Nexavar uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Nexavar, 200 mg, film tableta
INN: sorafenib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku sorafenib
tosilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete.
Crvene, okrugle, fasetirane bikonveksne film tablete, na kojima su sa
jedne strane oznake Bayer, a sa druge broj “200”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hepatocelularni karcinom
Nexavar je indikovan za liječenje hepatocelularnog karcinoma (vidjeti
dio 5.1).
Karcinom bubrežnih ćelija
Nexavar je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija, zasnovana na
primjeni interferona-alfa ili interleukina-2, nije bila uspješna, ili
kod kojih ova terapija nije bila adekvatna.
Diferencirani karcinom tireoidne žlijezde
Nexavar je indikovan za liječenje pacijenta sa progresivnim, lokalno
uznapredovalim ili metastatskim, diferenciranim
(papilarne/folikularne/Hurthle-ijevih ćelija) karcinomom tireoidne
žlijezde, koji je refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Nexavar treba sprovoditi pod nadzorom ljekara sa
iskustvom u primjeni antineoplastika.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Nexavar kod odraslih je 400 mg sorafeniba (dvije
tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od
800 mg).
Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje klinička korist, ili dok
se ne razviju znaci neprihvatljive toksičnosti.
Prilagođavanje doziranja
Terapija suspektnih neželjenih dejstava lijeka može da zahtijeva
privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba.
Kada je neophodno smanjenje doze tokom liječenja hepatocelularnog
karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog
karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu
lijeka Nexavar trebalo bi smanjiti na dvije tablete od 200 mg sorafeniba
jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).
Kada je neophodno smanjiti dozu tokom terapije diferenciranog karcinoma
tireoideje (engl. differentiated thyroid carcinoma, DTC), dozu lijeka
Nexavar treba smanjiti na 600 mg sorafeniba dnevno, u podijeljenim
dozama (dvije tablete od 200 mg i nakon dvanaest sati jedna tableta od
200 mg).
Ukoliko je potrebno dodatno smanjiti dozu, doza lijeka Nexavar može biti
smanjena na 400 mg sorafeniba dnevno u podijeljenim dozama (po jedna
tableta od 200 mg na dvanaest sati), a za dodatno smanjenje može se
uzeti jedna tableta od 200 mg jednom dnevno. Nakon poboljšanja
neželjenih reakcija koje nijesu hematološkog porekla, doza lijeka
Nexavar se može povećati.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina
nijesu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata (pacijenti stariji od 65 godina) nije potrebno
prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim poremećajem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o
primjeni kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza (vidjeti dio 5.2).
Preporučuje se praćenje balansa tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa
rizikom za nastanak poremećaja funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem jetre
Child Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim). Nijesu dostupni
podaci o primjeni kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre Child
Pugh stadijuma C (teškim) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2).
Način primjene
Oralna upotreba.
Preporučuje se primjena sorafeniba bez hrane ili sa obrokom sa niskim
ili umjerenim sadržajem masti. Ako pacijent namjerava da uzme obrok sa
dosta masti, tablete sorafeniba bi trebalo uzeti najmanje 1 sat prije
ili 2 sata poslije obroka. Tablete treba progutati uz čašu vode.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi sastojak
preparata naveden u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dermatološka toksičnost
Kožne reakcije na šakama i stopalima (palmarno-plantarna
eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešća neželjena dejstva
lijeka Nexavar. Osip i kožne reakcije na šakama i stopalima su obično
CTC (Common Toxicity Criteria) stepena 1 i 2, i generalno se javljaju u
toku prvih šest nedjelja terapije sorafenibom. Liječenje dermatološke
toksičnosti može uključiti lokalnu terapiju u cilju simptomatskog
poboljšanja, privremeno obustavljanje terapije i/ili modifikovanje doze
sorafeniba, ili u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajno
obustavljanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Hipertenzija
Kod pacijenata liječenih sorafenibom uočena je povećana incidenca
arterijske hipertenzije. Hipertenzija je bila obično blaga do umjerena,
pojavljivala se rano tokom terapije i uspješno je zbrinjavana
standardnom antihipertenzivnom terapijom. Treba redovno pratiti krvni
pritisak i preduzeti mjere, ako je potrebno, u skladu sa standardnom
medicinskom praksom. U slučajevima teške ili perzistentne hipertenzije,
ili hipertenzivne krize uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije,
trebalo bi razmotriti mogućnost trajnog obustavljanja primjene
sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Aneurizme i disekcije arterija
Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez
nje može podstaći stvaranje aneurizmi i/ili disekcije arterija. Prije
početka primjene lijeka Nexavar, potrebno je pažljivo razmotriti ovaj
rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
aneurizma u anamnezi.
Hipoglikemija
Tokom liječenja sorafenibom u nekim slučajevima je zabilježeno klinički
simptomatsko sniženje glukoze u krvi, koje zahtijeva hospitalizaciju
zbog gubitka svijesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije liječenje
sorafenibom treba privremeno prekinuti. Kod pacijenata sa dijabetesom
potrebno je redovno proveravati nivo glukoze u krvi kako bi se
procijenilo da li je potrebno prilagoditi doziranje antidijabetičkog
lijeka.
Krvarenje
Nakon primjene sorafeniba, može da se javi povećani rizik od krvarenja.
Ako krvarenje zahtijeva medicinsku intervenciju, preporučuje se da se
razmotri trajno obustavljanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Srčana ishemija i/ili infarkt
U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji
(studija 1, vidjeti dio 5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta kao
posljedice terapije bila je viša u grupi koja je primala sorafenib
(4,9%), u poređenju sa placebo grupom (0,4%). U studiji 3 (vidjeti dio
5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta kao posljedice terapije bila je
2,7% u grupi koja je primala sorafenib, u poređenju sa 1,3% u placebo
grupi. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija, ili
nedavnim infarktom miokarda, bili su isključeni iz ovih studija. Kod
pacijenata kod kojih se razvije srčana ishemija i/ili infarkt treba
razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje primjene sorafeniba
(vidjeti dio 4.8).
Produženje QT intervala
Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (vidjeti dio 5.1),
što može povećati rizik za pojavu ventrikularnih aritmija. Potreban je
oprez pri primjeni sorafeniba kod pacijenata koji imaju, ili kod kojih
postoji vjerovatnoća pojave produženog QTc intervala, kao što su
pacijenti sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, pacijenti
liječeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji su na
terapiji određenim antiaritmijskim ljekovima ili drugim ljekovima koji
dovode do produžavanja QT intervala, ili pacijenti sa poremećajem
elektrolita poput hipokalijemije, hipokalcemije ili hipomagnezijemije.
Tokom primjene sorafeniba kod ovih pacijenata, treba razmotriti
periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijum,
kalijum, kalcijum).
Gastrointestinalna perforacija
Gastrointestinalna perforacija je neželjeni događaj koji se povremeno
javlja i prijavljena je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju
sorafenib. U nekim slučajevima ovo nije bilo povezano sa jasnim
intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (vidjeti
dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Slučajevi sindroma lize tumora, od kojih su neki bili sa smrtnim
ishodom, prijavljeni su kod pacijenata
liječenih sorafenibom nakon stavljanja lijeka u promet. Faktori rizika
za sindrom lize tumora uključuju
veliko tumorsko opterećenje, postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega,
oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Te pacijente treba
pomno pratiti i odmah liječiti kako je klinički indikovano, te je
potrebno razmotriti profilaktičku hidraciju.
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre
stadijuma Child Pugh C (teško). Pošto se sorafenib uglavnom elimiše
preko jetre, izloženost lijeku može da bude povećana kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2. i 5.2).
Istovremena primjena varfarina
Kod nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tokom terapije sorafenibom
prijavljivani su rijetki slučajevi krvarenja ili povećanje vrijednosti
internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised
Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon
trebalo bi redovno kontrolisati, kako bi se uočile promjene
protrombinskog vremena, INR-a ili pojave kliničkih epizoda krvarenja
(vidjeti djelove 4.5. i 4.8).
Komplikacije kod zarastanja rana
Do sada nijesu sprovođene formalne studije o uticaju sorafeniba na
zarastanje rana. Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim
zahvatima iz predostrožnosti se preporučuje privremeno prekidanje
terapije sorafenibom. Postoji ograničeno kliničko iskustvo kada je u
pitanju vrijeme nakon kojeg se može ponovo uvesti terapija poslije većih
hirurških intervencija. Stoga, odluka o nastavku terapije sorafenibom
poslije većih hirurških zahvata treba da bude zasnovana na kliničkoj
procjeni adekvatnog zarastanja rana.
Starija populacija
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije. Potrebno je
razmotriti praćenje bubrežne funkcije.
Interakcije sa drugim ljekovima
Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni sorafeniba i jedinjenja
koja se metabolišu/eliminišu pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili
UGT1A9 puteva (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se oprez kada se sorafenib primjenjuje istovremeno sa
docetakselom (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veći
poremećaj gastrointestinalne mikroflore može smanjiti bioraspoloživost
sorafeniba (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti rizik od sniženja
koncentracije sorafeniba u plazmi prije nego što se započne terapija
antibioticima.
Prijavljena je veća smrtnost pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija
pluća koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa
hemoterapijom zasnovanom na platini. U dva randomizovana ispitivanja kod
pacijenata sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell
Lung Cancer, NSCLC) u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih
ćelija koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa
paklitakselom/karboplatinom, nađeno je da je HR (engl. Hazard Ratio)
ukupnog preživljavanja bio 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a u kombinaciji sa
gemcitabinom/cisplatinom 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nijedan od razloga
smrtnosti nije bio dominantan, ali primijećena je veća incidenca
neželjenih događaja kao što su respiratorna insuficijencija, hemoragija
i infekcije kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u
kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na platini.
Posebna upozorenja vezana za oboljenje
Diferencirani karcinom tireoideje (DTC)
Prije započinjanja terapije, ljekarima se preporučuje da pažljivo
procijene prognozu svakog pacijenta ponaosob uzimajući u obzir
maksimalnu veličinu lezije (vidjeti dio 5.1), simptome povezane sa
bolešću (vidjeti dio 5.1) i brzinu napredovanja oboljenja.
Terapija suspektnih neželjenih dejstava lijeka može da zahtijeva
privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba. U studiji
5 (vidjeti dio 5.1), primjena je bila prekinuta kod 37% ispitanika, a
kod 35% je smanjena doza već tokom prvog ciklusa liječenja sorafenibom.
Smanjenje doze je samo djelimično bilo uspješno u ublažavanju neželjenih
reakcija. Zbog toga se preporučuje da se prilikom ponavljanih procjena
odnosa korist/rizik uzme u obzir antitumorska aktivnost i podnošljivost
lijeka.
Hemoragija kod DTC
Kod pacijenata sa DTC, zbog potencijalnog rizika od krvarenja,
trahealnu, bronhijalnu i ezofagealnu infiltraciju treba liječiti
lokalnom terapijom, prije primjene sorafeniba.
Hipokalcemija kod DTC
Prilikom primjene sorafeniba kod pacijenata sa DTC preporučuje se
pažljivo praćenje nivoa kalcijuma u krvi. U kliničkim ispitivanjima
hipokalcemija se češće i u težem obliku javljala kod pacijenata sa DTC,
naročito kod onih sa hipoparatireoidizmom u istoriji bolesti, u odnosu
na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim
karcinomom. Hipokalcemija stepena 3 i 4 javila se kod 6.8%, odnosno 3.4%
pacijenta sa DTC liječenih sorafenibom (vidjeti dio 4.8). Tešku
hipokalcemiju treba korigovati kako bi se spriječile komplikacije kao
što su produženje QT intervala ili torsade de pointes (vidjeti dio
„Produženje QT intervala“).
TSH supersija kod DTC
U studiji 5 (vidjeti dio 5.1), primijećeno je povećanje vrijednosti TSH
iznad 0,5 mU/L kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom.
Preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti TSH kod pacijenata koji
boluju od DTC, a na terapiji su sorafenibom.
Karcinom bubrežnih ćelija
Pacijenti sa visokim rizikom, prema prognostičkim grupama MSKCC
(Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nijesu bili uključeni u fazu
III kliničke studije karcinoma bubrežnih ćelija (vidjeti Studiju 1 u
dijelu 5.1) tako da odnos korist/rizik nije procijenjen u ovoj grupi
pacijenata.
Informacije o pomoćnim supstancama
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Induktori metaboličkih enzima
Primjena rifampicina tokom 5 dana prije primjene pojedinačne doze
sorafeniba dovela je do smanjenja PIK-a sorafeniba za prosječno 37%.
Drugi induktori CYP3A4 aktivnosti i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum
perforatum, odnosno kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i
deksametazon) mogu takođe ubrzati metabolizam sorafeniba i tako smanjiti
koncentraciju sorafeniba.
Inhibitori CYP3A4
Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primijenjen jednom dnevno tokom 7
dana kod zdravih muških dobrovoljaca, nije mijenjao prosječni PIK
pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci sugerišu da klinička
farmakokinetička interakcija sorafeniba i inhibitora CYP3A4 nije
vjerovatna.
Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 izoenzima
U in vitro uslovima sorafenib inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 približno
istom jačinom. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim ispitivanjima kod
istovremene primjene sorafeniba 400 mg dva puta dnevno sa
ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6, ili paklitakselom, supstratom
CYP2C8, nije došlo do klinički značajne inhibicije. Ovi podaci ukazuju
da sorafenib u preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno možda nije in
vivo inhibitor CYP2B6 ili CYP2C8 izoenzima.
Takođe, istovremena primjena sorafeniba i varfarina, supstrata CYP2C9,
nije dovela do promjene srednje vrijednosti PT-INR u odnosu na placebo.
Prema tome, može se očekivati da će rizik za klinički značajnu
inhibiciju CYP2C9 sorafenibom in vivo biti nizak. Međutim, pacijenti
koji su na terapiji varfarinom ili fenprokumonom treba redovno da
kontrolišu svoj INR (vidjeti dio 4.4).
Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 izoenzima
Istovremena primjena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili
omeprazola, koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6, odnosno CYP2C19,
nije mijenjala izloženost ovim ljekovina. Ovo ukazuje na to da sorafenib
nije ni inhibitor ni induktor ovih izoenzima citohroma P450. Stoga,
kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih
enzima nijesu vjerovatne.
Supstrati UGT1A1 i UGT1A9 izoenzima
In vitro, sorafenib inhibira glukuronidaciju preko UGT1A1 i UGT1A9.
Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat (vidjeti dolje i dio 4.4).
In vitro studije indukcije CYP enzima
Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nijesu bile izmijenjene poslije tretiranja
kulture humanih hepatocita sorafenibom, što ukazuje na to da sorafenib
vjerovatno nije induktor CYP1A2 i CYP3A4.
P-gp supstrati
In vitro je pokazano da sorafenib inhibira transportni protein
p-glikoprotein (P-gp). Povećanje koncentracije P-gp supstrata u plazmi,
kao što je digoksin, ne može se isključiti prilikom istovremene primjene
sorafeniba.
Kombinacija sa drugim antineoplastičnim ljekovima
U kliničkim ispitivanjima, sorafenib je primjenjivan sa raznim drugim
antineoplastičnim ljekovima pri njihovim uobičajenim doznim režimima,
uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel,
karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i
ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili
ciklofosfamida.
Paklitaksel/karboplatin
- Primjena paklitaksela (225 mg/m²) i karboplatina (PIK = 6) sa
sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), primijenjenog sa trodnevnom
pauzom u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene
paklitaksela/karboplatina), nije dovela do značajnog uticaja na
farmakokinetiku paklitaksela.
- Istovremena primjena paklitaksela (225 mg/m², jednom na svake 3
nedjelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta
dnevno, bez pauze u doziranju sorafeniba) dovela je do 47% povećanja
izloženosti sorafenibu, 29% povećanja izloženosti paklitakselu i 50%
povećanja izloženosti 6-OH-paklitakselu. Nije bilo uticaja na
farmakokinetiku karboplatina.
Ovi podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju kada su
paklitaksel i karboplatin primijenjeni istovremeno sa sorafenibom uz
trodnevnu pauzu u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene
paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti
sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primjene sa sorafenibom bez
pauze u doziranju nije poznat.
Kapecitabin
Istovremena primjena kapecitabina (750-1050 mg/m² dva puta dnevno, od 1.
do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva
puta dnevno, kontinuirana neprekidna primjena) nije dovela do značajne
promjene u izloženosti sorafenibu, ali je došlo do 15-50% povećanja
izloženosti kapecitabinu i 0-52% povećanja izloženosti 5-FU. Klinički
značaj ovih malih do umjerenih povećanja u izloženosti kapecitabinu i
5-FU kod istovremene primjene sa sorafenibom je nepoznat.
Doksorubicin/irinotekan
Istovremena terapija sa sorafenibom imala je za rezultat povećanje PIK-a
doksorubicina za 21%. Prilikom primjene sa irinotekanom, čiji se aktivni
metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 puta, postoji povećanje
PIK-a SN-38 od 67-120% i povećanje PIK-a irinotekana od 26-42%. Klinički
značaj ovih nalaza je nepoznat (vidjeti dio 4.4).
Docetaksel
Istovremena primjena docetaksela (75 ili 100 mg/m² primijenjenog jednom
na svakih 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno,
primijenjenog od 2. do 19. dana tokom 21-dnevnog ciklusa, sa pauzom u
doziranju od 3 dana u vrijeme primjene docetaksela) dovela je do
povećanja PIK-a docetaksela od 36-80% i povećanja C_(max) docetaksela od
16-32%. Ukoliko se sorafenib primjenjuje istovremeno sa docetakselom
potreban je oprez (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Neomicin
Istovremena primjena neomicina, nesistemskog antibiotika koji se
koristio za eradikaciju gastrointestinalne flore, interferira sa
enterohepatičkim recikliranjem sorafniba (vidjeti dio 5.2. Metabolizam i
eliminacija), što dovodi do smanjenja izloženosti sorafenibu. Kod
zdravih dobrovoljaca koji su primali neomicin tokom 5 dana, prosječna
izloženost sorafenibu se smanjila za 54%. Uticaj drugih antibiotika nije
ispitivan, ali bi vjerovatno zavisio od njihove sposobnosti da
interreaguju sa mikroorganizmima koji imaju glukuronidaznu aktivnost.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Rezultati ipitivanja na životinjama ukazuju na to da sorafenib može da
ošteti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni sorafeniba kod trudnica. Studije na životinjama
pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (vidjeti
dio 5.3). Kod pacova je pokazano da sorafenib i njegovi metaboliti
prolaze kroz placentu, pa se predviđa da bi sorafenib mogao da uzrokuje
štetna dejstva na fetus. Sorafenib se ne smije koristiti u toku trudnoće
osim ako je apsolutno neophodan, i to poslije pažljivog razmatranja
potreba majke i rizika za fetus.
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti efikasnu kontracepciju za
vrijeme terapije.
Dojenje
Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Kod životinja, sorafenib i/ili njegovi metaboliti su se izlučivali u
mlijeko. Pošto sorafenib može da naškodi rastu i razvoju deteta (vidjeti
dio 5.3), žene ne smiju da doje tokom terapije sorafenibom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Nema dokaza da sorafenib utiče na
sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najznačajnije ozbiljne neželjene reakcije su infarkt/ishemija miokarda,
gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan lijekom, hemoragija i
hipertenzija/hipertenzivna kriza.
Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, zamor, alopecija,
infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (odgovara sindromu
palmarno-plantarne eritrodizestezije u MedDRA) i osip.
Neželjene reakcije, koje su prijavljene u više kliničkih ispitivanja ili
u postmarketinškom praćenju date su u Tabeli 1 u nastavku, po klasama
sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalost je definisana kao:
veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do
<1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su data po opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u
višestrukim kliničkim ispitivanjima ili u postmarketinškom periodu
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Klasa sistema | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata |
| organa | | | | | učestalost |
+====================+======================+===================+======================+====================+=================+
| Infekcije i | Infekcija | Folikulitis | | | |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | Limfopenija | Leukopenija | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | Neutropenija | | | |
| | | | | | |
| | | Anemija | | | |
| | | | | | |
| | | Trombocitopenija | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Imunološki | | | Reakcije | Angioedem | |
| poremećaji | | | preosjetljivosti | | |
| | | | (uključujući kožne | | |
| | | | reakcije i | | |
| | | | urtikariju) | | |
| | | | | | |
| | | | Anafilaktičke | | |
| | | | reakcije | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Endokrini | | Hipotireoidizam | Hipertireoidizam | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Anoreksija | Hipokalcemija | Dehidracija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | Hipofosfatemija | Hipokalemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hiponatremija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipoglikemija | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Periferna | Posteriorna | | Encefalopatija° |
| sistema | | senzorna | reverzibilna | | |
| | | neuropatija | leukoencefalopatija* | | |
| | | | | | |
| | | Disgeuzija | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | | Tinitus | | | |
| centra za | | | | | |
| ravnotežu | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Kongestivna | | Produženje QT | |
| poremećaji | | srčana | | intervala | |
| | | insuficijencija* | | | |
| | | | | | |
| | | Ishemija i | | | |
| | | infarkt miokarda* | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Vaskularni | Krvarenje (koje | Crvenilo | Hipertenzivna kriza* | | Aneurizme i |
| poremećaji | uključuje i | | | | disekcije |
| | krvarenje u | | | | arterija |
| | gastrointestinalnom* | | | | |
| | i respiratornom | | | | |
| | traktu* i cerebralno | | | | |
| | krvarenje*) | | | | |
| | | | | | |
| | Hipertenzija | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | Rinoreja | Oboljenja poput | | |
| torakalni i | | | intersticijalne | | |
| medijastinalni | | Promuklost | bolesti pluća* | | |
| poremećaji | | | (pneumonitis, | | |
| | | | radijacioni | | |
| | | | pneumonitis, akutni | | |
| | | | respiratorni | | |
| | | | distres, itd.) | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Stomatitis | Pankreatitis | | |
| poremećaji | | (uključujući | | | |
| | Mučnina | suvoću usta i | Gastritis | | |
| | | glosodiniju) | | | |
| | Povraćanje | | Gastrointestinalna | | |
| | | Dispepsija | perforacija* | | |
| | Opstipacija | | | | |
| | | Disfagija | | | |
| | | | | | |
| | | Gastroezofagealna | | | |
| | | refluksna bolest | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | | Povećanje bilirubina | Hepatitis izazvan | |
| poremećaji | | | i žutica | ljekovima* | |
| | | | | | |
| | | | Holecistitis | | |
| | | | | | |
| | | | Holangitis | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Suva koža | Keratoakantom/ | Ekcem | Dermatitis izazvan | |
| nivou kože i | | | | prethodnom | |
| potkožnog tkiva | Osip | karcinom | Erythema multiforme | radijacijom | |
| | | skvamoznih ćelija | | | |
| | Alopecija | kože | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | | | sindrom | |
| | Kožna reakcija na | Eksfolijativni | | | |
| | šakama i stopalima** | dermatitis | | Leukocitoklastični | |
| | | | | vaskulitis | |
| | Eritem | Akne | | | |
| | | | | Toksična | |
| | Svrab | Ljuštenje kože | | epidermalna | |
| | | | | nekroliza* | |
| | | Hiperkeratoza | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Artralgija | Mijalgija | | Rabdomioliza | |
| mišićno-skeletnog, | | | | | |
| vezivnog i | | Spazam mišića | | | |
| koštanog tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | Bubrežna | | Nefrotski sindrom | |
| nivou bubrega i | | insuficijencija | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
| | | Proteinurija | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Erektilna | Ginekomastija | | |
| reproduktivnog | | disfunkcija | | | |
| sistema i na nivou | | | | | |
| dojki | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor | Astenija | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | Bol (uključujući i | Bolest slična | | | |
| | onaj u ustima, | influenci | | | |
| | trbuhu, kostima, bol | | | | |
| | u tumoru i | Zapaljenje | | | |
| | glavobolju) | sluzokože | | | |
| | | | | | |
| | Groznica | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Laboratorijska | Smanjenje tjelesne | Prolazno | Prolazno povećanje | | |
| ispitivanja | mase | povećanje | vrijednosti alkalne | | |
| | | vrijednosti | fosfataze u krvi, | | |
| | Povišena vrijednost | transaminaza | Abnormalan INR, | | |
| | amilaze | | Abnormalan nivo | | |
| | | | protrombina | | |
| | Povišena vrijednost | | | | |
| | lipaze | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
* Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod.
Ovakvi događaji se javljaju povremeno ili rjeđe nego povremeno.
** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu
palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA.
° Slučajevi su prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.
Druge informacije vezane za odabrane neželjene reakcije
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkim studijama sponzorisanim od strane kompanije, kongestivna
srčana insuficijencija je prijavljena kao neželjeni događaj koji se
javljao kod 1,9% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom
(N=2276). U studiji 11213 (RCC) neželjeni događaji koji su
podrazumijevali kongestivnu srčanu insuficijenciju prijavljeni su kod
1,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,7%
pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC) ovi neželjeni
događaji su prijavljeni kod 0,99% pacijenata koji su bili na terapiji
sorafenibom i kod 1,1% pacijenata koji su primali placebo.
Dodatne informacije za posebne populacije
U kliničkim ispitivanjima, određene neželjene reakcije kao što su kožna
reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje tjelesne
mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih
ćelija kože, javljale su se sa značajno većom učestalošću kod pacijenata
sa diferenciranim karcinomom tireoideje nego kod pacijenata sa
karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.
Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa
hepatocelularnim karcinomom (studija 3) i karcinomom bubrežnih ćelija
(studija 1)
Veoma često je prijavljivana povišena vrijednost lipaze i amilaze.
Povišene vrijednosti lipaze stepena 3 ili 4 po CTCAE (engl. Common
Terminology Criteria for Adverse Events) javile su se kod 11% pacijenata
u studiji 1 (karcinom bubrežnih ćelija) i 9% ispitanika u studiji 3
(hepatocelularni karcinom) u sorafenib grupi, u poređenju sa 7% i 9%
pacijenata u placebo grupi. Povišenje vrijednosti amilaze CTCAE stepena
3 ili 4 prijavljeno je kod 1% pacijenata u studiji 1 i 2% pacijenata u
sorafenib grupi u studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj
placebo grupi. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451
pacijenta koji su bili na terapiji sorafenibom (CTCAE stepen 4) u
studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom
u studiji 3 (CTCAE stepen 2) i kod 1 od 451 pacijenta (CTCAE stepen 2) u
placebo grupi u studiji 1.
Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, primijećen kod
45% i 35% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju
sa 12% i 11% pacijenata koji su dobili placebo u studiji 1 i studiji 3.
Hipofosfatemija stepena 3 po CTCAE (1-2 mg/dL) u studiji 1 javila se kod
13% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 3% pacijenata iz
placebo grupe, a u studiji 3 kod 11% pacijenata koji su bili na terapiji
sorafenibom i 2% pacijenata iz placebo grupe. Nije bilo slučajeva
hipofosfatemije stepena 4 po CTCAE (<1 mg/dL) kod bilo kog pacijenta iz
sorafenib ili placebo grupe u studiji 1, a 1 slučaj je prijavljen u
placebo grupi studije 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa
primjenom sorafeniba nije poznata.
Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova CTCAE stepena 3 ili 4
javila su se kod ≥5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom,
uključujući i limfopeniju i neutropeniju.
Hipokalcemija je prijavljena kod 12% , odnosno 26,5% pacijenata koji su
bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 7,5%, odnosno 14,8%
pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. U
najvećem broju prijava hipokalcemije su bile niskog stepena (CTCAE
stepen 1 i 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0-7,0 mg/dL) javila se
kod 1,1% i 1,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,2% i
1,1% pacijenata u placebo grupi, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (<6,0
mg/dL) javila se kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji
sorafenibom i kod 0,5% i 0% pacijenata u placebo grupi u studiji 1,
odnosno studiji 3. Etiologija hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije
poznata.
Smanjena koncentracija kalijuma je prijavljena kod 5,4% i 9,5%
pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,7% i
5,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3.
Većina prijava hipokalemije je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U
ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 se javila kod 1,1% i 0,4%
pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 0,2% i
0,7% pacijenata koji su primali placebo. Nijesu prijavljeni slučajevi
hipokalemije CTCAE stepena 4.
Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa
diferenciranim karcinomom tireoideje (studija 5)
Hipokalcemija je prijavljena kod 35,7% pacijenata koji su bili na
terapiji sorafenibom, u poređenju sa 11% pacijenata koji su primali
placebo. Većina slučajeva hipokalcemije je bila niskog stepena.
Hipokalcemija CTCAE stepena 3 javila se kod 6,8% pacijenata koji su bili
na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali
placebo, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 se javila kod 3,4% pacijenata
koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji
su primali placebo.
Druga klinički značajna odstupanja vrijednosti laboratorijskih testova
prijavljena u studiji 5 prikazana su u tabeli 2.
Tabela 2: Odstupanja vrijednosti laboratorijskih testova prijavljena kod
pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoideje (studija 5) tokom
dvostruko slijepog perioda
+-------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Laboratorijski | Sorafenib N=207 | Placebo N=209 |
| parametar (u % | | |
| ispitanih | | |
| uzoraka) | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Svi stepeni* | Stepen 3* | Stepen 4* | Svi stepeni* | Stepen 3* | Stepen 4* |
+===================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Anemija | 30.9 | 0.5 | 0 | 23.4 | 0.5 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Trombocitopenija | 18.4 | 0 | 0 | 9.6 | 0 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Neutropenija | 19.8 | 0.5 | 0.5 | 12 | 0 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Limfopenija | 42 | 9.7 | 0.5 | 25.8 | 5.3 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hipokalemija | 17.9 | 1.9 | 0 | 2.4 | 0 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hipofosfatemija** | 19.3 | 12.6 | 0 | 2.4 | 1.4 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišene | 8.7 | 0 | 0 | 4.8 | 0 | 0 |
| vrijdnosti | | | | | | |
| bilirubina | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišena | 58.9 | 3.4 | 1,0 | 24.4 | 0 | 0 |
| vrijednost ALT | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišena | 53.6 | 1,0 | 1,0 | 14.8 | 0 | 0 |
| vrijednost AST | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišena | 12.6 | 2.4 | 1.4 | 6.2 | 0 | 1,0 |
| vrijednost | | | | | | |
| amilaze | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišena | 11.1 | 2.4 | 0 | 2.9 | 0.5 | 0 |
| vrijednost lipaze | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
* Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), verzija 3.0
** Etiologija hipofosfatemije pri primjeni sorafeniba je nepoznata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja sorafenibom. Najviša
klinički ispitana doza sorafeniba je 800 mg dva puta dnevno. Neželjeni
događaji uočeni pri ovoj dozi bili su uglavnom dijareja i dermatološki
događaji. U slučaju sumnje na predoziranje, primjenu sorafeniba treba
obustaviti i po potrebi primijeniti mjere suportivne terapije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX02
Sorafenib je multikinazni inhibitor, koji je pokazao in vitro i in vivo
antiproliferativno i antiangiogeno djelovanje.
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Sorafenib je multikinazni inhibitor koji smanjuje proliferaciju
tumorskih ćelija in vitro. Sorafenib inhibira tumorski rast u širokom
spektru ksenografta ljudskih tumora kod miševa kojima je odstranjen
timus, udruženo sa smanjenjem tumorske angiogeneze. Sorafenib inhibira
aktivnost ciljnih mjesta u tumorskim ćelijama (CRAF, BRAF, V600E BRAF,
c-KIT i FLT-3) i u krvnim sudovima tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i
PDGFR-β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3,
VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β receptorske tirozin kinaze.
Klinička efikasnost
Klinička bezbjednost i efikasnost sorafeniba ispitani su kod pacijenata
sa hepatocelularnim karcinomom (HCC), kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i pacijenata sa diferenciranim
karcinomom tireoideje (DTC).
Hepatocelularni karcinom
Studija 3 (studija 100554) bila je studija faze III – internacionalna,
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana
studija, sprovedena na 602 ispitanika sa hepatocelularnim karcinomom.
Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su uporedive između
sorafenib i placebo grupe u odnosu na ECOG (engl. Eastern Cooperative
Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1: 38% naspram
39%; status 2: 8% naspram 7%), TNM stadijum (stadijum I: <1% naspram
<1%; stadijum II: 10,4% naspram 8,3%; stadijum III: 37,8% naspram 43,6%;
stadijum IV: 50,8% naspram 46,9%) i BCLC stadijum (stadijum B: 18,1%
naspram 16,8%; stadijum C: 81,6% naspram, 83,2%; stadijum D: <1% naspram
0%).
Studija je prekinuta kada je planirana preliminarna analiza ukupnog
preživljavanja – OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu
granicu efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu
prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69; p=0,00058,
vidjeti Tabelu 3).
Postoje ograničeni podaci iz ove studije za pacijente sa oštećenjem
funkcije jetre Child Pugh stadijuma B, a samo jedan pacijent sa
oštećenjem jetre Child Pugh stadijuma C je bio uključen u studiju.
Tabela 3: Rezultati efikasnosti studije 3 (studija 100554)
hepatocelularnog karcinoma
+------------------+------------+------------+--------------+-------------+
| Parametar | Sorafenib | Placebo | p-vrijednost | HR |
| efikasnosti | | | | |
| | (N=299) | (N=303) | | (95% CI) |
+==================+============+============+==============+=============+
| Opšte | 46,3 | 34,4 | 0,00058* | 0,69 |
| preživljavanje | | | | |
| [srednja | (40,9; | (29,4; | | (0,55; |
| vrijednost, | 57,9) | 39,4) | | 0,87) |
| nedjelje (95% | | | | |
| CI)] | | | | |
+------------------+------------+------------+--------------+-------------+
| Vrijeme do | 24,0 | 12,3 | 0,000007 | 0,58 |
| progresije (TTP) | | | | |
| [srednja | (18,0; | (11,7; | | (0,45; |
| vrijednost, | 30,0) | 17,1) | | 0,74) |
| nedjelje (95% | | | | |
| CI)]** | | | | |
+------------------+------------+------------+--------------+-------------+
CI=Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR=Indeks rizika
(engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)
*statistički značajno jer je p-vrijednost bila ispod određene
vrijednosti za O’Brien Fleming granicu zaustavljanja od 0,0077
**nezavisni radiološki izvještaj
U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko
slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (Studija 4, 11849)
procijenjena je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa
uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija, koja je
sprovedena u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je rezultate Studije 3 po
pitanju pozitivnog odnosa korist-rizik sorafeniba (HR (OS): 0,68; p =
0,01414).
Kod unaprijed određenih stratifikacionih faktora (ECOG status, prisustvo
i odsustvo makroskopskih vaskularnih invazija i/ili ekstrahepatičkog
širenja tumora) i u Studiji 3 i u Studiji 4, HR je dosljedno bio
povoljniji za sorafenib u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe
ukazuje na to da su pacijenti sa udaljenijim metastazama na početku
terapije imali manje izražen odgovor na terapiju.
Karcinom bubrežnih ćelija
Bezbjednost i efikasnost sorafeniba u terapiji uznapredovalog karcinoma
bubrežnih ćelija (RCC) ispitane su u dvije kliničke studije:
Studija 1 (studija 11213) bila je studija faze III – multicentrična,
randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana, sprovedena na
903 pacijenta. Uključeni su samo pacijenti sa jasnim karcinomom
bubrežnih ćelija, podtip svjetloćelijski karcinom, sa malim do umjerenim
rizikom po MSKCC klasifikaciji (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer
Center). Primarni ishodi ispitivanja bili su ukupno preživljavanje (OS)
i preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression-Free
Survival, PFS).
Približno polovina pacijenata je imala status 0 prema ECOG, a polovina
pacijenata bila je prema kriterijumima MSKCC u prognostičkoj grupi sa
niskim rizikom.
PFS je procjenjivan pomoću „slijepog“ (nezavisnog) radiološkog pregleda,
i vrednovan uz primjenu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors) kriterijuma. Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod
769 pacijenata. Medijana PFS iznosila je 167 dana kod pacijenata
randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 84 dana kod grupe
liječene placebom (HR = 0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Starost,
prognostička grupa prema MSKCC, ECOG PS i prethodna terapija nijesu
uticali na postignuti efekat terapije.
Preriodična analiza (druga periodična analiza) za ukupno preživljavanje
sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva zabilježenih kod 903 pacijenta.
Nominalna alfa vrijednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Medijana
preživljavanja iznosila je 19,3 mjeseca kod pacijenata randomizovanih u
sorafenib grupu, u poređenju sa 15,9 mjeseci kod pacijenata koji su
dobijali placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vrijeme
ove analize, oko 200 pacijenata prebačeno je iz placebo grupe u
sorafenib grupu.
Studija 2 bila je studija faze II – studija prekida kod pacijenata sa
metastatskim malignitetima, uključujući karcinom bubrežnih ćelija.
Pacijenti sa stabilnom bolešću na terapiji sorafenibom randomizovani su
u placebo grupu i onu koja nastavlja terapiju sorafenibom.
Preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata sa karcinomom
bubrežnih ćelija bilo je znatno duže u sorafenib grupi (163 dana) nego u
placebo grupi (41 dan) (p = 0,0001; HR = 0,29).
Diferencirani karcinom tireoideje (DTC)
Studija 5 (studija 14295) bila je studija faze III – internacionalna,
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana,
sprovedena na 417 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastaziranim diferenciranim karcinomom tireoidne žlijezde (DTC) koji
ne reaguju na terapiju radioaktivnim jodom. Preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) procijenjeno pomoću „slijepog“ (nezavisnog)
radiološkog pregleda koristeći RECIST kriterijum bilo je primarni ishod
studije. Sekundarni ishodi studije su uključivali ulupno preživljavanje
(OS), stopu odgovora tumora i trajanje odgovora. Nakon progresije,
pacijentima je dozvoljno da primaju lijek sorafenib u otvorenoj grani
studije.
Pacijenti su bili uključeni u studiju ukoliko se kod njih javilo
napredovanje bolesti u okviru 14 mjeseci od uključenja u studiju i
ukoliko su imali DTC koji ne reaguje na terapiju radioaktivnim jodom
(RAI). Diferencirani karcinom tiroideje refraktoran na terapiju
radioaktivnim jodom (RAI) je definisan kao lezija vidljiva na RAI
snimanju u kojoj ne dolazi do preuzimanja joda, ili primanje
kumulativnog RAI ≥ 22,2 GBq, ili napredovanje bolesti nakon RAI terapije
u okviru 16 mjeseci od otpočinjanja ili nakon 2 RAI terapije u razmaku
od 16 mjeseci.
Početni demografski podaci i karakteristike pacijenata su ravnomjerno
raspoređene u obje grupe. Metastaze su bile prisutne na plućima kod 86%,
na limfnim čvorovima kod 51% i na kostima kod 27% pacijenata. Medijana
kumulativne aktivnosti primijenjenog radioaktivnog joda prije
uključivanja je bila približno 14,8 GBq. Većina pacijenata je imala
papilarni karcinom (56,8%), zatim folikularni (25,4%) i slabo
diferencirani karcinom (9,6%).
Medijana preživljavanja bez napredovanja bolesti (PFS) je bila 10,8
mjeseci kod pacijenata koji su bili na terapiji sofarenibom, u odnosu na
5,8 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR = 0.587; 95%
interval pouzdanosti (CI): 0,454, 0,758; jednostrana p-vrijednost <
0.0001).
Efekat sorafeniba na preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) je
bio dosljedan, nezavisno od geografskog regiona, starosti preko/ispod 60
godina, pola, histološkog podtipa i prisustva ili odsustva metastaza na
kostima.
U analizi ukupnog preživljavanja koja je sprovedena 9 mjeseci nakon
presjeka podataka za završnu analizu preživljavanja bez napredovanja
bolesti (PFS) nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom
preživljavanju između ispitivanih grupa (HR=0,884; 95% CI: 0,633, 1,236,
jednostrana p-vrijednost 0,236). Medijana ukupnog preživljavanja (OS)
nije dostignuta u grupi koja je primala sorafenib, a bila je 36,5
mjeseci za placebo grupu. Sto pedeset sedam (75%) pacijenata
randomizovanih u grupu koja je primala placebo i 61 (30%) pacijent
randomizovan u grupu koja je primala sorafenib primali su sorafenib u
otvorenoj grani studije.
Medijana dužine trajanja terapije u dvostruko slijepom periodu je bila
46 nedjelja (opseg 0,3-135) za pacijente koji su bili na terapiji
sorafenibom i 28 nedjelja (opseg 1,7-132) za pacijente koji su primali
placebo.
Prema RECIST kriterijumima nije bio zabilježen potpun odgovor (engl.
complete response, CR). Ukupna stopa odgovora (potpun odgovor (CR) +
parcijalni odgovor (engl. partial response, PR)) na osnovu nezavisne
radiološke procjene bila je viša kod pacijenata koji su bili na terapiji
sorafenibom (24 pacijenta, 12,2%) nego kod pacijenata koji su primali
placebo (1 pacijent, 0,5%), jednostrana p-vrijednost < 0.0001. Medijana
dužine odgovora je bila 309 dana (95% CI: 226,505 dana) kod pacijenata
koji su bili na terapiji sorafenibom, a koji su imali parcijalni
odgovor.
Post-hoc analiza podgrupa na osnovu maksimale veličine tumora pokazuje
da terapijski efekti na preživljvanje bez progresije bolesti (PFS) idu u
korist sorafeniba u odnosu na placebo, za pacijente sa maksimalnom
veličinom tumora od 1,5 cm i veće (HR 0,54 (95% CI: 0,41 – 0,71), dok je
kod pacijenata sa maksimalnom veličinom tumora manjom od 1,5 cm došlo do
brojčano manjeg efekta (HR 0,87 (95% CI: 0,40-1.89).
Post-hoc analiza podgrupa na osnovu simptoma karcinoma tireoidne
žlijezde na početku liječenja pokazuje da preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) ide u korist sorafeniba u odnosu na placebo, i za
simptomatske i asimptomatske pacijente. HR preživljavanja bez progresije
bolesti je bio 0,39 (95% CI: 0,21-0,72) za pacijente sa simptomima prije
uvođenja terapije i 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) za pacijente bez simptoma
prije uvođenja terapije.
Produženje QT intervala
U kliničkoj farmakološkoj studiji, QT/QTc vrijednosti su mjerene kod 31
pacijenta prije terapije i nakon terapije. Posle 28-dnevnog terapijskog
ciklusa, u vrijeme kada je koncentracija sorafeniba bila maksimalna,
QTcB je produžen za 4 ± 19 milisekundi i QTcF za 9 ± 18 milisekundi, u
poređenju sa placebo terapijom kao osnovom. Nijedan pacijent nije
pokazao produženje QTcB ili QTcF > 500 milisekundi tokom EKG monitoringa
nakon terapije (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka za sve podgrupe pedijatrijske populacije, za karcinom
bubrega i bubrežni pelvični karcinom (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, ”clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma,
bubrežnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) i karcinom
jetre i intrahepatički karcinom žučnog kanala (izuzev hepatoblastoma) i
diferencirani karcinom tireoideje (vidjeti dio 4.2. za informacije o
primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Poslije primjene sorafenib tableta prosječna relativna bioraspoloživost
iznosi 38-49%, u poređenju sa primjenom oralnog rastvora. Apsolutna
bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primjene, sorafenib dostiže
maksimalnu koncentraciju u plazmi za oko 3 sata. Kada se lijek daje sa
veoma masnim obrokom, resorpcija sorafeniba je smanjena za 30%, u
poređenju sa primjenom natašte.
Nakon primjene doza većih od 400 mg dva puta dnevno prosječni C_(max) i
PIK povećavaju se manje nego proporcionalno. Vezivanje sorafeniba in
vitro za proteine humane plazme iznosi 99,5%.
Ponovljeno doziranje lijeka Nexavar tokom 7 dana rezultovalo je 2,5 do 7
puta većom akumulacijom, u poređenju sa primjenom pojedinačne doze.
Ravnotežne koncentracije sorafeniba u plazmi postižu se unutar 7 dana,
sa odnosom najviših i najnižih koncentracija manjim od 2.
Koncentracije sorafeniba, primijenjenog u dozi od 400 mg dva puta
dnevno, u stanju dinamičke ravoteže, bile su procijenjene kod pacijenata
sa DTC, RCC i HCC. Najviša srednja vrijednost koncentracija je
primijećena kod pacijenata sa DTC (približno dva puta veća nego kod
pacijenata sa RCC i HCC), mada je bila pristuna velika varijabilnost kod
svih tipova tumora. Razlog za povećane koncentracije kod pacijenata sa
DTC je nepoznat.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije sorafeniba je oko 25-48 sati. Sorafenib se
primarno metaboliše u jetri i podliježe oksidativnom metabolizmu,
posredovanom CYP3A4, kao i glukuronidaciji, posredovanoj UGT1A9. U
gastrointestinalnom traktu, djelovanjem bakterijske glukuronidaze, može
doći do cijepanja sorafenib konjugata, čime se omogućava da se
nekonjugovana supstanca ponovo resorbuje. Pokazano je da istovremena
primjena neomicina interferira sa ovim procesom, što smanjuje prosječnu
bioraspoloživost sorafeniba za 54%.
Sorafenib čini oko 70-85% cirkulišućeg analizata plazme u stanju
ravnoteže. Do sada je identifikovano osam metabolita sorafeniba, od
kojih je pet detektovano u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit
sorafeniba u plazmi, piridin-N-oksid, pokazuje in vitro aktivnost sličnu
sorafenibu. Ovaj metabolit čini oko 9-16% cirkulišućeg analizata u
stanju ravnoteže.
Poslije oralne primjene doze od 100 mg sorafeniba u obliku rastvora, 96%
doze se eliminiše nakon 14 dana, pri čemu se 77% doze izluči fecesom, a
19% doze urinom u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromijenjeni
sorafenib, koji čini 51% unijete doze, nađen je u fecesu, ali ne i u
urinu, što ukazuje na to da bilijarna ekskrecija nepromijenjenog lijeka
može doprinijeti eliminaciji sorafeniba.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Analiza demografskih podataka sugeriše da nema povezanosti između
farmakokinetike i starosti (do 65 godina), pola ili tjelesne mase.
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja farmakokinetike sorafeniba kod
pedijatrijskih pacijenata.
Rasa
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima između
azijskih i pacijenata kavkaske (bijele) rase.
Oštećenje funkcije bubrega
U četiri kliničke studije faze I, izloženost sorafenibu u stanju
ravnoteže bila je slična kod pacijenata sa blagim do umjerenim bubrežnim
poremećajem, u poređenju sa izloženošću kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega. U kliničkoj farmakološkoj studiji (pojedinačna doza
od 400 mg sorafeniba) nije primijećena veza između izloženosti
sorafenibu i bubrežne funkcije kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega, blagim, umjerenim ili teškim oštećenjenm funkcije bubrega. Nema
podataka o pacijentima kojima je potrebna dijaliza.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) sa oštećenjem
funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim),
vrijednosti za izloženost lijeku su bile uporedive i unutar granica
primijećenih kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre.
Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma
sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A i B bila je slična
farmakokinetici sorafeniba kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka o
pacijentima sa Child Pugh stadijum C (teškim) oštećenjem funkcije jetre.
Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i u ovoj populaciji
izloženost bi mogla da bude povećana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički profil bezbjednosti sorafeniba procjenjivan je na miševima,
pacovima, psima i kunićima.
Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama otkrile su promjene
(degeneracione i regeneracione) na raznim organima pri izloženosti ispod
predviđenih za kliničku primjenu (zasnovano na poređenju PIK
vrijednosti).
Poslije ponavljanog doziranja kod mladih pasa i pasa u razvoju,
primijećeni su efekti na kosti i zube, pri izloženostima nižim od
kliničkih. Promjene su se sastojale u nepravilnim zadebljanjima na
epifizealnim pločama femura, hipocelularnosti koštane srži u području uz
izmijenjenu epifizealnu ploču i promjenama sastava dentina. Slični
efekti nijesu izazvani kod odraslih pasa.
Sproveden je i standardni program studija genotoskičnosti, a pozitivni
rezultati dobijeni su kao povećanje strukturnih hromozomskih aberacija u
in vitro uzorku ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost
u prisustvu metaboličke aktivacije. Sorafenib nije bio genotoksičan u
Amesovom testu ili u in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Jedan
intermedijer iz proizvodnog procesa, koji je takođe prisutan i u
finalnoj aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je pozitivan na mutagenost u
in vitro bakterijskom ćelijskom uzorku (Amesov test). Štaviše,
proizvodna serija sorafeniba, testirana standardnim nizom testova
genotoksičnosti, imala je 0,34 % PAPE.
Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa sorafenibom.
Nijesu sprovedena nikakva posebna ispitivanja sorafeniba na životinjama
kako bi se procijenio uticaj na plodnost. Međutim, može se očekivati
neželjeno djelovanje na plodnost kod muškaraca i žena, jer su studije
ponovljenog doziranja na životinjama pokazale promjene na muškim i
ženskim reproduktivnim organima pri ekspozicijama ispod onih predviđenih
za kliničku primjenu (zasnovano na PIK vrijednostima). Tipične promjene
sastojale su se od znakova degeneracije i zastoja rasta u testisima,
epididimisu, prostati i seminalnim vezikulama pacova. Ženke pacova
pokazivale su centralnu nekrozu žutih tijela i zastoj u razvoju folikula
u jajnicima. Kod pasa je nađena tubularna degeneracija u testisima i
oligospermija.
Za sorafenib je pokazano da je embriotoksičan i teratogen prilikom
primjene kod pacova i kunića pri izloženosti nižoj od kliničkih.
Primijećeni efekti uključivali su smanjenje tjelesne mase majke i ploda,
povećani broj resorpcija fetusa i povećani broj spoljašnjih i
visceralnih malformacija.
Studije procjene rizika za okolinu su pokazale da sorafenib tosilat ima
potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti po okolinu.
Informacije o procjeni rizika po okolinu (engl. Envrionmental Risk
Assessment) dostupne su na sajtu Evropske agencije za ljekove u okviru
EPAR dokumenta za ovaj lijek (vidjeti dio 6.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tabletno jezgro:
Kroskarmeloza natrijum
Celuloza, mikrokristalna
Hipromeloza 5 cP
Natrijum laurilsulfat
Magnezijum stearat
Film omotač:
Hipromeloza 15 cP
Makrogol 3350
Titan dioksid (E 171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PP/Alu blister sa 28 film tableta.
Blister je podijeljen perforacijom na po 2 film tablete i svaki takav
dio je obilježen svim podacima i podatkom o danu u nedjelji (kalendarsko
pakovanje).
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 4 blistera sa po 28 film tableta
(ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek ima potencijalni rizik po okolinu. Svu neiskorišćenu količinu
lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/546 - 7864
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.02.2010. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 07.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Nexavar, 200 mg, film tableta
INN: sorafenib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku sorafenib
tosilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete.
Crvene, okrugle, fasetirane bikonveksne film tablete, na kojima su sa
jedne strane oznake Bayer, a sa druge broj “200”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hepatocelularni karcinom
Nexavar je indikovan za liječenje hepatocelularnog karcinoma (vidjeti
dio 5.1).
Karcinom bubrežnih ćelija
Nexavar je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija, zasnovana na
primjeni interferona-alfa ili interleukina-2, nije bila uspješna, ili
kod kojih ova terapija nije bila adekvatna.
Diferencirani karcinom tireoidne žlijezde
Nexavar je indikovan za liječenje pacijenta sa progresivnim, lokalno
uznapredovalim ili metastatskim, diferenciranim
(papilarne/folikularne/Hurthle-ijevih ćelija) karcinomom tireoidne
žlijezde, koji je refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Nexavar treba sprovoditi pod nadzorom ljekara sa
iskustvom u primjeni antineoplastika.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Nexavar kod odraslih je 400 mg sorafeniba (dvije
tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od
800 mg).
Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje klinička korist, ili dok
se ne razviju znaci neprihvatljive toksičnosti.
Prilagođavanje doziranja
Terapija suspektnih neželjenih dejstava lijeka može da zahtijeva
privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba.
Kada je neophodno smanjenje doze tokom liječenja hepatocelularnog
karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog
karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu
lijeka Nexavar trebalo bi smanjiti na dvije tablete od 200 mg sorafeniba
jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).
Kada je neophodno smanjiti dozu tokom terapije diferenciranog karcinoma
tireoideje (engl. differentiated thyroid carcinoma, DTC), dozu lijeka
Nexavar treba smanjiti na 600 mg sorafeniba dnevno, u podijeljenim
dozama (dvije tablete od 200 mg i nakon dvanaest sati jedna tableta od
200 mg).
Ukoliko je potrebno dodatno smanjiti dozu, doza lijeka Nexavar može biti
smanjena na 400 mg sorafeniba dnevno u podijeljenim dozama (po jedna
tableta od 200 mg na dvanaest sati), a za dodatno smanjenje može se
uzeti jedna tableta od 200 mg jednom dnevno. Nakon poboljšanja
neželjenih reakcija koje nijesu hematološkog porekla, doza lijeka
Nexavar se može povećati.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina
nijesu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata (pacijenti stariji od 65 godina) nije potrebno
prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim poremećajem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o
primjeni kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza (vidjeti dio 5.2).
Preporučuje se praćenje balansa tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa
rizikom za nastanak poremećaja funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem jetre
Child Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim). Nijesu dostupni
podaci o primjeni kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre Child
Pugh stadijuma C (teškim) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2).
Način primjene
Oralna upotreba.
Preporučuje se primjena sorafeniba bez hrane ili sa obrokom sa niskim
ili umjerenim sadržajem masti. Ako pacijent namjerava da uzme obrok sa
dosta masti, tablete sorafeniba bi trebalo uzeti najmanje 1 sat prije
ili 2 sata poslije obroka. Tablete treba progutati uz čašu vode.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi sastojak
preparata naveden u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dermatološka toksičnost
Kožne reakcije na šakama i stopalima (palmarno-plantarna
eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešća neželjena dejstva
lijeka Nexavar. Osip i kožne reakcije na šakama i stopalima su obično
CTC (Common Toxicity Criteria) stepena 1 i 2, i generalno se javljaju u
toku prvih šest nedjelja terapije sorafenibom. Liječenje dermatološke
toksičnosti može uključiti lokalnu terapiju u cilju simptomatskog
poboljšanja, privremeno obustavljanje terapije i/ili modifikovanje doze
sorafeniba, ili u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajno
obustavljanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Hipertenzija
Kod pacijenata liječenih sorafenibom uočena je povećana incidenca
arterijske hipertenzije. Hipertenzija je bila obično blaga do umjerena,
pojavljivala se rano tokom terapije i uspješno je zbrinjavana
standardnom antihipertenzivnom terapijom. Treba redovno pratiti krvni
pritisak i preduzeti mjere, ako je potrebno, u skladu sa standardnom
medicinskom praksom. U slučajevima teške ili perzistentne hipertenzije,
ili hipertenzivne krize uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije,
trebalo bi razmotriti mogućnost trajnog obustavljanja primjene
sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Aneurizme i disekcije arterija
Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez
nje može podstaći stvaranje aneurizmi i/ili disekcije arterija. Prije
početka primjene lijeka Nexavar, potrebno je pažljivo razmotriti ovaj
rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
aneurizma u anamnezi.
Hipoglikemija
Tokom liječenja sorafenibom u nekim slučajevima je zabilježeno klinički
simptomatsko sniženje glukoze u krvi, koje zahtijeva hospitalizaciju
zbog gubitka svijesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije liječenje
sorafenibom treba privremeno prekinuti. Kod pacijenata sa dijabetesom
potrebno je redovno proveravati nivo glukoze u krvi kako bi se
procijenilo da li je potrebno prilagoditi doziranje antidijabetičkog
lijeka.
Krvarenje
Nakon primjene sorafeniba, može da se javi povećani rizik od krvarenja.
Ako krvarenje zahtijeva medicinsku intervenciju, preporučuje se da se
razmotri trajno obustavljanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).
Srčana ishemija i/ili infarkt
U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji
(studija 1, vidjeti dio 5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta kao
posljedice terapije bila je viša u grupi koja je primala sorafenib
(4,9%), u poređenju sa placebo grupom (0,4%). U studiji 3 (vidjeti dio
5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta kao posljedice terapije bila je
2,7% u grupi koja je primala sorafenib, u poređenju sa 1,3% u placebo
grupi. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija, ili
nedavnim infarktom miokarda, bili su isključeni iz ovih studija. Kod
pacijenata kod kojih se razvije srčana ishemija i/ili infarkt treba
razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje primjene sorafeniba
(vidjeti dio 4.8).
Produženje QT intervala
Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (vidjeti dio 5.1),
što može povećati rizik za pojavu ventrikularnih aritmija. Potreban je
oprez pri primjeni sorafeniba kod pacijenata koji imaju, ili kod kojih
postoji vjerovatnoća pojave produženog QTc intervala, kao što su
pacijenti sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, pacijenti
liječeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji su na
terapiji određenim antiaritmijskim ljekovima ili drugim ljekovima koji
dovode do produžavanja QT intervala, ili pacijenti sa poremećajem
elektrolita poput hipokalijemije, hipokalcemije ili hipomagnezijemije.
Tokom primjene sorafeniba kod ovih pacijenata, treba razmotriti
periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijum,
kalijum, kalcijum).
Gastrointestinalna perforacija
Gastrointestinalna perforacija je neželjeni događaj koji se povremeno
javlja i prijavljena je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju
sorafenib. U nekim slučajevima ovo nije bilo povezano sa jasnim
intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (vidjeti
dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Slučajevi sindroma lize tumora, od kojih su neki bili sa smrtnim
ishodom, prijavljeni su kod pacijenata
liječenih sorafenibom nakon stavljanja lijeka u promet. Faktori rizika
za sindrom lize tumora uključuju
veliko tumorsko opterećenje, postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega,
oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Te pacijente treba
pomno pratiti i odmah liječiti kako je klinički indikovano, te je
potrebno razmotriti profilaktičku hidraciju.
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre
stadijuma Child Pugh C (teško). Pošto se sorafenib uglavnom elimiše
preko jetre, izloženost lijeku može da bude povećana kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2. i 5.2).
Istovremena primjena varfarina
Kod nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tokom terapije sorafenibom
prijavljivani su rijetki slučajevi krvarenja ili povećanje vrijednosti
internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised
Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon
trebalo bi redovno kontrolisati, kako bi se uočile promjene
protrombinskog vremena, INR-a ili pojave kliničkih epizoda krvarenja
(vidjeti djelove 4.5. i 4.8).
Komplikacije kod zarastanja rana
Do sada nijesu sprovođene formalne studije o uticaju sorafeniba na
zarastanje rana. Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim
zahvatima iz predostrožnosti se preporučuje privremeno prekidanje
terapije sorafenibom. Postoji ograničeno kliničko iskustvo kada je u
pitanju vrijeme nakon kojeg se može ponovo uvesti terapija poslije većih
hirurških intervencija. Stoga, odluka o nastavku terapije sorafenibom
poslije većih hirurških zahvata treba da bude zasnovana na kliničkoj
procjeni adekvatnog zarastanja rana.
Starija populacija
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije. Potrebno je
razmotriti praćenje bubrežne funkcije.
Interakcije sa drugim ljekovima
Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni sorafeniba i jedinjenja
koja se metabolišu/eliminišu pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili
UGT1A9 puteva (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se oprez kada se sorafenib primjenjuje istovremeno sa
docetakselom (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veći
poremećaj gastrointestinalne mikroflore može smanjiti bioraspoloživost
sorafeniba (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti rizik od sniženja
koncentracije sorafeniba u plazmi prije nego što se započne terapija
antibioticima.
Prijavljena je veća smrtnost pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija
pluća koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa
hemoterapijom zasnovanom na platini. U dva randomizovana ispitivanja kod
pacijenata sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell
Lung Cancer, NSCLC) u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih
ćelija koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa
paklitakselom/karboplatinom, nađeno je da je HR (engl. Hazard Ratio)
ukupnog preživljavanja bio 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a u kombinaciji sa
gemcitabinom/cisplatinom 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nijedan od razloga
smrtnosti nije bio dominantan, ali primijećena je veća incidenca
neželjenih događaja kao što su respiratorna insuficijencija, hemoragija
i infekcije kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u
kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na platini.
Posebna upozorenja vezana za oboljenje
Diferencirani karcinom tireoideje (DTC)
Prije započinjanja terapije, ljekarima se preporučuje da pažljivo
procijene prognozu svakog pacijenta ponaosob uzimajući u obzir
maksimalnu veličinu lezije (vidjeti dio 5.1), simptome povezane sa
bolešću (vidjeti dio 5.1) i brzinu napredovanja oboljenja.
Terapija suspektnih neželjenih dejstava lijeka može da zahtijeva
privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba. U studiji
5 (vidjeti dio 5.1), primjena je bila prekinuta kod 37% ispitanika, a
kod 35% je smanjena doza već tokom prvog ciklusa liječenja sorafenibom.
Smanjenje doze je samo djelimično bilo uspješno u ublažavanju neželjenih
reakcija. Zbog toga se preporučuje da se prilikom ponavljanih procjena
odnosa korist/rizik uzme u obzir antitumorska aktivnost i podnošljivost
lijeka.
Hemoragija kod DTC
Kod pacijenata sa DTC, zbog potencijalnog rizika od krvarenja,
trahealnu, bronhijalnu i ezofagealnu infiltraciju treba liječiti
lokalnom terapijom, prije primjene sorafeniba.
Hipokalcemija kod DTC
Prilikom primjene sorafeniba kod pacijenata sa DTC preporučuje se
pažljivo praćenje nivoa kalcijuma u krvi. U kliničkim ispitivanjima
hipokalcemija se češće i u težem obliku javljala kod pacijenata sa DTC,
naročito kod onih sa hipoparatireoidizmom u istoriji bolesti, u odnosu
na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim
karcinomom. Hipokalcemija stepena 3 i 4 javila se kod 6.8%, odnosno 3.4%
pacijenta sa DTC liječenih sorafenibom (vidjeti dio 4.8). Tešku
hipokalcemiju treba korigovati kako bi se spriječile komplikacije kao
što su produženje QT intervala ili torsade de pointes (vidjeti dio
„Produženje QT intervala“).
TSH supersija kod DTC
U studiji 5 (vidjeti dio 5.1), primijećeno je povećanje vrijednosti TSH
iznad 0,5 mU/L kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom.
Preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti TSH kod pacijenata koji
boluju od DTC, a na terapiji su sorafenibom.
Karcinom bubrežnih ćelija
Pacijenti sa visokim rizikom, prema prognostičkim grupama MSKCC
(Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nijesu bili uključeni u fazu
III kliničke studije karcinoma bubrežnih ćelija (vidjeti Studiju 1 u
dijelu 5.1) tako da odnos korist/rizik nije procijenjen u ovoj grupi
pacijenata.
Informacije o pomoćnim supstancama
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Induktori metaboličkih enzima
Primjena rifampicina tokom 5 dana prije primjene pojedinačne doze
sorafeniba dovela je do smanjenja PIK-a sorafeniba za prosječno 37%.
Drugi induktori CYP3A4 aktivnosti i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum
perforatum, odnosno kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i
deksametazon) mogu takođe ubrzati metabolizam sorafeniba i tako smanjiti
koncentraciju sorafeniba.
Inhibitori CYP3A4
Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primijenjen jednom dnevno tokom 7
dana kod zdravih muških dobrovoljaca, nije mijenjao prosječni PIK
pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci sugerišu da klinička
farmakokinetička interakcija sorafeniba i inhibitora CYP3A4 nije
vjerovatna.
Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 izoenzima
U in vitro uslovima sorafenib inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 približno
istom jačinom. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim ispitivanjima kod
istovremene primjene sorafeniba 400 mg dva puta dnevno sa
ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6, ili paklitakselom, supstratom
CYP2C8, nije došlo do klinički značajne inhibicije. Ovi podaci ukazuju
da sorafenib u preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno možda nije in
vivo inhibitor CYP2B6 ili CYP2C8 izoenzima.
Takođe, istovremena primjena sorafeniba i varfarina, supstrata CYP2C9,
nije dovela do promjene srednje vrijednosti PT-INR u odnosu na placebo.
Prema tome, može se očekivati da će rizik za klinički značajnu
inhibiciju CYP2C9 sorafenibom in vivo biti nizak. Međutim, pacijenti
koji su na terapiji varfarinom ili fenprokumonom treba redovno da
kontrolišu svoj INR (vidjeti dio 4.4).
Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 izoenzima
Istovremena primjena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili
omeprazola, koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6, odnosno CYP2C19,
nije mijenjala izloženost ovim ljekovina. Ovo ukazuje na to da sorafenib
nije ni inhibitor ni induktor ovih izoenzima citohroma P450. Stoga,
kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih
enzima nijesu vjerovatne.
Supstrati UGT1A1 i UGT1A9 izoenzima
In vitro, sorafenib inhibira glukuronidaciju preko UGT1A1 i UGT1A9.
Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat (vidjeti dolje i dio 4.4).
In vitro studije indukcije CYP enzima
Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nijesu bile izmijenjene poslije tretiranja
kulture humanih hepatocita sorafenibom, što ukazuje na to da sorafenib
vjerovatno nije induktor CYP1A2 i CYP3A4.
P-gp supstrati
In vitro je pokazano da sorafenib inhibira transportni protein
p-glikoprotein (P-gp). Povećanje koncentracije P-gp supstrata u plazmi,
kao što je digoksin, ne može se isključiti prilikom istovremene primjene
sorafeniba.
Kombinacija sa drugim antineoplastičnim ljekovima
U kliničkim ispitivanjima, sorafenib je primjenjivan sa raznim drugim
antineoplastičnim ljekovima pri njihovim uobičajenim doznim režimima,
uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel,
karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i
ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili
ciklofosfamida.
Paklitaksel/karboplatin
- Primjena paklitaksela (225 mg/m²) i karboplatina (PIK = 6) sa
sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), primijenjenog sa trodnevnom
pauzom u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene
paklitaksela/karboplatina), nije dovela do značajnog uticaja na
farmakokinetiku paklitaksela.
- Istovremena primjena paklitaksela (225 mg/m², jednom na svake 3
nedjelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta
dnevno, bez pauze u doziranju sorafeniba) dovela je do 47% povećanja
izloženosti sorafenibu, 29% povećanja izloženosti paklitakselu i 50%
povećanja izloženosti 6-OH-paklitakselu. Nije bilo uticaja na
farmakokinetiku karboplatina.
Ovi podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju kada su
paklitaksel i karboplatin primijenjeni istovremeno sa sorafenibom uz
trodnevnu pauzu u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene
paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti
sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primjene sa sorafenibom bez
pauze u doziranju nije poznat.
Kapecitabin
Istovremena primjena kapecitabina (750-1050 mg/m² dva puta dnevno, od 1.
do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva
puta dnevno, kontinuirana neprekidna primjena) nije dovela do značajne
promjene u izloženosti sorafenibu, ali je došlo do 15-50% povećanja
izloženosti kapecitabinu i 0-52% povećanja izloženosti 5-FU. Klinički
značaj ovih malih do umjerenih povećanja u izloženosti kapecitabinu i
5-FU kod istovremene primjene sa sorafenibom je nepoznat.
Doksorubicin/irinotekan
Istovremena terapija sa sorafenibom imala je za rezultat povećanje PIK-a
doksorubicina za 21%. Prilikom primjene sa irinotekanom, čiji se aktivni
metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 puta, postoji povećanje
PIK-a SN-38 od 67-120% i povećanje PIK-a irinotekana od 26-42%. Klinički
značaj ovih nalaza je nepoznat (vidjeti dio 4.4).
Docetaksel
Istovremena primjena docetaksela (75 ili 100 mg/m² primijenjenog jednom
na svakih 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno,
primijenjenog od 2. do 19. dana tokom 21-dnevnog ciklusa, sa pauzom u
doziranju od 3 dana u vrijeme primjene docetaksela) dovela je do
povećanja PIK-a docetaksela od 36-80% i povećanja C_(max) docetaksela od
16-32%. Ukoliko se sorafenib primjenjuje istovremeno sa docetakselom
potreban je oprez (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Neomicin
Istovremena primjena neomicina, nesistemskog antibiotika koji se
koristio za eradikaciju gastrointestinalne flore, interferira sa
enterohepatičkim recikliranjem sorafniba (vidjeti dio 5.2. Metabolizam i
eliminacija), što dovodi do smanjenja izloženosti sorafenibu. Kod
zdravih dobrovoljaca koji su primali neomicin tokom 5 dana, prosječna
izloženost sorafenibu se smanjila za 54%. Uticaj drugih antibiotika nije
ispitivan, ali bi vjerovatno zavisio od njihove sposobnosti da
interreaguju sa mikroorganizmima koji imaju glukuronidaznu aktivnost.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Rezultati ipitivanja na životinjama ukazuju na to da sorafenib može da
ošteti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni sorafeniba kod trudnica. Studije na životinjama
pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (vidjeti
dio 5.3). Kod pacova je pokazano da sorafenib i njegovi metaboliti
prolaze kroz placentu, pa se predviđa da bi sorafenib mogao da uzrokuje
štetna dejstva na fetus. Sorafenib se ne smije koristiti u toku trudnoće
osim ako je apsolutno neophodan, i to poslije pažljivog razmatranja
potreba majke i rizika za fetus.
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti efikasnu kontracepciju za
vrijeme terapije.
Dojenje
Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Kod životinja, sorafenib i/ili njegovi metaboliti su se izlučivali u
mlijeko. Pošto sorafenib može da naškodi rastu i razvoju deteta (vidjeti
dio 5.3), žene ne smiju da doje tokom terapije sorafenibom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Nema dokaza da sorafenib utiče na
sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najznačajnije ozbiljne neželjene reakcije su infarkt/ishemija miokarda,
gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan lijekom, hemoragija i
hipertenzija/hipertenzivna kriza.
Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, zamor, alopecija,
infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (odgovara sindromu
palmarno-plantarne eritrodizestezije u MedDRA) i osip.
Neželjene reakcije, koje su prijavljene u više kliničkih ispitivanja ili
u postmarketinškom praćenju date su u Tabeli 1 u nastavku, po klasama
sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalost je definisana kao:
veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do
<1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su data po opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u
višestrukim kliničkim ispitivanjima ili u postmarketinškom periodu
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Klasa sistema | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata |
| organa | | | | | učestalost |
+====================+======================+===================+======================+====================+=================+
| Infekcije i | Infekcija | Folikulitis | | | |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | Limfopenija | Leukopenija | | | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | Neutropenija | | | |
| | | | | | |
| | | Anemija | | | |
| | | | | | |
| | | Trombocitopenija | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Imunološki | | | Reakcije | Angioedem | |
| poremećaji | | | preosjetljivosti | | |
| | | | (uključujući kožne | | |
| | | | reakcije i | | |
| | | | urtikariju) | | |
| | | | | | |
| | | | Anafilaktičke | | |
| | | | reakcije | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Endokrini | | Hipotireoidizam | Hipertireoidizam | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Anoreksija | Hipokalcemija | Dehidracija | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | Hipofosfatemija | Hipokalemija | | | |
| | | | | | |
| | | Hiponatremija | | | |
| | | | | | |
| | | Hipoglikemija | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Periferna | Posteriorna | | Encefalopatija° |
| sistema | | senzorna | reverzibilna | | |
| | | neuropatija | leukoencefalopatija* | | |
| | | | | | |
| | | Disgeuzija | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | | Tinitus | | | |
| centra za | | | | | |
| ravnotežu | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Kongestivna | | Produženje QT | |
| poremećaji | | srčana | | intervala | |
| | | insuficijencija* | | | |
| | | | | | |
| | | Ishemija i | | | |
| | | infarkt miokarda* | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Vaskularni | Krvarenje (koje | Crvenilo | Hipertenzivna kriza* | | Aneurizme i |
| poremećaji | uključuje i | | | | disekcije |
| | krvarenje u | | | | arterija |
| | gastrointestinalnom* | | | | |
| | i respiratornom | | | | |
| | traktu* i cerebralno | | | | |
| | krvarenje*) | | | | |
| | | | | | |
| | Hipertenzija | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | Rinoreja | Oboljenja poput | | |
| torakalni i | | | intersticijalne | | |
| medijastinalni | | Promuklost | bolesti pluća* | | |
| poremećaji | | | (pneumonitis, | | |
| | | | radijacioni | | |
| | | | pneumonitis, akutni | | |
| | | | respiratorni | | |
| | | | distres, itd.) | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Stomatitis | Pankreatitis | | |
| poremećaji | | (uključujući | | | |
| | Mučnina | suvoću usta i | Gastritis | | |
| | | glosodiniju) | | | |
| | Povraćanje | | Gastrointestinalna | | |
| | | Dispepsija | perforacija* | | |
| | Opstipacija | | | | |
| | | Disfagija | | | |
| | | | | | |
| | | Gastroezofagealna | | | |
| | | refluksna bolest | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | | | Povećanje bilirubina | Hepatitis izazvan | |
| poremećaji | | | i žutica | ljekovima* | |
| | | | | | |
| | | | Holecistitis | | |
| | | | | | |
| | | | Holangitis | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Suva koža | Keratoakantom/ | Ekcem | Dermatitis izazvan | |
| nivou kože i | | | | prethodnom | |
| potkožnog tkiva | Osip | karcinom | Erythema multiforme | radijacijom | |
| | | skvamoznih ćelija | | | |
| | Alopecija | kože | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | | | sindrom | |
| | Kožna reakcija na | Eksfolijativni | | | |
| | šakama i stopalima** | dermatitis | | Leukocitoklastični | |
| | | | | vaskulitis | |
| | Eritem | Akne | | | |
| | | | | Toksična | |
| | Svrab | Ljuštenje kože | | epidermalna | |
| | | | | nekroliza* | |
| | | Hiperkeratoza | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Artralgija | Mijalgija | | Rabdomioliza | |
| mišićno-skeletnog, | | | | | |
| vezivnog i | | Spazam mišića | | | |
| koštanog tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | Bubrežna | | Nefrotski sindrom | |
| nivou bubrega i | | insuficijencija | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
| | | Proteinurija | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Erektilna | Ginekomastija | | |
| reproduktivnog | | disfunkcija | | | |
| sistema i na nivou | | | | | |
| dojki | | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor | Astenija | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | Bol (uključujući i | Bolest slična | | | |
| | onaj u ustima, | influenci | | | |
| | trbuhu, kostima, bol | | | | |
| | u tumoru i | Zapaljenje | | | |
| | glavobolju) | sluzokože | | | |
| | | | | | |
| | Groznica | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
| Laboratorijska | Smanjenje tjelesne | Prolazno | Prolazno povećanje | | |
| ispitivanja | mase | povećanje | vrijednosti alkalne | | |
| | | vrijednosti | fosfataze u krvi, | | |
| | Povišena vrijednost | transaminaza | Abnormalan INR, | | |
| | amilaze | | Abnormalan nivo | | |
| | | | protrombina | | |
| | Povišena vrijednost | | | | |
| | lipaze | | | | |
+--------------------+----------------------+-------------------+----------------------+--------------------+-----------------+
* Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod.
Ovakvi događaji se javljaju povremeno ili rjeđe nego povremeno.
** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu
palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA.
° Slučajevi su prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.
Druge informacije vezane za odabrane neželjene reakcije
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkim studijama sponzorisanim od strane kompanije, kongestivna
srčana insuficijencija je prijavljena kao neželjeni događaj koji se
javljao kod 1,9% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom
(N=2276). U studiji 11213 (RCC) neželjeni događaji koji su
podrazumijevali kongestivnu srčanu insuficijenciju prijavljeni su kod
1,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,7%
pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC) ovi neželjeni
događaji su prijavljeni kod 0,99% pacijenata koji su bili na terapiji
sorafenibom i kod 1,1% pacijenata koji su primali placebo.
Dodatne informacije za posebne populacije
U kliničkim ispitivanjima, određene neželjene reakcije kao što su kožna
reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje tjelesne
mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih
ćelija kože, javljale su se sa značajno većom učestalošću kod pacijenata
sa diferenciranim karcinomom tireoideje nego kod pacijenata sa
karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.
Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa
hepatocelularnim karcinomom (studija 3) i karcinomom bubrežnih ćelija
(studija 1)
Veoma često je prijavljivana povišena vrijednost lipaze i amilaze.
Povišene vrijednosti lipaze stepena 3 ili 4 po CTCAE (engl. Common
Terminology Criteria for Adverse Events) javile su se kod 11% pacijenata
u studiji 1 (karcinom bubrežnih ćelija) i 9% ispitanika u studiji 3
(hepatocelularni karcinom) u sorafenib grupi, u poređenju sa 7% i 9%
pacijenata u placebo grupi. Povišenje vrijednosti amilaze CTCAE stepena
3 ili 4 prijavljeno je kod 1% pacijenata u studiji 1 i 2% pacijenata u
sorafenib grupi u studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj
placebo grupi. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451
pacijenta koji su bili na terapiji sorafenibom (CTCAE stepen 4) u
studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom
u studiji 3 (CTCAE stepen 2) i kod 1 od 451 pacijenta (CTCAE stepen 2) u
placebo grupi u studiji 1.
Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, primijećen kod
45% i 35% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju
sa 12% i 11% pacijenata koji su dobili placebo u studiji 1 i studiji 3.
Hipofosfatemija stepena 3 po CTCAE (1-2 mg/dL) u studiji 1 javila se kod
13% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 3% pacijenata iz
placebo grupe, a u studiji 3 kod 11% pacijenata koji su bili na terapiji
sorafenibom i 2% pacijenata iz placebo grupe. Nije bilo slučajeva
hipofosfatemije stepena 4 po CTCAE (<1 mg/dL) kod bilo kog pacijenta iz
sorafenib ili placebo grupe u studiji 1, a 1 slučaj je prijavljen u
placebo grupi studije 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa
primjenom sorafeniba nije poznata.
Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova CTCAE stepena 3 ili 4
javila su se kod ≥5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom,
uključujući i limfopeniju i neutropeniju.
Hipokalcemija je prijavljena kod 12% , odnosno 26,5% pacijenata koji su
bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 7,5%, odnosno 14,8%
pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. U
najvećem broju prijava hipokalcemije su bile niskog stepena (CTCAE
stepen 1 i 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0-7,0 mg/dL) javila se
kod 1,1% i 1,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,2% i
1,1% pacijenata u placebo grupi, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (<6,0
mg/dL) javila se kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji
sorafenibom i kod 0,5% i 0% pacijenata u placebo grupi u studiji 1,
odnosno studiji 3. Etiologija hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije
poznata.
Smanjena koncentracija kalijuma je prijavljena kod 5,4% i 9,5%
pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,7% i
5,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3.
Većina prijava hipokalemije je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U
ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 se javila kod 1,1% i 0,4%
pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 0,2% i
0,7% pacijenata koji su primali placebo. Nijesu prijavljeni slučajevi
hipokalemije CTCAE stepena 4.
Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa
diferenciranim karcinomom tireoideje (studija 5)
Hipokalcemija je prijavljena kod 35,7% pacijenata koji su bili na
terapiji sorafenibom, u poređenju sa 11% pacijenata koji su primali
placebo. Većina slučajeva hipokalcemije je bila niskog stepena.
Hipokalcemija CTCAE stepena 3 javila se kod 6,8% pacijenata koji su bili
na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali
placebo, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 se javila kod 3,4% pacijenata
koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji
su primali placebo.
Druga klinički značajna odstupanja vrijednosti laboratorijskih testova
prijavljena u studiji 5 prikazana su u tabeli 2.
Tabela 2: Odstupanja vrijednosti laboratorijskih testova prijavljena kod
pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoideje (studija 5) tokom
dvostruko slijepog perioda
+-------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Laboratorijski | Sorafenib N=207 | Placebo N=209 |
| parametar (u % | | |
| ispitanih | | |
| uzoraka) | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Svi stepeni* | Stepen 3* | Stepen 4* | Svi stepeni* | Stepen 3* | Stepen 4* |
+===================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Anemija | 30.9 | 0.5 | 0 | 23.4 | 0.5 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Trombocitopenija | 18.4 | 0 | 0 | 9.6 | 0 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Neutropenija | 19.8 | 0.5 | 0.5 | 12 | 0 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Limfopenija | 42 | 9.7 | 0.5 | 25.8 | 5.3 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hipokalemija | 17.9 | 1.9 | 0 | 2.4 | 0 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hipofosfatemija** | 19.3 | 12.6 | 0 | 2.4 | 1.4 | 0 |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišene | 8.7 | 0 | 0 | 4.8 | 0 | 0 |
| vrijdnosti | | | | | | |
| bilirubina | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišena | 58.9 | 3.4 | 1,0 | 24.4 | 0 | 0 |
| vrijednost ALT | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišena | 53.6 | 1,0 | 1,0 | 14.8 | 0 | 0 |
| vrijednost AST | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišena | 12.6 | 2.4 | 1.4 | 6.2 | 0 | 1,0 |
| vrijednost | | | | | | |
| amilaze | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povišena | 11.1 | 2.4 | 0 | 2.9 | 0.5 | 0 |
| vrijednost lipaze | | | | | | |
+-------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
* Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), verzija 3.0
** Etiologija hipofosfatemije pri primjeni sorafeniba je nepoznata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja sorafenibom. Najviša
klinički ispitana doza sorafeniba je 800 mg dva puta dnevno. Neželjeni
događaji uočeni pri ovoj dozi bili su uglavnom dijareja i dermatološki
događaji. U slučaju sumnje na predoziranje, primjenu sorafeniba treba
obustaviti i po potrebi primijeniti mjere suportivne terapije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX02
Sorafenib je multikinazni inhibitor, koji je pokazao in vitro i in vivo
antiproliferativno i antiangiogeno djelovanje.
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Sorafenib je multikinazni inhibitor koji smanjuje proliferaciju
tumorskih ćelija in vitro. Sorafenib inhibira tumorski rast u širokom
spektru ksenografta ljudskih tumora kod miševa kojima je odstranjen
timus, udruženo sa smanjenjem tumorske angiogeneze. Sorafenib inhibira
aktivnost ciljnih mjesta u tumorskim ćelijama (CRAF, BRAF, V600E BRAF,
c-KIT i FLT-3) i u krvnim sudovima tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i
PDGFR-β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3,
VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β receptorske tirozin kinaze.
Klinička efikasnost
Klinička bezbjednost i efikasnost sorafeniba ispitani su kod pacijenata
sa hepatocelularnim karcinomom (HCC), kod pacijenata sa uznapredovalim
karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i pacijenata sa diferenciranim
karcinomom tireoideje (DTC).
Hepatocelularni karcinom
Studija 3 (studija 100554) bila je studija faze III – internacionalna,
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana
studija, sprovedena na 602 ispitanika sa hepatocelularnim karcinomom.
Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su uporedive između
sorafenib i placebo grupe u odnosu na ECOG (engl. Eastern Cooperative
Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1: 38% naspram
39%; status 2: 8% naspram 7%), TNM stadijum (stadijum I: <1% naspram
<1%; stadijum II: 10,4% naspram 8,3%; stadijum III: 37,8% naspram 43,6%;
stadijum IV: 50,8% naspram 46,9%) i BCLC stadijum (stadijum B: 18,1%
naspram 16,8%; stadijum C: 81,6% naspram, 83,2%; stadijum D: <1% naspram
0%).
Studija je prekinuta kada je planirana preliminarna analiza ukupnog
preživljavanja – OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu
granicu efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu
prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69; p=0,00058,
vidjeti Tabelu 3).
Postoje ograničeni podaci iz ove studije za pacijente sa oštećenjem
funkcije jetre Child Pugh stadijuma B, a samo jedan pacijent sa
oštećenjem jetre Child Pugh stadijuma C je bio uključen u studiju.
Tabela 3: Rezultati efikasnosti studije 3 (studija 100554)
hepatocelularnog karcinoma
+------------------+------------+------------+--------------+-------------+
| Parametar | Sorafenib | Placebo | p-vrijednost | HR |
| efikasnosti | | | | |
| | (N=299) | (N=303) | | (95% CI) |
+==================+============+============+==============+=============+
| Opšte | 46,3 | 34,4 | 0,00058* | 0,69 |
| preživljavanje | | | | |
| [srednja | (40,9; | (29,4; | | (0,55; |
| vrijednost, | 57,9) | 39,4) | | 0,87) |
| nedjelje (95% | | | | |
| CI)] | | | | |
+------------------+------------+------------+--------------+-------------+
| Vrijeme do | 24,0 | 12,3 | 0,000007 | 0,58 |
| progresije (TTP) | | | | |
| [srednja | (18,0; | (11,7; | | (0,45; |
| vrijednost, | 30,0) | 17,1) | | 0,74) |
| nedjelje (95% | | | | |
| CI)]** | | | | |
+------------------+------------+------------+--------------+-------------+
CI=Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR=Indeks rizika
(engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)
*statistički značajno jer je p-vrijednost bila ispod određene
vrijednosti za O’Brien Fleming granicu zaustavljanja od 0,0077
**nezavisni radiološki izvještaj
U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko
slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (Studija 4, 11849)
procijenjena je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa
uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija, koja je
sprovedena u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je rezultate Studije 3 po
pitanju pozitivnog odnosa korist-rizik sorafeniba (HR (OS): 0,68; p =
0,01414).
Kod unaprijed određenih stratifikacionih faktora (ECOG status, prisustvo
i odsustvo makroskopskih vaskularnih invazija i/ili ekstrahepatičkog
širenja tumora) i u Studiji 3 i u Studiji 4, HR je dosljedno bio
povoljniji za sorafenib u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe
ukazuje na to da su pacijenti sa udaljenijim metastazama na početku
terapije imali manje izražen odgovor na terapiju.
Karcinom bubrežnih ćelija
Bezbjednost i efikasnost sorafeniba u terapiji uznapredovalog karcinoma
bubrežnih ćelija (RCC) ispitane su u dvije kliničke studije:
Studija 1 (studija 11213) bila je studija faze III – multicentrična,
randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana, sprovedena na
903 pacijenta. Uključeni su samo pacijenti sa jasnim karcinomom
bubrežnih ćelija, podtip svjetloćelijski karcinom, sa malim do umjerenim
rizikom po MSKCC klasifikaciji (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer
Center). Primarni ishodi ispitivanja bili su ukupno preživljavanje (OS)
i preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression-Free
Survival, PFS).
Približno polovina pacijenata je imala status 0 prema ECOG, a polovina
pacijenata bila je prema kriterijumima MSKCC u prognostičkoj grupi sa
niskim rizikom.
PFS je procjenjivan pomoću „slijepog“ (nezavisnog) radiološkog pregleda,
i vrednovan uz primjenu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors) kriterijuma. Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod
769 pacijenata. Medijana PFS iznosila je 167 dana kod pacijenata
randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 84 dana kod grupe
liječene placebom (HR = 0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Starost,
prognostička grupa prema MSKCC, ECOG PS i prethodna terapija nijesu
uticali na postignuti efekat terapije.
Preriodična analiza (druga periodična analiza) za ukupno preživljavanje
sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva zabilježenih kod 903 pacijenta.
Nominalna alfa vrijednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Medijana
preživljavanja iznosila je 19,3 mjeseca kod pacijenata randomizovanih u
sorafenib grupu, u poređenju sa 15,9 mjeseci kod pacijenata koji su
dobijali placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vrijeme
ove analize, oko 200 pacijenata prebačeno je iz placebo grupe u
sorafenib grupu.
Studija 2 bila je studija faze II – studija prekida kod pacijenata sa
metastatskim malignitetima, uključujući karcinom bubrežnih ćelija.
Pacijenti sa stabilnom bolešću na terapiji sorafenibom randomizovani su
u placebo grupu i onu koja nastavlja terapiju sorafenibom.
Preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata sa karcinomom
bubrežnih ćelija bilo je znatno duže u sorafenib grupi (163 dana) nego u
placebo grupi (41 dan) (p = 0,0001; HR = 0,29).
Diferencirani karcinom tireoideje (DTC)
Studija 5 (studija 14295) bila je studija faze III – internacionalna,
multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana,
sprovedena na 417 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastaziranim diferenciranim karcinomom tireoidne žlijezde (DTC) koji
ne reaguju na terapiju radioaktivnim jodom. Preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) procijenjeno pomoću „slijepog“ (nezavisnog)
radiološkog pregleda koristeći RECIST kriterijum bilo je primarni ishod
studije. Sekundarni ishodi studije su uključivali ulupno preživljavanje
(OS), stopu odgovora tumora i trajanje odgovora. Nakon progresije,
pacijentima je dozvoljno da primaju lijek sorafenib u otvorenoj grani
studije.
Pacijenti su bili uključeni u studiju ukoliko se kod njih javilo
napredovanje bolesti u okviru 14 mjeseci od uključenja u studiju i
ukoliko su imali DTC koji ne reaguje na terapiju radioaktivnim jodom
(RAI). Diferencirani karcinom tiroideje refraktoran na terapiju
radioaktivnim jodom (RAI) je definisan kao lezija vidljiva na RAI
snimanju u kojoj ne dolazi do preuzimanja joda, ili primanje
kumulativnog RAI ≥ 22,2 GBq, ili napredovanje bolesti nakon RAI terapije
u okviru 16 mjeseci od otpočinjanja ili nakon 2 RAI terapije u razmaku
od 16 mjeseci.
Početni demografski podaci i karakteristike pacijenata su ravnomjerno
raspoređene u obje grupe. Metastaze su bile prisutne na plućima kod 86%,
na limfnim čvorovima kod 51% i na kostima kod 27% pacijenata. Medijana
kumulativne aktivnosti primijenjenog radioaktivnog joda prije
uključivanja je bila približno 14,8 GBq. Većina pacijenata je imala
papilarni karcinom (56,8%), zatim folikularni (25,4%) i slabo
diferencirani karcinom (9,6%).
Medijana preživljavanja bez napredovanja bolesti (PFS) je bila 10,8
mjeseci kod pacijenata koji su bili na terapiji sofarenibom, u odnosu na
5,8 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR = 0.587; 95%
interval pouzdanosti (CI): 0,454, 0,758; jednostrana p-vrijednost <
0.0001).
Efekat sorafeniba na preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) je
bio dosljedan, nezavisno od geografskog regiona, starosti preko/ispod 60
godina, pola, histološkog podtipa i prisustva ili odsustva metastaza na
kostima.
U analizi ukupnog preživljavanja koja je sprovedena 9 mjeseci nakon
presjeka podataka za završnu analizu preživljavanja bez napredovanja
bolesti (PFS) nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom
preživljavanju između ispitivanih grupa (HR=0,884; 95% CI: 0,633, 1,236,
jednostrana p-vrijednost 0,236). Medijana ukupnog preživljavanja (OS)
nije dostignuta u grupi koja je primala sorafenib, a bila je 36,5
mjeseci za placebo grupu. Sto pedeset sedam (75%) pacijenata
randomizovanih u grupu koja je primala placebo i 61 (30%) pacijent
randomizovan u grupu koja je primala sorafenib primali su sorafenib u
otvorenoj grani studije.
Medijana dužine trajanja terapije u dvostruko slijepom periodu je bila
46 nedjelja (opseg 0,3-135) za pacijente koji su bili na terapiji
sorafenibom i 28 nedjelja (opseg 1,7-132) za pacijente koji su primali
placebo.
Prema RECIST kriterijumima nije bio zabilježen potpun odgovor (engl.
complete response, CR). Ukupna stopa odgovora (potpun odgovor (CR) +
parcijalni odgovor (engl. partial response, PR)) na osnovu nezavisne
radiološke procjene bila je viša kod pacijenata koji su bili na terapiji
sorafenibom (24 pacijenta, 12,2%) nego kod pacijenata koji su primali
placebo (1 pacijent, 0,5%), jednostrana p-vrijednost < 0.0001. Medijana
dužine odgovora je bila 309 dana (95% CI: 226,505 dana) kod pacijenata
koji su bili na terapiji sorafenibom, a koji su imali parcijalni
odgovor.
Post-hoc analiza podgrupa na osnovu maksimale veličine tumora pokazuje
da terapijski efekti na preživljvanje bez progresije bolesti (PFS) idu u
korist sorafeniba u odnosu na placebo, za pacijente sa maksimalnom
veličinom tumora od 1,5 cm i veće (HR 0,54 (95% CI: 0,41 – 0,71), dok je
kod pacijenata sa maksimalnom veličinom tumora manjom od 1,5 cm došlo do
brojčano manjeg efekta (HR 0,87 (95% CI: 0,40-1.89).
Post-hoc analiza podgrupa na osnovu simptoma karcinoma tireoidne
žlijezde na početku liječenja pokazuje da preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) ide u korist sorafeniba u odnosu na placebo, i za
simptomatske i asimptomatske pacijente. HR preživljavanja bez progresije
bolesti je bio 0,39 (95% CI: 0,21-0,72) za pacijente sa simptomima prije
uvođenja terapije i 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) za pacijente bez simptoma
prije uvođenja terapije.
Produženje QT intervala
U kliničkoj farmakološkoj studiji, QT/QTc vrijednosti su mjerene kod 31
pacijenta prije terapije i nakon terapije. Posle 28-dnevnog terapijskog
ciklusa, u vrijeme kada je koncentracija sorafeniba bila maksimalna,
QTcB je produžen za 4 ± 19 milisekundi i QTcF za 9 ± 18 milisekundi, u
poređenju sa placebo terapijom kao osnovom. Nijedan pacijent nije
pokazao produženje QTcB ili QTcF > 500 milisekundi tokom EKG monitoringa
nakon terapije (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka za sve podgrupe pedijatrijske populacije, za karcinom
bubrega i bubrežni pelvični karcinom (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, ”clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma,
bubrežnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) i karcinom
jetre i intrahepatički karcinom žučnog kanala (izuzev hepatoblastoma) i
diferencirani karcinom tireoideje (vidjeti dio 4.2. za informacije o
primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Poslije primjene sorafenib tableta prosječna relativna bioraspoloživost
iznosi 38-49%, u poređenju sa primjenom oralnog rastvora. Apsolutna
bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primjene, sorafenib dostiže
maksimalnu koncentraciju u plazmi za oko 3 sata. Kada se lijek daje sa
veoma masnim obrokom, resorpcija sorafeniba je smanjena za 30%, u
poređenju sa primjenom natašte.
Nakon primjene doza većih od 400 mg dva puta dnevno prosječni C_(max) i
PIK povećavaju se manje nego proporcionalno. Vezivanje sorafeniba in
vitro za proteine humane plazme iznosi 99,5%.
Ponovljeno doziranje lijeka Nexavar tokom 7 dana rezultovalo je 2,5 do 7
puta većom akumulacijom, u poređenju sa primjenom pojedinačne doze.
Ravnotežne koncentracije sorafeniba u plazmi postižu se unutar 7 dana,
sa odnosom najviših i najnižih koncentracija manjim od 2.
Koncentracije sorafeniba, primijenjenog u dozi od 400 mg dva puta
dnevno, u stanju dinamičke ravoteže, bile su procijenjene kod pacijenata
sa DTC, RCC i HCC. Najviša srednja vrijednost koncentracija je
primijećena kod pacijenata sa DTC (približno dva puta veća nego kod
pacijenata sa RCC i HCC), mada je bila pristuna velika varijabilnost kod
svih tipova tumora. Razlog za povećane koncentracije kod pacijenata sa
DTC je nepoznat.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije sorafeniba je oko 25-48 sati. Sorafenib se
primarno metaboliše u jetri i podliježe oksidativnom metabolizmu,
posredovanom CYP3A4, kao i glukuronidaciji, posredovanoj UGT1A9. U
gastrointestinalnom traktu, djelovanjem bakterijske glukuronidaze, može
doći do cijepanja sorafenib konjugata, čime se omogućava da se
nekonjugovana supstanca ponovo resorbuje. Pokazano je da istovremena
primjena neomicina interferira sa ovim procesom, što smanjuje prosječnu
bioraspoloživost sorafeniba za 54%.
Sorafenib čini oko 70-85% cirkulišućeg analizata plazme u stanju
ravnoteže. Do sada je identifikovano osam metabolita sorafeniba, od
kojih je pet detektovano u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit
sorafeniba u plazmi, piridin-N-oksid, pokazuje in vitro aktivnost sličnu
sorafenibu. Ovaj metabolit čini oko 9-16% cirkulišućeg analizata u
stanju ravnoteže.
Poslije oralne primjene doze od 100 mg sorafeniba u obliku rastvora, 96%
doze se eliminiše nakon 14 dana, pri čemu se 77% doze izluči fecesom, a
19% doze urinom u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromijenjeni
sorafenib, koji čini 51% unijete doze, nađen je u fecesu, ali ne i u
urinu, što ukazuje na to da bilijarna ekskrecija nepromijenjenog lijeka
može doprinijeti eliminaciji sorafeniba.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Analiza demografskih podataka sugeriše da nema povezanosti između
farmakokinetike i starosti (do 65 godina), pola ili tjelesne mase.
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja farmakokinetike sorafeniba kod
pedijatrijskih pacijenata.
Rasa
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima između
azijskih i pacijenata kavkaske (bijele) rase.
Oštećenje funkcije bubrega
U četiri kliničke studije faze I, izloženost sorafenibu u stanju
ravnoteže bila je slična kod pacijenata sa blagim do umjerenim bubrežnim
poremećajem, u poređenju sa izloženošću kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega. U kliničkoj farmakološkoj studiji (pojedinačna doza
od 400 mg sorafeniba) nije primijećena veza između izloženosti
sorafenibu i bubrežne funkcije kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega, blagim, umjerenim ili teškim oštećenjenm funkcije bubrega. Nema
podataka o pacijentima kojima je potrebna dijaliza.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) sa oštećenjem
funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim),
vrijednosti za izloženost lijeku su bile uporedive i unutar granica
primijećenih kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre.
Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma
sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A i B bila je slična
farmakokinetici sorafeniba kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka o
pacijentima sa Child Pugh stadijum C (teškim) oštećenjem funkcije jetre.
Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i u ovoj populaciji
izloženost bi mogla da bude povećana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički profil bezbjednosti sorafeniba procjenjivan je na miševima,
pacovima, psima i kunićima.
Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama otkrile su promjene
(degeneracione i regeneracione) na raznim organima pri izloženosti ispod
predviđenih za kliničku primjenu (zasnovano na poređenju PIK
vrijednosti).
Poslije ponavljanog doziranja kod mladih pasa i pasa u razvoju,
primijećeni su efekti na kosti i zube, pri izloženostima nižim od
kliničkih. Promjene su se sastojale u nepravilnim zadebljanjima na
epifizealnim pločama femura, hipocelularnosti koštane srži u području uz
izmijenjenu epifizealnu ploču i promjenama sastava dentina. Slični
efekti nijesu izazvani kod odraslih pasa.
Sproveden je i standardni program studija genotoskičnosti, a pozitivni
rezultati dobijeni su kao povećanje strukturnih hromozomskih aberacija u
in vitro uzorku ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost
u prisustvu metaboličke aktivacije. Sorafenib nije bio genotoksičan u
Amesovom testu ili u in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Jedan
intermedijer iz proizvodnog procesa, koji je takođe prisutan i u
finalnoj aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je pozitivan na mutagenost u
in vitro bakterijskom ćelijskom uzorku (Amesov test). Štaviše,
proizvodna serija sorafeniba, testirana standardnim nizom testova
genotoksičnosti, imala je 0,34 % PAPE.
Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa sorafenibom.
Nijesu sprovedena nikakva posebna ispitivanja sorafeniba na životinjama
kako bi se procijenio uticaj na plodnost. Međutim, može se očekivati
neželjeno djelovanje na plodnost kod muškaraca i žena, jer su studije
ponovljenog doziranja na životinjama pokazale promjene na muškim i
ženskim reproduktivnim organima pri ekspozicijama ispod onih predviđenih
za kliničku primjenu (zasnovano na PIK vrijednostima). Tipične promjene
sastojale su se od znakova degeneracije i zastoja rasta u testisima,
epididimisu, prostati i seminalnim vezikulama pacova. Ženke pacova
pokazivale su centralnu nekrozu žutih tijela i zastoj u razvoju folikula
u jajnicima. Kod pasa je nađena tubularna degeneracija u testisima i
oligospermija.
Za sorafenib je pokazano da je embriotoksičan i teratogen prilikom
primjene kod pacova i kunića pri izloženosti nižoj od kliničkih.
Primijećeni efekti uključivali su smanjenje tjelesne mase majke i ploda,
povećani broj resorpcija fetusa i povećani broj spoljašnjih i
visceralnih malformacija.
Studije procjene rizika za okolinu su pokazale da sorafenib tosilat ima
potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti po okolinu.
Informacije o procjeni rizika po okolinu (engl. Envrionmental Risk
Assessment) dostupne su na sajtu Evropske agencije za ljekove u okviru
EPAR dokumenta za ovaj lijek (vidjeti dio 6.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tabletno jezgro:
Kroskarmeloza natrijum
Celuloza, mikrokristalna
Hipromeloza 5 cP
Natrijum laurilsulfat
Magnezijum stearat
Film omotač:
Hipromeloza 15 cP
Makrogol 3350
Titan dioksid (E 171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PP/Alu blister sa 28 film tableta.
Blister je podijeljen perforacijom na po 2 film tablete i svaki takav
dio je obilježen svim podacima i podatkom o danu u nedjelji (kalendarsko
pakovanje).
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 4 blistera sa po 28 film tableta
(ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ovaj lijek ima potencijalni rizik po okolinu. Svu neiskorišćenu količinu
lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/546 - 7864
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.02.2010. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 07.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine