, dvostruko ukrštena
klinička studija na 46 zdravih dobrovoljaca pokazala je da je
farmakokinetički profil lijeka Nivestim uporediv sa profilom referentnog
lijeka nakon subkutane i intravenske primjene. Druga randomizovana,
dvostruko slijepa, komparatorom kontrolisana, dvostruko ukrštena
klinička studija na 50 zdravih dobrovoljaca pokazala je da je
farmakokinetički profil lijeka Nivestim uporediv sa profilom referentnog
lijeka nakon subkutane primjene.
Pokazano je da klirens filgrastima prati farmakokinetiku prvog reda i
pri subkutanoj i pri intravenskoj primjeni. Srednje poluvrijeme
eliminacije filgrastima iz seruma iznosi približno 3,5 sati, gde je
brzina klirensa približno 0,6 ml/min/kg. Nema dokaza da kontinuirana
infuzija filgrastima tokom perioda od maksimalno 28 dana kod pacijenata
koji se oporavljaju od autologne transplantacije koštane srži dovodi do
akumulacije lijeka, kao ni o uporedivom poluvremenu eliminacije. Postoji
pozitivna linearna korelacija između doze i koncentracije filgrastima u
serumu, bilo da se primjenjuje intravenski ili subkutano. Nakon
subkutane primjene preporučenih doza, koncentracije u serumu su se
održavale iznad 10 ng/ml tokom 8 do 16 časova. Volumen distribucije u
krvi iznosi približno 150 ml/kg.
1. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Filgrastim je ispitivan u studijama toksičnosti ponovljene doze u
trajanju do jedne godine koje su pokazale promjene koje se mogu
pripisati očekivanom farmakološkom djelovanju uključujući povećanje
broja leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži,
ekstramedularnu granulopoezu i uvećanje slezine. Sve ove promjene su se
povukle nakon prekida terapije.
Efekti filgrastima na prenatalni razvoj ispitivani su kod pacova i
kunića. Intravenska (80 mcg/kg/dan) primjena filgrastima kod kunića
tokom perioda organogeneze bila je toksična za majku i povećala je stopu
spontanih abortusa, postimplantacioni gubitak ploda, smanjenje prosječne
veličine živog okota i tjelesne mase fetusa.
Na osnovu prijavljenih podataka za drugi lijek koji sadrži filgrastim
koji je sličan referentnom lijeku koji sadrži filgrastim, uočeni su
komparabilni nalazi uz povećanje broja fetalnih malformacija pri dozi od
100 mcg/kg/dan, odnosno dozi toksičnoj za majku, koja odgovara
sistemskoj izloženosti koja je približno 50-90 puta veća od izloženosti
uočene kod pacijenata liječenih kliničkom dozom od 5 mcg/kg/dan. Doza
pri kojoj su uočeni neželjeni efekti vezani za embrio-fetalnu toksičnost
u ovoj studiji iznosila je 10 mcg/kg/dan, što odgovara sistemskoj
izloženosti koja je 3-5 puta veća u odnosu na izloženost zabilježenu kod
pacijenata koji su dobijali kliničku dozu.
Kod skotnih ženki pacova, nije uočena toksičnost za majku, kao ni za
fetus pri dozama do 575 mcg/kg/dan. Mladunci pacova koji su dobijali
filgrastim tokom perinatalnog i perioda laktacije, pokazali su kašnjenje
u spoljašnjoj diferencijaciji i zaostajanje u rastu (≥ 20 mcg/kg/dan) i
blago smanjenje stope preživljavanja (100 mcgkg/dan).
Nijesu uočeni efekti filgrastima na fertilitet mužjaka ili ženki pacova.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sirćetna kiselina, glacijalna
Natrijum hidroksid
Sorbitol (E420)
Polisorbat 80
Voda za injekcije
2. Inkompatibilnosti
Lijek Nivestim se ne smije razblaživati sa rastvorima natrijum hlorida.
Razblaženi filgrastim se može adsorbovati na staklo i plastiku, osim
ukoliko nije razblažen sa 50 mg/ml (5%) rastvorom glukoze za infuziju.
Kada je razblažen sa 50 mg/ml (5%) rastvorom glukoze za infuziju, lijek
Nivestim je kompatibilan sa staklom i plastikom (vidjeti dio 6.6).
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima
navedenim u dijelu 6.6.
3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 30 mjeseci
Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe (EXP) koji je
naznačen na pakovanju.
Rok upotrebe nakon razblaživanja
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora za
infuziju tokom 24 sata, ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C. Sa
mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba upotrijebiti odmah po
otvaranju. Ako se ne upotrijebi odmah, uslovi i vrijeme čuvanja lijeka
prije upotrebe odgovornost su korisnika, a isti ne smiju biti duži od 24
sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije
sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek Nivestim treba čuvati i transportovati u frižideru na temperaturi
od 2°C do 8^(°)C.
Ne zamrzavati.
Čuvati napunjeni injekcioni špric u originalnom pakovanju radi zaštite
od svjetlosti.
Slučajno izlaganje lijeka Nivestim temperaturama mržnjenja do 24 sata
neće uticati na njegovu stabilnost. Napunjeni injekcioni špric može biti
otopljen, a potom ponovo stavljen u frižider do dalje upotrebe. Ako je
lijek Nivestim bio zaleđen duže od 24 sata ili zamrznut i odmrznut više
puta, lijek NE TREBA UPOTREBLJAVATI.
Dok je još u roku trajanja i u upotrebi u ambulanti, lijek Nivestim može
biti jednom uzet iz frižidera i ostavljen na sobnoj temperaturi do
25^(°)C na period do najviše 15 dana. Na kraju ovog perioda lijek se ne
smije vratiti u frižider, već se mora baciti.
Za uslove čuvanja nakon razblaženja, vidjeti dio 6.3.
5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Nivestim 12 M.j./0.2 ml
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa
iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,2 ml rastvora
za injekciju/infuziju.
Nivestim 30 M.j./0.5 ml
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa
iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,5 ml rastvora
za injekciju/infuziju.
Nivestim 48 M.j./0.5 ml
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa
iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,5 ml rastvora
za injekciju/infuziju.
Svaki napunjeni injekcioni špric je opremljen iglom sa poklopcem za iglu
koji sadrži epoksipren, derivat lateksa prirodne gume, koji može doći u
kontakt sa iglom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5
napunjenih injekcionih špriceva i Uputstvo za lijek.
6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Po potrebi, lijek Nivestim se može razblažiti sa 5% rastvorom glukoze.
Ni u kom slučaju se ne preporučuje primjena rastvora finalnih
koncentracija manjih od 0,2 M.j. (2μg) / ml.
Prije upotrebe treba vizuelno pregledati rastvor. Upotrebljavati samo
čiste rastvore bez vidljivih čestica.
Za pacijente koji se liječe filgrastimom razblaženim do koncentracija
ispod 1,5 M.j. (15μg) / ml, rastvoru treba dodati humani serumski
albumin (HSA) do finalne koncentracije od 2 mg/ml.
Primjer: U finalnoj zapremini rastvora za injekciju od 20 ml, ukupna
doza filgrastima manja od 30 M.j. (300μg) treba da se daje sa 0,2 ml 20%
rastvora humanog albumina.
Kada je razblažen sa 50 mg/ml (5%) rastvorom glukoze za infuziju,
filgrastim je kompatibilan sa staklom i plastikom, uključujući polivinil
hlorid (PVC), poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i
polipropilen.
Lijek Nivestim ne sadrži konzervans. Zbog moguće mikrobiološke
konaminacije, špricevi lijeka Nivestim su namijenjeni samo za
jednokratnu upotrebu.
Sva neiskorišćena količina rastvora za injekciju/infuziju, špric i igla
za ubrizgavanje moraju se ukloniti u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nivestim, 12 M.j./0.2 ml, rastvor za injekciju/infuziju: 2030/24/3338 –
3118
Nivestim, 30 M.j./0.5 ml, rastvor za injekciju/infuziju: 2030/24/3337 –
3119
Nivestim, 48 M.j./0.5 ml, rastvor za injekciju/infuziju: 2030/24/3339 –
3120
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.10.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 17.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
NAZIV LIJEKA
Nivestim, 12 M.j./0.2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
Nivestim, 30 M.j./0.5 ml, rastvor za injekciju/infuziju
Nivestim, 48 M.j./0.5 ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: filgrastim
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Nivestim 12 M.j./0.2 ml
Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 60 miliona jedinica
[M.j.] (600 mikrograma) filgrastima*.
Jedan napunjeni injekcioni špric lijeka Nivestim sadrži 12 miliona
jedinica (M.j.) (120 mikrograma) filgrastima u 0.2 ml rastvora, što
odgovara koncentraciji od 0.6 mg/ml.
Nivestim 30 M.j./0.5 ml
Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 60 miliona jedinica
[M.j.] (600 mikrograma) filgrastima*.
Jedan napunjeni injekcioni špric lijeka Nivestim sadrži 30 miliona
jedinica (M.j.) (300 mikrograma) filgrastima u 0.5 ml rastvora, što
odgovara koncentraciji od 0.6 mg/ml.
Nivestim 48 M.j./0.5 ml
Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 96 miliona jedinica
[M.j.] (960 mikrograma) filgrastima*.
Jedan napunjeni injekcioni špric lijeka Nivestim sadrži 48 miliona
jedinica (M.j.) (480 mikrograma) filgrastima u 0.5 ml rastvora, što
odgovara koncentraciji od 0.96 mg/ml.
*rekombinantni metionil stimulirajući faktor kolonije granulocita
[G-CSF] proizveden u bakteriji Escherichia coli (BL21) rekombinantnom
DNK tehnologijom.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 50 mg sorbitola (E420)
(pogledati dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Filgrastim je indikovan za smanjenje dužine trajanja neutropenije i
incidence febrilne neutropenije kod pacijenata liječenih utvrđenom
citotoksičnom hemioterapijom zbog maligniteta (sa izuzetkom hronične
mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma), kao i za smanjenje
trajanja neutropenije kod pacijenata koji se podvrgavaju
mijeloablativnoj terapiji posle koje se radi transplantacija koštane
srži i za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od produžene
teške neutropenije.
Bezbjednost i efikasnost filgrastima je slična kod odraslih i kod djece
koji primaju citotoksičnu hemioterapiju.
Filgrastim je indikovan za mobilizaciju autolognih progenitorskih ćelija
periferne krvi (engl. peripheral blood progenitor cells, PBPCs).
Dugotrajna primjena filgrastima je indikovana kod pacijenata, djece i
odraslih, sa teškom kongenitalnom, cikličnom ili idiopatskom
neutropenijom i sa apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 × 10⁹/l i
istorijom teških ili rekurentnih infekcija, da se poveća broj neutrofila
i smanji incidenca i trajanje događaja povezanih sa infekcijama.
Filgrastim je indikovan za terapiju perzistentne neutropenije (ABN manji
ili jednak 1,0 × 10⁹/l) kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom,
da se smanji rizik od bakterijske infekcije, kada druge mogućnosti
terapije neutropenije ne daju zadovoljavajuće rezultate.
2. Doziranje i način primjene
Terapiju filgrastimom treba primjenjivati samo u saradnji sa onkološkim
i hematološkim centrima koji imaju iskustva u primjeni i liječenju sa
faktorom stimulacije rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i koji imaju
neophodnu dijagnostičku opremu.
Postupke mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa
onkološko-hematološkim centrima koji imaju prihvatljivo iskustvo u ovoj
oblasti i gdje se na odgovarajući način može sprovoditi praćenje
hematopoetskih progenitorskih ćelija.
Standardna citotoksična hemioterapija
Doziranje
Preporučena doza filgrastima je 0,5 Mj./kg/dan (5 mcg/kg/dan). Prva doza
filgrastima primjenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične
hemioterapije. U randomizovanim kliničkim studijama, bile su
primijenjene subkutane doze od 230 mikrograma/m²/dan) (4,0 - 8,4
mcg/kg/dan).
Dnevno doziranje filgrastimom treba nastaviti dok se broj neutrofila
nakon očekivanog smanjenja na najnižu vrijednost ne oporavi do normalnog
raspona vrijednosti. Nakon standardne hemioterapije solidnih tumora,
limfoma i limfoidne leukemije očekuje se da je za potpuno postizanje
ovih zahtjeva potrebno do 14 dana. Nakon indukcije i konsolidacije
terapije akutne mijeloidne leukemije, terapija može biti značajnije
produžena (do 38 dana) u zavisnosti od vrste, doze i sheme primijenjene
citotoksične hemioterapije.
Kod pacijenata koji su na citotoksičnoj hemioterapiji, prolazni porast
broja neutrofila se obično viđa 1-2 dana nakon započinjanja terapije
filgrastimom. Međutim, radi održavanja terapijskog odgovora, terapiju
filgrastimom ne treba prekidati prije nego što se broj neutrofila nakon
očekivanog smanjenja na najniže vrijednosti ne oporavi do normalnog
raspona vrijednosti. Ne preporučuje se prerano obustavljanje terapije
filgrastimom, tj. prije nego što prođe vrijeme kada se očekuje da broj
neutrofila bude na najmanjim vrijednostima.
Način primjene
Filgrastim se može primjenjivati svakoga dana kao subkutana injekcija
ili kao intravenska infuzija razblažena u 5% rastvoru glukoze,
primijenjena tokom 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U većini slučajeva
poželjna je subksubkutana primjena. Postoje dokazi iz studije primjene
jednokratne doze da trajanje efekta može biti kraće pri intravenskoj
primjeni doze. Klinički značaj ovih nalaza kod višestrukog doziranja
nije jasan. Izbor načina primjene trebalo bi da zavisi od individualnih
kliničkih okolnosti.
Pacijenti na mijeloablativnoj terapiji koja prethodi transplantaciji
koštane srži
Doziranje
Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan).
Prva doza filgrastima primjenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične
hemioterapije i u roku od 24 sata od infuzije koštane srži.
Kada prođe period smanjenja neutrofila na najmanje vrijednosti, dnevnu
dozu filgrastima treba titrirati u odnosu na odgovor neutrofila na
sljedeći način:
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Apsolutni broj neutrofila (ABN) | Prilagođavanje doze filgrastima |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ABN > 1,0 × 10⁹/l tokom 3 | Smanjiti doze za 0,5 Mj./kg/dan |
| uzastopna dana | |
| | (5 mcg/kg/dan) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Zatim, ako ABN ostane | Obustava primjene filgrastima |
| > 1,0 × 10⁹/l tokom naredna | |
| | |
| 3 uzastopna dana | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ako se ABN smanji < 1,0 × 10⁹/l tokom terapije, dozu filgrastima treba |
| povećati u skladu sa gore navedenim |
| |
| uputstvom. |
+---------------------------------------------------------------------------+
| ABN = Apsolutni broj neutrofila |
+---------------------------------------------------------------------------+
Način primjene
Filgrastim se može primjenjivati kao inravenska infuzija tokom 30 minuta
ili tokom 24 sata, ili kao kontinuirana subkutana infuzija tokom
24 sata. Filgrastim treba razblažiti u 20 ml 5% rastvora glukoze
(vidjeti dio 6.6).
Za mobilizaciju PBPC-ova kod pacijenata koji se podvrgavaju
mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji koja prethodi autologoj
PBPC transplantaciji
Doziranje
Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija iz
periferne krvi (PBPC) kada se primjenjuje kao monoterapija iznosi
1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) tokom 5-7 uzastopnih dana. Shema
leukofereze: najčešće su dovoljne 1 ili 2 leukofereze 5. i 6. dana. U
drugim situacijama mogu biti potrebne dodatne leukofereze. Doziranje
filgrastimom treba održavati do posljednje leukofereze.
Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC nakon mijelosupresivne
hemioterapije je 0,5 Mj./kg/dan (5 mcg/kg/dan) svakoga dana, počevši od
prvog dana nakon završetka hemioterapije, pa sve dok se broj neutrofila
nakon očekivanog smanjenja na minimalne vrijednosti, ne oporavi do
normalnog raspona vrijednosti. Leukoferezu treba sprovoditi tokom
perioda porasta ABN od < 0,5 × 10⁹/l do > 5,0 × 10⁹/l. Kod pacijenata
koji nijesu bili na dugotrajnoj intenzivnoj hemioterapiji, najčešće je
dovoljna jedna leukofereza. U ostalim situacijama, preporučuju se
dodatne leukofereze.
Način primjene
Filgrastim za PBPC mobilizaciju kada se koristi sam:
Filgrastim se može davati kao 24-časovna subkutana kontinuirana infuzija
ili kao pojedinačna subkutana injekcija. Za infuziju filgrastim treba
razblažiti u 20 ml rastvora 5% glukoze (vidjeti dio 6.6).
Filgrastim za PBPC mobilizaciju nakon mijelosupresivne hemoterapije:
Filgrastim treba primijeniti kao subkutanu injekciju.
Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC) kod
normalnih davalaca prije alogene transplantacije progenitorskih ćelija
periferne krvi
Doziranje
Za mobilizaciju PBPC-ova kod zdravih donora, filgrastim treba
primjenjivati u dozi od 1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) tokom 4-5
uzastopnih dana. Leukoferezu treba započeti 5. dana i nastaviti do 6.
dana ako je potrebno, radi sakupljanja 4 × 10⁶ CD34+ ćelija/kg tjelesne
mase primaoca.
Način primjene
Lijek Nivestim treba primijeniti subkutano.
Pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom (THN)
Doziranje
Kongenitalna neutropenija
Preporučena početna doza je 1,2 Mj./kg/dan (12 mcg/kg/dan) u jednoj dozi
ili u podijeljenim dozama.
Idiopatska ili ciklična neutropenija
Preporučena početna doza je 0,5 Mj./kg/dan (5 mcg/kg/dan) u jednoj dozi
ili u podijeljenim dozama.
Prilagođavanje doze
Filgrastim treba primjenjivati svakodnevno subkutanom injekcijom sve dok
se ne postigne broj neutrofila koji je veći od 1,5 × 10⁹/l i dok se on
održava na toj vrijednosti. Kada se postigne odgovor, potrebno je
utvrditi minimalnu efektivnu dozu neophodnu za održavanje ove
vrijednosti. Radi održavanja odgovarajućeg broja neutrofila, potrebna je
dugotrajna svakodnevna primjena.
Nakon 1-2 nedjelje terapije, početna doza se može udvostručiti ili
prepoloviti u zavisnosti od odgovora pacijenta. Nakon toga doza se može
individualno prilagođavati svake 1-2 nedjelje radi održavanja prosječnog
broja neutrofila između 1,5 × 10⁹/l i 10 × 10⁹/l. Shema sa bržim
povećanjem doze može se uzeti u obzir kod pacijenata sa teškim
infekcijama. U kliničkim studijama, 97% pacijenata koji su odgovorili na
terapiju, imalo je potpun odgovor postignut dozama ≤ 24 mcg/kg/dan. Kod
pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom nije utvrđena bezbjednost
dugotrajne primjene filgrastima u dozama većim od 24 mcg/kg/dan.
Način primjene
Kongenitalna, idiopatska ili ciklična neutropenija: Filgrastim treba
primijeniti kao subkutanu injekciju.
Pacijenti sa HIV infekcijom
Doziranje
Korekcija neutropenije
Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 Mj./kg/dan (1 mcg/kg/dan)
svakoga dana sa titracijom do maksimalno 0,4 Mj./kg/dan (4 mcg/kg/dan),
do postizanja normalnog broja neutrofila koji se može održavati (ABN
> 2,0 × 10⁹/l). U kliničkim studijama, pri primjeni ovih doza kod > 90%
pacijenata se javio odgovor i korekcija neutropenije je postignuta u
prosjeku za 2 dana.
Kod malog broja pacijenata (< 10%), bile su potrebne doze do
1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) radi postizanja korekcije neutropenije.
Za održavanje normalnog broja neutrofila
Kada se postigne reverzija neutropenije, potrebno je utvrditi minimalnu
efektivnu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se
prilagođavanje početne doze sa 30 Mj./dan (300 mcg/dan), svaki drugi
dan. Može biti potrebno i kasnije prilagođavanje doze, što se određuje u
zavisnosti od ABN vrijednosti pacijenta, radi održavanja broja
neutrofila na vrijednostima > 2,0 × 10⁹/l. U kliničkim studijama, bilo
je potrebno primjenjivati dozu od 30 Mj./dan (300 mcg/dan) tokom jedan
do sedam dana nedjeljno, kako bi se apsolutni broj neutrofila održao na
> 2,0 × 10⁹/l, sa srednjom učestalošću primjene doza od 3 dana
nedjeljno. Može biti potrebna dugotrajna primjena radi održavanja
ABN> 2,0 × 10⁹/l.
Način primjene
Korekcija neutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila:
Filgrastim treba primijeniti kao subkutanu injekciju.
Stariji pacijenti
U kliničkim ispitivanjima sa filgrastimom bio je uključen mali broj
starijih pacijenata. Nijesu sprovedene specifične studije kod ove grupe
pacijenata. Zbog toga se ne mogu dati specifične preporuke doziranja za
ove pacijente.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre
Studije sa filgrastimom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega ili jetre pokazale su da filgrastim pokazuje sličan
farmakokinetički i farmakodinamski profil kao onaj koji je zabilježen
kod zdravih ispitanika. U ovim situacijama nije potrebno prilagođavanje
doze.
Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom i malignom
bolešću
Šezdeset pet procenata (65%) pacijenata ispitivanih u studiji teške
hronične neutropenije bili su mlađi od 18 godina. Kod ove starosne
grupe, koju uglavnom čine pacijenti sa urođenom neutropenijom,
efikasnost filgrastima je bila jasna. Nije bilo razlika u bezbjednosnom
profilu i između pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom
neutropenijom.
Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je
bezbjednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i djece koji su
dobijali citotoksičnu hemioterapiju.
Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata su iste kao i
preporuke za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu
hemioterapiju.
1. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
2. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju unapređenja praćenja bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka treba jasno navesti.
Posebna upozorenja i mjere opreza za sve indikacije
Preosjetljivost
Kod pacijenata liječenih filgrastimom prijavljene su reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, koje se javljaju
na početku ili tokom naknadnog liječenja. Kod pacijenata sa klinički
značajnom preosjetljivošću treba trajno prekinuti primjenu lijeka
Nivestim. Ne treba primjenjivati lijek Nivestim kod pacijenata kod kojih
u anamnezi postoji reakcija preosjetljivosti na filgrastim ili
pegfilgrastim.
Neželjena dejstva na plućima
Slučajevi neželjenih reakcija na plućima, naročito intersticijalna
pneumonija, prijavljeni su poslije primjene G-CSF. Pacijenti sa
anamnestičkim podacima o skorašnjoj plućnoj infiltraciji ili pneumoniji
mogu imati povećan rizik. Pojava znakova na nivou pluća, kao što su
kašalj, groznica i dispneja sa radiološkim znacima plućne infiltracije i
pogoršanja plućne funkcije mogu biti znaci koji prethode respiratornom
distres sindromu kod odraslih (engl. acute respiratory distress
syndrome, ARDS). U ovim slučajevima treba prekinuti primjenu filgrastima
i primijeniti odgovarajuću terapiju.
Glomerulonefritis
Kod pacijenata koji su primali filgrastim ili pegfilgrastim prijavljen
je glomerulonefritis. Generalno, simptomi glomerulonefritisa se povlače
nakon smanjenja doze ili prekida primjene filgrastima ili pegfilgrasima.
Savjetuje se laboratorijsko praćenje analize urina.
Sindrom povećane propustljivosti kapilara
Sindrom povećane propustljivosti kapilara, koji može ugroziti život ako
se ne počne sa liječenjem na vrijeme, prijavljen je nakon primjene
faktora stimualacije granulocitne kolonije i karakteriše ga hipotenzija,
hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Pacijente kod kojih se jave
simptomi sindroma povećane propustljivosti kapilara treba pažljivo
pratiti i treba im primijeniti standardnu simptomatsku terapiju, koja
može uključiti i potrebu za intenzivnim liječenjem (vidjeti dio 4.8).
Splenomegalija i ruptura slezine
Obično asimptomatski slučajevi splenomegalije i rupture slezine su
zabilježeni kod pacijenata i zdravih donora nakon primjene filgrastima.
Pojedini slučajevi rupture slezine imali su fatalan ishod. Zbog toga
veličinu slezine treba pažljivo pratiti (npr. kliničkim pregledima,
ultrazvukom). Moguću dijagnozu rupture slezine treba uzeti u obzir kod
donora i/ili pacijenata koji se žale na bol u gornjem lijevom dijelu
abdomena ili vrha ramena. Zabilježeno je da smanjenje doze usporava ili
zaustavlja dalji rast slezine kod pacijenata sa teškom hroničnom
neutropenijom, ali kod 3% pacijenata bila je neophodna splenektomija.
Rast malignih ćelija
G-CSF može podstaći rast mijeloidnih ćelija in vitro, a slični efekti se
mogu primijetiti i na nekim nemijeloidnim ćelijama in vitro.
Mijelodisplastični sindrom ili hronična mijeloidna leukemija
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod
pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili hroničnom mijeloidnom
leukemijom. Zbog toga filgrastim nije indikovan u ovim stanjima.
Neophodan je poseban oprez u razlikovanju dijagnoza blastne
transformacije hronične mijeloidne leukemije i akutne mijeloidne
leukemije (AML).
Akutna mijeloidna leukemija
Usled ograničenih podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene kod
pacijenata sa sekundarnom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML),
filgrastim treba primjenjivati sa oprezom. Nije utvrđena bezbjednost i
efikasnost primjene filgrastima kod pacijenata mlađih od 55 godina sa de
novo akutnom mijeloidnom leukemijom i dobrim citogenetskim nalazom [t
(8;21), t(15;17) i inv (16)].
Trombocitopenija
Kod pacijenata koji primaju filgrastim zabilježena je trombocitopenija.
Broj trombocita treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nekoliko
nedjelja terapije filgrastimom. Potrebno je razmotriti privremeni prekid
primjene ili smanjenje doze filgrastima kod pacijenata sa teškom
hroničnom neutropenijom koja razvija trombocitopeniju (broj trombocita
< 100 × 10⁹/l).
Leukocitoza
Broj leukocita od 100 × 10⁹/l ili veći uočen je kod manje od 5%
pacijenata koji su dobijali filgrastim u dozama većim od 0,3 Mj./kg/dan
(3 mcg/kg/dan). Nijesu prijavljeni neželjeni efekti koji su mogli
direktno da doprinesu ovom stepenu leukocitoze. Međutim, obzirom na
potencijalne rizike povezane sa teškom leukocitozom, tokom terapije
filgrastimom potrebno je redovno određivati broj leukocita. Ako broj
leukocita pređe 50 × 10⁹/l nakon očekivanih minimalnih vrijednosti
neutrofila, treba odmah prekinuti primjenu filgrastima. Međutim, ako
tokom perioda primjene filgrastima radi mobilizacije PBPC broj leukocita
bude veći od 70 × 10⁹/l, terapiju filgrastimom treba prekinuti ili
smanjiti dozu.
Imunogenost
Kao i kod svih proteina koji se primjenjuju u terapiji, postoji
mogućnost pojave imunogenosti. Stopa stvaranja antitijela protiv
filgrastima je generalno niska. Vezujuća antitijela se javljaju, što se
i očekuje kod svih bioloških ljekova; međutim, za sada ona nijesu
povezana sa neutrališućom aktivnošću.
Aortitis
Kod zdravih osoba i pacijenata oboljelih od raka nakon primjene G-CSF-a
zabilježen je aortitis, čiji su simptomi uključivali groznicu, bol u
abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povećane vrijednosti zapaljenjskih
markera (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva
aortitis je dijagnostikovan CT snimkom i uglavnom se povukao nakon
prestanka primjene G-CSF-a (vidjeti dio 4.8).
Posebna upozorenja i mjere opreza povezane sa komorbiditetima
Posebne mjere opreza kod naslednog obilježja srpastih ćelija i oboljenja
srpastih ćelija
Kod pacijenata sa nasljednim oboljenjima srpastih ćelija ili oboljenjem
srpastih ćelija koji su bili na terapiji filgrastimom, prijavljeni su
slučajevi pojave krize srpastih ćelija, koje su u nekim slučajevima bile
fatalne. Potrebno ja da ljekari budu oprezni pri primjeni filgrastima
kod pacijenata sa nasljednim oboljenjem srpastih ćelija ili oboljenjem
srpastih ćelija.
Osteoporoza
Kod pacijenata sa postojećim osteoporotičnim oboljenjem kostiju koji
podliježu kontinuiranoj terapiji filgrastimom tokom više od 6 mjeseci,
može biti potrebno praćenje gustine koštane mase.
Poseban oprez kod pacijenata sa malignom bolešću
Filgrastim ne bi trebalo primjenjivati radi povećanja doze citotoksične
terapije iznad standardnog režima doziranja.
Rizik udružen sa povećanim dozama hemioterapije
Potreban je poseban oprez kod primjene filgrastima kod pacijenata na
hemioterapiji visokim dozama, obzirom na to da nema dokaza o boljem
efektu ishoda liječenja maligniteta, a veće doze hemioterapeutskih
ljekova mogu dovesti do povećanja toksičnosti uključujući srčane,
plućne, neurološke i dermatološke efekte (molimo da pogledate Sažetak
karakteristika lijeka primijenjenog hemioterapeutskog lijeka).
Efekat hemioterapije na eritrocite i trombocite
Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju
nastalu zbog mijelosupresivne hemioterapije. Zbog moguće primjene većih
doza hemioterapije (npr. pune doze prema shemi doziranja) pacijent može
biti pod većim rizikom od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se
redovno praćenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban
oprez kada se, sami ili u kombinaciji, primjenjuju hemioterapeutski
ljekovi za koje se zna da uzrokuje tešku trombocitopeniju.
Pokazano je da primjena filgrastim-mobilisanih PBPC smanjuje težinu i
dužinu trajanja trombocitopenije nakon mijelosupresivne i
mijeloablativne hemioterapije.
Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloidna leukemija kod pacijenata
oboljelih od karcinoma dojke i pluća
U postmarketinškim opservacionim studijama, mijelodisplastični sindrom
(MDS) i akutna mijeloidna leukemija (eng. acute myeloid leukemia, AML)
su povezani sa upotrebom pegfilgrastima, alternativnog G-CSF lijeka, u
kombinaciji sa hemoterapijom i/ili radioterapijom kod pacijenata
obljelih od karcinoma dojke i pluća. Slična povezanost između
filgrastima i MDS/AML nije primjećena. Bez obzira na to, pacijente
oboljele od karcinoma dojke i pluća treba pratiti zbog znakova i
simptoma MDS/AML.
Ostale posebne mjere opreza
Nijesu ispitani efekti filgrastima kod pacijenata sa značajnim
smanjenjem broja mijeloidnih progenitorskih ćelija. Filgrastim primarno
djeluje na prekursore neutrofila i tako utiče na povećanje broja
neutrofila. Zbog toga, kod pacijenata sa smanjenim brojem prekursora,
odgovor neutrofila na terapiju može biti smanjen (kao kod pacijenata sa
opsežnom radioterapijom ili hemioterapijom ili onih sa tumorskom
infiltracijom koštane srži).
Vaskularna oboljenja, uključujući venookluzivna oboljenja i poremećaje
volumena tečnosti, povremeno su prijavljivana kod pacijenata koji su
podvrgnuti visokim dozama hemioterapijskih ljekova, nakon koje je
slijedila transplantacija.
Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (engl.
Graft versus Host Disease GvHD) i smrtnih ishoda kod pacijenata koji su
primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1).
Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju
faktorom rasta povezana je sa prolaznim pozitivnim nalazima na snimcima
kostiju. Ovo treba uzeti u obzir kada se interpretiraju ovi nalazi.
Posebne mjere opreza kod pacijenata koji se podvrgavaju PBPC
mobilizaciji
Mobilizacija
Ne postoje ranije randomizovana poređenja dvije preporučene metode
mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji sa mijelosupresivnom
hemioterapijom) u okviru iste populacije pacijenata. Stepen variranja
između pojedinih pacijenata i između rezultata laboratorijskog
određivanja broja CD34+ ćelija, teško je moguće direktno poređenje
različitih studija. Zbog toga je teško preporučiti najpovoljniju
optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije treba razmotriti uzimajući u
obzir sveobuhvatan cilj terapije kod svakog pacijenta ponaosob.
Prethodno izlaganje citotoksičnim agensima
Pacijenti koji su nekada bili podvrgnuti opsežnoj mijelosupresivnoj
terapiji, možda neće pokazati dovoljnu mobilizaciju PBPC koja je
potrebna za postizanje preporučene minimalne vrijednosti (≥ 2,0 × 10⁶
CD34+ ćelija/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita u istoj mjeri.
Neki citotoksični ljekovi ispoljavaju posebnu toksičnost prema
progenitorskim ćelijama hematopoeze i mogu negativno uticati na njihovu
mobilizaciju. Kada se ljekovi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i
karboplatin primjenjuju tokom dužeg vremenskog perioda prije pokušaja
mobilizacije progenitorskih ćelija, može doći do smanjenja broja
dobijenih progenitorskih ćelija koje je moguće mobilisati. Međutim,
pokazano je da je primjena melfalana, karboplatina ili BCNU zajedno sa
filgrastimom efikasna u mobilizaciji progenitorskih ćelija. Kada se
planira transplantacija PBPC savjetuje se planiranje procedure
mobilizacije matičnih ćelija tokom rane terapijske faze. Kod ovih
pacijenata je prije primjene hemioterapije visokim dozama potrebno
obratiti posebnu pažnju na broj mobilisanih progenitorskih ćelija. Ako
broj dobijenih ćelija nije dovoljan, mjereno prema gore navedenim
kriterijumima, treba uzeti u obzir alternativne forme terapije koje ne
zahtijevaju potporu progenitorskih ćelija.
Procjena dobijenih progenitorskih ćelija
U procjeni broja progenitorskih ćelija dobijenih kod pacijenata
liječenih filgrastimom, posebnu pažnju obratiti na metode
kvantifikacije. Rezultati analize protočne citometrije broj CD34+ ćelija
varirao je u zavisnosti od preciznosti metodologije koja je korišćena, i
zbog toga je potrebno sa oprezom interpretirati preporuke koje se
baziraju na studijama drugih laboratorija.
Statistička analiza odnosa broja ponovno unijetih CD34+ ćelija i brzine
oporavka trombocita nakon hemioterapije visokim dozama ukazuju na složen
ali stabilan kontinuirani odnos.
Preporuka o minimalnom broju dobijenih ćelija od ≥ 2,0 × 10⁶ CD34+
ćelija/kg bazira se na objavljenim iskustvima koja su dovela do
odgovarajućeg hematološkog oporavka. Rezultati koji su veći od ovog
minimalnog izgleda da se mogu dovesti u vezu sa bržim oporavkom, a
rezultati koji su manji, dovode se u vezu sa sporijim oporavkom.
Posebne mjere opreza kod zdravih donora koji se podvrgavaju mobilizaciji
iz progenitorskih ćelija iz periferne krvi
Mobilizacija PBPC (progenitorskih ćelija iz periferne krvi) ne dovodi do
direktne kliničke koristi kod zdravih donora i treba je uzeti u obzir
samo u cilju alogene transplantacije matičnih ćelija.
Mobilizaciju PBPC treba uzeti u obzir samo kod donora koji zadovoljavaju
uobičajene kliničke i laboratorijske kriterijume za donaciju matičnih
ćelija, vodeći računa o posebnoj predostrožnosti hematoloških
vrijednosti i infektivnim bolestima.
Bezbjednost i efikasnost filgrastima nije procijenjena kod zdravih
donora mlađih od 16 i starijih od 60 godina.
Prolazna trombocitopenija (broj trombocita < 100 × 10⁹/l) nakon primjene
filgrastima i leukofereze uočena je kod 35% ispitanika. Pored toga,
prijavljena su dva slučaja kada je broj trombocita bio < 50 × 10⁹/l što
se smatra posljedicom procedure leukofereze.
Ako je potrebno više od jedne leukofereze, posebnu pažnju treba obratiti
na donore čiji broj trombocita ne sme biti < 100 × 10⁹/l prije
leukofereze; generalno, afereza se ne smije sprovoditi ako je broj
trombocita < 75 × 10⁹/l.
Leukoferezu ne treba sprovoditi kod donora koji dobijaju antikoagulantnu
terapiju ili imaju dokazani poremećaj hemostaze.
Donore koji primaju G-CSF zbog mobilizacije PBPC treba pratiti sve dok
se hematološki parametri ne vrate na normalu.
Posebne mjere opreza kod primaoca alogenih progenitorskih ćelija iz
periferne krvi mobilisanih filgrastimom
Sadašnji podaci ukazuju na to da imunske interakcije između presađenih
alogenih PBPC i primaoca mogu biti povezane sa povećanim rizikom od
akutne i hronične reakcije presađenog organa protiv primaoca GvHD, u
poređenju sa omim nakon transplantacije koštane srži.
Posebne mjere opreza kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom
Filgrastim se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom
kongenitalnom neutropenijom kod kojih se razvila leukemija ili sa
dokazanim razvojem leukemije.
Broj krvnih ćelija
Javljaju se i promjene broja drugih krvnih ćelija, uključujući anemiju i
prolazni porast mijeloidnih progenitora, što zahtijeva pažljivo praćenje
broja ćelija krvi.
Transformacija do leukemije ili mijelodisplastičnog sindroma
Potreban je poseban oprez u dijagnozi teške hronične neutropenije da bi
se uočile razlike u odnosu na ostale hematološke poremećaje kao što su
aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Prije
započinjanja terapije potrebno je uraditi kompletnu i diferencijalnu
analizu krvne slike sa određivanjem broja trombocita i procjenom
morfologije koštane srži i kariotipa.
U kliničkim studijama kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom
liječenih filgrastimom učestalost mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili
leukemije bila je mala (u proseku 3%). Ovo zapažanje se odnosi samo na
pacijente sa kongenitalnom, urođenom neutropenijom. MDS i leukemija su
prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primjenom
filgrastima nije sigurna. U podskupu od oko 12% pacijenata koji su na
početku terapije imali normalni citogenetski nalaz, kasnije su pri
ponovljenim rutinskim analizama otkriveni poremećaji, uključujući
monozomiju 7. Trenutno nije jasno da li će dugotrajna terapija kod
pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom povećati sklonost ka
citogenetskim nepravilnostima, mijelodisplastičnom sindromu (MDS) ili
leukemijskoj transformaciji. Preporučuje se da se kod pacijenata redovno
(u prosjeku na svakih 12 mjeseci) vrše ispitivanja morfologije i
citogenetike koštane srži.
Ostale posebne mjere opreza
Potrebno je isključiti uzročnike prolazne neutropenije, kao što je
virusna infekcija.
Hematurija je bila česta, a proteinurija je nastupila kod malog broja
pacijenata. Potrebno je redovno vršiti analize urina radi praćenja ovih
pojava.
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod
novorođenčadi i pacijenata sa autoimunom neutropenijom.
Posebne mjere opreza kod pacijenata sa HIV infekcijom
Broj krvnih ćelija
Apsolutni broj neutrofila (ABN) treba pažljivo pratiti, naročito tokom
prvih nedjelja terapije filgrastimom. Neki pacijenti mogu odgovoriti na
početnu dozu filgrastima veoma brzo i sa značajnim porastom broja
neutrofila. Preporučuje se da se ABN određuje svakodnevno tokom prva
2-3 dana primjene filgrastima. Zatim, preporučuje se da se ABN određuje
najmanje dva puta nedjeljno tokom prve dvije nedjelje i kasnije jednom
nedjeljno ili jednom svake druge nedjelje tokom održavanja terapije.
Tokom povremenog doziranja sa 30 Mj./dan (300 mcg/dan) filgrastima,
vremenom može doći do značajnih odstupanja ABN kod pacijenata. U cilju
određivanja najnižeg apsolutnog broja neutrofila kod pacijenata,
preporučuje se uzimanje uzoraka krvi za određivanje apsolutnog broja
neutrofila neposredno prije svakog planiranog doziranja filgrastimom.
Rizik povezan sa povećanim dozama mijelosupresivnih ljekova
Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju
nastale usled mijelosupresivne terapije. Zbog mogućnosti dobijanja većih
doza ili većeg broja ovih ljekova sa filgrastimom, pacijenti mogu biti
izloženi većem riziku od nastanka trombocitopenije i anemije.
Preporučuje se redovno praćenje broja krvne slike (vidjeti u tekstu
iznad).
Infekcije i maligniteti uzrokovani mijelosupresijom
Neutropenija može nastati usled oportunističkih infekcija koje
infiltriraju koštanu srž kao što je Mycobacterium avium kompleks ili
maligniteti kao što je limfom. Kod pacijenata sa poznatim infekcijama
koje infiltriraju koštanu srž ili malignitetom, treba uzeti u obzir
primjenu adekvatne terapije za liječenje osnovne bolesti istovremeno sa
primjenom filgrastima u terapiji neutropenije. Nijesu dovoljno ispitani
efekti filgrastima na neutropeniju nastalu kao posljedica infekcije koja
infiltrira koštanu srž ili maligniteta.
Svi pacijenti
Lijek Nivestim sadrži sorbitol (E420). Pacijentima sa nasljednom
intolerancijom na fruktozu (HFI-hereditary fructose intolerance) ne
smije se davati ovaj lijek osim ako nije strogo neophodno.
Bebama i maloj djeci (mlađoj od dvije godine) možda još uvijek nije
dijagnostikovana nasljedna intolerancija na fruktozu (HFI). Ljekovi
(koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti
opasni po život i njihova primjena bi trebalo da bude kontraindikovana
kod ove populacije, osim ako postoji velika klinička potreba i ne
postoje druge alternative.
Prije davanja ovog lijeka, potrebno je uzeti detaljnu anamnezu u vezi sa
simptomima HFI za svakog pacijenta.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 0,6 mg/ml
ili 0,96 mg/ml, što znači da je suštinski bez natrijuma.
3. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije do kraja procijenjena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima
istog dana kao i mijelosupresivna citotoksična hemioterapija. Obzirom na
to da osjetljivost mijeloidnih ćelija koje se brzo dijele, prema
mijelosupresivnoj citotoksičnoj hemioterapiji, primjena filgrastima se
ne preporučuje u periodu od 24 sata pre do 24 sata nakon hemioterapije.
Preliminarni dokazi kod malog broja pacijenata koji su istovremeno
liječeni filgrastimom i 5-fluorouracilom ukazuju na to da se
neutropenija može pogoršati.
U kliničkim studima nijesu još uvek ispitane moguće interakcije sa
ostalim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima.
Obzirom na to da litijum stimuliše oslobađanje neutrofila, vjerovatno će
potencirati efekat filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno
ispitana, nema dokaza da je ona štetna.
4. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podataka o primjeni filgrastima kod trudnica nema ili su oni ograničeni.
U ispitivanjima na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost. Kod
kunića je uočena povećana incidenca gubitka embriona pri visokom
višestrukom kliničkom izlaganju i kada postoji toksičnost za majku
(vidjeti dio 5.3). Postoje izvještaji u literaturi koji pokazuju da
filgrastim kod trudnica prolazi kroz placentu.
Ne preporučuje se terapija filgrastimom tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se filgrastim/metaboliti izlučuju u mlijeko majki.
Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Prilikom donošenja
odluke o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Nivestim treba
uzeti u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Filgrastim nije uticao na reproduktivnu sposobnost ili plodnost kod
mužjaka i ženki pacova (vidjeti dio 5.3).
5. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Filgrastim može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima ili rukovanja mašinama. Nakon primjene filgrastima može da dođe
do vrtoglavice (vidjeti dio 4.8).
6. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Najozbiljnija neželjena dejstva do kojih može doći tokom terapije
filgrastimom obuhvataju: anafilaktičku reakciju, ozbiljne plućne
neželjene događaje (uključujući intersticijalnu bolest pluća i sindrom
akutnog respiratornog distresa), sindrom povećane propustljivosti
kapilara, tešku splenomegaliju/rupturu slezine, prelaz u leukemiju ili
mijelodisplastični sindrom kod pacijenata sa teškom hroničnom
neutropenijom, reakcije presađenog organa protiv primaoca (GvHD) kod
pacijenata koji primaju alogenu transplantaciju koštane srži ili
transplantaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi, kao i krizu
srpastih ćelija kod pacijenata sa oboljenjem srpastih ćelija.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su pireksija, muskuloskeletni
bol (što uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju,
bol u ekstremitetima, mišićno-koštani bol, mišićno-koštani bol u
grudima, bol u vratu), anemiju, povraćanje i mučninu. U kliničkim
studijama kod pacijenata sa karcinomom najčešća neželjena reakcija bio
je muskuloskeletni bol koji je bio blag do umjeren kod 10% pacijenata i
težak kod 3% pacijenata.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli ispod su navedene neželjene reakcije prijavljene u kliničkim
studijama i tokom spontanog prijavljivanja. U okviru svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu
ozbiljnosti.
+--------------------+:----------------:+:------------------:+:------------------------:+:------------------:+
| Klasa sistema | Neželjene reakcije |
| organa | |
| +------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
| | | | | |
| | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 do | (≥ 1/1000 do < 1/100) | (≥ 1/10000 do |
| | | < 1/10) | | |
| | | | | < 1/1000) |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Infekcije i | | Sepsa | | |
| infestacije | | | | |
| | | Bronhitis | | |
| | | | | |
| | | Infekcije gornjeg | | |
| | | respiratornog | | |
| | | trakta | | |
| | | | | |
| | | Infekcije | | |
| | | urinarnog trakta | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | Trombocitopenija | Splenomegalija^(a) | Leukocitoza^(a) | Ruptura |
| limfnog sistema | Anemija^(e) | | | slezine^(a) |
| | | Smanjene | | |
| | | vrijednosti | | Anemija srpastih |
| | | hemoglobina^(e) | | ćelija sa krizom |
| | | | | |
| | | | | Ekstramedularna |
| | | | | hematopoeza |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost | Anafilaktička |
| imunskog sistema | | | Preosjetljivost na | reakcija |
| | | | lijek^(a) | |
| | | | | |
| | | | Reakcija odbacivanja | |
| | | | presađenog organa (Graft | |
| | | | versus host disease | |
| | | | GvHD)^(b) | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji | | Smanjen apetit^(a) | Hiperurikemija | Smanjene |
| metabolizma i | | Povećane | | vrijednosti |
| ishrane | | vrijednosti laktat | Povećane koncentracije | glukoze u krvi |
| | | dehidrogenaze u | mokraćne kiseline u krvi | |
| | | krvi | | Pseudogiht^(a) |
| | | | | (Chondrocalcinosis |
| | | | | Pyrophosphate) |
| | | | | |
| | | | | Poremećaji |
| | | | | volumena tečnosti |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | Nesanica | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja^(a) | Vrtoglavica | | |
| sistema | | | | |
| | | Hipoestezija | | |
| | | | | |
| | | Parestezija | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija | Venookluzivna bolest | Sindrom povećane |
| poremećaji | | | ^(d) | propustljivosti |
| | | Hipotenzija | | kapilara^(a) |
| | | | | |
| | | | | Aortitis |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | Hemoptiza | Akutni respiratorni | |
| torakalni i | | | distres sindrom^(a) | |
| medijastinalni | | Dispneja | | |
| poremećaji | | | Respiratorna slabost^(a) | |
| | | Kašalj^(a) | | |
| | | | Plućni edem^(a) | |
| | | Orofaringealni | | |
| | | bol^(a,e) | Plućna hemoragija | |
| | | | | |
| | | Epistaksa | Intersticijalna bolest | |
| | | | pluća^(a) | |
| | | | | |
| | | | Plućna infiltracija^(a) | |
| | | | | |
| | | | Hipoksija | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja^(a,e) | Bol u ustima | | |
| poremećaji | | Konstipacija^(e) | | |
| | Povraćanje^(a,e) | | | |
| | | | | |
| | Mučnina^(a) | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | Hepatomegalija | Povećane vrijednosti | |
| poremećaji | | | aspartat | |
| | | Povećane | aminotransferaze | |
| | | vrijednosti | | |
| | | alkalne fosfataze | Povećane vrijednosti | |
| | | | gama-glutamiltransferaza | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Alopecija^(a) | Osip^(a) | Makulopapularni osip | Kožni |
| potkožnog tkiva | | | | vaskulitis^(a) |
| | | Eritem | | |
| | | | | Sweets syndrome |
| | | | | (akutna febrilna |
| | | | | neutrofilna |
| | | | | dermatoza) |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Muskuloskeletni | Mišićni spazam | Osteoporoza | Smanjenje gustine |
| mišićno-koštanog | bol^(c) | | | kostiju |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | Pogoršanje |
| | | | | reumatoidnog |
| | | | | artritisa |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Dizurija | Proteinurija | Glomerulonefritis |
| i urinarnog | | | | Abnormalnosti u |
| sistema | | Hematurija | | urinu |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor^(a) | Bol u grudima^(a) | Reakcije na mjestu | |
| reakcije na mjestu | | | primjene injekcije | |
| primjene | Zapaljenje | Bol^(a) | | |
| | sluzokože^(a) | | | |
| | | Astenija^(a) | | |
| | Pireksija | | | |
| | | Malaksalost^(e) | | |
| | | | | |
| | | Periferni edem^(e) | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
| Povrede, trovanje | | Transfuziona | | |
| i proceduralne | | reakcija^(e) | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+------------------+--------------------+--------------------------+--------------------+
a Vidjeti dio c (Opis odabranih neželjenih dejstava).
b Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja transplantiranog organa
(GvHD) i smrtni ishodi kod pacijenata nakon alogene transplantacije
koštane srži (vidjeti deo c).
c Uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u
ekstremitetima, muskuloskeletni bol, muskuloskeletni bol u grudima, bol
u vratu.
d Slučajevi su zabilježeni u post-marketinškom praćenju kod pacijenata
koji su podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili mobilizaciji
progenitorskih ćelija iz periferne krvi (PBPC).
e Neželjena dejstva sa povećanom učestalošću kod pacijenata koji primaju
filgrastim u poređenju sa placebom i povezane sa posljedicama osnovne
maligne bolesti ili citotoksične hemoterapije.
c. Opis odabranih neželjenih reakcija
Preosjetljivost
U kliničkim studijama i tokom post-marketinškog praćenja na početku
terapije ili u naknadnim terapijama prijavljene su reakcije
preosjetljivosti koje uključuju anafilaksu, osip, urtikariju, angioedem,
dispneju i hipotenziju. Sve u svemu, izvještaji su bili češći nakon
intravenske primjene. U nekim slučajevima, simptomi se javljaju nakon
ponovne primjene lijeka (rechallenge-a), što ukazuje na
uzročno-posljedičnu povezanost. Filgrastim treba trajno isključiti kod
pacijenata kod kojih se jave ozbiljne alergijske reakcije.
Plućna neželjena dejstva
U kliničkim studijama i tokom post-marketinškog praćenja prijavljene su
plućne neželjene reakcije uključujući intersticijalnu bolest pluća, edem
pluća, i plućnu infiltraciju, u nekim slučajevima sa ishodom u vidu
respiratorne insuficijencije ili akutnog respiratornog distresa sindroma
(ARDS), koji mogu biti fatalni (vidjeti dio 4.4).
Splenomegalija i ruptura slezine
Tokom primjene filgrastima povremeno su prijavljeni slučajevi
splenomegalje i rupture slezine. Pojedini slučajevi rupture slezine
imali su fatalan ishod (vidjeti dio 4.4).
Sindrom povećane propustljivosti kapilara
U post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi sindroma povećane
propustljivosti kapilara prilikom primjene faktora stimulacije
granulocitne kolonije. Ovo se generalno javljalo kod pacijenata sa
uznapredovalom malignom bolešću, sepsom, pacijenata koji su na
hemoterapiji većim brojem ljekova ili onih koji su podvrgnuti aferezi
(vidjeti dio 4.4).
Kožni vaskulitis
Tokom post-marketinškog praćenja kutani vaskulitis je prijavljen kod
pacijenata liječenih filgrastimom. Mehanizam vaskulitisa kod pacijenata
koji primaju filgrastim nije poznat. Tokom dugotrajne primjene kožni
vasukulitis je zabilježen kod 2% pacijenata sa teškom hroničnom
neutropenijom.
Leukocitoza
Leukocitoza (broj leukocita > 50 × 109/l) je zabilježena kod 41% zdravih
donora, a prolazna trombocitopenija (broj trombocita < 100 × 10⁹/l)
nakon primjene filgrastima, dok je leukofereza uočena kod 35% donora
(vidjeti dio 4.4).
Sweet-ov sindrom
Tokom post-marketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi Sweet-ovog
sindroma (akutna febrilna neutrofilna dermatoza).
Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat)
Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat) je prijavljen kod pacijenata sa
karcinomom koji primaju filgrastim.
Reakcije odbacivanja presađenog organa (GvHD)
Prijavljeni su slučajevi odbacivanja presađenog organa (GvHD) i
slučajevi sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su dobijali G-CSF nakon
alogene transplantacije koštane srži (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
d. Pedijatrijska populacija
Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je
bezbjednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i djece koji su
dobijali citotoksičnu hemoterapiju, što ukazuje na to da ne postoje
razlike u farmakokinetici filgrastima koje su vezane za starosnu dob.
Jedina potvrđena neželjena reakcije bila je muskulokoštani bol, što se
nije razlikovalo od iskustva koje postoji kod odrasle populacije.
Nema dovoljno podataka za dalju procjenu upotrebe filgrastima kod
pedijatrijske populacije.
e. Ostale posebne grupe populacije
Stariji pacijenti
Nijesu uočene razlike u bezbjednosti i efikasnosti između ispitanika
starijih od 65 godina i mlađih odraslih osoba (>18 godina) koji su
primali citotksičnu hemioterapiju a kliničko iskustvo nije pokazalo
razlike u odgovoru na terapiju između starijih i mlađih odraslih
pacijenata. Nema dovoljno podataka za procjenu primjene filgrastima kod
starijih osoba u drugim odobrenim indikacijama za ovaj lijek.
Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom
Slučajevi smanjene gustine kostiju i osteoporoze zabilježeni su kod
pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom a koji su i
na hroničnoj terapiji filgrastimom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
1. Predoziranje
Nijesu utvrđeni efekti predoziranja filgrastimom. Prekid terapije
filgrastimom obično dovodi do smanjenja cirkulišućih neutrofila za 50% u
roku od 1 do 2 dana, koji se vraćaju na normalne vrijednosti tokom 1 do
7 dana.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunostimulatori, faktori stimulisanja kolonije
ATC kod: L03AA02
Lijek Nivestim je biološki sličan lijek. Detaljnije informacije su
dostupne na internet stranici Evropske agencije za ljekove
https://www.ema.europa.eu/.
Humani G-CSF je glikoprotein koji reguliše stvaranje i oslobađanje
funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Filgastrim sadrži r-metHuG-CSF
(filgrastim) koji uzrokuje značajno povećanje broja neutrofila u
perifernoj krvi tokom 24 sata, sa malim porastom broja monocita. Kod
nekih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom filgrastim može
takođe izazvati malo povećanje broja cirkulišućih eozinofila i bazofila
u odnosu na njihove početne vrijednosti; kod nekih od ovih pacijenata
eozinofilija i bazofilija mogu postojati i prije terapije. Porast broja
neutrofila je dozno zavistan pri primjeni preporučenih doza. Neutrofili
stvoreni kao odgovor na filgrastim pokazuju normalnu ili pojačanu
funkciju kako je pokazano u testovima hemotaksične i fagocitne funkcije.
Nakon završetka terapije filgrastimom, broj cirkulišućih neutrofila se
smanjuje za 50% u roku od 1-2 dana i vraća na normalne vrijednosti u
roku od 1-7 dana.
Primjena filgrastima kod pacijenata na citotoksičnoj hemioterapiji
dovodi do značajnog smanjenja incidence, težine i dužine trajanja
neutropenije i febrilne neutropenije. Terapija filgrastimom značajno
smanjuje dužinu trajanja febrilne neutropenije, primjenu antibiotika i
hospitalizaciju nakon indukcije hemioterapije akutne mijeloidne
leukemije ili mijeloablativne terapije praćene transplantacijom koštane
srži. Incidenca groznice i dokumentovane infekcije nije bila smanjena ni
u jednom od tih slučajeva. Dužina trajanja groznice nije bila smanjena
kod pacijenata koji su primali mijeloablativnu terapiju prije
presađivanja koštane srži.
Primjena samog filgrastima ili nakon hemioterapije, mobiliše
hematopoetske progenitorske ćelije u perifernu krv. Ove autologne
progenitorske ćelije iz periferne krvi mogu se sakupiti i dati infuzijom
nakon visokih doza citotoksične terapije bilo umjesto presađivanja
koštane srži ili uz presađivanje koštane srži. Infuzija progenitorskih
ćelija iz periferne krvi ubrzava hematopoetski oporavak, smanjujući
trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebu za transfuzijom
trombocita.
Kada se kod pacijenata koji su primili alogeno mobilisane PBPC primijeni
filgrastim dolazi do mnogo bržeg hematološkog oporavka, što dovodi do
značajnog skraćenja vremena potrebnog za oporavak nepodržavanih
trombocita, u poređenju sa alogenom transplantacijom koštane srži.
Jedna retrospektivna Evropska studija koja je procjenjivala primjenu
G-SCF nakon alogene transplantacije koštane srži kod pacijenata sa
akutnom leukemijom ukazala je na povećani rizik od GvHD, smrtnosti
povezane sa terapijom (TRM) i smrtnosti kada je primijenjen G-CSF. U
odvojenoj retrospektivnoj internacionalnoj studiji kod pacijenata sa
akutnom i hroničnom mijeloidnom leukemijom, nije uočen efekat na rizik
od GvHD, TRM i mortalitet. Metaanalize studija alogene transplantacije,
koje su uključivale rezultate 9 prospektivnih randomizovanih
ispitivanja, 8 retrospektivnih studija i 1 studiju kontrolisanog
slučaja, nijesu zabilježile efekat na rizike od akutnog GvHD, hroničnog
GvHD ili rane smrtnosti povezane sa terapijom.
+:------------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Relativni rizik (95% Cl) od reakcije odbacivanja organa ( GvHD) i smrtnosti povezane sa terapijom |
| (TRM) |
| |
| Nakon čega slijedi terapija sa G-CSF posle transplantacije koštane srži |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Publikacije | Period | N | Stepen | Hronični | TRM |
| | ispitivanja | | akutne GvHD | GvHD | |
| | | | II-IV | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Metaanaliza | 1986-2001a | 1198 | 1,08 | 1,02 | 0,70 |
| | | | | | |
| (2003) | | | | | |
| | | +----------------+----------------+----------------+
| | | | (0,87; 1,33) | (0,82; 1,26) | (0,38; 1,31) |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Evropska | 1992-2002b | 1789 | 1,33 | 1,29 | 1,73 |
| | | | | | |
| retrospektivna | | | | | |
| | | | | | |
| studija (2004) | | | | | |
| | | +----------------+----------------+----------------+
| | | | (1,08; 1,64) | (1,02; 1,61) | (1,30; 2,32) |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Internacionalna | 1995-2000b | 2110 | 1,11 | 1,10 | 1,26 |
| | | | | | |
| retrospektivna | | | | | |
| | | | | | |
| studija (2006) | | | | | |
| | | +----------------+----------------+----------------+
| | | | (0,86; 1,42) | (0,86; 1,39) | (0,95; 1,67) |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
^(a) Analizu čine studije koje uključuju transplantacije koštane srži
tokom ovog perioda; u nekim studijama je korišćen GM-CSF.
^(b) Analizu čine pacijenti sa transplantacijom koštane srži tokom ovog
perioda.
Primjena filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija iz periferne
krvi kod zdravih donora prije alogene transplantacije progenitorskih
ćelija iz periferne krvi
Kod zdravih donora, primjena 1 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) primljena
subkutano tokom 4-5 uzastopnih dana omogućava prikupljanje ≥ 4 × 10⁶
CD34+ ćelija/kg tjelesne mase primaoca kod većine donora, nakon dvije
leukofereze.
Primjena filgrastima kod djece ili odraslih sa teškom hroničnom
neutropenijom (teška kongenitalna, ciklična i idiopatska neutropenija)
dovodi do stabilno povećanog apsolutnog broja neutrofila u perifernoj
krvi i smanjenja infekcija i s tim u vezi povezanih događaja.
Primjena filgrastima kod pacijenata sa HIV infekcijom održava normalan
broj neutrofila i omogućava doziranje antivirusnih i/ili drugih
mijelosupresivnih ljekova prema shemi. Ne postoje dokazi da kod
pacijenata sa HIV infekcijom liječenih filgrastimom dolazi do povećanja
replikacije HIV virusa.
Kao i drugi hematopoetskih faktori rasta, G-CSF je pokazao in vitro
stimulišuće djelovanje na humane endotelne ćelije.
2. Farmakokinetički podaci
Randomizovana, otvorena, komparatorom kontrolisana, dvostruko ukrštena
klinička studija na 46 zdravih dobrovoljaca pokazala je da je
farmakokinetički profil lijeka Nivestim uporediv sa profilom referentnog
lijeka nakon subkutane i intravenske primjene. Druga randomizovana,
dvostruko slijepa, komparatorom kontrolisana, dvostruko ukrštena
klinička studija na 50 zdravih dobrovoljaca pokazala je da je
farmakokinetički profil lijeka Nivestim uporediv sa profilom referentnog
lijeka nakon subkutane primjene.
Pokazano je da klirens filgrastima prati farmakokinetiku prvog reda i
pri subkutanoj i pri intravenskoj primjeni. Srednje poluvrijeme
eliminacije filgrastima iz seruma iznosi približno 3,5 sati, gde je
brzina klirensa približno 0,6 ml/min/kg. Nema dokaza da kontinuirana
infuzija filgrastima tokom perioda od maksimalno 28 dana kod pacijenata
koji se oporavljaju od autologne transplantacije koštane srži dovodi do
akumulacije lijeka, kao ni o uporedivom poluvremenu eliminacije. Postoji
pozitivna linearna korelacija između doze i koncentracije filgrastima u
serumu, bilo da se primjenjuje intravenski ili subkutano. Nakon
subkutane primjene preporučenih doza, koncentracije u serumu su se
održavale iznad 10 ng/ml tokom 8 do 16 časova. Volumen distribucije u
krvi iznosi približno 150 ml/kg.
1. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Filgrastim je ispitivan u studijama toksičnosti ponovljene doze u
trajanju do jedne godine koje su pokazale promjene koje se mogu
pripisati očekivanom farmakološkom djelovanju uključujući povećanje
broja leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži,
ekstramedularnu granulopoezu i uvećanje slezine. Sve ove promjene su se
povukle nakon prekida terapije.
Efekti filgrastima na prenatalni razvoj ispitivani su kod pacova i
kunića. Intravenska (80 mcg/kg/dan) primjena filgrastima kod kunića
tokom perioda organogeneze bila je toksična za majku i povećala je stopu
spontanih abortusa, postimplantacioni gubitak ploda, smanjenje prosječne
veličine živog okota i tjelesne mase fetusa.
Na osnovu prijavljenih podataka za drugi lijek koji sadrži filgrastim
koji je sličan referentnom lijeku koji sadrži filgrastim, uočeni su
komparabilni nalazi uz povećanje broja fetalnih malformacija pri dozi od
100 mcg/kg/dan, odnosno dozi toksičnoj za majku, koja odgovara
sistemskoj izloženosti koja je približno 50-90 puta veća od izloženosti
uočene kod pacijenata liječenih kliničkom dozom od 5 mcg/kg/dan. Doza
pri kojoj su uočeni neželjeni efekti vezani za embrio-fetalnu toksičnost
u ovoj studiji iznosila je 10 mcg/kg/dan, što odgovara sistemskoj
izloženosti koja je 3-5 puta veća u odnosu na izloženost zabilježenu kod
pacijenata koji su dobijali kliničku dozu.
Kod skotnih ženki pacova, nije uočena toksičnost za majku, kao ni za
fetus pri dozama do 575 mcg/kg/dan. Mladunci pacova koji su dobijali
filgrastim tokom perinatalnog i perioda laktacije, pokazali su kašnjenje
u spoljašnjoj diferencijaciji i zaostajanje u rastu (≥ 20 mcg/kg/dan) i
blago smanjenje stope preživljavanja (100 mcgkg/dan).
Nijesu uočeni efekti filgrastima na fertilitet mužjaka ili ženki pacova.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sirćetna kiselina, glacijalna
Natrijum hidroksid
Sorbitol (E420)
Polisorbat 80
Voda za injekcije
2. Inkompatibilnosti
Lijek Nivestim se ne smije razblaživati sa rastvorima natrijum hlorida.
Razblaženi filgrastim se može adsorbovati na staklo i plastiku, osim
ukoliko nije razblažen sa 50 mg/ml (5%) rastvorom glukoze za infuziju.
Kada je razblažen sa 50 mg/ml (5%) rastvorom glukoze za infuziju, lijek
Nivestim je kompatibilan sa staklom i plastikom (vidjeti dio 6.6).
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima
navedenim u dijelu 6.6.
3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 30 mjeseci
Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe (EXP) koji je
naznačen na pakovanju.
Rok upotrebe nakon razblaživanja
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora za
infuziju tokom 24 sata, ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C. Sa
mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba upotrijebiti odmah po
otvaranju. Ako se ne upotrijebi odmah, uslovi i vrijeme čuvanja lijeka
prije upotrebe odgovornost su korisnika, a isti ne smiju biti duži od 24
sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije
sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek Nivestim treba čuvati i transportovati u frižideru na temperaturi
od 2°C do 8^(°)C.
Ne zamrzavati.
Čuvati napunjeni injekcioni špric u originalnom pakovanju radi zaštite
od svjetlosti.
Slučajno izlaganje lijeka Nivestim temperaturama mržnjenja do 24 sata
neće uticati na njegovu stabilnost. Napunjeni injekcioni špric može biti
otopljen, a potom ponovo stavljen u frižider do dalje upotrebe. Ako je
lijek Nivestim bio zaleđen duže od 24 sata ili zamrznut i odmrznut više
puta, lijek NE TREBA UPOTREBLJAVATI.
Dok je još u roku trajanja i u upotrebi u ambulanti, lijek Nivestim može
biti jednom uzet iz frižidera i ostavljen na sobnoj temperaturi do
25^(°)C na period do najviše 15 dana. Na kraju ovog perioda lijek se ne
smije vratiti u frižider, već se mora baciti.
Za uslove čuvanja nakon razblaženja, vidjeti dio 6.3.
5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Nivestim 12 M.j./0.2 ml
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa
iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,2 ml rastvora
za injekciju/infuziju.
Nivestim 30 M.j./0.5 ml
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa
iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,5 ml rastvora
za injekciju/infuziju.
Nivestim 48 M.j./0.5 ml
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa
iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,5 ml rastvora
za injekciju/infuziju.
Svaki napunjeni injekcioni špric je opremljen iglom sa poklopcem za iglu
koji sadrži epoksipren, derivat lateksa prirodne gume, koji može doći u
kontakt sa iglom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5
napunjenih injekcionih špriceva i Uputstvo za lijek.
6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Po potrebi, lijek Nivestim se može razblažiti sa 5% rastvorom glukoze.
Ni u kom slučaju se ne preporučuje primjena rastvora finalnih
koncentracija manjih od 0,2 M.j. (2μg) / ml.
Prije upotrebe treba vizuelno pregledati rastvor. Upotrebljavati samo
čiste rastvore bez vidljivih čestica.
Za pacijente koji se liječe filgrastimom razblaženim do koncentracija
ispod 1,5 M.j. (15μg) / ml, rastvoru treba dodati humani serumski
albumin (HSA) do finalne koncentracije od 2 mg/ml.
Primjer: U finalnoj zapremini rastvora za injekciju od 20 ml, ukupna
doza filgrastima manja od 30 M.j. (300μg) treba da se daje sa 0,2 ml 20%
rastvora humanog albumina.
Kada je razblažen sa 50 mg/ml (5%) rastvorom glukoze za infuziju,
filgrastim je kompatibilan sa staklom i plastikom, uključujući polivinil
hlorid (PVC), poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i
polipropilen.
Lijek Nivestim ne sadrži konzervans. Zbog moguće mikrobiološke
konaminacije, špricevi lijeka Nivestim su namijenjeni samo za
jednokratnu upotrebu.
Sva neiskorišćena količina rastvora za injekciju/infuziju, špric i igla
za ubrizgavanje moraju se ukloniti u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nivestim, 12 M.j./0.2 ml, rastvor za injekciju/infuziju: 2030/24/3338 –
3118
Nivestim, 30 M.j./0.5 ml, rastvor za injekciju/infuziju: 2030/24/3337 –
3119
Nivestim, 48 M.j./0.5 ml, rastvor za injekciju/infuziju: 2030/24/3339 –
3120
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.10.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 17.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine