Nimotop uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Nimotop S, 10 mg/50 ml, rastvor za infuziju
INN: nimodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica rastvora za infuziju sadrži 10 mg nimodipina u 50 ml
alkoholnog rastvarača (0.02%).
Ekscipijensi sa potvrđenim dejstvom:
Lijek sadrži 23,7 vol% etanola (alkohola) i 1 mmol (23 mg) natrijuma u
50 ml rastvora (vidjeti dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar, svijetložućkast, sterilan rastvor za intravensku upotrebu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Nimodipin se primjenjuje za prevenciju ishemijskih neuroloških deficita,
koji nastaju nakon subarahnoidalne hemoragije izazvane rupturom
aneurizme.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza - Subarahnoidalna hemoragija izazvana rupturom
aneurizme
Tokom prva dva sata liječenja, potrebno je svakog sata, putem centralnog
katetera, infundovati 1 mg nimodipina, tj. 5 ml Nimotop S rastvora za
infuziju (oko 15 µg/kg tjelesne težine/h). Ukoliko se ova doza dobro
podnosi, a pogotovo ukoliko nema značajnog sniženja krvnog pritiska,
doza se povećava nakon 2 sata na 2 mg nimodipina, tj. 10 ml Nimotop S
rastvora za infuziju/h (oko 30 µg/kg tjelesne težine/h).
Kod pacijenata čija je tjelesna težina manja od 70 kg ili koji imaju
nestabilan krvni pritisak, terapiju treba početi dozom od 0,5 mg/h
nimodipina (2,5 ml Nimotop S rastvora za infuziju) ili manje, ukoliko je
neophodno.
Trajanje terapije
Subarahnoidalna hemoragija izazvana rupturom aneurizme
Intravensko liječenje treba započeti što ranije nakon pojave neurološkog
deficita, nastalog zbog arterijskog spazma koji uslijedi nakon
subarahnoidalnog krvarenja.
Liječenje treba nastaviti tokom najmanje 5 dana, do maksimalno 14 dana.
U slučaju hiruške intervencije, primjenu Nimotop S rastvora za infuziju
treba nastaviti (sa gore navedenim doziranjem) tokom najmanje 5 dana.
Primjeni Nimotop S rastvora za infuziju može, a ne mora, prethoditi
liječenje Nimotop S tabletama. Ukoliko se Nimotop S rastvor za infuziju
primjenjuje neposredno nakon tableta, ukupno trajanje terapije ne smije
premašiti 21 dan.
Nimotop S rastvor za infuziju se ne smije upotrebljavati duže od 14
dana.
Nimotop S rastvor za infuziju se ne smije upotrebljavati istovremeno sa
Nimotop S tabletama.
Traumatska subarahnoidalna hemoragija
Ne preporučuje se primjena, jer nije utvrđen pozitivan odnos
korist/rizik (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene nimodipina kod pacijenata ispod 18
godina nije ustanovljena.
Način primjene
Nimotop S rastvor za infuziju se primjenjuje kao kontinuirana i.v.
infuzija kroz centralni kateter sa upotrebom infuzione pumpe. Linije su
povezane preko trodijelnog sistema. Trodijelni sistem se koristi za
povezivanje polietilenske infuzione cjevčice lijeka Nimotop S sa
ko-infuzionim rastvorom i centralnim kateterom. Sistem mora omogućiti
istovremeno isticanje Nimotop S rastvora za infuziju i ko-infuzionog
rastvora. Nimotop S rastvor za infuziju se mora primjenjivati sa
kompatibilnim ko-infuzionim rastvorima, brzinom od 40 ml/h i to sa
sljedećim rastvorima: 0.9 % rastvor natrijum hlorida, glukoza 5%,
Ringerov rastvor sa laktatima, Ringerov rastvor sa laktatima i
magnezijumom, rastvor dekstrana 40 ili HAES® (poli(O-2- hidroksietil)
skrob 6%, humani albumin 5%, krv ili manitol 10%, koji su povezani sa
drugim krakom trodijelnog sistema, prije nego se poveže sa centralnim
kateterom.
Odnos između Nimotop S rastvora za infuziju i ko-infuzionog rastvora
treba da bude 1:4.
Nimotop S rastvor za infuziju se ne treba miješati sa drugim ljekovima
ili dodavati u infuzione kese ili boce.
Nimotop S rastvor za infuziju se može primjenjivati tokom anestezije,
hirurških intervencija i angiografije.
4.3. Kontraindikacije
Nimodipin se ne smije koristiti u slučaju preosjetljivosti na aktivnu
supstancu ili bilo koji drugi sastojak lijeka (vidjeti dio 6.1).
Nimodipin ne treba primjenjivati tokom ili u periodu od mjesec dana
nakon infarkta miokarda ili napada nestabilne angine.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Nimotop S se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa traumatskom
subarahnoidalnom hemoragijom, pošto nije utvrđen pozitivan odnos
korist/rizik i ne može se identifikovati specifična grupa pacijenata
koja bi imala terapijsku korist pri primjeni lijeka u ovoj indikaciji.
Nimotop S rastvor za infuziju treba oprezno primjenjivati ukoliko su
prisutni moždani edem ili ozbiljno povišen intrakranijalni pritisak.
Iako nije utvrđeno da lijek Nimotop S ima uticaja na povišenje
intrakranijalnog pritiska, treba ga primjenjivati pod pažljivim
medicinskim nadzorom kada je povećan sadržaj vode u moždanom tkivu
(generalizovani moždani edem).
Neophodan je oprez kod pacijenata sa izraženom hipotenzijom (sistolni
krvni pritisak niži od 100 mm Hg).
Kod oboljelih od ciroze, koji se liječe Nimotop S rastvorom za infuziju,
klirens lijeka može biti smanjen, pa se kod ovih pacijenata preporučuje
redovno praćenje krvnog pritiska.
Lijek sadrži 1 mmol (23 mg) natrijuma u boci od 50 ml ili 5,1 mmol (115
mg) u boci od 250 ml, što odgovara 1,15% ili 5.75% SZO preporučenog
maksimalnog dnevnog unosa 2 g natrijuma za odraslu osobu. Ovo treba
uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanom
količinom natrijuma.
Tokom terapije Nimotop S rastvorom za infuziju, kod pacijenata za koje
se zna da boluju od bolesti bubrega i/ili primaju nefrotoksične ljekove,
neophodno je pažljivo pratiti bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.5).
Nimodipin se metaboliše preko citohroma P450 3A4. Ljekovi, poznati kao
inhibitori ovog sistema, koji mogu uzrokovati povećanje koncentracije
nimodipina u plazmi su: makrolidni antibiotici (npr. eritromicin),
anti-HIV ljekovi, inhibitori proteaze (npr. ritonavir), imidazolni
antimikotici (npr. ketokonazol), antidepresivi: nefazodon i fluoksetin,
kvinupristin / dalfopristin, cimetidin, valproinska kiselina (vidjeti
dio 4.5).
Ukoliko se Nimotop S rastvor za infuziju koristi istovremeno sa nekim od
navedenih ljekova, treba kontrolisati krvni pritisak kod pacijenta i
ukoliko je neophodno, treba razmotriti smanjenje doze nimodipina.
Nimotop S rastvor za infuziju sadrži etanol.
Ovaj lijek sadrži 23,7 vol‑% etanola (alkohola), tj. do 50 g po dnevnoj
dozi (250 ml). Ovo može biti štetno kod pacijenata podložnih alkoholizmu
ili sa poremećajem metabolizma alkohola, a to treba imati u vidu i kod
trudnica, dojilja, djece i rizičnih grupa kao što su pacijenti sa
oboljenjima jetre ili epilepsijom. Alkohol iz ovog lijeka može uticati
na efekte drugih ljekova (vidjeti dio 4.5.).
Doza od 10 ml ovog lijeka koji se primjeni u toku sat vremena odrasloj
osobi težine 70 kg rezultovala bi izloženošću od 28 mg/kg/sat etanola
što može prouzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 4
mg/100 ml. Poređenja radi, za odraslu osobu koja popije čašu vina ili
500 ml piva, koncentracija alkohola u krvi će verovatno biti oko 50
mg/100 ml.
Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže npr. propilen glikol ili
etanol može dovesti do akumulacije etanola i izazvati neželjene efekte,
posebno kod male djece sa niskim ili nedovoljno razvijenim metaboličkim
kapacitetom.
Pošto se ovaj lijek daje polako kontinuiranom infuzijom, efekti alkohola
mogu biti smanjeni.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nimotop S tablete ne treba primjenjivati istovremeno sa Nimotop S
rastvorom za infuziju.
Ljekovi koji utiču na nimodipin
Istovremena primjena nimodipina u dozi od 30 mg dva puta dnevno i
antidepresiva fluoksetina u dozi 20 mg na dan, kod starijih pacijenata
vodi ka povišenju koncentracije nimodipina u plazmi za 50% i snižavanju
koncentracije fluoksetina u plazmi, pri čemu je koncentracija aktivnog
metabolita norfluoksetina ostala nepromijenjena.
Istovremena primjena nimodipina u dozi od 30 mg tri puta dnevno i
antidepresiva nortriptilina u dozi 10 mg tri puta na dan, kod starijih
pacijenata je rezultirala neznatnim opadanjem vrijednosti nimodipina u
plazmi, dok efekta na vrijednosti nortriptilina nije bilo. Dnevna doza
lijeka, kojom se liječe bolesnici kod kojih je došlo do subarahnoidalnog
krvarenja, četiri puta je veća od dnevne doze upotrebljene u ovoj
studiji, tako da nije izvjesno da li je ova interakcija klinički
značajna u okolnostima liječenja subarahnoidalnog krvarenja nastalog
zbog rupture aneurizme (aSAH).
Nimodipin se metaboliše preko citohroma P450 3A4, koji se nalazi i u
intestinalnoj mukozi i u jetri. Iako nijesu sprovedene zvanične studije
interakcije između nimodipina i inhibitora citohroma P450 3A4, nije
moguće isključiti rizik od porasta koncentracije nimodipina u plazmi
(vidjeti dio 4.4).
Kod istovremene primjene nimodipina sa sljedećim inhibitorima citohroma
P450 3A4 treba pratiti krvni pritisak kod pacijenta i ukoliko je
potrebno, korigovati dozu nimodipina (vidjeti dio 4.2):
- makrolidni antibiotici (npr. eritromicin)
- anti HIV ljekovi, inhibitori proteaze (npr. ritonavir)
- imidazolni antimikotici (npr. ketokonazol)
- nefazodon
Efekat nimodipina na druge ljekove
Antihipertenzivi
Kod istovremene primjene, nimodipin može potencirati hipotenzivni efekat
antihipertenziva, kao što su:
- diuretici
- beta blokatori
- ACE inhibitori
- A1 antagonisti
- drugi kalcijum antagonisti
- alfa adrenergički blokatori
- PDE5 inhibitori
- alfa-metildopa
Ukoliko je njihova kombinacija neophodna, stanje pacijenta se mora
pažljivo pratiti.
Istovremena intravenska primjena nimodipina i blokatora beta
adrenergičkih receptora može dovesti do uzajamnog potenciranja
negativnog inotropnog dejstva, pa čak i do dekompenzovane srčane
insuficijencije.
Renalna funkcija se može pogoršati ukoliko se istovremeno sa nimodipinom
primjenjuju potencijalno nefrotoksični ljekovi (npr. aminoglikozidi,
cefalosporini, furosemid), kao i kod pacijenata čija je renalna funkcija
već oslabljena. U ovim slučajevima renalnu funkciju treba pažljivo
kontrolisati. Ukoliko se pogorša postojeća insuficijencija, treba
razmotriti mogućnost prekidanja terapije (vidjeti dio 4.4).
Studije na životinjama su pokazale da pri istovremenoj primjeni
nimodipina i zidovudina, površina ispod krive koja pokazuje
koncentracije zidovudina u plazmi u odnosu na vrijeme proteklo od
primjene (AUC) se povećala, dok volumen distribucije i brzina njegovog
klirensa opadaju. Klinički značaj ove interakcije nije poznat, ali, kako
se zna da je pojava neželjenih reakcija koje prate terapijsku primjenu
zidovudina povezana sa dozom, treba je uzeti u obzir kod pacijenata koji
istovremeno primaju oba navedena lijeka.
Druge vrste interakcija
Zbog upotrebe alkohola kao rastvarača (23,7% vol), obratiti pažnju na
moguće interakcije sa ljekovima koji su inkompatibilni sa alkoholom
(vidjeti dio 4.4.).
Istovremena primjena nimodipina sa cimetidinom ili natrijum valproatom
može dovesti do porasta koncentracije nimodipina u plazmi.
Za vrijeme liječenja nimodipinom ne preporučuje se konzumiranje soka od
grejpfruta, jer može dovesti do povećanja koncentracije nimodipina u
plazmi, uzrokovanim inhibicijom oksidativnog metabolizma
dihidropiridina.
Interakcije za koje je utvrđeno da ne postoje
Studija u kojoj su ispitivani efekti nimodipina u ukupnoj dozi od 90 mg
(podijeljenoj u više manjih doza) kod starijih pacijenata liječenih
haloperidolom, nije dala dokaze o mogućim interakcijama. Nije jasno da
li je ova studija relevantna i kada je riječ o terapijskoj primjeni
nimodipina kod pacijenata kod kojih postoji subarahnoidalno krvarenje,
obzirom da se u tom slučaju nimodipin primjenjuje u višim dozama.
Istovremena oralna primjena nimodipina sa diazepamom, digoksinom,
glibenklamidom, indometacinom, ranitidinom i varfarinom nije ukazivala
na mogućnost pojave međusobnih interakcija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U pojedinačnim slučajevima in vitro fertilizacije, kalcijumovi
antagonisti bili su povezani sa reverzibilnim biohemijskim promjenama u
glavama spermatozoida, koje mogu dovesti do poremećaja funkcije sperme.
Nije poznato u kojoj mjeri je ovo otkriće bitno kod kratkotrajne
terapije.
Trudnoća
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije koje su sprovedene na
trudnicama. Ne postoje rezultati studija o reproduktivnoj toksičnosti
nakon parenteralne primjene. Studije o reproduktivnoj toksičnosti
lijeka, vršene na životinjama, nakon oralne primjene nijesu pokazale da
lijek ima teratogene efekte, mada studije vršene na životinjama jesu
pokazale njegovu reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ukoliko je
potrebno primijeniti Nimotop S rastvor za infuziju tokom trudnoće, odnos
koristi za majku i potencijalnog rizika (korist/rizik) treba pažljivo
odrediti prema ozbiljnosti kliničke slike.
Dojenje
Nimodipin i njegovi metaboliti se pojavljuju u mlijeku dojilja u
koncentraciji istog reda veličine kao odgovarajuće koncentracije u
plazmi dojilje. Zbog toga je potrebno savjetovati dojilje koje
primjenjuju ovaj lijek da za vrijeme terapije prekinu dojenje djeteta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
U principu, sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja
mašinama može biti narušena mogućom pojavom vrtoglavice. Kod upotrebe
Nimotop S rastvora za infuziju, ovaj uticaj nije od značaja.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima nimodipina kod
indikacije subarahnoidalne hemoragije izazvane rupturom aneurizme
(placebo kontrolisane studije: nimodipin N= 703; placebo N=692;
nekontrolisane studije: nimodipin N=2496; status: 31. avgust 2005.) su
data niže, po CIOMS III kategorijama učestalosti. Unutar svake grupe
učestalosti, neželjena dejstva su data po opadajućem stepenu
ozbiljnosti.
Za procjenu neželjenih dejstava korišćeni su sljedeći podaci o
učestalosti:
-----------------------------------------------------------------------
Veoma često (≥ 1/10)
---------------------- ------------------------------------------------
Često (≥1/100 do < 1/10)
Povremeno (≥1/1 000 do < 1/100)
Rijetko (≥1/10 000 do < 1/1 000)
Veoma rijetko (< 1/10 000)
Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka)
-----------------------------------------------------------------------
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Klasa sistema organa | Povremeno | Rijetko | Nepoznata |
| (MedDRA) | | | učestalost |
+:=====================+:=================+:================+:=============+
| Poremećaji na | Trombocitopenija | | |
| nivou krvi i | | | |
| limfnog sistema | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Imunološki | Alergijske | | |
| poremećaji | reakcije | | |
| | | | |
| | Osip | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | | |
| sistema | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Kardiološki | Tahikardija | Bradikardija | |
| poremećaji | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Vaskularni | Hipotenzija, | | |
| poremećaji | | | |
| | Vazodilatacija | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Ileus | |
| poremećaji | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Hepatobilijarni | | Prolazno | |
| poremećaji | | povećanje | |
| | | vrijednosti | |
| | | enzima jetre | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | | Reakcija na | |
| reakcije na mjestu | | mjestu primjene | |
| primjene | | infuzije, | |
| | | uključujući | |
| | | pojavu | |
| | | tromboflebitisa | |
| | | (na mjestu | |
| | | primjene) | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Respiratorni, | | | Hipoksija |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Simptomi intoksikacije
Akutno predoziranje se može ispoljiti neželjenim dejstvima kao što su:
značajno sniženje krvnog pritiska, tahikardija ili bradikardija. Nakon
peroralne primjene mogu se pojaviti i gastrointestinalne tegobe i
mučnina.
Terapija trovanja
U slučaju akutnog predoziranja, treba odmah prekinuti sa terapijom
lijekom Nimotop S. Hitna medicinska pomoć zavisi od simptoma. Ukoliko je
lijek primjenjen peroralno, potrebno je primijeniti gastričnu lavažu uz
dodatak aktivnog uglja kao prvu hitnu terapijsku mjeru protiv trovanja.
Ukoliko postoji značajno sniženje krvnog pritiska, može se intravenski
primijeniti dopamin ili noradrenalin. Ne postoji specifični antidot za
nimodipin. Zbog toga se kod trovanja, poslije mjera za liječenje akutnog
trovanja, sprovodi simptomatska terapija, zavisno od simptoma trovanja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori kalcijumskih kanala, selektivni
blokatori kalcijumskih kanala sa pretežnim dejstvom na krvne sudove,
derivati dihidropiridina
ATC kod: C08CA06
Nimodipin je blokator kalcijumovih kanala koji pripada klasi 1,4
dihidropiridina, koji prvenstveno djeluje na krvne sudove u mozgu.
Arterijskom dilatacijom, nimodipin povećava cerebralnu perfuziju,
naročito u slabo prokrvljenim regijama, a efekat je proporcionalno
izraženiji na krvnim sudovima manjeg, nego na krvnim sudovima većeg
kalibra.
Vazokonstrikcija izazvana različitim vazoaktivnim supstancama (npr.
serotonin, prostaglandini i histamin), putem krvi ili degradacionim
proizvodima krvi u in vitro uslovima, primjenom nimodipina se može
spriječiti ili smanjiti do 75%.
5.2. Farmakokinetički podaci
Intravenski primijenjen Nimotop S rastvor za infuziju je 100% dostupan
tkivima, jer putem periferne venske krvi stiže do pluća i srca, a potom
i do svih organa.
Resorpcija
Nakon oralne primjene, resorpcija je veoma brza. Maksimalne
koncentracije u plazmi se zapažaju nakon 30 do 60 minuta od primjene.
Uprkos dobroj gastrointestinalnoj apsorpciji nimodipina, apsolutna
bioraspoloživost je 5-15% usljed intenzivnog metabolizma prvog prolaska
(oko 85-95%).
Distribucija
Izračunato je da je volumen distribucije (V_(ss), prema 2-prostornom
modelu) kod intravenske primjene od 0.9 do 2.3 l/kg tjelesne težine.
Ukupni (sistemski) klirens je 0.8 do 1.6 l/h/kg. Nimodipin se vezuje za
proteine plazme između 97-99%.
Metabolizam
Nimodipin se metabolički eliminiše putem citohrom P450 3A4 sistema,
uglavnom putem dehidrogenacije dihidropiridinskog prstena i putem
oksidativnne O-demetilacije. Dalji važni metabolički koraci su
oksidativno cijepanje estra, hidroksilacija 2- i 6-metil grupa i
glukuronidacija kao reakcija konjugacije. Tri primarna metabolita koji
se pojavljuju u plazmi, pokazuju terapijski beznačajnu rezidualnu
aktivnost ili nemaju aktivnost.
Eliminacija
Nepoznat je uticaj nimodipina na indukciju ili inhibiciju mikrozomskih
enzima jetre. Kod ljudi, približno 50% metabolita se izlučuje renalnim
putem i 30% bilijarnim putem.
Linearnost/nelinearnost
Kod oralne primjene, maksimalne koncentracije u plazmi i površina ispod
krive (PIK) se proporcionalno povećavaju sa dozom do maksimalno
ispitivane doze (90 mg). Kinetika eliminacije je linearna. Poluvrijeme
eliminacije nimodipina se kreće u rasponu od 1,1-1,7 sati. Terminalno
poluvrijeme od 5-10 sati nema uticaja na dužinu intervala između dvije
doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci, konvencionalne studije o toksičnosti,
genotoksičnosti, karcinogenosti pojedinačnih i ponovljenih doza i
uticaju na muški i ženski fertilitet, nijesu pokazali da postoje posebni
rizici za ljude. Međutim, određeni pretkinički nalazi mogu biti od
značaja za ljekare.
U hroničnoj studiji toksičnosti pri ponovljenim dozama na psima, doze od
1 i 2,5 mg/kg/dan nijesu izazvale toksične efekte, dok je doza od
6,25 mg/kg/dan dovela do značajnih elektrokardiografskih promjena usljed
poremećaja u protoku krvi kroz miokard. Međutim, nijesu otkrivene
histopatološke promjene pri toj dozi u miokardu.
Kod gravidnih pacova, doze od 30 mg/kg/dan i veće su dovele do
inhibicije fetalnog rasta i smanjene mase fetusa. Pri dozama od 100
mg/kg/dan javili su se embrioletalni slučajevi. Nije bilo dokaza o
teratogenosti. Kod zečeva dvosmislen dokaz o teratogensti je viđen u
jednoj studiji pri primjeni doze od 10 mg/kg/dan. U dvije sledstvene
studije (jedna studija sa primjenjenom dozom od 30mg/kg/dan) ova
tvrđenja nijesu potvrđena. U studiji peri/postnatalne toksičnosti kod
pacova doze od 10 mg/kg/dan i veće su dovele do povećanja mortaliteta i
odloženog fizičkog razvoja. Ovi rezultati nijesu potvrđeni ni u jednoj
drugoj sprovedenoj studiji.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Etanol 96 %
Makrogol 400
Natrijum citrat
Limunska kiselina
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nimotop S rastvor za infuziju reaguje sa polivinil hloridom (PVC) i ne
smije doći u kontakt sa njim. Za primjenu Nimotop S rastvora za infuziju
mogu se upotrebljavati samo infuzione pumpe sa infuzionim linijama
napravljenim od polietilena (PE).
Nimotop S rastvor za infuziju se ne smije dodavati u infuzione vreće i
boce i ne smije se miješati sa drugim ljekovima.
Kristalizacija se zapaža kod istovremene primjene Nimotop S rastvora za
infuziju sa 2.5% ksilitom u 0.4% rastvoru natrijum hlorida (Summafusin),
Aminosterilom i Ringer rastvorom DAB7.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 4 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: primijeniti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Aktivna supstanca lijeka Nimotop S rastvor za infuziju je osjetljiva na
svjetlost, zbog čega se bočica mora čuvati u kartonskoj kutiji do
neposredno prije primjene, na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od braon stakla tip II sa 50 ml
infuzionog rastvora, sa sivim hlorobutil gumenim čepom koji je laminiran
fluoropolimerom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica sa 50 ml rastvora, jedna bezbojna, providna polietilenska
infuziona cijev dužine 150 cm sa konusnim konektorom i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Jedini plastični materijali koji su pogodni za primjenu su polietilen i
polipropilen. Nimotop S rastvor za infuziju je kompatibilan sa staklenim
infuzionim bocama i infuzionim vrećicama od polietilena.
Tokom aplikacije, rastvorom napunjen špric mora biti zaštićen od
direktne sunčeve svjetlosti, dok je pri difuznoj dnevnoj i vještačkoj
svjetlosti stabilan do 10 sati. Nimotop S rastvor za infuziju bi trebalo
aplikovati pomoću staklenih ili polietilenskih ili polipropilenskih
špriceva i sistema. Nimotop S rastvor za infuziju je inkompatibilan sa
infuzionim vrećama i sistemima od PVC.
Za pravilno probijanje čepa preporučuje se upotreba tankih igala. NE
KORISTITI široke igle jer može doći do oštećenja čepa.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3103 - 6655
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2011. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 25.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Nimotop S, 10 mg/50 ml, rastvor za infuziju
INN: nimodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica rastvora za infuziju sadrži 10 mg nimodipina u 50 ml
alkoholnog rastvarača (0.02%).
Ekscipijensi sa potvrđenim dejstvom:
Lijek sadrži 23,7 vol% etanola (alkohola) i 1 mmol (23 mg) natrijuma u
50 ml rastvora (vidjeti dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar, svijetložućkast, sterilan rastvor za intravensku upotrebu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Nimodipin se primjenjuje za prevenciju ishemijskih neuroloških deficita,
koji nastaju nakon subarahnoidalne hemoragije izazvane rupturom
aneurizme.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza - Subarahnoidalna hemoragija izazvana rupturom
aneurizme
Tokom prva dva sata liječenja, potrebno je svakog sata, putem centralnog
katetera, infundovati 1 mg nimodipina, tj. 5 ml Nimotop S rastvora za
infuziju (oko 15 µg/kg tjelesne težine/h). Ukoliko se ova doza dobro
podnosi, a pogotovo ukoliko nema značajnog sniženja krvnog pritiska,
doza se povećava nakon 2 sata na 2 mg nimodipina, tj. 10 ml Nimotop S
rastvora za infuziju/h (oko 30 µg/kg tjelesne težine/h).
Kod pacijenata čija je tjelesna težina manja od 70 kg ili koji imaju
nestabilan krvni pritisak, terapiju treba početi dozom od 0,5 mg/h
nimodipina (2,5 ml Nimotop S rastvora za infuziju) ili manje, ukoliko je
neophodno.
Trajanje terapije
Subarahnoidalna hemoragija izazvana rupturom aneurizme
Intravensko liječenje treba započeti što ranije nakon pojave neurološkog
deficita, nastalog zbog arterijskog spazma koji uslijedi nakon
subarahnoidalnog krvarenja.
Liječenje treba nastaviti tokom najmanje 5 dana, do maksimalno 14 dana.
U slučaju hiruške intervencije, primjenu Nimotop S rastvora za infuziju
treba nastaviti (sa gore navedenim doziranjem) tokom najmanje 5 dana.
Primjeni Nimotop S rastvora za infuziju može, a ne mora, prethoditi
liječenje Nimotop S tabletama. Ukoliko se Nimotop S rastvor za infuziju
primjenjuje neposredno nakon tableta, ukupno trajanje terapije ne smije
premašiti 21 dan.
Nimotop S rastvor za infuziju se ne smije upotrebljavati duže od 14
dana.
Nimotop S rastvor za infuziju se ne smije upotrebljavati istovremeno sa
Nimotop S tabletama.
Traumatska subarahnoidalna hemoragija
Ne preporučuje se primjena, jer nije utvrđen pozitivan odnos
korist/rizik (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene nimodipina kod pacijenata ispod 18
godina nije ustanovljena.
Način primjene
Nimotop S rastvor za infuziju se primjenjuje kao kontinuirana i.v.
infuzija kroz centralni kateter sa upotrebom infuzione pumpe. Linije su
povezane preko trodijelnog sistema. Trodijelni sistem se koristi za
povezivanje polietilenske infuzione cjevčice lijeka Nimotop S sa
ko-infuzionim rastvorom i centralnim kateterom. Sistem mora omogućiti
istovremeno isticanje Nimotop S rastvora za infuziju i ko-infuzionog
rastvora. Nimotop S rastvor za infuziju se mora primjenjivati sa
kompatibilnim ko-infuzionim rastvorima, brzinom od 40 ml/h i to sa
sljedećim rastvorima: 0.9 % rastvor natrijum hlorida, glukoza 5%,
Ringerov rastvor sa laktatima, Ringerov rastvor sa laktatima i
magnezijumom, rastvor dekstrana 40 ili HAES® (poli(O-2- hidroksietil)
skrob 6%, humani albumin 5%, krv ili manitol 10%, koji su povezani sa
drugim krakom trodijelnog sistema, prije nego se poveže sa centralnim
kateterom.
Odnos između Nimotop S rastvora za infuziju i ko-infuzionog rastvora
treba da bude 1:4.
Nimotop S rastvor za infuziju se ne treba miješati sa drugim ljekovima
ili dodavati u infuzione kese ili boce.
Nimotop S rastvor za infuziju se može primjenjivati tokom anestezije,
hirurških intervencija i angiografije.
4.3. Kontraindikacije
Nimodipin se ne smije koristiti u slučaju preosjetljivosti na aktivnu
supstancu ili bilo koji drugi sastojak lijeka (vidjeti dio 6.1).
Nimodipin ne treba primjenjivati tokom ili u periodu od mjesec dana
nakon infarkta miokarda ili napada nestabilne angine.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Nimotop S se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa traumatskom
subarahnoidalnom hemoragijom, pošto nije utvrđen pozitivan odnos
korist/rizik i ne može se identifikovati specifična grupa pacijenata
koja bi imala terapijsku korist pri primjeni lijeka u ovoj indikaciji.
Nimotop S rastvor za infuziju treba oprezno primjenjivati ukoliko su
prisutni moždani edem ili ozbiljno povišen intrakranijalni pritisak.
Iako nije utvrđeno da lijek Nimotop S ima uticaja na povišenje
intrakranijalnog pritiska, treba ga primjenjivati pod pažljivim
medicinskim nadzorom kada je povećan sadržaj vode u moždanom tkivu
(generalizovani moždani edem).
Neophodan je oprez kod pacijenata sa izraženom hipotenzijom (sistolni
krvni pritisak niži od 100 mm Hg).
Kod oboljelih od ciroze, koji se liječe Nimotop S rastvorom za infuziju,
klirens lijeka može biti smanjen, pa se kod ovih pacijenata preporučuje
redovno praćenje krvnog pritiska.
Lijek sadrži 1 mmol (23 mg) natrijuma u boci od 50 ml ili 5,1 mmol (115
mg) u boci od 250 ml, što odgovara 1,15% ili 5.75% SZO preporučenog
maksimalnog dnevnog unosa 2 g natrijuma za odraslu osobu. Ovo treba
uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanom
količinom natrijuma.
Tokom terapije Nimotop S rastvorom za infuziju, kod pacijenata za koje
se zna da boluju od bolesti bubrega i/ili primaju nefrotoksične ljekove,
neophodno je pažljivo pratiti bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.5).
Nimodipin se metaboliše preko citohroma P450 3A4. Ljekovi, poznati kao
inhibitori ovog sistema, koji mogu uzrokovati povećanje koncentracije
nimodipina u plazmi su: makrolidni antibiotici (npr. eritromicin),
anti-HIV ljekovi, inhibitori proteaze (npr. ritonavir), imidazolni
antimikotici (npr. ketokonazol), antidepresivi: nefazodon i fluoksetin,
kvinupristin / dalfopristin, cimetidin, valproinska kiselina (vidjeti
dio 4.5).
Ukoliko se Nimotop S rastvor za infuziju koristi istovremeno sa nekim od
navedenih ljekova, treba kontrolisati krvni pritisak kod pacijenta i
ukoliko je neophodno, treba razmotriti smanjenje doze nimodipina.
Nimotop S rastvor za infuziju sadrži etanol.
Ovaj lijek sadrži 23,7 vol‑% etanola (alkohola), tj. do 50 g po dnevnoj
dozi (250 ml). Ovo može biti štetno kod pacijenata podložnih alkoholizmu
ili sa poremećajem metabolizma alkohola, a to treba imati u vidu i kod
trudnica, dojilja, djece i rizičnih grupa kao što su pacijenti sa
oboljenjima jetre ili epilepsijom. Alkohol iz ovog lijeka može uticati
na efekte drugih ljekova (vidjeti dio 4.5.).
Doza od 10 ml ovog lijeka koji se primjeni u toku sat vremena odrasloj
osobi težine 70 kg rezultovala bi izloženošću od 28 mg/kg/sat etanola
što može prouzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 4
mg/100 ml. Poređenja radi, za odraslu osobu koja popije čašu vina ili
500 ml piva, koncentracija alkohola u krvi će verovatno biti oko 50
mg/100 ml.
Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže npr. propilen glikol ili
etanol može dovesti do akumulacije etanola i izazvati neželjene efekte,
posebno kod male djece sa niskim ili nedovoljno razvijenim metaboličkim
kapacitetom.
Pošto se ovaj lijek daje polako kontinuiranom infuzijom, efekti alkohola
mogu biti smanjeni.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nimotop S tablete ne treba primjenjivati istovremeno sa Nimotop S
rastvorom za infuziju.
Ljekovi koji utiču na nimodipin
Istovremena primjena nimodipina u dozi od 30 mg dva puta dnevno i
antidepresiva fluoksetina u dozi 20 mg na dan, kod starijih pacijenata
vodi ka povišenju koncentracije nimodipina u plazmi za 50% i snižavanju
koncentracije fluoksetina u plazmi, pri čemu je koncentracija aktivnog
metabolita norfluoksetina ostala nepromijenjena.
Istovremena primjena nimodipina u dozi od 30 mg tri puta dnevno i
antidepresiva nortriptilina u dozi 10 mg tri puta na dan, kod starijih
pacijenata je rezultirala neznatnim opadanjem vrijednosti nimodipina u
plazmi, dok efekta na vrijednosti nortriptilina nije bilo. Dnevna doza
lijeka, kojom se liječe bolesnici kod kojih je došlo do subarahnoidalnog
krvarenja, četiri puta je veća od dnevne doze upotrebljene u ovoj
studiji, tako da nije izvjesno da li je ova interakcija klinički
značajna u okolnostima liječenja subarahnoidalnog krvarenja nastalog
zbog rupture aneurizme (aSAH).
Nimodipin se metaboliše preko citohroma P450 3A4, koji se nalazi i u
intestinalnoj mukozi i u jetri. Iako nijesu sprovedene zvanične studije
interakcije između nimodipina i inhibitora citohroma P450 3A4, nije
moguće isključiti rizik od porasta koncentracije nimodipina u plazmi
(vidjeti dio 4.4).
Kod istovremene primjene nimodipina sa sljedećim inhibitorima citohroma
P450 3A4 treba pratiti krvni pritisak kod pacijenta i ukoliko je
potrebno, korigovati dozu nimodipina (vidjeti dio 4.2):
- makrolidni antibiotici (npr. eritromicin)
- anti HIV ljekovi, inhibitori proteaze (npr. ritonavir)
- imidazolni antimikotici (npr. ketokonazol)
- nefazodon
Efekat nimodipina na druge ljekove
Antihipertenzivi
Kod istovremene primjene, nimodipin može potencirati hipotenzivni efekat
antihipertenziva, kao što su:
- diuretici
- beta blokatori
- ACE inhibitori
- A1 antagonisti
- drugi kalcijum antagonisti
- alfa adrenergički blokatori
- PDE5 inhibitori
- alfa-metildopa
Ukoliko je njihova kombinacija neophodna, stanje pacijenta se mora
pažljivo pratiti.
Istovremena intravenska primjena nimodipina i blokatora beta
adrenergičkih receptora može dovesti do uzajamnog potenciranja
negativnog inotropnog dejstva, pa čak i do dekompenzovane srčane
insuficijencije.
Renalna funkcija se može pogoršati ukoliko se istovremeno sa nimodipinom
primjenjuju potencijalno nefrotoksični ljekovi (npr. aminoglikozidi,
cefalosporini, furosemid), kao i kod pacijenata čija je renalna funkcija
već oslabljena. U ovim slučajevima renalnu funkciju treba pažljivo
kontrolisati. Ukoliko se pogorša postojeća insuficijencija, treba
razmotriti mogućnost prekidanja terapije (vidjeti dio 4.4).
Studije na životinjama su pokazale da pri istovremenoj primjeni
nimodipina i zidovudina, površina ispod krive koja pokazuje
koncentracije zidovudina u plazmi u odnosu na vrijeme proteklo od
primjene (AUC) se povećala, dok volumen distribucije i brzina njegovog
klirensa opadaju. Klinički značaj ove interakcije nije poznat, ali, kako
se zna da je pojava neželjenih reakcija koje prate terapijsku primjenu
zidovudina povezana sa dozom, treba je uzeti u obzir kod pacijenata koji
istovremeno primaju oba navedena lijeka.
Druge vrste interakcija
Zbog upotrebe alkohola kao rastvarača (23,7% vol), obratiti pažnju na
moguće interakcije sa ljekovima koji su inkompatibilni sa alkoholom
(vidjeti dio 4.4.).
Istovremena primjena nimodipina sa cimetidinom ili natrijum valproatom
može dovesti do porasta koncentracije nimodipina u plazmi.
Za vrijeme liječenja nimodipinom ne preporučuje se konzumiranje soka od
grejpfruta, jer može dovesti do povećanja koncentracije nimodipina u
plazmi, uzrokovanim inhibicijom oksidativnog metabolizma
dihidropiridina.
Interakcije za koje je utvrđeno da ne postoje
Studija u kojoj su ispitivani efekti nimodipina u ukupnoj dozi od 90 mg
(podijeljenoj u više manjih doza) kod starijih pacijenata liječenih
haloperidolom, nije dala dokaze o mogućim interakcijama. Nije jasno da
li je ova studija relevantna i kada je riječ o terapijskoj primjeni
nimodipina kod pacijenata kod kojih postoji subarahnoidalno krvarenje,
obzirom da se u tom slučaju nimodipin primjenjuje u višim dozama.
Istovremena oralna primjena nimodipina sa diazepamom, digoksinom,
glibenklamidom, indometacinom, ranitidinom i varfarinom nije ukazivala
na mogućnost pojave međusobnih interakcija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
U pojedinačnim slučajevima in vitro fertilizacije, kalcijumovi
antagonisti bili su povezani sa reverzibilnim biohemijskim promjenama u
glavama spermatozoida, koje mogu dovesti do poremećaja funkcije sperme.
Nije poznato u kojoj mjeri je ovo otkriće bitno kod kratkotrajne
terapije.
Trudnoća
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije koje su sprovedene na
trudnicama. Ne postoje rezultati studija o reproduktivnoj toksičnosti
nakon parenteralne primjene. Studije o reproduktivnoj toksičnosti
lijeka, vršene na životinjama, nakon oralne primjene nijesu pokazale da
lijek ima teratogene efekte, mada studije vršene na životinjama jesu
pokazale njegovu reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ukoliko je
potrebno primijeniti Nimotop S rastvor za infuziju tokom trudnoće, odnos
koristi za majku i potencijalnog rizika (korist/rizik) treba pažljivo
odrediti prema ozbiljnosti kliničke slike.
Dojenje
Nimodipin i njegovi metaboliti se pojavljuju u mlijeku dojilja u
koncentraciji istog reda veličine kao odgovarajuće koncentracije u
plazmi dojilje. Zbog toga je potrebno savjetovati dojilje koje
primjenjuju ovaj lijek da za vrijeme terapije prekinu dojenje djeteta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
U principu, sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja
mašinama može biti narušena mogućom pojavom vrtoglavice. Kod upotrebe
Nimotop S rastvora za infuziju, ovaj uticaj nije od značaja.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima nimodipina kod
indikacije subarahnoidalne hemoragije izazvane rupturom aneurizme
(placebo kontrolisane studije: nimodipin N= 703; placebo N=692;
nekontrolisane studije: nimodipin N=2496; status: 31. avgust 2005.) su
data niže, po CIOMS III kategorijama učestalosti. Unutar svake grupe
učestalosti, neželjena dejstva su data po opadajućem stepenu
ozbiljnosti.
Za procjenu neželjenih dejstava korišćeni su sljedeći podaci o
učestalosti:
-----------------------------------------------------------------------
Veoma često (≥ 1/10)
---------------------- ------------------------------------------------
Često (≥1/100 do < 1/10)
Povremeno (≥1/1 000 do < 1/100)
Rijetko (≥1/10 000 do < 1/1 000)
Veoma rijetko (< 1/10 000)
Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka)
-----------------------------------------------------------------------
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Klasa sistema organa | Povremeno | Rijetko | Nepoznata |
| (MedDRA) | | | učestalost |
+:=====================+:=================+:================+:=============+
| Poremećaji na | Trombocitopenija | | |
| nivou krvi i | | | |
| limfnog sistema | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Imunološki | Alergijske | | |
| poremećaji | reakcije | | |
| | | | |
| | Osip | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | | |
| sistema | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Kardiološki | Tahikardija | Bradikardija | |
| poremećaji | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Vaskularni | Hipotenzija, | | |
| poremećaji | | | |
| | Vazodilatacija | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Ileus | |
| poremećaji | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Hepatobilijarni | | Prolazno | |
| poremećaji | | povećanje | |
| | | vrijednosti | |
| | | enzima jetre | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | | Reakcija na | |
| reakcije na mjestu | | mjestu primjene | |
| primjene | | infuzije, | |
| | | uključujući | |
| | | pojavu | |
| | | tromboflebitisa | |
| | | (na mjestu | |
| | | primjene) | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
| Respiratorni, | | | Hipoksija |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+--------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Simptomi intoksikacije
Akutno predoziranje se može ispoljiti neželjenim dejstvima kao što su:
značajno sniženje krvnog pritiska, tahikardija ili bradikardija. Nakon
peroralne primjene mogu se pojaviti i gastrointestinalne tegobe i
mučnina.
Terapija trovanja
U slučaju akutnog predoziranja, treba odmah prekinuti sa terapijom
lijekom Nimotop S. Hitna medicinska pomoć zavisi od simptoma. Ukoliko je
lijek primjenjen peroralno, potrebno je primijeniti gastričnu lavažu uz
dodatak aktivnog uglja kao prvu hitnu terapijsku mjeru protiv trovanja.
Ukoliko postoji značajno sniženje krvnog pritiska, može se intravenski
primijeniti dopamin ili noradrenalin. Ne postoji specifični antidot za
nimodipin. Zbog toga se kod trovanja, poslije mjera za liječenje akutnog
trovanja, sprovodi simptomatska terapija, zavisno od simptoma trovanja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori kalcijumskih kanala, selektivni
blokatori kalcijumskih kanala sa pretežnim dejstvom na krvne sudove,
derivati dihidropiridina
ATC kod: C08CA06
Nimodipin je blokator kalcijumovih kanala koji pripada klasi 1,4
dihidropiridina, koji prvenstveno djeluje na krvne sudove u mozgu.
Arterijskom dilatacijom, nimodipin povećava cerebralnu perfuziju,
naročito u slabo prokrvljenim regijama, a efekat je proporcionalno
izraženiji na krvnim sudovima manjeg, nego na krvnim sudovima većeg
kalibra.
Vazokonstrikcija izazvana različitim vazoaktivnim supstancama (npr.
serotonin, prostaglandini i histamin), putem krvi ili degradacionim
proizvodima krvi u in vitro uslovima, primjenom nimodipina se može
spriječiti ili smanjiti do 75%.
5.2. Farmakokinetički podaci
Intravenski primijenjen Nimotop S rastvor za infuziju je 100% dostupan
tkivima, jer putem periferne venske krvi stiže do pluća i srca, a potom
i do svih organa.
Resorpcija
Nakon oralne primjene, resorpcija je veoma brza. Maksimalne
koncentracije u plazmi se zapažaju nakon 30 do 60 minuta od primjene.
Uprkos dobroj gastrointestinalnoj apsorpciji nimodipina, apsolutna
bioraspoloživost je 5-15% usljed intenzivnog metabolizma prvog prolaska
(oko 85-95%).
Distribucija
Izračunato je da je volumen distribucije (V_(ss), prema 2-prostornom
modelu) kod intravenske primjene od 0.9 do 2.3 l/kg tjelesne težine.
Ukupni (sistemski) klirens je 0.8 do 1.6 l/h/kg. Nimodipin se vezuje za
proteine plazme između 97-99%.
Metabolizam
Nimodipin se metabolički eliminiše putem citohrom P450 3A4 sistema,
uglavnom putem dehidrogenacije dihidropiridinskog prstena i putem
oksidativnne O-demetilacije. Dalji važni metabolički koraci su
oksidativno cijepanje estra, hidroksilacija 2- i 6-metil grupa i
glukuronidacija kao reakcija konjugacije. Tri primarna metabolita koji
se pojavljuju u plazmi, pokazuju terapijski beznačajnu rezidualnu
aktivnost ili nemaju aktivnost.
Eliminacija
Nepoznat je uticaj nimodipina na indukciju ili inhibiciju mikrozomskih
enzima jetre. Kod ljudi, približno 50% metabolita se izlučuje renalnim
putem i 30% bilijarnim putem.
Linearnost/nelinearnost
Kod oralne primjene, maksimalne koncentracije u plazmi i površina ispod
krive (PIK) se proporcionalno povećavaju sa dozom do maksimalno
ispitivane doze (90 mg). Kinetika eliminacije je linearna. Poluvrijeme
eliminacije nimodipina se kreće u rasponu od 1,1-1,7 sati. Terminalno
poluvrijeme od 5-10 sati nema uticaja na dužinu intervala između dvije
doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci, konvencionalne studije o toksičnosti,
genotoksičnosti, karcinogenosti pojedinačnih i ponovljenih doza i
uticaju na muški i ženski fertilitet, nijesu pokazali da postoje posebni
rizici za ljude. Međutim, određeni pretkinički nalazi mogu biti od
značaja za ljekare.
U hroničnoj studiji toksičnosti pri ponovljenim dozama na psima, doze od
1 i 2,5 mg/kg/dan nijesu izazvale toksične efekte, dok je doza od
6,25 mg/kg/dan dovela do značajnih elektrokardiografskih promjena usljed
poremećaja u protoku krvi kroz miokard. Međutim, nijesu otkrivene
histopatološke promjene pri toj dozi u miokardu.
Kod gravidnih pacova, doze od 30 mg/kg/dan i veće su dovele do
inhibicije fetalnog rasta i smanjene mase fetusa. Pri dozama od 100
mg/kg/dan javili su se embrioletalni slučajevi. Nije bilo dokaza o
teratogenosti. Kod zečeva dvosmislen dokaz o teratogensti je viđen u
jednoj studiji pri primjeni doze od 10 mg/kg/dan. U dvije sledstvene
studije (jedna studija sa primjenjenom dozom od 30mg/kg/dan) ova
tvrđenja nijesu potvrđena. U studiji peri/postnatalne toksičnosti kod
pacova doze od 10 mg/kg/dan i veće su dovele do povećanja mortaliteta i
odloženog fizičkog razvoja. Ovi rezultati nijesu potvrđeni ni u jednoj
drugoj sprovedenoj studiji.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Etanol 96 %
Makrogol 400
Natrijum citrat
Limunska kiselina
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nimotop S rastvor za infuziju reaguje sa polivinil hloridom (PVC) i ne
smije doći u kontakt sa njim. Za primjenu Nimotop S rastvora za infuziju
mogu se upotrebljavati samo infuzione pumpe sa infuzionim linijama
napravljenim od polietilena (PE).
Nimotop S rastvor za infuziju se ne smije dodavati u infuzione vreće i
boce i ne smije se miješati sa drugim ljekovima.
Kristalizacija se zapaža kod istovremene primjene Nimotop S rastvora za
infuziju sa 2.5% ksilitom u 0.4% rastvoru natrijum hlorida (Summafusin),
Aminosterilom i Ringer rastvorom DAB7.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 4 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: primijeniti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Aktivna supstanca lijeka Nimotop S rastvor za infuziju je osjetljiva na
svjetlost, zbog čega se bočica mora čuvati u kartonskoj kutiji do
neposredno prije primjene, na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od braon stakla tip II sa 50 ml
infuzionog rastvora, sa sivim hlorobutil gumenim čepom koji je laminiran
fluoropolimerom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica sa 50 ml rastvora, jedna bezbojna, providna polietilenska
infuziona cijev dužine 150 cm sa konusnim konektorom i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Jedini plastični materijali koji su pogodni za primjenu su polietilen i
polipropilen. Nimotop S rastvor za infuziju je kompatibilan sa staklenim
infuzionim bocama i infuzionim vrećicama od polietilena.
Tokom aplikacije, rastvorom napunjen špric mora biti zaštićen od
direktne sunčeve svjetlosti, dok je pri difuznoj dnevnoj i vještačkoj
svjetlosti stabilan do 10 sati. Nimotop S rastvor za infuziju bi trebalo
aplikovati pomoću staklenih ili polietilenskih ili polipropilenskih
špriceva i sistema. Nimotop S rastvor za infuziju je inkompatibilan sa
infuzionim vrećama i sistemima od PVC.
Za pravilno probijanje čepa preporučuje se upotreba tankih igala. NE
KORISTITI široke igle jer može doći do oštećenja čepa.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3103 - 6655
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2011. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 25.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine