Nilotinib uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Nilotinib STADA, 50 mg, kapsula, tvrda
Nilotinib STADA, 150 mg, kapsula, tvrda
Nilotinib STADA, 200 mg, kapsula, tvrda
INN: nilotinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Nilotinib STADA, 50 mg kapsule, tvrde
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg nilotiniba (u obliku nilotinib
hidrohlorid dihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 35 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Nilotinib STADA, 150 mg kapsule, tvrde
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg nilotiniba (u obliku nilotinib
hidrohlorid dihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 104 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Nilotinib STADA, 200 mg kapsule, tvrde
Jedna kapsula, tvrda sadrži 200 mg nilotiniba (u obliku nilotinib
hidrohlorid dihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 139 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Nilotinib STADA, 50 mg, kapsule, tvrde
Bijeli do žućkasti prašak u tvrdoj neprozirnoj kapsuli od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) sa crvenom kapicom i svijetložutim
tijelom, veličine 4 (približne dužine 14,4 mm) sa horizontalno crno
odštampanom oznakom “50 mg” na tijelu kapsule.
Nilotinib STADA, 150 mg, kapsule, tvrde
Bijeli do žučkasti prašak u crvenoj neprozirnoj tvrdoj kapsuli od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), veličine 1 (približne dužine 19,3
mm) sa horizontalno crno odštampanom oznakom “150 mg” na tijelu kapsule.
Nilotinib STADA, 200 mg, kapsule, tvrde
Bijeli do žučkasti prašak u svijetložutoj neprozirnoj tvrdoj kapsuli od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), veličine 0 (približne dužine 21,4
mm), sa horizontalno crno odštampanom oznakom “200 mg” na tijelu
kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Nilotinib STADA je indikovan za terapiju:
- odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl.
chronic myelogenous leukemia, CML) u hroničnoj fazi,
- odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi
Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa
rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući
imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi
nisu dostupni,
- pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom
hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi sa rezistencijom
ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju mora da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji
pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML).
Doziranje
Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se
ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.
Ukoliko se doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već
je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.
Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom
CML
Preporučena doza je:
- 300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u
hroničnoj fazi.
- 400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj
fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom
pozitivnom CML
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na
površini tijela (mg/m²). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m² dva
puta dnevno, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne
pojedinačne doze od 400 mg) (vidjeti Tabelu 1). Različite jačine lijeka
Nilotinib STADA, tvrde kapsule se mogu kombinovati kako bi se postigla
željena doza.
Nema iskustva u liječenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta
ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane
pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni
su podaci za pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti
koji su rezistentni na imatinib.
Tabela 1 Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m² dva puta dnevno kod
pedijatrijskih pacijenata
+---------------------------------+------------------------------------+
| Površina tijela (engl. | Doza u mg (dva puta dnevno) |
| | |
| Body Surface Area, BSA) | |
+:================================+:===================================+
| Do 0,32 m² | 50 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,33 – 0,54 m² | 100 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,55 – 0,76 m² | 150 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,77 – 0,97 m² | 200 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,98 – 1,19 m² | 250 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 1,20 – 1,41 m² | 300 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 1,42 – 1,63 m² | 350 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| ≥1,64 m² | 400 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)
Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih
pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje
3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu
dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom
trebalo bi da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa
CML-om (pogledati djelove 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije
nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i
kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mjesečno
tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedjelja tokom druge godine,
i nakon toga na svakih 12 nedjelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta
mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je
validiran za mjerenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj
skali (engl. International Scale – IS) sa osjetljivošću od najmanje MR
4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) ali ne i MMR
(MMR=BCR- ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze liječenja bez ljekova, nivo
BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedjelje sve dok
se nivo BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji
održe nivo BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna mjerenja mogu
da se vrate na početni raspored praćenja.
Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti liječenje u toku 4
nedjelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija.
Liječenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti sa 300 mg dva puta
dnevno ili, kod redukovanog režima doziranja, sa 400 mg jednom dnevno
ukoliko je pacijent imao smanjenje doze neposredno prije prekida
liječenja. Pacijenti koji ponovo započnu liječenje nilotinibom trebalo
bi da prate nivo BCR-ABL transkripta jednom mjesečno dok se MMR ponovo
ne uspostavi i nakon toga na svakih 12 nedjelja (pogledati dio 4.4).
Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj
fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na
nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom
Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih
pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se
duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije
prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne
ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa CML-om (pogledati
djelove 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije
nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i
kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mjesečno
tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedjelja tokom druge godine,
i nakon toga na svakih 12 nedjelja.
Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim
dijagnostičkim testom koji je validiran za mjerenje nivoa molekularnog
odgovora prema Međunarodnoj skali (IS) sa osjetljivošću od najmanje MR
4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS)
tokom faze liječenja bez ljekova (dva uzastopna mjerenja u razmaku od 4
nedjelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog
odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) moraju ponovo započeti liječenje u
roku od 4 nedjelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapija
nilotinibom potrebno je ponovo da se započne u dozi od ili 300 mg ili
400 mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju
nilotibinom potrebno je mjesečno da se prate nivoi BCR-ABL transkripcija
dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili nivo
MR4 svakih 12 nedjelja poslije toga (pogledati dio 4.4).
Podešavanja ili modifikovanja doze
Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze
lijeka Nilotinib STADA zbog razvoja hematoloških toksičnosti
(neutropenija, trombocitopenija) koje nisu vezane za osnovnu bolest -
leukemiju (vidjeti Tabelu 2).
Tabela 2 Podešavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije
+-----------------------+------------------+--------------------------------+
| Odrasli pacijenti sa | Kada je ANC* < | 1. Primjena nilotiniba mora |
| novodijagnostikovanom | 1,0 × 10⁹/L | da se prekine, a krvna |
| CML u hroničnoj fazi, | i/ili broj | slika mora da se prati. |
| u dozi od 300 mg dva | trombocita | |
| puta dnevno i | | 2. Ako je ANC >1,0 × 10⁹/L |
| hronična faza | <50 ×10⁹/L | i/ili trombociti |
| imatinib-rezistentne | | |
| ili intolerantne CML, | | >50 × 10⁹/L, terapija mora da |
| pri | | se ponovo nastavi sa |
| | | prethodnom dozom u toku 2 |
| dozi od 400 mg dva | | nedjelje. |
| puta dnevno | | |
| | | 3. Ako broj krvnih ćelija |
| | | ostane mali, može biti |
| | | potrebno smanjenje doze na |
| | | 400 mg jednom dnevno. |
+:======================+:=================+================================+
| Odrasli pacijenti u | Kada je ANC* | 1. Primjena nilotiniba mora |
| ubrzanoj fazi | <0,5 × 10⁹/L | da se prekine, a krvna |
| imatinib- rezistentne | i/ili broj | slika mora da se prati. |
| ili intolerantne CML, | trombocita | |
| pri dozi od 400 mg | | 2. Ako je ANC >1,0 × 10⁹/L |
| dva puta dnevno | <10 ×10⁹/L | i/ili trombociti |
| | | |
| | | >20 × 10⁹/L, terapija mora da |
| | | se ponovo nastavi sa |
| | | prethodnom dozom u toku 2 |
| | | nedjelje. |
| | | |
| | | 3. Ako broj krvnih ćelija |
| | | ostane mali, može biti |
| | | potrebno smanjenje doze na |
| | | 400 mg jednom dnevno. |
+-----------------------+------------------+--------------------------------+
| Pedijatrijski | Kada je ANC* < | 1. Primjena nilotiniba mora |
| pacijenti sa | 1,0 × 10⁹/L | da se obustavi i krvna |
| novodijagnostikovanom | i/ili broj | slika mora da se prati |
| CML u hroničnoj fazi | trombocita <50 | |
| u dozi od 230 mg/m² | ×10⁹/L | 2. Ako je ANC >1,5 × 10⁹/L |
| dva puta dnevno i | | i/ili broj trombocita >75 × |
| imatinib rezistentni | | 10⁹/L, terapija mora da se |
| ili intolerantni CML | | nastavi sa prethodnom dozom u |
| u hroničnoj fazi u | | toku 2 |
| dozi od 230 mg/m² dva | | |
| puta dnevno | | nedjelje. |
| | | |
| | | 3. Ako broj krvnih ćelija |
| | | ostane mali, može biti |
| | | potrebno smanjenje doze na |
| | | 230 mg/m² jednom dnevno. |
| | | |
| | | 4. Ukoliko se događaj desi |
| | | nakon smanjenja doze, |
| | | razmotriti obustavu terapije. |
+-----------------------+------------------+--------------------------------+
ANC*- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC)
Ako se razvije klinički značajna, umjerena ili teška nehematološka
toksičnost, primjenu lijeka treba prekinuti, a pacijente je potrebno
pratiti i adekvatno ih liječiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih
sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u
hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih
pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj
ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih
pacijenata bila 230 mg/m² dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti
povuku može se nastaviti liječenje sa 400 mg jednom dnevno kod odraslih
pacijenata i sa 230 mg/m² jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.
Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je
kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m² jednom dnevno, potrebno je
obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti
ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata
u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta
dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi
imatinib-rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m² dva puta
dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.
Povećana vrijednost lipaze u serumu: kod povećanja vrijednosti lipaze u
serumu gradusa 3 - 4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400
mg jednom dnevno ili prekinuti liječenje. Kod pedijatrijskih pacijenata
liječenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤1. Nakon
toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m² dva puta dnevno,
liječenje se može nastaviti sa 230 mg/m² jedanput dnevno. Ukoliko je
prethodna doza bila 230 mg/m² jedanput dnevno, liječenje je potrebno
obustaviti. Mjerenje vrijednosti lipaze u serumu treba vršiti jednom
mjesečno ili kada je klinički indikovano (pogledati dio 4.4).
Povećana vrijednost bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih
sa povećanim vrijednostima bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3 -
4, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti primjenu
lijeka. Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je povećana vrijednost
bilirubina gradusa ≥2 ili povećana vrijednost transaminaza jetre gradusa
≥3 liječenje je potrebno prekinuti sve dok se vrijednosti ne vrate na
gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m² dva puta
dnevno, liječenje se može nastaviti sa 230 mg/m² jedanput dnevno.
Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m² jedanput dnevno, a povratak na
gradus ≤1 traje duže od 28 dana, liječenje je potrebno obustaviti.
Mjerenje vrijednosti bilirubina i transaminaza treba vršiti jednom
mjesečno ili kada je klinički indikovano.
Posebne populacije
Starije osobe
Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata
sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata
u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i
ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili
starosti 65 godina ili više. Nisu uočene velike razlike u pogledu
bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata u dobu od ≥ 65 godina u
poređenju sa odraslim osobama starosti 18 do 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem
bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umjeren uticaj na farmakokinetiku
nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre smatra se da
nije potrebno podešavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u liječenju
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (pogledati dio 4.4).
Kardiološki poremećaji
U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički
značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda,
kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički
značajna bradikardija) nisu bili uključeni. Treba biti oprezan u
liječenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (pogledati dio
4.4).
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje vrijednosti ukupnog
holesterola u serumu (pogledati dio 4.4). Potrebno je određivanje
lipidnog statusa prije započinjanja terapije nilotinibom, potom u trećem
i šestom mjesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje
tokom dugotrajne terapije ovim lijekom.
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje koncentracije
glukoze u krvi (pogledati dio 4.4). Potrebno je određivanje
koncentracije glukoze u krvi prije započinjanja terapije nilotinibom i
praćenje tokom terapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Nilotinib STADA kod pedijatrijskih
pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi,
uzrasta od 2 do manje od 18 godina, su ustanovljeni (pogledati djelove
4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od
2 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom
pozitivnom CML u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za
novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i
ograničeni su podaci kod imatinib- rezistentnih ili intolerantnih
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina.
Način primjene
Lijek Nilotinib STADA treba uzimati dva puta dnevno približno u razmaku
od 12 sati i ne smije se uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba
progutati cijele sa vodom. Ne treba uzimati hranu 2 sata prije uzimanja
propisane doze lijeka Nilotinib STADA i najmanje 1 sat poslije.
Kod pacijenata s poteškoćama u gutanju, uključujući pedijatrijske
pacijente koji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba koristiti druge
ljekove s nilotinibom umjesto lijeka Nilotinib STADA.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu (nilotinib) ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije,
neutropenije i anemije (gradusa 3-4, prema kriterijumima toksičnosti
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Učestalost
pojavljivanja je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili
intolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML.
Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na svake dvije nedjelje tokom
prva 2 mjeseca terapije i poslije toga jednom mjesečno ili kada je
klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i
obično se povlačila privremenim prekidom primjene lijeka Nilotinib STADA
ili smanjivanjem doze (pogledati dio 4.2).
Produženje QT intervala
Pokazano je da nilotinib zavisno od koncentracije produžava srčanu
ventrikularnu repolarizaciju, izmjereno kao QT interval na EKG-u, i to
kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u
hroničnoj fazi koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno,
srednja vrijemenski usklađena promjena QTcF intervala u ravnotežnom
stanju (u odnosu na početnu vrijednost) iznosila je 6 milisekundi.
Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nisu zapažene epizode
torsade de pointes.
U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili
intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali 400
mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vrijemenski usklađene promjene
QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrijednost)
iznosile su 5 i 8 milisekundi. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF
od >500 milisekundi. U ovoj studiji nisu zapažene epizode torsade de
pointes.
U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca izloženih lijeku u
sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vrijemenski usklađena promjena
QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4
milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Pored
toga, u toku sprovođenja ove studije nisu uočene klinički značajne
aritmije. Posebno, nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne
ili trajne).
Značajno produženje QT intervala može da se pojavi kada se nilotinib
nepravilno primjenjuje istovrijemeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4
i/ili ljekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala
i/ili hranom (pogledati dio 4.5). Prisustvo hipokalemije i
hipomagnezemije može dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT
intervala može da izloži pacijente riziku od smrtnog ishoda.
Nilotinib treba oprezno da se primjenjuje kod pacijenata koji već imaju
produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja
QTc intervala, kao što su pacijenti:
- sa urođenim produženjem QT intervala;
- sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput
nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije,
nestabilne angine ili klinički značajne bradikardije;
- koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu da dovedu do
produženja QT intervala.
Savjetuje se pažljivo praćenje efekta lijeka na produženje QTc intervala
i preporučuje se da se uradi EKG prije započinjanja terapije
nilotinibom, kao i kada je klinički indikovano. Prije početka primjene
lijeka Nilotinib STADA moraju se korigovati hipokalemija ili
hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodično
praćenje.
Iznenadna smrt
Slučajevi iznenadne smrti prijavljeni su povrijemeno (0,1 do 1%) kod
pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj
fazi ili ubrzanoj fazi, podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima
rizika za srčano oboljenje u anamnezi. Pored osnovnog maligniteta često
su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primjena drugih
ljekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji
doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa
novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije prijavljen nijedan
slučaj iznenadne smrti.
Zadržavanje tečnosti i edem
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML,
primijećeni su povrijemeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti
povezani sa primjenom lijeka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i
perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u
postmarketinškom periodu. Neočekivan, brz porast tjelesne mase treba
pažljivo ispitati. Ako se tokom liječenja nilotinibom pojave znakovi
teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je procijeniti njihovu
etiologiju i u skladu sa tim liječiti pacijente (za uputstva o mjerama
zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, pogledati dio 4.2).
Kardiovaskularni događaji
Kardiovaskularni događaji zabijeleženi su u randomizovanoj kliničkoj
studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i
prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom
ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 mjeseci,
kardiovaskularni događaji (gradusa 3-4) uključivali su okluzivnu bolest
perifernih arterija (1,4% pri dozi od 300 mg i 1,1% pri dozi od 400 mg
nilotiniba, dva puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% pri dozi od
300 mg i 6,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i
ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% pri dozi od 300 mg i 2,2%
pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba
savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primijete akutne znake
ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije nilotinibom
treba procijenjivati kardiovaskularni status pacijenta i pratiti
kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa
standardnim smjernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću
terapiju radi kontrolisanja kardiovaskularnih faktora rizika (za
uputstva o mjerama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti,
pogledati dio 4.2).
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B (HBV)
pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili
inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do
akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo
do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.
Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om pre početka
liječenja nilotinibom. Prije početka liječenja pacijenata s pozitivnim
serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću)
kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom
liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i
liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je neophodno liječenje
nilotinibom potrebno je pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih
znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko
mjeseci nakon završetka terapije (pogledati dio 4.8.).
Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su
postigli održivi duboki molekularni odgovor
Ispunjavanje uslova za obustavu terapije
Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju
tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se
razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR- ABL
transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procjena
dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne
remisije nakon obustave terapije nilotinibom.
Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija
Učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su
kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim
dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje nivoa molekularnog
odgovora sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).
Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se procijeniti neposredno prije i za
vrijeme prekida terapije (pogledati djelove 4.2 i 5.1).
Gubitak velikog molekularnog odgovora (major molecular responce)
(MMR=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali
nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4
(dva uzastopna mjerenja u razmaku od najmanje 4 nedjelje koja pokazuju
gubitak MR4 (MR4=BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji
su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtijevaće ponovno
započinjanje liječenja u roku od 4 nedjelje od trenutka od kada se sazna
da je izgubljena remisija. Tokom faze bez liječenja može se dogoditi
molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni.
Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta
i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se
otkrio mogući gubitak remisije (pogledati dio 4.2). Kod pacijenata koji
nisu postigli MMR tri mjeseca nakon ponovnog započinjanja liječenja
potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.
Laboratorijske analize i praćenje
Lipidi u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1%
pacijenata liječenih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, pokazano je
povećanje vrijednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4; međutim povećanje
vrijednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4 nije uočeno kod pacijenata
liječenih sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (pogledati dio 4.8.).
Preporučuje se određivanje lipidnog statusa prije započinjanja terapije
nilotinibom, procjena ovog statusa trećeg i šestog mjeseca od
započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom hronične terapije
(pogledati dio 4.2.). Ukoliko je primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze
(hipolipemik) neophodna, pre započinjanja terapije lijekom Nilotinib
STADA pogledati odeljak 4.5, s obzirom na to da se pojedini inhibitori
HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4 puta.
Glukoza u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML,
povećanje koncentracije glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9%
pacijenata koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2%
pacijenata koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno.
Preporučuje se određivanje koncentracije glukoze u krvi prije
započinjanja terapije lijekom Nilotinib STADA i praćenje tokom terapije
kada je klinički indikovano (pogledati dio 4.2). Ukoliko rezultati ovih
testova ukazuju na neophodnost terapije za regulaciju glikemije, ljekari
treba da je propišu u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i
terapijskim smjernicama.
Interakcije sa drugim ljekovima
Treba izbegavati primjenu lijeka Nilotinib STADA zajedno sa ljekovima
koji su snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, pored ostalih i
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin,
ritonavir). Ukoliko je neophodno liječenje bilo kojim od ovih ljekova,
preporučuje se da se prekine terapija nilotinibom ako je moguće
(pogledati dio 4.5). Ako nije moguće privremeno prekidanje terapije,
indikovano je pažljivo praćenje pacijenta zbog mogućeg produženja QT
intervala (pogledati djelove 4.2, 4.5 i 5.2).
Istovremena upotreba nilotiniba sa ljekovima koji su snažni induktori
CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i
kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti
nilotinibu u krvi. Stoga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom
treba primjenjivati druge ljekove sa manjim potencijalom za indukciju
CYP3A4 (pogledati dio 4.5).
Efekti hrane
Bioraspoloživost nilotiniba se povećava u prisustvu hrane. Lijek
Nilotinib STADA ne smije da se uzima zajedno sa hranom (pogledati
djelove 4.2 i 4.5), već se mora uzeti 2 sata poslije obroka. Ne treba da
se unosi hrana barem jedan sat poslije uzimanja doze lijeka Nilotinib
STADA. Potrebno je izbjegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju
se zna da inhibira CYP3A4.
Kod pacijenata s poteškoćama u gutanju, uključujući pedijatrijske
pacijente koji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba koristiti druge
ljekove s nilotinibom umjesto lijeka Nilotinib STADA.
Oštećenje funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umjereni efekat na farmakokinetiku
nilotiniba. Primjena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg kod
ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre,
dovela je do povećanja vrijednosti površine ispod krive (PIK) za 35%,
35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa očuvanom
funkcijom jetre. Predviđene vrijednosti maksimalne koncentracije
(C_(max)) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%,
18% i 22%. Kliničke studije nisu uključile pacijente sa vrijednostima
alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti (ili >5, ako je povezano sa
bolešću) i/ili vrijednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje
granice normalnih vrijednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše preko
jetre. Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre mogu zbog toga da imaju
povećanu izloženost nilotinibu i trebalo bi ih oprezno liječiti
(pogledati dio 4.2).
Lipaza u serumu
Primijećena su povećanja vrijednosti serumske lipaze. Preporučuje se
oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u anamnezi. U slučaju da
je povećanje vrijednosti lipaze u serumu praćeno abdominalnim
simptomima, treba prekinuti uzimanje nilotiniba i razmotriti
odgovarajuće dijagnostičke procedure kako bi se isključio pankreatitis.
Totalna gastrektomija
Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa
totalnom gastrektomijom (pogledati dio 5.2). Potrebno je razmotriti
učestalije praćenje ovih pacijenata.
Sindrom tumorske lize
Zbog moguće pojave sindroma tumorske lize (TLS), preporučuje se
korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija velikih
koncentracija mokraćne kiseline prije započinjanja terapije nilotinibom
(pogledati dio 4.8)
Laktoza
Lijek Nilotinib STADA, tvrde kapsule sadrži laktozu. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da
koriste ovaj lijek.
Pedijatrijska populacija
Poremećaji laboratorijskih parametara kao što su blaga do umjerena
prolazna povećanja aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod
djece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizk od
hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (pogledati dio 4.8).
Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrijednosti bilirubina i
transaminaza jetre) mjesečno ili kako je klinički indikovano. Povećanja
vrijednosti bilirubina i transaminaza jetre je potrebno liječiti
privremenim ukidanjem primjene nilotiniba, smanjenjem doze i/ili
obustavljanjem primjene nilotiniba (pogledati dio 4.2). U studiji
pedijatrijske populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod
pacijenata koji su primali nilotinib (pogledati dio 4.8). Savjetuje se
pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na liječenju
nilotinibom.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nilotinib se može davati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta
kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije granulocita
(G-CSF), ako je klinički inidikovano. Lijek Nilotinib STADA se može
davati i sa hidroksiureom ili anagrelidom, ako je klinički indikovano.
Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4
daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe
supstrat za P-glikoprotein (P-gp) koji je efluksna pumpa za više
ljekova. Prema tome, ljekovi koji utiču na CYP3A4 i/ili P-gp mogu
uticati na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog
nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).
Ljekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu
Istovremena primjena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za
P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp.
Vrijednost PIK-a za imatinib povećana je za 18% do 39%, a vrijednost
PIK-a za nilotinib je povećana za 18% do 40%. Ove promjene vjerovatno
nemaju klinički značaj.
Kada je nilotinib istovrijemeno primijenjen sa ketokonazolom, snažnim
inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila
je povećana za 3 puta. Stoga, treba izbjegavati istovrijemeno
liječenje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin
(pogledati dio 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati
i kod istovrijemene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Treba
razmotriti drugačiju istovrijemenu terapiju ljekovima koji ne
inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.
Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu
Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju
(C_(max)) nilotiniba za 64% i smanjuje vrijednost površine ispod krive
nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo
istovrijemeno primjenjivati.
Istovremena primjena drugih ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) takođe može dovesti
do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Kod pacijenata
kod kojih je indikovana primjena induktora CYP3A4 treba razmotriti
drugačiju istovrijemenu terapiju ljekovima koji imaju manji potencijal
indukcije enzima.
Nilotinib ima pH-zavisnu rastvorljivost, sa slabijom rastvorljivošću
pri većim vrijednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su primali 40
mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do značajnog
povećanja vrijednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba bila je
samo umjereno smanjena (smanjenje C_(max) za 27% i smanjenje
vrijednosti PIK_(0-∞) za 34%). Nilotinib se može uzimati istovrijemeno
sa esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to
potrebno.
U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, nisu primijećene
značajne promjene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna
doza od 400 mg nilotiniba primijenjena 10 sati nakon i 2 sata pre
primjene famotidina. Stoga, kada je istovremena primjena H2-blokatora
neophodna, H2 blokator se može uzeti približno 10 sati prije i
približno 2 sata poslije primjene doze nilotiniba.
U istoj ovoj studiji, primjena antacida
(aluminijum-hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata prije ili
nakon pojedinačne doze nilotiniba od 400 mg, takođe nije promijenila
farmakokinetiku nilotiniba. Stoga, ukoliko je neophodno, antacid se
može uzimati približno 2 sata prije ili približno 2 sata poslije
primjene doze nilotiniba.
Ljekovi kojima nilotinib može da promjeni sistemsku koncentraciju
U In vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najmanjom Ki vrijednošću za CYP2C9
(Ki=0,13 mikroM).
U ispitivanju „lijek-lijek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih
dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osjetljivi CYP2C9
supstrat) od 25 mg i nilotiniba od 800 mg, nije došlo do promjena u
farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima
varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za
stanje ravnoteže. Ova studija sugeriše da je klinički značajna
interakcija između nilotiniba i varfarina manje moguća pri dozama do
25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za stanje ravnoteže,
preporučuje se kontrola farmakodinamskih parametara za varfarin (INR
ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve
dvije nedjelje).
Kod pacijenata sa CML, nilotinib primijenjen u dozi od 400 mg dva puta
dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (PIK i Cmax)
oralno primijenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno
2,0 puta. Nilotinib je umjereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga,
sistemska izloženost drugim ljekovima koji se primarno metabolišu
preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti
povećana kada se primjenjuju istovrijemeno sa nilotinibom. Možda će
biti neophodno odgovarajuće praćenje i podešavanje doze ljekova koji
su supstrati CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (uključujući,
pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin,
fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primjenjuju istovrijemeno sa
nilotinibom.
Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko
CYP3A4 može povećati mogućnost pojavljivanja statinom indukovane
miopatije, uključujući rabdomiolizu.
Antiaritmici i drugi ljekovi koji mogu da produže QT interval
Nilotinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji imaju ili
kod kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one
pacijente koji uzimaju antiartmike poput amjodarona, dizopiramida,
prokainamida, hinidina, sotalola ili druge ljekove koji mogu dovesti
do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina,
klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina (pogledati
dio 4.4).
Interakcije sa hranom
Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećana je ako se uzima sa
hranom, što dovodi do povećanja koncentracije lijeka u serumu
(pogledati djelove 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbjegavati sok od
grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost kod
mužjaka i ženki pacova (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primjeni
nilotiniba kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama su pokazale
reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Lijek Nilotinib STADA ne
treba da se koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje
pacijentkinje zahtijeva terapiju nilotinibom. Ako se lijek koristi u
periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaviještena o potencijalnom
riziku za fetus.
Ukoliko žena koja je liječena nilotinibom razmatra trudnoću, može se
uzeti u obzir prekid liječenja na osnovu kriterijuma koji su potrebni da
budu ispunjeni za prekid liječenja kao što je opisano u djelovima 4.2 i
4.4.
Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod pacijentkinja tokom pokušaja
ostvarivanja remisije bez liječenja (engl. treatment-free remission,
TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze, pacijentkinja mora biti
informisana o potencijalnoj potrebi za ponovnim započinjanjem liječenja
nilotinibom tokom trudnoće (pogledati djelove 4.2 i 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mlijeko. Raspoloživi
toksikološki podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama pokazuju da
se nilotinib izlučuje u majčino mlijeko (pogledati dio 5.3). S obzirom
da se ne može isključiti rizik po novorođenče/odojče, žene ne smiju
dojiti tokom liječenja lijekom Nilotinib STADA i tokom 2 nedjelje nakon
poslednje doze.
Žene u reproduktivnom dobu / Kontracepcija
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu
kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dvije nedjelje nakon
završetka terapije ovim lijekom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Nilotinib STADA nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savjetuje se da
pacijenti kod kojih se ispolji vrtoglavica, zamor, poremećaj vida i
druga neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba da se uzdrže od
navedenih aktivnosti dok traju neželjena dejstva (pogledati dio 4.8.).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima od 3422
pacijenata liječenih lijekom Nilotinib STADA u 13 kliničkih studija za
odobrene indikacije: odrasli i pedijatrijski pacijenti sa
novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom
mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa
2414 pacijenata ), odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom
CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na
prethodnu terapiju uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939
pacijenata) i pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom
pozitivnom CML u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na
prethodnu terapiju uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69
pacijenata). Ovi objedinjeni podaci predstavljaju 9039,34
pacijent/godina izloženosti. Bezbjednosni profil nilotiniba je
konzistentan u svim indikacijama.
Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥15%) iz objedinjenih
bezbjednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih
puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%)
glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećanu
koncentraciju bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor
(15,4%), mučnina (16,8%), svrab (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja
(Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sljedeće
konvencije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povrijemeno
(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko
(<1/10000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tabela 3 Neželjena dejstva
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:====================================================+
| Veoma često: | Infekcije gornjeg respiratornog trakta (uključujući |
| | faringitis, nazofaringitis, rinitis) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Folikulitis, bronhitis, kandidijaza (uključujući |
| | oralnu kandidijazu), pneumonija, gastroenteritis, |
| | infekcije urinarnog trakta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Infekcija herpes virusom, analni apsces, |
| | kandidijaza (infekcija kandidom), furunkul, sepsa, |
| | supkutani apsces, tinea pedis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Ponovna aktivacija hepatitisa B |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Kožni papilom |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Oralni papilom, paraproteinemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Leukopenija, leukocitoza, neutropenija, |
| | trombocitemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Eozinofilija, febrilna neutropenija, limfopenija, |
| | pancitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Hipersenzitivnost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Zastoj u rastu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Hipotireoidizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Hipertireoidizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Sekundarni hiperparatireoidizam, tireoiditis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Disbalans elektrolita (uključujući hipomagnezemiju, |
| | hiperkalemiju, hipokalemiju, hiponatremiju, |
| | hipokalcemiju, hiperkalcemiju, hiperfosfatemiju), |
| | |
| | dijabetes melitus, hiperglikemija, |
| | hiperholesterolemija, hiperlipidemija, |
| | hipertrigliceridemija, smanjen apetit, giht, |
| | hiperurikemija, hipofosfatemija (uključujući |
| | smanjenu koncentraciju fosfora u krvi) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Dehidratacija, povećanje apetita, dislipidemija, |
| | hipoglikemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Poremećaj apetita, sindrom lize tumora |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Depresija, nesanica, anksioznost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Amnezija, stanje konfuzije, dezorijentacija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Disforija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica, hipoestezija, parestezija, migrena |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Cerebrovaskularni događaj, |
| | intrakranijalne/cerebralne hemoragije, ishemijski |
| | |
| | moždani udar, tranzitorni ishemijski atak (TIA), |
| | cerebralni infarkt, gubitak svesti (uključujući |
| | sinkopu), tremor, poremećaj pažnje, hiperestezija, |
| | dizestezija, letargija, periferna neuropatija, |
| | sindrom nemirnih nogu, facijalna paraliza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Stenoza bazilarne arterije, edem mozga, optički |
| | neuritis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Konjunktivitis, suvoća oka (uključujući |
| | kseroftalmiju), iritacija oka, hiperemija |
| | |
| | (skleralna, konjunktivalna, okularna), zamućen vid |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Poremećaj vida, konjunktivalna hemoragija, smanjena |
| | oštrina vida, edem očnog |
| | |
| | kapka, blefaritis, fotopsija, alergijski |
| | konjunktivitis, diplopija, očna hemoragija, bol u |
| | oku, svrab oka, oticanje oka, oboljenje okularne |
| | površine, periorbitni edem, fotofobija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Horioretinopatija, edem papile |
+:====================================+:====================================================+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Vertigo, bol u uhu, tinitus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Oštećenje sluha (hipoakuzija) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Angina pektoris, aritmija (uključujući |
| | atrioventrikularni blok, srčani flater, |
| | |
| | ventrikularne ekstrasistole, tahikardiju, atrijalnu |
| | fibrilaciju, bradikardiju), palpitacije, produženje |
| | QT intervala na EKG-u, bolest koronarnih arterija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Infarkt miokarda, srčani šum, perikardijalna |
| | efuzija, srčana insuficijencija, |
| | |
| | dijastolna disfunkcija, blok lijeve grane, |
| | perikarditis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Cijanoza, smanjenje ejekcione frakcije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Ventrikularna disfunkcija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija, naleti crvenila, okluzivna bolest |
| | perifernih arterija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Hipertenzivna kriza, intermitentna klaudikacija, |
| | stenoza periferne arterije, |
| | |
| | hematom, arterioskleroza, hipotenzija, tromboza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Hemoragijski šok |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Kašalj |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Dispneja, dispneja pri naporu, epistaksa, |
| | orofaringealni bol |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Pulmonalni edem, pleuralna efuzija, intersticijalno |
| | oboljenje pluća, pleuritički |
| | |
| | bol, pleuritis, iritacija grla, disfonija, plućna |
| | hipertenzija, zviždanje u grudima |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Faringolaringealni bol |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Mučnina, bol u gornjem dijelu abdomena, |
| | konstipacija, dijareja, povraćanje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Pankreatitis, abdominalna nelagodnost, abdominalna |
| | distenzija, flatulencija, |
| | |
| | abdominalni bol, dispepsija, gastritis, |
| | gastroezofagealni refluks, hemoroidi, stomatitis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Gastrointestinalna hemoragija, melena, ulceracije u |
| | ustima, ezofagealni bol, |
| | |
| | suvoća usta, osjetljivost zuba (hiperestezija |
| | zuba), disgeuzija, enterokolitis, ulkus želuca, |
| | gingivitis, hijatus hernija, rektalna hemoragija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Perforacija gastrointestinalnog ulkusa, hematemeza, |
| | ezofagealni ulkus, |
| | |
| | ulcerativni ezofagitis, retroperitonealne |
| | hemoragije, subileus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperbilirubinemija (uključujući povećanu |
| | koncentraciju bilirubina u krvi) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Poremećaj funkcije jetre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Hepatotoksičnost, toksični hepatitis, žutica, |
| | holestaza, hepatomegalija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Osip, svrab, alopecija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Noćno preznojavanje, ekcem, urtikarija, |
| | hiperhidroza, kontuzija, akne, |
| | |
| | dermatitis (uključujući alergijski, eksfolijativni |
| | i u obliku akni), suva koža, eritem |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Eksfolijativni osip, reakcija na koži izazvana |
| | lijekom, bolna koža, ekhimoze, |
| | |
| | oticanje lica, plik, dermalne ciste, eritema |
| | nodozum, hiperkeratoza, petehije, fotosenzitivnost, |
| | psorijaza, promjena boje kože, ljuštenje kože, |
| | |
| | hiperpigmentacija, hipertrofija kože, kožni ulkus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Multiformni eritem, sindrom palmarno-plantarne |
| | eritrodizestezije, sebacealna |
| | |
| | hiperplazija, atrofija kože |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+:====================================+:====================================================+
| Veoma često: | Mijalgija, artralgija, bol u leđima, bol u |
| | ekstremitetima |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Bol u mišićima i kostima u predijelu grudi, |
| | mišićno-koštani bol, bol u predijelu |
| | |
| | vrata, mišićna slabost, spazam mišića, bol u |
| | kostima |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Mišićno-skeletna ukrućenost, oticanje zglobova, |
| | artritis, bol u slabinama |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Polakiurija, dizurija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Nagon za mokrenjem, nokturija, hromaturija, |
| | hematurija, bubrežna |
| | |
| | insuficijencija, urinarna inkontinencija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Erektilna disfunkcija, menoragija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Bol u dojkama, ginekomastija, oticanje bradavica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Induracija dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Umor, pireksija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Bol u grudima (uključujući nekardiološki bol u |
| | grudima), bol, nelagodnost u |
| | |
| | grudima, slabost, astenija i periferni edem, jeza, |
| | bolest nalik gripu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Edem lica, gravitacioni edem, osećaj promjene |
| | temperature tijela (uključujući |
| | |
| | osećaj vrućine ili hladnoće), lokalizovani edem |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Iznenadna smrt |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povećana vrijednost alanin aminotransferaze, |
| | povećana vrijednost lipaze |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Smanjena vrijednost hemoglobina, povećana |
| | vrijednosti amilaze u krvi, povećana |
| | |
| | vrijednost aspartat aminotransferaze, povećana |
| | vrijednost alkalne fosfataze u krvi, povećana |
| | vrijednost gama-glutamiltransferaze, povećana |
| | vrijednost kreatinin fosfokinaze u krvi, smanjena |
| | tjelesna masa, povećana tjelesna masa, povećana |
| | |
| | koncentracija kreatinina, povećan vrijednost |
| | ukupnog holesterola |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Povećana vrijednost laktat dehidrogenaze, povećana |
| | koncentracija uree u krvi, |
| | |
| | povećana vrijednost nekonjugovanog bilirubina u |
| | krvi, povećana koncentracija paratireoidnog hormona |
| | u krvi, povećana koncentracija triglicerida u krvi, |
| | smanjena koncentracija globulina, povećana |
| | koncentracija lipoprotein |
| | |
| | holesterola (uključujući male gustine i visoke |
| | gustine), povećana vrijednost troponina |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Smanjena koncentracija glukoze u krvi, smanjena |
| | vrijednost insulina u krvi, |
| | |
| | povećana vrijednost insulina u krvi, smanjena |
| | vrijednost C- peptida |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
Napomena: nisu sve neželjene reakcije zabilježene u pedijatrijskim
studijama
Opis odabranih neželjenih dejstava
Iznenadna smrt
Povrijemeno su prijavljivani slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti u
toku kliničkih ispitivanja nilotiniba i/ili u toku compassionate use
programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u
hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa srčanim oboljenjem ili značajnim
kardiološkim faktorima rizika u anamnestičkim podacima (pogledati dio
4.4).
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima
BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutne
insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do
transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (pogledati dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do
<18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi
(n=58) je ispitana u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 mjeseci
(pogledati dio 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost, tip i
težina neželjenih reakcija koje su uočene bile su uopšteno u skladu sa
onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećana
koncentracija bilirubina u krvi (gradus 3/4: 10.3%) i povećane
vrijednosti transaminaza (AST Gradusa 3/4: 1.7%, ALT Gradus 3/4: 12.1%)
koje su prijavljene sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata.
Vrijednost bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom
liječenja (pogledati djelove 4.2 i 4.4).
Usporen rast u pedijatrijskoj populaciji
U studiji sprovedenoj kod pedijatrijske populacije sa CML, gdje je
medijana izloženosti iznosila 51,9 mjeseci kod novodijagnostikovanih
pacijenata i 59,9 mjeseci kod pacijenata rezistentnih na kombinaciju
imatinib/dasatinib ili Ph+CML-CP pacijenata intolerantnih na imatinib,
usporavanje rasta (prelazeći najmanje dvije glavne linije percentila u
odnosu na osnovnu) primijećen je kod osam pacijenata: pet (8,6%) je
prešlo dvije glavne linije percentila u odnosu na osnovu i tri (5,2%) je
prešlo tri glavne linije percentila u odnosu na osnovnu. Događaji
povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3 pacijenta (5,2%).
Savjetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su
na liječenju nilotinibom (pogledati dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namjernog predoziranja nilotinibom,
u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula lijeka Nilotinib STADA
u kombinaciji sa alkoholom i drugim ljekovima. Ovi događaji uključili su
neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nisu prijavljene
promjene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Oporavak je bio prijavljivan
kao ishod.
U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i primijeniti
odgovarajuću suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL
tirozin-kinaze
ATC kod: L01EA03
Mehanizam dejstva
Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL
onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim
Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lijek se sa
velikim afinitetom vezuje za ATP-vezno mjesto na takav način da djeluje
kao moćan inhibitor „divljeg“ tipa BCR- ABL i održava aktivnost protiv
32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika BCR-ABL. Kao posljedica ove
biohemijske aktivnosti, nilotinib selijektivno inhibira proliferaciju i
indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom
pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom
leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da nilotinib, kao
pojedinačni tretman, redukuje opterećenje tumorskim ćelijama i produžava
preživljavanje nakon oralne primjene.
Farmakodinamski efekti
Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat na većinu drugih
ispitanih protein kinaza (uključujući Src), izuzev za PDGF, KIT i Ephrin
receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji
se postiže oralnom primjenom terapijskih doza preporučenih za liječenje
CML (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4 Kinazni profil nilotiniba (fosforilacija IC₅₀ nM)
-----------------------------------------------------------------------
BCR-ABL PDGFR KIT
----------------------- ----------------------- -----------------------
20 69 210
-----------------------------------------------------------------------
Klinička efikasnost
Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi
Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je
kako bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib kod 846
odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom
Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su ovo
oboljenje imali tokom perioda od 6 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze
i nisu bili prethodno liječeni, izuzev hidroksiureom i/ili anagrelidom.
Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su primali 300
mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), 400 mg nilotiniba dva puta dnevno
(n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283). Randomizovani
pacijenti su (u vrijeme postavljanja dijagnoze) stratifikovani prema
Sokal skoru za procjenu rizika.
Karakteristike pacijenata na početku bile su dobro ujednačene između tri
terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 47 godina u obe grupe na
nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je zastupljenost
pacijenata ≥65 godina iznosila 12,8% u grupi na nilotinibu 300 mg dva
puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 12,4%
u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno. Među pacijentima, bilo je
neznatno više muškaraca nego žena (56,0% u grupi na nilotinibu 300 mg
dva puta dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i
55,8% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno). Više od 60% od svih
pacijenata bili su pripadnici bijele rase, a njih 25% bili su Azijati.
Za primarnu analizu podataka određeno je vrijeme kada je svih 846
pacijenata završilo 12-to mjesečno liječenje (ili prekinulo liječenje
pre tog vremena). Sljedeće analize odnosile su se na vrijeme kada su
pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 mjeseca liječenja nilotinibom
(ili su ga prekinuli pre tog vremena). Medijana trajanja liječenja
iznosila je približno 70 mjeseci u grupama koje su primale nilotinib i
64 mjeseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana stvarnog
intenziteta doze iznosila je 593 mg/dan za dozu od 300 mg nilotiniba dva
puta dnevno, 772 mg/dan za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i
400 mg/dan za dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još
u toku.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je glavni molekularni
odgovor (major molecular response - MMR) u 12-tom mjesecu. MMR je
definisan kao ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL % pomoću internacionalne skale (IS)
određeno RQ-vPCR metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥ 3
log, u odnosu na standardizovane početne vrijednosti. Stopa MMR u 12-tom
mjesecu bila je statistički značajno veća u grupi koja je primala 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala 400 mg
imatiniba jednom dnevno (44,3% naspram 22,3%, p<0,0001). Takođe, stopa
MMR u 12-tom mjesecu, bila je statistički značajno veća u grupi koja je
primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala
400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram 22,3%, p<0,0001).
Stopa MMR u 3, 6, 9. i 12-tom mjesecu iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i
44,3% za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, zatim 5,0%, 29,5%,
38,1% i 42,7% za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i 0,7%,
12,0%, 18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Stopa MMR u 12, 24, 36, 48, 60 i 72-om mjesecu prikazana je u Tabeli 5.
Tabela 5 Stopa MMR
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| | Nilotinib 300 mg dva | Nilotinib | Imatinib 400 |
| | puta | 400 mg dva | mg jednom |
| | | puta | |
| | dnevno | | dnevno |
| | | dnevno | |
| | n=282 (%) | | n=283 (%) |
| | | n=281 (%) | |
+:====================+:=============+:=======+:=============+:===============+
| MMR u 12. mjesecu | | | |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 44,3¹ (38,4; 50,3) | 42,7¹ (36,8; | 22,3 (17,6; |
| | | 48,7) | 27,6) |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| MMR u 24. mjesecu | | | |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 61,7¹ (55,8; 67,4) | 59,1¹ (53,1; | 37,5 (31,8; |
| | | 64,9) | 43,4) |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| MMR u 36. mjesecu² | | | |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 58,5¹ (52,5; 64,3) | 57,3¹ (51,3; | 38,5 (32,8; |
| | | 63,2) | 44,5) |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| MMR u 48. mjesecu³ | | | |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 59,9¹ (54,0; 65,7) | 55,2 (49,1; | 43,8 (38,0; |
| | | 61,1) | 49,8) |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| MMR u 60. mjesecu ⁴ | | | |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 62,8 (56,8; 68,4) | 61,2 (55,2; | 49,1 (43,2; |
| | | 66,9) | 55,1) |
+---------------------+--------------+--------+--------------+----------------+
| MMR u 72. mjesecu ⁵ | | | |
+---------------------+--------------+-----------------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 52,5 (46,5; | 57,7 (51,6; 63,5) | 41,7 (35,9; |
| | 58,4) | | 47,7) |
+---------------------+--------------+-----------------------+----------------+
¹ Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test za statistički značaj dobijene
stope povoljnog odgovora p-vrijednosti (u poređenju sa imatinibom 400
mg/dan) <0,0001
² Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 199 pacijenata (35,2%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 36-tom mjesecu (87 u grupi koja je primala 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 112 u grupi koja je primala imatinib), bilo
zbog nedostajućih ili neprocjenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih
transkripata na početku (n=7) ili prestanka terapije prije završetka
36-og mjeseca (n=175).
³ Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 305 pacijenata (36,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 48-om mjesecu (98 u grupi koja je primala 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno, 88 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba
dva puta dnevno i 119 u imatinib grupi) bilo zbog nedostajućih ili
neprocjenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripta na početku (n=8)
ili prestanka terapije prije završetka 48-og mjeseca (n=279).
⁴ Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 322 pacijenata (38,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 60-tom mjesecu (99 u grupi koja je primala 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno, 93 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba
dva puta dnevno i 130 u imatinib grupi) bilo zbog PCR procjena koje su
nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih
transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije završetka
60.-og mjeseca (n=305).
⁵ Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 395 pacijenta (46,7%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 72-om mjesecu (130 u grupi koja je primala 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno, 110 u grupi koja je primila 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 155 u imatinib grupi na) bilo zbog PCR
procjena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=25),
atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije
završetka 72-og mjeseca (n=362).
Stope MMR u različitim vremenskim tačkama (uključujući pacijente koji su
postigli MMR u vrijeme ili pre spomenutih vremenskih tačaka kao osobe sa
odgovorom), prikazane su u okviru kumulativne incidence MMR (vidjeti
Sliku 1).
Slika 1 Kumulativna incidencija MMR-a
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
do 6. godine
do 4. godine
do 5. godine
do 3. godine
do 2. godine
76%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
79%; P < 0,0001
71%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
do 1. godine
55%; P < 0,0001
51%;
P < 0,0001
70%; P < 0,0001
61%;
P < 0,0001
60%
61%
56%
53%
44%
27%
100
Kumulativna incidencija MMR-a, %
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Mjeseci nakon randomizacije
66 72
Za sve grupe rizika prema Sokal skoru, stope MMR u svim vremenskim
trenucima konzistentno su ostajale veće u obije nilotinib grupe, nego u
imatinib grupi.
U retrospektivnoj analizi, 91% (234/258) pacijenata koji su primali
nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno postiglo je nivoe BCR-ABL ≤
10% nakon 3 mjeseca liječenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata
koji su primali imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno. Pacijenti sa
nivoima BCR-ABL≤10% nakon 3 mjeseca liječenja, imali su veće ukupno
preživljavanje nakon 72 mjeseca, u poređenju sa onima koji nisu postigli
taj nivo molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005]).
Na osnovu analiza vremena proteklog do postizanja prvog MMR (po
Kaplan-Meier-u), vjerovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim
trenucima bila je veća i za 300 mg nilotiniba i za 400 mg nilotiniba dva
puta dnevno, u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (hazard
ratio: HR=2,17 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, HR=1,88 i
stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 400 mg nilotiniba dva
puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno).
Udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% i ≤
0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima, prikazani su u
Tabeli 6, i udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤
0,01% i ≤0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima su prikazani
na slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% prema IS
odgovaraju smanjenju od ≥4 log i ≥4,5 log BCR-ABL transkripta, u odnosu
na standardizovanu početnu vrijednost.
Tabela 6 Udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01%
(smanjenje 4 log) i
≤0,0032% (smanjenje 4,5 log)
+-----------+---------------------+---------------------+---------------------+
| | Nilotinib | Nilotinib | Imatinib |
| | | | |
| | 300 mg dva puta | 400 mg dva puta | 400 mg jednom |
| | dnevno n=282 (%) | dnevno n=281(%) | dnevno |
| | | | |
| | | | n=283(%) |
+:==========+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+
| | ≤ 0,01% | ≤ | ≤ 0,01% | ≤ | ≤ 0,01% | ≤ |
| | | 0,0032% | | 0,0032% | | 0,0032% |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 12. | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 24. | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 36. | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 48. | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 60. | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 72. | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
Slika 2 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤ 0,01%
(smanjenje 4 log)
100
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
do 5. godine
do 6. godine
67%; P < 0,0001
do 4. godine
66%; P < 0,0001
do 3. godine 56%; P < 0,0001
65%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
63%;
P < 0,0001
do 2. godine
do 1. godine
39%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
20%; P < 0,0001
44%;
P < 0,0001
42%
43%
15%; P = 0,0004
33%;
P < 0,0001
32%
26%
18%
6%
Kumulativna incidencija molekularnog odgovora⁴ (BCR-ABL ≤0,01% na
internacionalnoj skali), %
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Mjeseci nakon randomizacije
72
66
Slika 3 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤0,0032%
(smanjenje ≥4,5 log)
100
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
Do 6. godine
Do 5. godine
54%; P < 0,0001 56%; P < 0,0001
Do 4. godine
55%; P < 0,0001
40%; P < 0,0001
Do 3. godine
52%;
P < 0,0001
Do 1. godine
Do 2. godine 32%; P < 0,0001
11%; P < 0,0001
7%; P < 0,0001
1%
25%; P < 0,0001
37%;
P = 0,0002
31%
33%
19%;
P = 0,0006
28%;
P = 0,0003
23%
15%
9%
Kumulativna incidencija molekularnog odgovora^(4.5) (BCR-ABL ≤0,0032% na
internacionalnoj skali), %
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36
42 48 54 60
72
66
Mjeseci nakon randomizacije
Na osnovu Kaplan-Meier procjena trajanja prvog MMR, udio pacijenata koji
su održavali odgovor i poslije 72 mjeseca, među pacijentima koji su
postigli MMR iznosio je 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u grupi koja je
primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u
grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI:
83,0-93,1%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Kompletni citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response,
CCyR) definisan je kao 0% Ph+ metafaze u koštanoj srži, na osnovu
procjene najmanje 20 metafaza. Najbolja stopa CCyR do 12-tog mjeseca
(uključujući pacijente koji su postigli definisani CCyR u 12-tom ili
prije 12-tog mjeseca kao responderi) bila je statistički značajno veća u
obije grupe koje su primale nilotinib, 300 mg i 400 mg dva puta dnevno,
u poređenju sa grupom koja je primala imatinib 400 mg jednom dnevno,
vidjeti tabelu 7.
Stopa CCyR postignuta do 24-tog mjeseca (uključujući pacijente koji su
postigli CCyR u 24-tom ili pre 24- tog mjeseca kao responderi) bila je
statistički značajno veća za obije grupe koje su primale nilotinib, 300
mg i 400 mg dva puta dnevno, nego za grupu koja je primala imatinib 400
mg jednom dnevno.
Tabela 7 Najbolja stopa CCyR
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Nilotinib | Nilotinib | Imatinib 400 |
| | 300 mg dva | 400 mg dva | mg jednom |
| | puta | puta | |
| | | | dnevno n=283 |
| | dnevno n=282 | dnevno n=281 | (%) |
| | (%) | (%) | |
+:=======================+:=============+:=============+:=============+
| Do 12. mjeseca | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Odgovor (95% CI) | 80,1 (75,0; | 77,9 (72,6; | 65,0 (59,2; |
| | 84,6) | 82,6) | 70,6) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Bez odgovora | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| CMH test za | <0,0001 | 0,0005 | |
| p-vrijednost stope | | | |
| | | | |
| odgovora (naspram 400 | | | |
| mg imatiniba jednom | | | |
| dnevno) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Do 24. mjeseca | | | |
+:=======================+:=============+:=============+:=============+
| Odgovor (95% CI) | 86,9 (82,4; | 84,7 (79,9; | 77,0 (71,7; |
| | 90,6) | 88,7) | 81,8) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Bez odgovora | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| CMH test za | 0,0018 | 0,0160 | |
| p-vrijednost stope | | | |
| odgovora (naspram 400 | | | |
| mg | | | |
| | | | |
| imatiniba jednom | | | |
| dnevno) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
Na osnovu procjena prema Kaplan-Meier-u, među pacijentima koji su
postigli CCyR, udio pacijenata koji su održavali postignuti odgovor za
72 mjeseca iznosio je 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u grupi koja je primala
300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u grupi
koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 97,0% (95% CI:
94,7-99,4%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Progresija bolesti do ubrzane faze (engl. accijelerated phase, AP) ili
blastne krize (engl. blast crisis, BC) pri liječenju definisana je kao
vrijeme od datuma randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti
do ubrzane faze ili blastne krize ili smrti zbog CML. Progresija do
ubrzane faze ili blastne krize pri liječenju primijećena je kod ukupno
17 pacijenata: 2 pacijenta koja su primala 300 mg nilotiniba dva puta
dnevno, 3 pacijenta koja su primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i
12 pacijenata koja su primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Procijenjene stope pacijenata bez progresije bolesti do ubrzane faze ili
blastne krize 72-og mjeseca iznosile su 99,3%, 98,7% i 95,2%, istim
redom (HR=0,1599 i p=0,0059 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg
dva puta dnevno i imatiniba kao i HR=0,2457 i p=0,0185 pri poređenju
nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg
jednom dnevno, primjenom stratified log-rank p-testa). Novi slučajevi
progresije do AP/BC pri liječenju, nisu prijavljivani od završetka
dvogodišnje analize.
Uključenje klonalne evolucije u kriterijume pogresije bolesti, kod
ukupno 25 pacijenata bolest je progredirala u ubrzanu fazu ili blastnu
krizu tokom liječenja do datuma presjeka (3 u grupi koja je primala 300
mg nilotiniba dva puta dnevno, 5 u grupi koja je primala 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 17 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba
jednom dnevno). Procijenjene stope pacijenata bez progresije u AP/BC
uključujući klonalnu evoluciju do 72-og mjeseca iznosile su 98,7%, 97,9%
i 93,2%, istim redom (HR=0,1626 i p=0,0009 pri poređenju nilotiniba u
dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom
dnevno, kao i HR=0,2848 i p=0,0085 pri poređenju nilotiniba u dozi od
400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno,
primjenom stratified log-rank p-testa).
Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom liječenja ili tokom praćenja poslije
prekida liječenja (21 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta
dnevno, 11 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i
23 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno). Od ovih 55
smrtnih slučajeva, 26 je bilo povezano sa CML (6 u grupi koja je primala
300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u grupi koja je primala
400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi koja je primala 400 mg
imatiniba jednom dnevno). Procijenjene stope pacijenata preživjelih u
72-om mjesecu, bile su 91,6%, 95,8% i 91,4%, istim redom (HR=0,8934 i
p=0,7085 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg
imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,4632 i p=0,0314 pri poređenju doze
od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom
dnevno, primjenom stratified log-rank p-testa). Razmatranjem samo
slučajeva smrti povezanih za CML, procijenjene stope ukupnog
preživljavanja do 72-og mjeseca iznosile su 97,7%, 98,5% i 93,9%, istim
redom (HR=0,3694 i p=0,0302 pri poređenju doze od 300 mg nilotiniba dva
puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,2433 i
p=0,0061 između doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400
mg imatiniba jednom dnevno, primjenom stratified log-rank p- testa).
Kliničke studije kod imatinib-rezistentne ili intolerantne CML u
hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi
Otvorena multicentrična studija faze II bez kontrolne grupe, sprovedena
je u cilju utvrđivanja efikasnosti nilotiniba kod odraslih pacijenata sa
imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML sa dvije posebne terapijske
grupe za hroničnu fazu (engl. chronic phase, CP) i ubrzanu fazu (engl.
accijelerated phase, AP) bolesti. Efikasnost lijeka ispitivana je kod
321 pacijenta u hroničnoj fazi i 137 pacijenata u ubrzanoj fazi
uključenih u ovu studiju. Medijana trajanja terapije iznosila je 561 dan
za pacijente u hroničnoj fazi i 264 dana za pacijente u ubrzanoj fazi
(vidjeti Tabelu 8). Nilotinib je primjenjivana kontinuirano, (dva puta
dnevno 2 sata poslije jela i bez hrane tokom najmanje jednog sata
poslije uzimanja lijeka), izuzev kada su postojali dokazi neadekvatnog
odgovora na progresiju bolesti. Primjenjivana je doza od 400 mg dva puta
dnevno i dozvoljeno je povećanje od 600 mg dva puta dnevno.
Tabela 8 Trajanje izloženosti nilotinibu
------------------------------------------------------------------------
Hronična faza (CP) Ubrzana faza (AP) n
n = 321 = 137
------------------------------- ------------------- --------------------
Medijana trajanja terapije u 561 264
danima
(od 25. do 75. percentila) (196-852) (115-595)
------------------------------------------------------------------------
Rezistencija na imatinib uključila je neuspjeh u postizanju potpunog
hematološkog odgovora (do 3. mjeseca), citogenetski odgovor (do 6.
mjeseca) ili glavni citogenetski odgovor (do 12. mjeseca) ili progresiju
bolesti nakon prethodno postignutog citogenetskog ili hematološkog
odgovora. Intolerancija na imatinib uključila je pacijente koji su
prekinuli primjenu imatiniba zbog toksičnosti i u vrijeme uključenja u
studiju nisu postigli glavni citogenetski odgovor.
Ukupno je 73% pacijenata pokazalo rezistenciju na imatinib, dok je 27%
njih pokazalo intoleranciju na imatinib. Većina ovih pacijenata imala je
dugogodišnju CML u anamnezi koja je uključivala ekstenzivno prethodno
liječenje drugim antineoplastičnim ljekovima, uključujući imatinib,
hidroksiureju, interferon, dok su neki imali neuspješnu transplantaciju
organa (Tabela 9). Medijana najveće prethodne doze imatiniba iznosila je
600 mg/dan. Najveća prethodna doza imatiniba iznosila je ≥600 mg/dan kod
74% svih uključenih pacijenata, uz 40% pacijenata koji su imatinib
primali u dozama ≥800 mg/dan.
Tabela 9 Karakteristike CML u anamnezi
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| | Hronična faza (n = | Ubrzana faza (n = |
| | 321) | 137*) |
+:========================+:===================+:=====================+
| Medijana trajanja | 58 | 71 |
| bolesti od dijagnoze u | | |
| mjesecima (raspon) | (5-275) | (2-298) |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| Imatinib | 226 (70%) | 109 (80%) |
| | | |
| Rezistentni | 95 (30%) | 27 (20%) |
| intolerantni bez MCyR | | |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| Medijana trajanja | 975 | 857 |
| liječenja imatinibom u | | |
| danima | (519 -1488) | (424-1497) |
| | | |
| (25. – 75. percentila) | | |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| Prije primjene | 83% | 91% |
| hidroksiuree | | |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| Prije primjene | 58% | 50% |
| interferona | | |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| Prije transplantacije | 7% | 8% |
| koštane srži | | |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
*Nedostaju informacije o statusu rezistencije/intolerancije na imatinib
za jednog pacijenta
Primarni parametar praćenja efikasnosti kod pacijenata u hroničnoj fazi
(CP) bio je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao
eliminacija (CCyR, kompletan citogenetski odgovor) ili značajna
redukcija do <35% Ph+ metafaza (parcijalni citogenetski odgovor) od Ph+
hematopoeznih ćelija. Kompletan hematološki odgovor (engl. complete
haematological response, CHR) kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP)
procjenjivan je kao sekundarni parametar praćenja efikasnosti. Primarni
parametar praćenja efikasnosti (engl. primary endpoint) kod pacijenata u
ubrzanoj fazi (AP) odnosio se na ukupni potvrđeni hematološki odgovor
(HR), definisan ili kao kompletan hematološki odgovor bez dokaza o
leukemiji ili kao povratak u hroničnu fazu.
Hronična faza
Stopa MCyR kod 321-nog pacijenata u hroničnoj fazi iznosila je 51%.
Većina respondera postigla je brzo MCyR, i to u toku 3 mjeseca (srednje
vrijeme: 2,8 mjeseci) od započinjanja terapije nilotinibom, a povoljan
odgovor se održavao. Medijana vremena do postizanja CCyR iznosila je
samo 3 mjeseca (srednje vrijeme: 3,4 mjeseca). Od pacijenata koji su
postigli MCyR, njih 77% (95% CI: 70%-84%) održavalo je povoljan odgovor
tokom 24 mjeseca. Medijana trajanja MCyR nije dostignuta. Od pacijenata
koji su postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78%-93%) održavalo je povoljan
odgovor tokom 24 mjeseca.
Medijana trajanja CCyR nije postignuta. Pacijenti koji su još u
preterapijskom periodu postigli CHR, brže su postigli MCyR od onih koji
to nisu postigli (1,9 u odnosu na 2,8 mjeseci). Od pacijenata u
hroničnoj fazi koji u preterapijskom periodu nisu postigli CHR, 70% njih
postiglo je CHR, pri čemu je medijana vremena do postizanja CHR iznosilo
1 mjesec, a medijana trajanja CHR-32,8 mjeseci. Ukupna stopa
preživljavanja kod CML-CP pacijenata (procijenjena u 24.-tom mjesecu)
iznosila je 87%.
Ubrzana faza
Ukupna stopa pacijenata koji su postigli hematološki odogovor (HR) u
grupi sa 137 pacijenata u ubrzanoj fazi, iznosila je 50%. Većina
pacijenata koji su povoljno reagovali na primjenu nilotiniba, postigla
je HR rano (medijana perioda od 1,0 mjeseci) i on je dugo trajao
(medijana trajanja potvrđenog HR iznosila je 24,2 mjeseci). Od
pacijenata koji su postigli HR, njih 53% (95% CI: 39%-67%) održalo je
odgovor do 24. mjeseca. Stopa pacijenata koji su postigli MCyR iznosila
je 30%, sa medijanom perioda do postizanja ovog odgovora od 2,8 mjeseci.
Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 63% (95% CI: 45%-80%) održalo
je odgovor do 24. mjeseca. Medijana perioda do postizanja MCyR iznosio
je 32,7 mjeseci. Procijenjena stopa ukupnog preživljavanja kod
CML-AP-pacijenata iznosila je 70%.
Stope odgovora za obije terapijske grupe prikazane su u Tabeli 10.
Tabela 10 Odgovor kod CML
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa najboljeg | Hronična faza | Ubrzana faza |
| odgovora | | |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| | Intolerancija | Rezistencija | Ukupno | Intolerancija | Rezistencija | Ukupno* |
| | | | | | | |
| | (n = 95) | (n = 226) | (n = 321) | (n = 27) | (n = 109) | (n = 137) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hematološki odgovor (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupno (95%CI) | - | - | - | 48 (29-68) | 51 (42-61) | 50 (42-59) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kompletan | 87 (74-94) | 65 (56-72) | 70¹ (63-76) | 37 | 28 | 30 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NEL | - | - | - | 7 | 10 | 9 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povratak na CP | - | - | - | 4 | 13 | 11 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Citogenetski odgovor (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Glavni (95% CI) | 57 (46-67) | 49 (42-56) | 51 (46-57) | 33 (17-54) | 29 (21-39) | 30 (22-38) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kompletan | 41 | 35 | 37 | 22 | 19 | 20 |
| Delimičan | | | | | | |
| | 16 | 14 | 15 | 11 | 10 | 10 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
NEL = nema dokaza o leukemiji ili odgovoru kostne srži
¹ 114 CP-pacijenata postiglo je CHR u preterapijskom periodu i stoga kod
njih nije mogao da se procijeni kompletan hematološki odgovor
*Informacije o statusu jednog imatinib-rezistentnog/intolerantnog
pacijenta nedostaju
Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BC još uvijek nisu dostupni.
Posebne terapijske grupe takođe su bile uključene u ovu kliničku studiju
faze II, u cilju ispitivanja nilotiniba u grupi pacijenata u hroničnoj
fazi i u grupi pacijenata u ubrzanoj fazi koji su ekstenzivno liječeni u
prethodnom periodu sa multiplim terapijama koje su pored imatiniba
uključili i lijek iz grupe inhibitora tirozin kinaze, pored imatiniba.
Od ovih pacijenata, 30/36 (83%) bilo je rezistentno na prethodnu
terapiju, a ne intolerantno. Kod 22 pacijenta u hroničnoj fazi koji su
uključeni u procjenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan
je kod 32% pacijenta (stopa MCyR) i 50% pacijenata (stopa CHR). Kod 11
pacijenata u ubrzanoj fazi koji su uključeni u procjenu efikasnosti
nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 36% pacijenata (stopa
rizika-HR).
Nakon neuspjeha terapije imatinibom, zapažene su 24 različite BCR-ABL
mutacije kod 42% pacijenta u hroničnoj fazi i 54% pacijenta u ubrzanoj
fazi sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je procijenjena
mutacija. Nilotinib je pokazao efikasnost kod pacijenata sa skrivenim
oblicima BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, izuzev
kod T315I.
Prekid liječenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi
koji su liječeni lijekom nilotinib kao prvom linijom terapije i koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor
U otvorenoj, studiji sa jednom grupom, 215 odraslih pacijenata sa Ph+
CML u hroničnoj fazi, liječenih nilotinibom kao prvom linijom tokom ≥2
godine koji su postigli MR4,5 mjereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL
testa, nastavilo je liječenje nilotinibom tokom dodatne 52 nedjelje
(nilotinib faza konsolidacije). 190 od 215 pacijenata (88,4%) ušlo je u
fazu remisije TFR, nakon postizanja održivog dubokog molekularnog
odgovora tokom faze konsolidacije, koji je definisan sljedećim
kriterijumima:
- poslednje 4 tromjesečne procjene (sprovođene na svakih 12 nedjelja)
bile su najmanje MR4,0 (BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS), i održale su se tokom
godinu dana
- poslednja procjena je bila MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
- ne više od dvije procjene koje nisu ispod intervala MR4,0 i MR4,5
(0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio (procenat)
pacijenata sa MMR-om u 48. nedjelji nakon početka TFR faze (pri čemu se
svaki pacijent kod koga je bilo potrebno ponovno započinjanje liječenja
smatrao kao pacijent bez odgovora).
Tabela 11 Remisija bez liječenja (TFR) nakon liječenja nilotinibom kao
terapijom prve linije
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Pacijenti u TFR fazi | 190 |
+:===========================+:=====================+:=====================+
| nedjelje nakon | 48 nedjelja | 264 nedjelje |
| započinjanja TFR faze | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| pacijenti ostali u MMR ili | 98 (51,6%, [95% CI: | 79^([2]) (41,6%, 95% |
| bolje | 44,2, | CI: 34,5; |
| | | |
| | 58,9]) | 48,9) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti sa trajno | 93 [1] | 109 |
| prekinutom TFR fazom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog gubitka MMR | 88 (46,3%) | 94 (49,5%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog drugih razloga | 5 | 15 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti ponovo započeli | 86 | 91 |
| liječenje nakon | | |
| | | |
| gubitka MMR | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen MMR | 85 (98,8%) | 90 (98,9%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen MR4,5 | 76 (88,4%) | 84 (92,3%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
1. Jedan pacijent nije izgubio MMR do 48. nedjelje već je prekinuta TFR
faza.
2. Kod 2 pacijenta PCR procjena nije bila dostupna u 264. nedjelji pa
njihov odgovor nije uzet u razmatranje za presjek podataka u 264.
nedjelji.
Vrijeme do kojeg je 50% od svih ponovo liječenih pacijenata ponovo
postiglo MMR i MR4,5 bilo je 7 tj. 12,9 nedjelja. Kumulativna stopa
ponovnog postizanja MMR u 24. nedjelji od ponovnog započinjanja
liječenja bilo je 97,8% (89/91 pacijenata), a ponovnog postizanja MR4,5
u 48. nedjelji bila je 91,2% (83/91 pacijenata).
Kaplan-Meier-ova procjena medijane preživljavanja bez liječenja (engl.
treatment-free survival, TFS) bila je 120,1 nedelju (95% CI: 36,9, nije
moguće procijeniti [engl. not estimable, NE]) (Slika 4); 91 od 190
pacijenata 47,9%) nije imalo TFS događaj.
Slika 4 Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez liječenja nakon
početka TFR (potpuni skup podataka za analizu)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Pac Dog Cen 190 99 91
Cenzurisana posmatranja
0
0
24 48
72
96 120
144 168
192 216 240 264 288 312
Vrijeme od TFR (nedjelje)
Izloženi: događaji
190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98
10:99 0:99
Preživljavanje bez liječenja (%)
Prekid liječenja kod odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor terapijom nilotinibom nakon
prethodne terapije imatinibom
U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 163 odrasla pacijenta
sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze
(TKI) tokom ≥3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-a tokom više od
4 nedjelje bez dokumentovanog MR4,5 na terapiji imatinibom u vrijeme
prelaza na nilotinib, zatim prelaz na nilotinib na najmanje dvije
godine), i koji su postigli MR4,5 na terapiji nilotinibom izmjereno
pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, bilo je uključeno da nastave
liječenje nilotinibom tokom dodatnih 52 nedjelje (nilotinib
konsolidovana faza). 126 od 163 pacijenata (77,3%) ušlo je u TFR fazu
nakon što su postigli održiv duboki molekularni odgovor tokom
konsolidovane faze, koji je definisan sljedećim kriterijumom:
- poslednje 4 kvartalne procjene (sprovođene na svakih 12 nedjelja)
pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
tokom jedne godine.
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Pacijenti u TFR fazi | 126 |
+:===========================+:=====================+:=====================+
| nedjelje nakon | 48 nedjelja | 264 nedjelja |
| započinjanja TFR faze | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| pacijenti ostali u MMR, | 73 (57,9%, [95% CI: | 54 (42,9% [54/126, |
| bez potvrđenog | 48,8; | 95% CI: |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| gubitka MR4,0 i bez | 66,7]) | 34,1; 52,0]) |
| ponovog | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| započinjanja liječenja | | |
| nilotinibom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti sa trajno | 53 | 74 [1] |
| prekinutom TFR fazom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog potvrđenog gubitka | 53 (42,1%) | 61 (82,4%) |
| MR4,0 ili | | |
| | | |
| gubitka MMR | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog drugih razloga | 0 | 13 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti ponovo započeli | 51 | 59 |
| liječenje nakon | | |
| | | |
| gubitka MMR ili potvrđenog | | |
| gubitka MR4,0 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen MR4,0 | 48 (94,1%) | 56 (94,9%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen MR4,5 | 47 (92,2%) | 54 (91,5%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio (procenat)
pacijenata bez potvrđenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a tokom 48
nedjelja nakon prekida liječenja.
Tabela 12 Remisija bez liječenja (TFR) nakon liječenja nilotinibom i
prethodne terapije imatinibom
[1] dva pacijenta imala su (PCR procjena) u 264. nedjelji, ali je
liječenje kasnije prekinuto pa nema kasnije PCR procjene.
Kaplan-Meier-ova procjena medijane vremena na nilotinibu do ponovnog
postizanja MR4,0 i MR4,5, bila je 11,1 nedjelja (95% CI:8,1; 12,1)
odnosno 13,1 nedjelja (95% CI:12,0; 15,9). Kumulativna stopa MR 4,0 i
MR4,5 ponovno uspostavljena do 48. nedjelje nakon ponovnog započinjanja
liječenja bila je 94,9% (56/59 pacijenata) i 91,5% (54/59 pacijanata).
Medijana TFS-a Kaplan-Meier-ove procene je 224 nedjelje (95% CI: 39.9,
NE) (Slika 5); 63 od 126 pacijenata (50,0%) nije imalo TFS događaj.
Slika 5 Kaplan-Meier procjena preživljavanja bez liječenja nakon
započinjanja TFR (Set podataka za punu analizu)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Pac Dog Cen 126 63 63
| | | Cenzurisana posmatranja
0
0
24
48
72
96
120
144 168
192 216 240 264 288 312
Vrijeme od TFR (nedjelje)
Izloženi:događaji
Preživljavanje bez liječenja (%)
126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52
14:52
1:52
0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52
Pedijatrijska populacija
U glavnoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa nilotinibom, ukupno 58
pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina (25 pacijenata sa
novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi i 33 pacijenta sa
rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib u
hroničnoj fazi) primalo je terapiju nilotinibom u dozi od 230 mg/m² dva
puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne
pojedinačne doze od 400 mg). Ključni podaci iz studije objedinjeni su u
tabeli 13.
Tabela 13 Sažeti podaci glavne pedijatrijske studije sprovedene sa
nilotinibom
+----------------------------+--------------+-------------+----------------------------+
| | Novodijagnos | tikovani | Rezistentni ili |
| | | Ph+ | intolerantni Ph+ CML-CP |
| | CML-CP | | |
| | (n=25) | | (n=33) |
+:=============+:============+:=============+:============+:===========+:==============+
| Medijana | liječenja u | 51,9 (1,4 - 61,2) | 60,5 (0,7 - 63,5) |
| vremena | | | |
| | | | |
| mjesecima, | | | |
| (opseg) | | | |
+--------------+-------------+----------------------------+----------------------------+
| Medijana (opseg) stvarnog | 377,0 (149 - 468) | 436,9 (196 - 493) |
| | | |
| intenziteta doze | | |
| (mg/m²/dan) | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Relativan intenzitet doze | 82,0 (32-102) | 95,0 (43-107) |
| (%) u poređenju sa | | |
| planiranom dozom od 230 | 12 (48,0%) | 19 (57,6%) |
| mg/m² dva puta na dan | | |
| | | |
| Medijana (opseg) | | |
| | | |
| Broj pacijenata sa >90% | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| MMR (BCR-ABL/ABL | 60%, (387; 78,9) | 48,5%, (30,8; 66,5) |
| | | |
| ≤0.1%) IS u 12 ciklusu, | | |
| (95% CI) | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| MMR ciklusom 12, (95% CI) | 64,0%, (42,5; 82,0) | 57,6%, (39,2; 74,5) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| MMR ciklusom 66, (95% CI) | 76,0%, (54,9; 90,6) | 60,6%, (42,1; 77,1) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Medijana vremena do MMR u | 5,56 (5,52; 10,84) | 2,79 (0,03; 5,75) |
| | | |
| mjesecima (95% CI) | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Br. pacijenata (%) koji su | 14 (56,0%) | 9 (27,3%) |
| postigli MR4.0 | | |
| | | |
| (BCR-ABL/ABL ≤0.01% IS) | | |
| | | |
| ciklusom 66 | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Br. pacijenata (%) koji su | 11 (44,0%) | 4 (12,1%) |
| postigli MR4.5 | | |
| | | |
| (BCR-ABL/ABL | | |
| | | |
| ≤0,0032% IS) ciklusom 66 | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Potvrđen gubitak MMR među | 3 od 19 | Nijedna od 20 |
| pacijentima koji su | | |
| postigli | | |
| | | |
| MMR | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Mutacija nastala u toku | Nijedna | Nijedna |
| terapije | | |
+--------------+-------------+--------------+-------------+------------+---------------+
| Progresija | u toku | 1 pacijent | privremeno | 1 pacijent | progredirao |
| bolesti | | podudara | se sa | AP/BC | na nakon 10,1 |
| terapije | | definicijom | tehničkom | | mjeseci |
| | | | progresije | terapije | |
| | | AP/BC * | na | | |
+--------------+-------------+--------------+-------------+------------+---------------+
| Ukupno preživljavanje Br. | 0 | 0 |
| događaja | | |
| | 3 (12%) | 1 (3%) |
| Smrt u toku terapije | | |
| | Ne može se proceniti | Ne može se proceniti |
| Smrt tokom praćenja | | |
| preživljavanja | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
* jedan pacijent privremeno se podudara sa tehničkom definicijom
progresije na AP/BC (usled povećanja broja bazofilnih ćelija), jedan
mjesec nakon početka terapije nilotinibom (sa privremenim prekidom
terapije od 13 dana tokom prvog ciklusa). Pacijent je ostao uključen u
studiju, vraćen u hroničnu fazu i bio je u CHR i CCyR do 6 ciklusa
terapije nilotinibom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Maksimalne koncentracije nilotiniba u serumu (C_(max)) postižu se 3 sata
poslije oralne primjene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primjene
iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije
utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primjenu (pH 1,2 do 1,3),
relativna bioraspoloživost nilotiniba u obliku kapsula iznosi približno
50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (C_(max)) i
površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK) nilotiniba povećani su
za 112% i 82% kada se primijeni lijek Nilotinib STADA uz obrok, u
poređenju sa uzimanjem natašte. Primjena lijeka Nilotinib STADA 30
minuta poslije obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29% a
primjena 2 sata poslije obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za
15% (pogledati djelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za
približno 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i za približno
22% kod pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.
Distribucija
Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71.
Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro
ispitivanja.
Biotransformacija
Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su
oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta
u serumu. Nijedan od metabolita značajno ne doprinosi farmakološkoj
aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane
CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.
Eliminacija
Poslije pojedinačne doze radioaktivno obilježenog nilotiniba kod zdravih
ispitanika, više od 90% primijenjene doze eliminisano je u toku 7 dana,
i to uglavnom putem fecesa (94% primijenjene doze). Udio nepromijenjenog
nilotiniba iznosio je 69% primijenjene doze.
Biološko poluvrijeme eliminacije, procijenjeno na osnovu farmakokinetike
ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je približno 17 sati.
Pri tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih
pacijenata bila je umjerena do velika.
Linearnost / nelinearnost
Izloženost nilotinibu, u stanju ravnoteže pokazuje doznu zavisnost, sa
manjim povećanjima od dozno- proporcionalnih povećanja sistemskoj
izloženosti pri dozama većim od 400 mg datim jednom dnevno. Dnevna
sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno, u
stanju ravnoteže, bila je za 35% veća, nego pri dozi od 800 mg jednom
dnevno. Sistemska izloženost (PIK), u stanju ravnoteže, pri dozi od 400
mg nilotiniba dva puta dnevno bila je za oko 13,4% veća, nego pri dozi
od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Prosječne najmanje koncentracije
nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 mjeseci bile su za oko
15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa
dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od 400 mg dva puta
dnevno na 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu nije se značajno
povećala.
Uslovi stanja ravnoteže suštinski su postignuti do 8-og dana. Između
prve doze i ravnotežnog stanja, izloženost nilotinibu u serumu povećala
se oko 2 puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta za doziranje dva
puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene doze nilotiniba od 230 mg/m² dva puta na dan kod
pedijatrijske populacije, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do
maksimalne pojedinačne doze od 400 mg), pokazano je da su izloženost u
stanju ravnoteže i klirens nilotiniba slični (u okviru 2 puta) onima kod
odraslih pacijenata liječenih sa 400 mg dva puta na dan. Pokazano je da
je farmakokinetika izloženosti nilotinibu nakon primjene pojedinačne
doze ili više doza uporediva između pedijatrijskih pacijenata uzrasta od
2 godine do <10 godina i od ≥10 godina do <18 godina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sprovedene su studije bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljene
doze, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti, fototoksičnosti i
karcinogenosti nilotiniba (kod pacova i miševa).
Ispitivanja farmakološke bezbjednosti primjene
Nilotinib nije pokazao efekte na CNS ili respiratornu funkciju. In
vitro ispitivanja kardiološke bezbjednosti pokazala su produženje QT
intervala kao pretklinički bezbjednosni signal, na osnovu blokade hERG
struja i produženja akcionog potencijala na izolovanim srcima kunića.
Nisu zapažene promjene na EKG-u kod pasa ili majmuna liječenih sve do
39 nedjelja, niti u specijalnom telemetrijskom ispitivanju kod pasa.
Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza
Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze kod pasa u trajanju do 4
nedjelje i kod cynomolgus majmuna u trajanju do 9 mjeseci, otkrile su da
je jetra primarni ciljni organ na kome se ispoljava toksičnost
nilotiniba. Ove promjene uključivale su povećanje aktivnosti alanin
aminotransferaze i alkalne fosfataze, kao i histopatološke nalaze
(uglavnom hiperplazija/ hipertrofija sinusoidnih ili Kupffer-ovih
ćelija, hiperplazija glavnog žučnog kanala i periportna fibroza).
Uopšteno, promjene biohemijskih parametara bile su potpuno reverzibilne
poslije perioda oporavka od četiri nedjelje, dok su histološke promjene
pokazale parcijalnu reverzibilnost. Izloženost najmanjim dozama pri
kojima su uočeni efekti na jetri, bila je značajno manja od izloženosti
kod ljudi pri dozi od 800 mg/dan. Kod miševa ili pacova koji su primali
lijek do 26 nedjelja, primijećene su samo manje promjene na jetri. Kod
pacova, pasa i majmuna, zapaženo je uglavnom reverzibilno povećanje
vrijednosti holesterola.
Ispitivanja genotoksičnosti
Ispitivanja genotoksičnosti na in vitro sistemima bakterijskih ćelija i
na in vitro i in vivo sistemima ćelija sisara sa ili bez metaboličke
aktivacije nisu pružila bilo kakve dokaze o mutagenom potencijalu
nilotiniba.
Ispitivanja karcinogenosti
U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod pacova, uterus je bio
glavni ciljni organ za praćenje lezija koje nisu neoplastične
(dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija,
inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o
karcinogenosti nilotiniba pri primjeni doza od 5, 15 i 40 mg/kg/dan.
Izloženost kod životinja (izražena kao PIK) pri najvećoj dozi
nilotiniba, predstavljala je približno dvostruku do trostruku dnevnu
izloženost kod ljudi u stanju ravnoteže (zasnovanu na PIK) pri dozi
nilotiniba od 800 mg/dan.
U 26-nedeljnoj Tg.rasH2 studiji karcinogenosti na miševima, u kojoj je
primjenjivano 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi
kože/karcinomi kože su utvrđeni pri dozi od 300 mg/kg, predstavljajući
približno 30 do 40 puta (na osnovu PIK-a) izloženosti kod ljudi pri
maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primjenjivano kao 400 mg dva
puta dnevno). Izloženost koja nije izazivala neželjene efekte (engl. No
Observed Advijerse Effect Lijevel, NOAEL) za neoplastične lezije je bila
100 mg/kg/dan, predstavljajući približno 10 do 20 puta veću izloženost
nego kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (400 mg
primjenjivano dva puta dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične
lezije su bili koža (epidermalna hiperplazija), zubi koji rastu
(degeneracija/atrofija gleđi gornjih sjekutića i zapaljenje
desni/odontogenog epitela sekutića) i timus (povećana incidenca i/ili
težina smanjenja broja limfocita).
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i plodnosti
Nilotinib nije ispoljio teratogenost, ali je pokazao embriotoksičnost i
fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazivale toksičnost za skotne
ženke. Povećan postimplantacioni gubitak zapažen je u ispitivanjima
plodnosti (koja su uključila liječenje i mužjaka i ženki) i
ispitivanjima embriotoksičnosti (koja su uključila liječenje samo
ženki). U studijama embriotoksičnosti, primijećeni su embrionalni
letalitet i uticaj na fetus (uglavnom smanjenje mase fetusa,
prijevremena fuzija kostiju lica tj. spojena maksila/zigomatična kost,
visceralne i skeletne varijacije) kod pacova, kao i povećana resorpcija
fetusa i skeletne varijacije kod kunića. U ispitivanju prenatalnog i
postnatalnog razvoja kod pacova, izloženost skotne ženke nilotinibu
uzrokovala je sniženje tjelesne mase mladunaca sa pridruženim promjenama
u parametrima fizičkog razvoja, kao i smanjenje sposobnosti parenja i
plodnosti kod potomaka. Izloženost nilotinibu kod ženki pacova pri
izloženostima koje nisu izazvale neželjene efekte (engl. No Observed
Advijerse Effect Lijevels, NOAEL) generalno je bilo manje ili jednako
izloženosti kod ljudi pri dozama nilotiniba od 800 mg/dan.
Nije primijećen efekat nilotiniba na broj i pokretljivost spermatozoida
kod mužjaka ili na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, pri primjeni
najvećih testiranih doza koje su bile oko 5 puta veće od preporučenih
terapijskih doza kod ljudi.
Ispitivanja na mladim životinjama
U ispitivanju juvenilne razvojne toksičnosti, nilotinib je primjenjivan
oralnom gavažom kod mladunaca pacova, počevši od prve nedjelje
postpartalno do uzrasta mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) u
dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored ispitivanja standardnih parametara,
izvršene su i procjene razvojnih parametara, efekti na CNS, kao i na
sposobnost razmnožavanja i plodnost. Na osnovu smanjenja tjelesne mase
kod oba pola i odloženog vremena odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje
se može povezati sa smanjenjem tjelesne mase), smatra se da NOAEL kod
mladih pacova iznosi 6 mg/kg/dan. Mlade životinje nisu ispoljavale veću
osjetljivost na nilotinib u odnosu na odrasle životinje. Dodatno, profil
toksičnosti kod mladih pacova bio je uporediv sa profilom toksičnosti
zapaženim kod odraslih pacova.
Ispitivanja fototoksičnosti
Pokazano je da nilotinib apsorbuje svjetlost u UV-B i UV-A oblasti, koja
se raspodjeljuje u koži pokazujući fototoksični potencijal in vitro,
međutim, takvi efekti nisu primijećeni u in vivo ispitivanjima. Prema
tome, smatra se da je rizik da nilotinib uzrokuje fotosenzitivnost kod
pacijenata veoma mali.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Nilotinib STADA, 50 mg kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
laktoza monohidrat
krospovidon tip A (E1202)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni ( E551)
magnezijum stearat (E470b)
Sastav kapsule
hipromeloza (E464)
karaginan (E407)
kalijum hlorid (E508)
eritrozin (E127)
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
titan dioksid (E171)
voda, prečišćena
Mastilo za štampu, crno
šelak (E904)
propilen glikol (E1520)
kalijum hidroksid (E525)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Nilotinib STADA, 150 mg kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
laktoza monohidrat
krospovidon tip A (E1202)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni ( E551)
magnezijum stearat (E470b)
Sastav kapsule
hipromeloza (E464)
karaginan (E407)
kalijum hlorid (E508)
eritrozin (E127)
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
titan dioksid (E171)
voda, prečišćena
Mastilo za štampu, crno
šelak (E904)
propilenglikol (E1520)
kalijum hidroksid (E525)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Nilotinib STADA, 200 mg kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
laktoza monohidrat
krospovidon tip A (E1202)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni ( E551)
magnezijum stearat (E470b)
Sastav kapsule
hipromeloza (E464)
karaginan (E407)
kalijum hlorid (E508)
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
titan dioksid (E171)
voda, prečišćena
Mastilo za štampu, crno
šelak (E904)
propilenglikol (E1520)
kalijum hidroksid (E525)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
24 mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al-PVC/PE/PVdC blister ili Al-OPA/Alu/PVC
blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.
Intermedijerno pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa
po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih).
Spoljašnje pakovanje je zbirno pakovanje koje se sastoji od složive
kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja sa
po 28 kapsula (ukupno 112 kapsula tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nilotinib STADA, 50 mg, kapsule, tvrde: 2030/25/932 - 1316
Nilotinib STADA, 150 mg, kapsule, tvrde: 2030/25/933 - 1317
Nilotinib STADA, 200 mg, kapsule, tvrde: 2030/25/948 - 1318
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
20.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Nilotinib STADA, 50 mg, kapsula, tvrda
Nilotinib STADA, 150 mg, kapsula, tvrda
Nilotinib STADA, 200 mg, kapsula, tvrda
INN: nilotinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Nilotinib STADA, 50 mg kapsule, tvrde
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg nilotiniba (u obliku nilotinib
hidrohlorid dihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 35 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Nilotinib STADA, 150 mg kapsule, tvrde
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg nilotiniba (u obliku nilotinib
hidrohlorid dihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 104 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Nilotinib STADA, 200 mg kapsule, tvrde
Jedna kapsula, tvrda sadrži 200 mg nilotiniba (u obliku nilotinib
hidrohlorid dihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 139 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Nilotinib STADA, 50 mg, kapsule, tvrde
Bijeli do žućkasti prašak u tvrdoj neprozirnoj kapsuli od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) sa crvenom kapicom i svijetložutim
tijelom, veličine 4 (približne dužine 14,4 mm) sa horizontalno crno
odštampanom oznakom “50 mg” na tijelu kapsule.
Nilotinib STADA, 150 mg, kapsule, tvrde
Bijeli do žučkasti prašak u crvenoj neprozirnoj tvrdoj kapsuli od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), veličine 1 (približne dužine 19,3
mm) sa horizontalno crno odštampanom oznakom “150 mg” na tijelu kapsule.
Nilotinib STADA, 200 mg, kapsule, tvrde
Bijeli do žučkasti prašak u svijetložutoj neprozirnoj tvrdoj kapsuli od
hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), veličine 0 (približne dužine 21,4
mm), sa horizontalno crno odštampanom oznakom “200 mg” na tijelu
kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Nilotinib STADA je indikovan za terapiju:
- odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl.
chronic myelogenous leukemia, CML) u hroničnoj fazi,
- odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi
Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa
rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući
imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi
nisu dostupni,
- pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom
hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi sa rezistencijom
ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju mora da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji
pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML).
Doziranje
Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se
ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.
Ukoliko se doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već
je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.
Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom
CML
Preporučena doza je:
- 300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u
hroničnoj fazi.
- 400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj
fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom
pozitivnom CML
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na
površini tijela (mg/m²). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m² dva
puta dnevno, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne
pojedinačne doze od 400 mg) (vidjeti Tabelu 1). Različite jačine lijeka
Nilotinib STADA, tvrde kapsule se mogu kombinovati kako bi se postigla
željena doza.
Nema iskustva u liječenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta
ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane
pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni
su podaci za pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti
koji su rezistentni na imatinib.
Tabela 1 Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m² dva puta dnevno kod
pedijatrijskih pacijenata
+---------------------------------+------------------------------------+
| Površina tijela (engl. | Doza u mg (dva puta dnevno) |
| | |
| Body Surface Area, BSA) | |
+:================================+:===================================+
| Do 0,32 m² | 50 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,33 – 0,54 m² | 100 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,55 – 0,76 m² | 150 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,77 – 0,97 m² | 200 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 0,98 – 1,19 m² | 250 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 1,20 – 1,41 m² | 300 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| 1,42 – 1,63 m² | 350 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
| ≥1,64 m² | 400 mg |
+---------------------------------+------------------------------------+
Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)
Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih
pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje
3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu
dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom
trebalo bi da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa
CML-om (pogledati djelove 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije
nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i
kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mjesečno
tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedjelja tokom druge godine,
i nakon toga na svakih 12 nedjelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta
mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je
validiran za mjerenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj
skali (engl. International Scale – IS) sa osjetljivošću od najmanje MR
4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) ali ne i MMR
(MMR=BCR- ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze liječenja bez ljekova, nivo
BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedjelje sve dok
se nivo BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji
održe nivo BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna mjerenja mogu
da se vrate na početni raspored praćenja.
Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti liječenje u toku 4
nedjelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija.
Liječenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti sa 300 mg dva puta
dnevno ili, kod redukovanog režima doziranja, sa 400 mg jednom dnevno
ukoliko je pacijent imao smanjenje doze neposredno prije prekida
liječenja. Pacijenti koji ponovo započnu liječenje nilotinibom trebalo
bi da prate nivo BCR-ABL transkripta jednom mjesečno dok se MMR ponovo
ne uspostavi i nakon toga na svakih 12 nedjelja (pogledati dio 4.4).
Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj
fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na
nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom
Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih
pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj
fazi koji su liječeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se
duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije
prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne
ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa CML-om (pogledati
djelove 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije
nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i
kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mjesečno
tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedjelja tokom druge godine,
i nakon toga na svakih 12 nedjelja.
Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim
dijagnostičkim testom koji je validiran za mjerenje nivoa molekularnog
odgovora prema Međunarodnoj skali (IS) sa osjetljivošću od najmanje MR
4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS)
tokom faze liječenja bez ljekova (dva uzastopna mjerenja u razmaku od 4
nedjelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog
odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) moraju ponovo započeti liječenje u
roku od 4 nedjelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapija
nilotinibom potrebno je ponovo da se započne u dozi od ili 300 mg ili
400 mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju
nilotibinom potrebno je mjesečno da se prate nivoi BCR-ABL transkripcija
dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili nivo
MR4 svakih 12 nedjelja poslije toga (pogledati dio 4.4).
Podešavanja ili modifikovanja doze
Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze
lijeka Nilotinib STADA zbog razvoja hematoloških toksičnosti
(neutropenija, trombocitopenija) koje nisu vezane za osnovnu bolest -
leukemiju (vidjeti Tabelu 2).
Tabela 2 Podešavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije
+-----------------------+------------------+--------------------------------+
| Odrasli pacijenti sa | Kada je ANC* < | 1. Primjena nilotiniba mora |
| novodijagnostikovanom | 1,0 × 10⁹/L | da se prekine, a krvna |
| CML u hroničnoj fazi, | i/ili broj | slika mora da se prati. |
| u dozi od 300 mg dva | trombocita | |
| puta dnevno i | | 2. Ako je ANC >1,0 × 10⁹/L |
| hronična faza | <50 ×10⁹/L | i/ili trombociti |
| imatinib-rezistentne | | |
| ili intolerantne CML, | | >50 × 10⁹/L, terapija mora da |
| pri | | se ponovo nastavi sa |
| | | prethodnom dozom u toku 2 |
| dozi od 400 mg dva | | nedjelje. |
| puta dnevno | | |
| | | 3. Ako broj krvnih ćelija |
| | | ostane mali, može biti |
| | | potrebno smanjenje doze na |
| | | 400 mg jednom dnevno. |
+:======================+:=================+================================+
| Odrasli pacijenti u | Kada je ANC* | 1. Primjena nilotiniba mora |
| ubrzanoj fazi | <0,5 × 10⁹/L | da se prekine, a krvna |
| imatinib- rezistentne | i/ili broj | slika mora da se prati. |
| ili intolerantne CML, | trombocita | |
| pri dozi od 400 mg | | 2. Ako je ANC >1,0 × 10⁹/L |
| dva puta dnevno | <10 ×10⁹/L | i/ili trombociti |
| | | |
| | | >20 × 10⁹/L, terapija mora da |
| | | se ponovo nastavi sa |
| | | prethodnom dozom u toku 2 |
| | | nedjelje. |
| | | |
| | | 3. Ako broj krvnih ćelija |
| | | ostane mali, može biti |
| | | potrebno smanjenje doze na |
| | | 400 mg jednom dnevno. |
+-----------------------+------------------+--------------------------------+
| Pedijatrijski | Kada je ANC* < | 1. Primjena nilotiniba mora |
| pacijenti sa | 1,0 × 10⁹/L | da se obustavi i krvna |
| novodijagnostikovanom | i/ili broj | slika mora da se prati |
| CML u hroničnoj fazi | trombocita <50 | |
| u dozi od 230 mg/m² | ×10⁹/L | 2. Ako je ANC >1,5 × 10⁹/L |
| dva puta dnevno i | | i/ili broj trombocita >75 × |
| imatinib rezistentni | | 10⁹/L, terapija mora da se |
| ili intolerantni CML | | nastavi sa prethodnom dozom u |
| u hroničnoj fazi u | | toku 2 |
| dozi od 230 mg/m² dva | | |
| puta dnevno | | nedjelje. |
| | | |
| | | 3. Ako broj krvnih ćelija |
| | | ostane mali, može biti |
| | | potrebno smanjenje doze na |
| | | 230 mg/m² jednom dnevno. |
| | | |
| | | 4. Ukoliko se događaj desi |
| | | nakon smanjenja doze, |
| | | razmotriti obustavu terapije. |
+-----------------------+------------------+--------------------------------+
ANC*- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC)
Ako se razvije klinički značajna, umjerena ili teška nehematološka
toksičnost, primjenu lijeka treba prekinuti, a pacijente je potrebno
pratiti i adekvatno ih liječiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih
sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u
hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih
pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj
ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih
pacijenata bila 230 mg/m² dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti
povuku može se nastaviti liječenje sa 400 mg jednom dnevno kod odraslih
pacijenata i sa 230 mg/m² jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.
Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je
kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m² jednom dnevno, potrebno je
obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti
ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata
u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta
dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi
imatinib-rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m² dva puta
dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.
Povećana vrijednost lipaze u serumu: kod povećanja vrijednosti lipaze u
serumu gradusa 3 - 4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400
mg jednom dnevno ili prekinuti liječenje. Kod pedijatrijskih pacijenata
liječenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤1. Nakon
toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m² dva puta dnevno,
liječenje se može nastaviti sa 230 mg/m² jedanput dnevno. Ukoliko je
prethodna doza bila 230 mg/m² jedanput dnevno, liječenje je potrebno
obustaviti. Mjerenje vrijednosti lipaze u serumu treba vršiti jednom
mjesečno ili kada je klinički indikovano (pogledati dio 4.4).
Povećana vrijednost bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih
sa povećanim vrijednostima bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3 -
4, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti primjenu
lijeka. Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je povećana vrijednost
bilirubina gradusa ≥2 ili povećana vrijednost transaminaza jetre gradusa
≥3 liječenje je potrebno prekinuti sve dok se vrijednosti ne vrate na
gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m² dva puta
dnevno, liječenje se može nastaviti sa 230 mg/m² jedanput dnevno.
Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m² jedanput dnevno, a povratak na
gradus ≤1 traje duže od 28 dana, liječenje je potrebno obustaviti.
Mjerenje vrijednosti bilirubina i transaminaza treba vršiti jednom
mjesečno ili kada je klinički indikovano.
Posebne populacije
Starije osobe
Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata
sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata
u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i
ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili
starosti 65 godina ili više. Nisu uočene velike razlike u pogledu
bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata u dobu od ≥ 65 godina u
poređenju sa odraslim osobama starosti 18 do 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem
bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umjeren uticaj na farmakokinetiku
nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre smatra se da
nije potrebno podešavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u liječenju
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (pogledati dio 4.4).
Kardiološki poremećaji
U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički
značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda,
kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički
značajna bradikardija) nisu bili uključeni. Treba biti oprezan u
liječenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (pogledati dio
4.4).
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje vrijednosti ukupnog
holesterola u serumu (pogledati dio 4.4). Potrebno je određivanje
lipidnog statusa prije započinjanja terapije nilotinibom, potom u trećem
i šestom mjesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje
tokom dugotrajne terapije ovim lijekom.
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje koncentracije
glukoze u krvi (pogledati dio 4.4). Potrebno je određivanje
koncentracije glukoze u krvi prije započinjanja terapije nilotinibom i
praćenje tokom terapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Nilotinib STADA kod pedijatrijskih
pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi,
uzrasta od 2 do manje od 18 godina, su ustanovljeni (pogledati djelove
4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od
2 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom
pozitivnom CML u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za
novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i
ograničeni su podaci kod imatinib- rezistentnih ili intolerantnih
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina.
Način primjene
Lijek Nilotinib STADA treba uzimati dva puta dnevno približno u razmaku
od 12 sati i ne smije se uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba
progutati cijele sa vodom. Ne treba uzimati hranu 2 sata prije uzimanja
propisane doze lijeka Nilotinib STADA i najmanje 1 sat poslije.
Kod pacijenata s poteškoćama u gutanju, uključujući pedijatrijske
pacijente koji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba koristiti druge
ljekove s nilotinibom umjesto lijeka Nilotinib STADA.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu (nilotinib) ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije,
neutropenije i anemije (gradusa 3-4, prema kriterijumima toksičnosti
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Učestalost
pojavljivanja je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili
intolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML.
Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na svake dvije nedjelje tokom
prva 2 mjeseca terapije i poslije toga jednom mjesečno ili kada je
klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i
obično se povlačila privremenim prekidom primjene lijeka Nilotinib STADA
ili smanjivanjem doze (pogledati dio 4.2).
Produženje QT intervala
Pokazano je da nilotinib zavisno od koncentracije produžava srčanu
ventrikularnu repolarizaciju, izmjereno kao QT interval na EKG-u, i to
kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u
hroničnoj fazi koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno,
srednja vrijemenski usklađena promjena QTcF intervala u ravnotežnom
stanju (u odnosu na početnu vrijednost) iznosila je 6 milisekundi.
Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nisu zapažene epizode
torsade de pointes.
U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili
intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali 400
mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vrijemenski usklađene promjene
QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrijednost)
iznosile su 5 i 8 milisekundi. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF
od >500 milisekundi. U ovoj studiji nisu zapažene epizode torsade de
pointes.
U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca izloženih lijeku u
sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vrijemenski usklađena promjena
QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4
milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Pored
toga, u toku sprovođenja ove studije nisu uočene klinički značajne
aritmije. Posebno, nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne
ili trajne).
Značajno produženje QT intervala može da se pojavi kada se nilotinib
nepravilno primjenjuje istovrijemeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4
i/ili ljekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala
i/ili hranom (pogledati dio 4.5). Prisustvo hipokalemije i
hipomagnezemije može dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT
intervala može da izloži pacijente riziku od smrtnog ishoda.
Nilotinib treba oprezno da se primjenjuje kod pacijenata koji već imaju
produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja
QTc intervala, kao što su pacijenti:
- sa urođenim produženjem QT intervala;
- sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput
nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije,
nestabilne angine ili klinički značajne bradikardije;
- koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu da dovedu do
produženja QT intervala.
Savjetuje se pažljivo praćenje efekta lijeka na produženje QTc intervala
i preporučuje se da se uradi EKG prije započinjanja terapije
nilotinibom, kao i kada je klinički indikovano. Prije početka primjene
lijeka Nilotinib STADA moraju se korigovati hipokalemija ili
hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodično
praćenje.
Iznenadna smrt
Slučajevi iznenadne smrti prijavljeni su povrijemeno (0,1 do 1%) kod
pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj
fazi ili ubrzanoj fazi, podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima
rizika za srčano oboljenje u anamnezi. Pored osnovnog maligniteta često
su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primjena drugih
ljekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji
doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa
novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije prijavljen nijedan
slučaj iznenadne smrti.
Zadržavanje tečnosti i edem
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML,
primijećeni su povrijemeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti
povezani sa primjenom lijeka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i
perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u
postmarketinškom periodu. Neočekivan, brz porast tjelesne mase treba
pažljivo ispitati. Ako se tokom liječenja nilotinibom pojave znakovi
teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je procijeniti njihovu
etiologiju i u skladu sa tim liječiti pacijente (za uputstva o mjerama
zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, pogledati dio 4.2).
Kardiovaskularni događaji
Kardiovaskularni događaji zabijeleženi su u randomizovanoj kliničkoj
studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i
prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom
ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 mjeseci,
kardiovaskularni događaji (gradusa 3-4) uključivali su okluzivnu bolest
perifernih arterija (1,4% pri dozi od 300 mg i 1,1% pri dozi od 400 mg
nilotiniba, dva puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% pri dozi od
300 mg i 6,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i
ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% pri dozi od 300 mg i 2,2%
pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba
savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primijete akutne znake
ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije nilotinibom
treba procijenjivati kardiovaskularni status pacijenta i pratiti
kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa
standardnim smjernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću
terapiju radi kontrolisanja kardiovaskularnih faktora rizika (za
uputstva o mjerama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti,
pogledati dio 4.2).
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B (HBV)
pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili
inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do
akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo
do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.
Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om pre početka
liječenja nilotinibom. Prije početka liječenja pacijenata s pozitivnim
serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću)
kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom
liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i
liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je neophodno liječenje
nilotinibom potrebno je pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih
znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko
mjeseci nakon završetka terapije (pogledati dio 4.8.).
Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su
postigli održivi duboki molekularni odgovor
Ispunjavanje uslova za obustavu terapije
Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju
tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se
razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR- ABL
transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procjena
dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne
remisije nakon obustave terapije nilotinibom.
Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija
Učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su
kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim
dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje nivoa molekularnog
odgovora sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).
Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se procijeniti neposredno prije i za
vrijeme prekida terapije (pogledati djelove 4.2 i 5.1).
Gubitak velikog molekularnog odgovora (major molecular responce)
(MMR=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali
nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4
(dva uzastopna mjerenja u razmaku od najmanje 4 nedjelje koja pokazuju
gubitak MR4 (MR4=BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji
su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtijevaće ponovno
započinjanje liječenja u roku od 4 nedjelje od trenutka od kada se sazna
da je izgubljena remisija. Tokom faze bez liječenja može se dogoditi
molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni.
Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta
i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se
otkrio mogući gubitak remisije (pogledati dio 4.2). Kod pacijenata koji
nisu postigli MMR tri mjeseca nakon ponovnog započinjanja liječenja
potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.
Laboratorijske analize i praćenje
Lipidi u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1%
pacijenata liječenih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, pokazano je
povećanje vrijednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4; međutim povećanje
vrijednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4 nije uočeno kod pacijenata
liječenih sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (pogledati dio 4.8.).
Preporučuje se određivanje lipidnog statusa prije započinjanja terapije
nilotinibom, procjena ovog statusa trećeg i šestog mjeseca od
započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom hronične terapije
(pogledati dio 4.2.). Ukoliko je primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze
(hipolipemik) neophodna, pre započinjanja terapije lijekom Nilotinib
STADA pogledati odeljak 4.5, s obzirom na to da se pojedini inhibitori
HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4 puta.
Glukoza u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML,
povećanje koncentracije glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9%
pacijenata koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2%
pacijenata koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno.
Preporučuje se određivanje koncentracije glukoze u krvi prije
započinjanja terapije lijekom Nilotinib STADA i praćenje tokom terapije
kada je klinički indikovano (pogledati dio 4.2). Ukoliko rezultati ovih
testova ukazuju na neophodnost terapije za regulaciju glikemije, ljekari
treba da je propišu u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i
terapijskim smjernicama.
Interakcije sa drugim ljekovima
Treba izbegavati primjenu lijeka Nilotinib STADA zajedno sa ljekovima
koji su snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, pored ostalih i
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin,
ritonavir). Ukoliko je neophodno liječenje bilo kojim od ovih ljekova,
preporučuje se da se prekine terapija nilotinibom ako je moguće
(pogledati dio 4.5). Ako nije moguće privremeno prekidanje terapije,
indikovano je pažljivo praćenje pacijenta zbog mogućeg produženja QT
intervala (pogledati djelove 4.2, 4.5 i 5.2).
Istovremena upotreba nilotiniba sa ljekovima koji su snažni induktori
CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i
kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti
nilotinibu u krvi. Stoga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom
treba primjenjivati druge ljekove sa manjim potencijalom za indukciju
CYP3A4 (pogledati dio 4.5).
Efekti hrane
Bioraspoloživost nilotiniba se povećava u prisustvu hrane. Lijek
Nilotinib STADA ne smije da se uzima zajedno sa hranom (pogledati
djelove 4.2 i 4.5), već se mora uzeti 2 sata poslije obroka. Ne treba da
se unosi hrana barem jedan sat poslije uzimanja doze lijeka Nilotinib
STADA. Potrebno je izbjegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju
se zna da inhibira CYP3A4.
Kod pacijenata s poteškoćama u gutanju, uključujući pedijatrijske
pacijente koji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba koristiti druge
ljekove s nilotinibom umjesto lijeka Nilotinib STADA.
Oštećenje funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umjereni efekat na farmakokinetiku
nilotiniba. Primjena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg kod
ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre,
dovela je do povećanja vrijednosti površine ispod krive (PIK) za 35%,
35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa očuvanom
funkcijom jetre. Predviđene vrijednosti maksimalne koncentracije
(C_(max)) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%,
18% i 22%. Kliničke studije nisu uključile pacijente sa vrijednostima
alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 puta
iznad gornje granice normalnih vrijednosti (ili >5, ako je povezano sa
bolešću) i/ili vrijednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje
granice normalnih vrijednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše preko
jetre. Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre mogu zbog toga da imaju
povećanu izloženost nilotinibu i trebalo bi ih oprezno liječiti
(pogledati dio 4.2).
Lipaza u serumu
Primijećena su povećanja vrijednosti serumske lipaze. Preporučuje se
oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u anamnezi. U slučaju da
je povećanje vrijednosti lipaze u serumu praćeno abdominalnim
simptomima, treba prekinuti uzimanje nilotiniba i razmotriti
odgovarajuće dijagnostičke procedure kako bi se isključio pankreatitis.
Totalna gastrektomija
Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa
totalnom gastrektomijom (pogledati dio 5.2). Potrebno je razmotriti
učestalije praćenje ovih pacijenata.
Sindrom tumorske lize
Zbog moguće pojave sindroma tumorske lize (TLS), preporučuje se
korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija velikih
koncentracija mokraćne kiseline prije započinjanja terapije nilotinibom
(pogledati dio 4.8)
Laktoza
Lijek Nilotinib STADA, tvrde kapsule sadrži laktozu. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da
koriste ovaj lijek.
Pedijatrijska populacija
Poremećaji laboratorijskih parametara kao što su blaga do umjerena
prolazna povećanja aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod
djece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizk od
hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (pogledati dio 4.8).
Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrijednosti bilirubina i
transaminaza jetre) mjesečno ili kako je klinički indikovano. Povećanja
vrijednosti bilirubina i transaminaza jetre je potrebno liječiti
privremenim ukidanjem primjene nilotiniba, smanjenjem doze i/ili
obustavljanjem primjene nilotiniba (pogledati dio 4.2). U studiji
pedijatrijske populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod
pacijenata koji su primali nilotinib (pogledati dio 4.8). Savjetuje se
pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na liječenju
nilotinibom.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nilotinib se može davati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta
kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije granulocita
(G-CSF), ako je klinički inidikovano. Lijek Nilotinib STADA se može
davati i sa hidroksiureom ili anagrelidom, ako je klinički indikovano.
Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4
daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe
supstrat za P-glikoprotein (P-gp) koji je efluksna pumpa za više
ljekova. Prema tome, ljekovi koji utiču na CYP3A4 i/ili P-gp mogu
uticati na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog
nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).
Ljekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu
Istovremena primjena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za
P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp.
Vrijednost PIK-a za imatinib povećana je za 18% do 39%, a vrijednost
PIK-a za nilotinib je povećana za 18% do 40%. Ove promjene vjerovatno
nemaju klinički značaj.
Kada je nilotinib istovrijemeno primijenjen sa ketokonazolom, snažnim
inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila
je povećana za 3 puta. Stoga, treba izbjegavati istovrijemeno
liječenje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin
(pogledati dio 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati
i kod istovrijemene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Treba
razmotriti drugačiju istovrijemenu terapiju ljekovima koji ne
inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.
Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu
Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju
(C_(max)) nilotiniba za 64% i smanjuje vrijednost površine ispod krive
nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo
istovrijemeno primjenjivati.
Istovremena primjena drugih ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) takođe može dovesti
do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Kod pacijenata
kod kojih je indikovana primjena induktora CYP3A4 treba razmotriti
drugačiju istovrijemenu terapiju ljekovima koji imaju manji potencijal
indukcije enzima.
Nilotinib ima pH-zavisnu rastvorljivost, sa slabijom rastvorljivošću
pri većim vrijednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su primali 40
mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do značajnog
povećanja vrijednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba bila je
samo umjereno smanjena (smanjenje C_(max) za 27% i smanjenje
vrijednosti PIK_(0-∞) za 34%). Nilotinib se može uzimati istovrijemeno
sa esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to
potrebno.
U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, nisu primijećene
značajne promjene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna
doza od 400 mg nilotiniba primijenjena 10 sati nakon i 2 sata pre
primjene famotidina. Stoga, kada je istovremena primjena H2-blokatora
neophodna, H2 blokator se može uzeti približno 10 sati prije i
približno 2 sata poslije primjene doze nilotiniba.
U istoj ovoj studiji, primjena antacida
(aluminijum-hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata prije ili
nakon pojedinačne doze nilotiniba od 400 mg, takođe nije promijenila
farmakokinetiku nilotiniba. Stoga, ukoliko je neophodno, antacid se
može uzimati približno 2 sata prije ili približno 2 sata poslije
primjene doze nilotiniba.
Ljekovi kojima nilotinib može da promjeni sistemsku koncentraciju
U In vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najmanjom Ki vrijednošću za CYP2C9
(Ki=0,13 mikroM).
U ispitivanju „lijek-lijek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih
dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osjetljivi CYP2C9
supstrat) od 25 mg i nilotiniba od 800 mg, nije došlo do promjena u
farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima
varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za
stanje ravnoteže. Ova studija sugeriše da je klinički značajna
interakcija između nilotiniba i varfarina manje moguća pri dozama do
25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za stanje ravnoteže,
preporučuje se kontrola farmakodinamskih parametara za varfarin (INR
ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve
dvije nedjelje).
Kod pacijenata sa CML, nilotinib primijenjen u dozi od 400 mg dva puta
dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (PIK i Cmax)
oralno primijenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno
2,0 puta. Nilotinib je umjereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga,
sistemska izloženost drugim ljekovima koji se primarno metabolišu
preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti
povećana kada se primjenjuju istovrijemeno sa nilotinibom. Možda će
biti neophodno odgovarajuće praćenje i podešavanje doze ljekova koji
su supstrati CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (uključujući,
pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin,
fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primjenjuju istovrijemeno sa
nilotinibom.
Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko
CYP3A4 može povećati mogućnost pojavljivanja statinom indukovane
miopatije, uključujući rabdomiolizu.
Antiaritmici i drugi ljekovi koji mogu da produže QT interval
Nilotinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji imaju ili
kod kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one
pacijente koji uzimaju antiartmike poput amjodarona, dizopiramida,
prokainamida, hinidina, sotalola ili druge ljekove koji mogu dovesti
do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina,
klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina (pogledati
dio 4.4).
Interakcije sa hranom
Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećana je ako se uzima sa
hranom, što dovodi do povećanja koncentracije lijeka u serumu
(pogledati djelove 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbjegavati sok od
grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost kod
mužjaka i ženki pacova (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primjeni
nilotiniba kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama su pokazale
reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Lijek Nilotinib STADA ne
treba da se koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje
pacijentkinje zahtijeva terapiju nilotinibom. Ako se lijek koristi u
periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaviještena o potencijalnom
riziku za fetus.
Ukoliko žena koja je liječena nilotinibom razmatra trudnoću, može se
uzeti u obzir prekid liječenja na osnovu kriterijuma koji su potrebni da
budu ispunjeni za prekid liječenja kao što je opisano u djelovima 4.2 i
4.4.
Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod pacijentkinja tokom pokušaja
ostvarivanja remisije bez liječenja (engl. treatment-free remission,
TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze, pacijentkinja mora biti
informisana o potencijalnoj potrebi za ponovnim započinjanjem liječenja
nilotinibom tokom trudnoće (pogledati djelove 4.2 i 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mlijeko. Raspoloživi
toksikološki podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama pokazuju da
se nilotinib izlučuje u majčino mlijeko (pogledati dio 5.3). S obzirom
da se ne može isključiti rizik po novorođenče/odojče, žene ne smiju
dojiti tokom liječenja lijekom Nilotinib STADA i tokom 2 nedjelje nakon
poslednje doze.
Žene u reproduktivnom dobu / Kontracepcija
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu
kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dvije nedjelje nakon
završetka terapije ovim lijekom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Nilotinib STADA nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savjetuje se da
pacijenti kod kojih se ispolji vrtoglavica, zamor, poremećaj vida i
druga neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba da se uzdrže od
navedenih aktivnosti dok traju neželjena dejstva (pogledati dio 4.8.).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima od 3422
pacijenata liječenih lijekom Nilotinib STADA u 13 kliničkih studija za
odobrene indikacije: odrasli i pedijatrijski pacijenti sa
novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom
mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa
2414 pacijenata ), odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom
CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na
prethodnu terapiju uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939
pacijenata) i pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom
pozitivnom CML u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na
prethodnu terapiju uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69
pacijenata). Ovi objedinjeni podaci predstavljaju 9039,34
pacijent/godina izloženosti. Bezbjednosni profil nilotiniba je
konzistentan u svim indikacijama.
Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥15%) iz objedinjenih
bezbjednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih
puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%)
glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećanu
koncentraciju bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor
(15,4%), mučnina (16,8%), svrab (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja
(Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sljedeće
konvencije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povrijemeno
(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko
(<1/10000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tabela 3 Neželjena dejstva
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:====================================================+
| Veoma često: | Infekcije gornjeg respiratornog trakta (uključujući |
| | faringitis, nazofaringitis, rinitis) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Folikulitis, bronhitis, kandidijaza (uključujući |
| | oralnu kandidijazu), pneumonija, gastroenteritis, |
| | infekcije urinarnog trakta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Infekcija herpes virusom, analni apsces, |
| | kandidijaza (infekcija kandidom), furunkul, sepsa, |
| | supkutani apsces, tinea pedis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Ponovna aktivacija hepatitisa B |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Kožni papilom |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Oralni papilom, paraproteinemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Leukopenija, leukocitoza, neutropenija, |
| | trombocitemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Eozinofilija, febrilna neutropenija, limfopenija, |
| | pancitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Hipersenzitivnost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Zastoj u rastu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Hipotireoidizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Hipertireoidizam |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Sekundarni hiperparatireoidizam, tireoiditis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Disbalans elektrolita (uključujući hipomagnezemiju, |
| | hiperkalemiju, hipokalemiju, hiponatremiju, |
| | hipokalcemiju, hiperkalcemiju, hiperfosfatemiju), |
| | |
| | dijabetes melitus, hiperglikemija, |
| | hiperholesterolemija, hiperlipidemija, |
| | hipertrigliceridemija, smanjen apetit, giht, |
| | hiperurikemija, hipofosfatemija (uključujući |
| | smanjenu koncentraciju fosfora u krvi) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Dehidratacija, povećanje apetita, dislipidemija, |
| | hipoglikemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Poremećaj apetita, sindrom lize tumora |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Depresija, nesanica, anksioznost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Amnezija, stanje konfuzije, dezorijentacija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Disforija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica, hipoestezija, parestezija, migrena |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Cerebrovaskularni događaj, |
| | intrakranijalne/cerebralne hemoragije, ishemijski |
| | |
| | moždani udar, tranzitorni ishemijski atak (TIA), |
| | cerebralni infarkt, gubitak svesti (uključujući |
| | sinkopu), tremor, poremećaj pažnje, hiperestezija, |
| | dizestezija, letargija, periferna neuropatija, |
| | sindrom nemirnih nogu, facijalna paraliza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Stenoza bazilarne arterije, edem mozga, optički |
| | neuritis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Konjunktivitis, suvoća oka (uključujući |
| | kseroftalmiju), iritacija oka, hiperemija |
| | |
| | (skleralna, konjunktivalna, okularna), zamućen vid |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Poremećaj vida, konjunktivalna hemoragija, smanjena |
| | oštrina vida, edem očnog |
| | |
| | kapka, blefaritis, fotopsija, alergijski |
| | konjunktivitis, diplopija, očna hemoragija, bol u |
| | oku, svrab oka, oticanje oka, oboljenje okularne |
| | površine, periorbitni edem, fotofobija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Horioretinopatija, edem papile |
+:====================================+:====================================================+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Vertigo, bol u uhu, tinitus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Oštećenje sluha (hipoakuzija) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Angina pektoris, aritmija (uključujući |
| | atrioventrikularni blok, srčani flater, |
| | |
| | ventrikularne ekstrasistole, tahikardiju, atrijalnu |
| | fibrilaciju, bradikardiju), palpitacije, produženje |
| | QT intervala na EKG-u, bolest koronarnih arterija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Infarkt miokarda, srčani šum, perikardijalna |
| | efuzija, srčana insuficijencija, |
| | |
| | dijastolna disfunkcija, blok lijeve grane, |
| | perikarditis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Cijanoza, smanjenje ejekcione frakcije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Ventrikularna disfunkcija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija, naleti crvenila, okluzivna bolest |
| | perifernih arterija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Hipertenzivna kriza, intermitentna klaudikacija, |
| | stenoza periferne arterije, |
| | |
| | hematom, arterioskleroza, hipotenzija, tromboza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Hemoragijski šok |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Kašalj |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Dispneja, dispneja pri naporu, epistaksa, |
| | orofaringealni bol |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Pulmonalni edem, pleuralna efuzija, intersticijalno |
| | oboljenje pluća, pleuritički |
| | |
| | bol, pleuritis, iritacija grla, disfonija, plućna |
| | hipertenzija, zviždanje u grudima |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Faringolaringealni bol |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Mučnina, bol u gornjem dijelu abdomena, |
| | konstipacija, dijareja, povraćanje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Pankreatitis, abdominalna nelagodnost, abdominalna |
| | distenzija, flatulencija, |
| | |
| | abdominalni bol, dispepsija, gastritis, |
| | gastroezofagealni refluks, hemoroidi, stomatitis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Gastrointestinalna hemoragija, melena, ulceracije u |
| | ustima, ezofagealni bol, |
| | |
| | suvoća usta, osjetljivost zuba (hiperestezija |
| | zuba), disgeuzija, enterokolitis, ulkus želuca, |
| | gingivitis, hijatus hernija, rektalna hemoragija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Perforacija gastrointestinalnog ulkusa, hematemeza, |
| | ezofagealni ulkus, |
| | |
| | ulcerativni ezofagitis, retroperitonealne |
| | hemoragije, subileus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperbilirubinemija (uključujući povećanu |
| | koncentraciju bilirubina u krvi) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Poremećaj funkcije jetre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Hepatotoksičnost, toksični hepatitis, žutica, |
| | holestaza, hepatomegalija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Osip, svrab, alopecija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Noćno preznojavanje, ekcem, urtikarija, |
| | hiperhidroza, kontuzija, akne, |
| | |
| | dermatitis (uključujući alergijski, eksfolijativni |
| | i u obliku akni), suva koža, eritem |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Eksfolijativni osip, reakcija na koži izazvana |
| | lijekom, bolna koža, ekhimoze, |
| | |
| | oticanje lica, plik, dermalne ciste, eritema |
| | nodozum, hiperkeratoza, petehije, fotosenzitivnost, |
| | psorijaza, promjena boje kože, ljuštenje kože, |
| | |
| | hiperpigmentacija, hipertrofija kože, kožni ulkus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Multiformni eritem, sindrom palmarno-plantarne |
| | eritrodizestezije, sebacealna |
| | |
| | hiperplazija, atrofija kože |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+:====================================+:====================================================+
| Veoma često: | Mijalgija, artralgija, bol u leđima, bol u |
| | ekstremitetima |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Bol u mišićima i kostima u predijelu grudi, |
| | mišićno-koštani bol, bol u predijelu |
| | |
| | vrata, mišićna slabost, spazam mišića, bol u |
| | kostima |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Mišićno-skeletna ukrućenost, oticanje zglobova, |
| | artritis, bol u slabinama |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Polakiurija, dizurija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Nagon za mokrenjem, nokturija, hromaturija, |
| | hematurija, bubrežna |
| | |
| | insuficijencija, urinarna inkontinencija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Erektilna disfunkcija, menoragija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Bol u dojkama, ginekomastija, oticanje bradavica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Induracija dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Umor, pireksija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Bol u grudima (uključujući nekardiološki bol u |
| | grudima), bol, nelagodnost u |
| | |
| | grudima, slabost, astenija i periferni edem, jeza, |
| | bolest nalik gripu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Edem lica, gravitacioni edem, osećaj promjene |
| | temperature tijela (uključujući |
| | |
| | osećaj vrućine ili hladnoće), lokalizovani edem |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Iznenadna smrt |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povećana vrijednost alanin aminotransferaze, |
| | povećana vrijednost lipaze |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Smanjena vrijednost hemoglobina, povećana |
| | vrijednosti amilaze u krvi, povećana |
| | |
| | vrijednost aspartat aminotransferaze, povećana |
| | vrijednost alkalne fosfataze u krvi, povećana |
| | vrijednost gama-glutamiltransferaze, povećana |
| | vrijednost kreatinin fosfokinaze u krvi, smanjena |
| | tjelesna masa, povećana tjelesna masa, povećana |
| | |
| | koncentracija kreatinina, povećan vrijednost |
| | ukupnog holesterola |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrijemeno: | Povećana vrijednost laktat dehidrogenaze, povećana |
| | koncentracija uree u krvi, |
| | |
| | povećana vrijednost nekonjugovanog bilirubina u |
| | krvi, povećana koncentracija paratireoidnog hormona |
| | u krvi, povećana koncentracija triglicerida u krvi, |
| | smanjena koncentracija globulina, povećana |
| | koncentracija lipoprotein |
| | |
| | holesterola (uključujući male gustine i visoke |
| | gustine), povećana vrijednost troponina |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Smanjena koncentracija glukoze u krvi, smanjena |
| | vrijednost insulina u krvi, |
| | |
| | povećana vrijednost insulina u krvi, smanjena |
| | vrijednost C- peptida |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
Napomena: nisu sve neželjene reakcije zabilježene u pedijatrijskim
studijama
Opis odabranih neželjenih dejstava
Iznenadna smrt
Povrijemeno su prijavljivani slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti u
toku kliničkih ispitivanja nilotiniba i/ili u toku compassionate use
programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u
hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa srčanim oboljenjem ili značajnim
kardiološkim faktorima rizika u anamnestičkim podacima (pogledati dio
4.4).
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima
BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutne
insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do
transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (pogledati dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do
<18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi
(n=58) je ispitana u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 mjeseci
(pogledati dio 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost, tip i
težina neželjenih reakcija koje su uočene bile su uopšteno u skladu sa
onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećana
koncentracija bilirubina u krvi (gradus 3/4: 10.3%) i povećane
vrijednosti transaminaza (AST Gradusa 3/4: 1.7%, ALT Gradus 3/4: 12.1%)
koje su prijavljene sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata.
Vrijednost bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom
liječenja (pogledati djelove 4.2 i 4.4).
Usporen rast u pedijatrijskoj populaciji
U studiji sprovedenoj kod pedijatrijske populacije sa CML, gdje je
medijana izloženosti iznosila 51,9 mjeseci kod novodijagnostikovanih
pacijenata i 59,9 mjeseci kod pacijenata rezistentnih na kombinaciju
imatinib/dasatinib ili Ph+CML-CP pacijenata intolerantnih na imatinib,
usporavanje rasta (prelazeći najmanje dvije glavne linije percentila u
odnosu na osnovnu) primijećen je kod osam pacijenata: pet (8,6%) je
prešlo dvije glavne linije percentila u odnosu na osnovu i tri (5,2%) je
prešlo tri glavne linije percentila u odnosu na osnovnu. Događaji
povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3 pacijenta (5,2%).
Savjetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su
na liječenju nilotinibom (pogledati dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namjernog predoziranja nilotinibom,
u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula lijeka Nilotinib STADA
u kombinaciji sa alkoholom i drugim ljekovima. Ovi događaji uključili su
neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nisu prijavljene
promjene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Oporavak je bio prijavljivan
kao ishod.
U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i primijeniti
odgovarajuću suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL
tirozin-kinaze
ATC kod: L01EA03
Mehanizam dejstva
Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL
onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim
Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lijek se sa
velikim afinitetom vezuje za ATP-vezno mjesto na takav način da djeluje
kao moćan inhibitor „divljeg“ tipa BCR- ABL i održava aktivnost protiv
32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika BCR-ABL. Kao posljedica ove
biohemijske aktivnosti, nilotinib selijektivno inhibira proliferaciju i
indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom
pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom
leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da nilotinib, kao
pojedinačni tretman, redukuje opterećenje tumorskim ćelijama i produžava
preživljavanje nakon oralne primjene.
Farmakodinamski efekti
Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat na većinu drugih
ispitanih protein kinaza (uključujući Src), izuzev za PDGF, KIT i Ephrin
receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji
se postiže oralnom primjenom terapijskih doza preporučenih za liječenje
CML (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4 Kinazni profil nilotiniba (fosforilacija IC₅₀ nM)
-----------------------------------------------------------------------
BCR-ABL PDGFR KIT
----------------------- ----------------------- -----------------------
20 69 210
-----------------------------------------------------------------------
Klinička efikasnost
Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi
Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je
kako bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib kod 846
odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom
Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su ovo
oboljenje imali tokom perioda od 6 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze
i nisu bili prethodno liječeni, izuzev hidroksiureom i/ili anagrelidom.
Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su primali 300
mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), 400 mg nilotiniba dva puta dnevno
(n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283). Randomizovani
pacijenti su (u vrijeme postavljanja dijagnoze) stratifikovani prema
Sokal skoru za procjenu rizika.
Karakteristike pacijenata na početku bile su dobro ujednačene između tri
terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 47 godina u obe grupe na
nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je zastupljenost
pacijenata ≥65 godina iznosila 12,8% u grupi na nilotinibu 300 mg dva
puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 12,4%
u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno. Među pacijentima, bilo je
neznatno više muškaraca nego žena (56,0% u grupi na nilotinibu 300 mg
dva puta dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i
55,8% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno). Više od 60% od svih
pacijenata bili su pripadnici bijele rase, a njih 25% bili su Azijati.
Za primarnu analizu podataka određeno je vrijeme kada je svih 846
pacijenata završilo 12-to mjesečno liječenje (ili prekinulo liječenje
pre tog vremena). Sljedeće analize odnosile su se na vrijeme kada su
pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 mjeseca liječenja nilotinibom
(ili su ga prekinuli pre tog vremena). Medijana trajanja liječenja
iznosila je približno 70 mjeseci u grupama koje su primale nilotinib i
64 mjeseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana stvarnog
intenziteta doze iznosila je 593 mg/dan za dozu od 300 mg nilotiniba dva
puta dnevno, 772 mg/dan za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i
400 mg/dan za dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još
u toku.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je glavni molekularni
odgovor (major molecular response - MMR) u 12-tom mjesecu. MMR je
definisan kao ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL % pomoću internacionalne skale (IS)
određeno RQ-vPCR metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥ 3
log, u odnosu na standardizovane početne vrijednosti. Stopa MMR u 12-tom
mjesecu bila je statistički značajno veća u grupi koja je primala 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala 400 mg
imatiniba jednom dnevno (44,3% naspram 22,3%, p<0,0001). Takođe, stopa
MMR u 12-tom mjesecu, bila je statistički značajno veća u grupi koja je
primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala
400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram 22,3%, p<0,0001).
Stopa MMR u 3, 6, 9. i 12-tom mjesecu iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i
44,3% za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, zatim 5,0%, 29,5%,
38,1% i 42,7% za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i 0,7%,
12,0%, 18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Stopa MMR u 12, 24, 36, 48, 60 i 72-om mjesecu prikazana je u Tabeli 5.
Tabela 5 Stopa MMR
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| | Nilotinib 300 mg dva | Nilotinib | Imatinib 400 |
| | puta | 400 mg dva | mg jednom |
| | | puta | |
| | dnevno | | dnevno |
| | | dnevno | |
| | n=282 (%) | | n=283 (%) |
| | | n=281 (%) | |
+:====================+:=============+:=======+:=============+:===============+
| MMR u 12. mjesecu | | | |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 44,3¹ (38,4; 50,3) | 42,7¹ (36,8; | 22,3 (17,6; |
| | | 48,7) | 27,6) |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| MMR u 24. mjesecu | | | |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 61,7¹ (55,8; 67,4) | 59,1¹ (53,1; | 37,5 (31,8; |
| | | 64,9) | 43,4) |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| MMR u 36. mjesecu² | | | |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 58,5¹ (52,5; 64,3) | 57,3¹ (51,3; | 38,5 (32,8; |
| | | 63,2) | 44,5) |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| MMR u 48. mjesecu³ | | | |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 59,9¹ (54,0; 65,7) | 55,2 (49,1; | 43,8 (38,0; |
| | | 61,1) | 49,8) |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| MMR u 60. mjesecu ⁴ | | | |
+---------------------+-----------------------+--------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 62,8 (56,8; 68,4) | 61,2 (55,2; | 49,1 (43,2; |
| | | 66,9) | 55,1) |
+---------------------+--------------+--------+--------------+----------------+
| MMR u 72. mjesecu ⁵ | | | |
+---------------------+--------------+-----------------------+----------------+
| Odgovor (95% Cl) | 52,5 (46,5; | 57,7 (51,6; 63,5) | 41,7 (35,9; |
| | 58,4) | | 47,7) |
+---------------------+--------------+-----------------------+----------------+
¹ Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test za statistički značaj dobijene
stope povoljnog odgovora p-vrijednosti (u poređenju sa imatinibom 400
mg/dan) <0,0001
² Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 199 pacijenata (35,2%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 36-tom mjesecu (87 u grupi koja je primala 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 112 u grupi koja je primala imatinib), bilo
zbog nedostajućih ili neprocjenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih
transkripata na početku (n=7) ili prestanka terapije prije završetka
36-og mjeseca (n=175).
³ Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 305 pacijenata (36,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 48-om mjesecu (98 u grupi koja je primala 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno, 88 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba
dva puta dnevno i 119 u imatinib grupi) bilo zbog nedostajućih ili
neprocjenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripta na početku (n=8)
ili prestanka terapije prije završetka 48-og mjeseca (n=279).
⁴ Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 322 pacijenata (38,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 60-tom mjesecu (99 u grupi koja je primala 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno, 93 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba
dva puta dnevno i 130 u imatinib grupi) bilo zbog PCR procjena koje su
nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih
transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije završetka
60.-og mjeseca (n=305).
⁵ Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR,
uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod
ukupno 395 pacijenta (46,7%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši
procjena MMR u 72-om mjesecu (130 u grupi koja je primala 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno, 110 u grupi koja je primila 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 155 u imatinib grupi na) bilo zbog PCR
procjena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=25),
atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije
završetka 72-og mjeseca (n=362).
Stope MMR u različitim vremenskim tačkama (uključujući pacijente koji su
postigli MMR u vrijeme ili pre spomenutih vremenskih tačaka kao osobe sa
odgovorom), prikazane su u okviru kumulativne incidence MMR (vidjeti
Sliku 1).
Slika 1 Kumulativna incidencija MMR-a
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
do 6. godine
do 4. godine
do 5. godine
do 3. godine
do 2. godine
76%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
79%; P < 0,0001
71%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
do 1. godine
55%; P < 0,0001
51%;
P < 0,0001
70%; P < 0,0001
61%;
P < 0,0001
60%
61%
56%
53%
44%
27%
100
Kumulativna incidencija MMR-a, %
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Mjeseci nakon randomizacije
66 72
Za sve grupe rizika prema Sokal skoru, stope MMR u svim vremenskim
trenucima konzistentno su ostajale veće u obije nilotinib grupe, nego u
imatinib grupi.
U retrospektivnoj analizi, 91% (234/258) pacijenata koji su primali
nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno postiglo je nivoe BCR-ABL ≤
10% nakon 3 mjeseca liječenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata
koji su primali imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno. Pacijenti sa
nivoima BCR-ABL≤10% nakon 3 mjeseca liječenja, imali su veće ukupno
preživljavanje nakon 72 mjeseca, u poređenju sa onima koji nisu postigli
taj nivo molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005]).
Na osnovu analiza vremena proteklog do postizanja prvog MMR (po
Kaplan-Meier-u), vjerovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim
trenucima bila je veća i za 300 mg nilotiniba i za 400 mg nilotiniba dva
puta dnevno, u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (hazard
ratio: HR=2,17 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 300 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, HR=1,88 i
stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 400 mg nilotiniba dva
puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno).
Udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% i ≤
0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima, prikazani su u
Tabeli 6, i udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤
0,01% i ≤0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima su prikazani
na slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% prema IS
odgovaraju smanjenju od ≥4 log i ≥4,5 log BCR-ABL transkripta, u odnosu
na standardizovanu početnu vrijednost.
Tabela 6 Udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01%
(smanjenje 4 log) i
≤0,0032% (smanjenje 4,5 log)
+-----------+---------------------+---------------------+---------------------+
| | Nilotinib | Nilotinib | Imatinib |
| | | | |
| | 300 mg dva puta | 400 mg dva puta | 400 mg jednom |
| | dnevno n=282 (%) | dnevno n=281(%) | dnevno |
| | | | |
| | | | n=283(%) |
+:==========+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+:=========+
| | ≤ 0,01% | ≤ | ≤ 0,01% | ≤ | ≤ 0,01% | ≤ |
| | | 0,0032% | | 0,0032% | | 0,0032% |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 12. | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 24. | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 36. | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 48. | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 60. | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| U 72. | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
| mjesecu | | | | | | |
+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
Slika 2 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤ 0,01%
(smanjenje 4 log)
100
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
do 5. godine
do 6. godine
67%; P < 0,0001
do 4. godine
66%; P < 0,0001
do 3. godine 56%; P < 0,0001
65%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
63%;
P < 0,0001
do 2. godine
do 1. godine
39%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
20%; P < 0,0001
44%;
P < 0,0001
42%
43%
15%; P = 0,0004
33%;
P < 0,0001
32%
26%
18%
6%
Kumulativna incidencija molekularnog odgovora⁴ (BCR-ABL ≤0,01% na
internacionalnoj skali), %
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Mjeseci nakon randomizacije
72
66
Slika 3 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤0,0032%
(smanjenje ≥4,5 log)
100
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
Do 6. godine
Do 5. godine
54%; P < 0,0001 56%; P < 0,0001
Do 4. godine
55%; P < 0,0001
40%; P < 0,0001
Do 3. godine
52%;
P < 0,0001
Do 1. godine
Do 2. godine 32%; P < 0,0001
11%; P < 0,0001
7%; P < 0,0001
1%
25%; P < 0,0001
37%;
P = 0,0002
31%
33%
19%;
P = 0,0006
28%;
P = 0,0003
23%
15%
9%
Kumulativna incidencija molekularnog odgovora^(4.5) (BCR-ABL ≤0,0032% na
internacionalnoj skali), %
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36
42 48 54 60
72
66
Mjeseci nakon randomizacije
Na osnovu Kaplan-Meier procjena trajanja prvog MMR, udio pacijenata koji
su održavali odgovor i poslije 72 mjeseca, među pacijentima koji su
postigli MMR iznosio je 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u grupi koja je
primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u
grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI:
83,0-93,1%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Kompletni citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response,
CCyR) definisan je kao 0% Ph+ metafaze u koštanoj srži, na osnovu
procjene najmanje 20 metafaza. Najbolja stopa CCyR do 12-tog mjeseca
(uključujući pacijente koji su postigli definisani CCyR u 12-tom ili
prije 12-tog mjeseca kao responderi) bila je statistički značajno veća u
obije grupe koje su primale nilotinib, 300 mg i 400 mg dva puta dnevno,
u poređenju sa grupom koja je primala imatinib 400 mg jednom dnevno,
vidjeti tabelu 7.
Stopa CCyR postignuta do 24-tog mjeseca (uključujući pacijente koji su
postigli CCyR u 24-tom ili pre 24- tog mjeseca kao responderi) bila je
statistički značajno veća za obije grupe koje su primale nilotinib, 300
mg i 400 mg dva puta dnevno, nego za grupu koja je primala imatinib 400
mg jednom dnevno.
Tabela 7 Najbolja stopa CCyR
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Nilotinib | Nilotinib | Imatinib 400 |
| | 300 mg dva | 400 mg dva | mg jednom |
| | puta | puta | |
| | | | dnevno n=283 |
| | dnevno n=282 | dnevno n=281 | (%) |
| | (%) | (%) | |
+:=======================+:=============+:=============+:=============+
| Do 12. mjeseca | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Odgovor (95% CI) | 80,1 (75,0; | 77,9 (72,6; | 65,0 (59,2; |
| | 84,6) | 82,6) | 70,6) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Bez odgovora | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| CMH test za | <0,0001 | 0,0005 | |
| p-vrijednost stope | | | |
| | | | |
| odgovora (naspram 400 | | | |
| mg imatiniba jednom | | | |
| dnevno) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Do 24. mjeseca | | | |
+:=======================+:=============+:=============+:=============+
| Odgovor (95% CI) | 86,9 (82,4; | 84,7 (79,9; | 77,0 (71,7; |
| | 90,6) | 88,7) | 81,8) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Bez odgovora | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| CMH test za | 0,0018 | 0,0160 | |
| p-vrijednost stope | | | |
| odgovora (naspram 400 | | | |
| mg | | | |
| | | | |
| imatiniba jednom | | | |
| dnevno) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
Na osnovu procjena prema Kaplan-Meier-u, među pacijentima koji su
postigli CCyR, udio pacijenata koji su održavali postignuti odgovor za
72 mjeseca iznosio je 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u grupi koja je primala
300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u grupi
koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 97,0% (95% CI:
94,7-99,4%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Progresija bolesti do ubrzane faze (engl. accijelerated phase, AP) ili
blastne krize (engl. blast crisis, BC) pri liječenju definisana je kao
vrijeme od datuma randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti
do ubrzane faze ili blastne krize ili smrti zbog CML. Progresija do
ubrzane faze ili blastne krize pri liječenju primijećena je kod ukupno
17 pacijenata: 2 pacijenta koja su primala 300 mg nilotiniba dva puta
dnevno, 3 pacijenta koja su primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i
12 pacijenata koja su primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Procijenjene stope pacijenata bez progresije bolesti do ubrzane faze ili
blastne krize 72-og mjeseca iznosile su 99,3%, 98,7% i 95,2%, istim
redom (HR=0,1599 i p=0,0059 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg
dva puta dnevno i imatiniba kao i HR=0,2457 i p=0,0185 pri poređenju
nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg
jednom dnevno, primjenom stratified log-rank p-testa). Novi slučajevi
progresije do AP/BC pri liječenju, nisu prijavljivani od završetka
dvogodišnje analize.
Uključenje klonalne evolucije u kriterijume pogresije bolesti, kod
ukupno 25 pacijenata bolest je progredirala u ubrzanu fazu ili blastnu
krizu tokom liječenja do datuma presjeka (3 u grupi koja je primala 300
mg nilotiniba dva puta dnevno, 5 u grupi koja je primala 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 17 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba
jednom dnevno). Procijenjene stope pacijenata bez progresije u AP/BC
uključujući klonalnu evoluciju do 72-og mjeseca iznosile su 98,7%, 97,9%
i 93,2%, istim redom (HR=0,1626 i p=0,0009 pri poređenju nilotiniba u
dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom
dnevno, kao i HR=0,2848 i p=0,0085 pri poređenju nilotiniba u dozi od
400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno,
primjenom stratified log-rank p-testa).
Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom liječenja ili tokom praćenja poslije
prekida liječenja (21 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta
dnevno, 11 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i
23 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno). Od ovih 55
smrtnih slučajeva, 26 je bilo povezano sa CML (6 u grupi koja je primala
300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u grupi koja je primala
400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi koja je primala 400 mg
imatiniba jednom dnevno). Procijenjene stope pacijenata preživjelih u
72-om mjesecu, bile su 91,6%, 95,8% i 91,4%, istim redom (HR=0,8934 i
p=0,7085 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg
imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,4632 i p=0,0314 pri poređenju doze
od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom
dnevno, primjenom stratified log-rank p-testa). Razmatranjem samo
slučajeva smrti povezanih za CML, procijenjene stope ukupnog
preživljavanja do 72-og mjeseca iznosile su 97,7%, 98,5% i 93,9%, istim
redom (HR=0,3694 i p=0,0302 pri poređenju doze od 300 mg nilotiniba dva
puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,2433 i
p=0,0061 između doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400
mg imatiniba jednom dnevno, primjenom stratified log-rank p- testa).
Kliničke studije kod imatinib-rezistentne ili intolerantne CML u
hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi
Otvorena multicentrična studija faze II bez kontrolne grupe, sprovedena
je u cilju utvrđivanja efikasnosti nilotiniba kod odraslih pacijenata sa
imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML sa dvije posebne terapijske
grupe za hroničnu fazu (engl. chronic phase, CP) i ubrzanu fazu (engl.
accijelerated phase, AP) bolesti. Efikasnost lijeka ispitivana je kod
321 pacijenta u hroničnoj fazi i 137 pacijenata u ubrzanoj fazi
uključenih u ovu studiju. Medijana trajanja terapije iznosila je 561 dan
za pacijente u hroničnoj fazi i 264 dana za pacijente u ubrzanoj fazi
(vidjeti Tabelu 8). Nilotinib je primjenjivana kontinuirano, (dva puta
dnevno 2 sata poslije jela i bez hrane tokom najmanje jednog sata
poslije uzimanja lijeka), izuzev kada su postojali dokazi neadekvatnog
odgovora na progresiju bolesti. Primjenjivana je doza od 400 mg dva puta
dnevno i dozvoljeno je povećanje od 600 mg dva puta dnevno.
Tabela 8 Trajanje izloženosti nilotinibu
------------------------------------------------------------------------
Hronična faza (CP) Ubrzana faza (AP) n
n = 321 = 137
------------------------------- ------------------- --------------------
Medijana trajanja terapije u 561 264
danima
(od 25. do 75. percentila) (196-852) (115-595)
------------------------------------------------------------------------
Rezistencija na imatinib uključila je neuspjeh u postizanju potpunog
hematološkog odgovora (do 3. mjeseca), citogenetski odgovor (do 6.
mjeseca) ili glavni citogenetski odgovor (do 12. mjeseca) ili progresiju
bolesti nakon prethodno postignutog citogenetskog ili hematološkog
odgovora. Intolerancija na imatinib uključila je pacijente koji su
prekinuli primjenu imatiniba zbog toksičnosti i u vrijeme uključenja u
studiju nisu postigli glavni citogenetski odgovor.
Ukupno je 73% pacijenata pokazalo rezistenciju na imatinib, dok je 27%
njih pokazalo intoleranciju na imatinib. Većina ovih pacijenata imala je
dugogodišnju CML u anamnezi koja je uključivala ekstenzivno prethodno
liječenje drugim antineoplastičnim ljekovima, uključujući imatinib,
hidroksiureju, interferon, dok su neki imali neuspješnu transplantaciju
organa (Tabela 9). Medijana najveće prethodne doze imatiniba iznosila je
600 mg/dan. Najveća prethodna doza imatiniba iznosila je ≥600 mg/dan kod
74% svih uključenih pacijenata, uz 40% pacijenata koji su imatinib
primali u dozama ≥800 mg/dan.
Tabela 9 Karakteristike CML u anamnezi
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| | Hronična faza (n = | Ubrzana faza (n = |
| | 321) | 137*) |
+:========================+:===================+:=====================+
| Medijana trajanja | 58 | 71 |
| bolesti od dijagnoze u | | |
| mjesecima (raspon) | (5-275) | (2-298) |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| Imatinib | 226 (70%) | 109 (80%) |
| | | |
| Rezistentni | 95 (30%) | 27 (20%) |
| intolerantni bez MCyR | | |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| Medijana trajanja | 975 | 857 |
| liječenja imatinibom u | | |
| danima | (519 -1488) | (424-1497) |
| | | |
| (25. – 75. percentila) | | |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| Prije primjene | 83% | 91% |
| hidroksiuree | | |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| Prije primjene | 58% | 50% |
| interferona | | |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
| Prije transplantacije | 7% | 8% |
| koštane srži | | |
+-------------------------+--------------------+----------------------+
*Nedostaju informacije o statusu rezistencije/intolerancije na imatinib
za jednog pacijenta
Primarni parametar praćenja efikasnosti kod pacijenata u hroničnoj fazi
(CP) bio je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao
eliminacija (CCyR, kompletan citogenetski odgovor) ili značajna
redukcija do <35% Ph+ metafaza (parcijalni citogenetski odgovor) od Ph+
hematopoeznih ćelija. Kompletan hematološki odgovor (engl. complete
haematological response, CHR) kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP)
procjenjivan je kao sekundarni parametar praćenja efikasnosti. Primarni
parametar praćenja efikasnosti (engl. primary endpoint) kod pacijenata u
ubrzanoj fazi (AP) odnosio se na ukupni potvrđeni hematološki odgovor
(HR), definisan ili kao kompletan hematološki odgovor bez dokaza o
leukemiji ili kao povratak u hroničnu fazu.
Hronična faza
Stopa MCyR kod 321-nog pacijenata u hroničnoj fazi iznosila je 51%.
Većina respondera postigla je brzo MCyR, i to u toku 3 mjeseca (srednje
vrijeme: 2,8 mjeseci) od započinjanja terapije nilotinibom, a povoljan
odgovor se održavao. Medijana vremena do postizanja CCyR iznosila je
samo 3 mjeseca (srednje vrijeme: 3,4 mjeseca). Od pacijenata koji su
postigli MCyR, njih 77% (95% CI: 70%-84%) održavalo je povoljan odgovor
tokom 24 mjeseca. Medijana trajanja MCyR nije dostignuta. Od pacijenata
koji su postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78%-93%) održavalo je povoljan
odgovor tokom 24 mjeseca.
Medijana trajanja CCyR nije postignuta. Pacijenti koji su još u
preterapijskom periodu postigli CHR, brže su postigli MCyR od onih koji
to nisu postigli (1,9 u odnosu na 2,8 mjeseci). Od pacijenata u
hroničnoj fazi koji u preterapijskom periodu nisu postigli CHR, 70% njih
postiglo je CHR, pri čemu je medijana vremena do postizanja CHR iznosilo
1 mjesec, a medijana trajanja CHR-32,8 mjeseci. Ukupna stopa
preživljavanja kod CML-CP pacijenata (procijenjena u 24.-tom mjesecu)
iznosila je 87%.
Ubrzana faza
Ukupna stopa pacijenata koji su postigli hematološki odogovor (HR) u
grupi sa 137 pacijenata u ubrzanoj fazi, iznosila je 50%. Većina
pacijenata koji su povoljno reagovali na primjenu nilotiniba, postigla
je HR rano (medijana perioda od 1,0 mjeseci) i on je dugo trajao
(medijana trajanja potvrđenog HR iznosila je 24,2 mjeseci). Od
pacijenata koji su postigli HR, njih 53% (95% CI: 39%-67%) održalo je
odgovor do 24. mjeseca. Stopa pacijenata koji su postigli MCyR iznosila
je 30%, sa medijanom perioda do postizanja ovog odgovora od 2,8 mjeseci.
Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 63% (95% CI: 45%-80%) održalo
je odgovor do 24. mjeseca. Medijana perioda do postizanja MCyR iznosio
je 32,7 mjeseci. Procijenjena stopa ukupnog preživljavanja kod
CML-AP-pacijenata iznosila je 70%.
Stope odgovora za obije terapijske grupe prikazane su u Tabeli 10.
Tabela 10 Odgovor kod CML
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Stopa najboljeg | Hronična faza | Ubrzana faza |
| odgovora | | |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| | Intolerancija | Rezistencija | Ukupno | Intolerancija | Rezistencija | Ukupno* |
| | | | | | | |
| | (n = 95) | (n = 226) | (n = 321) | (n = 27) | (n = 109) | (n = 137) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hematološki odgovor (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupno (95%CI) | - | - | - | 48 (29-68) | 51 (42-61) | 50 (42-59) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kompletan | 87 (74-94) | 65 (56-72) | 70¹ (63-76) | 37 | 28 | 30 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NEL | - | - | - | 7 | 10 | 9 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povratak na CP | - | - | - | 4 | 13 | 11 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Citogenetski odgovor (%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Glavni (95% CI) | 57 (46-67) | 49 (42-56) | 51 (46-57) | 33 (17-54) | 29 (21-39) | 30 (22-38) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kompletan | 41 | 35 | 37 | 22 | 19 | 20 |
| Delimičan | | | | | | |
| | 16 | 14 | 15 | 11 | 10 | 10 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
NEL = nema dokaza o leukemiji ili odgovoru kostne srži
¹ 114 CP-pacijenata postiglo je CHR u preterapijskom periodu i stoga kod
njih nije mogao da se procijeni kompletan hematološki odgovor
*Informacije o statusu jednog imatinib-rezistentnog/intolerantnog
pacijenta nedostaju
Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BC još uvijek nisu dostupni.
Posebne terapijske grupe takođe su bile uključene u ovu kliničku studiju
faze II, u cilju ispitivanja nilotiniba u grupi pacijenata u hroničnoj
fazi i u grupi pacijenata u ubrzanoj fazi koji su ekstenzivno liječeni u
prethodnom periodu sa multiplim terapijama koje su pored imatiniba
uključili i lijek iz grupe inhibitora tirozin kinaze, pored imatiniba.
Od ovih pacijenata, 30/36 (83%) bilo je rezistentno na prethodnu
terapiju, a ne intolerantno. Kod 22 pacijenta u hroničnoj fazi koji su
uključeni u procjenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan
je kod 32% pacijenta (stopa MCyR) i 50% pacijenata (stopa CHR). Kod 11
pacijenata u ubrzanoj fazi koji su uključeni u procjenu efikasnosti
nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 36% pacijenata (stopa
rizika-HR).
Nakon neuspjeha terapije imatinibom, zapažene su 24 različite BCR-ABL
mutacije kod 42% pacijenta u hroničnoj fazi i 54% pacijenta u ubrzanoj
fazi sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je procijenjena
mutacija. Nilotinib je pokazao efikasnost kod pacijenata sa skrivenim
oblicima BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, izuzev
kod T315I.
Prekid liječenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi
koji su liječeni lijekom nilotinib kao prvom linijom terapije i koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor
U otvorenoj, studiji sa jednom grupom, 215 odraslih pacijenata sa Ph+
CML u hroničnoj fazi, liječenih nilotinibom kao prvom linijom tokom ≥2
godine koji su postigli MR4,5 mjereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL
testa, nastavilo je liječenje nilotinibom tokom dodatne 52 nedjelje
(nilotinib faza konsolidacije). 190 od 215 pacijenata (88,4%) ušlo je u
fazu remisije TFR, nakon postizanja održivog dubokog molekularnog
odgovora tokom faze konsolidacije, koji je definisan sljedećim
kriterijumima:
- poslednje 4 tromjesečne procjene (sprovođene na svakih 12 nedjelja)
bile su najmanje MR4,0 (BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS), i održale su se tokom
godinu dana
- poslednja procjena je bila MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
- ne više od dvije procjene koje nisu ispod intervala MR4,0 i MR4,5
(0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio (procenat)
pacijenata sa MMR-om u 48. nedjelji nakon početka TFR faze (pri čemu se
svaki pacijent kod koga je bilo potrebno ponovno započinjanje liječenja
smatrao kao pacijent bez odgovora).
Tabela 11 Remisija bez liječenja (TFR) nakon liječenja nilotinibom kao
terapijom prve linije
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Pacijenti u TFR fazi | 190 |
+:===========================+:=====================+:=====================+
| nedjelje nakon | 48 nedjelja | 264 nedjelje |
| započinjanja TFR faze | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| pacijenti ostali u MMR ili | 98 (51,6%, [95% CI: | 79^([2]) (41,6%, 95% |
| bolje | 44,2, | CI: 34,5; |
| | | |
| | 58,9]) | 48,9) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti sa trajno | 93 [1] | 109 |
| prekinutom TFR fazom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog gubitka MMR | 88 (46,3%) | 94 (49,5%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog drugih razloga | 5 | 15 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti ponovo započeli | 86 | 91 |
| liječenje nakon | | |
| | | |
| gubitka MMR | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen MMR | 85 (98,8%) | 90 (98,9%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen MR4,5 | 76 (88,4%) | 84 (92,3%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
1. Jedan pacijent nije izgubio MMR do 48. nedjelje već je prekinuta TFR
faza.
2. Kod 2 pacijenta PCR procjena nije bila dostupna u 264. nedjelji pa
njihov odgovor nije uzet u razmatranje za presjek podataka u 264.
nedjelji.
Vrijeme do kojeg je 50% od svih ponovo liječenih pacijenata ponovo
postiglo MMR i MR4,5 bilo je 7 tj. 12,9 nedjelja. Kumulativna stopa
ponovnog postizanja MMR u 24. nedjelji od ponovnog započinjanja
liječenja bilo je 97,8% (89/91 pacijenata), a ponovnog postizanja MR4,5
u 48. nedjelji bila je 91,2% (83/91 pacijenata).
Kaplan-Meier-ova procjena medijane preživljavanja bez liječenja (engl.
treatment-free survival, TFS) bila je 120,1 nedelju (95% CI: 36,9, nije
moguće procijeniti [engl. not estimable, NE]) (Slika 4); 91 od 190
pacijenata 47,9%) nije imalo TFS događaj.
Slika 4 Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez liječenja nakon
početka TFR (potpuni skup podataka za analizu)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Pac Dog Cen 190 99 91
Cenzurisana posmatranja
0
0
24 48
72
96 120
144 168
192 216 240 264 288 312
Vrijeme od TFR (nedjelje)
Izloženi: događaji
190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98
10:99 0:99
Preživljavanje bez liječenja (%)
Prekid liječenja kod odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su
postigli održiv duboki molekularni odgovor terapijom nilotinibom nakon
prethodne terapije imatinibom
U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 163 odrasla pacijenta
sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze
(TKI) tokom ≥3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-a tokom više od
4 nedjelje bez dokumentovanog MR4,5 na terapiji imatinibom u vrijeme
prelaza na nilotinib, zatim prelaz na nilotinib na najmanje dvije
godine), i koji su postigli MR4,5 na terapiji nilotinibom izmjereno
pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, bilo je uključeno da nastave
liječenje nilotinibom tokom dodatnih 52 nedjelje (nilotinib
konsolidovana faza). 126 od 163 pacijenata (77,3%) ušlo je u TFR fazu
nakon što su postigli održiv duboki molekularni odgovor tokom
konsolidovane faze, koji je definisan sljedećim kriterijumom:
- poslednje 4 kvartalne procjene (sprovođene na svakih 12 nedjelja)
pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
tokom jedne godine.
+----------------------------+---------------------------------------------+
| Pacijenti u TFR fazi | 126 |
+:===========================+:=====================+:=====================+
| nedjelje nakon | 48 nedjelja | 264 nedjelja |
| započinjanja TFR faze | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| pacijenti ostali u MMR, | 73 (57,9%, [95% CI: | 54 (42,9% [54/126, |
| bez potvrđenog | 48,8; | 95% CI: |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| gubitka MR4,0 i bez | 66,7]) | 34,1; 52,0]) |
| ponovog | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| započinjanja liječenja | | |
| nilotinibom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti sa trajno | 53 | 74 [1] |
| prekinutom TFR fazom | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog potvrđenog gubitka | 53 (42,1%) | 61 (82,4%) |
| MR4,0 ili | | |
| | | |
| gubitka MMR | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| zbog drugih razloga | 0 | 13 |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Pacijenti ponovo započeli | 51 | 59 |
| liječenje nakon | | |
| | | |
| gubitka MMR ili potvrđenog | | |
| gubitka MR4,0 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen MR4,0 | 48 (94,1%) | 56 (94,9%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| ponovo uspostavljen MR4,5 | 47 (92,2%) | 54 (91,5%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio (procenat)
pacijenata bez potvrđenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a tokom 48
nedjelja nakon prekida liječenja.
Tabela 12 Remisija bez liječenja (TFR) nakon liječenja nilotinibom i
prethodne terapije imatinibom
[1] dva pacijenta imala su (PCR procjena) u 264. nedjelji, ali je
liječenje kasnije prekinuto pa nema kasnije PCR procjene.
Kaplan-Meier-ova procjena medijane vremena na nilotinibu do ponovnog
postizanja MR4,0 i MR4,5, bila je 11,1 nedjelja (95% CI:8,1; 12,1)
odnosno 13,1 nedjelja (95% CI:12,0; 15,9). Kumulativna stopa MR 4,0 i
MR4,5 ponovno uspostavljena do 48. nedjelje nakon ponovnog započinjanja
liječenja bila je 94,9% (56/59 pacijenata) i 91,5% (54/59 pacijanata).
Medijana TFS-a Kaplan-Meier-ove procene je 224 nedjelje (95% CI: 39.9,
NE) (Slika 5); 63 od 126 pacijenata (50,0%) nije imalo TFS događaj.
Slika 5 Kaplan-Meier procjena preživljavanja bez liječenja nakon
započinjanja TFR (Set podataka za punu analizu)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Pac Dog Cen 126 63 63
| | | Cenzurisana posmatranja
0
0
24
48
72
96
120
144 168
192 216 240 264 288 312
Vrijeme od TFR (nedjelje)
Izloženi:događaji
Preživljavanje bez liječenja (%)
126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52
14:52
1:52
0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52
Pedijatrijska populacija
U glavnoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa nilotinibom, ukupno 58
pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina (25 pacijenata sa
novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi i 33 pacijenta sa
rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib u
hroničnoj fazi) primalo je terapiju nilotinibom u dozi od 230 mg/m² dva
puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne
pojedinačne doze od 400 mg). Ključni podaci iz studije objedinjeni su u
tabeli 13.
Tabela 13 Sažeti podaci glavne pedijatrijske studije sprovedene sa
nilotinibom
+----------------------------+--------------+-------------+----------------------------+
| | Novodijagnos | tikovani | Rezistentni ili |
| | | Ph+ | intolerantni Ph+ CML-CP |
| | CML-CP | | |
| | (n=25) | | (n=33) |
+:=============+:============+:=============+:============+:===========+:==============+
| Medijana | liječenja u | 51,9 (1,4 - 61,2) | 60,5 (0,7 - 63,5) |
| vremena | | | |
| | | | |
| mjesecima, | | | |
| (opseg) | | | |
+--------------+-------------+----------------------------+----------------------------+
| Medijana (opseg) stvarnog | 377,0 (149 - 468) | 436,9 (196 - 493) |
| | | |
| intenziteta doze | | |
| (mg/m²/dan) | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Relativan intenzitet doze | 82,0 (32-102) | 95,0 (43-107) |
| (%) u poređenju sa | | |
| planiranom dozom od 230 | 12 (48,0%) | 19 (57,6%) |
| mg/m² dva puta na dan | | |
| | | |
| Medijana (opseg) | | |
| | | |
| Broj pacijenata sa >90% | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| MMR (BCR-ABL/ABL | 60%, (387; 78,9) | 48,5%, (30,8; 66,5) |
| | | |
| ≤0.1%) IS u 12 ciklusu, | | |
| (95% CI) | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| MMR ciklusom 12, (95% CI) | 64,0%, (42,5; 82,0) | 57,6%, (39,2; 74,5) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| MMR ciklusom 66, (95% CI) | 76,0%, (54,9; 90,6) | 60,6%, (42,1; 77,1) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Medijana vremena do MMR u | 5,56 (5,52; 10,84) | 2,79 (0,03; 5,75) |
| | | |
| mjesecima (95% CI) | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Br. pacijenata (%) koji su | 14 (56,0%) | 9 (27,3%) |
| postigli MR4.0 | | |
| | | |
| (BCR-ABL/ABL ≤0.01% IS) | | |
| | | |
| ciklusom 66 | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Br. pacijenata (%) koji su | 11 (44,0%) | 4 (12,1%) |
| postigli MR4.5 | | |
| | | |
| (BCR-ABL/ABL | | |
| | | |
| ≤0,0032% IS) ciklusom 66 | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Potvrđen gubitak MMR među | 3 od 19 | Nijedna od 20 |
| pacijentima koji su | | |
| postigli | | |
| | | |
| MMR | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Mutacija nastala u toku | Nijedna | Nijedna |
| terapije | | |
+--------------+-------------+--------------+-------------+------------+---------------+
| Progresija | u toku | 1 pacijent | privremeno | 1 pacijent | progredirao |
| bolesti | | podudara | se sa | AP/BC | na nakon 10,1 |
| terapije | | definicijom | tehničkom | | mjeseci |
| | | | progresije | terapije | |
| | | AP/BC * | na | | |
+--------------+-------------+--------------+-------------+------------+---------------+
| Ukupno preživljavanje Br. | 0 | 0 |
| događaja | | |
| | 3 (12%) | 1 (3%) |
| Smrt u toku terapije | | |
| | Ne može se proceniti | Ne može se proceniti |
| Smrt tokom praćenja | | |
| preživljavanja | | |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
* jedan pacijent privremeno se podudara sa tehničkom definicijom
progresije na AP/BC (usled povećanja broja bazofilnih ćelija), jedan
mjesec nakon početka terapije nilotinibom (sa privremenim prekidom
terapije od 13 dana tokom prvog ciklusa). Pacijent je ostao uključen u
studiju, vraćen u hroničnu fazu i bio je u CHR i CCyR do 6 ciklusa
terapije nilotinibom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Maksimalne koncentracije nilotiniba u serumu (C_(max)) postižu se 3 sata
poslije oralne primjene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primjene
iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije
utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primjenu (pH 1,2 do 1,3),
relativna bioraspoloživost nilotiniba u obliku kapsula iznosi približno
50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (C_(max)) i
površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK) nilotiniba povećani su
za 112% i 82% kada se primijeni lijek Nilotinib STADA uz obrok, u
poređenju sa uzimanjem natašte. Primjena lijeka Nilotinib STADA 30
minuta poslije obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29% a
primjena 2 sata poslije obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za
15% (pogledati djelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za
približno 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i za približno
22% kod pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.
Distribucija
Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71.
Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro
ispitivanja.
Biotransformacija
Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su
oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta
u serumu. Nijedan od metabolita značajno ne doprinosi farmakološkoj
aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane
CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.
Eliminacija
Poslije pojedinačne doze radioaktivno obilježenog nilotiniba kod zdravih
ispitanika, više od 90% primijenjene doze eliminisano je u toku 7 dana,
i to uglavnom putem fecesa (94% primijenjene doze). Udio nepromijenjenog
nilotiniba iznosio je 69% primijenjene doze.
Biološko poluvrijeme eliminacije, procijenjeno na osnovu farmakokinetike
ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je približno 17 sati.
Pri tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih
pacijenata bila je umjerena do velika.
Linearnost / nelinearnost
Izloženost nilotinibu, u stanju ravnoteže pokazuje doznu zavisnost, sa
manjim povećanjima od dozno- proporcionalnih povećanja sistemskoj
izloženosti pri dozama većim od 400 mg datim jednom dnevno. Dnevna
sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno, u
stanju ravnoteže, bila je za 35% veća, nego pri dozi od 800 mg jednom
dnevno. Sistemska izloženost (PIK), u stanju ravnoteže, pri dozi od 400
mg nilotiniba dva puta dnevno bila je za oko 13,4% veća, nego pri dozi
od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Prosječne najmanje koncentracije
nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 mjeseci bile su za oko
15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa
dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od 400 mg dva puta
dnevno na 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu nije se značajno
povećala.
Uslovi stanja ravnoteže suštinski su postignuti do 8-og dana. Između
prve doze i ravnotežnog stanja, izloženost nilotinibu u serumu povećala
se oko 2 puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta za doziranje dva
puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene doze nilotiniba od 230 mg/m² dva puta na dan kod
pedijatrijske populacije, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do
maksimalne pojedinačne doze od 400 mg), pokazano je da su izloženost u
stanju ravnoteže i klirens nilotiniba slični (u okviru 2 puta) onima kod
odraslih pacijenata liječenih sa 400 mg dva puta na dan. Pokazano je da
je farmakokinetika izloženosti nilotinibu nakon primjene pojedinačne
doze ili više doza uporediva između pedijatrijskih pacijenata uzrasta od
2 godine do <10 godina i od ≥10 godina do <18 godina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sprovedene su studije bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljene
doze, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti, fototoksičnosti i
karcinogenosti nilotiniba (kod pacova i miševa).
Ispitivanja farmakološke bezbjednosti primjene
Nilotinib nije pokazao efekte na CNS ili respiratornu funkciju. In
vitro ispitivanja kardiološke bezbjednosti pokazala su produženje QT
intervala kao pretklinički bezbjednosni signal, na osnovu blokade hERG
struja i produženja akcionog potencijala na izolovanim srcima kunića.
Nisu zapažene promjene na EKG-u kod pasa ili majmuna liječenih sve do
39 nedjelja, niti u specijalnom telemetrijskom ispitivanju kod pasa.
Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza
Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze kod pasa u trajanju do 4
nedjelje i kod cynomolgus majmuna u trajanju do 9 mjeseci, otkrile su da
je jetra primarni ciljni organ na kome se ispoljava toksičnost
nilotiniba. Ove promjene uključivale su povećanje aktivnosti alanin
aminotransferaze i alkalne fosfataze, kao i histopatološke nalaze
(uglavnom hiperplazija/ hipertrofija sinusoidnih ili Kupffer-ovih
ćelija, hiperplazija glavnog žučnog kanala i periportna fibroza).
Uopšteno, promjene biohemijskih parametara bile su potpuno reverzibilne
poslije perioda oporavka od četiri nedjelje, dok su histološke promjene
pokazale parcijalnu reverzibilnost. Izloženost najmanjim dozama pri
kojima su uočeni efekti na jetri, bila je značajno manja od izloženosti
kod ljudi pri dozi od 800 mg/dan. Kod miševa ili pacova koji su primali
lijek do 26 nedjelja, primijećene su samo manje promjene na jetri. Kod
pacova, pasa i majmuna, zapaženo je uglavnom reverzibilno povećanje
vrijednosti holesterola.
Ispitivanja genotoksičnosti
Ispitivanja genotoksičnosti na in vitro sistemima bakterijskih ćelija i
na in vitro i in vivo sistemima ćelija sisara sa ili bez metaboličke
aktivacije nisu pružila bilo kakve dokaze o mutagenom potencijalu
nilotiniba.
Ispitivanja karcinogenosti
U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod pacova, uterus je bio
glavni ciljni organ za praćenje lezija koje nisu neoplastične
(dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija,
inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o
karcinogenosti nilotiniba pri primjeni doza od 5, 15 i 40 mg/kg/dan.
Izloženost kod životinja (izražena kao PIK) pri najvećoj dozi
nilotiniba, predstavljala je približno dvostruku do trostruku dnevnu
izloženost kod ljudi u stanju ravnoteže (zasnovanu na PIK) pri dozi
nilotiniba od 800 mg/dan.
U 26-nedeljnoj Tg.rasH2 studiji karcinogenosti na miševima, u kojoj je
primjenjivano 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi
kože/karcinomi kože su utvrđeni pri dozi od 300 mg/kg, predstavljajući
približno 30 do 40 puta (na osnovu PIK-a) izloženosti kod ljudi pri
maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primjenjivano kao 400 mg dva
puta dnevno). Izloženost koja nije izazivala neželjene efekte (engl. No
Observed Advijerse Effect Lijevel, NOAEL) za neoplastične lezije je bila
100 mg/kg/dan, predstavljajući približno 10 do 20 puta veću izloženost
nego kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (400 mg
primjenjivano dva puta dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične
lezije su bili koža (epidermalna hiperplazija), zubi koji rastu
(degeneracija/atrofija gleđi gornjih sjekutića i zapaljenje
desni/odontogenog epitela sekutića) i timus (povećana incidenca i/ili
težina smanjenja broja limfocita).
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i plodnosti
Nilotinib nije ispoljio teratogenost, ali je pokazao embriotoksičnost i
fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazivale toksičnost za skotne
ženke. Povećan postimplantacioni gubitak zapažen je u ispitivanjima
plodnosti (koja su uključila liječenje i mužjaka i ženki) i
ispitivanjima embriotoksičnosti (koja su uključila liječenje samo
ženki). U studijama embriotoksičnosti, primijećeni su embrionalni
letalitet i uticaj na fetus (uglavnom smanjenje mase fetusa,
prijevremena fuzija kostiju lica tj. spojena maksila/zigomatična kost,
visceralne i skeletne varijacije) kod pacova, kao i povećana resorpcija
fetusa i skeletne varijacije kod kunića. U ispitivanju prenatalnog i
postnatalnog razvoja kod pacova, izloženost skotne ženke nilotinibu
uzrokovala je sniženje tjelesne mase mladunaca sa pridruženim promjenama
u parametrima fizičkog razvoja, kao i smanjenje sposobnosti parenja i
plodnosti kod potomaka. Izloženost nilotinibu kod ženki pacova pri
izloženostima koje nisu izazvale neželjene efekte (engl. No Observed
Advijerse Effect Lijevels, NOAEL) generalno je bilo manje ili jednako
izloženosti kod ljudi pri dozama nilotiniba od 800 mg/dan.
Nije primijećen efekat nilotiniba na broj i pokretljivost spermatozoida
kod mužjaka ili na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, pri primjeni
najvećih testiranih doza koje su bile oko 5 puta veće od preporučenih
terapijskih doza kod ljudi.
Ispitivanja na mladim životinjama
U ispitivanju juvenilne razvojne toksičnosti, nilotinib je primjenjivan
oralnom gavažom kod mladunaca pacova, počevši od prve nedjelje
postpartalno do uzrasta mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) u
dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored ispitivanja standardnih parametara,
izvršene su i procjene razvojnih parametara, efekti na CNS, kao i na
sposobnost razmnožavanja i plodnost. Na osnovu smanjenja tjelesne mase
kod oba pola i odloženog vremena odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje
se može povezati sa smanjenjem tjelesne mase), smatra se da NOAEL kod
mladih pacova iznosi 6 mg/kg/dan. Mlade životinje nisu ispoljavale veću
osjetljivost na nilotinib u odnosu na odrasle životinje. Dodatno, profil
toksičnosti kod mladih pacova bio je uporediv sa profilom toksičnosti
zapaženim kod odraslih pacova.
Ispitivanja fototoksičnosti
Pokazano je da nilotinib apsorbuje svjetlost u UV-B i UV-A oblasti, koja
se raspodjeljuje u koži pokazujući fototoksični potencijal in vitro,
međutim, takvi efekti nisu primijećeni u in vivo ispitivanjima. Prema
tome, smatra se da je rizik da nilotinib uzrokuje fotosenzitivnost kod
pacijenata veoma mali.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Nilotinib STADA, 50 mg kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
laktoza monohidrat
krospovidon tip A (E1202)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni ( E551)
magnezijum stearat (E470b)
Sastav kapsule
hipromeloza (E464)
karaginan (E407)
kalijum hlorid (E508)
eritrozin (E127)
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
titan dioksid (E171)
voda, prečišćena
Mastilo za štampu, crno
šelak (E904)
propilen glikol (E1520)
kalijum hidroksid (E525)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Nilotinib STADA, 150 mg kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
laktoza monohidrat
krospovidon tip A (E1202)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni ( E551)
magnezijum stearat (E470b)
Sastav kapsule
hipromeloza (E464)
karaginan (E407)
kalijum hlorid (E508)
eritrozin (E127)
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
titan dioksid (E171)
voda, prečišćena
Mastilo za štampu, crno
šelak (E904)
propilenglikol (E1520)
kalijum hidroksid (E525)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Nilotinib STADA, 200 mg kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
laktoza monohidrat
krospovidon tip A (E1202)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni ( E551)
magnezijum stearat (E470b)
Sastav kapsule
hipromeloza (E464)
karaginan (E407)
kalijum hlorid (E508)
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
titan dioksid (E171)
voda, prečišćena
Mastilo za štampu, crno
šelak (E904)
propilenglikol (E1520)
kalijum hidroksid (E525)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
24 mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al-PVC/PE/PVdC blister ili Al-OPA/Alu/PVC
blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.
Intermedijerno pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa
po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih).
Spoljašnje pakovanje je zbirno pakovanje koje se sastoji od složive
kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja sa
po 28 kapsula (ukupno 112 kapsula tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nilotinib STADA, 50 mg, kapsule, tvrde: 2030/25/932 - 1316
Nilotinib STADA, 150 mg, kapsule, tvrde: 2030/25/933 - 1317
Nilotinib STADA, 200 mg, kapsule, tvrde: 2030/25/948 - 1318
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
20.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine