Nexium uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Nexium, 20 mg, gastrorezistentna tableta
Nexium, 40 mg, gastrorezistentna tableta
INN: esomeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Nexium, 20 mg:
Jedna gastrorezistentna tableta sadrži 22,3 mg esomeprazol magnezijum
trihidrata, što je ekvivalentno 20 mg esomeprazola.
Nexium, 40 mg:
Jedna gastrorezistentna tableta sadrži 44,5 mg esomeprazol magnezijum
trihidrata, što je ekvivalentno 40 mg esomeprazola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Nexium, 20 mg:
Svaka gastrorezistentna tableta sadrži 28 mg saharoze.
Nexium, 40 mg:
Svaka gastrorezistentna tableta sadrži 30 mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna tableta
Nexium, 20 mg:
Svijetloružičasta, duguljasta, bikonveksna film tableta na kojoj je
utisnuto 20 mg sa jedne strane i A/EH sa druge strane.
Nexium, 40 mg:
Ružičasta, duguljasta, bikonveksna film tableta na kojoj je utisnuto 40
mg sa jedne strane i A/EI sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Nexium tablete su kod odraslih indikovane za:
Gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERB)
- Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa.
- Dugotrajan tretman pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom kako bi se
spriječio relaps.
- Simptomatska terapija gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB).
U kombinaciji sa odgovarajućim antibakterijskim terapijskim režimima za
eradikaciju Helicobacter pylori i
- Liječenje ulkusa na duodenumu koji je povezan sa Helicobacter pylori,
i
- Prevenciju relapsa peptičkog ulkusa kod pacijenata sa ulkusima
povezanim sa Helicobacter pylori infekcijom.
Pacijenti kojima je potrebna kontinuirana terapija NSAIL
- Liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL.
- Prevencija gastričnih i duodenalnih ulkusa povezanih sa NSAIL, kod
pacijenata sa rizikom.
Produžena terapija nakon i.v. indukovane prevencije ponovnog krvarenja
peptičkih ulkusa.
Terapija Zollinger Ellison-ovog sindroma
Tablete Nexium su kod adolescenata starijih od 12 godina indikovane za:
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
- Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa.
- Dugotrajan tretman pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom kako bi se
spriječio relaps.
- Simptomatska terapija gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB).
U kombinaciji sa antibioticima u terapiji duodenalnog ulkusa izazvanog
sa Helicobacter pylori.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli:
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa
40 mg jednom dnevno tokom 4 nedjelje.
Za pacijente kod kojih ezofagitis nije potpuno izliječen ili koji imaju
perzistentne simptome preporučuju se još 4 nedjelje terapije.
Dugotrajan tretman pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom kako bi se
spriječio relaps
20 mg jednom dnevno.
Simptomatska terapija gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)
20 mg jednom dnevno kod pacijenata koji nemaju ezofagitis. Ukoliko se ne
postigne kontrola simptoma poslije 4 nedjelje, treba izvršiti dodatne
pretrage. Kada se simptomi povuku, dalja kontrola simptoma može se
održavati dozom od 20 mg jednom dnevno. Kod odraslih se može koristiti i
režim uzimanja lijeka po potrebi: 20 mg jednom dnevno kada se pojave
simptomi. Kod pacijenata koji su na terapiji NSAIL i pod rizikom od
razvoja gastričnog i duodenalnog ulkusa, ne preporučuje se dalja
kontrola simptoma primjenom režima uzimanja lijeka po potrebi.
U kombinaciji sa odgovarajućim antibakterijskim terapijskim režimima za
eradikaciju Helicobacter pylori i
- Liječenje ulkusa na duodenumu koji je izazvan sa Helicobacter pylori,
i
- Prevenciju relapsa peptičkog ulkusa kod pacijenata sa ulkusima
izazvanim sa Helicobacter pylori.
20 mg Nexiuma uz 1 g amoksicilina i 500 mg klaritromicina, sve dva puta
na dan tokom 7 dana.
Pacijenti kojima je potrebna kontinuirana terapija NSAIL
Liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL: uobičajena doza je 20 mg jednom dnevno, trajanje terapije je 4-8 nedjelja.
Prevencija gastričnih i duodenalnih ulkusa povezanih sa uzimanjem NSAIL kod pacijenata sa rizikom: 20 mg jednom dnevno.
Produžena terapija posle i.v. indukovane prevencije ponovnog krvavljenja
peptičkih ulkusa
40 mg jednom dnevno tokom 4 nedjelje nakon i.v. indukovane prevencije
ponovnog krvarenja peptičkih ulkusa.
Terapija Zollinger Ellison-ovog sindroma
Preporučena početna doza je Nexium 40 mg dva puta na dan. Dozu potom
treba individualno podesiti i terapiju nastaviti dokle god je
indikovano. Na osnovu dostupnih kliničkih podataka, kod većine
pacijenata kontrola se može uspostaviti sa dozama između 80 i 160 mg
esomeprazola dnevno. Ako je dnevna doza veća od 80 mg dnevno, treba je
podijeliti i uzimati dva puta na dan.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze. Zbog ograničenog iskustva kod pacijenata sa teškom
bubrežnom insuficijencijom, ovu grupu pacijenata treba liječiti uz
oprez. (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre nije
potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom
jetre ne smije se prekoračiti doza od 20 mg. (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti preko 12 godina starosti
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa
40 mg jednom dnevno tokom 4 nedjelje.
Za pacijente kod kojih ezofagitis nije potpuno izliječen ili koji imaju
perzistentne simptome preporučuju se još 4 nedjelje terapije.
Dugotrajan tretman pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom kako bi se
spriječio relaps
20 mg jednom dnevno.
Simptomatska terapija gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)
20 mg jednom dnevno kod pacijenata bez ezofagitisa. Ukoliko se simptomi
ne stave pod kontrolu nakon 4 nedjelje, pacijenta treba podvrgnuti
dodatnom ispitivanju. Kada se simptomi povuku, dalja kontrola simptoma
se može postići primjenom 20 mg jednom dnevno.
Liječenje duodenalnog ulkusa izazvanog Helicobacter pylori infekcijom
Prilikom odabira odgovarajuće kombinovane terapije, treba uzeti u obzir
zvanične nacionalne, regionalne i lokalne smjernice koje se odnose na
bakterijsku rezistenciju, trajanje terapije (uobičajeno 7 dana, ali
nekada i do 14 dana) i adekvatnu primjenu antibiotika. Terapija treba da
bude pod nadzorom ljekara specijaliste.
Preporuke za doziranje esomeprazola:
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Tjelesna masa | Doziranje |
+==================================+:==================================+
| 30. – 40 kg | Kombinacija sa 2 antibiotika: |
| | Nexium 20 mg, amoksicilin 750 mg |
| | i klaritromicin 7.5 mg/kg |
| | tjelesne mase; svi ljekovi se |
| | primjenjuju u isto vrijeme, dva |
| | puta dnevno, tokom 1 nedjelje. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| > 40 kg | Kombinacija sa 2 antibiotika: |
| | Nexium 20 mg, amoksicilin 1 g i |
| | klaritromicin 500 mg; svi ljekovi |
| | se primjenjuju u isto vrijeme, |
| | dva puta dnevno, tokom 1 |
| | nedjelje. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Djeca mlađa od 12 godina
Lijek Nexium u ovom farmaceutskom obliku nije pogodan za primjenu kod
djece mlađe od 12 godina.
Način primjene
Tablete treba progutati cijele sa tečnošću. Tablete se ne smiju žvakati,
niti mrviti.
Za pacijente koji imaju problema sa gutanjem, tablete treba dispergovati
u pola čaše negazirane vode. Ne smije se koristiti niti jedna druga
tečnost, jer može doći do rastvaranja gastrorezistentne obloge. Miješati
sve dok se tablete ne dezintegrišu, a zatim popiti tečnost sa peletama
odmah ili u roku od 30 minuta. Zatim isprati čašu sa još malo vode i
popiti. Pelete se ne smiju žvakati, niti mrviti.
Za pacijente koji ne mogu da gutaju, tablete se mogu dispergovati u
negaziranoj vodi i primijeniti kroz gastričnu sondu. Važno je pažljivo
provjeriti adekvatnost odabranog šprica i sonde. Uputstvo za pripremu i
primjenu vidjeti u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na supstituisane benzimidazole ili
na bilo koju drugu pomoćnu supstacu navedenu u dijelu 6.1.
Esomeprazol ne treba koristiti istovremeno sa nelfinavirom (vidjeti dio
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U prisustvu ma kog alarmantnog simptoma (npr. značajni nenamjerni
gubitak tjelesne težine, često povraćanje, disfagija, hematemeza ili
melena) i kada se sumnja na čir na želucu ili kada je on potvrđen, treba
isključiti malignitet, jer terapija Nexiumom može da ublaži simptome i
odloži dijagnozu.
Dugotrajna upotreba
Pacijente na dugotrajnoj terapiji (posebno one koji se liječe duže od
godine dana) treba redovno kontrolisati.
Terapija po potrebi
Pacijente koji uzimaju terapiju po potrebi treba uputiti da se obrate
svom ljekaru ako se priroda njihovih simptoma promijeni.
Eradikacija bakterije Helicobacter pylori
Kada se esomeprazol propisuje radi eradikacije Helicobacter pylori treba
uzeti u obzir moguće interakcije sa ljekovima za sve djelove
trokomponentne terapije. Klaritromicin je snažan inhibitor CYP3A4, pa
stoga treba uzeti u obzir sve kontraindikacije i interakcije za
klaritromicin kada se koristi trokomponentna terapija kod pacijenata
koji uzimaju i druge ljekove koji se metabolizuju preko CYP3A4 kao što
je cisaprid.
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Terapija inhibitorima protonske pumpe može da dovede do neznatno
povećanog rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella
i Campylobacter (vidjeti dio 5.1).
Resporpcija vitamina B12
Esomeprazol, kao i svi ljekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline,
može smanjiti apsorpciju vitamina B12 (cijanokobalamin) usljed
hipohlorhidrije ili ahlorhidrije. To treba uzeti u obzir kod pacijenata
sa smanjenim depoima ili faktorima rizika za smanjenu apsorpciju
vitamina B12 pri dugotrajnoj terapaiji.
Hipomagnezemija
Prijavljeni su slučajevi teške hipomagnezijemije kod pacijenata
liječenih inhibitorima protonske pumpe, kao što je esomeprazol, u
trajanju od najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva do godinu dana.
Mogu se javiti ozbiljni znaci hipomagnezijemije kao što su iscrpljenost,
tetanija, delirijum, konvulzije, vrtoglavice i ventrikularna aritmija,
ovi znaci u početku mogu biti prikriveni, te ih je lako previdjeti. Kod
većine pacijenata hipomagnezijemija se popravlja nakon suplementacije
magnezijumom i prekida terapije inhibitorima protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje da će biti na produženoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe ili koji uzimaju inhibitore protonske pumpe
sa digoksinom ili ljekovima koji izazivaju hipomagnezijemiju (npr.
diuretici), ljekari bi trebalo da razmotre određivanje nivoa magnezijuma
prije terapije inhibitorima protonske pumpe i periodično u toku
terapije.
Rizik od preloma
Inhibitori protonske pumpe, posebno ako se koriste u visokim dozama i
tokom dužeg perioda (>1 godine), mogu u manjoj mjeri povećati rizik od
fraktura kuka, ručnog zgloba i kičme, posebno kod starijih pacijenata
ili ako postoje drugi faktori rizika. U opservacionim studijama uočeno
je da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od fraktura
za 10-40%. Djelimično, ovo povećanje rizika može biti posljedica drugih
faktora rizika. Pacijente sa rizikom od osteoporoze treba liječiti u
skladu sa važećim smjernicama uz adekvatnu suplementaciju vitamina D i
kalcijuma.
Subakutni kutani lupus erythematosus (SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su povezani sa vrlo rijetkim slučajevima
SCLE. Ako se pojave lezije, posebno na djelovima kože izloženim suncu i
ako su udružene sa bolovima u zglobovima, pacijent treba odmah da
zatraži medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba da razmotri
obustavljanje terapije lijekom Nexium. Pojava SCLE nakon prethodne
terapije nekim inhibitorom protonske pumpe može povećati rizik od
javljanja SCLE pri primjeni drugih inhibitora protonske pumpe.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Istovremena primjena esomeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5). Ukoliko se procjeni da je kombinacija atazanavira sa
inhibitorom protonske pumpe neophodna, neophodno je blisko kliničko
praćenje u kombinaciji sa povećanjem doze atazanavira na 400 mg sa 100
mg ritonavira, a dozu esomeprazola ne bi trebalo povećavati na više od
20 mg.
Esomeprazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Kada se započinje ili
završava terapija esomeprazolom, treba uzeti u obzir potencijal za
interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP2C19. Primijećeno
je da postoji interakcija između klopidogrela i esomeprazola (vidjeti
dio 4.5). Klinički značaj ove interakcije nije izvjestan. Za svaki
slučaj, ne treba savjetovati istovremenu primjenu esomeprazola i
klopidogrela.
Kada se esomeprazol propisuje kao terapija po potrebi, treba razmotriti
implikacije interakcija s drugim ljekovima usljed promjenljivih
koncentracija esomeprazola u plazmi. Vidjeti dio 4.5.
Ozbiljne neželjene reakcije na koži (engl.SCAR)
Ozbiljne neželjene reakcije na koži (engl. SCAR) kao što je multiformni
eritem (engl. EM), Stivens Džonsonov sindrom (engl. SJS), toksična
epidermalna nekroliza (engl. TEN) i reakcija na ljekove sa eozinofilijom
i sistemskim simptomima (engl.DRESS), koji mogu biti opasni po život,
veoma rijetko su prijavljeni u vezi sa tretmanom esomeprazolom.
Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima teške kožne reakcije
engl. EM/SJS/TEN/DRESS i treba da potraže medicinski savjet od svog
ljekara odmah kada primijete bilo kakve indikativne znake ili simptome.
Lijek esomeprazol treba odmah prekinuti nakon pojave znakova i simptoma
teških kožnih reakcija i po potrebi treba obezbijediti dodatnu
medicinsku njegu/detaljno praćenje.
Kod pacijenata sa EM/SJS/TEN/DRESS ne treba ponovo razmatrati primjenu
ovog lijeka.
Saharoza
Ovaj lijek sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima
nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili
insuficijencijom saharaze-izomaltaze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po tableti, to jest u
suštini je “bez natrijuma“.
Uticaj na vrijednosti laboratorijskih analiza
Povećani nivo humanog hromogranina A (CgA) može da utiče na rezultate
analiza na neuroendokrine tumore. Da bi se ovaj uticaj izbjegao,
terapiju esomeprazolom treba privremeno prekinuti najmanje 5 dana prije
CgA analize (vidjeti dio 5.1). Ako se nivoi CgA i gastrina ne vrate u
referentni opseg nakon inicijalnog mjerenja, mjerenja treba ponoviti 14
dana po prestanku terapije inhibitorima protonske pumpe.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstva esomeprazola na farmakokinetiku drugih ljekova
Inhibitori proteaza
Zabilježene su interakcije omeprazola sa nekim inhibitorima proteaze.
Klinički značaj i mehanizam ovih interakcija nisu uvijek poznati.
Povećana gastrična pH vrijednost za vrijeme terapije omeprazolom može da
utiče na apsorpciju inhibitora proteaze. Drugi mogući mehanizam
interakcije je preko inhibicije CYP 2C19.
Kada su atazanavir i nelfinavir primjenjivani istovremeno sa
omeprazolom, primjećeni su njihovi smanjeni nivoi u serumu i stoga se
istovremena primjena ovih ljekova ne preporučuje. Istovremeno davanje
omeprazola (40 mg jednom dnevno) uz atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
zdravim dobrovoljcima dovodilo je do znatnog smanjivanja izlaganja
atazanaviru (približno smanjenje od 75% u parametrima PIK, C_(max) i
C_(min)). Povećavanje doze atazanavira do 400 mg nije kompenzovalo
uticaj omeprazola na izloženost atazanaviru. Istovremena primjena
omeprazola (20 mg dnevno) sa ljekovima atazanavir 400 mg/ ritonavir 100
mg kod zdravih dobrovoljaca je rezultirala smanjenjem izloženosti
atazanaviru za oko 30% u poređenju sa primjenom ljekova atazanavir 300
mg/ ritonavir 100 mg dnevno bez omeprazola 20 mg dnevno. Istovremena
primjena omeprazola (40 mg dnevno) je dovela do smanjenja srednjih
vrijednosti PIK, c_(max) i c_(min) nelfinavira za 36-39%, dok su srednje
vrednosti PIK, c_(max) i c_(min) aktivnog metabolita M8 smanjene za
75-92%. Zbog sličnih farmakodinamskih efekata i farmakokinetičkih
osobina omeprazola i esomeprazola, istovremena primjena esomeprazola i
atazanavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4), a istovremena primjena
esomeprazola i nelfinavira je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Kada je sakvinavir (zajedno sa ritonavirom) primjenjivan istovremeno sa
omeprazolom (40 mg dnevno) primjećeni su njegovi povećani nivoi u serumu
(80-100%). Terapija omeprazolom 20 mg dnevno nije imala uticaja na
izloženost ljekovima darunavir (primjenjen zajedno sa ritonavirom) i
amprenavir (primijenjen zajedno sa ritonavirom). Terapija omeprazolom 20
mg dnevno nije imala uticaja na izloženost lijeku amprenavir (sa ili bez
istovremene primjene ritonavira). Terapija omeprazolom 40 mg dnevno nije
imala uticaja na izloženost lijeku lopinavir (primijenjen zajedno sa
ritonavirom).
Metotreksat
Kod nekih pacijenata je došlo do povišenih nivoa metotreksata, kada je
primjenjivan sa inhibitorima protonske pumpe. Prilikom primjene visokih
doza metotreksata treba razmotriti privremeni prekid terapije
esomeprazolom.
Takrolimus
Prijavljeno je da istovremena primjena esomeprazola sa takrolimusom
povećava serumski nivo takrolimusa. Potrebno je pojačano praćenje
koncentracije takrolimusa, kao i funkcije bubrega (klirens kreatinina) i
shodno tome prilagoditi dozu takrolimusa.
Ljekovi čija apsorpcija zavisi od pH
Supresija lučenja želudačne kisjeline tokom terapije esomeprazolom i
drugim inhibitorima protonske pumpe može da poveća ili smanji resorpciju
ljekova čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu. Kao i u
slučaju drugih ljekova koji smanjuju kisjelost želuca, resorpcija
ketokonazola, itrakonazola i erlotiniba može da bude smanjena, a
resorpcija digoksina povećana tokom terapije esomeprazolom. Istovremena
terapija omeprazolom (20 mg dnevno) i digoksinom kod zdravih
dobrovoljaca je dovela do povećanja bioraspoloživosti digoksina za 10%
(čak i do 30% kod 2 od 10 učesnika). Rijetko je zabilježena toksičnost
digoksina. Ipak, treba biti obazriv prilikom primjene visokih doza
esomeprazola kod starijih pacijenata. U tom slučaju treba pratiti
koncentracije digoksina u krvi.
Ljekovi koji se metabolšu preko CYP2C19
Esomeprazol inhibira CYP2C19, glavni enzim koji metabolizuje
esomeprazol. Prema tome, kada se esomeprazol kombinuje sa ljekovima koje
metabolizuje CYP2C19, kao što su diazepam, citalopram, imipramin,
klomipramin, fenitoin itd., koncentracije ovih ljekova u plazmi mogu da
budu povećane i može biti potrebno smanjenje doze. Ovo treba posebno
imati na umu kada se esomeprazol propisuje za uzimanje po potrebi.
Diazepam
Istovremeno davanje 30 mg esomeprazola dovodilo je do 45% smanjenja
klirensa CYP2C19 supstrata diazepama.
Fenitoin
Istovremeno davanje 40 mg esomeprazola dovodilo je do 13% povećanja
minimalnih nivoa fenitoina kod pacijenata sa epilepsijom. Preporučuje se
da se prate koncentracije fenitoina u plazmi kada se uvodi ili
obustavlja terapija esomeprazolom.
Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jednom dnevno) je povećavao C_(max) vorikonazola
(supstrat CYP2C19) za 15% , a PIK_(τ) za 41%.
Cilostazol
Omeprazol i esomeprazol djeluju kao inhibitori CYP2C19. Omeprazol,
primijenjen u dozi od 40 mg zdravim dobrovoljcima u ukrštenoj studiji,
povećavao je c_(max) i PIK cilostazola za 18% i 26%, a c_(max) i PIK
svog aktivnog metabolita za 29% i 69%.
Cisparid
Kod zdravih dobrovoljaca istovremeno davanje 40 mg esomeprazola dovodilo
je do 32% povećanja površine ispod krive koncentracije u plazmi u
funkciji vremena (PIK) i do 31% povećanja poluvremena eliminacije
(t_(1/2)), ali ne i do značajnijih povećanja vršnih nivoa cisaprida u
plazmi. Neznatno produženi QTc interval koji se bilježi i po davanju
samog cisaprida nije dodatno produžen kada je cisaprid davan u
kombinaciji sa esomeprazolom (vidjeti i dio 4.4).
Varfarin
Kod pacijenata koji su u kliničkom ispitivanju istovremeno dobijali
40 mg esomeprazola i varfarin, vrijeme koagulacije bilo je u
prihvatljivom opsegu.
Međutim, postmarketinškim praćenjem je uočeno nekoliko izolovanih
slučajeva klinički značajno povišenih INR tokom istovremene primjene
ovih ljekova. Preporučuje se praćenje pri započinjanju i prekidanju
istovremene primjene esomeprazola tokom terapije varfarinom ili drugim
derivatima kumarina.
Klopidogrel
Rezultati studija na zdravim dobrovoljcima pokazale su farmakokinetičku
(PK) i farmakodinamičku (PD) interakciju između klopidogrela (300 mg
inicijalna doza/75 mg dnevna doza održavanja) i esomeprazola (40 mg
peroralno, dnevno) koja je imala za rezultat smanjenu izloženost
aktivnom metabolitu klopidogrela za prosječno 40% i posljedično smanjenu
inhibiciju (ADP indukovane) agregacije trombocita za prosječno 14%.
Kada je klopidogrel davan sa fiksnom kombinacijom 20 mg esomeprazola i
81 mg acetilsalicilne kiseline, u poređenju sa samim klopidogrelom, u
studiji na zdravim dobrovoljcima došlo je do smanjenja izloženosti
aktivnom metabolitu klopidogrela za skoro 40%. Međutim, maksimalni nivo
inhibicije (ADP indukovane) agregacije trombocita kod ovih subjekata bio
je isti u grupi koja je primala klopidogrel i grupi koja je istovremeno
primala klopidogrel i kombinaciju esomeprazol+acetilsalicilna kiselina.
Nedosljednji podaci o kliničkim implikacijama PK/PD interakcija
esomeprazola u pogledu većih kardiovaskularnih događaja prijavljeni su u
opservacionim i kliničkim studijama. Kao mjeru predostrožnosti
istovremenu primjenu klopidogrela treba izbjegavati u preporukama.
Ispitivani ljekovi koji nisu pokazali interakcije od kliničkog značaja
Amoksicilin i hinidin
Pokazano je da esomeprazol nema klinički značajnih efekata na
farmakokinetiku amoksicilina ili hinidina.
Naproksen ili rofekoksib
U ispitivanjima, u kojima je ocjenjivana istovremena primjena
esomeprazola ili sa naproksenom ili sa rofekoksibom, nisu identifikovane
nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije tokom
kratkotrajnih ispitivanja.
Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku esomeprazola
Inhibitori izoenzima CYP2C19 i/ili CYP3A4
Esomeprazol metabolizuju CYP2C19 i CYP3A4. Istovremeno davanje
esomeprazola i inhibitora CYP3A4, klaritromicina (500 mg, dva puta na
dan), dovelo je do udvostručavanja izlaganja (PIK) esomeprazolu.
Istovremeno davanje esomeprazola i kombinovanog inhibitora CYP2C19 i CYP
3A4 može da dovede do povećanja izlaganja esomeprazolu većeg od
dvostrukog. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 vorikonazol povećava PIK_(τ)
omeprazola za 280%. Po pravilu, podešavanje doze esomeprazola nije
potrebno ni u jednoj od ovih situacija. Međutim, o podešavanju doze
treba razmisliti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ako
je indikovana dugotrajna terapija.
Induktori izoenzima CYP2C19 i/ili CYP3A4
Primjena ljekova za koje je poznato da indukuju izoenzime CYP2C19 i
CYP3A4 (kao što su rifampicin i kantarion) može da dovede do smanjenja
koncentracija esomeprazola u serumu, stimulišući metabolizam
esomeprazola.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su rađene samo sa odraslima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja peroralne primjene esomeprazola na životinjama nisu ukazala
na njegov uticaj na plodnost.
Trudnoća
Klinički podaci o trudnoćama izloženim lijeku Nexium nisu dovoljni. Sa
racemskom smješom, omeprazolom, podaci o većem broju izloženih trudnoća
iz epidemioloških studija ne ukazuju ni na kakvo malformativno ili
fetotoksično dejstvo. Ispitivanja na životinjama sa esomeprazolom ne
ukazuju ni na direktno, ni na indirektno štetno dejstvo na embriofetalni
razvoj. Ispitivanja na životinjama sa racemskom smješom ne ukazuju ni na
direktno, ni na indirektno štetno dejstvo na trudnoću, porođaj ili
postnatalni razvoj. Kada se lijek prepisuje trudnicama, treba biti
oprezan.
Ograničeni podaci kod trudnica (između 300-1000 ishoda trudnoće) ukazuju
da esomeprazol nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost.
Studije na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se esomeprazol izlučuje u majčino mlijeko. S toga
esomeprazol ne treba koristiti u periodu dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Esomeprazol ima manji uticaj na sposobnost vožnje ili i upravljanja
mašinama. Prijavljivana su neželjena dejstva kao što su ošamućenost
(povremeno) i zamućen vid (rijetko) (vidjeti dio 4.8). Ako osjete ove
efekte, pacijenti ne bi trebali da voze ili upravljaju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Glavobolja, abdominalni bol, dijareja i mučnina su među neželjenim
dejstvima najčešće prijavljivanim u kliničkim ispitivanjima (i takođe
tokom post-marketinške upotrebe). Uz to, bezbjednosni profili za
različite formulacije, terapijske indikacije, starosne grupe i
populacije pacijenata su slični. Nijesu uočeni dozno-zavisni neželjeni
efekti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su identifikovane ili se na njih
sumnjalo u programu kliničkih ispitivanja za esomeprazol i po stavljanju
lijeka u promet. Ni za jednu od ovih reakcija nije utvrđeno da je
srazmjerna dozi. Reakcije su klasifikovane po učestalosti (vrlo
česte >1/10; česte >1/100, <1/10; povremene >1/1000, <1/100;
rijetke >1/10000, <1/1000; veoma rijetke <1/10000; nepoznate (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeni efekti |
+:=====================+:=============+:==============================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Leukopenija, trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Agranulocitoza, pancitopenija |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetko | Reakcije preosjetljivosti, |
| sistema | | npr. povišena tjelesna |
| | | temperatura, angioedem i |
| | | anafilaktička reakcija/šok |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Periferni edem |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Hiponatrijemija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Hipomagnezijemija (vidjeti |
| | | dio 4.4); izražena |
| | | hipomagnezijemija može |
| | | korelirati sa hipokalcemijom. |
| | | Hipomagnezijemija može takođe |
| | | da bude povezana sa |
| | | hipokalemijom. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Nesanica |
| poremećaji | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Agitiranost, konfuznost, |
| | | depresija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Agresivnost, halucinacije |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Omaglice, parestezija, |
| | | pospanost |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Poremećaj ukusa |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji oka | Rijetko | Zamagljen vid |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Vrtoglavica |
| labirinta | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Respiratorni, | Rijetko | Bronhospazam |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Abdominalni bol, |
| poremećaji | | konstipacija, dijareja, |
| | | flatulencija, mučnina/ |
| | | povraćanje, polipi fundusnih |
| | | žlijezdi (benigni) |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Suva usta |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Stomatitis, |
| | | gastrointestinalna |
| | | kandidijaza |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Mikroskopski kolitis |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Hepatobiijarni | Povremeno | Povišeni enzimi jetre |
| poremećaji | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis uz žuticu ili bez |
| | | nje |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Hepatička insuficijencija, |
| | rijetko | encefalopatija kod pacijenata |
| | | koji su već imali oboljenje |
| | | jetre |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Dermatitis, pruritus, osip, |
| potkožnog tkiva | | urtikarija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Alopecija, osetljivost na |
| | | svjetlost |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Erythema multiforme, |
| | rijetko | Stivens-Džonsonov sindrom, |
| | | toksična epidermalna |
| | | nekroliza (TEN), reakcija na |
| | | ljekove sa eozinofilijom i |
| | | sistemskim simptomima (DRESS) |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Subakutni kožni lupus |
| | | erythematosus (vidjeti dio |
| | | 4.4) |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Frakture kuka, ručnog zgloba |
| mišićno-koštanog | | ili kičme (vidjeti dio 4.4) |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Artralgija, mijalgija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Slabost mišića |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Veoma | Intersticijalni nefritis; kod |
| urinarnog sistema | rijetko | nekih pacijenata istovremeno |
| | | je prijavljena i bubrežna |
| | | insufucijencija |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Ginekomastija |
| reproduktivnog | rijetko | |
| sistema i dojki | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Rijetko | Slabost, pojačano znojenje |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Za sada ima vrlo malo podataka sa namjernim predoziranjem. Simptomi
opisani u vezi sa 280 mg bili su gastrointestinalni simptomi i slabost.
Pojedinačna doza od 80 mg esomeprazola nije pravila probleme. Nije
poznat nikakav specifični antidot. Esomeprazol se ekstenzivno vezuje za
proteine plazme i stoga se ne može lako dijalizirati. Kao što je slučaj
sa svakim predoziranjem, treba dati simptomatsku terapiju i primjeniti
opšte potporne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za poremećaje aciditeta, inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC05
Esomeprazol je S-izomer omeprazola koji smanjuje sekreciju želudačne
kiseline specifičnim ciljanim mehanizmom dejstva. On je specifičan
inhibitor protonske pumpe u parijetalnim ćelijama. I R- i S-izomer
omeprazola imaju sličnu farmakodinamsku aktivnost.
Mehanizam djelovanja
Esomeprazol je slaba baza, koncentriše se i konvertuje u aktivnu formu u
visoko kiseloj sredini sekretornih kanalikula parijetalnih ćelija, gdje
inhibira enzim H⁺K⁺-ATPazu –protonsku pumpu i na taj način inhibira i
bazalnu i stimulisanu sekreciju želudačne kiseline.
Farmakodinamski efekti
Poslije uzimanja oralne doze esomeprazola od 20 mg i 40 mg djelovanje
započinje u roku od jednog sata. Poslije ponovljene primjene 20 mg
esomeprazola jednom dnevno tokom pet dana, prosječna maksimalna
sekrecija kiseline stimulisana pentagastrinom smanjuje se za 90%,
izmjereno petog dana, 6-7 časova poslije uzimanja lijeka.
Poslije pet dana oralne primjene 20 mg i 40 mg esomeprazola kod
pacijenata sa simptomatskom GERB, intragastrični pH iznad 4 održavao se
tokom 13, odnosno 17 časova, tokom 24 časa praćenja. Procenat pacijenata
kod kojih se intragastrični pH održao iznad 4 najmanje 8, 12 i 16 časova
iznosio je za esomeprazol od 20 mg 76%, 54%, odnosno 24%, a za
esomeprazol od 40 mg 97%, 92%, odnosno 56%.
Korišćenjem PIK kao surogat parametra za koncentracije u plazmi,
pokazano je da postoji uzajamni odnos između raspoloživosti (PIK) i
inhibicije sekrecije želudačne kiseline.
Sa esomeprazolom 40 mg došlo je do zalječenja refluksnog ezofagitisa kod
približno 78% pacijenata poslije četiri nedjelje terapije i kod 93%
poslije osam nedjelja terapije.
Jedna nedelja terapije esomeprazolom 20 mg dva puta dnevo zajedno sa
odgovarajućim antibioticima dovela je do uspješne eradikacije H. pylori
kod približno 90% pacijenata.
Kod pacijenata sa nekomplikovanim duodenalnim ulkusima poslije
eradikacije H. Pylori postignute tokom jedne nedjelje terapije nema
potrebe davati naknadno monoterapiju antisekretornim ljekovima radi
efikasnog izliječenja ulkusa i povlačenja simptoma.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji, pacijenti sa endoskopski potvrđenim krvarenjem peptičkog
ulkusa, Forrest klase Ia, Ib, IIa ili IIb 9%, 43%, 38% odnosno 10 %,
bili su randomizovani da prime Nexium rastvor za infuziju (n=375) ili
placebo (n=389). Nakon endoskopski postignute hemostaze, pacijenti su
primali ili 80 mg esomeprazola kao intravensku infuziju tokom 30 minuta
a zatim kontinuiranu infuziju esomeprazola 8 mg/h ili placebo, u toku 72
sata. Poslije prvih 72 sata , svi pacijenti su u otvorenom dijelu
studije uzimali Nexium tablete 40 mg, jednom dnevno tokom 27 dana radi
supresije želudačne kiseline. Pojava ponovnog krvarenja u toku prva 3
dana je bilo 5.9% u grupi je primala Nexium u poređenju sa 10.3% na
placebu, a poslije 30 dana terapije, 7.7% u grupi liječenoj Nexiumom u
odnosu na 13.6% u placebo grupi.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima kao odgovor na smanjenu
sekreciju kiseline povećava se nivo gastrina u serumu. Nivo hromogranina
A (CgA) se povećava zbog smanjene kiselosti u želucu. Povećanje nivoa
CgA može interferirati sa ispitivanjima na neuroendokrine tumore.
Dostupni objavljeni dokazi ukazuju na to da terapiju inhibitorima
protonske pumpe treba obustaviti između 5 dana i dvije nedjelje uoči
određivanja CgA da bi se omogućilo da se nivoi CgA, koji su mogli biti
lažno povišeni nakon terapije inhibitorima protonske pumpe, vrate na
nivoe u okviru referentnog opsega.
Povećan broj ECL ćelija (enterochromafin-like cells) vjerovatno povezan
sa povećanim nivoima gastrina u serumu uočen je i kod djece i kod
odraslih tokom dugotrajne terapije esomeprazolom.
Smatra se da ovi nalazi nemaju klinički značaj.
Tokom dugotrajne terapije antisekretornim ljekovima prijavljeno je
pojavljivanje gastričnih glandularnih cisti sa nešto povećanom
učestalošću. Ove promjene su fiziološka posljedica značajne inhibicije
sekrecije kiseline, benigne su prirode i izgleda da su reverzibilne.
Smanjena kiselost u želucu bez obzira na uzrok, uključujući i inhibitore
protonske pumpe, povećava broj bakterija u želucu, koje su normalno
prisutne u gastrointestinalnom traktu. Terapija inhibitorima protonske
pumpe može dovesti do blagog povećanja rizika od gastrointestinalnih
infekcija kao što su Salmonella i Campylobacter, a kod hospitalizovanih
pacijenata takođe je moguća infekcija sa Clostridium difficile.
Klinička efikasnost
U dvije studije sa ranitidinom kao aktivnim komparatorom, Nexium je
pokazao bolju efikasnost u liječenju želudačnih ulkusa kod pacijenata
koji su bili na terapiji NSAIL, uključujući COX-2 selektivne NSAIL.
U dvije studije sa placebom kao komparatorom, Nexium je pokazao bolju
efikasnost u prevenciji želudačnih i duodenalnih ulkusa kod pacijenata
koji su bili na terapiji NSAIL (stariji od 60 godina i/ili koji su
prethodno imali ulkus), uključujući COX-2 selektivne NSAIL.
Pedijatrijska populacija
U studiji na pedijatrijskim pacijentima sa gastroezofagealnom refluksnom
bolešću (< 1 do 17 godina) koji su bili na dugotrajnoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe, 61% djece razvilo je hiperplaziju ECL
ćelija (enterochromafin-like cells) manjeg stepena sa još uvijek
nepoznatim kliničkim značajem, ali bez razvoja atrofičnog gastritisa ili
karcinoidnih tumora.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Esomeprazol je nestabilan u kiseloj sredini te se primjenjuje oralno u
vidu gastrorezistentnih granula. Konverzija in vivo u R-izomer je
zanemarljiva. Resorpcija esomeprazola je brza, a maksimalne
koncentracije u plazmi javljaju se 1-2 časa poslije uzimanja lijeka.
Apsolutna biološka raspoloživost iznosi 64% poslije pojedinačne doze od
40 mg i povećava se do 89% poslije ponavljanog uzimanja iste doze jednom
dnevno. Za dozu od 20 mg esomeprazola odgovarajuće vrijednosti apsolutne
biološke raspoloživosti su 50% odnosno 68%.
Unos hrane i usporava i smanjuje resorpciju esomeprazola mada ovo ne
utiče značajno na efekat esomeprazola na intragastričnu kiselost.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi
približno 0,22 l/kg tjelesne mase. Esomeprazol se vezuje za proteine
plazme 97%.
Biotransformacija
Esomeprazol se u potpunosti metaboliše pomoću sistema citohroma P450
(CYP). Njaveći dio metabolizma esomeprazola zavisi od polimorfnog
CYP2C19, koji je odgovoran za formiranje hidroksi- i desmetil metabolita
esomeprazola. Preostali dio se metaboliše preko druge specifične
izoforme, CYP3A4, koja je odgovorna za formiranje esomeprazol sulfona,
glavnog metabolita u plazmi.
Eliminacija
Dolje navedeni parametri odnose se uglavnom na farmakokinetiku
esomeprazola kod ispitanika sa funkcionalnim enzimom CYP2C19, tzv.
ekstenzivni metabolizeri.
Ukupni plazma klirens je oko 17 l/h poslije pojedinačne doze i oko 9 l/h
poslije ponavljene primjene. Poluvrijeme eliminacije iz plazme je oko
1.3 časa poslije ponovljene primjene esomeprazola jednom dnevno.
Esomeprazol se kompletno eliminiše iz plazme između doza i nema
tendenciju da se akumulira kada se daje jednom dnevno.
Glavni metaboliti esomeprazola nemaju dejstva na sekreciju želudačne
kiseline. Skoro 80% oralne doze esomeprazola izlučuje se u vidu
metabolita urinom, a ostatak se izlučuje fecesom. U urinu se nalazi
manje od 1% osnovnog lijeka.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika esomeprazola ispitivana je u dozama do 40 mg dva puta
dnevno. Površina ispod krive koncentracije lijeka u plazmi u funkciji
vremena povećava se pri ponovljenoj primjeni esomeprazola. Ovo povećanje
je dozno-zavisno i dovodi do više nego proporcionalnog povećanja PIK
poslije ponovljene primjene. Ova vremenska i dozna zavisnost je
posljedica smanjenja metabolizma prvog prolaza i sistemskog klirensa
vjerovatno usljed inhibicije enzima CYP2C19 esomeprazolom i/ili njegovim
sulfonskim metabolitom.
Posebne populacije pacijenata
Slabi metabolizeri
Približno 2.9±1.5% populacije nema funkcionalni enzim CYP2C19 i oni se
nazivaju slabi metabolizeri. Kod ovih osoba metabolizam esomeprazola se
vjerovatno odvija pomoću CYP3A4. Poslije ponovljene primjene 40 mg
esomeprazola jednom dnevno, prosječna površina ispod krive koncentracije
lijeka u plazmi u funkciji vremena bila je približno 100% veća kod
slabih metabolizera u odnosu na one koji imaju funkcionalni enzim
CYP2C19 (ekstenzivni metabolizeri). Prosječne maksimalne koncentracije u
plazmi bile su povećane za oko 60%. Ovi nalazi nemaju uticaja na
doziranje esomeprazola.
Pol
Poslije pojedinačne doze od 40 mg esomeprazola prosječna površina ispod
krive koncentracije lijeka u plazmi u funkciji vremena bila je približno
30% veća kod žena nego kod muškaraca. Razlike između polova nisu uočene
pri ponovljenoj primjeni lijeka jednom dnevno. Ovi nalazi nemaju uticaja
na doziranje esomeprazola.
Oštećenje funkcije jetre
Metabolizam esomeprazola kod pacijenata sa blagom do umjerenom
insuficijencijom jetre može biti smanjen, dok je kod pacijenata sa težom
insuficijencijom jetre metabolizam esomeprazola smanjen što dovodi do
dvostrukog povećanja vrijednosti površine ispod krive koncentracije
esomeprazola u plazmi u funkciji vremena. Zbog toga, kod pacijenata sa
težom insuficijencijom jetre maksimalna doza ne smije biti veća od 20
mg. Esomeprazol i njegovi glavni metaboliti nemaju tendenciju da se
akumuliraju pri doziranju jednom dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedene studije na pacijentima sa oslabljenom funkcijom bubrega.
Pošto se putem bubrega izlučuju metaboliti esomeprazola, ali ne i
osnovno jedinjenje, ne očekuje se da metabolizam esomeprazola bude
promijenjen kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega.
Starija populacija
Metabolizam esomeprazola nije značajno promijenjen kod starijih
pacijenata (71-80 godina starosti).
Pedijatrijska populacija
Adolescenti uzrasta od 12 do 18 godina:
Ukupna izloženost (PIK) i vrijeme do postizanja maksimalnih
koncentracija u plazmi (t_(max)) kod pacijenata uzrasta 12-18 godina
bilo je slično kao kod odraslih za obije doze esomeprazola.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci dobijeni konvencionalnom studijama farmakološke
bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti,
karcinogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti i toksičnosti u
periodu razvića, nijesu ukazali na posebne opasnosti za ljude. Neželjena
dejstva koja nijesu uočena u kliničkim studijama, ali su primijećena kod
životinja pri nivoima izloženosti sličnim onima u kliničkim studijama i
koja mogu biti od značaja u kliničkoj primjeni bila su sljedeća:
U ispitivanjima karcinogenosti na pacovima sa racemskom mješavinom
uočeni su hiperplazija želudačnih ECL ćelija i karcinoidni tumori. Ovi
gastrični efekti kod pacova su posljedica produžene, izražene
hipergastrinemije do koje dolazi sekundarno usljed smanjene produkcije
želudačne kiseline i uočeni su poslije dugotrajnog tretiranja pacova
inhibitorima sekrecije želudačne kiseline.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Nexium, 20 mg, gastrorezistentna tableta
Glicerol monostearat 40-55,
Hidroksipropilceluloza,
Hipromeloza,
Gvožđe (III) oksid, crvenkastosmeđi (E172),
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172),
Magnezijum stearat,
Metakrilna kiselina etilakrilat, kopolimer (1:1) 30% disperzija,
Celuloza mikrokristalna,
Parafin sintetički,
Makrogoli,
Polisorbat 80,
Krospovidon,
Natrijum stearil fumarat,
Šećerne sfere (saharoza i skrob kukuruzni),
Talk,
Titan dioksid (E 171),
Trietil citrat.
Nexium, 40 mg, gastrorezistentna tableta
Glicerol monostearat 40-55,
Hidroksipropilceluloza,
Hipromeloza,
Gvožđe (III) oksid, crvenkastosmeđi (E172),
Magnezijum stearat,
Metakrilna kiselina etilakrilat, kopolimer (1:1) 30% disperzija,
Celuloza mikrokristalna,
Parafin sintetički,
Makrogoli,
Polisorbat 80,
Krospovidon,
Natrijum stearil fumarat,
Šećerne sfere (saharoza i skrob kukuruzni),
Talk,
Titan dioksid (E 171),
Trietil citrat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Lijek se ne smije koristiti nakon isteka datuma navedenog na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati van domašaja djece.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je aluminijumski blister u kome se nalazi 7
gastrorezistentnih tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa po 7 gastrorezistentnih tableta (ukupno 7
gastrorezistentnih tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Odlaganje i uništavanje neupotrijebljenog lijeka vrši se u skladu sa
postojećim propisima.
Davanje lijeka kroz gastričnu sondu
1. Staviti tabletu u odgovarajući špric i napuniti ga sa približno 25 ml
vode i približno 5 ml vazduha.
Kod nekih sondi potrebna je disperzija u 50 ml vode da bi se spriječilo
da pelete začepe sondu.
2. Odmah potom tresite špric oko 2 minuta da se tableta rastvori.
3. Držite špric sa vrhom naviše i provjerite da vrh nije začepljen.
4. Špric spojite sa tubusom održavajući gornji položaj.
5. Protresite špric i postavite ga tako da mu vrh bude usmjeren na
dolje. Odmah ubrizgajte 5 – 10 ml u tubus. Po ubrizgavanju okrenite
špric i protresite ga (špric morate držati sa vrhom usmjerenim nagore da
se izbjegne začepljenje vrha).
6. Okrenite špric vrhom nadolje i odmah ubrizgajte još 5 – 10 ml u
tubus. Ponavljate ovaj postupak sve dok ne ispraznite špric.
7. Napunite špric sa 25 ml vode i 5 ml vazduha i ponavljajte korak br. 5
ako je neophodno da se ispere sav talog sa šprica. Za neke tubuse
potrebno je da se koristi 50 ml vode.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nexium, gastrorezistentna tableta, 20 mg, blister, 7 gastrorezistentnih
tableta: 2030/25/1527 - 3067
Nexium, gastrorezistentna tableta, 40 mg, blister, 7 gastrorezistentnih
tableta: 2030/25/1528 - 3068
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.01.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 26.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Nexium, 20 mg, gastrorezistentna tableta
Nexium, 40 mg, gastrorezistentna tableta
INN: esomeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Nexium, 20 mg:
Jedna gastrorezistentna tableta sadrži 22,3 mg esomeprazol magnezijum
trihidrata, što je ekvivalentno 20 mg esomeprazola.
Nexium, 40 mg:
Jedna gastrorezistentna tableta sadrži 44,5 mg esomeprazol magnezijum
trihidrata, što je ekvivalentno 40 mg esomeprazola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Nexium, 20 mg:
Svaka gastrorezistentna tableta sadrži 28 mg saharoze.
Nexium, 40 mg:
Svaka gastrorezistentna tableta sadrži 30 mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna tableta
Nexium, 20 mg:
Svijetloružičasta, duguljasta, bikonveksna film tableta na kojoj je
utisnuto 20 mg sa jedne strane i A/EH sa druge strane.
Nexium, 40 mg:
Ružičasta, duguljasta, bikonveksna film tableta na kojoj je utisnuto 40
mg sa jedne strane i A/EI sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Nexium tablete su kod odraslih indikovane za:
Gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERB)
- Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa.
- Dugotrajan tretman pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom kako bi se
spriječio relaps.
- Simptomatska terapija gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB).
U kombinaciji sa odgovarajućim antibakterijskim terapijskim režimima za
eradikaciju Helicobacter pylori i
- Liječenje ulkusa na duodenumu koji je povezan sa Helicobacter pylori,
i
- Prevenciju relapsa peptičkog ulkusa kod pacijenata sa ulkusima
povezanim sa Helicobacter pylori infekcijom.
Pacijenti kojima je potrebna kontinuirana terapija NSAIL
- Liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL.
- Prevencija gastričnih i duodenalnih ulkusa povezanih sa NSAIL, kod
pacijenata sa rizikom.
Produžena terapija nakon i.v. indukovane prevencije ponovnog krvarenja
peptičkih ulkusa.
Terapija Zollinger Ellison-ovog sindroma
Tablete Nexium su kod adolescenata starijih od 12 godina indikovane za:
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
- Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa.
- Dugotrajan tretman pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom kako bi se
spriječio relaps.
- Simptomatska terapija gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB).
U kombinaciji sa antibioticima u terapiji duodenalnog ulkusa izazvanog
sa Helicobacter pylori.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli:
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa
40 mg jednom dnevno tokom 4 nedjelje.
Za pacijente kod kojih ezofagitis nije potpuno izliječen ili koji imaju
perzistentne simptome preporučuju se još 4 nedjelje terapije.
Dugotrajan tretman pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom kako bi se
spriječio relaps
20 mg jednom dnevno.
Simptomatska terapija gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)
20 mg jednom dnevno kod pacijenata koji nemaju ezofagitis. Ukoliko se ne
postigne kontrola simptoma poslije 4 nedjelje, treba izvršiti dodatne
pretrage. Kada se simptomi povuku, dalja kontrola simptoma može se
održavati dozom od 20 mg jednom dnevno. Kod odraslih se može koristiti i
režim uzimanja lijeka po potrebi: 20 mg jednom dnevno kada se pojave
simptomi. Kod pacijenata koji su na terapiji NSAIL i pod rizikom od
razvoja gastričnog i duodenalnog ulkusa, ne preporučuje se dalja
kontrola simptoma primjenom režima uzimanja lijeka po potrebi.
U kombinaciji sa odgovarajućim antibakterijskim terapijskim režimima za
eradikaciju Helicobacter pylori i
- Liječenje ulkusa na duodenumu koji je izazvan sa Helicobacter pylori,
i
- Prevenciju relapsa peptičkog ulkusa kod pacijenata sa ulkusima
izazvanim sa Helicobacter pylori.
20 mg Nexiuma uz 1 g amoksicilina i 500 mg klaritromicina, sve dva puta
na dan tokom 7 dana.
Pacijenti kojima je potrebna kontinuirana terapija NSAIL
Liječenje gastričnih ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL: uobičajena doza je 20 mg jednom dnevno, trajanje terapije je 4-8 nedjelja.
Prevencija gastričnih i duodenalnih ulkusa povezanih sa uzimanjem NSAIL kod pacijenata sa rizikom: 20 mg jednom dnevno.
Produžena terapija posle i.v. indukovane prevencije ponovnog krvavljenja
peptičkih ulkusa
40 mg jednom dnevno tokom 4 nedjelje nakon i.v. indukovane prevencije
ponovnog krvarenja peptičkih ulkusa.
Terapija Zollinger Ellison-ovog sindroma
Preporučena početna doza je Nexium 40 mg dva puta na dan. Dozu potom
treba individualno podesiti i terapiju nastaviti dokle god je
indikovano. Na osnovu dostupnih kliničkih podataka, kod većine
pacijenata kontrola se može uspostaviti sa dozama između 80 i 160 mg
esomeprazola dnevno. Ako je dnevna doza veća od 80 mg dnevno, treba je
podijeliti i uzimati dva puta na dan.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze. Zbog ograničenog iskustva kod pacijenata sa teškom
bubrežnom insuficijencijom, ovu grupu pacijenata treba liječiti uz
oprez. (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre nije
potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom
jetre ne smije se prekoračiti doza od 20 mg. (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti preko 12 godina starosti
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa
40 mg jednom dnevno tokom 4 nedjelje.
Za pacijente kod kojih ezofagitis nije potpuno izliječen ili koji imaju
perzistentne simptome preporučuju se još 4 nedjelje terapije.
Dugotrajan tretman pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom kako bi se
spriječio relaps
20 mg jednom dnevno.
Simptomatska terapija gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)
20 mg jednom dnevno kod pacijenata bez ezofagitisa. Ukoliko se simptomi
ne stave pod kontrolu nakon 4 nedjelje, pacijenta treba podvrgnuti
dodatnom ispitivanju. Kada se simptomi povuku, dalja kontrola simptoma
se može postići primjenom 20 mg jednom dnevno.
Liječenje duodenalnog ulkusa izazvanog Helicobacter pylori infekcijom
Prilikom odabira odgovarajuće kombinovane terapije, treba uzeti u obzir
zvanične nacionalne, regionalne i lokalne smjernice koje se odnose na
bakterijsku rezistenciju, trajanje terapije (uobičajeno 7 dana, ali
nekada i do 14 dana) i adekvatnu primjenu antibiotika. Terapija treba da
bude pod nadzorom ljekara specijaliste.
Preporuke za doziranje esomeprazola:
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Tjelesna masa | Doziranje |
+==================================+:==================================+
| 30. – 40 kg | Kombinacija sa 2 antibiotika: |
| | Nexium 20 mg, amoksicilin 750 mg |
| | i klaritromicin 7.5 mg/kg |
| | tjelesne mase; svi ljekovi se |
| | primjenjuju u isto vrijeme, dva |
| | puta dnevno, tokom 1 nedjelje. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| > 40 kg | Kombinacija sa 2 antibiotika: |
| | Nexium 20 mg, amoksicilin 1 g i |
| | klaritromicin 500 mg; svi ljekovi |
| | se primjenjuju u isto vrijeme, |
| | dva puta dnevno, tokom 1 |
| | nedjelje. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Djeca mlađa od 12 godina
Lijek Nexium u ovom farmaceutskom obliku nije pogodan za primjenu kod
djece mlađe od 12 godina.
Način primjene
Tablete treba progutati cijele sa tečnošću. Tablete se ne smiju žvakati,
niti mrviti.
Za pacijente koji imaju problema sa gutanjem, tablete treba dispergovati
u pola čaše negazirane vode. Ne smije se koristiti niti jedna druga
tečnost, jer može doći do rastvaranja gastrorezistentne obloge. Miješati
sve dok se tablete ne dezintegrišu, a zatim popiti tečnost sa peletama
odmah ili u roku od 30 minuta. Zatim isprati čašu sa još malo vode i
popiti. Pelete se ne smiju žvakati, niti mrviti.
Za pacijente koji ne mogu da gutaju, tablete se mogu dispergovati u
negaziranoj vodi i primijeniti kroz gastričnu sondu. Važno je pažljivo
provjeriti adekvatnost odabranog šprica i sonde. Uputstvo za pripremu i
primjenu vidjeti u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na supstituisane benzimidazole ili
na bilo koju drugu pomoćnu supstacu navedenu u dijelu 6.1.
Esomeprazol ne treba koristiti istovremeno sa nelfinavirom (vidjeti dio
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U prisustvu ma kog alarmantnog simptoma (npr. značajni nenamjerni
gubitak tjelesne težine, često povraćanje, disfagija, hematemeza ili
melena) i kada se sumnja na čir na želucu ili kada je on potvrđen, treba
isključiti malignitet, jer terapija Nexiumom može da ublaži simptome i
odloži dijagnozu.
Dugotrajna upotreba
Pacijente na dugotrajnoj terapiji (posebno one koji se liječe duže od
godine dana) treba redovno kontrolisati.
Terapija po potrebi
Pacijente koji uzimaju terapiju po potrebi treba uputiti da se obrate
svom ljekaru ako se priroda njihovih simptoma promijeni.
Eradikacija bakterije Helicobacter pylori
Kada se esomeprazol propisuje radi eradikacije Helicobacter pylori treba
uzeti u obzir moguće interakcije sa ljekovima za sve djelove
trokomponentne terapije. Klaritromicin je snažan inhibitor CYP3A4, pa
stoga treba uzeti u obzir sve kontraindikacije i interakcije za
klaritromicin kada se koristi trokomponentna terapija kod pacijenata
koji uzimaju i druge ljekove koji se metabolizuju preko CYP3A4 kao što
je cisaprid.
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Terapija inhibitorima protonske pumpe može da dovede do neznatno
povećanog rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella
i Campylobacter (vidjeti dio 5.1).
Resporpcija vitamina B12
Esomeprazol, kao i svi ljekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline,
može smanjiti apsorpciju vitamina B12 (cijanokobalamin) usljed
hipohlorhidrije ili ahlorhidrije. To treba uzeti u obzir kod pacijenata
sa smanjenim depoima ili faktorima rizika za smanjenu apsorpciju
vitamina B12 pri dugotrajnoj terapaiji.
Hipomagnezemija
Prijavljeni su slučajevi teške hipomagnezijemije kod pacijenata
liječenih inhibitorima protonske pumpe, kao što je esomeprazol, u
trajanju od najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva do godinu dana.
Mogu se javiti ozbiljni znaci hipomagnezijemije kao što su iscrpljenost,
tetanija, delirijum, konvulzije, vrtoglavice i ventrikularna aritmija,
ovi znaci u početku mogu biti prikriveni, te ih je lako previdjeti. Kod
većine pacijenata hipomagnezijemija se popravlja nakon suplementacije
magnezijumom i prekida terapije inhibitorima protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje da će biti na produženoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe ili koji uzimaju inhibitore protonske pumpe
sa digoksinom ili ljekovima koji izazivaju hipomagnezijemiju (npr.
diuretici), ljekari bi trebalo da razmotre određivanje nivoa magnezijuma
prije terapije inhibitorima protonske pumpe i periodično u toku
terapije.
Rizik od preloma
Inhibitori protonske pumpe, posebno ako se koriste u visokim dozama i
tokom dužeg perioda (>1 godine), mogu u manjoj mjeri povećati rizik od
fraktura kuka, ručnog zgloba i kičme, posebno kod starijih pacijenata
ili ako postoje drugi faktori rizika. U opservacionim studijama uočeno
je da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od fraktura
za 10-40%. Djelimično, ovo povećanje rizika može biti posljedica drugih
faktora rizika. Pacijente sa rizikom od osteoporoze treba liječiti u
skladu sa važećim smjernicama uz adekvatnu suplementaciju vitamina D i
kalcijuma.
Subakutni kutani lupus erythematosus (SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su povezani sa vrlo rijetkim slučajevima
SCLE. Ako se pojave lezije, posebno na djelovima kože izloženim suncu i
ako su udružene sa bolovima u zglobovima, pacijent treba odmah da
zatraži medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba da razmotri
obustavljanje terapije lijekom Nexium. Pojava SCLE nakon prethodne
terapije nekim inhibitorom protonske pumpe može povećati rizik od
javljanja SCLE pri primjeni drugih inhibitora protonske pumpe.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Istovremena primjena esomeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5). Ukoliko se procjeni da je kombinacija atazanavira sa
inhibitorom protonske pumpe neophodna, neophodno je blisko kliničko
praćenje u kombinaciji sa povećanjem doze atazanavira na 400 mg sa 100
mg ritonavira, a dozu esomeprazola ne bi trebalo povećavati na više od
20 mg.
Esomeprazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Kada se započinje ili
završava terapija esomeprazolom, treba uzeti u obzir potencijal za
interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP2C19. Primijećeno
je da postoji interakcija između klopidogrela i esomeprazola (vidjeti
dio 4.5). Klinički značaj ove interakcije nije izvjestan. Za svaki
slučaj, ne treba savjetovati istovremenu primjenu esomeprazola i
klopidogrela.
Kada se esomeprazol propisuje kao terapija po potrebi, treba razmotriti
implikacije interakcija s drugim ljekovima usljed promjenljivih
koncentracija esomeprazola u plazmi. Vidjeti dio 4.5.
Ozbiljne neželjene reakcije na koži (engl.SCAR)
Ozbiljne neželjene reakcije na koži (engl. SCAR) kao što je multiformni
eritem (engl. EM), Stivens Džonsonov sindrom (engl. SJS), toksična
epidermalna nekroliza (engl. TEN) i reakcija na ljekove sa eozinofilijom
i sistemskim simptomima (engl.DRESS), koji mogu biti opasni po život,
veoma rijetko su prijavljeni u vezi sa tretmanom esomeprazolom.
Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima teške kožne reakcije
engl. EM/SJS/TEN/DRESS i treba da potraže medicinski savjet od svog
ljekara odmah kada primijete bilo kakve indikativne znake ili simptome.
Lijek esomeprazol treba odmah prekinuti nakon pojave znakova i simptoma
teških kožnih reakcija i po potrebi treba obezbijediti dodatnu
medicinsku njegu/detaljno praćenje.
Kod pacijenata sa EM/SJS/TEN/DRESS ne treba ponovo razmatrati primjenu
ovog lijeka.
Saharoza
Ovaj lijek sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima
nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili
insuficijencijom saharaze-izomaltaze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po tableti, to jest u
suštini je “bez natrijuma“.
Uticaj na vrijednosti laboratorijskih analiza
Povećani nivo humanog hromogranina A (CgA) može da utiče na rezultate
analiza na neuroendokrine tumore. Da bi se ovaj uticaj izbjegao,
terapiju esomeprazolom treba privremeno prekinuti najmanje 5 dana prije
CgA analize (vidjeti dio 5.1). Ako se nivoi CgA i gastrina ne vrate u
referentni opseg nakon inicijalnog mjerenja, mjerenja treba ponoviti 14
dana po prestanku terapije inhibitorima protonske pumpe.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstva esomeprazola na farmakokinetiku drugih ljekova
Inhibitori proteaza
Zabilježene su interakcije omeprazola sa nekim inhibitorima proteaze.
Klinički značaj i mehanizam ovih interakcija nisu uvijek poznati.
Povećana gastrična pH vrijednost za vrijeme terapije omeprazolom može da
utiče na apsorpciju inhibitora proteaze. Drugi mogući mehanizam
interakcije je preko inhibicije CYP 2C19.
Kada su atazanavir i nelfinavir primjenjivani istovremeno sa
omeprazolom, primjećeni su njihovi smanjeni nivoi u serumu i stoga se
istovremena primjena ovih ljekova ne preporučuje. Istovremeno davanje
omeprazola (40 mg jednom dnevno) uz atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
zdravim dobrovoljcima dovodilo je do znatnog smanjivanja izlaganja
atazanaviru (približno smanjenje od 75% u parametrima PIK, C_(max) i
C_(min)). Povećavanje doze atazanavira do 400 mg nije kompenzovalo
uticaj omeprazola na izloženost atazanaviru. Istovremena primjena
omeprazola (20 mg dnevno) sa ljekovima atazanavir 400 mg/ ritonavir 100
mg kod zdravih dobrovoljaca je rezultirala smanjenjem izloženosti
atazanaviru za oko 30% u poređenju sa primjenom ljekova atazanavir 300
mg/ ritonavir 100 mg dnevno bez omeprazola 20 mg dnevno. Istovremena
primjena omeprazola (40 mg dnevno) je dovela do smanjenja srednjih
vrijednosti PIK, c_(max) i c_(min) nelfinavira za 36-39%, dok su srednje
vrednosti PIK, c_(max) i c_(min) aktivnog metabolita M8 smanjene za
75-92%. Zbog sličnih farmakodinamskih efekata i farmakokinetičkih
osobina omeprazola i esomeprazola, istovremena primjena esomeprazola i
atazanavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4), a istovremena primjena
esomeprazola i nelfinavira je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Kada je sakvinavir (zajedno sa ritonavirom) primjenjivan istovremeno sa
omeprazolom (40 mg dnevno) primjećeni su njegovi povećani nivoi u serumu
(80-100%). Terapija omeprazolom 20 mg dnevno nije imala uticaja na
izloženost ljekovima darunavir (primjenjen zajedno sa ritonavirom) i
amprenavir (primijenjen zajedno sa ritonavirom). Terapija omeprazolom 20
mg dnevno nije imala uticaja na izloženost lijeku amprenavir (sa ili bez
istovremene primjene ritonavira). Terapija omeprazolom 40 mg dnevno nije
imala uticaja na izloženost lijeku lopinavir (primijenjen zajedno sa
ritonavirom).
Metotreksat
Kod nekih pacijenata je došlo do povišenih nivoa metotreksata, kada je
primjenjivan sa inhibitorima protonske pumpe. Prilikom primjene visokih
doza metotreksata treba razmotriti privremeni prekid terapije
esomeprazolom.
Takrolimus
Prijavljeno je da istovremena primjena esomeprazola sa takrolimusom
povećava serumski nivo takrolimusa. Potrebno je pojačano praćenje
koncentracije takrolimusa, kao i funkcije bubrega (klirens kreatinina) i
shodno tome prilagoditi dozu takrolimusa.
Ljekovi čija apsorpcija zavisi od pH
Supresija lučenja želudačne kisjeline tokom terapije esomeprazolom i
drugim inhibitorima protonske pumpe može da poveća ili smanji resorpciju
ljekova čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu. Kao i u
slučaju drugih ljekova koji smanjuju kisjelost želuca, resorpcija
ketokonazola, itrakonazola i erlotiniba može da bude smanjena, a
resorpcija digoksina povećana tokom terapije esomeprazolom. Istovremena
terapija omeprazolom (20 mg dnevno) i digoksinom kod zdravih
dobrovoljaca je dovela do povećanja bioraspoloživosti digoksina za 10%
(čak i do 30% kod 2 od 10 učesnika). Rijetko je zabilježena toksičnost
digoksina. Ipak, treba biti obazriv prilikom primjene visokih doza
esomeprazola kod starijih pacijenata. U tom slučaju treba pratiti
koncentracije digoksina u krvi.
Ljekovi koji se metabolšu preko CYP2C19
Esomeprazol inhibira CYP2C19, glavni enzim koji metabolizuje
esomeprazol. Prema tome, kada se esomeprazol kombinuje sa ljekovima koje
metabolizuje CYP2C19, kao što su diazepam, citalopram, imipramin,
klomipramin, fenitoin itd., koncentracije ovih ljekova u plazmi mogu da
budu povećane i može biti potrebno smanjenje doze. Ovo treba posebno
imati na umu kada se esomeprazol propisuje za uzimanje po potrebi.
Diazepam
Istovremeno davanje 30 mg esomeprazola dovodilo je do 45% smanjenja
klirensa CYP2C19 supstrata diazepama.
Fenitoin
Istovremeno davanje 40 mg esomeprazola dovodilo je do 13% povećanja
minimalnih nivoa fenitoina kod pacijenata sa epilepsijom. Preporučuje se
da se prate koncentracije fenitoina u plazmi kada se uvodi ili
obustavlja terapija esomeprazolom.
Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jednom dnevno) je povećavao C_(max) vorikonazola
(supstrat CYP2C19) za 15% , a PIK_(τ) za 41%.
Cilostazol
Omeprazol i esomeprazol djeluju kao inhibitori CYP2C19. Omeprazol,
primijenjen u dozi od 40 mg zdravim dobrovoljcima u ukrštenoj studiji,
povećavao je c_(max) i PIK cilostazola za 18% i 26%, a c_(max) i PIK
svog aktivnog metabolita za 29% i 69%.
Cisparid
Kod zdravih dobrovoljaca istovremeno davanje 40 mg esomeprazola dovodilo
je do 32% povećanja površine ispod krive koncentracije u plazmi u
funkciji vremena (PIK) i do 31% povećanja poluvremena eliminacije
(t_(1/2)), ali ne i do značajnijih povećanja vršnih nivoa cisaprida u
plazmi. Neznatno produženi QTc interval koji se bilježi i po davanju
samog cisaprida nije dodatno produžen kada je cisaprid davan u
kombinaciji sa esomeprazolom (vidjeti i dio 4.4).
Varfarin
Kod pacijenata koji su u kliničkom ispitivanju istovremeno dobijali
40 mg esomeprazola i varfarin, vrijeme koagulacije bilo je u
prihvatljivom opsegu.
Međutim, postmarketinškim praćenjem je uočeno nekoliko izolovanih
slučajeva klinički značajno povišenih INR tokom istovremene primjene
ovih ljekova. Preporučuje se praćenje pri započinjanju i prekidanju
istovremene primjene esomeprazola tokom terapije varfarinom ili drugim
derivatima kumarina.
Klopidogrel
Rezultati studija na zdravim dobrovoljcima pokazale su farmakokinetičku
(PK) i farmakodinamičku (PD) interakciju između klopidogrela (300 mg
inicijalna doza/75 mg dnevna doza održavanja) i esomeprazola (40 mg
peroralno, dnevno) koja je imala za rezultat smanjenu izloženost
aktivnom metabolitu klopidogrela za prosječno 40% i posljedično smanjenu
inhibiciju (ADP indukovane) agregacije trombocita za prosječno 14%.
Kada je klopidogrel davan sa fiksnom kombinacijom 20 mg esomeprazola i
81 mg acetilsalicilne kiseline, u poređenju sa samim klopidogrelom, u
studiji na zdravim dobrovoljcima došlo je do smanjenja izloženosti
aktivnom metabolitu klopidogrela za skoro 40%. Međutim, maksimalni nivo
inhibicije (ADP indukovane) agregacije trombocita kod ovih subjekata bio
je isti u grupi koja je primala klopidogrel i grupi koja je istovremeno
primala klopidogrel i kombinaciju esomeprazol+acetilsalicilna kiselina.
Nedosljednji podaci o kliničkim implikacijama PK/PD interakcija
esomeprazola u pogledu većih kardiovaskularnih događaja prijavljeni su u
opservacionim i kliničkim studijama. Kao mjeru predostrožnosti
istovremenu primjenu klopidogrela treba izbjegavati u preporukama.
Ispitivani ljekovi koji nisu pokazali interakcije od kliničkog značaja
Amoksicilin i hinidin
Pokazano je da esomeprazol nema klinički značajnih efekata na
farmakokinetiku amoksicilina ili hinidina.
Naproksen ili rofekoksib
U ispitivanjima, u kojima je ocjenjivana istovremena primjena
esomeprazola ili sa naproksenom ili sa rofekoksibom, nisu identifikovane
nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije tokom
kratkotrajnih ispitivanja.
Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku esomeprazola
Inhibitori izoenzima CYP2C19 i/ili CYP3A4
Esomeprazol metabolizuju CYP2C19 i CYP3A4. Istovremeno davanje
esomeprazola i inhibitora CYP3A4, klaritromicina (500 mg, dva puta na
dan), dovelo je do udvostručavanja izlaganja (PIK) esomeprazolu.
Istovremeno davanje esomeprazola i kombinovanog inhibitora CYP2C19 i CYP
3A4 može da dovede do povećanja izlaganja esomeprazolu većeg od
dvostrukog. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 vorikonazol povećava PIK_(τ)
omeprazola za 280%. Po pravilu, podešavanje doze esomeprazola nije
potrebno ni u jednoj od ovih situacija. Međutim, o podešavanju doze
treba razmisliti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ako
je indikovana dugotrajna terapija.
Induktori izoenzima CYP2C19 i/ili CYP3A4
Primjena ljekova za koje je poznato da indukuju izoenzime CYP2C19 i
CYP3A4 (kao što su rifampicin i kantarion) može da dovede do smanjenja
koncentracija esomeprazola u serumu, stimulišući metabolizam
esomeprazola.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su rađene samo sa odraslima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja peroralne primjene esomeprazola na životinjama nisu ukazala
na njegov uticaj na plodnost.
Trudnoća
Klinički podaci o trudnoćama izloženim lijeku Nexium nisu dovoljni. Sa
racemskom smješom, omeprazolom, podaci o većem broju izloženih trudnoća
iz epidemioloških studija ne ukazuju ni na kakvo malformativno ili
fetotoksično dejstvo. Ispitivanja na životinjama sa esomeprazolom ne
ukazuju ni na direktno, ni na indirektno štetno dejstvo na embriofetalni
razvoj. Ispitivanja na životinjama sa racemskom smješom ne ukazuju ni na
direktno, ni na indirektno štetno dejstvo na trudnoću, porođaj ili
postnatalni razvoj. Kada se lijek prepisuje trudnicama, treba biti
oprezan.
Ograničeni podaci kod trudnica (između 300-1000 ishoda trudnoće) ukazuju
da esomeprazol nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost.
Studije na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se esomeprazol izlučuje u majčino mlijeko. S toga
esomeprazol ne treba koristiti u periodu dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Esomeprazol ima manji uticaj na sposobnost vožnje ili i upravljanja
mašinama. Prijavljivana su neželjena dejstva kao što su ošamućenost
(povremeno) i zamućen vid (rijetko) (vidjeti dio 4.8). Ako osjete ove
efekte, pacijenti ne bi trebali da voze ili upravljaju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Glavobolja, abdominalni bol, dijareja i mučnina su među neželjenim
dejstvima najčešće prijavljivanim u kliničkim ispitivanjima (i takođe
tokom post-marketinške upotrebe). Uz to, bezbjednosni profili za
različite formulacije, terapijske indikacije, starosne grupe i
populacije pacijenata su slični. Nijesu uočeni dozno-zavisni neželjeni
efekti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su identifikovane ili se na njih
sumnjalo u programu kliničkih ispitivanja za esomeprazol i po stavljanju
lijeka u promet. Ni za jednu od ovih reakcija nije utvrđeno da je
srazmjerna dozi. Reakcije su klasifikovane po učestalosti (vrlo
česte >1/10; česte >1/100, <1/10; povremene >1/1000, <1/100;
rijetke >1/10000, <1/1000; veoma rijetke <1/10000; nepoznate (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeni efekti |
+:=====================+:=============+:==============================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Leukopenija, trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Agranulocitoza, pancitopenija |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetko | Reakcije preosjetljivosti, |
| sistema | | npr. povišena tjelesna |
| | | temperatura, angioedem i |
| | | anafilaktička reakcija/šok |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Periferni edem |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Hiponatrijemija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Hipomagnezijemija (vidjeti |
| | | dio 4.4); izražena |
| | | hipomagnezijemija može |
| | | korelirati sa hipokalcemijom. |
| | | Hipomagnezijemija može takođe |
| | | da bude povezana sa |
| | | hipokalemijom. |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Nesanica |
| poremećaji | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Agitiranost, konfuznost, |
| | | depresija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Agresivnost, halucinacije |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Omaglice, parestezija, |
| | | pospanost |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Poremećaj ukusa |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji oka | Rijetko | Zamagljen vid |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Vrtoglavica |
| labirinta | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Respiratorni, | Rijetko | Bronhospazam |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Abdominalni bol, |
| poremećaji | | konstipacija, dijareja, |
| | | flatulencija, mučnina/ |
| | | povraćanje, polipi fundusnih |
| | | žlijezdi (benigni) |
| +--------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Suva usta |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Stomatitis, |
| | | gastrointestinalna |
| | | kandidijaza |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Mikroskopski kolitis |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Hepatobiijarni | Povremeno | Povišeni enzimi jetre |
| poremećaji | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis uz žuticu ili bez |
| | | nje |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Hepatička insuficijencija, |
| | rijetko | encefalopatija kod pacijenata |
| | | koji su već imali oboljenje |
| | | jetre |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Dermatitis, pruritus, osip, |
| potkožnog tkiva | | urtikarija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Alopecija, osetljivost na |
| | | svjetlost |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Erythema multiforme, |
| | rijetko | Stivens-Džonsonov sindrom, |
| | | toksična epidermalna |
| | | nekroliza (TEN), reakcija na |
| | | ljekove sa eozinofilijom i |
| | | sistemskim simptomima (DRESS) |
| +--------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Subakutni kožni lupus |
| | | erythematosus (vidjeti dio |
| | | 4.4) |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Frakture kuka, ručnog zgloba |
| mišićno-koštanog | | ili kičme (vidjeti dio 4.4) |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Artralgija, mijalgija |
| +--------------+-------------------------------+
| | Veoma | Slabost mišića |
| | rijetko | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Veoma | Intersticijalni nefritis; kod |
| urinarnog sistema | rijetko | nekih pacijenata istovremeno |
| | | je prijavljena i bubrežna |
| | | insufucijencija |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Ginekomastija |
| reproduktivnog | rijetko | |
| sistema i dojki | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Rijetko | Slabost, pojačano znojenje |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+--------------+-------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Za sada ima vrlo malo podataka sa namjernim predoziranjem. Simptomi
opisani u vezi sa 280 mg bili su gastrointestinalni simptomi i slabost.
Pojedinačna doza od 80 mg esomeprazola nije pravila probleme. Nije
poznat nikakav specifični antidot. Esomeprazol se ekstenzivno vezuje za
proteine plazme i stoga se ne može lako dijalizirati. Kao što je slučaj
sa svakim predoziranjem, treba dati simptomatsku terapiju i primjeniti
opšte potporne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za poremećaje aciditeta, inhibitori
protonske pumpe
ATC kod: A02BC05
Esomeprazol je S-izomer omeprazola koji smanjuje sekreciju želudačne
kiseline specifičnim ciljanim mehanizmom dejstva. On je specifičan
inhibitor protonske pumpe u parijetalnim ćelijama. I R- i S-izomer
omeprazola imaju sličnu farmakodinamsku aktivnost.
Mehanizam djelovanja
Esomeprazol je slaba baza, koncentriše se i konvertuje u aktivnu formu u
visoko kiseloj sredini sekretornih kanalikula parijetalnih ćelija, gdje
inhibira enzim H⁺K⁺-ATPazu –protonsku pumpu i na taj način inhibira i
bazalnu i stimulisanu sekreciju želudačne kiseline.
Farmakodinamski efekti
Poslije uzimanja oralne doze esomeprazola od 20 mg i 40 mg djelovanje
započinje u roku od jednog sata. Poslije ponovljene primjene 20 mg
esomeprazola jednom dnevno tokom pet dana, prosječna maksimalna
sekrecija kiseline stimulisana pentagastrinom smanjuje se za 90%,
izmjereno petog dana, 6-7 časova poslije uzimanja lijeka.
Poslije pet dana oralne primjene 20 mg i 40 mg esomeprazola kod
pacijenata sa simptomatskom GERB, intragastrični pH iznad 4 održavao se
tokom 13, odnosno 17 časova, tokom 24 časa praćenja. Procenat pacijenata
kod kojih se intragastrični pH održao iznad 4 najmanje 8, 12 i 16 časova
iznosio je za esomeprazol od 20 mg 76%, 54%, odnosno 24%, a za
esomeprazol od 40 mg 97%, 92%, odnosno 56%.
Korišćenjem PIK kao surogat parametra za koncentracije u plazmi,
pokazano je da postoji uzajamni odnos između raspoloživosti (PIK) i
inhibicije sekrecije želudačne kiseline.
Sa esomeprazolom 40 mg došlo je do zalječenja refluksnog ezofagitisa kod
približno 78% pacijenata poslije četiri nedjelje terapije i kod 93%
poslije osam nedjelja terapije.
Jedna nedelja terapije esomeprazolom 20 mg dva puta dnevo zajedno sa
odgovarajućim antibioticima dovela je do uspješne eradikacije H. pylori
kod približno 90% pacijenata.
Kod pacijenata sa nekomplikovanim duodenalnim ulkusima poslije
eradikacije H. Pylori postignute tokom jedne nedjelje terapije nema
potrebe davati naknadno monoterapiju antisekretornim ljekovima radi
efikasnog izliječenja ulkusa i povlačenja simptoma.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji, pacijenti sa endoskopski potvrđenim krvarenjem peptičkog
ulkusa, Forrest klase Ia, Ib, IIa ili IIb 9%, 43%, 38% odnosno 10 %,
bili su randomizovani da prime Nexium rastvor za infuziju (n=375) ili
placebo (n=389). Nakon endoskopski postignute hemostaze, pacijenti su
primali ili 80 mg esomeprazola kao intravensku infuziju tokom 30 minuta
a zatim kontinuiranu infuziju esomeprazola 8 mg/h ili placebo, u toku 72
sata. Poslije prvih 72 sata , svi pacijenti su u otvorenom dijelu
studije uzimali Nexium tablete 40 mg, jednom dnevno tokom 27 dana radi
supresije želudačne kiseline. Pojava ponovnog krvarenja u toku prva 3
dana je bilo 5.9% u grupi je primala Nexium u poređenju sa 10.3% na
placebu, a poslije 30 dana terapije, 7.7% u grupi liječenoj Nexiumom u
odnosu na 13.6% u placebo grupi.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima kao odgovor na smanjenu
sekreciju kiseline povećava se nivo gastrina u serumu. Nivo hromogranina
A (CgA) se povećava zbog smanjene kiselosti u želucu. Povećanje nivoa
CgA može interferirati sa ispitivanjima na neuroendokrine tumore.
Dostupni objavljeni dokazi ukazuju na to da terapiju inhibitorima
protonske pumpe treba obustaviti između 5 dana i dvije nedjelje uoči
određivanja CgA da bi se omogućilo da se nivoi CgA, koji su mogli biti
lažno povišeni nakon terapije inhibitorima protonske pumpe, vrate na
nivoe u okviru referentnog opsega.
Povećan broj ECL ćelija (enterochromafin-like cells) vjerovatno povezan
sa povećanim nivoima gastrina u serumu uočen je i kod djece i kod
odraslih tokom dugotrajne terapije esomeprazolom.
Smatra se da ovi nalazi nemaju klinički značaj.
Tokom dugotrajne terapije antisekretornim ljekovima prijavljeno je
pojavljivanje gastričnih glandularnih cisti sa nešto povećanom
učestalošću. Ove promjene su fiziološka posljedica značajne inhibicije
sekrecije kiseline, benigne su prirode i izgleda da su reverzibilne.
Smanjena kiselost u želucu bez obzira na uzrok, uključujući i inhibitore
protonske pumpe, povećava broj bakterija u želucu, koje su normalno
prisutne u gastrointestinalnom traktu. Terapija inhibitorima protonske
pumpe može dovesti do blagog povećanja rizika od gastrointestinalnih
infekcija kao što su Salmonella i Campylobacter, a kod hospitalizovanih
pacijenata takođe je moguća infekcija sa Clostridium difficile.
Klinička efikasnost
U dvije studije sa ranitidinom kao aktivnim komparatorom, Nexium je
pokazao bolju efikasnost u liječenju želudačnih ulkusa kod pacijenata
koji su bili na terapiji NSAIL, uključujući COX-2 selektivne NSAIL.
U dvije studije sa placebom kao komparatorom, Nexium je pokazao bolju
efikasnost u prevenciji želudačnih i duodenalnih ulkusa kod pacijenata
koji su bili na terapiji NSAIL (stariji od 60 godina i/ili koji su
prethodno imali ulkus), uključujući COX-2 selektivne NSAIL.
Pedijatrijska populacija
U studiji na pedijatrijskim pacijentima sa gastroezofagealnom refluksnom
bolešću (< 1 do 17 godina) koji su bili na dugotrajnoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe, 61% djece razvilo je hiperplaziju ECL
ćelija (enterochromafin-like cells) manjeg stepena sa još uvijek
nepoznatim kliničkim značajem, ali bez razvoja atrofičnog gastritisa ili
karcinoidnih tumora.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Esomeprazol je nestabilan u kiseloj sredini te se primjenjuje oralno u
vidu gastrorezistentnih granula. Konverzija in vivo u R-izomer je
zanemarljiva. Resorpcija esomeprazola je brza, a maksimalne
koncentracije u plazmi javljaju se 1-2 časa poslije uzimanja lijeka.
Apsolutna biološka raspoloživost iznosi 64% poslije pojedinačne doze od
40 mg i povećava se do 89% poslije ponavljanog uzimanja iste doze jednom
dnevno. Za dozu od 20 mg esomeprazola odgovarajuće vrijednosti apsolutne
biološke raspoloživosti su 50% odnosno 68%.
Unos hrane i usporava i smanjuje resorpciju esomeprazola mada ovo ne
utiče značajno na efekat esomeprazola na intragastričnu kiselost.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi
približno 0,22 l/kg tjelesne mase. Esomeprazol se vezuje za proteine
plazme 97%.
Biotransformacija
Esomeprazol se u potpunosti metaboliše pomoću sistema citohroma P450
(CYP). Njaveći dio metabolizma esomeprazola zavisi od polimorfnog
CYP2C19, koji je odgovoran za formiranje hidroksi- i desmetil metabolita
esomeprazola. Preostali dio se metaboliše preko druge specifične
izoforme, CYP3A4, koja je odgovorna za formiranje esomeprazol sulfona,
glavnog metabolita u plazmi.
Eliminacija
Dolje navedeni parametri odnose se uglavnom na farmakokinetiku
esomeprazola kod ispitanika sa funkcionalnim enzimom CYP2C19, tzv.
ekstenzivni metabolizeri.
Ukupni plazma klirens je oko 17 l/h poslije pojedinačne doze i oko 9 l/h
poslije ponavljene primjene. Poluvrijeme eliminacije iz plazme je oko
1.3 časa poslije ponovljene primjene esomeprazola jednom dnevno.
Esomeprazol se kompletno eliminiše iz plazme između doza i nema
tendenciju da se akumulira kada se daje jednom dnevno.
Glavni metaboliti esomeprazola nemaju dejstva na sekreciju želudačne
kiseline. Skoro 80% oralne doze esomeprazola izlučuje se u vidu
metabolita urinom, a ostatak se izlučuje fecesom. U urinu se nalazi
manje od 1% osnovnog lijeka.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika esomeprazola ispitivana je u dozama do 40 mg dva puta
dnevno. Površina ispod krive koncentracije lijeka u plazmi u funkciji
vremena povećava se pri ponovljenoj primjeni esomeprazola. Ovo povećanje
je dozno-zavisno i dovodi do više nego proporcionalnog povećanja PIK
poslije ponovljene primjene. Ova vremenska i dozna zavisnost je
posljedica smanjenja metabolizma prvog prolaza i sistemskog klirensa
vjerovatno usljed inhibicije enzima CYP2C19 esomeprazolom i/ili njegovim
sulfonskim metabolitom.
Posebne populacije pacijenata
Slabi metabolizeri
Približno 2.9±1.5% populacije nema funkcionalni enzim CYP2C19 i oni se
nazivaju slabi metabolizeri. Kod ovih osoba metabolizam esomeprazola se
vjerovatno odvija pomoću CYP3A4. Poslije ponovljene primjene 40 mg
esomeprazola jednom dnevno, prosječna površina ispod krive koncentracije
lijeka u plazmi u funkciji vremena bila je približno 100% veća kod
slabih metabolizera u odnosu na one koji imaju funkcionalni enzim
CYP2C19 (ekstenzivni metabolizeri). Prosječne maksimalne koncentracije u
plazmi bile su povećane za oko 60%. Ovi nalazi nemaju uticaja na
doziranje esomeprazola.
Pol
Poslije pojedinačne doze od 40 mg esomeprazola prosječna površina ispod
krive koncentracije lijeka u plazmi u funkciji vremena bila je približno
30% veća kod žena nego kod muškaraca. Razlike između polova nisu uočene
pri ponovljenoj primjeni lijeka jednom dnevno. Ovi nalazi nemaju uticaja
na doziranje esomeprazola.
Oštećenje funkcije jetre
Metabolizam esomeprazola kod pacijenata sa blagom do umjerenom
insuficijencijom jetre može biti smanjen, dok je kod pacijenata sa težom
insuficijencijom jetre metabolizam esomeprazola smanjen što dovodi do
dvostrukog povećanja vrijednosti površine ispod krive koncentracije
esomeprazola u plazmi u funkciji vremena. Zbog toga, kod pacijenata sa
težom insuficijencijom jetre maksimalna doza ne smije biti veća od 20
mg. Esomeprazol i njegovi glavni metaboliti nemaju tendenciju da se
akumuliraju pri doziranju jednom dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedene studije na pacijentima sa oslabljenom funkcijom bubrega.
Pošto se putem bubrega izlučuju metaboliti esomeprazola, ali ne i
osnovno jedinjenje, ne očekuje se da metabolizam esomeprazola bude
promijenjen kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega.
Starija populacija
Metabolizam esomeprazola nije značajno promijenjen kod starijih
pacijenata (71-80 godina starosti).
Pedijatrijska populacija
Adolescenti uzrasta od 12 do 18 godina:
Ukupna izloženost (PIK) i vrijeme do postizanja maksimalnih
koncentracija u plazmi (t_(max)) kod pacijenata uzrasta 12-18 godina
bilo je slično kao kod odraslih za obije doze esomeprazola.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci dobijeni konvencionalnom studijama farmakološke
bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti,
karcinogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti i toksičnosti u
periodu razvića, nijesu ukazali na posebne opasnosti za ljude. Neželjena
dejstva koja nijesu uočena u kliničkim studijama, ali su primijećena kod
životinja pri nivoima izloženosti sličnim onima u kliničkim studijama i
koja mogu biti od značaja u kliničkoj primjeni bila su sljedeća:
U ispitivanjima karcinogenosti na pacovima sa racemskom mješavinom
uočeni su hiperplazija želudačnih ECL ćelija i karcinoidni tumori. Ovi
gastrični efekti kod pacova su posljedica produžene, izražene
hipergastrinemije do koje dolazi sekundarno usljed smanjene produkcije
želudačne kiseline i uočeni su poslije dugotrajnog tretiranja pacova
inhibitorima sekrecije želudačne kiseline.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Nexium, 20 mg, gastrorezistentna tableta
Glicerol monostearat 40-55,
Hidroksipropilceluloza,
Hipromeloza,
Gvožđe (III) oksid, crvenkastosmeđi (E172),
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172),
Magnezijum stearat,
Metakrilna kiselina etilakrilat, kopolimer (1:1) 30% disperzija,
Celuloza mikrokristalna,
Parafin sintetički,
Makrogoli,
Polisorbat 80,
Krospovidon,
Natrijum stearil fumarat,
Šećerne sfere (saharoza i skrob kukuruzni),
Talk,
Titan dioksid (E 171),
Trietil citrat.
Nexium, 40 mg, gastrorezistentna tableta
Glicerol monostearat 40-55,
Hidroksipropilceluloza,
Hipromeloza,
Gvožđe (III) oksid, crvenkastosmeđi (E172),
Magnezijum stearat,
Metakrilna kiselina etilakrilat, kopolimer (1:1) 30% disperzija,
Celuloza mikrokristalna,
Parafin sintetički,
Makrogoli,
Polisorbat 80,
Krospovidon,
Natrijum stearil fumarat,
Šećerne sfere (saharoza i skrob kukuruzni),
Talk,
Titan dioksid (E 171),
Trietil citrat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Lijek se ne smije koristiti nakon isteka datuma navedenog na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati van domašaja djece.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je aluminijumski blister u kome se nalazi 7
gastrorezistentnih tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa po 7 gastrorezistentnih tableta (ukupno 7
gastrorezistentnih tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Odlaganje i uništavanje neupotrijebljenog lijeka vrši se u skladu sa
postojećim propisima.
Davanje lijeka kroz gastričnu sondu
1. Staviti tabletu u odgovarajući špric i napuniti ga sa približno 25 ml
vode i približno 5 ml vazduha.
Kod nekih sondi potrebna je disperzija u 50 ml vode da bi se spriječilo
da pelete začepe sondu.
2. Odmah potom tresite špric oko 2 minuta da se tableta rastvori.
3. Držite špric sa vrhom naviše i provjerite da vrh nije začepljen.
4. Špric spojite sa tubusom održavajući gornji položaj.
5. Protresite špric i postavite ga tako da mu vrh bude usmjeren na
dolje. Odmah ubrizgajte 5 – 10 ml u tubus. Po ubrizgavanju okrenite
špric i protresite ga (špric morate držati sa vrhom usmjerenim nagore da
se izbjegne začepljenje vrha).
6. Okrenite špric vrhom nadolje i odmah ubrizgajte još 5 – 10 ml u
tubus. Ponavljate ovaj postupak sve dok ne ispraznite špric.
7. Napunite špric sa 25 ml vode i 5 ml vazduha i ponavljajte korak br. 5
ako je neophodno da se ispere sav talog sa šprica. Za neke tubuse
potrebno je da se koristi 50 ml vode.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nexium, gastrorezistentna tableta, 20 mg, blister, 7 gastrorezistentnih
tableta: 2030/25/1527 - 3067
Nexium, gastrorezistentna tableta, 40 mg, blister, 7 gastrorezistentnih
tableta: 2030/25/1528 - 3068
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.01.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 26.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine