Ninlaro uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
NINLARO 2,3 mg kapsula, tvrda
NINLARO 3 mg kapsula, tvrda
NINLARO 4 mg kapsula, tvrda
INN: iksazomib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
NINLARO 2,3 mg kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 2,3 mg iksazomiba (u obliku 3,3 mg iksazomib
citrata).
NINLARO 3 mg kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 3 mg iksazomiba (u obliku 4,3 mg iksazomib
citrata).
NINLARO 4 mg kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 4 mg iksazomiba (u obliku 5,7 mg iksazomib
citrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
NINLARO 2,3 mg kapsula, tvrda
Svijetloružičaste, tvrde želatinske kapsule veličine 4, sa oznakom
„Takeda“ na kapici i „2,3 mg“ na tijelu, utisnutom crnim mastilom.
NINLARO 3 mg kapsula, tvrda
Svijetlosive, tvrde želatinske kapsule veličine 4, sa oznakom „Takeda“
na kapici i „3 mg“ na tijelu, utisnutom crnim mastilom.
NINLARO 4 mg kapsula, tvrda
Svijetlonarandžaste, tvrde želatinske kapsule veličine 3, sa oznakom
„Takeda“ na kapici i „4 mg“ na tijelu, utisnutom crnim mastilom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek NINLARO je u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom
indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom koji
su primili barem jednu prethodnu terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje mora započeti i nadzirati ljekar iskusan u liječenju multiplog
mijeloma.
Doziranje
Preporučena početna doza iksazomiba je 4 mg, primijenjena peroralno
jedanput nedjeljno na 1.,8. i 15. dan 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg, primijenjena jedanput
dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Preporučena početna doza deksametazona je 40 mg, primijenjena na 1., 8.,
15. i 22. dan 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Raspored doziranja: iksazomib u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom
+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| 28-dnevni ciklus (4-nedjeljni ciklus) |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | 1. nedjelja | 2. nedjelja | 3. nedjelja | 4. nedjelja |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | 1. dan | 2. do 7. dan | 8. dan | 9. do 14. | 15. dan | 16. do 21. | 22. dan | 23. do 28. |
| | | | | dan | | dan | | dan |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| iksazomib | √ | | √ | | √ | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| lenalidomid | √ | √ | √ | √ | √ | √ | | |
| | | Svakodnevno | | Svakodnevno | | Svakodnevno | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| deksametazon | √ | | √ | | √ | | √ | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
√ = Primjena lijeka
Za dodatne informacije o lenalidomidu i deksametazonu proučite Sažetak
karakteristika lijeka (SmPC) za te ljekove.
Prije početka novog ciklusa terapije:
- Apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥ 1000/mm³
- Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000/mm³
- Nehematološke toksičnosti treba, prema ljekarskoj procjeni, uglavnom
da se vrate na pacijentovo početno stanje ili na ≤ 1. stepen.
Liječenje treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do neprihvatljive
toksičnosti. Liječenje iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom duže od 24 ciklusa treba da se zasniva na procjeni odnosa
koristi i rizika kod svakog pojedinog pacijenta, jer su podaci o
podnošljivosti i toksičnosti za više od 24 ciklusa ograničeni (vidjeti
dio 5.1).
Odložene ili propuštene doze
U slučaju odlaganja ili propuštanja doze iksazomiba, dozu treba uzeti
samo ako je vrijeme do sljedeće predviđene doze ≥ 72 sata. Propuštena
doza se ne smije uzeti unutar 72 sata prije sljedeće predviđene doze. Ne
smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena.
Ako pacijent povraća nakon doze, ne smije ponovno uzeti dozu već mora
nastaviti doziranje u vrijeme sljedeće predviđene doze.
Prilagođavanje doze
Koraci smanjenja doze iksazomiba prikazani su u Tabeli 1, a smjernice za
prilagođavanje doze prikazane su u Tabeli 2.
Tabela 1: Koraci za smanjenje doze iksazomiba
+:--------------------+:----------------+:---------------+:-----------+
| Preporučena početna | Prvo smanjenje | Drugo | Prekid |
| doza* | na | smanjenje na | terapije |
+---------------------+-----------------+----------------+ |
| 4 mg | 3 mg | 2,3 mg | |
+---------------------+-----------------+----------------+------------+
* U prisutnosti umjerenog ili teškog oštećenja jetre, teškog oštećenja
bubrega ili završnog stadijuma bolesti bubrega koja zahtijeva dijalizu
preporučena je smanjena doza od 3 mg.
Kod preklapanja toksičnosti trombocitopenije, neutropenije i osipa
preporučuje se pristup naizmjeničnog prilagođavanja doze za iksazomib i
lenalidomid. Za te toksičnosti, prvi korak u prilagođavanju doze je
odložiti primjenu/smanjiti dozu lenalidomida. Proučite Sažetak
karakteristika lijeka za lenalidomid, dio 4.2 za korake smanjenja doze
za te toksičnosti.
Tabela 2: Smjernice za prilagođavanje doze za iksazomib u kombinaciji sa
lenalidomidom i deksametazonom
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Hematološke toksičnosti | Preporučeni postupci |
+:====================================+:===========================================+
| Trombocitopenija (broj trombocita) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Broj trombocita < 30 000/mm³ | - Odložite primjenu lijeka iksazomib i |
| | lenalidomida dok broj trombocita ne bude |
| | ≥ 30 000/mm³. |
| | |
| | - Nakon oporavka, nastavite terapiju |
| | lenalidomidom u sljedećoj nižoj dozi u |
| | skladu s njegovim Sažetkom |
| | karakteristika lijeka i nastavite sa |
| | iksazomibom sa njegovom posljednjom |
| | dozom. |
| | |
| | - Ako broj trombocita opet padne na < 30 |
| | 000/mm³, odložite primjenu iksazomiba i |
| | lenalidomida dok broj trombocita ne bude |
| | ≥ 30 000/mm³. |
| | |
| | - Nakon oporavka, nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa sljedećom nižom dozom i |
| | nastavite sa lenalidomidom sa njegovom |
| | posljednjom dozom.* |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Neutropenija (apsolutni broj neutrofila) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Apsolutni broj neutrofila < 500/mm³ | - Odložite primjenu iksazomiba i |
| | lenalidomida dok apsolutni broj |
| | neutrofila ne bude ≥ 500/mm³. Razmotrite |
| | dodavanje G-CSF prema kliničkim |
| | smjernicama. |
| | |
| | - Nakon oporavka, nastavite terapiju |
| | lenalidomidom sa sljedećom nižom dozom u |
| | skladu s njegovim Sažetkom |
| | karakteristika lijeka i nastavite sa |
| | iksazomibom sa njegovom poslednjom |
| | dozom. |
| | |
| | - Ako apsolutni broj neutrofila ponovno |
| | padne na < 500/mm³ odložite primjenu |
| | iksazomiba i lenalidomida dok apsolutni |
| | broj neutrofila ne bude ≥ 500/mm³. |
| | |
| | - Nakon oporavka, nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa sljedećom nižom dozom i |
| | nastavite sa lenalidomidom sa njegovom |
| | poslednjom dozom.* |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Nehematološke toksičnosti | Preporučeni postupci |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Osip | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| 2. ili 3. stepen^(†) | - Odložite primjenu lenalidomida dok se |
| | osip ne vrati na ≤ 1. stepen. |
| | |
| | - Nakon oporavka nastavite terapiju |
| | lenalidomidom sa sljedećom nižom dozom u |
| | skladu sa njegovim Sažetkom |
| | karakteristika lijeka. |
| | |
| | - Ako se osip 2. ili 3. stepena ponovno |
| | pojavi, odložite primjenu iksazomiba i |
| | lenalidomida dok se osip ne vrati na |
| | ≤ 1. stepen. |
| | |
| | - Nakon oporavka, nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa sljedećom nižom dozom i |
| | nastavite sa lenalidomidom sa njegovom |
| | posljednjom dozom.* |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| 4. stepen | Prekinite režim liječenja. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Periferna neuropatija | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Periferna neuropatija 1. stepena sa | - Odložite primjenu iksazomiba dok se |
| bolom ili periferna neuropatija 2. | periferna neuropatija ne vrati na ≤ 1. |
| stepena | stepena bez bola ili na početno |
| | pacijentovo stanje. |
| | |
| | - Nakon oporavka nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa posljednjom dozom lijeka. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Periferna neuropatija 2. stepena sa | - Odložite primjenu iksazomiba. |
| bolom ili periferna neuropatija 3. | Toksičnosti uopšteno treba da se, prema |
| stepena | procjeni ljekara, oporave na pacijentovo |
| | početno stanje ili na ≤ 1. stepen prije |
| | nastavka terapije iksazomibom. |
| | |
| | - Nakon oporavka nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa sljedećom nižom dozom. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Periferna neuropatija 4. stepena | Prekinite režim liječenja. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Druge nehematološke toksičnosti | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Druge nehematološke toksičnosti 3. | - Odložite primjenu iksazomiba. |
| ili 4. stepena | Toksičnosti uopšteno treba da se, prema |
| | procjeni ljekara, oporave na pacijentovo |
| | početno stanje ili na 1. stepen prije |
| | nastavka terapije iksazomibom. |
| | |
| | - Ako se toksičnosti mogu pripisati |
| | iksazomibu, nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa sljedećom nižom dozom |
| | nakon oporavka. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
*Za dodatne pojave, naizmjenično prilagođavajte dozu lenalidomida i
iksazomiba
^(†). Stepenovanje prema Zajedničkim terminološkim kriterijima
Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Terminology Criteria,
CTCAE v. 4.03).
Istovremeno primjenjeni ljekovi
Kod pacijenata koji se liječe iksazomibom treba razmotriti antivirusnu
profilaksu kako bi se smanjio rizik od reaktivacije herpesa zostera.
Pacijenti uključeni u ispitivanja iksazomiba koji su primali antivirusnu
profilaksu imali su nižu incidenciju infekcije herpes zosterom u
poređenju sa pacijentima koji nijesu primili profilaksu.
Kod pacijenata koji se liječe iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom
i deksametazonom preporučuje se tromboprofilaksa, koja treba da se
zasniva na detaljnoj procjeni rizika i kliničkog statusa pacijenata.
Za druge istovremeno primijenjene ljekove koji mogu biti potrebni,
proučite trenutno odobreni Sažetak karakteristika lijeka za lenalidomid
i deksametazon.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba za pacijente starije od
65 godina.
Prekidi liječenja kod pacijenata starijih od 75 godina prijavljen je za
13 pacijenata (28%) na terapijskom režimu iksazomibom i za 10 pacijenata
(16%) na režimu placebom. Srčane aritmije kod pacijenata starijih od
75 godina prijavljene su za 10 pacijenata (21%) na terapijskom režimu
iksazomibom i za 9 pacijenata (15%) na režimu placebom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale
(GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin >
1−1,5 x GGN uz bilo koju vrijednost AST). Kod pacijenata sa umjerenim
(ukupni bilirubin > 1,5−3 x GGN) ili teškim (ukupni bilirubin > 3 x GGN)
oštećenjem funkcije jetre preporučuje se smanjena doza od 3 mg (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba kod pacijenata sa blagim
ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
≥ 30 ml/min). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina < 30 ml/min) ili završnim stadijumom bubrežne
bolesti koja zahtijeva dijalizu preporučuje se smanjena doza od 3 mg.
Iksazomib se ne uklanja dijalizom i može se primijeniti bez obzira na
vrijeme dijalize (vidjeti dio 5.2).
Proučite Sažetak karakteristika lijeka za lenalidomid za preporuke o
doziranju kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost iksazomiba kod djece mlađe od 18 godina nijesu
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Iksazomib se primjenjuje peroralno.
Iksazomib treba uzimati u približno isto vrijeme na 1., 8. i 15. dan
svakog ciklusa liječenja i barem sat vrijemena prije ili barem 2 sata
nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Kapsulu treba progutati cijelu sa vodom.
Ne smije se lomiti, žvakati niti otvarati (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za
dodatne kontraindikacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za
dodatna posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi.
Trombocitopenija
Trombocitopenija je zabilježena sa iksazomibom (vidjeti dio 4.8) sa
najnižim vrijednostima trombocita koje su se po pravilu javljale između
14. i 21. dana svakog 28‑dnevnog ciklusa i oporavljale na početno stanje
do početka sljedećeg ciklusa (vidjeti dio 4.8).
Tokom liječenja iksazomibom potrebno je pratiti broj trombocita barem
jedanput mjesečno. Češće praćenje treba razmotriti tokom prva tri
ciklusa kako je navedeno u Sažetku karakteristika lijeka lenalidomid.
Trombocitopenija se može zbrinuti prilagođavanjem doze (vidjeti dio 4.2)
i transfuzijama trombocita prema standardnim medicinskim smjernicama.
Gastrointestinalne toksičnosti
Dijareja, konstipacija, mučnina i povraćanje koji povremeno zahtijevaju
primjenu antiemetika i ljekova protiv dijareje kao i njegu zabilježeni
su sa iksazomibom (vidjeti dio 4.8). Dozu treba prilagoditi za teške
(3.−4. stepena) simptome (vidjeti dio 4.2). U slučaju teških
gastrointestinalnih događaja, preporučuje se praćenje nivoa serumskog
kalijuma.
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija zabilježena je sa iksazomib (vidjeti dio 4.8).
Pacijenta je potrebno pratiti vezano za simptome periferne neuropatije.
Kod pacijenata kod kojih se pojavi nova ili se pogorša postojeća
periferna neuropatija može biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti
dio 4.2).
Periferni edem
Periferni edem zabilježen je sa iksazomibom (vidjeti dio 4.8). Kod
pacijenata je potrebno procijeniti uzroke i po potrebi pružiti njegu.
Potrebno je prilagoditi dozu deksametazona u skladu sa njegovim Sažetkom
karakteristika lijeka ili iksazomiba u skladu sa uputstvima za simptome
3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.2).
Kožne reakcije
Osip je zabilježen pri primjeni iksazomiba (vidjeti dio 4.8). Osip treba
liječiti suportivnom terapijom ili prilagođavanjem doze ako se radi o
osipu 2. ili višeg stepena (vidjeti dio 4.2). Teške neželjene reakcije
na koži uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i Stevens
Johnsonov sindrom (SJS), mogu biti opasne po život ili fatalne, takođe
su rijetko prijavljene u vezi sa liječenjem iksazomibom (vidjeti dio
4.8).
U vrijeme propisivanja recepta, pacijente treba obavijestiti o znacima i
simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se pojave
znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, iksazomib treba odmah
povući i razmotriti o liječenje (po potrebi).
Ako je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS ili TEN uz
upotrebu iksazomiba, liječenje iksazomibom ne smije se ni u kom trenutku
ponovo započeti kod ovog pacijenta.
Trombotička mikroangiopatija
Slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA), uključujući trombotičku
trombocitopeničnu purpuru (TTP), zabilježeni su kod pacijenata koji su
primali iksazomib. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Potrebno
je pratiti znake i simptome trombotičke mikroangiopatije. Ako se
posumnja na dijagnozu, prekinite primjenu iksazomiba i procijenite
pacijenta na moguću pojavu trombotičke mikroangiopatije. Ako se
dijagnoza trombotičke mikroangiopatije isključi, može se ponovo početi
sa primjenom iksazomiba. Bezbjednost ponovne primjene iksazomiba kod
pacijenata koji su prethodno bolovali od TMA nije poznata.
Hepatotoksičnost
U primjeni iksazomiba manje često zabilježeni su: oštećenje jetre
uzrokovano lijekom, hepatocelularno oštećenje, hepatička steatoza,
holestatski hepatitis i hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.8). Potrebno je
redovno nadzirati enzime jetre i prilagoditi dozu za simptome 3. ili 4.
stepena (vidjeti dio 4.2).
Trudnoća
Žene treba da izbjegavaju trudnoću dok se liječe iksazomibom. Ako se
iksazomib koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni za
vrijeme terapije iksazomibom, pacijentkinju treba obavijestiti o
potencijalnoj opasnosti za fetus.
Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti visoko efikasnu
kontracepciju za vrijeme uzimanja iksazomiba i tokom 90 dana nakon
prekida terapije (vidjeti dio 4.5 i 4.6). Žene koje koriste hormonske
kontraceptive treba dodatno da koriste mehaničku metodu kontracepcije.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversibile Encephalopathy
Syndrome) kod pacijenata koji su uzimali iksazomib. PRES je rijetki,
reverzibilni neurološki poremećaj koji se manifestuje napadima,
hipertenzijom, glavoboljom, promijenjenim stanjem svijesti, kao i
smetnjama vida. Za potvrdu dijagnoze koriste se slikovne pretrage mozga,
po mogućnosti magnetna rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance
Imaging). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, liječenje
iksazomibom treba prekinuti.
Jaki induktori CYP3A
Jaki induktori mogu smanjiti efikasnost iksazomiba,zbog treba
izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora CYP3A poput
karbamazepina, fenitoina, rifampicina i kantarion (Hypericum
perforatum), (vidjeti djelove 4.5 i 5.2). Potrebno je pažljivo nadzirati
kontrolu bolesti ako se ne može izbjeći istovremena primjena jakih
induktora CYP3A.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Inhibitori CYP enzima
Istovremena primjena iksazomiba sa klaritromicinom, jakim inhibitorom
CYP3A enzima, nije uzrokovala klinički značajnu promjenu u sistemskoj
izloženosti iksazomibu. C_(max) iksazomiba smanjen je za 4%, a PIK se
povećao za 11%. Stoga nije potrebna prilagođavanje doze iksazomiba uz
istovremenu primjenu jakih CYP3A inhibitora.
Istovremena primjena iksazomiba sa jakim inhibitorima CYP1A2 nije
uzrokovala klinički značajnu promjenu u sistemskoj izloženosti
iksazomibu na osnovu rezultata analize populacijske farmakokinetike.
Stoga nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba sa istovremenom
primjenom jakih CYP1A2 inhibitora.
Induktori CYP enzima
Istovremena primjena iksazomiba sa rifampicinom smanjila je C_(max)
iksazomiba za 54% i PIK za 74%. Stoga, istovremena primjena jakih
induktora CYP3A sa iksazomibom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Efekat iksazomiba na druge ljekove
Iksazomib nije reverzibilni ili od vremena zavisan inhibitor enzima CYP
1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4/5. Iksazomib nije indukovao
aktivnost CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5 ili nivoa odgovarajućih
imunoreaktivnih proteina. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati
interakcije ljekova putem inhibicije ili indukcije CYP enzima.
Interakcije posredovane prenosnicima
Iksazomib je supstrat niskog afiniteta za P glikoprotein. Iksazomib nije
supstrat za BCRP, MRP2 ili jetrine OATP-ove. Iksazomib nije inhibitor
prenosnika P gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1
ili MATE2-K. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije
ljekova posredovane prenosnicima.
Oralni kontraceptivi
Kada se iksazomib primjenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je
poznato da je slab do umjereno jak induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i
prenosnika, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti
oralnih kontraceptiva. Žene koje koriste hormonske kontraceptive treba
dodatno da koriste mehaničku metodu kontracepcije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za
dodatne informacije o plodnosti, trudnoći i dojenju.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija kod muškaraca i žena
Muški i ženski pacijenti reproduktivne dobi moraju koristiti efikasne
kontraceptivne mjere tokom i 90 dana nakon liječenja. Ne preporučuje se
primjena iksazomiba kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste
kontracepciju.
Kada se iksazomib primjenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je
poznato da je slab do umjereno jak induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i
prenosnika, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti
oralnih kontraceptiva. Stoga žene koje koriste oralne hormonske
kontraceptive treba dodatno da koriste mehaničku metodu kontracepcije.
Trudnoća
Iksazomib se ne preporučuje tokom trudnoće jer može uzrokovati oštećenje
fetusa kada se primjenjuje kod trudnica. Stoga žene treba da izbjegavaju
trudnoću dok se liječe iksazomibom.
Nema podataka o primjeni iksazomib kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Iksazomib se daje u kombinaciji sa lenalidomidom. Lenalidomid je
strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata aktivna supstanca sa
teratogenim efektom na ljude koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće
urođene anomalije. Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće očekuje se
teratogeni efekat na ljude. Za sve pacijente moraju biti ispunjeni
uslovi Programa sprječavanja trudnoće za lenalidomid, osim ako postoji
pouzdan dokaz da pacijentkinja ne može začeti. Pogledajte važeći Sažetak
karakteristika lijeka za lenalidomid.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se iksazomib ili njegovi metaboliti u majčino
mlijeko. Nijesu dostupni podaci za životinje. Ne može se isključiti
rizik za novorođenče/odojče, stoga dojenje treba prekinuti.
Iksazomib će se davati u kombinaciji sa lenalidomidom i dojenje treba
prekinuti zbog primjene lenalidomida.
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja iksazomiba na plodnost (vidjeti
dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Iksazomib malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa
mašinama. Umor i vrtoglavica uočeni su u kliničkim ispitivanjima.
Pacijente treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili rade sa
mašinama ako imaju ove simptome.
4.8. Neželjena dejstva
Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za
dodatna neželjena dejstva.
Sažetak bezbjednosnog profila
Profil bezbjednosti lijeka NINLARO zasniva se na do sada dostupnim
podacima kliničkog ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet.
Učestalosti neželjenih reakcija opisanih u nastavku i u Tabeli 3
utvrđene su na osnovu podataka generisanih iz kliničkih ispitivanja.
Ukoliko nije drugačije navedeno, u nastavku su prikazani objedinjeni
podaci o sigurnosti iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3 C16010 (n
= 720) i dvostruko slijepog, placebom kontrolisanog nastavka ispitivanja
C16010 u Kini (n = 115). Najčešće zabilježene neželjene reakcije (≥ 20%)
kod 418 pacijenata liječenih iksazomibom i 417 pacijenata na placebu
bile su dijareja (47% naspram 38%), trombocitopenija (41% naspram 24%),
neutropenija (37% naspram 36%), konstipacija (31% naspram 24%),
infekcija gornjeg respiratornog trakta (28% naspram 24%), periferna
neuropatija (28% naspram 22%), mučnina (28% naspram 20%), bol u leđima
(25% naspram 21%), osip (25% naspram 15%), periferni edem (24% naspram
19%), povraćanje (23% naspram 12%) i bronhitis (20% naspram 15%).
Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 2% pacijenata uključivale
su dijareju (3%), trombocitopeniju (2%) i bronhitis (2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeća konvencija je korišćena za klasifikaciju učestalosti neželjenih
reakcija: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno
(≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko
(< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane po
učestalosti, pri čemu su najčešće navedene na prvom mjestu. Unutar svake
grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosljedu
smanjenja ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjene reakcije kod pacijenata liječenih lijekom NINLARO u
kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (svi stepeni, 3. stepen i
4. stepen) u pivotalnom kliničkom ispitivanju
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Klasifikacija | Neželjene reakcije | Neželjene reakcije | Neželjene reakcije |
| sistema organa/ | (svi stepeni) | 3. stepena | 4. stepena |
| Neželjena reakcija | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije i infestacije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcija gornjeg | Veoma često | Često | |
| disajnog trakta | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bronhitis | Veoma često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Herpes zoster | Često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija* | Veoma često | Veoma često | Često |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neutropenija* | Veoma često | Veoma često | Često |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombotička | Rijetko | | Rijetko |
| mikroangiopatija | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombotička | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| trombocitopenična | | | |
| purpura† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anafilaktička | Rijetko | Veoma rijetko | Veoma rijetko |
| reakcija† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Angioedem† | Rijetko | Rijetko | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Metabolizam i poremećaji ishrane |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sindrom lize | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| tumora^(†) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Periferne | Veoma često | Često | |
| neuropatije* | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| posteriorne | | | |
| reverzibilne | | | |
| encefalopatije*† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Transverzalni | Rijetko | Rijetko | |
| mijelitis† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | Veoma često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konstipacija | Veoma često | Povremeno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Veoma često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | Veoma često | Povremeno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip* | Veoma često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stevens-Johnsonov | Rijetko | Rijetko | |
| sindrom† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Akutna febrilna | Rijetko | Rijetko | |
| neutrofilna | | | |
| dermatoza | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Toksična | Rijetko | | Rijetko |
| epidermalna | | | |
| nekroliza† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u leđima | Veoma često | Povremeno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Periferni edem | Veoma često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
*Prikazuje grupisanje preporučenih pojmova
†Prikazani izvan ispitivanja faze 3
Opis odabranih neželjenih reakcija
Prekidi terapije
Za svaku neželjenu reakciju prekinuta je primjena jednog ili više od
navedena tri lijeka u ≤ 3% pacijenta na režimu iksazomibom.
Trombocitopenija
Dva posto pacijenata i u grupi koja je primala iksazomib i u onoj koja
je primala placebo imali su tokom terapije broj trombocita ≤ 10 000/mm³.
Manje od 1% pacijenata u oba režima imalo je tokom liječenja broj
trombocita ≤ 5000/mm³. Trombocitopenija je bila uzrok prekida jednog ili
više od navedenih ljekova kod 2% pacijenata koji su uzimali iksazomib i
3% pacijenata koji su uzimali placebo. Trombocitopenija nije uzrokovala
porast u hemoragijskim događajima ili transfuzijama trombocita.
Gastrointestinalne toksičnosti
Dijareja je bila uzrok prekida jednog ili više od navedena tri lijeka
kod 2% pacijenata koji su uzimali iksazomib i 1% pacijenata koji su
uzimali placebo.
Osip
Osip se pojavio kod 25% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju
sa 15% pacijenata koji su uzimali placebo. Najčešći tipovi osipa
zabilježeni u oba režima bili su makulopapularni i makularni osip. Osip
3. stepena pojavio se kod 3% pacijenata koji su uzimali iksazomib u
poređenju sa 2% pacijenata koji su uzimali placebo. Osip je rezultirao
prekidom primjene jednog ili više od navedena tri lijeka kod < 1%
pacijenata u oba režima.
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija pojavila se kod 28% pacijenata koji su uzimali
iksazomib u poređenju sa 22% pacijenata koji su uzimali placebo.
Periferne neuropatije 3. stepena kao neželjene reakcije zabilježene su
kod 2% pacijenata na iksazomibu i kod 1% pacijenata na placebu. Najčešće
prijavljena neželjena reakcija bila je periferna senzorna neuropatija
(21% i 15% u grupama koje su primale iksazomib, odnosno placebo).
Periferna motorna neuropatija nije često zabilježena ni u jednom režimu
(< 1%). Periferna neuropatija rezultirala je prekidom jednog ili više od
predmetna tri lijeka kod 3% pacijenata koji su primali iksazomib, u
poređenju sa < 1% pacijenata koji su primali placebo.
Poremećaji oka
Poremećaji oka prijavljivani su korišćenjem brojnih različitih
preporučenih pojmova, ali učestalost je ukupno iznosila 34% kod
pacijenata na režimu sa iksazomibom i 28% kod pacijenata na režimu sa
placebom. Najčešće neželjene reakcije bile su zamućenje vida (6% u
režimu sa iksazomibom i 5% u režimu sa placebom), suvoća oka (6% u
režimu sa iksazomibom i 1% u režimu sa placebom), konjunktivitis (8% u
režimu sa iksazomibom i 2% u režimu sa placebom) i katarakta (13% u
režimu sa iksazomibom i 17% u režimu sa placebom). Neželjene reakcije 3.
stepena prijavljene su kod 6% pacijenata koji su bili na režimu sa
iksazomibom i 8% pacijenata koji su bili na režimu sa placebom.
Druge neželjene reakcije
Prema objedinjenim podacima iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3
C16010 (n=720) i dvostruko slijepog placebom kontrolisanog nastavka
ispitivanja C16010 u Kini (n=115), stopa prijavljivanja neželjenih
dejstava bila je slična kod pacijenata koji su uzimali iksazomib i
pacijenata koji su uzimali placebo: umor (28% naspram 26%), smanjen
apetit (13% naspram 11%), hipotenzija (5% naspram 4%), zatajenje
srca^(†) (5% svaki režim), aritmija^(†) (17% naspram 16%) i oštećenje
jetre uključujući promjene u nivoima enzima (11% naspram 9%).
Učestalost događaja teške hipokalijemije (3.-4. stepena) bila je veća
kod pacijenata koji su uzimali iksazomib (7%) nego kod pacijenata koji
su uzimali placebo (2%).
Kod pacijenata koji su primali kombinaciju iksazomib, lenalidomid i
deksametazon rijetko su zabilježene gljivična i virusna pneumonija koje
su rezultirale smrtnim ishodom.
^(†) Standardni MedDRA upiti (SMQ-i)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Predoziranje je zabiljeleženo kod pacijenata koji su primali lijek
NINLARO. Simptomi predoziranja uglavnom se sastoje od poznatih rizika
lijeka NINLARO (vidjeti dio 4.8). Predoziranje dozom od 12 mg (uzete
odjednom) rezultiralo je ozbiljnim neželjenim događajima, kao što su
ozbiljna mučnina, aspiraciona pneumonija, otkazivanje više organa i
smrt.
Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje iksazomibom. U
slučaju predoziranja pažljivo nadgledajte pacijenta na pojavu neželjenih
reakcija (dio 4.8) i osigurajte odgovarajuću suportivnu njegu. Iksazomib
se ne uklanja dijalizom (vidjeti dio 5.2).
Predoziranja su bila najčešća kod pacijenata koji su započinjali
liječenje ljekom NINLARO. Sa pacijentima koji započinju liječenje treba
razgovarati o važnosti pažljivog pridržavanja svih uputstava o
doziranju. Uputite pacijente da uzimaju preporučenu dozu prema uputstvu
jer je predoziranje dovelo do smrti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici
ATC kod: L01XG03
Mehanizam dejstva
Iksazomib citrat je prolijek koji se u fiziološkim uslovima brzo
hidrolizuje u svoj biološki aktivni oblik, iksazomib.
Iksazomib je oralni, visoko selektivni i reverzibilni inhibitor
proteazoma. Iksazomib se preferencijalno veže i inhibira himotripsinu
nalik aktivnost beta 5 podjedinice proteazoma 20S.
Iksazomib je in vitro indukovao apoptozu nekoliko tipova tumorskih
ćelija. Iksazomib je in vitro iskazao citotoksičnost protiv ćelija
mijeloma pacijenata sa relapsom nakon višestrukih prethodnih terapija,
uključujući bortezomib, lenalidomid i deksametazon. Kombinacija
iksazomiba i lenalidomida dokazala je sinergističke citotoksične efekte
u ćelijskim linijama multiplog mijeloma. In vivo je iksazomib pokazao
antitumorsku aktivnost u različitim tumorskim modelima ksenografta
uključujući modele multiplog mijeloma. In vitro je iksazomib uticao na
vrste ćelija nađenih u mikrookolini kostne srži uključujući ćelije
vaskularnog endotela, osteoklaste i osteoblaste.
Elektrofiziologija srca
Na osnovu rezultata analize farmakokinetičkih i farmakodinamičkih
podataka 245 pacijenta, klinički relevantna izloženost iksazomibu ne
dovodi do produženja QTc intervala. Pri dozi od 4 mg, srednja promjena
od početnog QTcF-a procijenjena je iz analize zasnovane na modelu, na
0,07 msec (90% CI; ‑0,22, 0,36). Nije bilo primjetne povezanosti između
koncentracije iksazomiba i RR intervala, što ukazuje da iksazomib nema
klinički značajan uticaj na srčani ritam.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost iksazomiba u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom procijenjene su u međunarodnom randomizovanom dvostruko
slijepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju
superiornosti faze 3 (C16010) kod pacijenata sa recidivirajućim i/ili
refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu
terapiju. Ukupno 722 pacijenata (populacija pacijenata s namjerom
liječenja [ITT]) randomizovano je u odnosu 1:1 kako bi primali ili
kombinaciju iksazomiba, lenalidomida i deksametazona (N=360; režim sa
lijekom NINLARO) ili placebo, lenalidomid i deksametazon (N=362; režim
sa placebom) sve do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Pacijenti uključeni u ispitivanje imali su multipli mijelom koji je bio
refraktoran, uključujući i primarno refraktoran, bio u relapsu nakon
prethodne terapije ili je bio u relapsu i refraktoran na bilo koju
prethodnu terapiju. Za uključivanje su odgovarali pacijenti koji su
prije napredovanja bolesti mijenjali terapiju, kao i oni sa
kontrolisanim kardiovaskularnim stanjima. Ispitivanje faze 3 isključilo
je pacijente koji su bili refraktorni na lenalidomid ili inhibitore
proteazoma, kao i pacijente koji su primili više od tri prethodne
terapije. Za svrhu ovog ispitivanja refraktorna bolest bila je
definisana kao napredovanje bolesti tokom liječenja ili napredovanje
unutar 60 dana od zadnje doze lenalidomida ili inhibitora proteazoma. S
obzirom da su podaci za ove pacijente ograničeni, preporučuje se
pažljiva procjena odnosa rizika i koristi prije početka terapije
iksazomibom.
Tromboprofilaksa je bila preporučena za sve pacijente u obije terapijske
grupe u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za lenalidomid.
Konkomitantni ljekovi poput antiemetika, antivirusnih ljekova i
antihistaminika davani su pacijentima prema odluci ljekara kao
profilaksa i/ili simptomatska terapija.
Pacijenti su primali iksazomib 4 mg ili placebo na 1., 8. i 15. dan,
plus lenalidomid (25 mg) od 1. do 21. dana i deksametazon (40 mg) na 1.,
8., 15. i 22. dan 28‑dnevnog ciklusa. Pacijenti sa oštećenjem bubrega
primali su početnu dozu lenalidomida u skladu sa njegovim Sažetkom
karakteristika lijeka. Liječenje je nastavljeno do napredovanja bolesti
ili do neprihvatljivih toksičnosti.
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su
uravnotežene i uporedive između ispitivanih režima. Medijana starosne
dobi iznosila je 66 godina, raspon 38 do 91 godina; 58% pacijenata bilo
je starije od 65 godina. Pedeset i sedam odsto pacijenata bili su
muškarci. Osamdeset i pet odsto ispitanika bilo je bijele rase, 9%
azijske i 2% crne rase. Devedeset i tri posto pacijenata imalo je ECOG
funkcionalni status od 0-1, a 12% imalo je početni ISS stadijum III
bolesti (N=90). Dvadeset i pet odsto pacijenata imalo je klirens
kreatinina < 60 ml/min. Dvadeset i tri odsto pacijenata imalo je bolest
lakih lanaca, a 12% pacijenata imalo je bolest koja se mogla dokazati
samo mjerenjem slobodnih lakih lanaca. Devetnaest posto imalo je
citogenetičke abnormalnosti visokog rizika (del[17], t[4;14], t[14;16])
N = 137), 10% del(17) (N = 69), a 34% amplifikaciju lq (1q21) (N=247).
Pacijenti su primili jednu do 3 prethodne terapije (medijana 1)
uključujući prethodnu terapiju bortezomibom (69%), karfilzomibom (< 1%),
talidomidom (45%), lenalidomidom (12%), melfalanom (81%). Pedeset i
sedam odsto pacijenata podvrgnulo se prethodnoj transplantaciji matičnih
ćelija. Sedamdeset i sedam odsto pacijenata recidiviralo je nakon
prethodnih terapija, a 11% njih bilo je refraktorno na prethodne
terapije. Primarno refraktorna bolest, definisana kao najbolji odgovor
stabilne bolesti ili napredovanje bolesti na svim prethodnim terapijama,
dokumentovana je kod 6% pacijenata.
Primarna mjera ishoda bila je preživljavanje bez napredovanja bolesti
(PFS, engl. progression free survival) u skladu sa konsenzusom
Međunarodne radne grupe za mijelom iz 2011. o uniformnim kriterijumima
odgovora i prema procjeni nezavisnog odbora za procjenu koje je
pregledalo maskirane rezultate centralne laboratorije. Odgovor je
procjenjivan svake 4 nedjelje do napredovanja bolesti. Na primarnoj
analizi (medijana praćenja do 14,7 mjeseci, a medijana broja ciklusa
13), PFS rezultati bili su statistički značajno različiti između
liječenih grupa. Rezultati za PFS sažeti su u Tabeli 4 i na Slici 1.
Poboljšanje PFS-a u režimu sa iksazomibom potkrijepljeno je poboljšanjem
stope ukupnog odgovora.
Tabela 4: Rezultati za preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) i
odgovor kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih iksazomibom ili
placebom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (populacija
pacijenata s namjerom liječenja, primarna analiza)
+:---------------------+:------------------+:---------------------+:------------------+:----------------------+
| | iksazomib + lenalidomid i deksametazon | Placebo + lenalidomid |
| | | i deksametazon |
| | (N = 360) | |
| | | (N = 362) |
+----------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------+
| Preživljavanje bez napredovanja bolesti |
+----------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------+
| Događaji, n (%) | 129 (36) | 157 (43) |
+----------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------+
| Medijana (mjeseci) | 20,6 | 14,7 |
+----------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------+
| p-vrijednost* | 0,012 |
+----------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Odnos rizika^(†) | 0,74 |
| | |
| (95% CI) | (0,59, 0,94) |
+----------------------+-------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora^(‡), n (%) (ORR) | 282 (78,3) | 259 (71,5) |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Kategorija odgovora, n (%) |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Potpuni odgovor (CR) | 42 (11,7) | 24 (6,6) |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Veoma dobar djelimični odgovor (VGPR) | 131 (36,4) | 117 (32,3) |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Djelimični odgovor (PR) | 109 (30,3) | 118 (32,6) |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Vrijeme do odgovora, mjeseci |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Medijana | 1,1 | 1,9 |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Trajanje odgovora^(§), mjeseci |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Medijana | 20,5 | 15,0 |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
*P-vrijednost se zasniva na stratifikacionom log-rang testu.
^(†)Procjena odnosa rizika zasniva se na Coxovom regresivnom modelu
proporcionalnog rizika. Odnos rizika manji od 1 ukazuje na prednost
terapijskog režima iksazomibom.
^(‡)ORR = CR+VGPR+PR
^(§)Na osnovu pacijenata koji su reagovali na terapiju u populaciji kod
koje je moguće procijeniti odgovor
Slika 1: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez napredovanja bolesti u
populaciji pacijenata sa namjerom liječenja (primarna analiza)
[]
Druga, neinferentna analiza PSF-a sprovedena je sa medijanom praćenja od
23 mjeseca. U toj analizi procjenjena medijana PFS-a iznosila je 20
mjeseci u grupi koja je bila na terapijskom režimu sa iksazomibom
odnosno 15,9 mjeseci u grupi na terapijskom režimu sa placebom (HR =
0,82 [95% CI (0,67; 1,0)]) u populaciji sa namjerom liječenja. Za
pacijente koji su ranije primili jednu terapiju, medijana PFS-a bila je
18,7 mjeseci u režimu sa iksazomibom i 17,6 mjeseci u grupi sa placebo
režimom (HR = 0,99). Pacijenti koji su prethodno primili 2 ili 3
terapije, PFS je bio 22,0 mjeseca u režimu sa iksazomibom i 13,0 mjeseci
u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,62).
U konačnoj analizi ukupnog preživljavanja sa medijanom trajanja praćenja
od oko 85 mjeseci, medijana ukupnog preživljavanja populacije sa
namjerom liječenja iznosila je 53,6 mjeseci za pacijente na terapijskom
režimu sa iksazomibom i 51,6 mjeseci za pacijente u režimu sa placebom
(HR = 0,94 [95% CI: 0,78; 1,13; p = 0,495]). Kod pacijenata koji su
prethodno primili jednu terapiju, medijana ukupnog preživljavanja bila
je 54,3 mjeseca u grupi na režimu sa iksazomibom i 58,3 mjeseci u grupi
na režimu sa placebom (HR = 1,02 [95% CI: 0,80; 1,29]). Kod pacijenata
koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, medijana ukupnog
preživljavanja bila je 53,0 mjeseca u grupi na režimu sa iksazomibom i
43,0 mjeseca u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,85 [95% CI: 0,64;
1,11]).
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze
3 sprovedeno u Kini (N=115), sa sličnim dizajnom i uključujućim
kriterijumima. Mnogi pacijenti uključeni u ispitivanje imali su
uznapredovalu Durie-Salmon stadijuma III (69%) pri početnoj dijagnozi i
istoriji liječenja u kojem su primali najmanje 2 prethodne terapije
(60%), uz refraktornost na talidomid (63%). U primarnoj analizi
(medijana praćenja od 8 mjeseci i medijana od 6 ciklusa) medijana PFS-a
iznosila je 6,7 mjeseci u režimu sa iksazomibom, u poređenju sa 4
mjeseca u režimu sa placebom (p-vrijednost=0,035, HR=0,60). U konačnoj
analizi ukupnog preživljavanja (OS) pri medijani praćenja od 19,8
mjeseci, OS se poboljšao kod pacijenata liječenih u režimu sa
iksazomibom u poređenju sa režimom na placebu (p-vrijednost=0,0014,
HR=0,42 [95% CI: 0,242; 0,726]).
Kako je multipli mijelom heterogena bolest, korist liječenja može se
razlikovati među podgrupama u ispitivanju faze 3 (C16010) (vidjeti
Sliku 2).
Slika 2: Forestova kriva preživljavanja bez napredovanja bolesti u
podgrupama
Podgrupa
Događaji; N/Medijana preživljavanja (mjeseci)
Placebo režimNINLARO režim
ISS stadijum pri odabiru
Grupa prema početnom CrCl
Starosna kategorija
U ispitivanju faze 3 (C16010), 10 pacijenata (5 u svakom režimu
liječenja) na početku je imalo teško oštećenje funkcije bubrega. Od 5
pacijenata na režimu sa iksazomibom, jedan je pacijent imao potvrđen
djelimični odgovor, a njih 3 potvrđenu stabilnu bolest (međutim, 2 su
bili nepotvrđeni djelimični odgovori i 1 je bio nepotvrđen vrlo dobar
djelimični odgovor). Od 5 pacijenata na režimu sa placebom 2 su imala
potvrđen vrlo dobar djelimični odgovor.
Kvalitet života prema procjeni skala za ocjenu opšteg zdravstvenog
stanja (EORTC QLQ-C30 i MY-20) održana je tokom terapije i bila je
slična u oba režima liječenja u ispitivanju faze 3 (C16010).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja iksazomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
multipli mijelom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene vršne koncentracije iksazomiba u plazmi
postignute su približno sat vremena nakon doziranja. Prosječna apsolutna
bioraspoloživost kod peroralne primjene je 58 %. AUC iksazomiba raste
proporcionalno sa dozom u rasponu doza od 0,2 do 10,6 mg.
Primjena uz obrok sa visokim sadržajem masti smanjilo je AUC iksazomiba
za 28 % u poredjenju sa primjenom lijeka ujutro natašte (vidjeti dio
4.2).
Distribucija
Iksazomib je 99% vezan za proteine plazme i distribuira se u eritrocite
sa odnosom PIK krv/plazma od 10. Volumen distribucije u stanju dinamičke
ravnoteže iznosi 543 l.
Biotransformacija
Nakon peroralne primjene radioobilježene doze, 70% ukupnog materijala
povezanog sa lijekom u plazmi sastojalo se od iksazomiba. Očekuje se da
će metabolizam putem više CYP enzima i ne-CYP proteina biti glavni
mehanizam eliminacije za iksazomib. Pri klinički značajnim
koncentracijama iksazomiba, in vitro ispitivanja koristeći izoenzime
citohroma P450 eksprimirane iz ljudske cDNK ukazuju da nijedan
specifični CYP izoenzim ne doprinosi pretežno metabolizmu iksazomiba i
da ne-CYP proteini doprinose ukupnom metabolizmu. Pri koncentracijama
koje premašuju one uočene klinički, iksazomib se metaboliše putem više
CYP izooblika sa procijenjenim relativnim doprinosima za 3A4 (42,3%),
1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) i 2C9
(< 1%).
Eliminacija
Iksazomib iskazuje multi eksponencijalni profil dispozicije. Na osnovu
analize populacione farmakokinetike, sistemski klirens (CL) iznosio je
približno 1,86 l/h sa interindividualnom varijabilnosti od 44%.
Terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) iksazomiba iznosilo je 9,5
dana. Približno dvostruka akumulacija u PIK uočena je sa nedjeljnim
peroralnim doziranjem na 15. dan.
Izlučivanje
Nakon primjene pojedinačne oralne doze ¹⁴C-iksazomiba kod 5 pacijenata
sa uznapredovalim karcinomom, 62% primijenjene radioaktivnosti izlučilo
se u urinu, a 22% u fecesu. Nepromijenjeni iksazomib sačinjavao je
< 3,5% primijenjene doze pronađene u mokraći.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika iksazomiba slična je kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre i kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre
(ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1‑1,5 x GGN i
bilo koja vrijednost AST) na osnovu rezultata analize populacione
farmakokinetike.
Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre pri dozi od 4 mg (N=12), kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre pri dozi od 2,3 mg (ukupni
bilirubin > 1,5‑3 x GGN, N=13) ili teškim oštećenjem funkcije jetre pri
dozi od 1,5 mg (ukupni bilirubin > 3 x GGN, N=18). PIK nevezane frakcije
lijeka normalizovan za dozu bio je 27% viši kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa
normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika iksazomiba slična je kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega i kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min) na osnovu rezultata
analize populacione farmakokinetike.
Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je pri dozi od 3 mg kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina
≥ 90 ml/min, N=18), kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina < 30 ml/min, N=14) ili kod pacijenata sa završnim
stadijumom bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu (N=6). PIK nevezane
frakcije lijeka bio je 38% viši kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahtijeva
dijalizu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.
Koncentracije iksazomiba prije ulaska i nakon izlaska krvi iz
dijalizatora, izmjerene tokom postupka hemodijalize bile su slične,
ukazujući na to da se iksazomib ne može dijalizirati (vidjeti dio 4.2).
Godine starosti, pol, rasa
Nije bilo klinički značajnog efekta starosnih godina (23-91 godina),
pola, površine tijela (1,2-2,7 m²) ili rase na klirens iksazomiba na
osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike. Srednja vrijednost
PIK-a bila je za 35% viša kod azijskih pacijenata; međutim, postojalo je
preklapanje u PIK iksazomiba kod pacijenata bijele i azijske rase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Mutagenost
Iksazomib nije bio mutagen u testu reverzne mutacije na bakterijama
(Amesov test) ili klastogen u mikronukleusnom testu kostne srži kod
miševa. Iksazomib je bio pozitivan u in vitro testu klastogenosti na
limfocitima periferne ljudske krvi. Međutim, iksazomib je bio negativan
u in vivo kometnom testu na miševima u kojima je procenat oštećene DNK
procijenjen u trbuhu i jetri. Stoga, težina dokaza ukazuje da iksazomib
ne predstavlja genotoksični rizik.
Reproduktivni i embriofetalni razvoj
Iksazomib je uzrokovao embriofetalnu toksičnost kod gravidnih ženki
pacova i kunića samo pri maternalno toksičnim dozama i pri izloženostima
koje su bile nešto više od onih uočenih kod pacijenata koji su primali
preporučenu dozu. Ispitivanja plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kao
i prije- i postnatalna toksikologija nijesu sprovedene sa iksazomibom,
ali je procjena reproduktivnih tkiva sprovedena u ispitivanjima opšte
toksičnosti. U ispitivanjima u trajanju do 6 mjeseci na pacovima i do
9 mjeseci na psima primjena iksazomiba nije uticala na muške ili ženske
reproduktivne organe.
Životinjska toksikologija i/ili farmakologija
U više ciklusa ispitivanja toksičnosti ponovljene doze sprovedenih na
pacovima i psima, glavni ciljni organi uključivali su gastrointestinalni
trakt, limfoidna tkiva i nervni sistem. U devetomjesečnom ispitivanju
(10 ciklusa) kod pasa kojima je peroralno primjenjen režim koji oponaša
klinički režim (28‑dnevni ciklus), mikroskopski efekti na neuronima bili
su uopšteno minimalne prirode i uočeni samo pri dozi od 0,2 mg/kg
(4 mg/m²). Većina nalaza na ciljnim organima pokazala je djelimični do
puni oporavak nakon prekida terapije uz izuzetak nalaza na neuronima u
lumbalnom dorzalnom spinalnom ganglionu i dorzalnoj kolumni.
Nakon peroralne primjene, ispitivanje distribucije po tkivima kod pacova
otkrilo je da su mozak i kičmena moždina među tkivima sa najnižim nivoom
lijeka što ukazuje na to da je penetracija iksazomiba kroz krvno-moždanu
barijeru ograničena. Međutim, značaj ovog nalaza za ljude nije poznat.
Pretklinička ispitivanja bezbjednosne farmakologije in vitro (na hERG
kanalima) te in vivo (u telemetrijski praćenih pasa nakon peroralne
primjene pojedinačne doze) nijesu dokazala efekte iksazomiba na
kardiovaskularne ili respiratorne funkcije pri AUC-u 8 puta većem od
kliničke vrijednosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
NINLARO 2,3 mg kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Talk
Omotač kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Mastilo za označavanje
Šelak
Propilen glikol
Kalijum hidroksid
Gvožđe oksid, crni (E172)
NINLARO 3 mg kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Talk
Omotač kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid, crni (E172)
Mastilo za označavanje
Šelak
Propilen glikol
Kalijum hidroksid
Gvožđe oksid, crni (E172)
NINLARO 4 mg kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Talk
Omotač kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Mastilo za označavanje
Šelak
Propilen glikol
Kalijum hidroksid
Gvožđe oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C. Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijum/aluminijum blister sa 1 kapsulom
u kartonskom omotu, oblika novčanika upakovan u kartonsku kutiju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
kartonska omota, oblika novčanika sa po 1 kapsulom, tvrdom (ukupno 3
kapsule, tvde) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Iksazomib je citotoksičan. Kapsula se ne smije vaditi iz pakovanja sve
do same primjene. Kapsule se ne smiju otvarati niti lomiti. Potrebno je
izbjegavati direktan kontakt sa sadržajem kapsule. U slučaju lomljenja
kapsule, pri čišćenju treba paziti da se ne podiže prašina. U slučaju da
dođe do kontakta, kožu temeljno operite vodom i sapunom.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ninlaro, kapsula, tvrda, 2,3 mg, blister, 3 (3x1) kapsule, tvrde:
2030/24/4710 - 400
Ninlaro, kapsula, tvrda, 3 mg, blister, 3 (3x1) kapsule, tvrde:
2030/24/4711 - 401
Ninlaro, kapsula, tvrda, 4 mg, blister, 3 (3x1) kapsule, tvrde:
2030/24/4712 - 402
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
Datum prve dozvole: 19.08.2022. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 19.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
NINLARO 2,3 mg kapsula, tvrda
NINLARO 3 mg kapsula, tvrda
NINLARO 4 mg kapsula, tvrda
INN: iksazomib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
NINLARO 2,3 mg kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 2,3 mg iksazomiba (u obliku 3,3 mg iksazomib
citrata).
NINLARO 3 mg kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 3 mg iksazomiba (u obliku 4,3 mg iksazomib
citrata).
NINLARO 4 mg kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 4 mg iksazomiba (u obliku 5,7 mg iksazomib
citrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
NINLARO 2,3 mg kapsula, tvrda
Svijetloružičaste, tvrde želatinske kapsule veličine 4, sa oznakom
„Takeda“ na kapici i „2,3 mg“ na tijelu, utisnutom crnim mastilom.
NINLARO 3 mg kapsula, tvrda
Svijetlosive, tvrde želatinske kapsule veličine 4, sa oznakom „Takeda“
na kapici i „3 mg“ na tijelu, utisnutom crnim mastilom.
NINLARO 4 mg kapsula, tvrda
Svijetlonarandžaste, tvrde želatinske kapsule veličine 3, sa oznakom
„Takeda“ na kapici i „4 mg“ na tijelu, utisnutom crnim mastilom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek NINLARO je u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom
indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom koji
su primili barem jednu prethodnu terapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje mora započeti i nadzirati ljekar iskusan u liječenju multiplog
mijeloma.
Doziranje
Preporučena početna doza iksazomiba je 4 mg, primijenjena peroralno
jedanput nedjeljno na 1.,8. i 15. dan 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg, primijenjena jedanput
dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Preporučena početna doza deksametazona je 40 mg, primijenjena na 1., 8.,
15. i 22. dan 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Raspored doziranja: iksazomib u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom
+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+:------------:+
| 28-dnevni ciklus (4-nedjeljni ciklus) |
+--------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | 1. nedjelja | 2. nedjelja | 3. nedjelja | 4. nedjelja |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | 1. dan | 2. do 7. dan | 8. dan | 9. do 14. | 15. dan | 16. do 21. | 22. dan | 23. do 28. |
| | | | | dan | | dan | | dan |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| iksazomib | √ | | √ | | √ | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| lenalidomid | √ | √ | √ | √ | √ | √ | | |
| | | Svakodnevno | | Svakodnevno | | Svakodnevno | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| deksametazon | √ | | √ | | √ | | √ | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
√ = Primjena lijeka
Za dodatne informacije o lenalidomidu i deksametazonu proučite Sažetak
karakteristika lijeka (SmPC) za te ljekove.
Prije početka novog ciklusa terapije:
- Apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥ 1000/mm³
- Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000/mm³
- Nehematološke toksičnosti treba, prema ljekarskoj procjeni, uglavnom
da se vrate na pacijentovo početno stanje ili na ≤ 1. stepen.
Liječenje treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do neprihvatljive
toksičnosti. Liječenje iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom duže od 24 ciklusa treba da se zasniva na procjeni odnosa
koristi i rizika kod svakog pojedinog pacijenta, jer su podaci o
podnošljivosti i toksičnosti za više od 24 ciklusa ograničeni (vidjeti
dio 5.1).
Odložene ili propuštene doze
U slučaju odlaganja ili propuštanja doze iksazomiba, dozu treba uzeti
samo ako je vrijeme do sljedeće predviđene doze ≥ 72 sata. Propuštena
doza se ne smije uzeti unutar 72 sata prije sljedeće predviđene doze. Ne
smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena.
Ako pacijent povraća nakon doze, ne smije ponovno uzeti dozu već mora
nastaviti doziranje u vrijeme sljedeće predviđene doze.
Prilagođavanje doze
Koraci smanjenja doze iksazomiba prikazani su u Tabeli 1, a smjernice za
prilagođavanje doze prikazane su u Tabeli 2.
Tabela 1: Koraci za smanjenje doze iksazomiba
+:--------------------+:----------------+:---------------+:-----------+
| Preporučena početna | Prvo smanjenje | Drugo | Prekid |
| doza* | na | smanjenje na | terapije |
+---------------------+-----------------+----------------+ |
| 4 mg | 3 mg | 2,3 mg | |
+---------------------+-----------------+----------------+------------+
* U prisutnosti umjerenog ili teškog oštećenja jetre, teškog oštećenja
bubrega ili završnog stadijuma bolesti bubrega koja zahtijeva dijalizu
preporučena je smanjena doza od 3 mg.
Kod preklapanja toksičnosti trombocitopenije, neutropenije i osipa
preporučuje se pristup naizmjeničnog prilagođavanja doze za iksazomib i
lenalidomid. Za te toksičnosti, prvi korak u prilagođavanju doze je
odložiti primjenu/smanjiti dozu lenalidomida. Proučite Sažetak
karakteristika lijeka za lenalidomid, dio 4.2 za korake smanjenja doze
za te toksičnosti.
Tabela 2: Smjernice za prilagođavanje doze za iksazomib u kombinaciji sa
lenalidomidom i deksametazonom
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Hematološke toksičnosti | Preporučeni postupci |
+:====================================+:===========================================+
| Trombocitopenija (broj trombocita) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Broj trombocita < 30 000/mm³ | - Odložite primjenu lijeka iksazomib i |
| | lenalidomida dok broj trombocita ne bude |
| | ≥ 30 000/mm³. |
| | |
| | - Nakon oporavka, nastavite terapiju |
| | lenalidomidom u sljedećoj nižoj dozi u |
| | skladu s njegovim Sažetkom |
| | karakteristika lijeka i nastavite sa |
| | iksazomibom sa njegovom posljednjom |
| | dozom. |
| | |
| | - Ako broj trombocita opet padne na < 30 |
| | 000/mm³, odložite primjenu iksazomiba i |
| | lenalidomida dok broj trombocita ne bude |
| | ≥ 30 000/mm³. |
| | |
| | - Nakon oporavka, nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa sljedećom nižom dozom i |
| | nastavite sa lenalidomidom sa njegovom |
| | posljednjom dozom.* |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Neutropenija (apsolutni broj neutrofila) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Apsolutni broj neutrofila < 500/mm³ | - Odložite primjenu iksazomiba i |
| | lenalidomida dok apsolutni broj |
| | neutrofila ne bude ≥ 500/mm³. Razmotrite |
| | dodavanje G-CSF prema kliničkim |
| | smjernicama. |
| | |
| | - Nakon oporavka, nastavite terapiju |
| | lenalidomidom sa sljedećom nižom dozom u |
| | skladu s njegovim Sažetkom |
| | karakteristika lijeka i nastavite sa |
| | iksazomibom sa njegovom poslednjom |
| | dozom. |
| | |
| | - Ako apsolutni broj neutrofila ponovno |
| | padne na < 500/mm³ odložite primjenu |
| | iksazomiba i lenalidomida dok apsolutni |
| | broj neutrofila ne bude ≥ 500/mm³. |
| | |
| | - Nakon oporavka, nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa sljedećom nižom dozom i |
| | nastavite sa lenalidomidom sa njegovom |
| | poslednjom dozom.* |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Nehematološke toksičnosti | Preporučeni postupci |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Osip | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| 2. ili 3. stepen^(†) | - Odložite primjenu lenalidomida dok se |
| | osip ne vrati na ≤ 1. stepen. |
| | |
| | - Nakon oporavka nastavite terapiju |
| | lenalidomidom sa sljedećom nižom dozom u |
| | skladu sa njegovim Sažetkom |
| | karakteristika lijeka. |
| | |
| | - Ako se osip 2. ili 3. stepena ponovno |
| | pojavi, odložite primjenu iksazomiba i |
| | lenalidomida dok se osip ne vrati na |
| | ≤ 1. stepen. |
| | |
| | - Nakon oporavka, nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa sljedećom nižom dozom i |
| | nastavite sa lenalidomidom sa njegovom |
| | posljednjom dozom.* |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| 4. stepen | Prekinite režim liječenja. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Periferna neuropatija | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Periferna neuropatija 1. stepena sa | - Odložite primjenu iksazomiba dok se |
| bolom ili periferna neuropatija 2. | periferna neuropatija ne vrati na ≤ 1. |
| stepena | stepena bez bola ili na početno |
| | pacijentovo stanje. |
| | |
| | - Nakon oporavka nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa posljednjom dozom lijeka. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Periferna neuropatija 2. stepena sa | - Odložite primjenu iksazomiba. |
| bolom ili periferna neuropatija 3. | Toksičnosti uopšteno treba da se, prema |
| stepena | procjeni ljekara, oporave na pacijentovo |
| | početno stanje ili na ≤ 1. stepen prije |
| | nastavka terapije iksazomibom. |
| | |
| | - Nakon oporavka nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa sljedećom nižom dozom. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Periferna neuropatija 4. stepena | Prekinite režim liječenja. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Druge nehematološke toksičnosti | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
| Druge nehematološke toksičnosti 3. | - Odložite primjenu iksazomiba. |
| ili 4. stepena | Toksičnosti uopšteno treba da se, prema |
| | procjeni ljekara, oporave na pacijentovo |
| | početno stanje ili na 1. stepen prije |
| | nastavka terapije iksazomibom. |
| | |
| | - Ako se toksičnosti mogu pripisati |
| | iksazomibu, nastavite terapiju |
| | iksazomibom sa sljedećom nižom dozom |
| | nakon oporavka. |
+-------------------------------------+--------------------------------------------+
*Za dodatne pojave, naizmjenično prilagođavajte dozu lenalidomida i
iksazomiba
^(†). Stepenovanje prema Zajedničkim terminološkim kriterijima
Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Terminology Criteria,
CTCAE v. 4.03).
Istovremeno primjenjeni ljekovi
Kod pacijenata koji se liječe iksazomibom treba razmotriti antivirusnu
profilaksu kako bi se smanjio rizik od reaktivacije herpesa zostera.
Pacijenti uključeni u ispitivanja iksazomiba koji su primali antivirusnu
profilaksu imali su nižu incidenciju infekcije herpes zosterom u
poređenju sa pacijentima koji nijesu primili profilaksu.
Kod pacijenata koji se liječe iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom
i deksametazonom preporučuje se tromboprofilaksa, koja treba da se
zasniva na detaljnoj procjeni rizika i kliničkog statusa pacijenata.
Za druge istovremeno primijenjene ljekove koji mogu biti potrebni,
proučite trenutno odobreni Sažetak karakteristika lijeka za lenalidomid
i deksametazon.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba za pacijente starije od
65 godina.
Prekidi liječenja kod pacijenata starijih od 75 godina prijavljen je za
13 pacijenata (28%) na terapijskom režimu iksazomibom i za 10 pacijenata
(16%) na režimu placebom. Srčane aritmije kod pacijenata starijih od
75 godina prijavljene su za 10 pacijenata (21%) na terapijskom režimu
iksazomibom i za 9 pacijenata (15%) na režimu placebom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale
(GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin >
1−1,5 x GGN uz bilo koju vrijednost AST). Kod pacijenata sa umjerenim
(ukupni bilirubin > 1,5−3 x GGN) ili teškim (ukupni bilirubin > 3 x GGN)
oštećenjem funkcije jetre preporučuje se smanjena doza od 3 mg (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba kod pacijenata sa blagim
ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
≥ 30 ml/min). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina < 30 ml/min) ili završnim stadijumom bubrežne
bolesti koja zahtijeva dijalizu preporučuje se smanjena doza od 3 mg.
Iksazomib se ne uklanja dijalizom i može se primijeniti bez obzira na
vrijeme dijalize (vidjeti dio 5.2).
Proučite Sažetak karakteristika lijeka za lenalidomid za preporuke o
doziranju kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost iksazomiba kod djece mlađe od 18 godina nijesu
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Iksazomib se primjenjuje peroralno.
Iksazomib treba uzimati u približno isto vrijeme na 1., 8. i 15. dan
svakog ciklusa liječenja i barem sat vrijemena prije ili barem 2 sata
nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Kapsulu treba progutati cijelu sa vodom.
Ne smije se lomiti, žvakati niti otvarati (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za
dodatne kontraindikacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za
dodatna posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi.
Trombocitopenija
Trombocitopenija je zabilježena sa iksazomibom (vidjeti dio 4.8) sa
najnižim vrijednostima trombocita koje su se po pravilu javljale između
14. i 21. dana svakog 28‑dnevnog ciklusa i oporavljale na početno stanje
do početka sljedećeg ciklusa (vidjeti dio 4.8).
Tokom liječenja iksazomibom potrebno je pratiti broj trombocita barem
jedanput mjesečno. Češće praćenje treba razmotriti tokom prva tri
ciklusa kako je navedeno u Sažetku karakteristika lijeka lenalidomid.
Trombocitopenija se može zbrinuti prilagođavanjem doze (vidjeti dio 4.2)
i transfuzijama trombocita prema standardnim medicinskim smjernicama.
Gastrointestinalne toksičnosti
Dijareja, konstipacija, mučnina i povraćanje koji povremeno zahtijevaju
primjenu antiemetika i ljekova protiv dijareje kao i njegu zabilježeni
su sa iksazomibom (vidjeti dio 4.8). Dozu treba prilagoditi za teške
(3.−4. stepena) simptome (vidjeti dio 4.2). U slučaju teških
gastrointestinalnih događaja, preporučuje se praćenje nivoa serumskog
kalijuma.
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija zabilježena je sa iksazomib (vidjeti dio 4.8).
Pacijenta je potrebno pratiti vezano za simptome periferne neuropatije.
Kod pacijenata kod kojih se pojavi nova ili se pogorša postojeća
periferna neuropatija može biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti
dio 4.2).
Periferni edem
Periferni edem zabilježen je sa iksazomibom (vidjeti dio 4.8). Kod
pacijenata je potrebno procijeniti uzroke i po potrebi pružiti njegu.
Potrebno je prilagoditi dozu deksametazona u skladu sa njegovim Sažetkom
karakteristika lijeka ili iksazomiba u skladu sa uputstvima za simptome
3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.2).
Kožne reakcije
Osip je zabilježen pri primjeni iksazomiba (vidjeti dio 4.8). Osip treba
liječiti suportivnom terapijom ili prilagođavanjem doze ako se radi o
osipu 2. ili višeg stepena (vidjeti dio 4.2). Teške neželjene reakcije
na koži uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i Stevens
Johnsonov sindrom (SJS), mogu biti opasne po život ili fatalne, takođe
su rijetko prijavljene u vezi sa liječenjem iksazomibom (vidjeti dio
4.8).
U vrijeme propisivanja recepta, pacijente treba obavijestiti o znacima i
simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se pojave
znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, iksazomib treba odmah
povući i razmotriti o liječenje (po potrebi).
Ako je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS ili TEN uz
upotrebu iksazomiba, liječenje iksazomibom ne smije se ni u kom trenutku
ponovo započeti kod ovog pacijenta.
Trombotička mikroangiopatija
Slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA), uključujući trombotičku
trombocitopeničnu purpuru (TTP), zabilježeni su kod pacijenata koji su
primali iksazomib. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Potrebno
je pratiti znake i simptome trombotičke mikroangiopatije. Ako se
posumnja na dijagnozu, prekinite primjenu iksazomiba i procijenite
pacijenta na moguću pojavu trombotičke mikroangiopatije. Ako se
dijagnoza trombotičke mikroangiopatije isključi, može se ponovo početi
sa primjenom iksazomiba. Bezbjednost ponovne primjene iksazomiba kod
pacijenata koji su prethodno bolovali od TMA nije poznata.
Hepatotoksičnost
U primjeni iksazomiba manje često zabilježeni su: oštećenje jetre
uzrokovano lijekom, hepatocelularno oštećenje, hepatička steatoza,
holestatski hepatitis i hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.8). Potrebno je
redovno nadzirati enzime jetre i prilagoditi dozu za simptome 3. ili 4.
stepena (vidjeti dio 4.2).
Trudnoća
Žene treba da izbjegavaju trudnoću dok se liječe iksazomibom. Ako se
iksazomib koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni za
vrijeme terapije iksazomibom, pacijentkinju treba obavijestiti o
potencijalnoj opasnosti za fetus.
Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti visoko efikasnu
kontracepciju za vrijeme uzimanja iksazomiba i tokom 90 dana nakon
prekida terapije (vidjeti dio 4.5 i 4.6). Žene koje koriste hormonske
kontraceptive treba dodatno da koriste mehaničku metodu kontracepcije.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversibile Encephalopathy
Syndrome) kod pacijenata koji su uzimali iksazomib. PRES je rijetki,
reverzibilni neurološki poremećaj koji se manifestuje napadima,
hipertenzijom, glavoboljom, promijenjenim stanjem svijesti, kao i
smetnjama vida. Za potvrdu dijagnoze koriste se slikovne pretrage mozga,
po mogućnosti magnetna rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance
Imaging). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, liječenje
iksazomibom treba prekinuti.
Jaki induktori CYP3A
Jaki induktori mogu smanjiti efikasnost iksazomiba,zbog treba
izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora CYP3A poput
karbamazepina, fenitoina, rifampicina i kantarion (Hypericum
perforatum), (vidjeti djelove 4.5 i 5.2). Potrebno je pažljivo nadzirati
kontrolu bolesti ako se ne može izbjeći istovremena primjena jakih
induktora CYP3A.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Inhibitori CYP enzima
Istovremena primjena iksazomiba sa klaritromicinom, jakim inhibitorom
CYP3A enzima, nije uzrokovala klinički značajnu promjenu u sistemskoj
izloženosti iksazomibu. C_(max) iksazomiba smanjen je za 4%, a PIK se
povećao za 11%. Stoga nije potrebna prilagođavanje doze iksazomiba uz
istovremenu primjenu jakih CYP3A inhibitora.
Istovremena primjena iksazomiba sa jakim inhibitorima CYP1A2 nije
uzrokovala klinički značajnu promjenu u sistemskoj izloženosti
iksazomibu na osnovu rezultata analize populacijske farmakokinetike.
Stoga nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba sa istovremenom
primjenom jakih CYP1A2 inhibitora.
Induktori CYP enzima
Istovremena primjena iksazomiba sa rifampicinom smanjila je C_(max)
iksazomiba za 54% i PIK za 74%. Stoga, istovremena primjena jakih
induktora CYP3A sa iksazomibom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Efekat iksazomiba na druge ljekove
Iksazomib nije reverzibilni ili od vremena zavisan inhibitor enzima CYP
1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4/5. Iksazomib nije indukovao
aktivnost CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5 ili nivoa odgovarajućih
imunoreaktivnih proteina. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati
interakcije ljekova putem inhibicije ili indukcije CYP enzima.
Interakcije posredovane prenosnicima
Iksazomib je supstrat niskog afiniteta za P glikoprotein. Iksazomib nije
supstrat za BCRP, MRP2 ili jetrine OATP-ove. Iksazomib nije inhibitor
prenosnika P gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1
ili MATE2-K. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije
ljekova posredovane prenosnicima.
Oralni kontraceptivi
Kada se iksazomib primjenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je
poznato da je slab do umjereno jak induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i
prenosnika, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti
oralnih kontraceptiva. Žene koje koriste hormonske kontraceptive treba
dodatno da koriste mehaničku metodu kontracepcije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za
dodatne informacije o plodnosti, trudnoći i dojenju.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija kod muškaraca i žena
Muški i ženski pacijenti reproduktivne dobi moraju koristiti efikasne
kontraceptivne mjere tokom i 90 dana nakon liječenja. Ne preporučuje se
primjena iksazomiba kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste
kontracepciju.
Kada se iksazomib primjenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je
poznato da je slab do umjereno jak induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i
prenosnika, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti
oralnih kontraceptiva. Stoga žene koje koriste oralne hormonske
kontraceptive treba dodatno da koriste mehaničku metodu kontracepcije.
Trudnoća
Iksazomib se ne preporučuje tokom trudnoće jer može uzrokovati oštećenje
fetusa kada se primjenjuje kod trudnica. Stoga žene treba da izbjegavaju
trudnoću dok se liječe iksazomibom.
Nema podataka o primjeni iksazomib kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Iksazomib se daje u kombinaciji sa lenalidomidom. Lenalidomid je
strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata aktivna supstanca sa
teratogenim efektom na ljude koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće
urođene anomalije. Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće očekuje se
teratogeni efekat na ljude. Za sve pacijente moraju biti ispunjeni
uslovi Programa sprječavanja trudnoće za lenalidomid, osim ako postoji
pouzdan dokaz da pacijentkinja ne može začeti. Pogledajte važeći Sažetak
karakteristika lijeka za lenalidomid.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se iksazomib ili njegovi metaboliti u majčino
mlijeko. Nijesu dostupni podaci za životinje. Ne može se isključiti
rizik za novorođenče/odojče, stoga dojenje treba prekinuti.
Iksazomib će se davati u kombinaciji sa lenalidomidom i dojenje treba
prekinuti zbog primjene lenalidomida.
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja iksazomiba na plodnost (vidjeti
dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Iksazomib malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa
mašinama. Umor i vrtoglavica uočeni su u kliničkim ispitivanjima.
Pacijente treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili rade sa
mašinama ako imaju ove simptome.
4.8. Neželjena dejstva
Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za
dodatna neželjena dejstva.
Sažetak bezbjednosnog profila
Profil bezbjednosti lijeka NINLARO zasniva se na do sada dostupnim
podacima kliničkog ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet.
Učestalosti neželjenih reakcija opisanih u nastavku i u Tabeli 3
utvrđene su na osnovu podataka generisanih iz kliničkih ispitivanja.
Ukoliko nije drugačije navedeno, u nastavku su prikazani objedinjeni
podaci o sigurnosti iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3 C16010 (n
= 720) i dvostruko slijepog, placebom kontrolisanog nastavka ispitivanja
C16010 u Kini (n = 115). Najčešće zabilježene neželjene reakcije (≥ 20%)
kod 418 pacijenata liječenih iksazomibom i 417 pacijenata na placebu
bile su dijareja (47% naspram 38%), trombocitopenija (41% naspram 24%),
neutropenija (37% naspram 36%), konstipacija (31% naspram 24%),
infekcija gornjeg respiratornog trakta (28% naspram 24%), periferna
neuropatija (28% naspram 22%), mučnina (28% naspram 20%), bol u leđima
(25% naspram 21%), osip (25% naspram 15%), periferni edem (24% naspram
19%), povraćanje (23% naspram 12%) i bronhitis (20% naspram 15%).
Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 2% pacijenata uključivale
su dijareju (3%), trombocitopeniju (2%) i bronhitis (2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeća konvencija je korišćena za klasifikaciju učestalosti neželjenih
reakcija: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno
(≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko
(< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane po
učestalosti, pri čemu su najčešće navedene na prvom mjestu. Unutar svake
grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosljedu
smanjenja ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjene reakcije kod pacijenata liječenih lijekom NINLARO u
kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (svi stepeni, 3. stepen i
4. stepen) u pivotalnom kliničkom ispitivanju
+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Klasifikacija | Neželjene reakcije | Neželjene reakcije | Neželjene reakcije |
| sistema organa/ | (svi stepeni) | 3. stepena | 4. stepena |
| Neželjena reakcija | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije i infestacije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcija gornjeg | Veoma često | Često | |
| disajnog trakta | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bronhitis | Veoma često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Herpes zoster | Često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombocitopenija* | Veoma često | Veoma često | Često |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neutropenija* | Veoma često | Veoma često | Često |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombotička | Rijetko | | Rijetko |
| mikroangiopatija | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trombotička | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| trombocitopenična | | | |
| purpura† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Anafilaktička | Rijetko | Veoma rijetko | Veoma rijetko |
| reakcija† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Angioedem† | Rijetko | Rijetko | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Metabolizam i poremećaji ishrane |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sindrom lize | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| tumora^(†) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Periferne | Veoma često | Često | |
| neuropatije* | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| posteriorne | | | |
| reverzibilne | | | |
| encefalopatije*† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Transverzalni | Rijetko | Rijetko | |
| mijelitis† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dijareja | Veoma često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Konstipacija | Veoma često | Povremeno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mučnina | Veoma često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Povraćanje | Veoma često | Povremeno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip* | Veoma često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stevens-Johnsonov | Rijetko | Rijetko | |
| sindrom† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Akutna febrilna | Rijetko | Rijetko | |
| neutrofilna | | | |
| dermatoza | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Toksična | Rijetko | | Rijetko |
| epidermalna | | | |
| nekroliza† | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Bol u leđima | Veoma često | Povremeno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Periferni edem | Veoma često | Često | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
*Prikazuje grupisanje preporučenih pojmova
†Prikazani izvan ispitivanja faze 3
Opis odabranih neželjenih reakcija
Prekidi terapije
Za svaku neželjenu reakciju prekinuta je primjena jednog ili više od
navedena tri lijeka u ≤ 3% pacijenta na režimu iksazomibom.
Trombocitopenija
Dva posto pacijenata i u grupi koja je primala iksazomib i u onoj koja
je primala placebo imali su tokom terapije broj trombocita ≤ 10 000/mm³.
Manje od 1% pacijenata u oba režima imalo je tokom liječenja broj
trombocita ≤ 5000/mm³. Trombocitopenija je bila uzrok prekida jednog ili
više od navedenih ljekova kod 2% pacijenata koji su uzimali iksazomib i
3% pacijenata koji su uzimali placebo. Trombocitopenija nije uzrokovala
porast u hemoragijskim događajima ili transfuzijama trombocita.
Gastrointestinalne toksičnosti
Dijareja je bila uzrok prekida jednog ili više od navedena tri lijeka
kod 2% pacijenata koji su uzimali iksazomib i 1% pacijenata koji su
uzimali placebo.
Osip
Osip se pojavio kod 25% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju
sa 15% pacijenata koji su uzimali placebo. Najčešći tipovi osipa
zabilježeni u oba režima bili su makulopapularni i makularni osip. Osip
3. stepena pojavio se kod 3% pacijenata koji su uzimali iksazomib u
poređenju sa 2% pacijenata koji su uzimali placebo. Osip je rezultirao
prekidom primjene jednog ili više od navedena tri lijeka kod < 1%
pacijenata u oba režima.
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija pojavila se kod 28% pacijenata koji su uzimali
iksazomib u poređenju sa 22% pacijenata koji su uzimali placebo.
Periferne neuropatije 3. stepena kao neželjene reakcije zabilježene su
kod 2% pacijenata na iksazomibu i kod 1% pacijenata na placebu. Najčešće
prijavljena neželjena reakcija bila je periferna senzorna neuropatija
(21% i 15% u grupama koje su primale iksazomib, odnosno placebo).
Periferna motorna neuropatija nije često zabilježena ni u jednom režimu
(< 1%). Periferna neuropatija rezultirala je prekidom jednog ili više od
predmetna tri lijeka kod 3% pacijenata koji su primali iksazomib, u
poređenju sa < 1% pacijenata koji su primali placebo.
Poremećaji oka
Poremećaji oka prijavljivani su korišćenjem brojnih različitih
preporučenih pojmova, ali učestalost je ukupno iznosila 34% kod
pacijenata na režimu sa iksazomibom i 28% kod pacijenata na režimu sa
placebom. Najčešće neželjene reakcije bile su zamućenje vida (6% u
režimu sa iksazomibom i 5% u režimu sa placebom), suvoća oka (6% u
režimu sa iksazomibom i 1% u režimu sa placebom), konjunktivitis (8% u
režimu sa iksazomibom i 2% u režimu sa placebom) i katarakta (13% u
režimu sa iksazomibom i 17% u režimu sa placebom). Neželjene reakcije 3.
stepena prijavljene su kod 6% pacijenata koji su bili na režimu sa
iksazomibom i 8% pacijenata koji su bili na režimu sa placebom.
Druge neželjene reakcije
Prema objedinjenim podacima iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3
C16010 (n=720) i dvostruko slijepog placebom kontrolisanog nastavka
ispitivanja C16010 u Kini (n=115), stopa prijavljivanja neželjenih
dejstava bila je slična kod pacijenata koji su uzimali iksazomib i
pacijenata koji su uzimali placebo: umor (28% naspram 26%), smanjen
apetit (13% naspram 11%), hipotenzija (5% naspram 4%), zatajenje
srca^(†) (5% svaki režim), aritmija^(†) (17% naspram 16%) i oštećenje
jetre uključujući promjene u nivoima enzima (11% naspram 9%).
Učestalost događaja teške hipokalijemije (3.-4. stepena) bila je veća
kod pacijenata koji su uzimali iksazomib (7%) nego kod pacijenata koji
su uzimali placebo (2%).
Kod pacijenata koji su primali kombinaciju iksazomib, lenalidomid i
deksametazon rijetko su zabilježene gljivična i virusna pneumonija koje
su rezultirale smrtnim ishodom.
^(†) Standardni MedDRA upiti (SMQ-i)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Predoziranje je zabiljeleženo kod pacijenata koji su primali lijek
NINLARO. Simptomi predoziranja uglavnom se sastoje od poznatih rizika
lijeka NINLARO (vidjeti dio 4.8). Predoziranje dozom od 12 mg (uzete
odjednom) rezultiralo je ozbiljnim neželjenim događajima, kao što su
ozbiljna mučnina, aspiraciona pneumonija, otkazivanje više organa i
smrt.
Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje iksazomibom. U
slučaju predoziranja pažljivo nadgledajte pacijenta na pojavu neželjenih
reakcija (dio 4.8) i osigurajte odgovarajuću suportivnu njegu. Iksazomib
se ne uklanja dijalizom (vidjeti dio 5.2).
Predoziranja su bila najčešća kod pacijenata koji su započinjali
liječenje ljekom NINLARO. Sa pacijentima koji započinju liječenje treba
razgovarati o važnosti pažljivog pridržavanja svih uputstava o
doziranju. Uputite pacijente da uzimaju preporučenu dozu prema uputstvu
jer je predoziranje dovelo do smrti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici
ATC kod: L01XG03
Mehanizam dejstva
Iksazomib citrat je prolijek koji se u fiziološkim uslovima brzo
hidrolizuje u svoj biološki aktivni oblik, iksazomib.
Iksazomib je oralni, visoko selektivni i reverzibilni inhibitor
proteazoma. Iksazomib se preferencijalno veže i inhibira himotripsinu
nalik aktivnost beta 5 podjedinice proteazoma 20S.
Iksazomib je in vitro indukovao apoptozu nekoliko tipova tumorskih
ćelija. Iksazomib je in vitro iskazao citotoksičnost protiv ćelija
mijeloma pacijenata sa relapsom nakon višestrukih prethodnih terapija,
uključujući bortezomib, lenalidomid i deksametazon. Kombinacija
iksazomiba i lenalidomida dokazala je sinergističke citotoksične efekte
u ćelijskim linijama multiplog mijeloma. In vivo je iksazomib pokazao
antitumorsku aktivnost u različitim tumorskim modelima ksenografta
uključujući modele multiplog mijeloma. In vitro je iksazomib uticao na
vrste ćelija nađenih u mikrookolini kostne srži uključujući ćelije
vaskularnog endotela, osteoklaste i osteoblaste.
Elektrofiziologija srca
Na osnovu rezultata analize farmakokinetičkih i farmakodinamičkih
podataka 245 pacijenta, klinički relevantna izloženost iksazomibu ne
dovodi do produženja QTc intervala. Pri dozi od 4 mg, srednja promjena
od početnog QTcF-a procijenjena je iz analize zasnovane na modelu, na
0,07 msec (90% CI; ‑0,22, 0,36). Nije bilo primjetne povezanosti između
koncentracije iksazomiba i RR intervala, što ukazuje da iksazomib nema
klinički značajan uticaj na srčani ritam.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost iksazomiba u kombinaciji sa lenalidomidom i
deksametazonom procijenjene su u međunarodnom randomizovanom dvostruko
slijepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju
superiornosti faze 3 (C16010) kod pacijenata sa recidivirajućim i/ili
refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu
terapiju. Ukupno 722 pacijenata (populacija pacijenata s namjerom
liječenja [ITT]) randomizovano je u odnosu 1:1 kako bi primali ili
kombinaciju iksazomiba, lenalidomida i deksametazona (N=360; režim sa
lijekom NINLARO) ili placebo, lenalidomid i deksametazon (N=362; režim
sa placebom) sve do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Pacijenti uključeni u ispitivanje imali su multipli mijelom koji je bio
refraktoran, uključujući i primarno refraktoran, bio u relapsu nakon
prethodne terapije ili je bio u relapsu i refraktoran na bilo koju
prethodnu terapiju. Za uključivanje su odgovarali pacijenti koji su
prije napredovanja bolesti mijenjali terapiju, kao i oni sa
kontrolisanim kardiovaskularnim stanjima. Ispitivanje faze 3 isključilo
je pacijente koji su bili refraktorni na lenalidomid ili inhibitore
proteazoma, kao i pacijente koji su primili više od tri prethodne
terapije. Za svrhu ovog ispitivanja refraktorna bolest bila je
definisana kao napredovanje bolesti tokom liječenja ili napredovanje
unutar 60 dana od zadnje doze lenalidomida ili inhibitora proteazoma. S
obzirom da su podaci za ove pacijente ograničeni, preporučuje se
pažljiva procjena odnosa rizika i koristi prije početka terapije
iksazomibom.
Tromboprofilaksa je bila preporučena za sve pacijente u obije terapijske
grupe u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za lenalidomid.
Konkomitantni ljekovi poput antiemetika, antivirusnih ljekova i
antihistaminika davani su pacijentima prema odluci ljekara kao
profilaksa i/ili simptomatska terapija.
Pacijenti su primali iksazomib 4 mg ili placebo na 1., 8. i 15. dan,
plus lenalidomid (25 mg) od 1. do 21. dana i deksametazon (40 mg) na 1.,
8., 15. i 22. dan 28‑dnevnog ciklusa. Pacijenti sa oštećenjem bubrega
primali su početnu dozu lenalidomida u skladu sa njegovim Sažetkom
karakteristika lijeka. Liječenje je nastavljeno do napredovanja bolesti
ili do neprihvatljivih toksičnosti.
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su
uravnotežene i uporedive između ispitivanih režima. Medijana starosne
dobi iznosila je 66 godina, raspon 38 do 91 godina; 58% pacijenata bilo
je starije od 65 godina. Pedeset i sedam odsto pacijenata bili su
muškarci. Osamdeset i pet odsto ispitanika bilo je bijele rase, 9%
azijske i 2% crne rase. Devedeset i tri posto pacijenata imalo je ECOG
funkcionalni status od 0-1, a 12% imalo je početni ISS stadijum III
bolesti (N=90). Dvadeset i pet odsto pacijenata imalo je klirens
kreatinina < 60 ml/min. Dvadeset i tri odsto pacijenata imalo je bolest
lakih lanaca, a 12% pacijenata imalo je bolest koja se mogla dokazati
samo mjerenjem slobodnih lakih lanaca. Devetnaest posto imalo je
citogenetičke abnormalnosti visokog rizika (del[17], t[4;14], t[14;16])
N = 137), 10% del(17) (N = 69), a 34% amplifikaciju lq (1q21) (N=247).
Pacijenti su primili jednu do 3 prethodne terapije (medijana 1)
uključujući prethodnu terapiju bortezomibom (69%), karfilzomibom (< 1%),
talidomidom (45%), lenalidomidom (12%), melfalanom (81%). Pedeset i
sedam odsto pacijenata podvrgnulo se prethodnoj transplantaciji matičnih
ćelija. Sedamdeset i sedam odsto pacijenata recidiviralo je nakon
prethodnih terapija, a 11% njih bilo je refraktorno na prethodne
terapije. Primarno refraktorna bolest, definisana kao najbolji odgovor
stabilne bolesti ili napredovanje bolesti na svim prethodnim terapijama,
dokumentovana je kod 6% pacijenata.
Primarna mjera ishoda bila je preživljavanje bez napredovanja bolesti
(PFS, engl. progression free survival) u skladu sa konsenzusom
Međunarodne radne grupe za mijelom iz 2011. o uniformnim kriterijumima
odgovora i prema procjeni nezavisnog odbora za procjenu koje je
pregledalo maskirane rezultate centralne laboratorije. Odgovor je
procjenjivan svake 4 nedjelje do napredovanja bolesti. Na primarnoj
analizi (medijana praćenja do 14,7 mjeseci, a medijana broja ciklusa
13), PFS rezultati bili su statistički značajno različiti između
liječenih grupa. Rezultati za PFS sažeti su u Tabeli 4 i na Slici 1.
Poboljšanje PFS-a u režimu sa iksazomibom potkrijepljeno je poboljšanjem
stope ukupnog odgovora.
Tabela 4: Rezultati za preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) i
odgovor kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih iksazomibom ili
placebom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (populacija
pacijenata s namjerom liječenja, primarna analiza)
+:---------------------+:------------------+:---------------------+:------------------+:----------------------+
| | iksazomib + lenalidomid i deksametazon | Placebo + lenalidomid |
| | | i deksametazon |
| | (N = 360) | |
| | | (N = 362) |
+----------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------+
| Preživljavanje bez napredovanja bolesti |
+----------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------+
| Događaji, n (%) | 129 (36) | 157 (43) |
+----------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------+
| Medijana (mjeseci) | 20,6 | 14,7 |
+----------------------+--------------------------------------------------------------+-----------------------+
| p-vrijednost* | 0,012 |
+----------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Odnos rizika^(†) | 0,74 |
| | |
| (95% CI) | (0,59, 0,94) |
+----------------------+-------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora^(‡), n (%) (ORR) | 282 (78,3) | 259 (71,5) |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Kategorija odgovora, n (%) |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Potpuni odgovor (CR) | 42 (11,7) | 24 (6,6) |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Veoma dobar djelimični odgovor (VGPR) | 131 (36,4) | 117 (32,3) |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Djelimični odgovor (PR) | 109 (30,3) | 118 (32,6) |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Vrijeme do odgovora, mjeseci |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Medijana | 1,1 | 1,9 |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Trajanje odgovora^(§), mjeseci |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
| Medijana | 20,5 | 15,0 |
+------------------------------------------+----------------------+-------------------------------------------+
*P-vrijednost se zasniva na stratifikacionom log-rang testu.
^(†)Procjena odnosa rizika zasniva se na Coxovom regresivnom modelu
proporcionalnog rizika. Odnos rizika manji od 1 ukazuje na prednost
terapijskog režima iksazomibom.
^(‡)ORR = CR+VGPR+PR
^(§)Na osnovu pacijenata koji su reagovali na terapiju u populaciji kod
koje je moguće procijeniti odgovor
Slika 1: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez napredovanja bolesti u
populaciji pacijenata sa namjerom liječenja (primarna analiza)
[]
Druga, neinferentna analiza PSF-a sprovedena je sa medijanom praćenja od
23 mjeseca. U toj analizi procjenjena medijana PFS-a iznosila je 20
mjeseci u grupi koja je bila na terapijskom režimu sa iksazomibom
odnosno 15,9 mjeseci u grupi na terapijskom režimu sa placebom (HR =
0,82 [95% CI (0,67; 1,0)]) u populaciji sa namjerom liječenja. Za
pacijente koji su ranije primili jednu terapiju, medijana PFS-a bila je
18,7 mjeseci u režimu sa iksazomibom i 17,6 mjeseci u grupi sa placebo
režimom (HR = 0,99). Pacijenti koji su prethodno primili 2 ili 3
terapije, PFS je bio 22,0 mjeseca u režimu sa iksazomibom i 13,0 mjeseci
u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,62).
U konačnoj analizi ukupnog preživljavanja sa medijanom trajanja praćenja
od oko 85 mjeseci, medijana ukupnog preživljavanja populacije sa
namjerom liječenja iznosila je 53,6 mjeseci za pacijente na terapijskom
režimu sa iksazomibom i 51,6 mjeseci za pacijente u režimu sa placebom
(HR = 0,94 [95% CI: 0,78; 1,13; p = 0,495]). Kod pacijenata koji su
prethodno primili jednu terapiju, medijana ukupnog preživljavanja bila
je 54,3 mjeseca u grupi na režimu sa iksazomibom i 58,3 mjeseci u grupi
na režimu sa placebom (HR = 1,02 [95% CI: 0,80; 1,29]). Kod pacijenata
koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, medijana ukupnog
preživljavanja bila je 53,0 mjeseca u grupi na režimu sa iksazomibom i
43,0 mjeseca u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,85 [95% CI: 0,64;
1,11]).
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze
3 sprovedeno u Kini (N=115), sa sličnim dizajnom i uključujućim
kriterijumima. Mnogi pacijenti uključeni u ispitivanje imali su
uznapredovalu Durie-Salmon stadijuma III (69%) pri početnoj dijagnozi i
istoriji liječenja u kojem su primali najmanje 2 prethodne terapije
(60%), uz refraktornost na talidomid (63%). U primarnoj analizi
(medijana praćenja od 8 mjeseci i medijana od 6 ciklusa) medijana PFS-a
iznosila je 6,7 mjeseci u režimu sa iksazomibom, u poređenju sa 4
mjeseca u režimu sa placebom (p-vrijednost=0,035, HR=0,60). U konačnoj
analizi ukupnog preživljavanja (OS) pri medijani praćenja od 19,8
mjeseci, OS se poboljšao kod pacijenata liječenih u režimu sa
iksazomibom u poređenju sa režimom na placebu (p-vrijednost=0,0014,
HR=0,42 [95% CI: 0,242; 0,726]).
Kako je multipli mijelom heterogena bolest, korist liječenja može se
razlikovati među podgrupama u ispitivanju faze 3 (C16010) (vidjeti
Sliku 2).
Slika 2: Forestova kriva preživljavanja bez napredovanja bolesti u
podgrupama
Podgrupa
Događaji; N/Medijana preživljavanja (mjeseci)
Placebo režimNINLARO režim
ISS stadijum pri odabiru
Grupa prema početnom CrCl
Starosna kategorija
U ispitivanju faze 3 (C16010), 10 pacijenata (5 u svakom režimu
liječenja) na početku je imalo teško oštećenje funkcije bubrega. Od 5
pacijenata na režimu sa iksazomibom, jedan je pacijent imao potvrđen
djelimični odgovor, a njih 3 potvrđenu stabilnu bolest (međutim, 2 su
bili nepotvrđeni djelimični odgovori i 1 je bio nepotvrđen vrlo dobar
djelimični odgovor). Od 5 pacijenata na režimu sa placebom 2 su imala
potvrđen vrlo dobar djelimični odgovor.
Kvalitet života prema procjeni skala za ocjenu opšteg zdravstvenog
stanja (EORTC QLQ-C30 i MY-20) održana je tokom terapije i bila je
slična u oba režima liječenja u ispitivanju faze 3 (C16010).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja iksazomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
multipli mijelom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene vršne koncentracije iksazomiba u plazmi
postignute su približno sat vremena nakon doziranja. Prosječna apsolutna
bioraspoloživost kod peroralne primjene je 58 %. AUC iksazomiba raste
proporcionalno sa dozom u rasponu doza od 0,2 do 10,6 mg.
Primjena uz obrok sa visokim sadržajem masti smanjilo je AUC iksazomiba
za 28 % u poredjenju sa primjenom lijeka ujutro natašte (vidjeti dio
4.2).
Distribucija
Iksazomib je 99% vezan za proteine plazme i distribuira se u eritrocite
sa odnosom PIK krv/plazma od 10. Volumen distribucije u stanju dinamičke
ravnoteže iznosi 543 l.
Biotransformacija
Nakon peroralne primjene radioobilježene doze, 70% ukupnog materijala
povezanog sa lijekom u plazmi sastojalo se od iksazomiba. Očekuje se da
će metabolizam putem više CYP enzima i ne-CYP proteina biti glavni
mehanizam eliminacije za iksazomib. Pri klinički značajnim
koncentracijama iksazomiba, in vitro ispitivanja koristeći izoenzime
citohroma P450 eksprimirane iz ljudske cDNK ukazuju da nijedan
specifični CYP izoenzim ne doprinosi pretežno metabolizmu iksazomiba i
da ne-CYP proteini doprinose ukupnom metabolizmu. Pri koncentracijama
koje premašuju one uočene klinički, iksazomib se metaboliše putem više
CYP izooblika sa procijenjenim relativnim doprinosima za 3A4 (42,3%),
1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) i 2C9
(< 1%).
Eliminacija
Iksazomib iskazuje multi eksponencijalni profil dispozicije. Na osnovu
analize populacione farmakokinetike, sistemski klirens (CL) iznosio je
približno 1,86 l/h sa interindividualnom varijabilnosti od 44%.
Terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) iksazomiba iznosilo je 9,5
dana. Približno dvostruka akumulacija u PIK uočena je sa nedjeljnim
peroralnim doziranjem na 15. dan.
Izlučivanje
Nakon primjene pojedinačne oralne doze ¹⁴C-iksazomiba kod 5 pacijenata
sa uznapredovalim karcinomom, 62% primijenjene radioaktivnosti izlučilo
se u urinu, a 22% u fecesu. Nepromijenjeni iksazomib sačinjavao je
< 3,5% primijenjene doze pronađene u mokraći.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika iksazomiba slična je kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre i kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre
(ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1‑1,5 x GGN i
bilo koja vrijednost AST) na osnovu rezultata analize populacione
farmakokinetike.
Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre pri dozi od 4 mg (N=12), kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre pri dozi od 2,3 mg (ukupni
bilirubin > 1,5‑3 x GGN, N=13) ili teškim oštećenjem funkcije jetre pri
dozi od 1,5 mg (ukupni bilirubin > 3 x GGN, N=18). PIK nevezane frakcije
lijeka normalizovan za dozu bio je 27% viši kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa
normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika iksazomiba slična je kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega i kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min) na osnovu rezultata
analize populacione farmakokinetike.
Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je pri dozi od 3 mg kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina
≥ 90 ml/min, N=18), kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina < 30 ml/min, N=14) ili kod pacijenata sa završnim
stadijumom bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu (N=6). PIK nevezane
frakcije lijeka bio je 38% viši kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahtijeva
dijalizu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.
Koncentracije iksazomiba prije ulaska i nakon izlaska krvi iz
dijalizatora, izmjerene tokom postupka hemodijalize bile su slične,
ukazujući na to da se iksazomib ne može dijalizirati (vidjeti dio 4.2).
Godine starosti, pol, rasa
Nije bilo klinički značajnog efekta starosnih godina (23-91 godina),
pola, površine tijela (1,2-2,7 m²) ili rase na klirens iksazomiba na
osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike. Srednja vrijednost
PIK-a bila je za 35% viša kod azijskih pacijenata; međutim, postojalo je
preklapanje u PIK iksazomiba kod pacijenata bijele i azijske rase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Mutagenost
Iksazomib nije bio mutagen u testu reverzne mutacije na bakterijama
(Amesov test) ili klastogen u mikronukleusnom testu kostne srži kod
miševa. Iksazomib je bio pozitivan u in vitro testu klastogenosti na
limfocitima periferne ljudske krvi. Međutim, iksazomib je bio negativan
u in vivo kometnom testu na miševima u kojima je procenat oštećene DNK
procijenjen u trbuhu i jetri. Stoga, težina dokaza ukazuje da iksazomib
ne predstavlja genotoksični rizik.
Reproduktivni i embriofetalni razvoj
Iksazomib je uzrokovao embriofetalnu toksičnost kod gravidnih ženki
pacova i kunića samo pri maternalno toksičnim dozama i pri izloženostima
koje su bile nešto više od onih uočenih kod pacijenata koji su primali
preporučenu dozu. Ispitivanja plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kao
i prije- i postnatalna toksikologija nijesu sprovedene sa iksazomibom,
ali je procjena reproduktivnih tkiva sprovedena u ispitivanjima opšte
toksičnosti. U ispitivanjima u trajanju do 6 mjeseci na pacovima i do
9 mjeseci na psima primjena iksazomiba nije uticala na muške ili ženske
reproduktivne organe.
Životinjska toksikologija i/ili farmakologija
U više ciklusa ispitivanja toksičnosti ponovljene doze sprovedenih na
pacovima i psima, glavni ciljni organi uključivali su gastrointestinalni
trakt, limfoidna tkiva i nervni sistem. U devetomjesečnom ispitivanju
(10 ciklusa) kod pasa kojima je peroralno primjenjen režim koji oponaša
klinički režim (28‑dnevni ciklus), mikroskopski efekti na neuronima bili
su uopšteno minimalne prirode i uočeni samo pri dozi od 0,2 mg/kg
(4 mg/m²). Većina nalaza na ciljnim organima pokazala je djelimični do
puni oporavak nakon prekida terapije uz izuzetak nalaza na neuronima u
lumbalnom dorzalnom spinalnom ganglionu i dorzalnoj kolumni.
Nakon peroralne primjene, ispitivanje distribucije po tkivima kod pacova
otkrilo je da su mozak i kičmena moždina među tkivima sa najnižim nivoom
lijeka što ukazuje na to da je penetracija iksazomiba kroz krvno-moždanu
barijeru ograničena. Međutim, značaj ovog nalaza za ljude nije poznat.
Pretklinička ispitivanja bezbjednosne farmakologije in vitro (na hERG
kanalima) te in vivo (u telemetrijski praćenih pasa nakon peroralne
primjene pojedinačne doze) nijesu dokazala efekte iksazomiba na
kardiovaskularne ili respiratorne funkcije pri AUC-u 8 puta većem od
kliničke vrijednosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
NINLARO 2,3 mg kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Talk
Omotač kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Mastilo za označavanje
Šelak
Propilen glikol
Kalijum hidroksid
Gvožđe oksid, crni (E172)
NINLARO 3 mg kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Talk
Omotač kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid, crni (E172)
Mastilo za označavanje
Šelak
Propilen glikol
Kalijum hidroksid
Gvožđe oksid, crni (E172)
NINLARO 4 mg kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Talk
Omotač kapsule
Želatin
Titan dioksid (E171)
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Gvožđe oksid, crveni (E172)
Mastilo za označavanje
Šelak
Propilen glikol
Kalijum hidroksid
Gvožđe oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C. Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijum/aluminijum blister sa 1 kapsulom
u kartonskom omotu, oblika novčanika upakovan u kartonsku kutiju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
kartonska omota, oblika novčanika sa po 1 kapsulom, tvrdom (ukupno 3
kapsule, tvde) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Iksazomib je citotoksičan. Kapsula se ne smije vaditi iz pakovanja sve
do same primjene. Kapsule se ne smiju otvarati niti lomiti. Potrebno je
izbjegavati direktan kontakt sa sadržajem kapsule. U slučaju lomljenja
kapsule, pri čišćenju treba paziti da se ne podiže prašina. U slučaju da
dođe do kontakta, kožu temeljno operite vodom i sapunom.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ninlaro, kapsula, tvrda, 2,3 mg, blister, 3 (3x1) kapsule, tvrde:
2030/24/4710 - 400
Ninlaro, kapsula, tvrda, 3 mg, blister, 3 (3x1) kapsule, tvrde:
2030/24/4711 - 401
Ninlaro, kapsula, tvrda, 4 mg, blister, 3 (3x1) kapsule, tvrde:
2030/24/4712 - 402
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
Datum prve dozvole: 19.08.2022. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 19.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine