Nevotens uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nevotens^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Actavis Ltd |
| | |
| | 2. Balkanpharma Dupnitsa AD |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun, Malta |
| | |
| | 2. 3 Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa 2600, |
| | Bugarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Nevotens^(®)
INN: nebivolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 5 mg nebivolola (u obliku 5,45 mg nebivolol
hidrohlorida).
Jedna tableta sadrži 192,4 mg laktoze, monohidrata.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Nevotens tablete su bijele, okrugle, konveksne tablete sa dvije unakrsne
podione crte na jednoj strani i utisnutom oznakom N5 na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Hipertenzija – terapija esencijalne hipertenzije.
- Hronična insuficijencija srca – terapija stabilne blage i umjerene
hronične srčane insuficijencije, kao dodatak standardnoj terapiji kod
starijih pacijenta (≥ 70 godina).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hipertenzija
Odrasli
Uzima se jedna tableta (5 mg) dnevno, po mogućnosti u isto doba dana.
Efekat sniženja krvnog pritiska postaje primjetan nakon 1-2 nedjelje od
početka terapije. Ponekad, optimalni efekt se postiže tek nakon 4
nedjelje.
Kombinacija sa drugim antihipertenzivima
Beta blokatori se mogu primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji
sa drugim antihipertenzivima. Do sada, dodatni antihipertenzivni efekt
je primijećen samo prilikom kombinovane primjene lijeka Nevotens^(®) i
hidrohlorotiazida (12,5-25 mg).
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, preporučena početna dnevna
doza lijeka iznosi 2,5 mg. Ako je potrebno, dnevna doza se može povećati
na 5 mg.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Ograničeni su podaci o primjeni nebivolola kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre ili sa oslabljenom funkcijom jetre. Zbog toga je
kontraindikovana primjena lijeka Nevotens^(®) kod ovih pacijenata.
Starije osobe
Kod pacijenata starijih od 65 godina, preporučuje se početna doza od 2,5
mg na dan. Ako je potrebno, dnevna doza se može povećati na 5 mg.
Međutim, s obzirom na ograničeno iskustvo sa primjenom kod pacijenata
starijih od 75 godina, treba biti posebno oprezan i pažljivo pratiti te
pacijente.
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovođene studije primjene lijeka Nevotens^(®) kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka. Stoga,
primjena kod djece i adolescenata se ne preporučuje.
Hronična srčana insuficijencija
Liječenje stabilne hronične srčane insuficijencije treba započeti
postepenim povećanjem doze sve dok se ne postigne optimalna doza
održavanja za svakog pacijenta.
Pacijenti bi trebalo da imaju stabilnu hroničnu srčanu insuficijenciju,
bez akutnog napada u prethodnih 6 nedjelja. Preporučuje se da terapiju
određuje ljekar koji ima iskustva u liječenju hronične srčane
insuficijencije.
Pacijentima koji primaju druge kardiovaskularne ljekove, uključujući
diuretike i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore i/ili antagoniste
receptora za angiotenzin II, treba ustaliti doziranje ovih ljekova 2
nedjelje prije početka primjene lijeka Nevotens^(®).
Početnu titraciju doze treba sprovesti prema sljedećim fazama u
intervalima od 1 do 2 nedjelje u zavisnosti od toga kako pacijent
podnosi lijek:
dozu od 1,25 mg nebivolola povećati na 2,5 mg nebivolola jednom dnevno,
zatim na 5 mg jednom dnevno, a zatim na 10 mg jednom dnevno.
Maksimalna preporučena dnevna doza nebivolola iznosi 10 mg.
Na početku liječenja i prilikom svakog povećanje doze, pacijent treba da
bude pod nadzorom iskusnog ljekara u vremenskom periodu od najmanje dva
sata od uzimanja lijeka, kako bi bili sigurni da je klinički status
bolesnika i dalje stabilan (to se posebno odnosi na krvni pritisak,
srčanu frekvencu, poremećaje sprovođenja, znake pogoršanja srčane
insuficijencije).
Pojava neželjenih dejstava može spriječiti primjenu lijeka u maksimalnoj
preporučenoj dozi kod svih pacijenata. Ako je neophodno, postignuta doza
se takođe može postepeno smanjivati i po potrebi ponovo uvesti u
terapiju.
Tokom faze titracije doza, u slučaju da dođe do pogoršanja srčane
insuficijencije ili intolerancije, preporučuje se da se prvo smanji doza
nebivolola, ili odmah prekine primjena lijeka ako je to neophodno (u
slučaju teške hipotenzije, pogoršanja insuficijencije srca sa akutnim
edemom pluća, kardiogenog šoka, simptomatske bradikardije ili postojanja
AV bloka).
Liječenje stabilne hronične srčane insuficijencije nebivololom generalno
se smatra dugotrajnim.
Ne preporučuje se nagli prekid primjene nebivolola, zbog toga što može
doći do prolaznog pogoršanja srčane insuficijencije. Ako je prekid
terapije neophodan, doza nebivolola se mora postepeno smanjivati na
polovinu od prethodne u razmaku od nedjelju dana.
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oblikom bubrežne insuficijencije, jer se procesom titracije doza lijeka
povećava do najveće podnošljive za svakog pacijenta ponaosob. Nema
iskustava sa primjenom lijeka kod pacijenata sa teškim oblikom
insuficijencije bubrega (serumski kreatinin ≥ 250 µmol/L). Zbog toga se
kod ovih pacijenata ne preporučuje primjena nebivolola.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Ograničeni su podaci o primjeni nebivolola kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre. Zbog toga je kontraindikovana primjena lijeka
Nevotens^(®) kod ovih pacijenata.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze, pošto se titracija do maksimalno
podnošljive doze sprovodi za svakog pacijenta ponaosob.
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedene studije sa nebivololom kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina. Zbog toga se ne preporučuje primjena lijeka kod ovih
pacijenata. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna primjena.
Tablete se mogu uzimati uz obroke.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (navedene u odjeljku 6.1).
- Insuficijencija jetre ili narušena funkcija jetre.
- Akutna insuficijencija srca, kardiogeni šok ili epizode dekompenzacije
kod srčane insuficijencije koje zahtijevaju intravensku primjenu
inotropnih ljekova.
Pored toga, kao i kod ostalih beta blokatora, primjena lijeka
Nevotens^(®) je kontraindikovana u sljedećim slučajevima:
- Sindrom bolesnog sinusnog čvora, uključujući i sinoatrijalni blok.
- Srčani blok II I III stepena (bez pejsmejkera).
- Bronhospazam i bronhijalna astma u anamnezi.
- Neliječeni feohromocitom.
- Metabolička acidoza.
- Bradikardija (srčana frekvenca < od 60 otkucaja/min, prije početka
liječenja).
- Hipotenzija (sistolni krvni pritisak < od 90 mmHg).
- Teški poremećaji periferne cirkulacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vidjeti odjeljak 4.8 Neželjena dejstva.
Sljedeća upozorenja i mjere opreza generalno se odnose na
beta-blokatore.
Anestezija
Kontinuirana blokada beta adrenergičkih receptora smanjuje rizik za
nastanak aritmija tokom indukcije i intubacije. Ukoliko je potrebno,
tokom pripreme za hiruršku intervenciju, primjenu beta blokatora treba
prekinuti najmanje 24 h ranije.
Treba biti oprezan tokom primjene određenih anestetika koji izazivaju
depresiju miokarda. Pacijenti se mogu zaštiti od reakcije vagusa
intravenskom primjenom atropina.
Kardiovaskularna upozorenja
Uopšteno, blokatore beta adrenergičkih receptora ne treba primjenjivati
kod pacijenata sa neliječenom kongestivnom srčanom insuficijencijom sve
dok se stanje njihove bolesti ne stabilizuje.
Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, liječenje blokatorima beta
adrenergičkih receptora treba prekinuti postepeno, tj. u toku 1 do 2
nedjelje. Ako je neophodno, istovremeno u terapiju treba uvesti druge
ljekove kako ne bi došlo do egzacerbacije angine pektoris.
Beta blokatori mogu izazvati bradikardiju: ako se broj otkucaja srca u
stanju mirovanja smanji ispod 50 do 55 otkucaja u minutu ili se kod
pacijenta pojave simptomi koji ukazuju na bradikardiju, dozu lijeka
treba smanjiti.
Beta blokatore treba primjenjivati sa oprezom:
- kod pacijenata sa poremećajima periferne cirkulacije (Raynaud-ova
bolest ili sindrom, intermitentna klaudikacija) jer može doći do
pogoršanja ovih poremećaja;
- kod pacijenata sa srčanim blokom I stepena, zbog negativnog efekta
beta blokatora na vrijeme sprovođenja impulsa;
- kod pacijenata sa Prinzmetal-ovom anginom pektoris zbog
vazokonstrikcije koronarnih arterija posredovane aktivacijom alfa
receptora: beta blokatori mogu povećati broj anginoznih napada kao i
dužinu njihovog trajanja.
Ne preporučuje se kombinacija nebivolola sa blokatorima kalcijumovih
kanala kao što su verapamil i diltiazem, sa antiaritmicima klase I, kao
i sa centralno djelujućim antihipertenzivima. Za detalje pogledati dio
4.5.
Metabolički/endokrinološki poremećaji
Lijek Nevotens^(®) ne utiče na koncentraciju glukoze kod pacijenata sa
dijabetesom. Međutim, kod ovih pacijenata je u svakom slučaju potreban
povećan oprez, s obzirom na to da nebivolol može maskirati postojanje
određenih simptoma hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).
Blokatori beta adrenergičkih receptora mogu maskirati simptome
tahikardije kod pacijenata sa hipertireozom. Nagli prekid uzimanja
lijeka može pojačati simptome.
Respiratorni poremećaji
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, antagoniste
beta adrenergičkih receptora treba primjenjivati uz povećan oprez, jer
se može pogoršati konstrikcija disajnih puteva.
Ostala upozorenja
Pacijenti sa psorijazom u anamnezi mogu koristiti beta blokatore samo
poslije pažljive procjene. Beta blokatori mogu povećati osjetljivost na
alergene i intenzitet anafilaktičkih reakcija.
Početak liječenja hronične srčane insuficijencije primjenom nebivolola
zahtijeva redovno praćenje. Za doziranje i način primjene vidjeti
odjeljak 4.2. Liječenje se ne smije naglo prekinuti, izuzev kada je to
jasno indikovano. Za više informacija, vidjeti odjeljak 4.2.
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Sljedeće interakcije generalno važe za beta-blokatore.
Kombinacije koje se ne preporučuju
Antiaritmici klase I (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid,
dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): potencira se efekat na
atrioventrikularno vrijeme sprovođenja i pojačava se negativni inotropni
efekat (vidjeti odjeljak 4.4).
Blokatori kalcijumskih kanala tipa verapamila i diltiazema: negativan
uticaj na kontraktilnost i atrioventrikularno sprovođenje. Intravenska
primjena verapamila kod pacijenata koji su na terapiji beta blokatorima,
može izazvati značajnu hipotenziju i atrioventrikularni blok (vidjeti
odjeljak 4.4).
Antihipertenzivi centralnog dejstva (klonidin, guanfacin, moksonidin,
metildopa, rilmenidin): istovremena primjena antihipertenzivnih ljekova
sa centralnim dejstvom može pogoršati srčanu insuficijenciju smanjenjem
centralnog simpatičkog tonusa (smanjenje srčanog ritma i sistolnog
volumena, vazodilatacija) (vidjeti odjeljak 4.4). Nagli prekid terapije,
posebno prije prestanka primjene beta blokatora, može da poveća rizik za
nastanak „rebound“ hipertenzije.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Antiaritmici klase III (amjodaron): potencira se uticaj na vrijeme
atrioventrikularnog sprovođenja impulsa.
Anestetici – isparljivi halogenovani: istovremena primjena beta
blokatora i anestetika može oslabiti pojavu refleksne tahikardije i
povećati rizik za nastanak hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.4). Po
pravilu, treba izbjegavati nagli prestanak primjene beta blokatora.
Anesteziologa treba obavijestiti ako pacijent uzima lijek Nevotens^(®).
Insulin i oralni antidijabetici: iako nebivolol ne utiče na
koncentraciju glukoze, njegova istovremena primjena sa ovim ljekovima
može maskirati određene simptome hipoglikemije (palpitacije,
tahikardije).
Baklofen (miorelaksans), amifostin (citoprotektor – dodatak
antineoplastičnim koktelima): istovremena primjena sa antihipertenzivima
može dovesti do većeg pada krvnog pritiska, te shodno tome treba
prilagoditi dozu antihipertenzivnih ljekova.
Kombinacije koje zahtijevaju razmatranje prije uvođenja
Glikozidi digitalisa: istovremena primjena može produžiti vrijeme
atrio-ventrikularnog sprovođenja impulsa. Klinička ispitivanja sa
nebivololom nijesu pokazala bilo kakve kliničke znake interakcije.
Nebivolol ne utiče na kinetiku digoksina.
Blokatori kalcijumovih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin,
felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin):
istovremena primjena može povećati rizik za nastanak hipotenzije, pa se
ne može isključiti povećanje rizika od daljeg pogoršanja kontraktilne
sposobnosti komora, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Antipsihotici, antidepresivi (triciklici, barbiturati i fenotiazini):
istovremena primjena može potencirati hipotenzivni efekat beta blokatora
(aditivni efekat).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): nema uticaja na
hipotenzivni efekat nebivolola.
Simpatikomimetici: istovremena primjena može da ima efekat suprotan beta
blokatororima. Beta adrenergički ljekovi mogu dovesti do pojačanja alfa
adrenergičke aktivnosti simpatikomimetika sa istovremenim alfa i beta
adrenergičkim efektima (rizik od nastanka hipertenzije, izražene
bradikardije i srčanog bloka).
Farmakokinetičke interakcije
Kako je u metabolizam nebivolola uključen CYP2D6 izoenzim, istovremena
primjena ljekova koji mogu da inhibiraju ovaj enzim, posebno
paroksetina, fluoksetina, tioridazina i hinidina može dovesti do porasta
koncentracije nebivolola u plazmi i povećanog rizika za pojavu izražene
bradikardije i neželjenih dejstava.
Istovremena primjena cimetidina povećava koncentraciju nebivolola u
plazmi, ali ne mijenja kliničke efekte lijeka.
Istovremena primjena ranitidina ne utiče na farmakokinetiku nebivolola.
Ako se tablete lijeka Nevotens^(®) uzimaju sa hranom, a antacid između
obroka, mogu se propisati oba lijeka.
Kombinacija nebivolola i nikardipina ima za posljedicu blagi porast
koncentracije oba lijeka u plazmi, bez promjene u kliničkim efektima.
Istovremena primjena alkohola, furosemida ili hidrohlorotiazida ne utiče
na farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne mijenja farkakokinetiku i
farmakodinamiku varfarina.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Primjena u trudnoći
Farmakološki efekti nebivolola mogu štetno djelovati na trudnoću i/ili
fetus ili novorođenče. Uopšteno, beta blokatori smanjuju perfuziju
placente, što se povezuje sa zastojem u razvoju, intrauterinom smrću,
abortusom ili prijevremenim porođajem. Neželjeni efekti (npr.
hipoglikemija i bradikardija) se mogu pojaviti kod fetusa i
novorođenčeta. Ako je primjena beta blokatora u trudnoći neophodna,
preporučuje se liječenje selektivnim blokatorima β₁- adreneregičkih
receptora.
Nebivolol ne treba uzimati u trudnoći, osim ako to nije izrazito
neophodno. Ako se smatra da je primjena nebivolola neophodna, treba
pratiti uteroplacentalni protok krvi, kao i rast fetusa. U slučaju
pojave štetnih efekata na trudnoću ili fetus, treba razmotriti
alternativnu terapiju. Novorođenče se mora pažljivo pratiti. Pojava
simptoma hipoglikemije i bradikardije se očekuje tokom prva 3 dana.
Primjena tokom dojenja
Ispitivanja na životinjima su pokazala da se nebivolol izlučuje u
mlijeko. Nije poznato da li se nebivolol izlučuje i u humano mlijeko.
Većina beta blokatora, posebno lipofilni kao što su nebivolol i njegovi
aktivni metaboliti, u različitom stepenu prelaze u majčino mlijeko. Zbog
toga se ne preporučuje dojenje tokom primjene nebivolola.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja nebivolola na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Farmakodinamska
ispitivanja pokazala su da nebivolol u dozi od 5 mg ne utiče na
psihomotorne funkcije. Prilikom upravljanja motornim vozilima ili
rukovanja mašinama treba voditi računa da povremeno može doći do
vrtoglavice i zamora.
4.8. Neželjena dejstva
Odvojeno su prikazana neželjena dejstva kod pacijenata sa hipertenzijom
i hroničnom insuficijencijom srca, zbog razlika koje proizilaze iz
osnovne bolesti.
Hipertenzija
Zabilježena neželjena dejstva, koja su u većini slučajeva bila blagog do
umjerenog intenziteta, prikazana su u donjoj tabeli prema sistemima
organa i prema učestalosti:
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Sistem organa | Često | Povremeno | Veoma | Nepoznato |
| | | | rijetko | |
| | (≥1/100 do < | (≥1/1000 do | | |
| | 1/10) | <1/100) | (≤ 1/10000) | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Imunološki | | | | angioneurotski |
| poremećaji | | | | edem, |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivost |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | noćne more, | | |
| | | depresija | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | | sinkopa | |
| sistema | | | | |
| | vrtoglavica, | | | |
| | parestezije | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji | | oslabljen vid | | |
| | | | | |
| oka | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Kardiološki | | bradikardija, | | |
| poremećaji | | srčana | | |
| | | insuficijencija, | | |
| | | usporeno AV | | |
| | | | | |
| | | sprovođenje/AV | | |
| | | blok | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija, | | |
| poremećaji | | (pogoršanje) | | |
| | | intermitentne | | |
| | | | | |
| | | klaudikacije | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispnea | bronhospazam | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | opstipacija, | dispepsija, | | |
| poremećaji | nauzeja, | nadimanje, | | |
| | dijareja | povraćanje | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji | | svrab, | pogoršanje | urtikarija |
| | | eritematozna | | |
| kože i potkožnog | | | psorijaze | |
| tkiva | | ospa | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji | | impotencija | | |
| reproduktivnog | | | | |
| | | | | |
| sistema i na nivou | | | | |
| dojki | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | umor, edemi | | | |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
Sljedeća neželjena dejstva su takođe zabilježena prilikom uzimanja nekih
beta blokatora: halucinacije, psihoze, konfuznost, hladni/cijanotični
ekstremiteti, Raynaud-ov fenomen, suvoća očiju i okulo-mukokutana
toksičnost kao kod praktolola.
Hronična srčana insuficijencija
Podaci o neželjenim dejstvama kod pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom srca su dobijeni u jednom placebo kontrolisanom
kliničkom ispitivanju u kome je 1067 pacijenata primalo nebivolol, a
1061 je dobijalo placebo. U navedenom ispitivanju, 449 pacijenata
(42,1%) koji su primali nebivolol prijavilo je neželjena dejstva koja su
vjerovatno uzročno povezana sa uzimanjem lijeka, dok su to učinila 334
pacijenta koja su primala placebo (31,5%). Najčešće zabilježena
neželjena dejstva u grupi pacijenata koji su dobijali nebivolol bila su
bradikardija i vrtoglavica, koje su se pojavile kod približno 11%
pacijenata. Učestalost ovih neželjenih dejstava kod pacijenata koji su
dobijali placebo, bila je približno 2% odnosno 7%.
Zabilježena je sljedeća učestalost neželjenih dejstava (dovedenih u vezu
sa uzimanjem lijeka) koja se smatraju posebno značajnim tokom terapije
hronične srčane insuficijencije:
- pogoršanje insuficijencije srca se javilo kod 5,8% pacijenata koji su
dobijali nebivolol u poređenju sa 5,2% pacijenata koji su primali
placebo;
- posturalna hipotenzija je zabilježena u kod 2,1% pacijenata koji su
uzimali nebivolol, a kod 1% pacijenata koji su bili na placebu;
- loša podnošljivost lijeka se javljala kod 1,6% pacijenata koji su
dobijali nebivolol u poređenju sa 0,8% pacijenata koji su bili na
placebu;
- atrioventrikularni blok I stepena se javljao kod 1,4% pacijenata koji
su dobijali nebivolol u poređenju sa 0,9% pacijenata koji su bili na
placebu;
- edem donjih ekstremiteta zabilježen je kod 1% pacijenata koji su
dobijali nebivolol u poređenju sa 0,2% pacijenata koji su bili na
placebu.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema dostupnih podataka o predoziranju nebivololom.
Simptomi
Simptomi predoziranja beta blokatorima su sljedeći: bradikardija,
hipotenzija, bronhospazam i akutna srčana insuficijencija.
Liječenje
U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti, pacijenta treba pažljivo
pratiti i liječiti na odjeljenjima intenzivne njege. Treba kontrolisati
koncentraciju glukoze u krvi. Resorpcija ostataka lijeka, koji je još
prisutan u gastrointestinalnom traktu, može se spriječiti ispiranjem
želuca i primjenom medicinskog uglja i laksativa. Može biti potrebno i
vještačko disanje. Bradikardiju ili jaku reakciju vagusa treba liječiti
atropinom ili metilatropinom. Hipotenziju i šok treba liječiti primjenom
plazme ili zamjenama za plazmu, i ako je neophodno, kateholaminima.
Efekti beta blokatora mogu biti spriječeni sporom intravenskom primjenom
izoprenalin hidrohlorida sa početnom dozom od približno 5µg/min, ili
dobutamina sa početnom dozom od 2,5 µg/min, dok se ne postigne željeni
efekat. U refraktornim slučajevima, izoprenalin se može kombinovati sa
dopaminom. Ako se sa ovim ne postigne željeni efekat, dolazi u obzir
intravenska primjena glukagona u dozi od 50-100 µg/kg. Ako je potrebno,
injekciju treba ponovo primijeniti u roku od jednog sata, a zatim, ako
je potrebno, dati intravensku infuziju glukagona u dozi od 70 µg/kg/h. U
ekstremnim slučajevima bradikardije koja je rezistentna na terapiju,
može se ugraditi pejsmejsker.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Blokatori beta adrenergičkih receptora,
selektivni
ATC kod: C07AB12
Nebivolol je racemska smješa dva enantiomera, SRRR-nebivolola (ili
d-nebivolola) i RSSS-nebivolola (ili l- nebivolola).
Ispoljava dva farmakološka svojstva:
- kompetitivan je i selektivan antagonista beta adrenergičkih receptora:
ovaj efekat se pripisuje SRRR enantiomeru (d-enantiomer),
- posjeduje blaga vazodilatatorna svojstva, zbog interakcije sa
metaboličkim putem L-arginin/azot oksid.
Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola smanjuju srčanu frekvencu i
vrijednost arterijskog krvnog pritiska u mirovanju i tokom napora, kako
kod osoba sa normalnim krvnim pritiskom, tako i kod pacijenata sa
hipertenzijom. Ovaj antihipertenzivni efekt se održava tokom hroničnog
liječenja.
U terapijskim dozama, nebivolol nema sposobnost blokade alfa
adrenergičkih receptora.
Tokom akutne i hronične primjene nebivolola kod pacijenata sa
hipertenzijom, dolazi do smanjenja sistemske vaskularne rezistencije.
Uprkos smanjenju srčane frekvence, smanjenje minutnog volumena u
mirovanju i naporu može biti ograničeno zbog povećanja udarnog volumena.
Klinički značaj ovih hemodinamskih razlika u odnosu na druge selektivne
blokatore beta-1 adrenergičkih receptora nije u potpunosti utvrđen.
Kod pacijenata sa hipertenzijom, nebivolol povećava vaskularni odgovor
(čiji je medijator NO) krvnog suda na acetilholin, koji je smanjen kod
pacijenata sa disfunkcijom endotela.
U jednom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju
mortaliteta-morbiditeta, bilo je uključeno 2128 pacijenata > 70 godina
(prosječna starost 75,2 godine) sa stabilnom hroničnom insuficijencijom
sa ili bez pogoršane ejekcione frakcije lijeve komore (srednji LVEF: 36
± 12,3% i to raspoređen na sljedeći način: LVEF manji od 35% kod 56%
bolesnika; LVEF između 35% i 45% kod 25% pacijenata, i LVEF veći od 45%
kod 19% pacijenata); tokom perioda praćenja od prosječno 20 mjeseci,
nebivolol je, uz standardnu terapiju, značajno produžavao vrijeme do
nastupanja smrti ili hospitalizacije usljed kardiovaskularnih uzroka
(primarni parametar efikasnosti), i to sa smanjenjem relativnog rizika
od 14% (apsolutno smanjenje rizika je iznosilo 4,2%). Ovo smanjenje
rizika je postignuto poslije 6 mjeseci liječenja i održavalo se sve
vrijeme trajanja liječenja (prosječno trajanje je bilo 18 mjeseci).
Efekat nebivolola je bio nezavisan od pola i starosti pacijenata, kao i
od ejekcione frakcije lijeve komore kod populacije u ovoj studiji.
Korist u smislu smanjenja mortaliteta usljed svih uzroka nije dostigla
statistički značaj u poređenju sa placebom (apsolutno smanjenje rizika
od 2,3%).
U grupi koja je liječena nebivololom, moglo se primijetiti procentualno
smanjenje incidence iznenadne smrti (4,1% prema 6,6%, relativno
smanjenje rizika od 38%).
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da nebivolol
ne posjeduje intrinzičku simpatomimetsku aktivnost.
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da nebivolol
u farmakološkim dozama ne ispoljava efekat stabilizacije membrane.
Primijenjen kod zdravih dobrovoljaca, nebivolol ne ispoljava značajne
efekte na maksimalnu sposobnost ili izdržljivost pri fizičkoj
aktivnosti.
Dostupni pretklinički i klinički podaci hipertenzivnih pacijenata nisu
pokazali značajno djelovanje nebivolola na erektilnu funkciju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Oba enantiomera nebivolola se brzo resorbuju nakon oralne primjene. Na
resorpciju nebivolola ne utiče prisustvo hrane; nebivolol se može
uzimati nezavisno od obroka.
Nebivolol se u velikoj mjeri metaboliše, a samo djelimično u aktivne
hidroksi metabolite. Nebivolol se metaboliše alicikličnom i aromatičnom
hidroksilacijom, N-dealkilacijom i glukuronidacijom; pored toga,
stvaraju se glukuronidi hidroksi metabolita. Metabolizam nebivolola
aromatičnom oksidacijom je posljedica CYP2D6 zavisnog genetskog
oksidativnog polimorfizma. Bioraspoloživost nebivolola poslije oralne
primjene iznosi prosječno 12% kod osoba sa brzim metabolisanjem lijeka i
skoro je potpuna kod osoba koje sporo metabolišu lijek. U stanju
ravnoteže i pri istom doznom nivou, maksimalna koncentracija
nepromijenjenog nebivolola u plazmi je otprilike 23 puta veća kod osoba
sa sporim u odnosu na osobe sa brzim metabolisanjem lijeka. Kada se uzmu
u obzir nepromijenjeni lijek plus aktivni metaboliti, razlika u
maksimalnim koncentracijama u plazmi je 1,3 do 1,4 puta. Zbog postojanja
varijacija u brzini metabolisanja lijeka, dozu lijeka Nevotens^(®) treba
uvijek prilagoditi za svakog pacijenta ponaosob: osobama koje sporo
metabolišu lijek biće potrebna manja doza.
Kod osoba sa brzim metabolisanjem lijeka, poluvrijeme eliminacije
enantiomera nebivolola iznosi prosječno 10 sati. Kod osoba koje sporo
metabolišu lijek, poluvrijeme eliminacije je 3-5 puta duže. Kod osoba
koje brzo metabolišu lijek, koncentracije RSSS enenatiomera u plazmi su
nešto više nego SRRR enantiomera. Kod osoba sa sporim metabolisanjem,
ova razlika je veća. Kod osoba sa brzim metabolisanjem, poluvrijeme
eliminacije hidroksi metabolita oba enantiomera iznosi prosječno 24
sata, a otprilike dva puta je duže kod osoba koje sporo metabolišu
lijek.
Stanje ravnoteže nebivolola u plazmi kod većine osoba (brzi
metabolizeri) postiže se u roku od 24 h, a hidroksi metabolita u roku od
nekoliko dana.
Koncentracija u plazmi je proporcionalna dozi u rasponu od 1 do 30 mg.
Godine starosti ne utiču na farmakokinetiku nebivolola.
U plazmi, oba enantiomera nebivolola su najvećim dijelom vezana za
albumin.
Za proteine plazme je vezano 98,1% SRRR-nebivolola i 97,9%
RSSS-nebivolola.
Nedjelju dana nakon primjene lijeka, 38% doze se ekskretuje urinom, a
48% fecesom. Urinarna ekskrecija nepromijenjenog nebivolola manja je od
0,5% primijenjene doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na postojanje povećanog rizika za ljude
na osnovu rezultata konvencionalnih studija genotoksičnosti i
karcinogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat;
Kroskarmeloza natrijum;
Makrogol 6000;
Laktoza, monohidrat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Lijek ne treba koristiti poslije isteka datuma koji je naznačen na
spoljnjem pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: Al/PVDC blister sa po 10 tableta. U kutiji se
nalaze tri blistera. Spoljnje pakovanje: Kartonska kutija i Uputstvo za
pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Nevotens^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta : 2030/18/447 -
1881
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Nevotens^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta : 03.12.2018.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2018. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nevotens^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Actavis Ltd |
| | |
| | 2. Balkanpharma Dupnitsa AD |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun, Malta |
| | |
| | 2. 3 Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa 2600, |
| | Bugarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Nevotens^(®)
INN: nebivolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 5 mg nebivolola (u obliku 5,45 mg nebivolol
hidrohlorida).
Jedna tableta sadrži 192,4 mg laktoze, monohidrata.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Nevotens tablete su bijele, okrugle, konveksne tablete sa dvije unakrsne
podione crte na jednoj strani i utisnutom oznakom N5 na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Hipertenzija – terapija esencijalne hipertenzije.
- Hronična insuficijencija srca – terapija stabilne blage i umjerene
hronične srčane insuficijencije, kao dodatak standardnoj terapiji kod
starijih pacijenta (≥ 70 godina).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hipertenzija
Odrasli
Uzima se jedna tableta (5 mg) dnevno, po mogućnosti u isto doba dana.
Efekat sniženja krvnog pritiska postaje primjetan nakon 1-2 nedjelje od
početka terapije. Ponekad, optimalni efekt se postiže tek nakon 4
nedjelje.
Kombinacija sa drugim antihipertenzivima
Beta blokatori se mogu primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji
sa drugim antihipertenzivima. Do sada, dodatni antihipertenzivni efekt
je primijećen samo prilikom kombinovane primjene lijeka Nevotens^(®) i
hidrohlorotiazida (12,5-25 mg).
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, preporučena početna dnevna
doza lijeka iznosi 2,5 mg. Ako je potrebno, dnevna doza se može povećati
na 5 mg.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Ograničeni su podaci o primjeni nebivolola kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre ili sa oslabljenom funkcijom jetre. Zbog toga je
kontraindikovana primjena lijeka Nevotens^(®) kod ovih pacijenata.
Starije osobe
Kod pacijenata starijih od 65 godina, preporučuje se početna doza od 2,5
mg na dan. Ako je potrebno, dnevna doza se može povećati na 5 mg.
Međutim, s obzirom na ograničeno iskustvo sa primjenom kod pacijenata
starijih od 75 godina, treba biti posebno oprezan i pažljivo pratiti te
pacijente.
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovođene studije primjene lijeka Nevotens^(®) kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka. Stoga,
primjena kod djece i adolescenata se ne preporučuje.
Hronična srčana insuficijencija
Liječenje stabilne hronične srčane insuficijencije treba započeti
postepenim povećanjem doze sve dok se ne postigne optimalna doza
održavanja za svakog pacijenta.
Pacijenti bi trebalo da imaju stabilnu hroničnu srčanu insuficijenciju,
bez akutnog napada u prethodnih 6 nedjelja. Preporučuje se da terapiju
određuje ljekar koji ima iskustva u liječenju hronične srčane
insuficijencije.
Pacijentima koji primaju druge kardiovaskularne ljekove, uključujući
diuretike i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore i/ili antagoniste
receptora za angiotenzin II, treba ustaliti doziranje ovih ljekova 2
nedjelje prije početka primjene lijeka Nevotens^(®).
Početnu titraciju doze treba sprovesti prema sljedećim fazama u
intervalima od 1 do 2 nedjelje u zavisnosti od toga kako pacijent
podnosi lijek:
dozu od 1,25 mg nebivolola povećati na 2,5 mg nebivolola jednom dnevno,
zatim na 5 mg jednom dnevno, a zatim na 10 mg jednom dnevno.
Maksimalna preporučena dnevna doza nebivolola iznosi 10 mg.
Na početku liječenja i prilikom svakog povećanje doze, pacijent treba da
bude pod nadzorom iskusnog ljekara u vremenskom periodu od najmanje dva
sata od uzimanja lijeka, kako bi bili sigurni da je klinički status
bolesnika i dalje stabilan (to se posebno odnosi na krvni pritisak,
srčanu frekvencu, poremećaje sprovođenja, znake pogoršanja srčane
insuficijencije).
Pojava neželjenih dejstava može spriječiti primjenu lijeka u maksimalnoj
preporučenoj dozi kod svih pacijenata. Ako je neophodno, postignuta doza
se takođe može postepeno smanjivati i po potrebi ponovo uvesti u
terapiju.
Tokom faze titracije doza, u slučaju da dođe do pogoršanja srčane
insuficijencije ili intolerancije, preporučuje se da se prvo smanji doza
nebivolola, ili odmah prekine primjena lijeka ako je to neophodno (u
slučaju teške hipotenzije, pogoršanja insuficijencije srca sa akutnim
edemom pluća, kardiogenog šoka, simptomatske bradikardije ili postojanja
AV bloka).
Liječenje stabilne hronične srčane insuficijencije nebivololom generalno
se smatra dugotrajnim.
Ne preporučuje se nagli prekid primjene nebivolola, zbog toga što može
doći do prolaznog pogoršanja srčane insuficijencije. Ako je prekid
terapije neophodan, doza nebivolola se mora postepeno smanjivati na
polovinu od prethodne u razmaku od nedjelju dana.
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oblikom bubrežne insuficijencije, jer se procesom titracije doza lijeka
povećava do najveće podnošljive za svakog pacijenta ponaosob. Nema
iskustava sa primjenom lijeka kod pacijenata sa teškim oblikom
insuficijencije bubrega (serumski kreatinin ≥ 250 µmol/L). Zbog toga se
kod ovih pacijenata ne preporučuje primjena nebivolola.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Ograničeni su podaci o primjeni nebivolola kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre. Zbog toga je kontraindikovana primjena lijeka
Nevotens^(®) kod ovih pacijenata.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze, pošto se titracija do maksimalno
podnošljive doze sprovodi za svakog pacijenta ponaosob.
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedene studije sa nebivololom kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina. Zbog toga se ne preporučuje primjena lijeka kod ovih
pacijenata. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna primjena.
Tablete se mogu uzimati uz obroke.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (navedene u odjeljku 6.1).
- Insuficijencija jetre ili narušena funkcija jetre.
- Akutna insuficijencija srca, kardiogeni šok ili epizode dekompenzacije
kod srčane insuficijencije koje zahtijevaju intravensku primjenu
inotropnih ljekova.
Pored toga, kao i kod ostalih beta blokatora, primjena lijeka
Nevotens^(®) je kontraindikovana u sljedećim slučajevima:
- Sindrom bolesnog sinusnog čvora, uključujući i sinoatrijalni blok.
- Srčani blok II I III stepena (bez pejsmejkera).
- Bronhospazam i bronhijalna astma u anamnezi.
- Neliječeni feohromocitom.
- Metabolička acidoza.
- Bradikardija (srčana frekvenca < od 60 otkucaja/min, prije početka
liječenja).
- Hipotenzija (sistolni krvni pritisak < od 90 mmHg).
- Teški poremećaji periferne cirkulacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vidjeti odjeljak 4.8 Neželjena dejstva.
Sljedeća upozorenja i mjere opreza generalno se odnose na
beta-blokatore.
Anestezija
Kontinuirana blokada beta adrenergičkih receptora smanjuje rizik za
nastanak aritmija tokom indukcije i intubacije. Ukoliko je potrebno,
tokom pripreme za hiruršku intervenciju, primjenu beta blokatora treba
prekinuti najmanje 24 h ranije.
Treba biti oprezan tokom primjene određenih anestetika koji izazivaju
depresiju miokarda. Pacijenti se mogu zaštiti od reakcije vagusa
intravenskom primjenom atropina.
Kardiovaskularna upozorenja
Uopšteno, blokatore beta adrenergičkih receptora ne treba primjenjivati
kod pacijenata sa neliječenom kongestivnom srčanom insuficijencijom sve
dok se stanje njihove bolesti ne stabilizuje.
Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, liječenje blokatorima beta
adrenergičkih receptora treba prekinuti postepeno, tj. u toku 1 do 2
nedjelje. Ako je neophodno, istovremeno u terapiju treba uvesti druge
ljekove kako ne bi došlo do egzacerbacije angine pektoris.
Beta blokatori mogu izazvati bradikardiju: ako se broj otkucaja srca u
stanju mirovanja smanji ispod 50 do 55 otkucaja u minutu ili se kod
pacijenta pojave simptomi koji ukazuju na bradikardiju, dozu lijeka
treba smanjiti.
Beta blokatore treba primjenjivati sa oprezom:
- kod pacijenata sa poremećajima periferne cirkulacije (Raynaud-ova
bolest ili sindrom, intermitentna klaudikacija) jer može doći do
pogoršanja ovih poremećaja;
- kod pacijenata sa srčanim blokom I stepena, zbog negativnog efekta
beta blokatora na vrijeme sprovođenja impulsa;
- kod pacijenata sa Prinzmetal-ovom anginom pektoris zbog
vazokonstrikcije koronarnih arterija posredovane aktivacijom alfa
receptora: beta blokatori mogu povećati broj anginoznih napada kao i
dužinu njihovog trajanja.
Ne preporučuje se kombinacija nebivolola sa blokatorima kalcijumovih
kanala kao što su verapamil i diltiazem, sa antiaritmicima klase I, kao
i sa centralno djelujućim antihipertenzivima. Za detalje pogledati dio
4.5.
Metabolički/endokrinološki poremećaji
Lijek Nevotens^(®) ne utiče na koncentraciju glukoze kod pacijenata sa
dijabetesom. Međutim, kod ovih pacijenata je u svakom slučaju potreban
povećan oprez, s obzirom na to da nebivolol može maskirati postojanje
određenih simptoma hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).
Blokatori beta adrenergičkih receptora mogu maskirati simptome
tahikardije kod pacijenata sa hipertireozom. Nagli prekid uzimanja
lijeka može pojačati simptome.
Respiratorni poremećaji
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, antagoniste
beta adrenergičkih receptora treba primjenjivati uz povećan oprez, jer
se može pogoršati konstrikcija disajnih puteva.
Ostala upozorenja
Pacijenti sa psorijazom u anamnezi mogu koristiti beta blokatore samo
poslije pažljive procjene. Beta blokatori mogu povećati osjetljivost na
alergene i intenzitet anafilaktičkih reakcija.
Početak liječenja hronične srčane insuficijencije primjenom nebivolola
zahtijeva redovno praćenje. Za doziranje i način primjene vidjeti
odjeljak 4.2. Liječenje se ne smije naglo prekinuti, izuzev kada je to
jasno indikovano. Za više informacija, vidjeti odjeljak 4.2.
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Sljedeće interakcije generalno važe za beta-blokatore.
Kombinacije koje se ne preporučuju
Antiaritmici klase I (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid,
dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): potencira se efekat na
atrioventrikularno vrijeme sprovođenja i pojačava se negativni inotropni
efekat (vidjeti odjeljak 4.4).
Blokatori kalcijumskih kanala tipa verapamila i diltiazema: negativan
uticaj na kontraktilnost i atrioventrikularno sprovođenje. Intravenska
primjena verapamila kod pacijenata koji su na terapiji beta blokatorima,
može izazvati značajnu hipotenziju i atrioventrikularni blok (vidjeti
odjeljak 4.4).
Antihipertenzivi centralnog dejstva (klonidin, guanfacin, moksonidin,
metildopa, rilmenidin): istovremena primjena antihipertenzivnih ljekova
sa centralnim dejstvom može pogoršati srčanu insuficijenciju smanjenjem
centralnog simpatičkog tonusa (smanjenje srčanog ritma i sistolnog
volumena, vazodilatacija) (vidjeti odjeljak 4.4). Nagli prekid terapije,
posebno prije prestanka primjene beta blokatora, može da poveća rizik za
nastanak „rebound“ hipertenzije.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Antiaritmici klase III (amjodaron): potencira se uticaj na vrijeme
atrioventrikularnog sprovođenja impulsa.
Anestetici – isparljivi halogenovani: istovremena primjena beta
blokatora i anestetika može oslabiti pojavu refleksne tahikardije i
povećati rizik za nastanak hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.4). Po
pravilu, treba izbjegavati nagli prestanak primjene beta blokatora.
Anesteziologa treba obavijestiti ako pacijent uzima lijek Nevotens^(®).
Insulin i oralni antidijabetici: iako nebivolol ne utiče na
koncentraciju glukoze, njegova istovremena primjena sa ovim ljekovima
može maskirati određene simptome hipoglikemije (palpitacije,
tahikardije).
Baklofen (miorelaksans), amifostin (citoprotektor – dodatak
antineoplastičnim koktelima): istovremena primjena sa antihipertenzivima
može dovesti do većeg pada krvnog pritiska, te shodno tome treba
prilagoditi dozu antihipertenzivnih ljekova.
Kombinacije koje zahtijevaju razmatranje prije uvođenja
Glikozidi digitalisa: istovremena primjena može produžiti vrijeme
atrio-ventrikularnog sprovođenja impulsa. Klinička ispitivanja sa
nebivololom nijesu pokazala bilo kakve kliničke znake interakcije.
Nebivolol ne utiče na kinetiku digoksina.
Blokatori kalcijumovih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin,
felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin):
istovremena primjena može povećati rizik za nastanak hipotenzije, pa se
ne može isključiti povećanje rizika od daljeg pogoršanja kontraktilne
sposobnosti komora, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Antipsihotici, antidepresivi (triciklici, barbiturati i fenotiazini):
istovremena primjena može potencirati hipotenzivni efekat beta blokatora
(aditivni efekat).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): nema uticaja na
hipotenzivni efekat nebivolola.
Simpatikomimetici: istovremena primjena može da ima efekat suprotan beta
blokatororima. Beta adrenergički ljekovi mogu dovesti do pojačanja alfa
adrenergičke aktivnosti simpatikomimetika sa istovremenim alfa i beta
adrenergičkim efektima (rizik od nastanka hipertenzije, izražene
bradikardije i srčanog bloka).
Farmakokinetičke interakcije
Kako je u metabolizam nebivolola uključen CYP2D6 izoenzim, istovremena
primjena ljekova koji mogu da inhibiraju ovaj enzim, posebno
paroksetina, fluoksetina, tioridazina i hinidina može dovesti do porasta
koncentracije nebivolola u plazmi i povećanog rizika za pojavu izražene
bradikardije i neželjenih dejstava.
Istovremena primjena cimetidina povećava koncentraciju nebivolola u
plazmi, ali ne mijenja kliničke efekte lijeka.
Istovremena primjena ranitidina ne utiče na farmakokinetiku nebivolola.
Ako se tablete lijeka Nevotens^(®) uzimaju sa hranom, a antacid između
obroka, mogu se propisati oba lijeka.
Kombinacija nebivolola i nikardipina ima za posljedicu blagi porast
koncentracije oba lijeka u plazmi, bez promjene u kliničkim efektima.
Istovremena primjena alkohola, furosemida ili hidrohlorotiazida ne utiče
na farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne mijenja farkakokinetiku i
farmakodinamiku varfarina.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Primjena u trudnoći
Farmakološki efekti nebivolola mogu štetno djelovati na trudnoću i/ili
fetus ili novorođenče. Uopšteno, beta blokatori smanjuju perfuziju
placente, što se povezuje sa zastojem u razvoju, intrauterinom smrću,
abortusom ili prijevremenim porođajem. Neželjeni efekti (npr.
hipoglikemija i bradikardija) se mogu pojaviti kod fetusa i
novorođenčeta. Ako je primjena beta blokatora u trudnoći neophodna,
preporučuje se liječenje selektivnim blokatorima β₁- adreneregičkih
receptora.
Nebivolol ne treba uzimati u trudnoći, osim ako to nije izrazito
neophodno. Ako se smatra da je primjena nebivolola neophodna, treba
pratiti uteroplacentalni protok krvi, kao i rast fetusa. U slučaju
pojave štetnih efekata na trudnoću ili fetus, treba razmotriti
alternativnu terapiju. Novorođenče se mora pažljivo pratiti. Pojava
simptoma hipoglikemije i bradikardije se očekuje tokom prva 3 dana.
Primjena tokom dojenja
Ispitivanja na životinjima su pokazala da se nebivolol izlučuje u
mlijeko. Nije poznato da li se nebivolol izlučuje i u humano mlijeko.
Većina beta blokatora, posebno lipofilni kao što su nebivolol i njegovi
aktivni metaboliti, u različitom stepenu prelaze u majčino mlijeko. Zbog
toga se ne preporučuje dojenje tokom primjene nebivolola.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja nebivolola na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Farmakodinamska
ispitivanja pokazala su da nebivolol u dozi od 5 mg ne utiče na
psihomotorne funkcije. Prilikom upravljanja motornim vozilima ili
rukovanja mašinama treba voditi računa da povremeno može doći do
vrtoglavice i zamora.
4.8. Neželjena dejstva
Odvojeno su prikazana neželjena dejstva kod pacijenata sa hipertenzijom
i hroničnom insuficijencijom srca, zbog razlika koje proizilaze iz
osnovne bolesti.
Hipertenzija
Zabilježena neželjena dejstva, koja su u većini slučajeva bila blagog do
umjerenog intenziteta, prikazana su u donjoj tabeli prema sistemima
organa i prema učestalosti:
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Sistem organa | Često | Povremeno | Veoma | Nepoznato |
| | | | rijetko | |
| | (≥1/100 do < | (≥1/1000 do | | |
| | 1/10) | <1/100) | (≤ 1/10000) | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Imunološki | | | | angioneurotski |
| poremećaji | | | | edem, |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivost |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | noćne more, | | |
| | | depresija | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | | sinkopa | |
| sistema | | | | |
| | vrtoglavica, | | | |
| | parestezije | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji | | oslabljen vid | | |
| | | | | |
| oka | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Kardiološki | | bradikardija, | | |
| poremećaji | | srčana | | |
| | | insuficijencija, | | |
| | | usporeno AV | | |
| | | | | |
| | | sprovođenje/AV | | |
| | | blok | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija, | | |
| poremećaji | | (pogoršanje) | | |
| | | intermitentne | | |
| | | | | |
| | | klaudikacije | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispnea | bronhospazam | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | opstipacija, | dispepsija, | | |
| poremećaji | nauzeja, | nadimanje, | | |
| | dijareja | povraćanje | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji | | svrab, | pogoršanje | urtikarija |
| | | eritematozna | | |
| kože i potkožnog | | | psorijaze | |
| tkiva | | ospa | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Poremećaji | | impotencija | | |
| reproduktivnog | | | | |
| | | | | |
| sistema i na nivou | | | | |
| dojki | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | umor, edemi | | | |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------+-----------------+
Sljedeća neželjena dejstva su takođe zabilježena prilikom uzimanja nekih
beta blokatora: halucinacije, psihoze, konfuznost, hladni/cijanotični
ekstremiteti, Raynaud-ov fenomen, suvoća očiju i okulo-mukokutana
toksičnost kao kod praktolola.
Hronična srčana insuficijencija
Podaci o neželjenim dejstvama kod pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom srca su dobijeni u jednom placebo kontrolisanom
kliničkom ispitivanju u kome je 1067 pacijenata primalo nebivolol, a
1061 je dobijalo placebo. U navedenom ispitivanju, 449 pacijenata
(42,1%) koji su primali nebivolol prijavilo je neželjena dejstva koja su
vjerovatno uzročno povezana sa uzimanjem lijeka, dok su to učinila 334
pacijenta koja su primala placebo (31,5%). Najčešće zabilježena
neželjena dejstva u grupi pacijenata koji su dobijali nebivolol bila su
bradikardija i vrtoglavica, koje su se pojavile kod približno 11%
pacijenata. Učestalost ovih neželjenih dejstava kod pacijenata koji su
dobijali placebo, bila je približno 2% odnosno 7%.
Zabilježena je sljedeća učestalost neželjenih dejstava (dovedenih u vezu
sa uzimanjem lijeka) koja se smatraju posebno značajnim tokom terapije
hronične srčane insuficijencije:
- pogoršanje insuficijencije srca se javilo kod 5,8% pacijenata koji su
dobijali nebivolol u poređenju sa 5,2% pacijenata koji su primali
placebo;
- posturalna hipotenzija je zabilježena u kod 2,1% pacijenata koji su
uzimali nebivolol, a kod 1% pacijenata koji su bili na placebu;
- loša podnošljivost lijeka se javljala kod 1,6% pacijenata koji su
dobijali nebivolol u poređenju sa 0,8% pacijenata koji su bili na
placebu;
- atrioventrikularni blok I stepena se javljao kod 1,4% pacijenata koji
su dobijali nebivolol u poređenju sa 0,9% pacijenata koji su bili na
placebu;
- edem donjih ekstremiteta zabilježen je kod 1% pacijenata koji su
dobijali nebivolol u poređenju sa 0,2% pacijenata koji su bili na
placebu.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema dostupnih podataka o predoziranju nebivololom.
Simptomi
Simptomi predoziranja beta blokatorima su sljedeći: bradikardija,
hipotenzija, bronhospazam i akutna srčana insuficijencija.
Liječenje
U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti, pacijenta treba pažljivo
pratiti i liječiti na odjeljenjima intenzivne njege. Treba kontrolisati
koncentraciju glukoze u krvi. Resorpcija ostataka lijeka, koji je još
prisutan u gastrointestinalnom traktu, može se spriječiti ispiranjem
želuca i primjenom medicinskog uglja i laksativa. Može biti potrebno i
vještačko disanje. Bradikardiju ili jaku reakciju vagusa treba liječiti
atropinom ili metilatropinom. Hipotenziju i šok treba liječiti primjenom
plazme ili zamjenama za plazmu, i ako je neophodno, kateholaminima.
Efekti beta blokatora mogu biti spriječeni sporom intravenskom primjenom
izoprenalin hidrohlorida sa početnom dozom od približno 5µg/min, ili
dobutamina sa početnom dozom od 2,5 µg/min, dok se ne postigne željeni
efekat. U refraktornim slučajevima, izoprenalin se može kombinovati sa
dopaminom. Ako se sa ovim ne postigne željeni efekat, dolazi u obzir
intravenska primjena glukagona u dozi od 50-100 µg/kg. Ako je potrebno,
injekciju treba ponovo primijeniti u roku od jednog sata, a zatim, ako
je potrebno, dati intravensku infuziju glukagona u dozi od 70 µg/kg/h. U
ekstremnim slučajevima bradikardije koja je rezistentna na terapiju,
može se ugraditi pejsmejsker.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Blokatori beta adrenergičkih receptora,
selektivni
ATC kod: C07AB12
Nebivolol je racemska smješa dva enantiomera, SRRR-nebivolola (ili
d-nebivolola) i RSSS-nebivolola (ili l- nebivolola).
Ispoljava dva farmakološka svojstva:
- kompetitivan je i selektivan antagonista beta adrenergičkih receptora:
ovaj efekat se pripisuje SRRR enantiomeru (d-enantiomer),
- posjeduje blaga vazodilatatorna svojstva, zbog interakcije sa
metaboličkim putem L-arginin/azot oksid.
Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola smanjuju srčanu frekvencu i
vrijednost arterijskog krvnog pritiska u mirovanju i tokom napora, kako
kod osoba sa normalnim krvnim pritiskom, tako i kod pacijenata sa
hipertenzijom. Ovaj antihipertenzivni efekt se održava tokom hroničnog
liječenja.
U terapijskim dozama, nebivolol nema sposobnost blokade alfa
adrenergičkih receptora.
Tokom akutne i hronične primjene nebivolola kod pacijenata sa
hipertenzijom, dolazi do smanjenja sistemske vaskularne rezistencije.
Uprkos smanjenju srčane frekvence, smanjenje minutnog volumena u
mirovanju i naporu može biti ograničeno zbog povećanja udarnog volumena.
Klinički značaj ovih hemodinamskih razlika u odnosu na druge selektivne
blokatore beta-1 adrenergičkih receptora nije u potpunosti utvrđen.
Kod pacijenata sa hipertenzijom, nebivolol povećava vaskularni odgovor
(čiji je medijator NO) krvnog suda na acetilholin, koji je smanjen kod
pacijenata sa disfunkcijom endotela.
U jednom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju
mortaliteta-morbiditeta, bilo je uključeno 2128 pacijenata > 70 godina
(prosječna starost 75,2 godine) sa stabilnom hroničnom insuficijencijom
sa ili bez pogoršane ejekcione frakcije lijeve komore (srednji LVEF: 36
± 12,3% i to raspoređen na sljedeći način: LVEF manji od 35% kod 56%
bolesnika; LVEF između 35% i 45% kod 25% pacijenata, i LVEF veći od 45%
kod 19% pacijenata); tokom perioda praćenja od prosječno 20 mjeseci,
nebivolol je, uz standardnu terapiju, značajno produžavao vrijeme do
nastupanja smrti ili hospitalizacije usljed kardiovaskularnih uzroka
(primarni parametar efikasnosti), i to sa smanjenjem relativnog rizika
od 14% (apsolutno smanjenje rizika je iznosilo 4,2%). Ovo smanjenje
rizika je postignuto poslije 6 mjeseci liječenja i održavalo se sve
vrijeme trajanja liječenja (prosječno trajanje je bilo 18 mjeseci).
Efekat nebivolola je bio nezavisan od pola i starosti pacijenata, kao i
od ejekcione frakcije lijeve komore kod populacije u ovoj studiji.
Korist u smislu smanjenja mortaliteta usljed svih uzroka nije dostigla
statistički značaj u poređenju sa placebom (apsolutno smanjenje rizika
od 2,3%).
U grupi koja je liječena nebivololom, moglo se primijetiti procentualno
smanjenje incidence iznenadne smrti (4,1% prema 6,6%, relativno
smanjenje rizika od 38%).
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da nebivolol
ne posjeduje intrinzičku simpatomimetsku aktivnost.
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da nebivolol
u farmakološkim dozama ne ispoljava efekat stabilizacije membrane.
Primijenjen kod zdravih dobrovoljaca, nebivolol ne ispoljava značajne
efekte na maksimalnu sposobnost ili izdržljivost pri fizičkoj
aktivnosti.
Dostupni pretklinički i klinički podaci hipertenzivnih pacijenata nisu
pokazali značajno djelovanje nebivolola na erektilnu funkciju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Oba enantiomera nebivolola se brzo resorbuju nakon oralne primjene. Na
resorpciju nebivolola ne utiče prisustvo hrane; nebivolol se može
uzimati nezavisno od obroka.
Nebivolol se u velikoj mjeri metaboliše, a samo djelimično u aktivne
hidroksi metabolite. Nebivolol se metaboliše alicikličnom i aromatičnom
hidroksilacijom, N-dealkilacijom i glukuronidacijom; pored toga,
stvaraju se glukuronidi hidroksi metabolita. Metabolizam nebivolola
aromatičnom oksidacijom je posljedica CYP2D6 zavisnog genetskog
oksidativnog polimorfizma. Bioraspoloživost nebivolola poslije oralne
primjene iznosi prosječno 12% kod osoba sa brzim metabolisanjem lijeka i
skoro je potpuna kod osoba koje sporo metabolišu lijek. U stanju
ravnoteže i pri istom doznom nivou, maksimalna koncentracija
nepromijenjenog nebivolola u plazmi je otprilike 23 puta veća kod osoba
sa sporim u odnosu na osobe sa brzim metabolisanjem lijeka. Kada se uzmu
u obzir nepromijenjeni lijek plus aktivni metaboliti, razlika u
maksimalnim koncentracijama u plazmi je 1,3 do 1,4 puta. Zbog postojanja
varijacija u brzini metabolisanja lijeka, dozu lijeka Nevotens^(®) treba
uvijek prilagoditi za svakog pacijenta ponaosob: osobama koje sporo
metabolišu lijek biće potrebna manja doza.
Kod osoba sa brzim metabolisanjem lijeka, poluvrijeme eliminacije
enantiomera nebivolola iznosi prosječno 10 sati. Kod osoba koje sporo
metabolišu lijek, poluvrijeme eliminacije je 3-5 puta duže. Kod osoba
koje brzo metabolišu lijek, koncentracije RSSS enenatiomera u plazmi su
nešto više nego SRRR enantiomera. Kod osoba sa sporim metabolisanjem,
ova razlika je veća. Kod osoba sa brzim metabolisanjem, poluvrijeme
eliminacije hidroksi metabolita oba enantiomera iznosi prosječno 24
sata, a otprilike dva puta je duže kod osoba koje sporo metabolišu
lijek.
Stanje ravnoteže nebivolola u plazmi kod većine osoba (brzi
metabolizeri) postiže se u roku od 24 h, a hidroksi metabolita u roku od
nekoliko dana.
Koncentracija u plazmi je proporcionalna dozi u rasponu od 1 do 30 mg.
Godine starosti ne utiču na farmakokinetiku nebivolola.
U plazmi, oba enantiomera nebivolola su najvećim dijelom vezana za
albumin.
Za proteine plazme je vezano 98,1% SRRR-nebivolola i 97,9%
RSSS-nebivolola.
Nedjelju dana nakon primjene lijeka, 38% doze se ekskretuje urinom, a
48% fecesom. Urinarna ekskrecija nepromijenjenog nebivolola manja je od
0,5% primijenjene doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na postojanje povećanog rizika za ljude
na osnovu rezultata konvencionalnih studija genotoksičnosti i
karcinogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat;
Kroskarmeloza natrijum;
Makrogol 6000;
Laktoza, monohidrat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Lijek ne treba koristiti poslije isteka datuma koji je naznačen na
spoljnjem pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: Al/PVDC blister sa po 10 tableta. U kutiji se
nalaze tri blistera. Spoljnje pakovanje: Kartonska kutija i Uputstvo za
pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Nevotens^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta : 2030/18/447 -
1881
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Nevotens^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta : 03.12.2018.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2018. godine