Ngenla uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ngenla, 24 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Ngenla, 60 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: somatrogon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ngenla 24 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Jedan ml rastvora sadrži 20 mg somatrogona*.
Svaki napunjeni injekcioni pen sadrži 24 mg somatrogona u 1,2 ml
rastvora.
Svaki napunjeni injekcioni pen isporučuje doze od 0,2 mg do 12 mg u
jednoj injekciji u dozama od 0,2 mg.
Ngenla 60 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Jedan ml rastvora sadrži 50 mg somatrogona*.
Svaki napunjeni injekcioni pen sadrži 60 mg somatrogona u 1,2 ml
rastvora.
Svaka napunjeni injekcioni pen isporučuje doze od 0,5 mg do 30 mg u
jednoj injekciji u dozama od 0,5 mg.
*Proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK u ćelijama jajnika kineskog
hrčka (CHO).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekcije (injekcija).
Rastvor je bistar i bezbojan do blago svijetlo žut, sa pH od 6,6.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Ngenla je indikovan za liječenje djece i adolescenata uzrasta od
3 godine sa smetnjama u rastu usljed nedovoljnog lučenja hormona rasta.
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne i da se sprovodi pod nadozorom ljekara koji
su kvalifikovani i iskusni u dijagnozi i liječenju pedijatrijskih
pacijenata sa nedostatkom hormona rasta (engl. growth hormone
deficiency, GHD).
Doziranje
Preporučena doza je 0,66 mg/kg tjelesne težine koja se daje jednom
nedjeljno subkutanom injekcijom.
Svaki napunjeni injekcioni pen može da podesi i isporuči dozu koju je
propisao ljekar. Doza se može zaokružiti naviše ili naniže na osnovu
stručnog znanja ljekara o individualnim potrebama pacijenta. Kada su
potrebne doze veće od 30 mg (tj. tjelesna težina je > 45 kg), moraju se
dati dvije injekcije.
Početna doza za pacijente koji prelaze sa dnevnih ljekova za hormon
rasta
Za pacijente koji prelaze sa dnevnih ljekova za hormon rasta, nedjeljna
terapija somatrogonom može da se započne dozom od 0,66 mg/kg nedjeljno
na dan nakon posljednje dnevne injekcije.
Titracija doze
Doza somatrogona se može prilagoditi po potrebi, na osnovu brzine rasta,
neželjenih reakcija, tjelesne težine i koncentracije insulinu sličnog
faktora rasta 1 (engl. insulin-like growth factor 1, IGF-1) u serumu.
Prilikom praćenja IGF-1, uzorke uvijek treba uzimati 4 dana nakon
prethodne doze. Prilagođavanja doze treba da budu usmjerena na
postizanje prosječnih nivoa indikatora standardne devijacije (engl.
standard deviation score, SDS) za IGF-1 u normalnom opsegu, tj. između
-2 i +2 (poželjno blizu 0 SDS).
Kod pacijenata čije koncentracije IGF-1 u serumu premašuju srednju
referentnu vrijednost za njihov uzrast i pol za više od 2 SDS, dozu
somatrogona treba smanjiti za 15%. Kod nekih pacijenata može biti
potrebno više od jednog smanjenja doze.
Procjena i prekid liječenja
Procjenu efikasnosti i bezbjednosti treba razmotriti u intervalima od
približno 6 do 12 mjeseci i može se postići procjenom auksoloških
parametara, biohemije (IGF-1, hormoni, nivoi glukoze) i pubertetskog
statusa. Preporučuje se rutinsko praćenje SDS nivoa za IGF-1 u serumu
tokom cijelog liječenja. Češće procjene treba razmotriti tokom
puberteta.
Liječenje treba prekinuti kada postoje dokazi o zatvaranju epifiznih
ploča za rast (vidjeti dio 4.3). Liječenje takođe treba prekinuti kod
pacijenata koji su postigli konačnu visinu ili skoro konačnu visinu, tj.
godišnju brzinu promjene visine < 2 cm/godišnje ili starost
kostiju > 14 godina kod djevojčica ili > 16 godina kod dječaka.
Propuštena doza
Pacijenti treba da održavaju svoj redovni dan doziranja. Ako se propusti
doza, somatrogon treba primijeniti što je prije moguće u roku od 3 dana
nakon propuštene doze, a zatim treba nastaviti sa uobičajenim rasporedom
doziranja jednom nedjeljno. Ako je prošlo više od 3 dana, propuštenu
dozu treba preskočiti i sljedeću dozu treba primijeniti na dan predviđen
rasporedom. U svakom slučaju, pacijenti mogu da nastave sa uobičajenim
rasporedom doziranja jednom nedjeljno.
Promjena dana doziranja
Dan u nedjelji kada se primjenjuje lijek može da se promijeni po potrebi
pod uslovom da je vrijeme između dvije doze najmanje 3 dana. Nakon
izbora novog dana doziranja, doziranje jednom nedjeljno treba nastaviti.
Posebne populacije
Starije osobe
Bezbjednost i efikasnost somatrogona kod pacijenata starijih od 65
godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije bubrega
Somatrogon nije bio istraživan kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Ne
može se dati preporuka o dozi.
Oštećenje funkcije jetre
Somatrogon nije bio istraživan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre. Ne može se dati preporuka o dozi.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost somatrogona kod novorođenčadi, odojčadi i djece
mlađe od 3 godine još uvijek nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Somatrogon se primjenjuje subkutanom injekcijom.
Somatrogon se ubrizgava u stomak, butine, zadnjicu ili nadlaktice.
Mjesto ubrizgavanja treba mijenjati pri svakoj primjeni. Injekcije u
nadlaktice i zadnjicu treba da daje njegovatelj.
Pacijent i njegovatelj treba da prođu obuku kako bi se obezbijedilo
razumijevanje procedure primjene radi podrške prilikom samoprimjene.
Ako je za isporuku kompletne doze potrebno više od jedne injekcije,
svaku injekciju treba primijeniti na drugom mjestu ubrizgavanja.
Somatrogon se primjenjuje jednom nedjeljno, istog dana svake nedjelje, u
bilo koje doba dana.
Ngenla 24 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Napunjeni injekcioni pen isporučuje doze od 0,2 mg do 12 mg somatrogona
u koracima od 0,2 mg (0,01 ml).
Ngenla 60 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Napunjeni injekcioni pen isporučuje doze od 0,5 mg do 30 mg somatrogona
u koracima od 0,5 mg (0,01 ml).
Uputstva za lijek prije primjene vidjeti u dijelu 6.6 i tekst na kraju
uputstva za lijek.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na somatrogon (vidjeti dio 4.4.) ili neku od pomoćnih
supstanci (ekscipijenasa) navedenih u dijelu 6.1.
Somatrogon se ne smije koristiti kada postoje dokazi o aktivnosti tumora
zasnovani na iskustvu sa svakodnevnim ljekovima za hormon rasta.
Intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni i antitumorska terapija
mora biti završena prije početka terapije hormonom rasta (engl. growth
hormone, GH). Liječenje treba prekinuti ako postoje dokazi o rastu
tumora (vidjeti dio 4.4).
Somatrogon se ne smije koristiti za ubrzanje rasta kod djece sa
zatvorenim epifizama.
Pacijenti sa akutnom kritičnom bolešću koji pate od komplikacija nakon
operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume
nakon nezgoda, akutne respiratorne insuficijencije ili sličnih stanja ne
smiju se liječiti somatrogonom (informacije za pacijente koji su
podvrgnuti supstitucionoj terapiji vidjeti u dijelu 4.4).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških lijekova, potrebno je da se
jasno evidentira naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Preosjetljivost
Ozbiljne sistemske reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaksa,
angioedem) prijavljene su kod dnevnih ljekova koji sadrže hormon rasta.
Ako dođe do ozbiljne reakcije preosjetljivosti, upotrebu somatrogona
treba odmah prekinuti; pacijente treba odmah liječiti prema standardu
njege i pratiti dok se znaci i simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.3).
Hipoadrenalizam
Na osnovu objavljenih podataka, pacijenti koji primaju svakodnevnu
terapiju hormonom rasta, koji imaju ili kod kojih postoji rizik od
nedostat(a)ka hormona hipofize mogu biti izloženi riziku od smanjenja
nivoa kortizola u serumu i/ili otkrivanja centralnog (sekundarnog)
hipoadrenalizma. Dodatno, pacijentima koji se liječe zamjenom
glukokortikoida zbog prethodno dijagnostikovanog hipoadrenalizma može
biti potrebno povećanje doze za održavanje ili smanjenje stresa nakon
početka terapije somatrogonom (vidjeti dio 4.5). Pacijente treba pratiti
zbog smanjenja nivoa kortizola u serumu i/ili potrebe za povećanjem doze
glukokortikoida kod onih sa poznatim hipoadrenalizmom (vidjeti dio 4.5).
Poremećaj funkcije štitne žlijezde
Hormon rasta povećava ekstratiroidnu konverziju T4 u T3 i može otkriti
početni hipotireoidizam. Pacijente sa već postojećim hipotireozom treba
liječiti na odgovarajući način prije početka liječenja somatrogonom kako
je indikovano na osnovu kliničke procjene. Pošto hipotireoza ometa
odgovor na terapiju hormonom rasta, pacijentima treba redovno testirati
funkciju štitne žlijezde i treba da primaju supstitucionu terapiju
tiroidnim hormonima kada je to indikovano (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).
Prader-Willi sindrom
Somatrogon nije ispitivan kod pacijenata sa Prader-Willi sindromom.
Somatrogon nije indikovan za dugotrajno liječenje pedijatrijskih
pacijenata koji imaju zastoj u rastu zbog genetski potvrđenog
Prader-Willi sindroma, osim ako takođe imaju dijagnozu GHD. Bilo je
izvještaja o iznenadnoj smrti nakon započinjanja terapije hormonom rasta
kod pedijatrijskih pacijenata sa Prader-Willi sindromom koji su imali
jedan ili više od sljedećih faktora rizika: visok stepen gojaznosti,
istoriju opstrukcije gornjih disajnih puteva ili apneju u snu, ili
neidentifikovanu respiratornu infekciju.
Poremećaj metabolizma glukoze
Liječenje ljekovima za hormon rasta može smanjiti osjetljivost na
insulin i izazvati hiperglikemiju. Potrebno je razmotriti dodatno
praćenje kod pacijenata koji se liječe somatrogonom koji imaju
intoleranciju na glukozu ili dodatne faktore rizika za dijabetes. Kod
pacijenata koji se liječe somatrogonom koji imaju dijabetes melitus,
hipoglikemijski ljekovi mogu zahtijevati prilagođavanje (vidjeti dio
4.5).
Neoplazma
Kod pacijenata sa prethodnom malignom bolešću, posebnu pažnju treba
obratiti na znakove i simptome relapsa. Pacijente sa već postojećim
tumorima ili nedostatkom hormona rasta usljed intrakranijalnih lezija
treba rutinski pregledati kako bi se utvrdilo ima li progresije ili
recidiva osnovnog procesa bolesti. Kod pacijenata kod kojih je izliječen
rak u djetinjstvu, zabilježen je povećan rizik od druge neoplazme kod
pacijenata liječenih somatropinom nakon njihove prve neoplazme.
Intrakranijalni tumori, posebno meningiomi, kod pacijenata tretiranih
zračenjem glave zbog njihove prve neoplazme, bili su najčešće sekundarne
neoplazme.
Benigna intrakranijalna hipertenzija
Intrakranijalna hipertenzija (IH) sa edemom papile, ataksijom,
promjenama u čulu vida, glavoboljom, mučninom i/ili povraćanjem
prijavljena je kod malog broja pacijenata liječenih ljekovima za hormon
rasta. Pregled fundusa se preporučuje na početku liječenja i prema
klinički opravdanim potrebama. Kod pacijenata sa kliničkim ili
funduskopskim dokazima za IH, primjenu somatrogona treba privremeno
prekinuti. Trenutno nema dovoljno dokaza za davanje konkretnih savjeta o
nastavku terapije hormonom rasta kod pacijenata sa otklonjenim IH-om.
Ako se liječenje somatrogonom ponovo započne, neophodno je praćenje
znakova i simptoma IH-a.
Akutna kritična bolest
Kod kritično bolesnih odraslih pacijenata koji su pretrpjeli
komplikacije nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne hirurgije,
višestruke traume nakon nezgode ili akutne respiratorne insuficijencije,
smrtnost je bila veća kod pacijenata liječenih sa 5,3 mg ili 8 mg
somatropina dnevno (tj. 37,1 – 56 mg/nedjeljno) u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo, i to 42% naspram 19%. Na osnovu
ovih informacija, ove vrste pacijenata ne treba liječiti somatrogonom.
Pošto nema dostupnih informacija o bezbjednosti supstitucione terapije
hormonom rasta kod akutno kritično bolesnih pacijenata, koristi od
nastavka liječenja somatrogonom u ovoj situaciji treba procijeniti u
odnosu na potencijalne rizike. Kod svih pacijenata koji razvijaju drugu
ili sličnu akutnu kritičnu bolest, moguća korist od liječenja
somatrogonom se mora procijeniti u odnosu na potencijalni rizik.
Pankreatitis
Iako rijetko kod pacijenata koji se liječe ljekovima za hormon rasta,
pankreatitis treba razmotriti kod pacijenata koji se liječe somatrogonom
i koji tokom liječenja osjete jak bol u stomaku.
Skolioza
Pošto somatrogon povećava brzinu rasta, tokom liječenja treba pratiti
znake razvoja ili progresije skolioze.
Epifizni poremećaji
Poremećaji epifize, uključujući iskliznuće epifize glave femura, mogu se
češće javiti kod pacijenata sa endokrinim poremećajima ili kod
pacijenata koji brzo rastu. Treba pažljivo procijeniti svakog
pedijatrijskog pacijenta koji počne da hramlje ili da se žali na bol u
kuku ili koljenu tokom liječenja.
Oralna terapija estrogenom
Estrogen uzet oralno utiče na reagovanje IGF-1 na hormon rasta. Ako
pacijentkinja koja uzima somatrogon počne ili prekine oralnu terapiju
koja sadrži estrogen, potrebno je pratiti vrijednost IGF-1 kako bi se
utvrdilo da li dozu hormona rasta treba prilagoditi kako bi se nivoi
IGF‑1 u serumu održali u normalnom opsegu (vidjeti dio 4.2). Kod
pacijentkinja koje primaju oralnu terapiju koja sadrži estrogen može
biti potrebna veća doza somatrogona da bi se postigao cilj liječenja
(vidjeti dio 4.5).
Pomoćne supstance
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, takoreći
„ne sadrži natrijum“.
Metakrezol
Miozitis je veoma rijetki neželjeni događaj koji može biti povezan sa
konzervansom metakrezolom. U slučaju mijalgije ili nesrazmjernog bola na
mjestu ubrizgavanja, treba razmotriti miozitis i ako se potvrdi, treba
koristiti druge ljekove za hormon rasta bez metakrezola.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene studije interakcija u pedijatriji.
Glukokortikoidi
Istovremena terapija glukokortikoidima može inhibirati efekte
somatrogona koji podstiču rast. Pacijentima sa nedostatkom
adrenokortikotropnog hormona (ACTH) treba pažljivo prilagoditi terapiju
zamjene glukokortikoida kako bi se izbjegao bilo kakav inhibitorni
efekat na rast. Zbog toga, treba pažljivo pratiti rast pacijenata koji
se liječe glukokortikoidima kako bi se procijenio potencijalni uticaj
terapije glukokortikoidima na rast.
Hormon rasta smanjuje konverziju kortizona u kortizol i može da otkrije
prethodno neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili da niske zamjenske
doze glukokortikoida učini neefikasnim (vidjeti dio 4.4).
Insulin i hipoglikemični ljekovi
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom kojima je potrebna terapija
ljekovima, doza insulina i/ili oralnih/injektabilnih hipoglikemijskih
ljekova može zahtijevati prilagođavanje kada se započne terapija
somatrogonom (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi za štitastu žlijezdu
Liječenje dnevnim hormonom rasta može razotkriti prethodno
nedijagnostikovani ili subklinički centralni hipotireoidizam. Možda će
biti potrebno započeti ili prilagoditi zamjensku terapiju tiroksinom
(vidjeti dio 4.4).
Oralna terapija estrogenom
Kod pacijenata ženskog pola na oralnoj terapiji koja sadrži estrogen,
može biti potrebna veća doza somatrogona da bi se postigao cilj
liječenja (vidjeti dio 4.4).
Proizvodi metabolizma citokroma P450
Studije interakcije ljekova sa somatrogonom nijesu sprovedene. Pokazalo
se da somatrogon indukuje ekspresiju mRNK CYP3A4 in vitro. Klinički
značaj ovoga nije poznat. Studije sa drugim agonistima receptora humanog
hormona rasta (hGH) sprovedene kod djece i odraslih sa nedostatkom
hormona rasta, kao i kod zdravih starijih muškaraca, sugerišu da
primjena može povećati klirens (izlučivanje) jedinjenja za koja je
poznato da se metabolišu izoenzimima citohroma P450, posebno CYP3A.
Klirens jedinjenja koja se metabolišu pomoću CYP3A4 (npr. polni
steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može biti
povećan i može dovesti do manje izloženosti ovim jedinjenjima.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni somatrogona kod trudnica. Studije na
životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte, kao što
je pokazano u studijama reproduktivne toksičnosti (pogledajte dio 5.3).
Primjena lijeka Ngenla se ne preporučuje tokom trudnoće, kao ni kod žena
u reproduktivnim periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se somatrogon/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Odluku o tome da li
treba prekinuti dojenje ili prekinuti/uzdržati se od terapije
somatrogonom treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za
dijete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Rizik od neplodnosti kod žena ili muškaraca reproduktivnog potencijala
nije proučavan kod ljudi. U studiji na pacovima, nije bila ugrožena
plodnost kod mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Ngenla ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Često prijavljivane neželjene reakcije nakon liječenja somatrogonom su
reakcije na mjestu ubrizgavanja (engl. injection site reactions, ISR)
(25,1%), glavobolja (10,7%) i pireksija (10,2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednosni podaci su izvedeni iz faze 2, multicentrične studije
bezbjednosti i određivanja doze, i faze 3, pivotalne multicentrične
studije neinferiornosti kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD (vidjeti
dio 5.1). Podaci odražavaju izloženost 265 pacijenata somatrogonu koji
se daje jednom nedjeljno (0,66 mg/kg/nedjeljno).
Tabela 1. predstavlja neželjene reakcije za somatrogon u okviru grupe
sistema organa (SOC). Neželjene reakcije navedene u tabeli u nastavku
prikazane su prema grupi sistema organa i kategorijama učestalosti, koje
su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma česte (≥ 1/10), česte
(≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke
(≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10.000) ili nepoznata
učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjene reakcije
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| sistema organa | | | | | | |
+:===================+:=================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | | | | |
| limfnog sistema | | | | | | |
| | | Eozinofilija | | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Endokrini | | Hipotireoza | Adrenalna | | | |
| poremećaji | | | insuficijencija | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | Alergijski | | | | |
| | | konjuktivitis | | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | | Generalizovani | | | |
| potkožnog tkiva | | | osip | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | Artralgija | | | | |
| mišićno-skeletnog, | | | | | | |
| vezivnog i | | Bol u | | | | |
| koštanog tkiva | | ekstremitetu | | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcije na | | | | | |
| reakcije na mjestu | mjestu | | | | | |
| primjene | ubrizgavanja^(a) | | | | | |
| | | | | | | |
| | Povišena | | | | | |
| | temperatura | | | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| a Reakcije na mjestu ubrizgavanja uključuju sljedeće: bol na mjestu ubrizgavanja, eritem, pruritus, otok, induracija, modrice, |
| krvarenje, toplota, hipertrofija, upala, deformacija, urtikarija. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcija na mjestu ubrizgavanja
U kliničkoj studiji faze 3, tokom studije je aktivno traženo
izvještavanje o reakcijama na mjestu ubrizgavanja (ISR). U većini
slučajeva, lokalni ISR-ovi su imali tendenciju da budu prolazni,
javljali su se uglavnom u prvih 6 mjeseci liječenja i bili su blagi;
ISR-ovi su bili srednjeg intenziteta na dan injekcije i trajali su
srednjim intenzitetom od < 1 dan. Među njima, bol na mjestu
ubrizgavanja, eritem, pruritus, otok, induracija, modrice, hipertrofija,
upala i naleti toplote prijavljeni su kod 43,1% pacijenata liječenih
somatrogonom u poređenju sa 25,2% pacijenata koji su primali dnevne
injekcije somatropina.
U dugoročnom otvoprenom produžetku studije (engl. open-label extension,
OLE) kliničke faze 3, lokalni ISR-ovi su bili slični po prirodi i
jačini, i prijavljeni su rano kod subjekata koji su prešli sa liječenja
somatropinom na somatrogon. ISR-ovi su prijavljeni kod 18,3% pacijenata
koji su prvobitno liječeni somatrogonom u osnovnom dijelu studije i koji
su nastavili liječenje u OLE dijelu studije, a isto tako, prijavljeni su
kod 37 % pacijenata koji su prvobitno liječeni somatropinom a onda su u
ga u OLE dijelu studije zamijenili somatrogonom.
Imunogenost
U pivotalnoj studiji o bezbjednosti i efikasnosti, među 109 subjekata
liječenih somatrogonom, 84 (77,1%) je bilo pozitivno na antitijela
protiv ljekova (engl. anti-drug antibodies, ADA). Nijesu primijećene
kliničke ili bezbjednosne reakcije kod formiranja antitijela.
Druga neželjena dejstva na somatropin mogu se smatrati dejstvima klase,
kao što su:
• Neoplazme benigne i maligne: (vidjeti dio 4.4).
• Poremećaji metabolizma i ishrane: dijabetes melitus tipa 2 (vidjeti
dio 4.4).
• Poremećaji nervnog sistema: benigna intrakranijalna hipertenzija
(vidjeti dio 4.4), parestezija.
• Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog tkiva i kostiju:
mijalgija.
• Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke: ginekomastija.
• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: kožni osip, urtikarija i pruritus.
• Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene: periferni edem, edem
lica.
• Gastrointestinalni poremećaji: pankreatitis (vidjeti dio 4.4).
Metakrezol
Ovaj lijek sadrži metakrezol koji može doprinijeti bolnim ubrizgavanjima
(vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanje dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR
kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:
4.9 Predoziranje
Pojedinačne doze somatrogona veće od 0,66 mg/kg nedjeljno nijesu
proučavane.
Na osnovu iskustva sa dnevnim ljekovima za hormon rasta, kratkotrajno
predoziranje može u početku dovesti do hipoglikemije, a zatim i do
hiperglikemije. Dugotrajno predoziranje može dovesti do znakova i
simptoma gigantizma i/ili akromegalije u skladu sa reakcijama viška
hormona rasta.
Liječenje predoziranja somatrogonom treba da uključi opšte suportivne
mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormoni i analozi hipofize i hipotalamusa,
somatropin i agonisti somatropina.
ATC kod: H01AC08
Mehanizam djelovanja
Somatrogon je glikoprotein koji se sastoji od aminokiselinske sekvence
hGH sa jednom kopijom C-terminalnog peptida (CTP) iz beta lanca humanog
horionskog gonadotropina (hCG) na N-terminusu i dvije kopije CTP-a
(zajednički) na karboksilnom kraju. Domen glikozilacije i CTP-a
odgovorni su za poluvrijeme eliminacije somatrogona, što omogućava
nedjeljno doziranje.
Somatrogon se vezuje za GH receptor i pokreće kaskadu transdukcije
signala koja kulminira promjenama u rastu i metabolizmu. U skladu sa
signaliziranjem GH, vezivanje somatrogona dovodi do aktivacije STAT5b
signalnog puta i povećava koncentraciju IGF-1 u serumu. Utvrđeno je da
se IGF-1 povećava na način koji zavisi od doze tokom liječenja
somatrogonom, djelimično posredujući kliničko dejstvo. Kao rezultat
toga, GH i IGF-1 stimulišu metaboličke promjene, linearni rast i
povećavaju brzinu rasta kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD.
Farmakodinamski efekti
U kliničkim studijama, somatrogon povećava IGF-1. Farmakodinamičke
procjene obavljene približno 96 sati nakon primjene doze da bi se
procijenio srednji indikator standardne devijacije (SDS) za IGF-1 tokom
intervala doziranja pokazale su da su vrijednosti IGF-1 normalizovane
kod liječenih subjekata tokom jednog mjeseca liječenja.
Metabolizam vode i minerala
Somatrogon indukuje zadržavanje fosfora.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost somatrogona za liječenje djece i adolescenata
od 3 godine sa GHD procijenjene su u dvije multicentrične randomizovane,
otvorene kontrolisane kliničke studije. Obje studije su uključivale
12-mjesečni period osnovnog dijela studije u toku kojeg se upoređivao
somatrogon jednom nedjeljno sa somatropinom koji se primjenjuje jednom
dnevno, nakon čega je uslijedio otvoreni produžetak studije sa jednom
grupom tokom kojeg su svi pacijenti primali somatrogon jednom nedjeljno.
Primarni parametar praćenja efikasnosti za obje studije bio je godišnja
brzina porasta visine (HV) nakon 12 mjeseci liječenja. Drugi parametri
praćenja koji odražavaju sustizanje rasta, kao što su promjena SDS-a
visine u odnosu na početnu vrijednost i SDS-a visine, takođe su
procijenjene u obje studije.
Pivotalna multicentrična studija faze 3 neinferiornosti procjenjivala je
bezbjednost i efikasnost doze somatrogona od 0,66 mg/kg nedjeljno u
poređenju sa 0,034 mg/kg/dan somatropina kod 224 pedijatrijska pacijenta
prije puberteta sa GHD. Prosječna starost u grupama za liječenje bila je
7,7 godina (min. 3,01, maks. 11,96), 40,2% pacijenata je bilo > 3 godine
do ≤ 7 godina, 59,8% je bilo > 7 godina. 71,9% pacijenata bili su muškog
pola, a 28,1% ženskog pola. U ovoj studiji, 74,6% pacijenata su bili
bijelci, 20,1% su bili Azijati; 0,9% su bili crnci. Polazne
karakteristike bolesti bile su ujednačene u obje grupe liječenja.
Približno 68 % pacijenata je imalo maksimalne nivoe GH u plazmi od
≤ 7 ng/ml, a srednja visina je bila ispod -2 SDS.
Somatrogon jednom nedjeljno nije bio inferioran na osnovu HV u
12 mjeseci u poređenju sa somatropinom primijenjenim jednom dnevno
(vidjeti Tabelu 2.). Jednom nedjeljno somatrogon je takođe izazivao
povećanje vrijednosti SDS-a za IGF‑1 sa srednje vrijednosti od -1,95 na
početku do srednje vrijednosti od 0,65 nakon 12 mjeseci.
Tabela 2. Efikasnost somatrogona u poređenju sa somatropinom kod
pedijatrijskih pacijenata sa GHD u 12. mjesecu
+---------------+-------------------------------------+-------------------+
| Parametar | Grupa za liječenje | Razlika u LSM |
| terapije | | |
| | | (95% CI) |
| +------------------+------------------+ |
| | Somatrogon | Somatropin | |
| | (N=109) | (N=115) | |
| +------------------+------------------+ |
| | Procjena LSM | Procjena LSM | |
+:==============+:=================+:=================+:==================+
| Brzina | 10,10 | 9,78 | 0,33 (-0,24; |
| promjene u | | | 0,89) |
| visini | | | |
| (cm/god) | | | |
+---------------+------------------+------------------+-------------------+
| Indikator | -1,94 | -1,99 | 0,05 (-0,06; |
| standardne | | | 0,16) |
| devijacije | | | |
| visine | | | |
+---------------+------------------+------------------+-------------------+
| Promjena | 0,92 | 0,87 | 0,05 (-0,06; |
| vrijednosti | | | 0,16) |
| indikatora | | | |
| standardne | | | |
| devijacije | | | |
| visine u | | | |
| odnosnu na | | | |
| početnu | | | |
| vrijednost | | | |
+---------------+------------------+------------------+-------------------+
Skraćenice: CI=interval povjerenja; GHD = nedostatak hormona rasta;
LSM=srednja vrijednost najmanjeg kvadrata; N=broj randomizovranih i
liječenih pacijenata.
U otvorenom produžetku pivotalne studije faze 3, 91 pacijent je primao
0,66 mg/kg/nedjeljno somatrogona tokom najmanje 2 godine i dostavio je
podatke o visini. Progresivni porast SDS-a visine u odnosu na početnu
vrijednost primijećen je za 2 godine [kumulativna promjena srednje
vrijednosti SDS-a visine (SD) = 1,38 (0,78), medijana = 1,19 (opseg:
0,2; 4,9)].
U fazi 2, multicentrične studije bezbjednosti i određivanja doze,
31 pacijent je primao do 0,66 mg/kg/nedjeljno somatrogona do 7,7 godina.
Pri posljednjoj procjeni, SDS visine [srednja vrijednost (SD)] bila je
-0,39 (0,95), a kumulativna promjena SDS visine [srednja vrijednost
(SD)] u odnosu na početnu vrijednost bila je 3,37 (1,27).
Opterećenje terapijom
U fazi 3 randomizovane, otvorene, unakrsne studije na 87 pedijatrijskih
pacijenata sa GHD, uticaj somatrogona koji se primjenjuje jednom
nedjeljno (0,66 mg/kg/nedjeljno) na opterećenje terapijom upoređen je sa
somatropinom koji je primjenjivan na dnevnom nivou. Somatrogon koji se
primjenjuje jednom nedjeljno pokazao je značajno poboljšanje (smanjenje)
opterećenja terapijom za pacijenta, poboljšano (smanjeno) opterećenje
terapijom za njegovatelja, povećanu ugodnost za pacijenta, veću namjeru
da se pridržava primjene i veće preferencije pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
studije na lijeku Ngenla u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod
dugoročnog liječenja pedijatrijskih pacijenata sa poremećajem rasta
usljed nedovoljnog lučenja hormona rasta (vidjeti u dijelu 4.2
informacije o upotrebi kod pedijatrijske populacije).
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika (FK) somatrogona je procijenjena korišćenjem pristupa
populacionog FK-a za somatrogon kod 42 pedijatrijska pacijenta (u
uzrastu 3 – 15,5 godina) sa GHD.
Apsorpcija
Nakon potkožne injekcije, koncentracije u serumu su se polako
povećavale, dostižući maksimum 6 do 18 sati nakon doziranja.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD, izloženost somatrogonu se povećava
prema principu proporcionalno dozi za doze od 0,25 mg/kg nedjeljno,
0,48 mg/kg nedjeljno i 0,66 mg/kg nedjeljno. Nema akumulacije
somatrogona nakon primjene jednom nedjeljno. Kod pedijatrijskih
pacijenata sa GHD, populacionom farmakokinetikom procijenjena je
maksimalna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od 636 ng/ml nakon
0,66 mg/kg somatrogona nedjeljno. Pacijenti koji su bili pozitivni na
ADA imali su približno 45% višu prosječnu koncentraciju u stanju
dinamičke ravnoteže.
Distribucija
Kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD-om, populacionom farmakokinetikom
je procijenjen prividni centralni volumen distribucije od 0,728 l/kg, i
prividni periferni volumen distribucije od 0,165 l/kg.
Biotransformacija
Vjeruje se da je metabolička sudbina somatrogona klasični katabolizam
proteina, sa naknadnim obnavljanjem aminokiselina i povratkom u
sistemsku cirkulaciju.
Eliminacija
Kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD, populacionom farmakokinetikom
procijenjen je prividni klirens od 0,0317 l/ h/kg. Pacijenti koji su
bili pozitivni na ADA imali su približno 25,8% smanjenja
pretpostavljenog klirensa. Populacionom farmakokinetikom procijenjeno je
efektivno poluvrijeme eliminacije od 28,2 sata, a somatrogon je prisutan
u krvotoku oko 6 dana nakon posljednje doze.
Posebne populacije
Starosna dob, rasa, pol, tjelesna težina
Na osnovu analiza populacione FK, starosna dob, pol, rasa i etnička
pripadnost nemaju klinički značajan efekat na farmakokinetiku
somatrogona kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD. Izloženost somatrogonu
se smanjuje sa povećanjem tjelesne težine. Međutim, doza somatrogona od
0,66 mg/kg/nedjeljno obezbjeđuje adekvatnu sistemsku izloženost za
bezbjedno postizanje efikasnosti u opsegu težine procijenjenom u
kliničkim studijama.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na poseban rizik za ljude, na
osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti i
toksičnosti ponovljenih doza.
Studije reproduktivne i razvojne toksičnosti sprovedene su kod pacova sa
somatrogonom primijenjenim subkutano u dozama do 30 mg/kg (povezano sa
nivoima izloženosti približno 14 puta maksimalne preporučene doze kod
ljudi na osnovu AUC).
Somatrogon je izazvao povećanje dužine ciklusa estrusa, intervala
kopulacije i broja žutih tijela kod ženki pacova, ali nije imao uticaja
na indekse parenja, plodnost ili rani razvoj embriona.
Nijesu primijećeni efekti somatrogona na razvoj embriona i fetusa.
U ispitivanju pre-postnatalnog razvoja somatrogon je izazvao povećanje
srednje tjelesne težine prve generacije (F1) (oba pola), kao i povećanje
srednjeg kopulacionog intervala kod F1 ženki pri najvišoj dozi
(30 mg/kg), koja je bila u skladu sa dužim ciklusom estrusa; međutim,
nije bilo povezanih dejstava na indekse parenja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trinatrijum citrat dihidrat
Limunska kiselina, monohidrat
L-histidin
Natrijum hlorid
m-krezol
Poloksamer 188
Voda za injekcije
2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim lijekovima.
3. Rok upotrebe
Prije prve upotrebe
3 godine na 2°C do 8°C.
Prije prve upotrebe čuvajte lijek Ngenla u frižideru. Neotvoreni
napunjeni injekcioni pen može privremeno da stoji do 4 sata na
temperaturi do 32°C.
Nakon prve upotrebe
28 dana.
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvajte lijek Ngenla sa pričvršćenim poklopcem za injekcioni pen da biste ga zaštitili od svjetlosti.
Lijek Ngenla se može držati na sobnoj temperaturi (do 32°C) do 4 sata sa
svakom injekcijom za najviše 5 puta. Vratite lijek Ngenla u frižider
nakon svake upotrebe. Ne izlažite lijek Ngenla temperaturama višim od
32°C niti ga ostavljajte na sobnoj temperaturi duže od 4 sata pri svakoj
upotrebi. Injekcioni pen lijeka Ngenla treba baciti ako je korišćen
5 puta, ako je bio izložen temperaturama višim od 32 °C ili ako je
stajao van frižidera duže od 4 sata pri svakoj upotrebi.
Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe je demonstrirana tokom 28 dana od datuma prve upotrebe napunjenog injekcionog pena, kada je napunjeni injekcioni pen čuvan na 2 °C do 8 °C između svake upotrebe.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvajte lijek Ngenla u
spoljnoj kutiji kako biste ga zaštitili od svjetlosti.
Uslove skladištenja nakon prve upotrebe lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Ngenla 24 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Ovaj napunjeni injekcioni pen sa više doza za jednokratnu upotrebu, koji
se sastoji od uloška (providno staklo tipa I) trajno zapečaćenog u
plastičnom penu, sadrži 1,2 ml somatrogona. Uložak je na dnu zatvoren
gumenim čepom (gumeni zatvarači tipa I) u obliku klipa, a na vrhu
gumenim čepom (gumeni zatvarači tipa I) u obliku diska i zapečaćen
aluminijumskim poklopcem. Poklopac pena, dugme za doziranje i naljepnica
na injekcionom penu su ljubičaste boje.
Veličina pakovanja je 1 napunjeni injekcioni pen.
Ngenla 60 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Ovaj napunjeni injekcioni pen sa više doza za jednokratnu upotrebu, koji
se sastoji od uloška (providno staklo tipa I) trajno zapečaćenog u
plastičnom penu, sadrži 1,2 ml somatrogona. Uložak je na dnu zatvoren
gumenim čepom (gumeni zatvarači tipa I) u obliku klipa, a na vrhu
gumenim čepom (gumeni zatvarači tipa I) u obliku diska i zapečaćen
aluminijumskim poklopcem. Poklopac pena, dugme za doziranje i naljepnica
na injekcionom penu su plave boje.
Veličina pakovanja je 1 napunjeni injekcioni pen.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor treba da bude bistar i bezbojan do blago svijetlo žuti rastvor i
da ne sadrži čestice. Nemojte ubrizgavati lijek ako je zamućen, tamnožut
ili sadrži čestice. Nemojte tresti, trešenje može oštetiti lijek.
Svaki injekcioni pen napunjen lijekom Ngenla treba da koristi samo jedan
pacijent. Injekcioni pen napunjen lijekom Ngenla nikada ne smije da se
dijeli između pacijenata, čak i ako se igla promijeni.
Napunjeni injekcioni pen treba koristiti samo do 28 dana nakon prve
upotrebe i prije isteka roka upotrebe.
Ne zamrzavajte lijek. Ne izlažite toploti (iznad 32°C). Nemojte
koristiti lijek Ngenla ako je zamrznut ili izložen toploti, već ga
bacite u otpad.
Priprema doze
Injekcioni pen se može koristiti direktno iz frižidera. Za prijatniji
osjećaj prilikom primanja injekcije, napunjeni injekcioni pen koji
sadrži sterilni rastvor somatrogona može da dostigne sobnu temperaturu
do 32°C u roku od 30 minuta. Treba pregledati da li u rastvoru u
injekcionom penu ima ljuspica, čestica i promjene boje. Injekcioni pen
ne treba tresti. Ako se uoče ljuspice, čestice ili promjene u boji,
injekcioni pen ne treba koristiti.
Primjena
Predviđeno mjesto ubrizgavanja treba pripremiti prema uputstvima
navedenim u Uputstvu za upotrebu. Preporučuje se rotiranje mjesta
ubrizgavanja pri svakoj primjeni. Nakon upotrebe, uvijek vratite
poklopac na napunjeni injekcioni pen nakon svake injekcije. Vratite
lijek Ngenla u frižider nakon svake upotrebe. Nova igla mora uvijek biti
pričvršćena prije upotrebe. Igle se ne smiju ponovo koristiti. Iglu za
injekciju treba ukloniti nakon svakog ubrizgavanja, a injekcioni pen
treba čuvati bez pričvršćene igle. Ovo može spriječiti blokiranje igala,
kontaminaciju, infekciju, curenje rastvora i netačno doziranje.
U slučaju začepljenih igala (tj. tečnost se ne pojavljuje na vrhu igle),
pacijenti moraju da poštuju uputstva opisana u Uputstvu za upotrebu koje
je priloženo uputstvu za lijek.
Za primjenu su potrebne sterilne igle, ali nijesu uključene u pakovanje.
Lijek Ngenla se može primijeniti iglom od 4 mm do 8 mm i između 30G i
32G.
Uputstva za pripremu i primjenu proizvoda data su u Uputstvu za lijek i
Uputstvu za upotrebu.
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ako je napunjeni
injekcioni pen prazan, ako je bio izložen temperaturi višoj od 32°C, ako
je stajao van frižidera duže od 4 sata pri svakoj upotrebi, ako je
korišćen 5 puta ili je prošlo više od 28 dana nakon prve upotrebe, treba
ga baciti čak i ako sadrži neiskorišćeni lijek. Mala količina sterilnog
rastvora somatrogona može ostati u injekcionom penu nakon što su sve
doze pravilno date. Pacijente treba uputiti da ne koriste preostali
rastvor, već da propisno bace injekcioni pen na odgovarajući način.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ(EVI) DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ngenla, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 24mg,
napunjeni injekcioni pen, 1x1.2ml: 2030/24/453 - 5646
Ngenla, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 60 mg,
napunjeni injekcioni pen, 1x1.2ml: 2030/24/452 - 5647
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
02.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Ngenla, 24 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Ngenla, 60 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: somatrogon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ngenla 24 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Jedan ml rastvora sadrži 20 mg somatrogona*.
Svaki napunjeni injekcioni pen sadrži 24 mg somatrogona u 1,2 ml
rastvora.
Svaki napunjeni injekcioni pen isporučuje doze od 0,2 mg do 12 mg u
jednoj injekciji u dozama od 0,2 mg.
Ngenla 60 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Jedan ml rastvora sadrži 50 mg somatrogona*.
Svaki napunjeni injekcioni pen sadrži 60 mg somatrogona u 1,2 ml
rastvora.
Svaka napunjeni injekcioni pen isporučuje doze od 0,5 mg do 30 mg u
jednoj injekciji u dozama od 0,5 mg.
*Proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK u ćelijama jajnika kineskog
hrčka (CHO).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekcije (injekcija).
Rastvor je bistar i bezbojan do blago svijetlo žut, sa pH od 6,6.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Ngenla je indikovan za liječenje djece i adolescenata uzrasta od
3 godine sa smetnjama u rastu usljed nedovoljnog lučenja hormona rasta.
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne i da se sprovodi pod nadozorom ljekara koji
su kvalifikovani i iskusni u dijagnozi i liječenju pedijatrijskih
pacijenata sa nedostatkom hormona rasta (engl. growth hormone
deficiency, GHD).
Doziranje
Preporučena doza je 0,66 mg/kg tjelesne težine koja se daje jednom
nedjeljno subkutanom injekcijom.
Svaki napunjeni injekcioni pen može da podesi i isporuči dozu koju je
propisao ljekar. Doza se može zaokružiti naviše ili naniže na osnovu
stručnog znanja ljekara o individualnim potrebama pacijenta. Kada su
potrebne doze veće od 30 mg (tj. tjelesna težina je > 45 kg), moraju se
dati dvije injekcije.
Početna doza za pacijente koji prelaze sa dnevnih ljekova za hormon
rasta
Za pacijente koji prelaze sa dnevnih ljekova za hormon rasta, nedjeljna
terapija somatrogonom može da se započne dozom od 0,66 mg/kg nedjeljno
na dan nakon posljednje dnevne injekcije.
Titracija doze
Doza somatrogona se može prilagoditi po potrebi, na osnovu brzine rasta,
neželjenih reakcija, tjelesne težine i koncentracije insulinu sličnog
faktora rasta 1 (engl. insulin-like growth factor 1, IGF-1) u serumu.
Prilikom praćenja IGF-1, uzorke uvijek treba uzimati 4 dana nakon
prethodne doze. Prilagođavanja doze treba da budu usmjerena na
postizanje prosječnih nivoa indikatora standardne devijacije (engl.
standard deviation score, SDS) za IGF-1 u normalnom opsegu, tj. između
-2 i +2 (poželjno blizu 0 SDS).
Kod pacijenata čije koncentracije IGF-1 u serumu premašuju srednju
referentnu vrijednost za njihov uzrast i pol za više od 2 SDS, dozu
somatrogona treba smanjiti za 15%. Kod nekih pacijenata može biti
potrebno više od jednog smanjenja doze.
Procjena i prekid liječenja
Procjenu efikasnosti i bezbjednosti treba razmotriti u intervalima od
približno 6 do 12 mjeseci i može se postići procjenom auksoloških
parametara, biohemije (IGF-1, hormoni, nivoi glukoze) i pubertetskog
statusa. Preporučuje se rutinsko praćenje SDS nivoa za IGF-1 u serumu
tokom cijelog liječenja. Češće procjene treba razmotriti tokom
puberteta.
Liječenje treba prekinuti kada postoje dokazi o zatvaranju epifiznih
ploča za rast (vidjeti dio 4.3). Liječenje takođe treba prekinuti kod
pacijenata koji su postigli konačnu visinu ili skoro konačnu visinu, tj.
godišnju brzinu promjene visine < 2 cm/godišnje ili starost
kostiju > 14 godina kod djevojčica ili > 16 godina kod dječaka.
Propuštena doza
Pacijenti treba da održavaju svoj redovni dan doziranja. Ako se propusti
doza, somatrogon treba primijeniti što je prije moguće u roku od 3 dana
nakon propuštene doze, a zatim treba nastaviti sa uobičajenim rasporedom
doziranja jednom nedjeljno. Ako je prošlo više od 3 dana, propuštenu
dozu treba preskočiti i sljedeću dozu treba primijeniti na dan predviđen
rasporedom. U svakom slučaju, pacijenti mogu da nastave sa uobičajenim
rasporedom doziranja jednom nedjeljno.
Promjena dana doziranja
Dan u nedjelji kada se primjenjuje lijek može da se promijeni po potrebi
pod uslovom da je vrijeme između dvije doze najmanje 3 dana. Nakon
izbora novog dana doziranja, doziranje jednom nedjeljno treba nastaviti.
Posebne populacije
Starije osobe
Bezbjednost i efikasnost somatrogona kod pacijenata starijih od 65
godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije bubrega
Somatrogon nije bio istraživan kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Ne
može se dati preporuka o dozi.
Oštećenje funkcije jetre
Somatrogon nije bio istraživan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre. Ne može se dati preporuka o dozi.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost somatrogona kod novorođenčadi, odojčadi i djece
mlađe od 3 godine još uvijek nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Somatrogon se primjenjuje subkutanom injekcijom.
Somatrogon se ubrizgava u stomak, butine, zadnjicu ili nadlaktice.
Mjesto ubrizgavanja treba mijenjati pri svakoj primjeni. Injekcije u
nadlaktice i zadnjicu treba da daje njegovatelj.
Pacijent i njegovatelj treba da prođu obuku kako bi se obezbijedilo
razumijevanje procedure primjene radi podrške prilikom samoprimjene.
Ako je za isporuku kompletne doze potrebno više od jedne injekcije,
svaku injekciju treba primijeniti na drugom mjestu ubrizgavanja.
Somatrogon se primjenjuje jednom nedjeljno, istog dana svake nedjelje, u
bilo koje doba dana.
Ngenla 24 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Napunjeni injekcioni pen isporučuje doze od 0,2 mg do 12 mg somatrogona
u koracima od 0,2 mg (0,01 ml).
Ngenla 60 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Napunjeni injekcioni pen isporučuje doze od 0,5 mg do 30 mg somatrogona
u koracima od 0,5 mg (0,01 ml).
Uputstva za lijek prije primjene vidjeti u dijelu 6.6 i tekst na kraju
uputstva za lijek.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na somatrogon (vidjeti dio 4.4.) ili neku od pomoćnih
supstanci (ekscipijenasa) navedenih u dijelu 6.1.
Somatrogon se ne smije koristiti kada postoje dokazi o aktivnosti tumora
zasnovani na iskustvu sa svakodnevnim ljekovima za hormon rasta.
Intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni i antitumorska terapija
mora biti završena prije početka terapije hormonom rasta (engl. growth
hormone, GH). Liječenje treba prekinuti ako postoje dokazi o rastu
tumora (vidjeti dio 4.4).
Somatrogon se ne smije koristiti za ubrzanje rasta kod djece sa
zatvorenim epifizama.
Pacijenti sa akutnom kritičnom bolešću koji pate od komplikacija nakon
operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume
nakon nezgoda, akutne respiratorne insuficijencije ili sličnih stanja ne
smiju se liječiti somatrogonom (informacije za pacijente koji su
podvrgnuti supstitucionoj terapiji vidjeti u dijelu 4.4).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških lijekova, potrebno je da se
jasno evidentira naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Preosjetljivost
Ozbiljne sistemske reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaksa,
angioedem) prijavljene su kod dnevnih ljekova koji sadrže hormon rasta.
Ako dođe do ozbiljne reakcije preosjetljivosti, upotrebu somatrogona
treba odmah prekinuti; pacijente treba odmah liječiti prema standardu
njege i pratiti dok se znaci i simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.3).
Hipoadrenalizam
Na osnovu objavljenih podataka, pacijenti koji primaju svakodnevnu
terapiju hormonom rasta, koji imaju ili kod kojih postoji rizik od
nedostat(a)ka hormona hipofize mogu biti izloženi riziku od smanjenja
nivoa kortizola u serumu i/ili otkrivanja centralnog (sekundarnog)
hipoadrenalizma. Dodatno, pacijentima koji se liječe zamjenom
glukokortikoida zbog prethodno dijagnostikovanog hipoadrenalizma može
biti potrebno povećanje doze za održavanje ili smanjenje stresa nakon
početka terapije somatrogonom (vidjeti dio 4.5). Pacijente treba pratiti
zbog smanjenja nivoa kortizola u serumu i/ili potrebe za povećanjem doze
glukokortikoida kod onih sa poznatim hipoadrenalizmom (vidjeti dio 4.5).
Poremećaj funkcije štitne žlijezde
Hormon rasta povećava ekstratiroidnu konverziju T4 u T3 i može otkriti
početni hipotireoidizam. Pacijente sa već postojećim hipotireozom treba
liječiti na odgovarajući način prije početka liječenja somatrogonom kako
je indikovano na osnovu kliničke procjene. Pošto hipotireoza ometa
odgovor na terapiju hormonom rasta, pacijentima treba redovno testirati
funkciju štitne žlijezde i treba da primaju supstitucionu terapiju
tiroidnim hormonima kada je to indikovano (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).
Prader-Willi sindrom
Somatrogon nije ispitivan kod pacijenata sa Prader-Willi sindromom.
Somatrogon nije indikovan za dugotrajno liječenje pedijatrijskih
pacijenata koji imaju zastoj u rastu zbog genetski potvrđenog
Prader-Willi sindroma, osim ako takođe imaju dijagnozu GHD. Bilo je
izvještaja o iznenadnoj smrti nakon započinjanja terapije hormonom rasta
kod pedijatrijskih pacijenata sa Prader-Willi sindromom koji su imali
jedan ili više od sljedećih faktora rizika: visok stepen gojaznosti,
istoriju opstrukcije gornjih disajnih puteva ili apneju u snu, ili
neidentifikovanu respiratornu infekciju.
Poremećaj metabolizma glukoze
Liječenje ljekovima za hormon rasta može smanjiti osjetljivost na
insulin i izazvati hiperglikemiju. Potrebno je razmotriti dodatno
praćenje kod pacijenata koji se liječe somatrogonom koji imaju
intoleranciju na glukozu ili dodatne faktore rizika za dijabetes. Kod
pacijenata koji se liječe somatrogonom koji imaju dijabetes melitus,
hipoglikemijski ljekovi mogu zahtijevati prilagođavanje (vidjeti dio
4.5).
Neoplazma
Kod pacijenata sa prethodnom malignom bolešću, posebnu pažnju treba
obratiti na znakove i simptome relapsa. Pacijente sa već postojećim
tumorima ili nedostatkom hormona rasta usljed intrakranijalnih lezija
treba rutinski pregledati kako bi se utvrdilo ima li progresije ili
recidiva osnovnog procesa bolesti. Kod pacijenata kod kojih je izliječen
rak u djetinjstvu, zabilježen je povećan rizik od druge neoplazme kod
pacijenata liječenih somatropinom nakon njihove prve neoplazme.
Intrakranijalni tumori, posebno meningiomi, kod pacijenata tretiranih
zračenjem glave zbog njihove prve neoplazme, bili su najčešće sekundarne
neoplazme.
Benigna intrakranijalna hipertenzija
Intrakranijalna hipertenzija (IH) sa edemom papile, ataksijom,
promjenama u čulu vida, glavoboljom, mučninom i/ili povraćanjem
prijavljena je kod malog broja pacijenata liječenih ljekovima za hormon
rasta. Pregled fundusa se preporučuje na početku liječenja i prema
klinički opravdanim potrebama. Kod pacijenata sa kliničkim ili
funduskopskim dokazima za IH, primjenu somatrogona treba privremeno
prekinuti. Trenutno nema dovoljno dokaza za davanje konkretnih savjeta o
nastavku terapije hormonom rasta kod pacijenata sa otklonjenim IH-om.
Ako se liječenje somatrogonom ponovo započne, neophodno je praćenje
znakova i simptoma IH-a.
Akutna kritična bolest
Kod kritično bolesnih odraslih pacijenata koji su pretrpjeli
komplikacije nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne hirurgije,
višestruke traume nakon nezgode ili akutne respiratorne insuficijencije,
smrtnost je bila veća kod pacijenata liječenih sa 5,3 mg ili 8 mg
somatropina dnevno (tj. 37,1 – 56 mg/nedjeljno) u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo, i to 42% naspram 19%. Na osnovu
ovih informacija, ove vrste pacijenata ne treba liječiti somatrogonom.
Pošto nema dostupnih informacija o bezbjednosti supstitucione terapije
hormonom rasta kod akutno kritično bolesnih pacijenata, koristi od
nastavka liječenja somatrogonom u ovoj situaciji treba procijeniti u
odnosu na potencijalne rizike. Kod svih pacijenata koji razvijaju drugu
ili sličnu akutnu kritičnu bolest, moguća korist od liječenja
somatrogonom se mora procijeniti u odnosu na potencijalni rizik.
Pankreatitis
Iako rijetko kod pacijenata koji se liječe ljekovima za hormon rasta,
pankreatitis treba razmotriti kod pacijenata koji se liječe somatrogonom
i koji tokom liječenja osjete jak bol u stomaku.
Skolioza
Pošto somatrogon povećava brzinu rasta, tokom liječenja treba pratiti
znake razvoja ili progresije skolioze.
Epifizni poremećaji
Poremećaji epifize, uključujući iskliznuće epifize glave femura, mogu se
češće javiti kod pacijenata sa endokrinim poremećajima ili kod
pacijenata koji brzo rastu. Treba pažljivo procijeniti svakog
pedijatrijskog pacijenta koji počne da hramlje ili da se žali na bol u
kuku ili koljenu tokom liječenja.
Oralna terapija estrogenom
Estrogen uzet oralno utiče na reagovanje IGF-1 na hormon rasta. Ako
pacijentkinja koja uzima somatrogon počne ili prekine oralnu terapiju
koja sadrži estrogen, potrebno je pratiti vrijednost IGF-1 kako bi se
utvrdilo da li dozu hormona rasta treba prilagoditi kako bi se nivoi
IGF‑1 u serumu održali u normalnom opsegu (vidjeti dio 4.2). Kod
pacijentkinja koje primaju oralnu terapiju koja sadrži estrogen može
biti potrebna veća doza somatrogona da bi se postigao cilj liječenja
(vidjeti dio 4.5).
Pomoćne supstance
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, takoreći
„ne sadrži natrijum“.
Metakrezol
Miozitis je veoma rijetki neželjeni događaj koji može biti povezan sa
konzervansom metakrezolom. U slučaju mijalgije ili nesrazmjernog bola na
mjestu ubrizgavanja, treba razmotriti miozitis i ako se potvrdi, treba
koristiti druge ljekove za hormon rasta bez metakrezola.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene studije interakcija u pedijatriji.
Glukokortikoidi
Istovremena terapija glukokortikoidima može inhibirati efekte
somatrogona koji podstiču rast. Pacijentima sa nedostatkom
adrenokortikotropnog hormona (ACTH) treba pažljivo prilagoditi terapiju
zamjene glukokortikoida kako bi se izbjegao bilo kakav inhibitorni
efekat na rast. Zbog toga, treba pažljivo pratiti rast pacijenata koji
se liječe glukokortikoidima kako bi se procijenio potencijalni uticaj
terapije glukokortikoidima na rast.
Hormon rasta smanjuje konverziju kortizona u kortizol i može da otkrije
prethodno neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili da niske zamjenske
doze glukokortikoida učini neefikasnim (vidjeti dio 4.4).
Insulin i hipoglikemični ljekovi
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom kojima je potrebna terapija
ljekovima, doza insulina i/ili oralnih/injektabilnih hipoglikemijskih
ljekova može zahtijevati prilagođavanje kada se započne terapija
somatrogonom (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi za štitastu žlijezdu
Liječenje dnevnim hormonom rasta može razotkriti prethodno
nedijagnostikovani ili subklinički centralni hipotireoidizam. Možda će
biti potrebno započeti ili prilagoditi zamjensku terapiju tiroksinom
(vidjeti dio 4.4).
Oralna terapija estrogenom
Kod pacijenata ženskog pola na oralnoj terapiji koja sadrži estrogen,
može biti potrebna veća doza somatrogona da bi se postigao cilj
liječenja (vidjeti dio 4.4).
Proizvodi metabolizma citokroma P450
Studije interakcije ljekova sa somatrogonom nijesu sprovedene. Pokazalo
se da somatrogon indukuje ekspresiju mRNK CYP3A4 in vitro. Klinički
značaj ovoga nije poznat. Studije sa drugim agonistima receptora humanog
hormona rasta (hGH) sprovedene kod djece i odraslih sa nedostatkom
hormona rasta, kao i kod zdravih starijih muškaraca, sugerišu da
primjena može povećati klirens (izlučivanje) jedinjenja za koja je
poznato da se metabolišu izoenzimima citohroma P450, posebno CYP3A.
Klirens jedinjenja koja se metabolišu pomoću CYP3A4 (npr. polni
steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može biti
povećan i može dovesti do manje izloženosti ovim jedinjenjima.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni somatrogona kod trudnica. Studije na
životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte, kao što
je pokazano u studijama reproduktivne toksičnosti (pogledajte dio 5.3).
Primjena lijeka Ngenla se ne preporučuje tokom trudnoće, kao ni kod žena
u reproduktivnim periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se somatrogon/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Odluku o tome da li
treba prekinuti dojenje ili prekinuti/uzdržati se od terapije
somatrogonom treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za
dijete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Rizik od neplodnosti kod žena ili muškaraca reproduktivnog potencijala
nije proučavan kod ljudi. U studiji na pacovima, nije bila ugrožena
plodnost kod mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Ngenla ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Često prijavljivane neželjene reakcije nakon liječenja somatrogonom su
reakcije na mjestu ubrizgavanja (engl. injection site reactions, ISR)
(25,1%), glavobolja (10,7%) i pireksija (10,2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednosni podaci su izvedeni iz faze 2, multicentrične studije
bezbjednosti i određivanja doze, i faze 3, pivotalne multicentrične
studije neinferiornosti kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD (vidjeti
dio 5.1). Podaci odražavaju izloženost 265 pacijenata somatrogonu koji
se daje jednom nedjeljno (0,66 mg/kg/nedjeljno).
Tabela 1. predstavlja neželjene reakcije za somatrogon u okviru grupe
sistema organa (SOC). Neželjene reakcije navedene u tabeli u nastavku
prikazane su prema grupi sistema organa i kategorijama učestalosti, koje
su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma česte (≥ 1/10), česte
(≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke
(≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10.000) ili nepoznata
učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjene reakcije
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| sistema organa | | | | | | |
+:===================+:=================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | | | | |
| limfnog sistema | | | | | | |
| | | Eozinofilija | | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Endokrini | | Hipotireoza | Adrenalna | | | |
| poremećaji | | | insuficijencija | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | Alergijski | | | | |
| | | konjuktivitis | | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | | Generalizovani | | | |
| potkožnog tkiva | | | osip | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | Artralgija | | | | |
| mišićno-skeletnog, | | | | | | |
| vezivnog i | | Bol u | | | | |
| koštanog tkiva | | ekstremitetu | | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcije na | | | | | |
| reakcije na mjestu | mjestu | | | | | |
| primjene | ubrizgavanja^(a) | | | | | |
| | | | | | | |
| | Povišena | | | | | |
| | temperatura | | | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| a Reakcije na mjestu ubrizgavanja uključuju sljedeće: bol na mjestu ubrizgavanja, eritem, pruritus, otok, induracija, modrice, |
| krvarenje, toplota, hipertrofija, upala, deformacija, urtikarija. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcija na mjestu ubrizgavanja
U kliničkoj studiji faze 3, tokom studije je aktivno traženo
izvještavanje o reakcijama na mjestu ubrizgavanja (ISR). U većini
slučajeva, lokalni ISR-ovi su imali tendenciju da budu prolazni,
javljali su se uglavnom u prvih 6 mjeseci liječenja i bili su blagi;
ISR-ovi su bili srednjeg intenziteta na dan injekcije i trajali su
srednjim intenzitetom od < 1 dan. Među njima, bol na mjestu
ubrizgavanja, eritem, pruritus, otok, induracija, modrice, hipertrofija,
upala i naleti toplote prijavljeni su kod 43,1% pacijenata liječenih
somatrogonom u poređenju sa 25,2% pacijenata koji su primali dnevne
injekcije somatropina.
U dugoročnom otvoprenom produžetku studije (engl. open-label extension,
OLE) kliničke faze 3, lokalni ISR-ovi su bili slični po prirodi i
jačini, i prijavljeni su rano kod subjekata koji su prešli sa liječenja
somatropinom na somatrogon. ISR-ovi su prijavljeni kod 18,3% pacijenata
koji su prvobitno liječeni somatrogonom u osnovnom dijelu studije i koji
su nastavili liječenje u OLE dijelu studije, a isto tako, prijavljeni su
kod 37 % pacijenata koji su prvobitno liječeni somatropinom a onda su u
ga u OLE dijelu studije zamijenili somatrogonom.
Imunogenost
U pivotalnoj studiji o bezbjednosti i efikasnosti, među 109 subjekata
liječenih somatrogonom, 84 (77,1%) je bilo pozitivno na antitijela
protiv ljekova (engl. anti-drug antibodies, ADA). Nijesu primijećene
kliničke ili bezbjednosne reakcije kod formiranja antitijela.
Druga neželjena dejstva na somatropin mogu se smatrati dejstvima klase,
kao što su:
• Neoplazme benigne i maligne: (vidjeti dio 4.4).
• Poremećaji metabolizma i ishrane: dijabetes melitus tipa 2 (vidjeti
dio 4.4).
• Poremećaji nervnog sistema: benigna intrakranijalna hipertenzija
(vidjeti dio 4.4), parestezija.
• Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog tkiva i kostiju:
mijalgija.
• Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke: ginekomastija.
• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: kožni osip, urtikarija i pruritus.
• Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene: periferni edem, edem
lica.
• Gastrointestinalni poremećaji: pankreatitis (vidjeti dio 4.4).
Metakrezol
Ovaj lijek sadrži metakrezol koji može doprinijeti bolnim ubrizgavanjima
(vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanje dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR
kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:
4.9 Predoziranje
Pojedinačne doze somatrogona veće od 0,66 mg/kg nedjeljno nijesu
proučavane.
Na osnovu iskustva sa dnevnim ljekovima za hormon rasta, kratkotrajno
predoziranje može u početku dovesti do hipoglikemije, a zatim i do
hiperglikemije. Dugotrajno predoziranje može dovesti do znakova i
simptoma gigantizma i/ili akromegalije u skladu sa reakcijama viška
hormona rasta.
Liječenje predoziranja somatrogonom treba da uključi opšte suportivne
mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormoni i analozi hipofize i hipotalamusa,
somatropin i agonisti somatropina.
ATC kod: H01AC08
Mehanizam djelovanja
Somatrogon je glikoprotein koji se sastoji od aminokiselinske sekvence
hGH sa jednom kopijom C-terminalnog peptida (CTP) iz beta lanca humanog
horionskog gonadotropina (hCG) na N-terminusu i dvije kopije CTP-a
(zajednički) na karboksilnom kraju. Domen glikozilacije i CTP-a
odgovorni su za poluvrijeme eliminacije somatrogona, što omogućava
nedjeljno doziranje.
Somatrogon se vezuje za GH receptor i pokreće kaskadu transdukcije
signala koja kulminira promjenama u rastu i metabolizmu. U skladu sa
signaliziranjem GH, vezivanje somatrogona dovodi do aktivacije STAT5b
signalnog puta i povećava koncentraciju IGF-1 u serumu. Utvrđeno je da
se IGF-1 povećava na način koji zavisi od doze tokom liječenja
somatrogonom, djelimično posredujući kliničko dejstvo. Kao rezultat
toga, GH i IGF-1 stimulišu metaboličke promjene, linearni rast i
povećavaju brzinu rasta kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD.
Farmakodinamski efekti
U kliničkim studijama, somatrogon povećava IGF-1. Farmakodinamičke
procjene obavljene približno 96 sati nakon primjene doze da bi se
procijenio srednji indikator standardne devijacije (SDS) za IGF-1 tokom
intervala doziranja pokazale su da su vrijednosti IGF-1 normalizovane
kod liječenih subjekata tokom jednog mjeseca liječenja.
Metabolizam vode i minerala
Somatrogon indukuje zadržavanje fosfora.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost somatrogona za liječenje djece i adolescenata
od 3 godine sa GHD procijenjene su u dvije multicentrične randomizovane,
otvorene kontrolisane kliničke studije. Obje studije su uključivale
12-mjesečni period osnovnog dijela studije u toku kojeg se upoređivao
somatrogon jednom nedjeljno sa somatropinom koji se primjenjuje jednom
dnevno, nakon čega je uslijedio otvoreni produžetak studije sa jednom
grupom tokom kojeg su svi pacijenti primali somatrogon jednom nedjeljno.
Primarni parametar praćenja efikasnosti za obje studije bio je godišnja
brzina porasta visine (HV) nakon 12 mjeseci liječenja. Drugi parametri
praćenja koji odražavaju sustizanje rasta, kao što su promjena SDS-a
visine u odnosu na početnu vrijednost i SDS-a visine, takođe su
procijenjene u obje studije.
Pivotalna multicentrična studija faze 3 neinferiornosti procjenjivala je
bezbjednost i efikasnost doze somatrogona od 0,66 mg/kg nedjeljno u
poređenju sa 0,034 mg/kg/dan somatropina kod 224 pedijatrijska pacijenta
prije puberteta sa GHD. Prosječna starost u grupama za liječenje bila je
7,7 godina (min. 3,01, maks. 11,96), 40,2% pacijenata je bilo > 3 godine
do ≤ 7 godina, 59,8% je bilo > 7 godina. 71,9% pacijenata bili su muškog
pola, a 28,1% ženskog pola. U ovoj studiji, 74,6% pacijenata su bili
bijelci, 20,1% su bili Azijati; 0,9% su bili crnci. Polazne
karakteristike bolesti bile su ujednačene u obje grupe liječenja.
Približno 68 % pacijenata je imalo maksimalne nivoe GH u plazmi od
≤ 7 ng/ml, a srednja visina je bila ispod -2 SDS.
Somatrogon jednom nedjeljno nije bio inferioran na osnovu HV u
12 mjeseci u poređenju sa somatropinom primijenjenim jednom dnevno
(vidjeti Tabelu 2.). Jednom nedjeljno somatrogon je takođe izazivao
povećanje vrijednosti SDS-a za IGF‑1 sa srednje vrijednosti od -1,95 na
početku do srednje vrijednosti od 0,65 nakon 12 mjeseci.
Tabela 2. Efikasnost somatrogona u poređenju sa somatropinom kod
pedijatrijskih pacijenata sa GHD u 12. mjesecu
+---------------+-------------------------------------+-------------------+
| Parametar | Grupa za liječenje | Razlika u LSM |
| terapije | | |
| | | (95% CI) |
| +------------------+------------------+ |
| | Somatrogon | Somatropin | |
| | (N=109) | (N=115) | |
| +------------------+------------------+ |
| | Procjena LSM | Procjena LSM | |
+:==============+:=================+:=================+:==================+
| Brzina | 10,10 | 9,78 | 0,33 (-0,24; |
| promjene u | | | 0,89) |
| visini | | | |
| (cm/god) | | | |
+---------------+------------------+------------------+-------------------+
| Indikator | -1,94 | -1,99 | 0,05 (-0,06; |
| standardne | | | 0,16) |
| devijacije | | | |
| visine | | | |
+---------------+------------------+------------------+-------------------+
| Promjena | 0,92 | 0,87 | 0,05 (-0,06; |
| vrijednosti | | | 0,16) |
| indikatora | | | |
| standardne | | | |
| devijacije | | | |
| visine u | | | |
| odnosnu na | | | |
| početnu | | | |
| vrijednost | | | |
+---------------+------------------+------------------+-------------------+
Skraćenice: CI=interval povjerenja; GHD = nedostatak hormona rasta;
LSM=srednja vrijednost najmanjeg kvadrata; N=broj randomizovranih i
liječenih pacijenata.
U otvorenom produžetku pivotalne studije faze 3, 91 pacijent je primao
0,66 mg/kg/nedjeljno somatrogona tokom najmanje 2 godine i dostavio je
podatke o visini. Progresivni porast SDS-a visine u odnosu na početnu
vrijednost primijećen je za 2 godine [kumulativna promjena srednje
vrijednosti SDS-a visine (SD) = 1,38 (0,78), medijana = 1,19 (opseg:
0,2; 4,9)].
U fazi 2, multicentrične studije bezbjednosti i određivanja doze,
31 pacijent je primao do 0,66 mg/kg/nedjeljno somatrogona do 7,7 godina.
Pri posljednjoj procjeni, SDS visine [srednja vrijednost (SD)] bila je
-0,39 (0,95), a kumulativna promjena SDS visine [srednja vrijednost
(SD)] u odnosu na početnu vrijednost bila je 3,37 (1,27).
Opterećenje terapijom
U fazi 3 randomizovane, otvorene, unakrsne studije na 87 pedijatrijskih
pacijenata sa GHD, uticaj somatrogona koji se primjenjuje jednom
nedjeljno (0,66 mg/kg/nedjeljno) na opterećenje terapijom upoređen je sa
somatropinom koji je primjenjivan na dnevnom nivou. Somatrogon koji se
primjenjuje jednom nedjeljno pokazao je značajno poboljšanje (smanjenje)
opterećenja terapijom za pacijenta, poboljšano (smanjeno) opterećenje
terapijom za njegovatelja, povećanu ugodnost za pacijenta, veću namjeru
da se pridržava primjene i veće preferencije pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
studije na lijeku Ngenla u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod
dugoročnog liječenja pedijatrijskih pacijenata sa poremećajem rasta
usljed nedovoljnog lučenja hormona rasta (vidjeti u dijelu 4.2
informacije o upotrebi kod pedijatrijske populacije).
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika (FK) somatrogona je procijenjena korišćenjem pristupa
populacionog FK-a za somatrogon kod 42 pedijatrijska pacijenta (u
uzrastu 3 – 15,5 godina) sa GHD.
Apsorpcija
Nakon potkožne injekcije, koncentracije u serumu su se polako
povećavale, dostižući maksimum 6 do 18 sati nakon doziranja.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD, izloženost somatrogonu se povećava
prema principu proporcionalno dozi za doze od 0,25 mg/kg nedjeljno,
0,48 mg/kg nedjeljno i 0,66 mg/kg nedjeljno. Nema akumulacije
somatrogona nakon primjene jednom nedjeljno. Kod pedijatrijskih
pacijenata sa GHD, populacionom farmakokinetikom procijenjena je
maksimalna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od 636 ng/ml nakon
0,66 mg/kg somatrogona nedjeljno. Pacijenti koji su bili pozitivni na
ADA imali su približno 45% višu prosječnu koncentraciju u stanju
dinamičke ravnoteže.
Distribucija
Kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD-om, populacionom farmakokinetikom
je procijenjen prividni centralni volumen distribucije od 0,728 l/kg, i
prividni periferni volumen distribucije od 0,165 l/kg.
Biotransformacija
Vjeruje se da je metabolička sudbina somatrogona klasični katabolizam
proteina, sa naknadnim obnavljanjem aminokiselina i povratkom u
sistemsku cirkulaciju.
Eliminacija
Kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD, populacionom farmakokinetikom
procijenjen je prividni klirens od 0,0317 l/ h/kg. Pacijenti koji su
bili pozitivni na ADA imali su približno 25,8% smanjenja
pretpostavljenog klirensa. Populacionom farmakokinetikom procijenjeno je
efektivno poluvrijeme eliminacije od 28,2 sata, a somatrogon je prisutan
u krvotoku oko 6 dana nakon posljednje doze.
Posebne populacije
Starosna dob, rasa, pol, tjelesna težina
Na osnovu analiza populacione FK, starosna dob, pol, rasa i etnička
pripadnost nemaju klinički značajan efekat na farmakokinetiku
somatrogona kod pedijatrijskih pacijenata sa GHD. Izloženost somatrogonu
se smanjuje sa povećanjem tjelesne težine. Međutim, doza somatrogona od
0,66 mg/kg/nedjeljno obezbjeđuje adekvatnu sistemsku izloženost za
bezbjedno postizanje efikasnosti u opsegu težine procijenjenom u
kliničkim studijama.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na poseban rizik za ljude, na
osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti i
toksičnosti ponovljenih doza.
Studije reproduktivne i razvojne toksičnosti sprovedene su kod pacova sa
somatrogonom primijenjenim subkutano u dozama do 30 mg/kg (povezano sa
nivoima izloženosti približno 14 puta maksimalne preporučene doze kod
ljudi na osnovu AUC).
Somatrogon je izazvao povećanje dužine ciklusa estrusa, intervala
kopulacije i broja žutih tijela kod ženki pacova, ali nije imao uticaja
na indekse parenja, plodnost ili rani razvoj embriona.
Nijesu primijećeni efekti somatrogona na razvoj embriona i fetusa.
U ispitivanju pre-postnatalnog razvoja somatrogon je izazvao povećanje
srednje tjelesne težine prve generacije (F1) (oba pola), kao i povećanje
srednjeg kopulacionog intervala kod F1 ženki pri najvišoj dozi
(30 mg/kg), koja je bila u skladu sa dužim ciklusom estrusa; međutim,
nije bilo povezanih dejstava na indekse parenja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trinatrijum citrat dihidrat
Limunska kiselina, monohidrat
L-histidin
Natrijum hlorid
m-krezol
Poloksamer 188
Voda za injekcije
2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim lijekovima.
3. Rok upotrebe
Prije prve upotrebe
3 godine na 2°C do 8°C.
Prije prve upotrebe čuvajte lijek Ngenla u frižideru. Neotvoreni
napunjeni injekcioni pen može privremeno da stoji do 4 sata na
temperaturi do 32°C.
Nakon prve upotrebe
28 dana.
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvajte lijek Ngenla sa pričvršćenim poklopcem za injekcioni pen da biste ga zaštitili od svjetlosti.
Lijek Ngenla se može držati na sobnoj temperaturi (do 32°C) do 4 sata sa
svakom injekcijom za najviše 5 puta. Vratite lijek Ngenla u frižider
nakon svake upotrebe. Ne izlažite lijek Ngenla temperaturama višim od
32°C niti ga ostavljajte na sobnoj temperaturi duže od 4 sata pri svakoj
upotrebi. Injekcioni pen lijeka Ngenla treba baciti ako je korišćen
5 puta, ako je bio izložen temperaturama višim od 32 °C ili ako je
stajao van frižidera duže od 4 sata pri svakoj upotrebi.
Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe je demonstrirana tokom 28 dana od datuma prve upotrebe napunjenog injekcionog pena, kada je napunjeni injekcioni pen čuvan na 2 °C do 8 °C između svake upotrebe.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvajte lijek Ngenla u
spoljnoj kutiji kako biste ga zaštitili od svjetlosti.
Uslove skladištenja nakon prve upotrebe lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Ngenla 24 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Ovaj napunjeni injekcioni pen sa više doza za jednokratnu upotrebu, koji
se sastoji od uloška (providno staklo tipa I) trajno zapečaćenog u
plastičnom penu, sadrži 1,2 ml somatrogona. Uložak je na dnu zatvoren
gumenim čepom (gumeni zatvarači tipa I) u obliku klipa, a na vrhu
gumenim čepom (gumeni zatvarači tipa I) u obliku diska i zapečaćen
aluminijumskim poklopcem. Poklopac pena, dugme za doziranje i naljepnica
na injekcionom penu su ljubičaste boje.
Veličina pakovanja je 1 napunjeni injekcioni pen.
Ngenla 60 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Ovaj napunjeni injekcioni pen sa više doza za jednokratnu upotrebu, koji
se sastoji od uloška (providno staklo tipa I) trajno zapečaćenog u
plastičnom penu, sadrži 1,2 ml somatrogona. Uložak je na dnu zatvoren
gumenim čepom (gumeni zatvarači tipa I) u obliku klipa, a na vrhu
gumenim čepom (gumeni zatvarači tipa I) u obliku diska i zapečaćen
aluminijumskim poklopcem. Poklopac pena, dugme za doziranje i naljepnica
na injekcionom penu su plave boje.
Veličina pakovanja je 1 napunjeni injekcioni pen.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor treba da bude bistar i bezbojan do blago svijetlo žuti rastvor i
da ne sadrži čestice. Nemojte ubrizgavati lijek ako je zamućen, tamnožut
ili sadrži čestice. Nemojte tresti, trešenje može oštetiti lijek.
Svaki injekcioni pen napunjen lijekom Ngenla treba da koristi samo jedan
pacijent. Injekcioni pen napunjen lijekom Ngenla nikada ne smije da se
dijeli između pacijenata, čak i ako se igla promijeni.
Napunjeni injekcioni pen treba koristiti samo do 28 dana nakon prve
upotrebe i prije isteka roka upotrebe.
Ne zamrzavajte lijek. Ne izlažite toploti (iznad 32°C). Nemojte
koristiti lijek Ngenla ako je zamrznut ili izložen toploti, već ga
bacite u otpad.
Priprema doze
Injekcioni pen se može koristiti direktno iz frižidera. Za prijatniji
osjećaj prilikom primanja injekcije, napunjeni injekcioni pen koji
sadrži sterilni rastvor somatrogona može da dostigne sobnu temperaturu
do 32°C u roku od 30 minuta. Treba pregledati da li u rastvoru u
injekcionom penu ima ljuspica, čestica i promjene boje. Injekcioni pen
ne treba tresti. Ako se uoče ljuspice, čestice ili promjene u boji,
injekcioni pen ne treba koristiti.
Primjena
Predviđeno mjesto ubrizgavanja treba pripremiti prema uputstvima
navedenim u Uputstvu za upotrebu. Preporučuje se rotiranje mjesta
ubrizgavanja pri svakoj primjeni. Nakon upotrebe, uvijek vratite
poklopac na napunjeni injekcioni pen nakon svake injekcije. Vratite
lijek Ngenla u frižider nakon svake upotrebe. Nova igla mora uvijek biti
pričvršćena prije upotrebe. Igle se ne smiju ponovo koristiti. Iglu za
injekciju treba ukloniti nakon svakog ubrizgavanja, a injekcioni pen
treba čuvati bez pričvršćene igle. Ovo može spriječiti blokiranje igala,
kontaminaciju, infekciju, curenje rastvora i netačno doziranje.
U slučaju začepljenih igala (tj. tečnost se ne pojavljuje na vrhu igle),
pacijenti moraju da poštuju uputstva opisana u Uputstvu za upotrebu koje
je priloženo uputstvu za lijek.
Za primjenu su potrebne sterilne igle, ali nijesu uključene u pakovanje.
Lijek Ngenla se može primijeniti iglom od 4 mm do 8 mm i između 30G i
32G.
Uputstva za pripremu i primjenu proizvoda data su u Uputstvu za lijek i
Uputstvu za upotrebu.
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ako je napunjeni
injekcioni pen prazan, ako je bio izložen temperaturi višoj od 32°C, ako
je stajao van frižidera duže od 4 sata pri svakoj upotrebi, ako je
korišćen 5 puta ili je prošlo više od 28 dana nakon prve upotrebe, treba
ga baciti čak i ako sadrži neiskorišćeni lijek. Mala količina sterilnog
rastvora somatrogona može ostati u injekcionom penu nakon što su sve
doze pravilno date. Pacijente treba uputiti da ne koriste preostali
rastvor, već da propisno bace injekcioni pen na odgovarajući način.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ(EVI) DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ngenla, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 24mg,
napunjeni injekcioni pen, 1x1.2ml: 2030/24/453 - 5646
Ngenla, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 60 mg,
napunjeni injekcioni pen, 1x1.2ml: 2030/24/452 - 5647
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
02.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine