Nibel uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Nibel, 5 mg, tableta
INN: nebivolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 5 mg nebivolola u obliku nebivolol hidrohlorida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 85,96 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Nibel tablete su bijele boje, okrugle, bikonveksne sa dvije utisnute
unakrsne podione crte na jednoj strani tablete, prečnika otprilike 9 mm.
Tableta se može podijeliti na četiri jednake doze od po 1,25 mg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
- Liječenje esencijalne hipertenzije.
Hronična srčana insuficijencija
- Liječenje stabilne, blage ili umjereno teške, hronične srčane
insuficijencije, kao dodatak standardnoj terapiji kod starijih
pacijenata (preko 70 godina).
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hipertenzija
Odrasli
Uobičajena doza je 1 tableta (5 mg) na dan. Tabletu je potrebno uzeti
svaki dan u približno isto vrijeme.
Antihipertenzivni efekat postiže se nakon 1‑2 nedjelje od početka
liječenja.
Ponekad se željeni efekt se postiže tek nakon 4 nedjelje.
Kombinacija sa drugim antihipertenzivima
Beta blokatori se mogu primjenjivati sami ili u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivima. Do sada dodatni antihipertenzivni efekt je uočen
samo kada se lijek Nibel 5 mg kombinuje sa hidrohlortiazidom u dozi od
12,5-25,0 mg.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Preporučena, početna dnevna doza kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom je 2,5 mg. Ukoliko je potrebno, dnevna doza se može
povećati na 5 mg.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Podaci za pacijente sa hepatičnom insuficijencijom ili oštećenom
funkcijom jetre su ograničeni. Zbog toga je primjena lijeka Nibel kod
ovih pacijenata kontraindikovana.
Starije osobe
Kod pacijenata starijih od 65 godina, preporučuje se početna doza od
2,5 mg na dan. Ukoliko je potrebno, dnevna doza se može povećati na
5 mg.
S obzirom na ograničeno iskustvo u primjeni nebivolola kod pacijenata
starijih od 75 godina, potreban je oprez i pažljivo praćenje ovih
pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Nibel kod djece i adolescenata uzrasta
ispod 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Zbog toga
se ne preporučuje primjena ovog lijeka kod djece i adolescenata.
Hronična srčana insuficijencija
Liječenje stabilne hronične srčane insuficijencije se mora započeti
postepenim povećanjem doze dok se ne postigne optimalna individualna
doza održavanja.
Stanje pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom mora biti
stabilno, bez akutnih pogoršanja u proteklih šest nedjelja. Preporučuje
se da terapiju određuje ljekar sa iskustvom u liječenju hronične srčane
insuficijencije.
Pacijentima koji se liječe kardiovaskularnim ljekovima uključujući
diuretike i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore i/ili angiotenzin II
antagoniste, neophodno je stabilizovati doziranje navedenih ljekova
dvije nedjelje prije uvođenja nebivolola.
Početno titriranje doze treba sprovoditi povećavajući dozu svake 1-2
nedjelje u zavisnosti od toga kako je pacijent podnosi:
1,25 mg nebivolola, potrebno je povećati do 2,5 mg nebivolola jednom
dnevno, zatim na 5 mg jednom dnevno, pa sve do 10 mg jednom dnevno.
Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 10 mg.
Početak terapije kao i svako povećanje doze treba sprovoditi pod
nadzorom iskusnog ljekara u trajanju od najmanje 2 sata, kako bi se
osiguralo da klinički status pacijenta (to se posebno odnosi na krvni
pritisak, srčani ritam, poremećaji sprovođenja impulsa i znake
pogoršavanja srčane insuficijencije) ostane stabilan.
Pojava neželjenih dejstava može spriječiti liječenje pacijenata
maksimalnom preporučenom dozom.
Ako je neophodno, postignuta doza se može postepeno smanjivati i ponovo
uvesti prema potrebi.
Tokom faze titracije, u slučaju pogoršavanja srčane insuficijencije ili
netolerancije, preporučuje se da se prvo redukuje doza nebivolola ili da
se odmah prekine liječenje, ako je to neophodno (u slučaju teške
hipotenzije, pogoršavanja srčane insuficijencije sa akutnim edemom
pluća, kardigenog šoka, simptomatske bradikardije ili AV bloka).
Terapija stabilne hronične srčane insuficijencije sa nebivololom je
generalno dugotrajna.
Terapija sa nebivololom se ne smije naglo prekidati, jer može da dovede
do prolaznog pogoršanja srčane insuficijencije. Ako je prekid terapije
neophodan, doza lijeka se mora postepeno smanjivati na pola u razmaku od
nedjelju dana.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom i hroničnom srčanom
insuficijencijom
Nije potrebno podešavanje doze kod blage do umjerene bubrežne
insuficijencije, jer se doza titriranjem povećava do najveće podnošljive
za svakog pacijenta individualno. Nema iskustva u liječenju pacijenata
sa teškom bubrežnom insuficijencijom (kreatin u serumu ≥ 250 μmol/L).
Zbog toga se primjena nebivolola ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijeti sa insuficijencijom jetre i hroničnom srčanom insuficijencijom
Ograničeni su podaci kod pacijenata sa hepatičnom insuficijencijom. Iz
tih razloga je primjena lijeka Nibel kod ovih pacijenata
kontraindikovana.
Starije osobe sa hroničnom srčanom insuficijencijom
Nije potrebno podešavanje doze, s obzirom da se povećanje doze do
najveće podnošljive doze prilagođava svakom pojedinom pacijentu.
Pedijatrijska populacija sa hroničnom srčanom insuficijencijom
Nijesu sprovodena klinička ispitivanja kod djece i adolescenata. Zbog
toga se primjena kod djece i adolescenata ne preporučuje.
Način primjene
Lijek Nibel je namijenjen za oralnu primjenu.Tablete se mogu uzimati sa
hranom.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (vidjeti dio 6.1).
- Insuficijencija jetre ili oštećena funkcije jetre.
- Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni šok ili epizode
dekompenzovane srčane insuficijencije koje zahtijevaju intravensku
inotropnu terapiju.
Osim toga, kao i kod ostalih beta-adrenergičkih blokatora, nebivolol je
kontraindikovan u sljedećim slučajevima:
- sindrom bolesnog sinusnog čvora, uključujući sinoatrijalni blok;
- srčani blok drugog i trećeg stepena (bez električnog stimulatora
srca);
- bronhospazam i bronhijalna astma u anamnezi;
- neliječeni feohromocitom;
- metabolička acidoza;
- bradikardija (srčana frekvencija < 60 otkucaja u minuti prije početka
terapije);
- hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg);
- teži poremećaji periferne cirkulacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vidjeti dio 4.8
Sljedeća upozorenja i mjere opreza se odnose na beta‑adrenergičke
antagoniste uopšte:
Anestezija
Produženje efekta beta-blokade smanjuje rizik od aritmije tokom
indukcije i intubacije.
Ukoliko treba prekinuti beta-blokadu u toku preoperativne pripreme,
primjenu beta‑adrenergičkih antagonista treba obustaviti najmanje 24 h
prije operacije.
Posebnu pažnju treba obratiti ako se koriste anestetici koji uzrokuju
depresiju miokarda. Pacijent može biti zaštićen od vagusnih reakcija
intravenskom primjenom atropina.
Kardiovaskularni poremećaji
Generalno, beta‑adrenergičke blokatore ne bi se smjeli primjenjivati kod
pacijenata sa neliječenom kongestivnom insuficijencijom srca, osim ako
njihovo stanje nije stabilizovano.
Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, terapiju beta‑adrenergičkim
blokatorima treba postepeno ukidati tokom 1-2 nedjelje. Ukoliko je
neophodno, istovremeno se može započeti supstituciona terapija kako bi
se spriječilo pogoršanje angine pektoris.
Beta-adrenergični blokatori mogu uzrokovati bradikardiju: ako se puls
snizi ispod 50‑55 otkucaja u minuti u stanju mirovanju i/ili ako
pacijent ima simptome koji ukazuju na bradikardiju, dozu treba smanjiti.
Beta-adrenergičke blokatore treba primjenjivati sa oprezom kod:
- pacijenata sa poremećajima periferne cirkulacije (Raynaud-ova bolest
ili sindrom, intermitentna klaudikacija), jer može doći do pogoršanja
ovih poremećaja;
- pacijenata sa AV blokom I stepena zbog negativnog efekta
beta‑blokatora na vrijeme AV sprovođenja;
- pacijenata sa Prinzmetalovom anginom zbog neantagonizovane
vazokonstrikcije koronarnih arterija uzrokovane stimulacijom alfa
receptora: beta-adrenergički blokatori mogu povećati broj i trajanje
napada angine.
Istovremena primjena nebivolola sa antagonistima kalcijumskih kanala
tipa verapamila i diltiazema, sa antiaritmicima klase I i sa
antihipertenzivima centralnog djelovanja generalno se ne preporučuje, za
više detalja vidjeti dio 4.5.
Metabolički i endokrini poremećaji
Nibel ne utiče na nivo glukoze kod pacijenata koji boluju od dijabetesa.
Ipak je potreban oprez kod ovih pacijenata, budući da nebivolol može da
maskira određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).
Beta‑adrenergički blokatori mogu maskirati simptome tahikardije kod
hipertireoidizma. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.
Respiratorni poremećaji
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća, neophodan je
oprez pri primjeni beta‑adrenergičkih blokatora jer se može pogoršati
konstrikcija disajnih puteva.
Ostali poremećaji
Kod pacijenata sa psorijazom u anamnezi treba propisivati
beta‑adrenergičke blokatore samo poslije pažljivog razmatranja.
Beta‑adrenergički blokatori mogu povećati osjetljivost na alergene, kao
i težinu anafilaktičkih reakcija.
Početak liječenja hronične srčane insuficijencije sa nebivololom
zahtijeva stalno praćenje. Za doziranje i način primjene vidjeti dio
4.2. Prekidanje liječenja ne smije se naglo sprovoditi, osim kada je to
jasno indikovano. (vidjeti dio 4.2.).
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije:
Sljedeće interakcije se generalno odnose na beta‑adrenergičke blokatore.
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Antiaritmici I klase: (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid,
diizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): može se usporiti AV
sprovođenje i povećati negativan inotropniefekat (vidjeti dio 4.4).
Anatgonisti kalcijumskih kanala tipa verapamila i diltiazema: negativan
uticaj na kontraktilnost i AV sprovođenje. Intravenska primjena
verapamila je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju terapiju
beta-blokatorima jer može da izazove tešku hipotenziju i
atrioventrikularni blok (vidjeti dio 4.4).
Antihipertenzivi centralnog dejstva: (klonidin, guanfacin, moksonidin,
metildopa, rilmenidin): istovremena primjena antihipertenziva centralnog
dejstva može pogoršati srčanu insuficijenciju smanjenjem centralnog
simpatičkog tonusa (usporavanje pulsa i smanjenje minutnog volumena
srca, vazodilatacija) (vidjeti dio 4.4). Nagli prekid terapije
antihipertenziva sa centralnim djelovanjem, posebno prije prekida
terapije beta-blokatorima, može povećati rizik od pojave povratne
(„rebound”) hipertenzije.
Kombinacije koje treba primjenjivati sa oprezom:
Antiaritmici III klase (amjodaron): može usporiti atrioventrikularno
sprovođenje.
Anestetici –halogenizovani, nestabilni:
Istovremena primjena beta‑adrenergičkih blokatora i anestetika može
oslabiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (vidjeti
4.4). Generalno pravilo je da se izbjegava naglo prekidanje terapije
beta-blokatorima. Obavezno treba obavijestiti anesteziologa u slučaju da
pacijent uzima Nibel.
Insulin i oralni antidijabetici:
Iako nebivolol ne utiče na nivo glukoze, može maskirati određene
simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardiju).
Baklofen (miorelaksans), amifostin (antineoplastik): s obzirom da
istovremena primjena sa ljekovima za povišen krvni pritisak može
povećati pad krvnog pritiska, dozu antihipertenzivnih ljekova treba
prilagoditi.
Kombinacije koje se moraju razmotriti:
Glikozidi digitalisa: istovremena primjena može produžiti vrijeme
atrioventrikularnog sprovođenja. Klinička ispitivanja sa nebivololom
nijesu pokazala bilo kakve klinički značajne interakcije. Nevibolol ne
utiče na farmakokinetiku digoksina.
Antagonisti kalcijumskih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin,
felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin):
istovremena primjena može da poveća rizik od hipotenzije i ne može biti
isključeno povećanje rizika od pogoršanja funkcije ventrikularne pumpe
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Antipsihotici, antidepresivi (triciklični, barbiturati i fenotijazini):
istovremena primjena može pojačati hipotenzivni efekat beta blokatora
(aditivni efekat).
Nesterodni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): nemaju efekta na
hipotenzivni efekat nebivolola.
Simpatomimetici: istovremena primjena može djelovati suprotno efektu
beta-adrenergičkih antagonista. Beta-adrenergički blokatori mogu dovesti
do neantagonizovane alfa-adrenergičke aktivnosti simpatomimetika sa
dejstvom na alfa i beta-receptore (rizik od hipertenzije, teške
bradikardije i srčanog bloka).
Farmakokinetičke interakcije:
Metabolizam nebivolola uključuje izoenzime citohroma CYP2D6. Istovremena
primjena supstanci koje inhibiraju ove enzime, posebno paroksetina,
fluoksetina, tioridazina i hinidina, može da vodi povećanim
koncentracijama nebivolola u plazmi koji su povezani sa povećanim
rizikom od pretjerane bradikardije i pojave neželjenih reakcija.
Istovremena primjena cimetidina izaziva porast koncentracije nebivolola
u plazmi bez promjene kliničkog efekta. Istovremena primjena ranitidina
ne utiče na farmakokinetiku nebivolola. Ukoliko se Nibel primjenjuje sa
hranom, a antacid između obroka, moguća je istovremena primjena oba
lijeka.
Kombinacija nebivolola i nikardipina blago povećava koncentracije obje
supstance u plazmi, ali bez promjene kliničkog efekta. Istovremena
primjena alkohola, furosemida ili hidrohlortiazida ne utiče na
farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utiče na farmakokinetiku i
farmakodinamiku varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nebivolol ima farmakološki efekat koji može štetno da utiče na trudnoću i/ili fetus/novorođenče. Generalno, beta‑blokatori smanjuju perfuziju placente, što se povezuje sa zastojem u razvoju fetusa, intrauterinom smrću kao i pobačajem i prijevremenim porođajem. Neželjen dejstva (npr. hipoglikemija i bradikardija) se mogu javiti kod fetusa i kod novorođenčeta. Ako je neophodno liječenje blokatorima beta-adrenergičnih receptora, preporučuje se liječenje selektivnim blokatorima beta-1 receptora.
Nebivolol se ne smije uzimati tokom trudnoće ukoliko nije izrazito
neophodan. Ako se terapija nebivololom smatra neophodnom, treba pratiti
uteroplacentarni protok krvi i rast fetusa. U slučaju neželjenih
dejstava na trudnoću i plod, treba razmotriti druge mogućnosti
liječenja. Novorođenče treba pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i
bradikardije se generalno očekuju tokom prva 3 dana od rođenja.
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale da se nebivolol izlučuje u mlijeko
ženki. Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko.
Većina beta-blokatora, posebno lipofillne supstance kao što je nebivolol
i njegovi metaboliti prolaze u majčino mlijeko u različitom stepenu.
Stoga, primjena nebivolola tokom perioda laktacije se ne preporučuje.
4.7. Uticaj na e sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije sporovedeno ispitivanje o uticaju nebivolola na sposobnost
upravljanja vozilom i rukovanje mašinama. Farmakodinamičke studije su
pokazale da nebivolol ne utiče na psihomotorne funkcije. Treba znati da
se tokom upravljanja motornim vozilima i mašinama ponekad mogu javiti
vrtoglavica i umor.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su prikazana posebno za hipertenziju i posebno za
hroničnu srčanu insuficijenciju zbog različite osnove ovih oboljenja.
Hipertenzija
Neželjena dejstva koja su prijavljena, najčešće su blagog do umjerenog
intenziteta, data su u tabeli ispod, klasifikovana po sistemima organa i
poređana po učestalosti:
+:-------------------+:--------------+:-----------------+:-----------+:----------------+
| SISTEM Organa | Često | Povremeno | Veoma | Nije poznata |
| | | | rijetko | |
| | (≥1/100 do | (≥1/10 | | |
| | <1/10) | | (≤ 1 / | |
| | | 00 do ≤ 1/100) | 10000) | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | angioneurotski |
| imunskog sistema | | | | edem, |
| | | | | preosjetljivost |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | noćne more, | | |
| poremećaji | | depresija | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | | sinkopa | |
| sistema | vrtoglavica, | | | |
| | parestezije | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | oslabljen vid | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Kardiološki | | bradikardija, | | |
| poremećaji | | srčana | | |
| | | insuficijencija, | | |
| | | usporeno AV | | |
| | | sprovođenje/AV | | |
| | | blok | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija, | | |
| poremećaji | | (pogoršanje) | | |
| | | | | |
| | | intermitentne | | |
| | | klaudikacije | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispneja | bronhospazam | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija, | dispepsija, | | |
| poremećaji | nauzeja, | flatulencija, | | |
| | | povraćanje | | |
| | dijareja | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | pruritus, | pogoršanje | urtikarija |
| potkožnog tkiva | | eritematozni | psorijaze | |
| | | osip | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji | | impotencija | | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji opšteg | umor, edem | | | |
| stanja i | | | | |
| poremećaji na | | | | |
| mjestu aplikacije | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
Pri primjeni nekih antagonista beta-adrenergičkih receptora zabilježena
su i sljedeća neželjena dejstva: halucinacije, psihoze, konfuzije,
hladnoća/cijanoza ekstremiteta, Raynaud‑ov fenomen, suve oči i
okulo‑mukokutana toksičnost, praktolol tipa.
Hronična srčana insuficijencija
Podaci o neželjenim dejstvima kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom su dostupni iz jedne placebom kontrolisane kliničke
studije koja je uključivala 1067 pacijenata koji su koristili nebivolol
i 1061 pacijenata koji su primali placebo. U ovoj studiji, ukupno 449
pacijenata koji su primali nebivolol (42.1%) je prijavio neželjena
dejstva koja su, barem vjerovatno, uzročno povezana sa primjenom lijeka,
dok su to učinila 334 pacijenta (31.5%) koji su primali placebo.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva u grupi koja je primala nebivolol
bila su bradikardija i vrtoglavica, koja su se javila kod približno 11%
pacijenata. Za poređenje, učestalost pojavljivanja kod pacijenata koji
su primali placebo bila je oko 2% za bradikardiju i oko 7% za
vrtoglavicu.
Zabilježena je sljedeća učestalost neželjenih dejstava (za koje postoji
mogućnost da su povezana sa uzimanjem lijeka) koja se smatraju
specifičnim za liječenje hronične srčane insuficijencije:
- pogoršanje srčane insuficijencije koje se pojavilo kod 5.8% pacijenata
koji su primali nebivolol, u poređenju sa 5.2% kod pacijenta koji su
primali placebo;
- posturalna hipotenzija je prijavljena kod 2.1% pacijenata koji su
primali nebivolol, u poređenju sa 1.0% kod pacijenta koji su primali
placebo;
- netolerancija na lijek se pojavila kod 1.6% pacijenata koji su primali
nebivolol, u poređenju sa 0.8% kod pacijenta koji su primali placebo;
- atrioventrikularni blok prvog stepena se pojavio kod 1.4% pacijenata
koji su primali nebivolol, u poređenju sa 0.9% kod pacijenta koji su
primali placebo;
- edem u donjim ekstremitetima je prijavljen kod 1.0% pacijenata koji su
primali nebivolol, u poređenju sa 0.2% kod pacijenta koji su primali
placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema raspoloživih podataka o predoziranju lijekom Nibel.
Simptomi
Simptomi predoziranja beta-blokatorima su: bradikardija, hipotenzija,
bronhospazam i akutna insuficijencija srca.
Liječenje
U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti, pacijenta treba držati pod
strogim nadzorom i smjestiti ga na odjeljenje za intenzivnu njegu.
Potrebno je provjeravati nivo glukoze u krvi. Resorpcija ostataka
lijeka, kojeg još ima u gastrointestinalnom traktu, može se spriječiti
gastričnom lavažom i administracijom aktivnog uglja i laksativa. Moguća
je primjena vještačkog disanja. Bradikardiju i ekstenzivne vagusne
reakcije treba liječiti davanjem atropina ili metilatropina. Hipotenziju
i šok treba liječiti primjenom plazme ili derivatima plazme i, ukoliko
je neophodno, kateholaminima. Beta-blokirajući efekat se može
neutralisati sporom i.v. primjenom izoprenalin-hidrohlorida, početne
doze od oko 5 mikrograma/min ili dobutaminom, početne doze od
2,5 mikrograma /min, sve dok se ne postignu željeni efekti. U
refraktarnim slučajevima izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom.
Ukoliko ni to ne postigne željeni efekat, može se razmotriti i i.v.
primjena 50‑100 mikrograma/kg glukagona. U slučaju potrebe, i.v.
injekcija glukagona se može ponoviti u roku od 1 sata i nastaviti,
ukoliko je neophodno, i.v. infuzijom glukagona od 70 mikrograma/kg/h. U
ekstremnim slučajevima bradikardije rezistentne na liječenje može se
ugraditi elektrostimulator srca.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori beta-receptora, selektivni
ATC kod: C07AB12
Mehanizam djelovanja
Nebivolol je racemat dva enantiomera, SRRR‑nebivolola (ili d‑nebivolol)
i RSSS‑nebivolola (ili l‑nebivolola). On kombinuje dvije farmakološke
aktivnosti:
- kompetitivni i selektivni antagonist beta-receptora, što se pripisuje
SRRR‑enantiomeru
(d-enantiomeru);
- ima blago vazodilatatorno dejstvo zbog interakcije sa metaboličkim
putem L‑arginin/azot-oksid.
Farmakodinamski efekti
Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola usporavaju srčanu frekvencu,
smanjuju krvni pritisak u mirovanju i za vrijeme fizičke aktivnosti kod
normotenzivnih osoba i kod hipertoničara. Antihipertenzivni efekat je
održan tokom dugotrajnog liječenja. U terapijskim dozama, nebivolol ne
ispoljava alfa‑adrenergički antagonizam. Tokom akutnog i hroničnog
liječenja hipertoničara nebivololom smanjen je sistemski vaskularni
otpor. Pored smanjenje srčane frekvence, smanjenje minutnog volumena u
miru i tokom fizičke aktivnosti, može biti ograničeno zbog povećanja
udarnog volumena. Klinički značaj ovih hemodinamskih razlika u poređenju
sa drugim antagonistima beta‑1 receptora još nije u potpunosti
ustanovljen.
Kod hipertenzivnih pacijenata, nebivolol povećava azot-oksidom
posredovan vaskularni odgovor na dejstvo acetilholina (ACh), koji je
smanjen kod pacijenata sa disfunkcijom endotela.
U placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji mortaliteta-morbiditeta koja
je obuhvatila 2128 pacijenata preko 70 godina starosti (srednja
vrijednost godina 75.2 godina) sa stabilnom hroničnom insuficijencijom
srca sa ili bez oslabljene ejekcione frakcije lijeve komore (srednja
vrijednost LVEF: 36 ± 12.3%, sa sljedećom distribucijom: LVEF manje od
35% kod 56% pacijenata, LVEF između 35%-45% kod 25% pacijenta i LVEF
veća od 45% kod 19% pacijenata) tokom srednjeg perioda od 20 mjeseci
praćenja, nebovolol je, uz standarnu terapiju, značajno produžio vrijeme
do pojave smrti ili hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga
(primarni parametar praćenja efikasnosti) sa smanjenjem relativnog
rizika od 14% (apsolutno smanjenje: 4.2%). Ovo smanjenje rizika se
razvilo nakon 6 mjeseci liječenja i održalo se tokom cijelog trajanja
liječenja (srednje vrijeme trajanja: 18 mjeseci). Ovaj efekat nebivolola
je bio nezavistan od godina, pola, ili ejakcione frakcije lijeve komore
u populaciji pacijenata koja je bila uključena u studiju.
Nije uočena statistički značajana korist za sve uzroke mortaliteta u
poređenju sa placebom (apsolutno smanjenje: 2.3%).
Smanjenje pojave iznenadne smrti je zabilježeno kod pacijenata koji su
primali nebivolol (4.1% u odnosu na 6.6%, relativno smanjenje 38%).
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazli da nebivolol
nema značajniju intrizičnu simpatikomimetičku aktivnost.
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da u
farmakološkim dozama nebivolol nema ulogu stabilizatora ćelijske
membrane.
Kod zdravih dobrovoljaca, nebivolol ne djeluje značajno na maksimalnu
sposobnost ili izdržljivost pri fizičkoj aktivnosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Oba enantiomera nebivolola se brzo resorbuju nakon peroralne
administracije. Hrana ne utiče na resorpciju nebivolola. Nebivolol se
može uzeti sa ili bez obroka.
Bioraspoloživost oralno primijenjenog nebivolola iznosi u prosjeku 12%
kod brzih metabolizatora dok je kod sporih metabolizatora gotovo
potpuna. U stanju dinamičke ravnoteže i pri istim dozama, maksimalna
koncentracija nepromijenjenog nebivolola u plazmi je približno 23 puta
veća kod sporih u odnosu na brze metabolizatore. Kada se uzmu u obzir
neizmijenjeni lijek, zajedno sa aktivnim metabolitima, razlika u
maksimalnim koncentracijama u plazmi je 1,3 do 1,4 puta veća. Usljed
varijacija u brzini metabolizma, dozu lijeka Nibel treba uvijek
prilagoditi individualnim potrebama pacijenta. Spori metabolizatori u
pravilu trebaju niže doze lijeka.
Koncentracije u plazmi su dozno proporcionalne u rasponu od 1 do 30 mg.
Na farmakokinetiku nebivolola ne utiče starost pacijenta.
Distribucija
Oba su enantiomera u plazmi pretežno vezana za albumin.
Za proteine plazme vezano je 98,1% SRRR‑nebivolola i 97,9% za
RSSS‑nebivolola.
Biotransformacija
Nebivolol se ekstenzivno metaboliše, dijelom u aktivne hidroksi
metabolite. Metaboliše se putem aliciklične i aromatične hidroksilacije,
N-dealkilacije i glukuronidacije. Osim toga formiraju se glukuronidi
hidroksi metabolita. Metabolizam nebivolola putem aromatične
hidroksilacije podliježe genetskom oksidativnom polimorfizmu zavisnom od
CYP2D6.
Eliminacija
Kod brzih metabolizatora, poluvrijeme eliminacije enantiomera nebivolola
iznosi približno 10 sati. Kod sporih metabolizatora to vrijeme je 3-5
puta duže. Kod brzih metabolizatora nivo RSSS enantiomera u plazmi je
neznatno viši od nivoa SRRR enantiomera. Kod sporih metabolizatora, ova
razlika je veća. Kod brzih metabolizatora poluvrijeme eliminacije iz
plazme hidroksimetabolita oba enantiomera prosječno iznosi 24 sata, a
dvostruko je duže kod osoba sa usporenim metabolizmom.
Nedjelju dana nakon primjene lijeka, 38% uzete doze se izlučuje urinom,
a 48% fecesom. Urinarna ekskrecija neizmijenjenog nebivolola iznosi
manje od 0,5% od primijenjene doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih studija genotoksičnosti i karcinogenog
potencijala, pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- laktoza monohidrat
- krospovidon
- poloksamer 188
- povidon K-30
- celuloza, mikrokristalna
- magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 30^(°)C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PE/PVDC/Al) koji sadrži 14 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Svu količinu neupotrijebljenog lijeka ili otpadnog materijala uništiti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3668 - 2003
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
Datum prve dozvole: 02.10.2015. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 02.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Nibel, 5 mg, tableta
INN: nebivolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 5 mg nebivolola u obliku nebivolol hidrohlorida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 85,96 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Nibel tablete su bijele boje, okrugle, bikonveksne sa dvije utisnute
unakrsne podione crte na jednoj strani tablete, prečnika otprilike 9 mm.
Tableta se može podijeliti na četiri jednake doze od po 1,25 mg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
- Liječenje esencijalne hipertenzije.
Hronična srčana insuficijencija
- Liječenje stabilne, blage ili umjereno teške, hronične srčane
insuficijencije, kao dodatak standardnoj terapiji kod starijih
pacijenata (preko 70 godina).
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hipertenzija
Odrasli
Uobičajena doza je 1 tableta (5 mg) na dan. Tabletu je potrebno uzeti
svaki dan u približno isto vrijeme.
Antihipertenzivni efekat postiže se nakon 1‑2 nedjelje od početka
liječenja.
Ponekad se željeni efekt se postiže tek nakon 4 nedjelje.
Kombinacija sa drugim antihipertenzivima
Beta blokatori se mogu primjenjivati sami ili u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivima. Do sada dodatni antihipertenzivni efekt je uočen
samo kada se lijek Nibel 5 mg kombinuje sa hidrohlortiazidom u dozi od
12,5-25,0 mg.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Preporučena, početna dnevna doza kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom je 2,5 mg. Ukoliko je potrebno, dnevna doza se može
povećati na 5 mg.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Podaci za pacijente sa hepatičnom insuficijencijom ili oštećenom
funkcijom jetre su ograničeni. Zbog toga je primjena lijeka Nibel kod
ovih pacijenata kontraindikovana.
Starije osobe
Kod pacijenata starijih od 65 godina, preporučuje se početna doza od
2,5 mg na dan. Ukoliko je potrebno, dnevna doza se može povećati na
5 mg.
S obzirom na ograničeno iskustvo u primjeni nebivolola kod pacijenata
starijih od 75 godina, potreban je oprez i pažljivo praćenje ovih
pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Nibel kod djece i adolescenata uzrasta
ispod 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Zbog toga
se ne preporučuje primjena ovog lijeka kod djece i adolescenata.
Hronična srčana insuficijencija
Liječenje stabilne hronične srčane insuficijencije se mora započeti
postepenim povećanjem doze dok se ne postigne optimalna individualna
doza održavanja.
Stanje pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom mora biti
stabilno, bez akutnih pogoršanja u proteklih šest nedjelja. Preporučuje
se da terapiju određuje ljekar sa iskustvom u liječenju hronične srčane
insuficijencije.
Pacijentima koji se liječe kardiovaskularnim ljekovima uključujući
diuretike i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore i/ili angiotenzin II
antagoniste, neophodno je stabilizovati doziranje navedenih ljekova
dvije nedjelje prije uvođenja nebivolola.
Početno titriranje doze treba sprovoditi povećavajući dozu svake 1-2
nedjelje u zavisnosti od toga kako je pacijent podnosi:
1,25 mg nebivolola, potrebno je povećati do 2,5 mg nebivolola jednom
dnevno, zatim na 5 mg jednom dnevno, pa sve do 10 mg jednom dnevno.
Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 10 mg.
Početak terapije kao i svako povećanje doze treba sprovoditi pod
nadzorom iskusnog ljekara u trajanju od najmanje 2 sata, kako bi se
osiguralo da klinički status pacijenta (to se posebno odnosi na krvni
pritisak, srčani ritam, poremećaji sprovođenja impulsa i znake
pogoršavanja srčane insuficijencije) ostane stabilan.
Pojava neželjenih dejstava može spriječiti liječenje pacijenata
maksimalnom preporučenom dozom.
Ako je neophodno, postignuta doza se može postepeno smanjivati i ponovo
uvesti prema potrebi.
Tokom faze titracije, u slučaju pogoršavanja srčane insuficijencije ili
netolerancije, preporučuje se da se prvo redukuje doza nebivolola ili da
se odmah prekine liječenje, ako je to neophodno (u slučaju teške
hipotenzije, pogoršavanja srčane insuficijencije sa akutnim edemom
pluća, kardigenog šoka, simptomatske bradikardije ili AV bloka).
Terapija stabilne hronične srčane insuficijencije sa nebivololom je
generalno dugotrajna.
Terapija sa nebivololom se ne smije naglo prekidati, jer može da dovede
do prolaznog pogoršanja srčane insuficijencije. Ako je prekid terapije
neophodan, doza lijeka se mora postepeno smanjivati na pola u razmaku od
nedjelju dana.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom i hroničnom srčanom
insuficijencijom
Nije potrebno podešavanje doze kod blage do umjerene bubrežne
insuficijencije, jer se doza titriranjem povećava do najveće podnošljive
za svakog pacijenta individualno. Nema iskustva u liječenju pacijenata
sa teškom bubrežnom insuficijencijom (kreatin u serumu ≥ 250 μmol/L).
Zbog toga se primjena nebivolola ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijeti sa insuficijencijom jetre i hroničnom srčanom insuficijencijom
Ograničeni su podaci kod pacijenata sa hepatičnom insuficijencijom. Iz
tih razloga je primjena lijeka Nibel kod ovih pacijenata
kontraindikovana.
Starije osobe sa hroničnom srčanom insuficijencijom
Nije potrebno podešavanje doze, s obzirom da se povećanje doze do
najveće podnošljive doze prilagođava svakom pojedinom pacijentu.
Pedijatrijska populacija sa hroničnom srčanom insuficijencijom
Nijesu sprovodena klinička ispitivanja kod djece i adolescenata. Zbog
toga se primjena kod djece i adolescenata ne preporučuje.
Način primjene
Lijek Nibel je namijenjen za oralnu primjenu.Tablete se mogu uzimati sa
hranom.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (vidjeti dio 6.1).
- Insuficijencija jetre ili oštećena funkcije jetre.
- Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni šok ili epizode
dekompenzovane srčane insuficijencije koje zahtijevaju intravensku
inotropnu terapiju.
Osim toga, kao i kod ostalih beta-adrenergičkih blokatora, nebivolol je
kontraindikovan u sljedećim slučajevima:
- sindrom bolesnog sinusnog čvora, uključujući sinoatrijalni blok;
- srčani blok drugog i trećeg stepena (bez električnog stimulatora
srca);
- bronhospazam i bronhijalna astma u anamnezi;
- neliječeni feohromocitom;
- metabolička acidoza;
- bradikardija (srčana frekvencija < 60 otkucaja u minuti prije početka
terapije);
- hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg);
- teži poremećaji periferne cirkulacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vidjeti dio 4.8
Sljedeća upozorenja i mjere opreza se odnose na beta‑adrenergičke
antagoniste uopšte:
Anestezija
Produženje efekta beta-blokade smanjuje rizik od aritmije tokom
indukcije i intubacije.
Ukoliko treba prekinuti beta-blokadu u toku preoperativne pripreme,
primjenu beta‑adrenergičkih antagonista treba obustaviti najmanje 24 h
prije operacije.
Posebnu pažnju treba obratiti ako se koriste anestetici koji uzrokuju
depresiju miokarda. Pacijent može biti zaštićen od vagusnih reakcija
intravenskom primjenom atropina.
Kardiovaskularni poremećaji
Generalno, beta‑adrenergičke blokatore ne bi se smjeli primjenjivati kod
pacijenata sa neliječenom kongestivnom insuficijencijom srca, osim ako
njihovo stanje nije stabilizovano.
Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, terapiju beta‑adrenergičkim
blokatorima treba postepeno ukidati tokom 1-2 nedjelje. Ukoliko je
neophodno, istovremeno se može započeti supstituciona terapija kako bi
se spriječilo pogoršanje angine pektoris.
Beta-adrenergični blokatori mogu uzrokovati bradikardiju: ako se puls
snizi ispod 50‑55 otkucaja u minuti u stanju mirovanju i/ili ako
pacijent ima simptome koji ukazuju na bradikardiju, dozu treba smanjiti.
Beta-adrenergičke blokatore treba primjenjivati sa oprezom kod:
- pacijenata sa poremećajima periferne cirkulacije (Raynaud-ova bolest
ili sindrom, intermitentna klaudikacija), jer može doći do pogoršanja
ovih poremećaja;
- pacijenata sa AV blokom I stepena zbog negativnog efekta
beta‑blokatora na vrijeme AV sprovođenja;
- pacijenata sa Prinzmetalovom anginom zbog neantagonizovane
vazokonstrikcije koronarnih arterija uzrokovane stimulacijom alfa
receptora: beta-adrenergički blokatori mogu povećati broj i trajanje
napada angine.
Istovremena primjena nebivolola sa antagonistima kalcijumskih kanala
tipa verapamila i diltiazema, sa antiaritmicima klase I i sa
antihipertenzivima centralnog djelovanja generalno se ne preporučuje, za
više detalja vidjeti dio 4.5.
Metabolički i endokrini poremećaji
Nibel ne utiče na nivo glukoze kod pacijenata koji boluju od dijabetesa.
Ipak je potreban oprez kod ovih pacijenata, budući da nebivolol može da
maskira određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).
Beta‑adrenergički blokatori mogu maskirati simptome tahikardije kod
hipertireoidizma. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.
Respiratorni poremećaji
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća, neophodan je
oprez pri primjeni beta‑adrenergičkih blokatora jer se može pogoršati
konstrikcija disajnih puteva.
Ostali poremećaji
Kod pacijenata sa psorijazom u anamnezi treba propisivati
beta‑adrenergičke blokatore samo poslije pažljivog razmatranja.
Beta‑adrenergički blokatori mogu povećati osjetljivost na alergene, kao
i težinu anafilaktičkih reakcija.
Početak liječenja hronične srčane insuficijencije sa nebivololom
zahtijeva stalno praćenje. Za doziranje i način primjene vidjeti dio
4.2. Prekidanje liječenja ne smije se naglo sprovoditi, osim kada je to
jasno indikovano. (vidjeti dio 4.2.).
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije:
Sljedeće interakcije se generalno odnose na beta‑adrenergičke blokatore.
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Antiaritmici I klase: (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid,
diizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): može se usporiti AV
sprovođenje i povećati negativan inotropniefekat (vidjeti dio 4.4).
Anatgonisti kalcijumskih kanala tipa verapamila i diltiazema: negativan
uticaj na kontraktilnost i AV sprovođenje. Intravenska primjena
verapamila je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju terapiju
beta-blokatorima jer može da izazove tešku hipotenziju i
atrioventrikularni blok (vidjeti dio 4.4).
Antihipertenzivi centralnog dejstva: (klonidin, guanfacin, moksonidin,
metildopa, rilmenidin): istovremena primjena antihipertenziva centralnog
dejstva može pogoršati srčanu insuficijenciju smanjenjem centralnog
simpatičkog tonusa (usporavanje pulsa i smanjenje minutnog volumena
srca, vazodilatacija) (vidjeti dio 4.4). Nagli prekid terapije
antihipertenziva sa centralnim djelovanjem, posebno prije prekida
terapije beta-blokatorima, može povećati rizik od pojave povratne
(„rebound”) hipertenzije.
Kombinacije koje treba primjenjivati sa oprezom:
Antiaritmici III klase (amjodaron): može usporiti atrioventrikularno
sprovođenje.
Anestetici –halogenizovani, nestabilni:
Istovremena primjena beta‑adrenergičkih blokatora i anestetika može
oslabiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (vidjeti
4.4). Generalno pravilo je da se izbjegava naglo prekidanje terapije
beta-blokatorima. Obavezno treba obavijestiti anesteziologa u slučaju da
pacijent uzima Nibel.
Insulin i oralni antidijabetici:
Iako nebivolol ne utiče na nivo glukoze, može maskirati određene
simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardiju).
Baklofen (miorelaksans), amifostin (antineoplastik): s obzirom da
istovremena primjena sa ljekovima za povišen krvni pritisak može
povećati pad krvnog pritiska, dozu antihipertenzivnih ljekova treba
prilagoditi.
Kombinacije koje se moraju razmotriti:
Glikozidi digitalisa: istovremena primjena može produžiti vrijeme
atrioventrikularnog sprovođenja. Klinička ispitivanja sa nebivololom
nijesu pokazala bilo kakve klinički značajne interakcije. Nevibolol ne
utiče na farmakokinetiku digoksina.
Antagonisti kalcijumskih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin,
felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin):
istovremena primjena može da poveća rizik od hipotenzije i ne može biti
isključeno povećanje rizika od pogoršanja funkcije ventrikularne pumpe
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Antipsihotici, antidepresivi (triciklični, barbiturati i fenotijazini):
istovremena primjena može pojačati hipotenzivni efekat beta blokatora
(aditivni efekat).
Nesterodni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): nemaju efekta na
hipotenzivni efekat nebivolola.
Simpatomimetici: istovremena primjena može djelovati suprotno efektu
beta-adrenergičkih antagonista. Beta-adrenergički blokatori mogu dovesti
do neantagonizovane alfa-adrenergičke aktivnosti simpatomimetika sa
dejstvom na alfa i beta-receptore (rizik od hipertenzije, teške
bradikardije i srčanog bloka).
Farmakokinetičke interakcije:
Metabolizam nebivolola uključuje izoenzime citohroma CYP2D6. Istovremena
primjena supstanci koje inhibiraju ove enzime, posebno paroksetina,
fluoksetina, tioridazina i hinidina, može da vodi povećanim
koncentracijama nebivolola u plazmi koji su povezani sa povećanim
rizikom od pretjerane bradikardije i pojave neželjenih reakcija.
Istovremena primjena cimetidina izaziva porast koncentracije nebivolola
u plazmi bez promjene kliničkog efekta. Istovremena primjena ranitidina
ne utiče na farmakokinetiku nebivolola. Ukoliko se Nibel primjenjuje sa
hranom, a antacid između obroka, moguća je istovremena primjena oba
lijeka.
Kombinacija nebivolola i nikardipina blago povećava koncentracije obje
supstance u plazmi, ali bez promjene kliničkog efekta. Istovremena
primjena alkohola, furosemida ili hidrohlortiazida ne utiče na
farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utiče na farmakokinetiku i
farmakodinamiku varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nebivolol ima farmakološki efekat koji može štetno da utiče na trudnoću i/ili fetus/novorođenče. Generalno, beta‑blokatori smanjuju perfuziju placente, što se povezuje sa zastojem u razvoju fetusa, intrauterinom smrću kao i pobačajem i prijevremenim porođajem. Neželjen dejstva (npr. hipoglikemija i bradikardija) se mogu javiti kod fetusa i kod novorođenčeta. Ako je neophodno liječenje blokatorima beta-adrenergičnih receptora, preporučuje se liječenje selektivnim blokatorima beta-1 receptora.
Nebivolol se ne smije uzimati tokom trudnoće ukoliko nije izrazito
neophodan. Ako se terapija nebivololom smatra neophodnom, treba pratiti
uteroplacentarni protok krvi i rast fetusa. U slučaju neželjenih
dejstava na trudnoću i plod, treba razmotriti druge mogućnosti
liječenja. Novorođenče treba pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i
bradikardije se generalno očekuju tokom prva 3 dana od rođenja.
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale da se nebivolol izlučuje u mlijeko
ženki. Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko.
Većina beta-blokatora, posebno lipofillne supstance kao što je nebivolol
i njegovi metaboliti prolaze u majčino mlijeko u različitom stepenu.
Stoga, primjena nebivolola tokom perioda laktacije se ne preporučuje.
4.7. Uticaj na e sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije sporovedeno ispitivanje o uticaju nebivolola na sposobnost
upravljanja vozilom i rukovanje mašinama. Farmakodinamičke studije su
pokazale da nebivolol ne utiče na psihomotorne funkcije. Treba znati da
se tokom upravljanja motornim vozilima i mašinama ponekad mogu javiti
vrtoglavica i umor.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su prikazana posebno za hipertenziju i posebno za
hroničnu srčanu insuficijenciju zbog različite osnove ovih oboljenja.
Hipertenzija
Neželjena dejstva koja su prijavljena, najčešće su blagog do umjerenog
intenziteta, data su u tabeli ispod, klasifikovana po sistemima organa i
poređana po učestalosti:
+:-------------------+:--------------+:-----------------+:-----------+:----------------+
| SISTEM Organa | Često | Povremeno | Veoma | Nije poznata |
| | | | rijetko | |
| | (≥1/100 do | (≥1/10 | | |
| | <1/10) | | (≤ 1 / | |
| | | 00 do ≤ 1/100) | 10000) | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | angioneurotski |
| imunskog sistema | | | | edem, |
| | | | | preosjetljivost |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | noćne more, | | |
| poremećaji | | depresija | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | | sinkopa | |
| sistema | vrtoglavica, | | | |
| | parestezije | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | oslabljen vid | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Kardiološki | | bradikardija, | | |
| poremećaji | | srčana | | |
| | | insuficijencija, | | |
| | | usporeno AV | | |
| | | sprovođenje/AV | | |
| | | blok | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija, | | |
| poremećaji | | (pogoršanje) | | |
| | | | | |
| | | intermitentne | | |
| | | klaudikacije | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispneja | bronhospazam | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija, | dispepsija, | | |
| poremećaji | nauzeja, | flatulencija, | | |
| | | povraćanje | | |
| | dijareja | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | pruritus, | pogoršanje | urtikarija |
| potkožnog tkiva | | eritematozni | psorijaze | |
| | | osip | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji | | impotencija | | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji opšteg | umor, edem | | | |
| stanja i | | | | |
| poremećaji na | | | | |
| mjestu aplikacije | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
Pri primjeni nekih antagonista beta-adrenergičkih receptora zabilježena
su i sljedeća neželjena dejstva: halucinacije, psihoze, konfuzije,
hladnoća/cijanoza ekstremiteta, Raynaud‑ov fenomen, suve oči i
okulo‑mukokutana toksičnost, praktolol tipa.
Hronična srčana insuficijencija
Podaci o neželjenim dejstvima kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom su dostupni iz jedne placebom kontrolisane kliničke
studije koja je uključivala 1067 pacijenata koji su koristili nebivolol
i 1061 pacijenata koji su primali placebo. U ovoj studiji, ukupno 449
pacijenata koji su primali nebivolol (42.1%) je prijavio neželjena
dejstva koja su, barem vjerovatno, uzročno povezana sa primjenom lijeka,
dok su to učinila 334 pacijenta (31.5%) koji su primali placebo.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva u grupi koja je primala nebivolol
bila su bradikardija i vrtoglavica, koja su se javila kod približno 11%
pacijenata. Za poređenje, učestalost pojavljivanja kod pacijenata koji
su primali placebo bila je oko 2% za bradikardiju i oko 7% za
vrtoglavicu.
Zabilježena je sljedeća učestalost neželjenih dejstava (za koje postoji
mogućnost da su povezana sa uzimanjem lijeka) koja se smatraju
specifičnim za liječenje hronične srčane insuficijencije:
- pogoršanje srčane insuficijencije koje se pojavilo kod 5.8% pacijenata
koji su primali nebivolol, u poređenju sa 5.2% kod pacijenta koji su
primali placebo;
- posturalna hipotenzija je prijavljena kod 2.1% pacijenata koji su
primali nebivolol, u poređenju sa 1.0% kod pacijenta koji su primali
placebo;
- netolerancija na lijek se pojavila kod 1.6% pacijenata koji su primali
nebivolol, u poređenju sa 0.8% kod pacijenta koji su primali placebo;
- atrioventrikularni blok prvog stepena se pojavio kod 1.4% pacijenata
koji su primali nebivolol, u poređenju sa 0.9% kod pacijenta koji su
primali placebo;
- edem u donjim ekstremitetima je prijavljen kod 1.0% pacijenata koji su
primali nebivolol, u poređenju sa 0.2% kod pacijenta koji su primali
placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema raspoloživih podataka o predoziranju lijekom Nibel.
Simptomi
Simptomi predoziranja beta-blokatorima su: bradikardija, hipotenzija,
bronhospazam i akutna insuficijencija srca.
Liječenje
U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti, pacijenta treba držati pod
strogim nadzorom i smjestiti ga na odjeljenje za intenzivnu njegu.
Potrebno je provjeravati nivo glukoze u krvi. Resorpcija ostataka
lijeka, kojeg još ima u gastrointestinalnom traktu, može se spriječiti
gastričnom lavažom i administracijom aktivnog uglja i laksativa. Moguća
je primjena vještačkog disanja. Bradikardiju i ekstenzivne vagusne
reakcije treba liječiti davanjem atropina ili metilatropina. Hipotenziju
i šok treba liječiti primjenom plazme ili derivatima plazme i, ukoliko
je neophodno, kateholaminima. Beta-blokirajući efekat se može
neutralisati sporom i.v. primjenom izoprenalin-hidrohlorida, početne
doze od oko 5 mikrograma/min ili dobutaminom, početne doze od
2,5 mikrograma /min, sve dok se ne postignu željeni efekti. U
refraktarnim slučajevima izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom.
Ukoliko ni to ne postigne željeni efekat, može se razmotriti i i.v.
primjena 50‑100 mikrograma/kg glukagona. U slučaju potrebe, i.v.
injekcija glukagona se može ponoviti u roku od 1 sata i nastaviti,
ukoliko je neophodno, i.v. infuzijom glukagona od 70 mikrograma/kg/h. U
ekstremnim slučajevima bradikardije rezistentne na liječenje može se
ugraditi elektrostimulator srca.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori beta-receptora, selektivni
ATC kod: C07AB12
Mehanizam djelovanja
Nebivolol je racemat dva enantiomera, SRRR‑nebivolola (ili d‑nebivolol)
i RSSS‑nebivolola (ili l‑nebivolola). On kombinuje dvije farmakološke
aktivnosti:
- kompetitivni i selektivni antagonist beta-receptora, što se pripisuje
SRRR‑enantiomeru
(d-enantiomeru);
- ima blago vazodilatatorno dejstvo zbog interakcije sa metaboličkim
putem L‑arginin/azot-oksid.
Farmakodinamski efekti
Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola usporavaju srčanu frekvencu,
smanjuju krvni pritisak u mirovanju i za vrijeme fizičke aktivnosti kod
normotenzivnih osoba i kod hipertoničara. Antihipertenzivni efekat je
održan tokom dugotrajnog liječenja. U terapijskim dozama, nebivolol ne
ispoljava alfa‑adrenergički antagonizam. Tokom akutnog i hroničnog
liječenja hipertoničara nebivololom smanjen je sistemski vaskularni
otpor. Pored smanjenje srčane frekvence, smanjenje minutnog volumena u
miru i tokom fizičke aktivnosti, može biti ograničeno zbog povećanja
udarnog volumena. Klinički značaj ovih hemodinamskih razlika u poređenju
sa drugim antagonistima beta‑1 receptora još nije u potpunosti
ustanovljen.
Kod hipertenzivnih pacijenata, nebivolol povećava azot-oksidom
posredovan vaskularni odgovor na dejstvo acetilholina (ACh), koji je
smanjen kod pacijenata sa disfunkcijom endotela.
U placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji mortaliteta-morbiditeta koja
je obuhvatila 2128 pacijenata preko 70 godina starosti (srednja
vrijednost godina 75.2 godina) sa stabilnom hroničnom insuficijencijom
srca sa ili bez oslabljene ejekcione frakcije lijeve komore (srednja
vrijednost LVEF: 36 ± 12.3%, sa sljedećom distribucijom: LVEF manje od
35% kod 56% pacijenata, LVEF između 35%-45% kod 25% pacijenta i LVEF
veća od 45% kod 19% pacijenata) tokom srednjeg perioda od 20 mjeseci
praćenja, nebovolol je, uz standarnu terapiju, značajno produžio vrijeme
do pojave smrti ili hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga
(primarni parametar praćenja efikasnosti) sa smanjenjem relativnog
rizika od 14% (apsolutno smanjenje: 4.2%). Ovo smanjenje rizika se
razvilo nakon 6 mjeseci liječenja i održalo se tokom cijelog trajanja
liječenja (srednje vrijeme trajanja: 18 mjeseci). Ovaj efekat nebivolola
je bio nezavistan od godina, pola, ili ejakcione frakcije lijeve komore
u populaciji pacijenata koja je bila uključena u studiju.
Nije uočena statistički značajana korist za sve uzroke mortaliteta u
poređenju sa placebom (apsolutno smanjenje: 2.3%).
Smanjenje pojave iznenadne smrti je zabilježeno kod pacijenata koji su
primali nebivolol (4.1% u odnosu na 6.6%, relativno smanjenje 38%).
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazli da nebivolol
nema značajniju intrizičnu simpatikomimetičku aktivnost.
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da u
farmakološkim dozama nebivolol nema ulogu stabilizatora ćelijske
membrane.
Kod zdravih dobrovoljaca, nebivolol ne djeluje značajno na maksimalnu
sposobnost ili izdržljivost pri fizičkoj aktivnosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Oba enantiomera nebivolola se brzo resorbuju nakon peroralne
administracije. Hrana ne utiče na resorpciju nebivolola. Nebivolol se
može uzeti sa ili bez obroka.
Bioraspoloživost oralno primijenjenog nebivolola iznosi u prosjeku 12%
kod brzih metabolizatora dok je kod sporih metabolizatora gotovo
potpuna. U stanju dinamičke ravnoteže i pri istim dozama, maksimalna
koncentracija nepromijenjenog nebivolola u plazmi je približno 23 puta
veća kod sporih u odnosu na brze metabolizatore. Kada se uzmu u obzir
neizmijenjeni lijek, zajedno sa aktivnim metabolitima, razlika u
maksimalnim koncentracijama u plazmi je 1,3 do 1,4 puta veća. Usljed
varijacija u brzini metabolizma, dozu lijeka Nibel treba uvijek
prilagoditi individualnim potrebama pacijenta. Spori metabolizatori u
pravilu trebaju niže doze lijeka.
Koncentracije u plazmi su dozno proporcionalne u rasponu od 1 do 30 mg.
Na farmakokinetiku nebivolola ne utiče starost pacijenta.
Distribucija
Oba su enantiomera u plazmi pretežno vezana za albumin.
Za proteine plazme vezano je 98,1% SRRR‑nebivolola i 97,9% za
RSSS‑nebivolola.
Biotransformacija
Nebivolol se ekstenzivno metaboliše, dijelom u aktivne hidroksi
metabolite. Metaboliše se putem aliciklične i aromatične hidroksilacije,
N-dealkilacije i glukuronidacije. Osim toga formiraju se glukuronidi
hidroksi metabolita. Metabolizam nebivolola putem aromatične
hidroksilacije podliježe genetskom oksidativnom polimorfizmu zavisnom od
CYP2D6.
Eliminacija
Kod brzih metabolizatora, poluvrijeme eliminacije enantiomera nebivolola
iznosi približno 10 sati. Kod sporih metabolizatora to vrijeme je 3-5
puta duže. Kod brzih metabolizatora nivo RSSS enantiomera u plazmi je
neznatno viši od nivoa SRRR enantiomera. Kod sporih metabolizatora, ova
razlika je veća. Kod brzih metabolizatora poluvrijeme eliminacije iz
plazme hidroksimetabolita oba enantiomera prosječno iznosi 24 sata, a
dvostruko je duže kod osoba sa usporenim metabolizmom.
Nedjelju dana nakon primjene lijeka, 38% uzete doze se izlučuje urinom,
a 48% fecesom. Urinarna ekskrecija neizmijenjenog nebivolola iznosi
manje od 0,5% od primijenjene doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih studija genotoksičnosti i karcinogenog
potencijala, pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- laktoza monohidrat
- krospovidon
- poloksamer 188
- povidon K-30
- celuloza, mikrokristalna
- magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 30^(°)C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PE/PVDC/Al) koji sadrži 14 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Svu količinu neupotrijebljenog lijeka ili otpadnog materijala uništiti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3668 - 2003
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
Datum prve dozvole: 02.10.2015. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 02.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine