Neurontin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Neurontin, 300 mg, kapsula, tvrda
INN: gabapentin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 300 mg gabapentina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza 41 mg (u obliku
laktoza monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Dvodjelne, tvrde neprovidne želatinske kapsule N^(o) 1 svijetložute
boje, sa oznakom „Neurontin 300 mg“ na kapici i oznakom „VLE“ na tijelu
kapsule. Prašak u kapsulama je bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epilepsija
Lijek Neurontin se primijenjuje kao dodatna terapija u liječenju
parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih i
djece uzrasta 6 godina i starije (vidjeti dio 5.1).
Lijek Neurontin se primijenjuje kao monoterapija za liječenje
parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih i
adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.
Terapija perifernog neuropatskog bola
Lijek Neurontin je indikovan za liječenje perifernog neuropatskog bola
poput bolne dijabetičke neuropatije i postherpetične neuralgije kod
odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za sve indikacije, u Tabeli 1 data je shema preporučenog doziranja za
započinjanje terapije kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i
starijih. Preporuke za doziranje kod djece mlađe od 12 godina navedene
su dalje u tekstu ovog dijela pod odgovarajućim podnaslovom.
Tabela 1: Shema doziranja – početna titracija doze
------------------------------ ------------------- ---------------------
1. dan 2. dan 3. dan
300 mg, jednom dnevno 300 mg, dva puta 300 mg, tri puta
dnevno dnevno
------------------------------ ------------------- ---------------------
Obustavljanje primjene gabapentina
U skladu sa aktuelnom kliničkom praksom, obustavljanje primjene
gabapentina treba izvršiti postepenim smanjivanjem doze tokom perioda od
najmanje nedjelju dana, nezavisno od indikacije.
Epilepsija
Epilepsija je bolest koja zahtijeva dugotrajno liječenje. Dozu
gabapentina određuje ljekar na osnovu individualne podnošljivosti i
efikasnosti.
Odrasli i adolescenti
U kliničkim studijama, efektivni raspon doza kreće se od 900 do 3600
mg/dan. Terapija se može započeti uzimanjem doze od 300 mg, tri puta na
dan prvog dana, ili titriranjem doze kao što je opisano u Tabeli 1.
Zatim, na osnovu individualnog terapijskog odgovora i tolerancije na
lijek, doza se može povećati za po 300 mg dnevno svaka 2-3 dana do
maksimalne doze od 3600 mg dnevno. Kod pojedinih pacijenata može biti
potrebno i sporije (postepenije) povećanje doze. Minimalno vrijeme za
dostizanje terapijske doze od 1800 mg dnevno je jedna nedjelja, za
postizanje doze od 2400 mg dnevno potrebno je dvije nedjelje, a za 3600
dnevno 3 nedjelje. Doze do 4800 mg dnevno dobro su se podnosile u
dugotrajnim otvorenim kliničkim studijama. Ukupnu dnevnu dozu treba
podijeliti u tri pojedinačne doze. Maksimalni interval između doza pri
davanju tri puta na dan ne smije biti duži od 12 sati kako bi se
spriječila pojava tzv. probojnih konvulzija.
Djeca uzrasta 6 godina i starija
Početna doza treba da bude u rasponu od 10 do 15 mg/kg dnevno, a
efektivna doza se postiže titracijom na veće doze tokom perioda od
približno 3 dana. Efektivna doza gabapentina kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 6 godina i starijih je 25 do 35 mg/kg dnevno.
Podnošljivost doza do 50 mg/kg dnevno bile su dobro podnošene u
dugotrajnoj kliničkoj studiji. Ukupnu dnevnu dozu treba podijeliti u tri
pojedinačne doze. Maksimalni interval između doza ne smije biti duži od
12 sati.
Nije neophodno pratiti koncentracije gabapentina u plazmi u svrhu
optimizacije terapije. Takođe, gabapentin se može koristiti u
kombinaciji sa drugim antiepilepticima, a da pritom ne dolazi do
promjena koncentracije u plazmi, kako gabapentina tako i drugih
antiepileptika.
Periferni neuropatski bol
Odrasli
Terapiju treba započeti titriranjem doza kao što je prikazano u
Tabeli 1. Alternativno, početna doza može da bude 900 mg dnevno,
podijeljena u tri jednake doze, a može se povećati po potrebi, zavisno
od individualnog odgovora pacijenta i tolerancije na lijek, za po 300 mg
dnevno svaka 2-3 dana do maksimalne dnevne doze od 3600 mg/dan. Kod
nekih pacijenata može biti potrebno i sporije (postepenije) povećanje
doze. Minimalno vrijeme potrebno da se dostigne doza od 1800 mg dnevno
je jedna nedjelja, za postizanje doze od 2400 mg dnevno potrebno je
ukupno dvije nedjelje, a za 3600 mg dnevno neophodno je tri nedjelje.
U terapiji perifernog neuropatskog bola kao npr. kod bolne dijabetične
neuropatije i postherpetične neuralgije, efikasnost i bezbjednost
primjene lijeka nijesu posmatrani u kliničkim studijama u periodu dužem
od 5 mjeseci. Ako liječenje pacijenata od perifernog neuropatskog bola
zahtijeva period duži od 5 mjeseci, ljekar, na osnovu stanja pacijenta,
treba da procijeni da li je neophodna dalja terapija.
Uputstvo za sve indikacije
Za pacijente sa lošim opštim zdravstvenim stanjem, npr. niskom tjelesnom
težinom, poslije transplantacije organa i sl, potrebna je sporija
titracija doze korišćenjem manjih doznih jačina ili dužih intervala
između povećanja doze.
Upotreba kod starijih pacijenata (stariji od 65 godina)
Kod starijih pacijenata može da bude potrebno prilagođavanje doze
gabapentina zbog moguće smanjene funkcije bubrega izazvane starenjem
(vidjeti Tabelu 2). Pospanost, periferni edemi i astenija mogu se češće
pojaviti kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doza se preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, kao što je opisano u Tabeli 2, i/ili kod onih pacijenata koji
su na hemodijalizi.
Pacijentima sa insuficijencijom bubrega preporučuje se primena
gabapentin kapsula u dozi od 100 mg, kako bi se pratile navedene
preporuke za doziranje.
Tabela 2: Doziranje gabapentina kod odraslih pacijenata bazirano na
osnovu funkcije bubrega
----------------------------------- -----------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Ukupna dnevna doza gabapentina^(a)
(mg dnevno)
≥ 80 900 - 3600
50 - 79 600 - 1800
30 - 49 300 - 900
15 - 29 150^(b) - 600
< 15 ^(c) 150 ^(b) - 300
----------------------------------- -----------------------------------
^(a) Ukupnu dnevnu dozu treba uzimati u tri pojedinačne doze. Smanjene
doze se primijenjuju kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
(klirens kreatinina < 79 ml/min).
^(b) Dnevna doza od 150 mg se primjenjuje kao i doza od 300 mg svaki
drugi dan.
^(c) Kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 15 ml/min dnevnu
dozu treba smanjiti srazmjerno klirensu kreatinina (npr. pacijent sa
klirensom kreatinina od 7,5 ml/min treba da dobije polovinu dnevne doze
koju dobijaju pacijenti sa klirensom kreatinina od 15 ml/min).
Prilagođavanje doza kod pacijenata na hemodijalizi
Kod pacijenata sa anurijom koji su na hemodijalizi i koji nijesu nikad
ranije uzimali gabapentin, preporučena početna doza je od 300 do 400 mg,
a zatim doza od 200 do 300 mg gabapentina nakon svake četvorosatne
hemodijalize. U danima kada pacijent ne ide na hemodijalizu, ne bi
smjeli uzimati gabapentinom.
Kod pacijenata sa poremećajima funkcije bubrega koji su na hemodijalizi
doza održavanja gabapentina treba da bude zasnovana na preporukama za
doziranje koje su date u Tabeli 2. Pored doze održavanja, preporučuje se
uzimanje dodatne doze od 200 do 300 mg, nakon svake četvorosatne
hemodijalize.
Način primjene
Oralna upotreba.
Gabapentin se može uzimati sa ili bez hrane. Kapsule treba progutati
cijele sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. sa čašom vode).
Ukoliko odgovarajuću dozu lijeka nije moguće postići kapsulama od 300 mg
treba koristiti dostupan lijek odgovarajuće jačine.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Teške neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse
reactions - SCAR)
Teške neželjene reakcije na koži (SCAR) uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i osip izazvan
lijekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug rash with
eosinophilia and systemic symptoms - DRESS), koje mogu biti opasne po
život ili sa smrtnim ishodom, prijavljene su u vezi sa liječenjem
gabapentinom. Prilikom propisivanja lijeka pacijente treba informisati o
znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se
pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, liječenje
gabapentinom treba odmah prekinuti i razmotriti alternativne terapijske
opcije (po potrebi).
Ako je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS, TEN ili DRESS
uz upotrebu gabapentina, liječenje gabapentinom se ne smije ni u kom
trenutku ponovo započeti kod ovog pacijenta
Anafilaksa
Gabapentin može da prouzrokuje anafilaksu. Znaci i simptomi u
prijavljenim slučajevima anafilakse uključuju otežano disanje, oticanje
usana, grla i jezika, i hipotenziju koja zahtijeva hitne miere.
Pacijente treba savjetovati da odmah prekinu uzimanje gabapentina i
potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko osjete bilo koji znak ili simptom
anafilakse (vidjeti dio 4.8).
Suicidalne ideje i suicidalno ponašanje
Suicidalne ideje i suicidalno ponašanje prijavljeni su kod pacijenata
liječenih antiepileptičnim ljekovima u različitim indikacijama.
Meta-analize randomizovanih placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja
antiepileptičnim ljekovima takođe upućuje na blago povećan rizik za
pojavu suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja. Nije poznat mehanizam
ovog rizika. Kod pacijenata liječenih gabapentinom u postmarketinškom
periodu zabilježeni su slučajevi suicidalnih ideja i ponašanja (vidjeti
dio 4.8).
Pacijentima (i osobama koje se o njima brinu) se savjetuje da potraže
medicinsku pomoć ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja
Zbog toga kod pacijenata treba pratiti pojavu znakova suicidalnih ideja
i suicidalnog ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. U
slučaju pojave suicidalnih ideja i ponašanja takođe treba razmotriti
prekid terapije gabapentinom.
Akutni pankreatitis
Ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja akutnog pankreatitisa u toku
terapije gabapentinom, treba razmotriti prekid terapije (vidjeti dio
4.8).
Epileptični napadi
Iako nema podataka o tzv. povratnim (rebound ) epileptičnim napadima
tokom primjene gabapentina, naglo obustavljanje primjene
antikonvulzivnih ljekova kod pacijenata sa epilepsijom može dovesti do
epileptičkog statusa (status epilepticus) (vidjeti dio 4.2).
U toku terapije gabapentinom, kao i kod drugih antiepileptičkih ljekova,
kod nekih pacijenata može da dođe do povećanja učestalosti napada
epilepsije ili pojave novih tipova napada tokom uzimanja gabapentina.
Kao i kod drugih antiepileptičkih ljekova, pokušaji da se kod pacijenta
koji slabo reaguje na istovremenu terapiju sa više antiepileptika ova
terapija ukine radi uvođenja monoterapije gabapentinom, pokazali su malu
stopu uspjeha.
Gabapentin se ne smatra efikasnim lijekom za liječenje generalizovanih
napada kao što su mali napadi (tzv. „apsans“) napadi i kod nekih
pacijenata može pogoršati ovakve napade. Zbog toga gabapentin treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa mješovitim napadima,
uključujući i male napade.
Terapija gabapentinom može biti dovedena u vezu sa pojavom vrtoglavice i
pospanosti, što može rezultirati češćom pojavom zadesnih povreda
(padova). Takođe postoje postmarketinški izvještaji o pojavi konfuzije,
gubitka svijesti i oštećenja mentalne funkcije. Zbog toga treba
savjetovati pacijente da budu oprezni dok ne utvrde kako lijek utiče na
njih, uzimajući u obzir navedena neželjena dejstva.
Istovremena primjena sa opioidima i drugim depresorima CNS-a
Pacijente koji su na istovremenoj terapiji depresorima centralnog
nervnog sistema (CNS), uključujući opioide, neophodno je pažljivo
pratiti kako bi se uočili eventualni znaci depresije CNS, kao što su
somnolencija, sedacija i depresija disanja. Kod pacijenata koji
istovremeno primaju gabapentin i morfin može se javiti povećana
koncentracija gabapentina. Neophodno je smanjiti na odgovarajući način
dozu gabapentina ili istovremeno primijenjenog depresora centralnog
nervnog sistema uključujući opioide (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez prilikom propisivanja gabapentina istovremeno sa
opioidima zbog rizika od depresije centralnog nervnog sistema (CNS-a). U
opservacionom, ugniježđenom ispitivanju (engl. nested case control
study) slučajeva i kontrola zasnovanom na populaciji pacijenata koja je
uzimala opioide, istovremena primjena opioida i gabapentina bila je
povezana sa povećanim rizikom od smrtnih ishoda u poređenju sa onima
koji su primali samo opioide (prilagođen odnos vjerovatnoće, engl.
adjusted odds ratio [aOR] 1,49 [95% CI 1,18 do 1,88; p<0,001]).
Respiratorna depresija
Primjena gabapentina se dovodi u vezu sa pojavom teške respiratorne
depresije. Pacijenti sa kompromitovanom respiratornom funkcijom,
respiratornim ili neurološkim oboljenjima, oštećenjem funkcije bubrega,
pacijenti koji istovremeno primjenjuju druge ljekove koji dovode do
depresije CNS-a, kao i stariji pacijenti, mogu imati veći rizik za
razvoj ove ozbiljne neželjene reakcije. Kod ovih pacijenata može biti
potrebno prilagođavanje doze.
Stariji pacijenti (iznad 65 godina)
Nije bilo sistematski sprovedenih studija sa primjenom gabapentina kod
pacijenata starosti 65 godina i više. U jednoj dvostruko slijepoj
studiji sprovedenoj kod pacijenata sa neuropatskim bolom, pospanost,
periferni edemi i astenija su se javljali češće kod pacijenata starijih
od 65 godina nego kod mlađih pacijenata. Osim navedenih nalaza, klinička
istraživanja u ovoj grupi pacijenata nijesu ukazala da se profil
neželjenih dejstava razlikuje u odnosu na mlađu populaciju.
Pedijatrijska populacija
Efekti dugotrajne terapije gabapentinom (duže od 36 nedjelja) na učenje,
inteligenciju i razvoj kod djece i adolescenata nijesu proučavani. Zbog
toga je neophodno uvijek procijeniti korist dugotrajne terapije u odnosu
na potencijalni rizik.
Pogrešna upotreba, potencijal zloupotrebe i zavisnost
Gabapentin može izazvati zavisnost od lijeka, koja se može javiti u
terapijskim dozama. Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe i pogrešne
upotrebe. Pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci mogu biti
izloženi većem riziku od pogrešne upotrebe, zloupotrebe i zavisnosti od
gabapentina, i kod takvih pacijenata gabapentin treba koristiti oprezno.
Prije propisivanja gabapentina, rizik od pogrešne upotrebe, zloupotrebe
ili zavisnosti kod datog pacijenta treba pažljivo procijeniti.
Pacijente koji se liječe gabapentinom treba pratiti zbog simptoma
pogrešne upotrebe, zloupotrebe ili zavisnosti od gabapentina, kao što su
razvoj tolerancije, povećanje doze i ponašanje koje ukazuje na žudnju za
lijekom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja gabapentinom,
primijećeni su simptomi obustave. Simptomi obustave mogu se javiti ubrzo
nakon prekida primjene lijeka, obično u roku od 48 sati. Najčešće
prijavljeni simptomi uključuju anksioznost, nesanicu, mučninu, bolove,
znojenje, tremor, glavobolju, depresiju, abnormalna osjećanja,
vrtoglavicu i malaksalost. Pojava simptoma obustave nakon prestanka
uzimanja gabapentina može ukazivati na zavisnost od lijeka (vidjeti dio
4.8). Pacijenta treba o tome obavijestiti na početku liječenja. Ako
gabapentin treba prekinuti, preporučuje se da se to radi postepeno tokom
najmanje 1 nedjelje nezavisno od indikacija (vidjeti dio 4.2).
Laboratorijske analize
Mogu se pojaviti lažno pozitivni rezultati semi-kvantitativnog
određivanja ukupnih proteina u urinu mjerenih brzom metodom pomoću
test-traka (dipstick test). Zbog toga, pozitivne nalaze proteina u urinu
dobijene pomoću ovog testa treba potvrditi korišćenjem neke od drugih
laboratorijskih metoda (Biuret metoda, turbidimetrijska metoda ili
kolorimetrijska metoda (vezivanja boja)) ili koristiti ove alternativne
metode od samog početka.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Neurontin, 300 mg, kapsule, tvrde sadrže laktozu monohidrat.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju
koristiti ovaj lijek.
Lijek Neurontin, 300 mg, kapsule, tvrde sadrži manje od 1 mmol (23 mg)
natrijuma po dozi tj. suštinski je „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Spontanim prijavljivanjem kao i iz slučajeva opisanih iz literaturnih
podataka o pojavi respiratorne depresije, sedacije i smrti povezane sa
istovremenom primjenom gabapentina i CNS depresora, uključujući opioide.
U pojedinim slučajevima u nekim od ovih izvještaja autori su naveli da
je kombinovana primjena gabapentina i opioida posebno zabrinjavajuća kod
pacijenata lošeg zdravstvenog stanja, starijih pacijenata, pacijenata sa
ozbiljnom respiratornom bolešću, pacijenata koji uzimaju više ljekova
istovremeno kao i kod onih sa bolestima zavisnosti.
U kliničkom ispitivanju u koje je uključeno 12 zdravih ispitanika
(N=12), pri primjeni 60 mg morfina u obliku kapsula sa kontrolisanim
oslobađanjem 2 sata prije primjene 600 mg gabapentina u obliku kapsula,
prosječna vrijednost PIK gabapentina povećala se za 44% u poređenju sa
gabapentinom primijenjenim bez morfina. Zbog toga, pacijente kod kojih
je neophodna istovremena primjena opioida treba pažljivo pratiti zbog
mogućih znakova depresije centralnog nervnog sistema, kao što su
somnolencija, sedacija i respiratorna depresija, a dozu gabapentina ili
opioida treba smanjiti prema potrebi.
Nijesu zabilježene interakcije između gabapentina i fenobarbitala,
fenitoina, valproinske kiseline ili karbamazepina.
Farmakokinetika gabapentina u ravnotežnom stanju (steady state) slična
je kod zdravih osoba i pacijenata koji boluju od epilepsije, a koji
uzimaju antiepileptike.
Istovremena primjena gabapentina sa oralnim kontraceptivnim ljekovima
koji sadrže noretindron i/ili etinilestradiol ne utiče na
farmakokinetiku bilo kog od ovih ljekova u ravnotežnom stanju.
Istovremena primjena gabapentina i antacida koji sadrže aluminijum ili
magnezijum, može prouzrokovati smanjenje bioraspoloživosti gabapentina
za oko 24%. Zbog toga se preporučuje uzimanje gabapentina najranije 2
sata nakon primjene antacida.
Probenecid ne utiče na izlučivanje gabapentina putem bubrega.
Neznatno sniženje izlučivanja putem bubrega gabapentina zapaženo je kada
se gabapentin primjeni istovremeno sa cimetidinom, ali se ne očekuje da
će to imati klinički značaj.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Rizik povezan sa epilepsijom i antiepileptičkim ljekovima uopšteno
(engl. antiepileptic drugs - AED)
Ljekar specijalista treba da posavjetuje žene u reproduktivnom periodu u
vezi sa potencijalnim rizikom za fetus od napada i od same
antiepileptične terapije, a naročito žene koje planiraju trudnoću i
trudnice. Treba razmotriti potrebu za antiepileptičkim tretmanom kada
žena planira da zatrudni. Kod žena koje se liječe zbog epilepsije, ne
treba naglo prekidati antiepileptičku terapiju jer to može dovesti do
prodornih napada, koji mogu imati ozbiljne posljedice i po majku i po
dijete. Monoterapiji treba dati prednost kad god je to moguće jer
terapija sa više AED može biti povezana sa većim rizikom od
kongenitalnih malformacija nego monoterapija, u zavisnosti od korišćenih
antiepileptika.
Rizik povezan sa primjenom gabapentina
Gabapentin prolazi kroz placentu kod ljudi.
Podaci iz nordijske opservacione studije o više od 1700 trudnoća gdje je
gabapentin primjenjivan u prvom tromjesječju nijesu pokazali veći rizik
od velikih kongenitalnih malformacija kod djece izložene gabapentinu u
poređenju sa djecom koja nijesu bila izložena i u poređenju sa djecom
izloženom pregabalinu, lamotriginu i pregabalinu ili lamotriginu.
Takođe, nije primijećen povećan rizik od neurorazvojnih poremećaja kod
djece izložene gabapentinu tokom trudnoće.
Postojali su ograničeni dokazi o većem riziku od male porođajne težine i
prijevremenog porođaja, ali ne i od mrtvorođenja, nedovoljne veličine za
gestacionu dob, niskog Apgar skora na 5 minuta i mikrocefalije kod
novorođenčadi žena izloženih gabapentinu.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Gabapentin se može koristiti tokom prvog trimestra trudnoće ako je
klinički potrebno.
Prijavljen je neonatalni sindrom obustave kod novorođenčadi koja su in
utero bila izložena gabapentinu. Istovremena izloženost gabapentinu i
opioidima tokom trudnoće može povećati rizik od neonatalnog sindroma
obustave. Novorođenčad treba pažljivo pratiti.
Dojenje
Gabapentin se izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom na to da nije
poznato kako gabapentin utiče na odojče, neophodan je oprez prilikom
primjene gabapentina kod dojilja. Gabapentin se može primjenjivati kod
dojilja samo ako, prema procjeni ljekara, moguća korist za jasno
prevazilazi moguće rizike.
Plodnost
U studijama na životinjama gabapentin nije ispoljio uticaj na plodnost
(vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Gabapentin može imati slab ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i mašinama. Gabapentin djeluje na nivou centralnog
nervnog sistema i može prouzrokovati pospanost, vrtoglavicu i slične
simptome. Čak i ako su blagog do umjerenog stepena, ova neželjena
dejstva mogu biti potencijalno opasna ako pacijent upravlja vozilom ili
mašinama. To se posebno odnosi na početak terapije ili nakon povećanja
doze.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su praćena za vrijeme sprovođenja kliničkih studija u
terapiji epilepsije (monoterapija i dodatna terapija) i kod neuropatskog
bola, i prikazana su u tabeli koja slijedi podijeljena po klasi i
učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma česta (≥1/10), česta
(≥1/100 do < 1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do
<1/1000) i veoma rijetka (<1/10000). Neželjena dejstva koja su se
javljala sa različitom učestalošću tokom kliničkih studija su navedena
sa najvećom učestalošću koja je uočena.
Dodatne neželjene reakcije, zabilježene tokom postmarketinških studija,
navedene su u tabeli kao nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz
raspoloživih podataka) i napisana su fontom italic.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena dejstva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | Virusne infekcije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Pneumonija, respiratorne infekcije, urinarne |
| | infekcije, infekcije, upala srednjeg uha |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Leukopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | Alergijske reakcije (npr. urtikarija) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Sindrom preosjetljivosti, sistemska reakcija sa |
| | raziličitim manifestacijama koje uključuju |
| | groznicu-povišenu tjelesnu temperaturu, osip, |
| | hepatitis, limfadenopatiju, eozinofiliju i ponekad |
| | druge znakove i simptome, anafilaksa (vidjeti dio |
| | 4.4) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Anoreksija, povećani apetit |
| | |
| Povremeno | hiperglikemija (češće zapažena kod pacijenata |
| | oboljelih od dijabetesa melitusa) |
| Rijetko | |
| | hipoglikemija (češće zapažena kod pacijenata |
| Nepoznata učestalost | oboljelih od dijabetesa melitusa) |
| | |
| | hiponatremija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Odbojnost, konfuzija i emocionalna slabost, |
| | depresija, anksioznost, nervoza, neprilagođeno |
| | razmišljanje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | agitacija |
| | |
| Nepoznata učestalost | suicidalne ideje, halucinacije, zavisnost od lijeka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | Somnolencija, vrtoglavica, ataksija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Konvulzije, hiperkinezija, disartija (poremećaj |
| | govora), amnezija, tremor, nesanica, glavobolja, |
| | poremećaji kao što su parestezija, hipoestezija, |
| | poremećaj koordinacije pokreta, nistagmus, pojačani, |
| | oslabljeni ili odsutni refleksi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | Hipokinezija, mentalno oštećenje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | gubitak svijesti |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Ostali poremećaji kretanja (npr. horeoatetoza, |
| | diskinezija, distonija) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Poremećaji vida kao ambliopija i diplopija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Vertigo |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Tinitus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | Palpitacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Hipertenzija, vazodilatacija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Otežano disanje, bronhitis, faringitis, kašalj, |
| | rinitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | Respiratorna depresija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Povraćanje, mučnina, problemi sa zubima, gingivitis, |
| | dijareja, |
| | bol u stomaku, dispepsija, opstipacija, suva usta |
| | ili grlo, nadimanje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | Disfagija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Pankreatitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Hepatitis, žutica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Edem lica, crvenilo često opisano kao modrice |
| | nastale poslije fizičke traume, osip, svrab, akne |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Stivens–Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna |
| | nekroliza, angioedem, multiformni eritem, alopecija, |
| | |
| | osip izazvan lijekom sa eozinofilijom i sistemskim |
| | simptomima (vidjeti dio 4.4) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Artralgija, mijalgija, bol u leđima, trzanje mišića |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Rabdomioliza, mioklonus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata | Akutna bubrežna insuficijencija, inkontinencija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Česta | Impotencija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Hipertrofija grudi, ginekomastija, poremećaj |
| | seksualne funkcije (uključujući promjene libida, |
| | poremećaj ejakulacije i anorgazmija) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma česta | Umor, groznica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Česta | Periferni edem, poremećaj u hodu, astenija, bol, |
| | slabost, sindrom sličan gripu |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremena | Generalizovani edemi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Reakcije obustave lijeka (najčešće uznemirenost, |
| | nesanica, mučnina, bolovi, znojenje), bol u grudima. |
| | Prijavljeni su iznenadni neobjašnjivi smrtni |
| | slučajevi za koje uzročno posljedična veza sa |
| | gabapentinom nije dokazana. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Smanjenje broja bijelih krvnih ćelija, povećanje |
| | tjelesne mase |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | Povišene vrijednosti enzima jetre SGOT (AST), SGPT |
| | (ALT) i bilirubina |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Slučajne povrede, prelomi, ogrebotine |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | padovi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
* Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja gabapentinom,
primijećeni su simptomi obustave. Simptomi obustave mogu se javiti ubrzo
nakon prekida primjene lijeka, obično u roku od 48 sati. Najčešće
prijavljeni simptomi uključuju anksioznost, nesanicu, mučninu, bolove,
znojenje, tremor, glavobolju, depresiju, abnormalna osjećanja,
vrtoglavicu i malaksalost. Pojava simptoma obustave nakon prestanka
uzimanja gabapentina može ukazivati na zavisnost od lijeka (vidjeti dio
4.8). Pacijenta treba o tome obavijestiti na početku liječenja. Ako
gabapentin treba prekinuti, preporučuje se da se to radi postepeno tokom
najmanje 1 nedjelje nezavisno od indikacija (vidjeti dio 4.2).
U toku primjene gabapentina prijavljeni su slučajevi akutnog
pankreatitisa, ali uzročna povezanost sa primjenom gabapentina nije
dokazana (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata na hemodijalizi koji se nalaze u terminalnoj fazi
bubrežne insuficijencije, prijavljeni su slučajevi miopatije sa
povišenim vrijednostima kreatin-kinaze.
Respiratorne infekcije, upala srednjeg uha, konvulzije i bronhitis
zabilježeni su kod djece. Dodatno u kliničkim studijama kod djece, često
su prijavljeni agresivno ponašanje i hiperkinezije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Akutna životno ugrožavajuća toksičnost nije opisana poslije primjene
gabapentina u dozama do 49 grama.
Simptomi predoziranja uključuju vrtoglavicu, dvostruke slike, otežani
govor, pospanost, gubitak svijesti, letargiju i blagi proliv. Svi
pacijenti su se potpuno oporavili poslije primjene suportivne terapije.
Smanjena resorpcija gabapentina poslije primjene većih doza može
ograničiti resorpciju lijeka tokom predoziranja, pa stoga može
minimizirati toksičnost usljed predoziranja.
Predoziranje gabapentinom, naročito u kombinaciji sa drugim ljekovima
depresorima CNS, mogu da dovedu do kome.
Iako se gabapentin može ukloniti hemodijalizom, na osnovu prethodnog
iskustva, hemodijaliza se obično ne preporučuje. Međutim, kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, hemodijaliza može biti
indikovana.
Oralna letalna doza gabapentina nije utvrđena kod miševa i pacova koji
su dobijali tako velike doze čak od 8000 mg/kg. Znaci akutne toksičnosti
kod eksperimentalnih životinja uključuju ataksiju, otežano disanje,
ptozu, hipoaktivnost ili ekscitiranost.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali analgetici i antipiretici
ATC kod: N02BF01
Mehanizam dejstva
Gabapentin brzo prolazi u moždane ćelije i sprečava konvulzije u brojnim
modelima epilepsije na životinjama. Gabapentin nema afinitet vezivanja
za GABA_(A) i GABA_(B) receptore i ne utiče na metabolizam GABA. Ne
vezuje se ni za receptore drugih neurotransmitera u mozgu i ne pokazuje
interakcije sa natrijumskim kanalima. Gabapentin se sa visokim
afinitetom vezuje za α2δ (alfa-2-delta) subjedinicu voltažno-zavisnih
kalcijumovih kanala, a pretpostavlja se da je vezivanje za α2δ
subjedinicu može biti uključeno u antikonvulzivno dejstvo gabapentina
kod životinja. Ispitivanja širokog spektra ne ukazuju da postoji bilo
koje drugo mjesto vezivanja za lijek izuzev α2δ.
Dokazi iz nekoliko pretkliničkih modela pokazali su da je farmakološka
aktivnost gabapentina najverovatnije posredovana vezivanjem za α2δ, što
dovodi do smanjenog oslobađanja ekscitatornih neurotransmitera u regionu
centralnog nervnog sistema. Ovo dejstvo može biti osnova antiepileptične
aktivnosti gabapentina. Značaj ovog dejstva gabapentina na njegovo
antikonvulzivno dejstvo kod ljudi ostaje da se utvrdi.
Gabapentin takođe pokazuje efikasnost u nekoliko pretkliničkih modela
bola na životinjama. Smatra se da specifično vezivanje gabapentina za
α2δ subjedinicu dovodi do nekoliko različitih aktivnosti koje mogu biti
odgovorne za analgetsku aktivnost u modelima na životinjama. Analgetska
aktivnost gabapentina može da se ispolji na nivou kičmene moždine, kao i
u višim moždanim centrima, putem interakcije sa nishodnim inhibitornim
putevima bola. Nije poznat značaj ovih pretkliničkih svojstava za
kliničko dejstvo kod ljudi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kliničko ispitivanje primjene gabapentina kao dodatne terapije
parcijalnih napada kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12
godina pokazala je numerički, ali ne i statistički značajnu razliku od
50% stope odgovora na liječenje gabapentinom u odnosu na placebo.
Dodatne post-hoc analize odgovora na liječenje gabapentinom prema
uzrastu, nijesu pokazale statistički značajan efekat uzrasta bilo kao
kontinuirane ili dihotomne promjenljive (grupe uzrasta od 3-5 i 6-12
godina).
Rezultati dodatne post-hoc analize prikazani su u sljedećoj tabeli:
ODGOVOR (≥ 50% poboljšanje) na liječenje i starosnu grupu MITT*
populacije
----------------- ------------------ ------------------ ----------------
Godine starosti Placebo Gabapentin P-Vrijednost
< 6 godina 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362
starosti
6 do 12 godina 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144
starosti
----------------- ------------------ ------------------ ----------------
* Modifikovana ITT populacija (MITT, engl. modified intent to treat
population) definisana je kao svi pacijenti kojima je procesom
randomizacije određena primjena ispitivanog lijeka i koji su vodili
dnevnike o napadima kroz period od 28 dana tokom osnovne i dvostruko
slijepe faze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, maksimalne koncentracije gabapentina u plazmi se
zapažaju tokom 2 do 3 sata. Bioraspoloživost gabapentina (frakcija doze
koja se resorbuje) se smanjuje sa povećanjem doze. Apsolutna
bioraspoloživost u dozi od 300 mg gabapentina primijenjenog u obliku
kapsule je oko 60%. Hrana, uključujući i ishranu sa velikim udjelom
masti, nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gabapentina.
Farmakokinetika gabapentina se ne mijenja ponovljenom primjenom lijeka.
Iako su se koncentracije gabapentina u plazmi u kliničkim studijama
generalno kretale između 2 mikrogram/ml i 20 mikrogram/ml, takve
koncentracije nijesu pokazatelj bezbjednosti i efikasnosti primjene
lijeka. Farmakokinetički parametri prikazani su u Tabeli 3.
Tabela 3: Zbirni prikaz srednjih vrijednosti (%CV) farmakokinetičkih
parametara gabapentina u stanju ravnoteže; parametri nakon primjene
lijeka svakih 8 sati
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| Farmakokinetički | 300 mg | 400 mg | 800 mg |
| parametri | (N = 7) | (N = 14) | |
| | | | (N=14) |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| | Srednja | %CV | Srednja | %CV | Srednja | %CV |
| | vrijednost | | vrijednost | | vrijednost | |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| C_(max) | 4.02 | (24) | 5.74 | (38) | 8.71 | (29) |
| (mikrogram/ml) | | | | | | |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| t_(max) (sati) | 2.7 | (18) | 2.1 | (54) | 1.6 | (76) |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| t_(1/2) (sati) | 5.2 | (12) | 10.8 | (89) | 10.6 | (41) |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| PIK (0-8) | 24.8 | (24) | 34.5 | (34) | 51.4 | (27) |
| (mikrogram x | | | | | | |
| h/ml) | | | | | | |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| Ae% (%) | NA | NA | 47.2 | (25) | 34.4 | (37) |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
C_(max) = maksimalna koncentracija u stanju ravnoteže u plazmi
t_(max) = vrijeme potrebno za postizanje C_(max)
t_(1/2) = poluvrijeme eliminacije
PIK (0-8) = površina ispod krive (koncentracija u plazmi u funkciji
vremena) u stanju ravnoteže u periodu od 0 do 8 sati nakon doziranja
Ae% = procenat doze koji se nepromijenjen izlučuje urinom u periodu od 0
do 8 sati nakon primjene doze
NA = nema podataka
Distribucija
Gabapentin se ne vezuje za proteine plazme i njegov volumen distribucije
je 57,7 litara. Kod pacijenata sa epilepsijom, koncentracije gabapentina
u cerebrospinalnoj tečnosti (CSL) otprilike su 20% odgovarajućih
koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže, prije primjene naredne doze.
Gabapentin se izlučuje u majčino mlijeko.
Biotransformacija
Nema podataka o metabolizmu gabapentina kod ljudi. Gabapentin ne
indukuje enzime, hepatičke oksidaze mješovitih funkcija, koji su
odgovorni za metabolizam ljekova.
Eliminacija
Gabapentin se izlučuje u nepromijenjenom obliku, isključivo putem
bubrega. Poluvrijeme eliminacije gabapentina ne zavisi od doze; i u
prosjeku iznosi 5 do 7 sati.
Kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, klirens gabapentina iz plazme je smanjen. Konstanta stepena
eliminacije gabapentina klirens, kao i bubrežni klirens gabapentina
direktno su proporcionalni klirensu kreatinina.
Gabapentin se uklanja iz plazme hemodijalizom. Preporučuje se
prilagođavanje doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega
ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika gabapentina kod djece ispitana je kod 50 zdrave djece
uzrasta između 1 mjesec i 12 godina. Opšte uzevši, koncentracije
gabapentina u plazmi kod djece starije od 5 godina odgovaraju onima kod
odraslih kada se primjenjuje doziranje na osnovu mg/kg.
U farmakokinetičkoj studiji koja je sprovedena na 24 zdrava
pedijatrijska ispitanika uzrasta od 1 mjeseca do 48 mjeseci, uočena je
približno 30% niža izloženost (PIK), niže vrijednosti C_(max) i više
vrijednosti klirensa u odnosu na tjelesnu masu u poređenju sa
odgovarajućim podacima koji su dostupni za djecu stariju od 5 godina.
Linearnost/nelinearnost
Bioraspoloživost gabapentina (frakcija resorbovane doze) se smanjuje pri
povećavanju doze što ukazuje na nelinearnost farmakokinetičkih
parametara koji uključuju parametre bioraspoloživosti (F) npr. Ae%,
CL/F, Vd/F. Eliminaciona farmakokinetika (kinetički parametri koji ne
uključuju faktor F poput CLr i T1/2), se najbolje opisuju linearnom
farmakokinetikom. Koncentracije gabapentina u plazmi u stanju ravnoteže
mogu se predvidjeti na osnovu podataka dobijenih poslije primjene
pojedinačne doze gabapentina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogenost
Gabapentin je primjenjivan sa hranom na miševima u dozama od 200, 600 i
2000 mg/kg dnevno, a pacovima u dozama od 250, 1000 i 2000 mg/kg dnevno,
tokom dvije godine. Statistički značajno povećanje incidence tumora
acinusnih ćelija pankreasa nađeno je samo kod mužjaka pacova poslije
primjene najvećih doza. Maksimalne koncentracije u plazmi pacova koji su
uzimali 2000 mg/kg dnevno bile su 10 puta više od koncentracija
postignutih u plazmi ljudi poslije primjene doze od 3600 mg dnevno.
Tumori acinusnih ćelija pankreasa kod mužjaka pacova spadaju u
malignitete malog stepena, nijesu uticali na preživljavanje, nijesu
metastazirali i nijesu prodirali u okolna tkiva, a bili su slični
tumorima uočenim kod kontrolne grupe životinja. Nije poznat značaj ovih
nalaza za procjenu rizika kancerogenosti kod ljudi.
Mutagenost
Gabapentin nema genotoksični potencijal. Nije ispoljio mutagenost in
vitro u standardnim ispitivanjima na bakterijama ili ćelijama sisara.
Gabapentin nije izazvao strukturnu aberaciju hromozoma iz ćelija sisara
in vitro ili in vivo, niti je izazvao stvaranje mikronukleusa u koštanoj
srži hrčka.
Oštećenja plodnosti
Nijesu zapaženi neželjeni efekti na plodnost ili reproduktivnu funkciju
pacova nakon primjene doza do 2000 mg/kg (doze otprilike pet puta veće
od maksimalnih dnevnih doza kod ljudi, preračunato na mg/m² površine
tijela).
Teratogenost
Gabapentin nije povećao incidencu malformacija sa kontrolnom grupom kod
mladunaca miševa, pacova ili kunića u poređenju sa kontrolnom grupom,
kada su primijenjene doze do 50, 30 odnosno 25 puta većim (tim
redosljedom) od dnevne doze kod ljudi koja iznosi 3600 mg (odnosno 4, 5
ili 8 puta većim od dnevne doze za ljude na osnovu mg/m²).
Gabapentin je izazvao odloženu osifikaciju lobanje, pršljenova, kao i
prednjih i zadnjih udova kod glodara, što ukazuje na retardaciju
fetalnog rasta. Ovi efekti su se odigrali kada su skotnim ženkama miševa
primijenjene oralne doze od 1000 ili 3000 mg/kg dnevno tokom
organogeneze, a ženkama pacova dozu 2000 mg/kg prije i tokom parenja,
kao i tokom gestacije. Ove doze bile su otprilike 1 do 5 puta veće od
doza za ljude (3600 mg), preračunato na mg/m².
Nijesu zapaženi efekti kod skotnih ženki miševa kojima je dato 500 mg/kg
dnevno (oko polovine dnevne doze za ljude, preračunato na osnovu mg/m²).
Povećana incidenca hidrouretera i/ili hidronefroze zapažena je kod
pacova koji su dobijali 2000 mg/kg dnevno u ispitivanjima uticaja na
plodnost i reprodukciju opšte, 1500 mg/kg dnevno u ispitivanjima
teratogenosti, kao i 500, 1000 i 2000 mg/kg dnevno u ispitivanjima
uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj. Značaj ovih nalaza je
nepoznat, ali su oni povezani sa usporenim razvojem. Ove doze bile su
otprilike 1 do 5 puta veće od doze za ljude (3600 mg), preračunato na
mg/m².
U studijama teratogenosti na kunićima, povećana incidenca
post-implantacionog gubitka fetusa zapaža se kod skotnih ženki kunića
nakon primjene doza od 60, 300 i 1500 mg/kg dnevno, primijenjenih tokom
organogeneze. Ove doze bile su otprilike 0,3 do 8 puta veće od dnevnih
doza za ljude (3600 mg), preračunato na osnovu mg/m². Nema dovoljno
podataka o bezbjednosti da bi se isključio rizik za razvoj ovih efekata
kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
laktoza monohidrat;
skrob, kukuruzni;
talk.
Sastav kapsule (tijelo i kapa):
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
natrijum laurilsulfat;
voda, prečišćena.
Mastilo za štampu:
šelak;
titan dioksid (E171);
indigokarmin aluminijum so (E132).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister sa 10 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 50 kapsula, tvrdih) i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1671 - 1666
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Neurontin, 300 mg, kapsula, tvrda
INN: gabapentin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 300 mg gabapentina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza 41 mg (u obliku
laktoza monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Dvodjelne, tvrde neprovidne želatinske kapsule N^(o) 1 svijetložute
boje, sa oznakom „Neurontin 300 mg“ na kapici i oznakom „VLE“ na tijelu
kapsule. Prašak u kapsulama je bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epilepsija
Lijek Neurontin se primijenjuje kao dodatna terapija u liječenju
parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih i
djece uzrasta 6 godina i starije (vidjeti dio 5.1).
Lijek Neurontin se primijenjuje kao monoterapija za liječenje
parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih i
adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.
Terapija perifernog neuropatskog bola
Lijek Neurontin je indikovan za liječenje perifernog neuropatskog bola
poput bolne dijabetičke neuropatije i postherpetične neuralgije kod
odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za sve indikacije, u Tabeli 1 data je shema preporučenog doziranja za
započinjanje terapije kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i
starijih. Preporuke za doziranje kod djece mlađe od 12 godina navedene
su dalje u tekstu ovog dijela pod odgovarajućim podnaslovom.
Tabela 1: Shema doziranja – početna titracija doze
------------------------------ ------------------- ---------------------
1. dan 2. dan 3. dan
300 mg, jednom dnevno 300 mg, dva puta 300 mg, tri puta
dnevno dnevno
------------------------------ ------------------- ---------------------
Obustavljanje primjene gabapentina
U skladu sa aktuelnom kliničkom praksom, obustavljanje primjene
gabapentina treba izvršiti postepenim smanjivanjem doze tokom perioda od
najmanje nedjelju dana, nezavisno od indikacije.
Epilepsija
Epilepsija je bolest koja zahtijeva dugotrajno liječenje. Dozu
gabapentina određuje ljekar na osnovu individualne podnošljivosti i
efikasnosti.
Odrasli i adolescenti
U kliničkim studijama, efektivni raspon doza kreće se od 900 do 3600
mg/dan. Terapija se može započeti uzimanjem doze od 300 mg, tri puta na
dan prvog dana, ili titriranjem doze kao što je opisano u Tabeli 1.
Zatim, na osnovu individualnog terapijskog odgovora i tolerancije na
lijek, doza se može povećati za po 300 mg dnevno svaka 2-3 dana do
maksimalne doze od 3600 mg dnevno. Kod pojedinih pacijenata može biti
potrebno i sporije (postepenije) povećanje doze. Minimalno vrijeme za
dostizanje terapijske doze od 1800 mg dnevno je jedna nedjelja, za
postizanje doze od 2400 mg dnevno potrebno je dvije nedjelje, a za 3600
dnevno 3 nedjelje. Doze do 4800 mg dnevno dobro su se podnosile u
dugotrajnim otvorenim kliničkim studijama. Ukupnu dnevnu dozu treba
podijeliti u tri pojedinačne doze. Maksimalni interval između doza pri
davanju tri puta na dan ne smije biti duži od 12 sati kako bi se
spriječila pojava tzv. probojnih konvulzija.
Djeca uzrasta 6 godina i starija
Početna doza treba da bude u rasponu od 10 do 15 mg/kg dnevno, a
efektivna doza se postiže titracijom na veće doze tokom perioda od
približno 3 dana. Efektivna doza gabapentina kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 6 godina i starijih je 25 do 35 mg/kg dnevno.
Podnošljivost doza do 50 mg/kg dnevno bile su dobro podnošene u
dugotrajnoj kliničkoj studiji. Ukupnu dnevnu dozu treba podijeliti u tri
pojedinačne doze. Maksimalni interval između doza ne smije biti duži od
12 sati.
Nije neophodno pratiti koncentracije gabapentina u plazmi u svrhu
optimizacije terapije. Takođe, gabapentin se može koristiti u
kombinaciji sa drugim antiepilepticima, a da pritom ne dolazi do
promjena koncentracije u plazmi, kako gabapentina tako i drugih
antiepileptika.
Periferni neuropatski bol
Odrasli
Terapiju treba započeti titriranjem doza kao što je prikazano u
Tabeli 1. Alternativno, početna doza može da bude 900 mg dnevno,
podijeljena u tri jednake doze, a može se povećati po potrebi, zavisno
od individualnog odgovora pacijenta i tolerancije na lijek, za po 300 mg
dnevno svaka 2-3 dana do maksimalne dnevne doze od 3600 mg/dan. Kod
nekih pacijenata može biti potrebno i sporije (postepenije) povećanje
doze. Minimalno vrijeme potrebno da se dostigne doza od 1800 mg dnevno
je jedna nedjelja, za postizanje doze od 2400 mg dnevno potrebno je
ukupno dvije nedjelje, a za 3600 mg dnevno neophodno je tri nedjelje.
U terapiji perifernog neuropatskog bola kao npr. kod bolne dijabetične
neuropatije i postherpetične neuralgije, efikasnost i bezbjednost
primjene lijeka nijesu posmatrani u kliničkim studijama u periodu dužem
od 5 mjeseci. Ako liječenje pacijenata od perifernog neuropatskog bola
zahtijeva period duži od 5 mjeseci, ljekar, na osnovu stanja pacijenta,
treba da procijeni da li je neophodna dalja terapija.
Uputstvo za sve indikacije
Za pacijente sa lošim opštim zdravstvenim stanjem, npr. niskom tjelesnom
težinom, poslije transplantacije organa i sl, potrebna je sporija
titracija doze korišćenjem manjih doznih jačina ili dužih intervala
između povećanja doze.
Upotreba kod starijih pacijenata (stariji od 65 godina)
Kod starijih pacijenata može da bude potrebno prilagođavanje doze
gabapentina zbog moguće smanjene funkcije bubrega izazvane starenjem
(vidjeti Tabelu 2). Pospanost, periferni edemi i astenija mogu se češće
pojaviti kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doza se preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, kao što je opisano u Tabeli 2, i/ili kod onih pacijenata koji
su na hemodijalizi.
Pacijentima sa insuficijencijom bubrega preporučuje se primena
gabapentin kapsula u dozi od 100 mg, kako bi se pratile navedene
preporuke za doziranje.
Tabela 2: Doziranje gabapentina kod odraslih pacijenata bazirano na
osnovu funkcije bubrega
----------------------------------- -----------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Ukupna dnevna doza gabapentina^(a)
(mg dnevno)
≥ 80 900 - 3600
50 - 79 600 - 1800
30 - 49 300 - 900
15 - 29 150^(b) - 600
< 15 ^(c) 150 ^(b) - 300
----------------------------------- -----------------------------------
^(a) Ukupnu dnevnu dozu treba uzimati u tri pojedinačne doze. Smanjene
doze se primijenjuju kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
(klirens kreatinina < 79 ml/min).
^(b) Dnevna doza od 150 mg se primjenjuje kao i doza od 300 mg svaki
drugi dan.
^(c) Kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 15 ml/min dnevnu
dozu treba smanjiti srazmjerno klirensu kreatinina (npr. pacijent sa
klirensom kreatinina od 7,5 ml/min treba da dobije polovinu dnevne doze
koju dobijaju pacijenti sa klirensom kreatinina od 15 ml/min).
Prilagođavanje doza kod pacijenata na hemodijalizi
Kod pacijenata sa anurijom koji su na hemodijalizi i koji nijesu nikad
ranije uzimali gabapentin, preporučena početna doza je od 300 do 400 mg,
a zatim doza od 200 do 300 mg gabapentina nakon svake četvorosatne
hemodijalize. U danima kada pacijent ne ide na hemodijalizu, ne bi
smjeli uzimati gabapentinom.
Kod pacijenata sa poremećajima funkcije bubrega koji su na hemodijalizi
doza održavanja gabapentina treba da bude zasnovana na preporukama za
doziranje koje su date u Tabeli 2. Pored doze održavanja, preporučuje se
uzimanje dodatne doze od 200 do 300 mg, nakon svake četvorosatne
hemodijalize.
Način primjene
Oralna upotreba.
Gabapentin se može uzimati sa ili bez hrane. Kapsule treba progutati
cijele sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. sa čašom vode).
Ukoliko odgovarajuću dozu lijeka nije moguće postići kapsulama od 300 mg
treba koristiti dostupan lijek odgovarajuće jačine.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Teške neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse
reactions - SCAR)
Teške neželjene reakcije na koži (SCAR) uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i osip izazvan
lijekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug rash with
eosinophilia and systemic symptoms - DRESS), koje mogu biti opasne po
život ili sa smrtnim ishodom, prijavljene su u vezi sa liječenjem
gabapentinom. Prilikom propisivanja lijeka pacijente treba informisati o
znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se
pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, liječenje
gabapentinom treba odmah prekinuti i razmotriti alternativne terapijske
opcije (po potrebi).
Ako je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS, TEN ili DRESS
uz upotrebu gabapentina, liječenje gabapentinom se ne smije ni u kom
trenutku ponovo započeti kod ovog pacijenta
Anafilaksa
Gabapentin može da prouzrokuje anafilaksu. Znaci i simptomi u
prijavljenim slučajevima anafilakse uključuju otežano disanje, oticanje
usana, grla i jezika, i hipotenziju koja zahtijeva hitne miere.
Pacijente treba savjetovati da odmah prekinu uzimanje gabapentina i
potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko osjete bilo koji znak ili simptom
anafilakse (vidjeti dio 4.8).
Suicidalne ideje i suicidalno ponašanje
Suicidalne ideje i suicidalno ponašanje prijavljeni su kod pacijenata
liječenih antiepileptičnim ljekovima u različitim indikacijama.
Meta-analize randomizovanih placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja
antiepileptičnim ljekovima takođe upućuje na blago povećan rizik za
pojavu suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja. Nije poznat mehanizam
ovog rizika. Kod pacijenata liječenih gabapentinom u postmarketinškom
periodu zabilježeni su slučajevi suicidalnih ideja i ponašanja (vidjeti
dio 4.8).
Pacijentima (i osobama koje se o njima brinu) se savjetuje da potraže
medicinsku pomoć ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja
Zbog toga kod pacijenata treba pratiti pojavu znakova suicidalnih ideja
i suicidalnog ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. U
slučaju pojave suicidalnih ideja i ponašanja takođe treba razmotriti
prekid terapije gabapentinom.
Akutni pankreatitis
Ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja akutnog pankreatitisa u toku
terapije gabapentinom, treba razmotriti prekid terapije (vidjeti dio
4.8).
Epileptični napadi
Iako nema podataka o tzv. povratnim (rebound ) epileptičnim napadima
tokom primjene gabapentina, naglo obustavljanje primjene
antikonvulzivnih ljekova kod pacijenata sa epilepsijom može dovesti do
epileptičkog statusa (status epilepticus) (vidjeti dio 4.2).
U toku terapije gabapentinom, kao i kod drugih antiepileptičkih ljekova,
kod nekih pacijenata može da dođe do povećanja učestalosti napada
epilepsije ili pojave novih tipova napada tokom uzimanja gabapentina.
Kao i kod drugih antiepileptičkih ljekova, pokušaji da se kod pacijenta
koji slabo reaguje na istovremenu terapiju sa više antiepileptika ova
terapija ukine radi uvođenja monoterapije gabapentinom, pokazali su malu
stopu uspjeha.
Gabapentin se ne smatra efikasnim lijekom za liječenje generalizovanih
napada kao što su mali napadi (tzv. „apsans“) napadi i kod nekih
pacijenata može pogoršati ovakve napade. Zbog toga gabapentin treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa mješovitim napadima,
uključujući i male napade.
Terapija gabapentinom može biti dovedena u vezu sa pojavom vrtoglavice i
pospanosti, što može rezultirati češćom pojavom zadesnih povreda
(padova). Takođe postoje postmarketinški izvještaji o pojavi konfuzije,
gubitka svijesti i oštećenja mentalne funkcije. Zbog toga treba
savjetovati pacijente da budu oprezni dok ne utvrde kako lijek utiče na
njih, uzimajući u obzir navedena neželjena dejstva.
Istovremena primjena sa opioidima i drugim depresorima CNS-a
Pacijente koji su na istovremenoj terapiji depresorima centralnog
nervnog sistema (CNS), uključujući opioide, neophodno je pažljivo
pratiti kako bi se uočili eventualni znaci depresije CNS, kao što su
somnolencija, sedacija i depresija disanja. Kod pacijenata koji
istovremeno primaju gabapentin i morfin može se javiti povećana
koncentracija gabapentina. Neophodno je smanjiti na odgovarajući način
dozu gabapentina ili istovremeno primijenjenog depresora centralnog
nervnog sistema uključujući opioide (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez prilikom propisivanja gabapentina istovremeno sa
opioidima zbog rizika od depresije centralnog nervnog sistema (CNS-a). U
opservacionom, ugniježđenom ispitivanju (engl. nested case control
study) slučajeva i kontrola zasnovanom na populaciji pacijenata koja je
uzimala opioide, istovremena primjena opioida i gabapentina bila je
povezana sa povećanim rizikom od smrtnih ishoda u poređenju sa onima
koji su primali samo opioide (prilagođen odnos vjerovatnoće, engl.
adjusted odds ratio [aOR] 1,49 [95% CI 1,18 do 1,88; p<0,001]).
Respiratorna depresija
Primjena gabapentina se dovodi u vezu sa pojavom teške respiratorne
depresije. Pacijenti sa kompromitovanom respiratornom funkcijom,
respiratornim ili neurološkim oboljenjima, oštećenjem funkcije bubrega,
pacijenti koji istovremeno primjenjuju druge ljekove koji dovode do
depresije CNS-a, kao i stariji pacijenti, mogu imati veći rizik za
razvoj ove ozbiljne neželjene reakcije. Kod ovih pacijenata može biti
potrebno prilagođavanje doze.
Stariji pacijenti (iznad 65 godina)
Nije bilo sistematski sprovedenih studija sa primjenom gabapentina kod
pacijenata starosti 65 godina i više. U jednoj dvostruko slijepoj
studiji sprovedenoj kod pacijenata sa neuropatskim bolom, pospanost,
periferni edemi i astenija su se javljali češće kod pacijenata starijih
od 65 godina nego kod mlađih pacijenata. Osim navedenih nalaza, klinička
istraživanja u ovoj grupi pacijenata nijesu ukazala da se profil
neželjenih dejstava razlikuje u odnosu na mlađu populaciju.
Pedijatrijska populacija
Efekti dugotrajne terapije gabapentinom (duže od 36 nedjelja) na učenje,
inteligenciju i razvoj kod djece i adolescenata nijesu proučavani. Zbog
toga je neophodno uvijek procijeniti korist dugotrajne terapije u odnosu
na potencijalni rizik.
Pogrešna upotreba, potencijal zloupotrebe i zavisnost
Gabapentin može izazvati zavisnost od lijeka, koja se može javiti u
terapijskim dozama. Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe i pogrešne
upotrebe. Pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci mogu biti
izloženi većem riziku od pogrešne upotrebe, zloupotrebe i zavisnosti od
gabapentina, i kod takvih pacijenata gabapentin treba koristiti oprezno.
Prije propisivanja gabapentina, rizik od pogrešne upotrebe, zloupotrebe
ili zavisnosti kod datog pacijenta treba pažljivo procijeniti.
Pacijente koji se liječe gabapentinom treba pratiti zbog simptoma
pogrešne upotrebe, zloupotrebe ili zavisnosti od gabapentina, kao što su
razvoj tolerancije, povećanje doze i ponašanje koje ukazuje na žudnju za
lijekom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja gabapentinom,
primijećeni su simptomi obustave. Simptomi obustave mogu se javiti ubrzo
nakon prekida primjene lijeka, obično u roku od 48 sati. Najčešće
prijavljeni simptomi uključuju anksioznost, nesanicu, mučninu, bolove,
znojenje, tremor, glavobolju, depresiju, abnormalna osjećanja,
vrtoglavicu i malaksalost. Pojava simptoma obustave nakon prestanka
uzimanja gabapentina može ukazivati na zavisnost od lijeka (vidjeti dio
4.8). Pacijenta treba o tome obavijestiti na početku liječenja. Ako
gabapentin treba prekinuti, preporučuje se da se to radi postepeno tokom
najmanje 1 nedjelje nezavisno od indikacija (vidjeti dio 4.2).
Laboratorijske analize
Mogu se pojaviti lažno pozitivni rezultati semi-kvantitativnog
određivanja ukupnih proteina u urinu mjerenih brzom metodom pomoću
test-traka (dipstick test). Zbog toga, pozitivne nalaze proteina u urinu
dobijene pomoću ovog testa treba potvrditi korišćenjem neke od drugih
laboratorijskih metoda (Biuret metoda, turbidimetrijska metoda ili
kolorimetrijska metoda (vezivanja boja)) ili koristiti ove alternativne
metode od samog početka.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Neurontin, 300 mg, kapsule, tvrde sadrže laktozu monohidrat.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju
koristiti ovaj lijek.
Lijek Neurontin, 300 mg, kapsule, tvrde sadrži manje od 1 mmol (23 mg)
natrijuma po dozi tj. suštinski je „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Spontanim prijavljivanjem kao i iz slučajeva opisanih iz literaturnih
podataka o pojavi respiratorne depresije, sedacije i smrti povezane sa
istovremenom primjenom gabapentina i CNS depresora, uključujući opioide.
U pojedinim slučajevima u nekim od ovih izvještaja autori su naveli da
je kombinovana primjena gabapentina i opioida posebno zabrinjavajuća kod
pacijenata lošeg zdravstvenog stanja, starijih pacijenata, pacijenata sa
ozbiljnom respiratornom bolešću, pacijenata koji uzimaju više ljekova
istovremeno kao i kod onih sa bolestima zavisnosti.
U kliničkom ispitivanju u koje je uključeno 12 zdravih ispitanika
(N=12), pri primjeni 60 mg morfina u obliku kapsula sa kontrolisanim
oslobađanjem 2 sata prije primjene 600 mg gabapentina u obliku kapsula,
prosječna vrijednost PIK gabapentina povećala se za 44% u poređenju sa
gabapentinom primijenjenim bez morfina. Zbog toga, pacijente kod kojih
je neophodna istovremena primjena opioida treba pažljivo pratiti zbog
mogućih znakova depresije centralnog nervnog sistema, kao što su
somnolencija, sedacija i respiratorna depresija, a dozu gabapentina ili
opioida treba smanjiti prema potrebi.
Nijesu zabilježene interakcije između gabapentina i fenobarbitala,
fenitoina, valproinske kiseline ili karbamazepina.
Farmakokinetika gabapentina u ravnotežnom stanju (steady state) slična
je kod zdravih osoba i pacijenata koji boluju od epilepsije, a koji
uzimaju antiepileptike.
Istovremena primjena gabapentina sa oralnim kontraceptivnim ljekovima
koji sadrže noretindron i/ili etinilestradiol ne utiče na
farmakokinetiku bilo kog od ovih ljekova u ravnotežnom stanju.
Istovremena primjena gabapentina i antacida koji sadrže aluminijum ili
magnezijum, može prouzrokovati smanjenje bioraspoloživosti gabapentina
za oko 24%. Zbog toga se preporučuje uzimanje gabapentina najranije 2
sata nakon primjene antacida.
Probenecid ne utiče na izlučivanje gabapentina putem bubrega.
Neznatno sniženje izlučivanja putem bubrega gabapentina zapaženo je kada
se gabapentin primjeni istovremeno sa cimetidinom, ali se ne očekuje da
će to imati klinički značaj.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Rizik povezan sa epilepsijom i antiepileptičkim ljekovima uopšteno
(engl. antiepileptic drugs - AED)
Ljekar specijalista treba da posavjetuje žene u reproduktivnom periodu u
vezi sa potencijalnim rizikom za fetus od napada i od same
antiepileptične terapije, a naročito žene koje planiraju trudnoću i
trudnice. Treba razmotriti potrebu za antiepileptičkim tretmanom kada
žena planira da zatrudni. Kod žena koje se liječe zbog epilepsije, ne
treba naglo prekidati antiepileptičku terapiju jer to može dovesti do
prodornih napada, koji mogu imati ozbiljne posljedice i po majku i po
dijete. Monoterapiji treba dati prednost kad god je to moguće jer
terapija sa više AED može biti povezana sa većim rizikom od
kongenitalnih malformacija nego monoterapija, u zavisnosti od korišćenih
antiepileptika.
Rizik povezan sa primjenom gabapentina
Gabapentin prolazi kroz placentu kod ljudi.
Podaci iz nordijske opservacione studije o više od 1700 trudnoća gdje je
gabapentin primjenjivan u prvom tromjesječju nijesu pokazali veći rizik
od velikih kongenitalnih malformacija kod djece izložene gabapentinu u
poređenju sa djecom koja nijesu bila izložena i u poređenju sa djecom
izloženom pregabalinu, lamotriginu i pregabalinu ili lamotriginu.
Takođe, nije primijećen povećan rizik od neurorazvojnih poremećaja kod
djece izložene gabapentinu tokom trudnoće.
Postojali su ograničeni dokazi o većem riziku od male porođajne težine i
prijevremenog porođaja, ali ne i od mrtvorođenja, nedovoljne veličine za
gestacionu dob, niskog Apgar skora na 5 minuta i mikrocefalije kod
novorođenčadi žena izloženih gabapentinu.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Gabapentin se može koristiti tokom prvog trimestra trudnoće ako je
klinički potrebno.
Prijavljen je neonatalni sindrom obustave kod novorođenčadi koja su in
utero bila izložena gabapentinu. Istovremena izloženost gabapentinu i
opioidima tokom trudnoće može povećati rizik od neonatalnog sindroma
obustave. Novorođenčad treba pažljivo pratiti.
Dojenje
Gabapentin se izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom na to da nije
poznato kako gabapentin utiče na odojče, neophodan je oprez prilikom
primjene gabapentina kod dojilja. Gabapentin se može primjenjivati kod
dojilja samo ako, prema procjeni ljekara, moguća korist za jasno
prevazilazi moguće rizike.
Plodnost
U studijama na životinjama gabapentin nije ispoljio uticaj na plodnost
(vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Gabapentin može imati slab ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i mašinama. Gabapentin djeluje na nivou centralnog
nervnog sistema i može prouzrokovati pospanost, vrtoglavicu i slične
simptome. Čak i ako su blagog do umjerenog stepena, ova neželjena
dejstva mogu biti potencijalno opasna ako pacijent upravlja vozilom ili
mašinama. To se posebno odnosi na početak terapije ili nakon povećanja
doze.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su praćena za vrijeme sprovođenja kliničkih studija u
terapiji epilepsije (monoterapija i dodatna terapija) i kod neuropatskog
bola, i prikazana su u tabeli koja slijedi podijeljena po klasi i
učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma česta (≥1/10), česta
(≥1/100 do < 1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do
<1/1000) i veoma rijetka (<1/10000). Neželjena dejstva koja su se
javljala sa različitom učestalošću tokom kliničkih studija su navedena
sa najvećom učestalošću koja je uočena.
Dodatne neželjene reakcije, zabilježene tokom postmarketinških studija,
navedene su u tabeli kao nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz
raspoloživih podataka) i napisana su fontom italic.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena dejstva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | Virusne infekcije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Pneumonija, respiratorne infekcije, urinarne |
| | infekcije, infekcije, upala srednjeg uha |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Leukopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Trombocitopenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | Alergijske reakcije (npr. urtikarija) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Sindrom preosjetljivosti, sistemska reakcija sa |
| | raziličitim manifestacijama koje uključuju |
| | groznicu-povišenu tjelesnu temperaturu, osip, |
| | hepatitis, limfadenopatiju, eozinofiliju i ponekad |
| | druge znakove i simptome, anafilaksa (vidjeti dio |
| | 4.4) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Anoreksija, povećani apetit |
| | |
| Povremeno | hiperglikemija (češće zapažena kod pacijenata |
| | oboljelih od dijabetesa melitusa) |
| Rijetko | |
| | hipoglikemija (češće zapažena kod pacijenata |
| Nepoznata učestalost | oboljelih od dijabetesa melitusa) |
| | |
| | hiponatremija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Odbojnost, konfuzija i emocionalna slabost, |
| | depresija, anksioznost, nervoza, neprilagođeno |
| | razmišljanje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | agitacija |
| | |
| Nepoznata učestalost | suicidalne ideje, halucinacije, zavisnost od lijeka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma često | Somnolencija, vrtoglavica, ataksija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Konvulzije, hiperkinezija, disartija (poremećaj |
| | govora), amnezija, tremor, nesanica, glavobolja, |
| | poremećaji kao što su parestezija, hipoestezija, |
| | poremećaj koordinacije pokreta, nistagmus, pojačani, |
| | oslabljeni ili odsutni refleksi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | Hipokinezija, mentalno oštećenje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | gubitak svijesti |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Ostali poremećaji kretanja (npr. horeoatetoza, |
| | diskinezija, distonija) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Poremećaji vida kao ambliopija i diplopija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Vertigo |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Tinitus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | Palpitacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Hipertenzija, vazodilatacija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Otežano disanje, bronhitis, faringitis, kašalj, |
| | rinitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Rijetko | Respiratorna depresija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Povraćanje, mučnina, problemi sa zubima, gingivitis, |
| | dijareja, |
| | bol u stomaku, dispepsija, opstipacija, suva usta |
| | ili grlo, nadimanje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | Disfagija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Pankreatitis |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Hepatitis, žutica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Edem lica, crvenilo često opisano kao modrice |
| | nastale poslije fizičke traume, osip, svrab, akne |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Stivens–Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna |
| | nekroliza, angioedem, multiformni eritem, alopecija, |
| | |
| | osip izazvan lijekom sa eozinofilijom i sistemskim |
| | simptomima (vidjeti dio 4.4) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Artralgija, mijalgija, bol u leđima, trzanje mišića |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Rabdomioliza, mioklonus |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata | Akutna bubrežna insuficijencija, inkontinencija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Česta | Impotencija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Hipertrofija grudi, ginekomastija, poremećaj |
| | seksualne funkcije (uključujući promjene libida, |
| | poremećaj ejakulacije i anorgazmija) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Veoma česta | Umor, groznica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Česta | Periferni edem, poremećaj u hodu, astenija, bol, |
| | slabost, sindrom sličan gripu |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremena | Generalizovani edemi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Reakcije obustave lijeka (najčešće uznemirenost, |
| | nesanica, mučnina, bolovi, znojenje), bol u grudima. |
| | Prijavljeni su iznenadni neobjašnjivi smrtni |
| | slučajevi za koje uzročno posljedična veza sa |
| | gabapentinom nije dokazana. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Smanjenje broja bijelih krvnih ćelija, povećanje |
| | tjelesne mase |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | Povišene vrijednosti enzima jetre SGOT (AST), SGPT |
| | (ALT) i bilirubina |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Često | Slučajne povrede, prelomi, ogrebotine |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Povremeno | padovi |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
* Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja gabapentinom,
primijećeni su simptomi obustave. Simptomi obustave mogu se javiti ubrzo
nakon prekida primjene lijeka, obično u roku od 48 sati. Najčešće
prijavljeni simptomi uključuju anksioznost, nesanicu, mučninu, bolove,
znojenje, tremor, glavobolju, depresiju, abnormalna osjećanja,
vrtoglavicu i malaksalost. Pojava simptoma obustave nakon prestanka
uzimanja gabapentina može ukazivati na zavisnost od lijeka (vidjeti dio
4.8). Pacijenta treba o tome obavijestiti na početku liječenja. Ako
gabapentin treba prekinuti, preporučuje se da se to radi postepeno tokom
najmanje 1 nedjelje nezavisno od indikacija (vidjeti dio 4.2).
U toku primjene gabapentina prijavljeni su slučajevi akutnog
pankreatitisa, ali uzročna povezanost sa primjenom gabapentina nije
dokazana (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata na hemodijalizi koji se nalaze u terminalnoj fazi
bubrežne insuficijencije, prijavljeni su slučajevi miopatije sa
povišenim vrijednostima kreatin-kinaze.
Respiratorne infekcije, upala srednjeg uha, konvulzije i bronhitis
zabilježeni su kod djece. Dodatno u kliničkim studijama kod djece, često
su prijavljeni agresivno ponašanje i hiperkinezije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Akutna životno ugrožavajuća toksičnost nije opisana poslije primjene
gabapentina u dozama do 49 grama.
Simptomi predoziranja uključuju vrtoglavicu, dvostruke slike, otežani
govor, pospanost, gubitak svijesti, letargiju i blagi proliv. Svi
pacijenti su se potpuno oporavili poslije primjene suportivne terapije.
Smanjena resorpcija gabapentina poslije primjene većih doza može
ograničiti resorpciju lijeka tokom predoziranja, pa stoga može
minimizirati toksičnost usljed predoziranja.
Predoziranje gabapentinom, naročito u kombinaciji sa drugim ljekovima
depresorima CNS, mogu da dovedu do kome.
Iako se gabapentin može ukloniti hemodijalizom, na osnovu prethodnog
iskustva, hemodijaliza se obično ne preporučuje. Međutim, kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, hemodijaliza može biti
indikovana.
Oralna letalna doza gabapentina nije utvrđena kod miševa i pacova koji
su dobijali tako velike doze čak od 8000 mg/kg. Znaci akutne toksičnosti
kod eksperimentalnih životinja uključuju ataksiju, otežano disanje,
ptozu, hipoaktivnost ili ekscitiranost.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali analgetici i antipiretici
ATC kod: N02BF01
Mehanizam dejstva
Gabapentin brzo prolazi u moždane ćelije i sprečava konvulzije u brojnim
modelima epilepsije na životinjama. Gabapentin nema afinitet vezivanja
za GABA_(A) i GABA_(B) receptore i ne utiče na metabolizam GABA. Ne
vezuje se ni za receptore drugih neurotransmitera u mozgu i ne pokazuje
interakcije sa natrijumskim kanalima. Gabapentin se sa visokim
afinitetom vezuje za α2δ (alfa-2-delta) subjedinicu voltažno-zavisnih
kalcijumovih kanala, a pretpostavlja se da je vezivanje za α2δ
subjedinicu može biti uključeno u antikonvulzivno dejstvo gabapentina
kod životinja. Ispitivanja širokog spektra ne ukazuju da postoji bilo
koje drugo mjesto vezivanja za lijek izuzev α2δ.
Dokazi iz nekoliko pretkliničkih modela pokazali su da je farmakološka
aktivnost gabapentina najverovatnije posredovana vezivanjem za α2δ, što
dovodi do smanjenog oslobađanja ekscitatornih neurotransmitera u regionu
centralnog nervnog sistema. Ovo dejstvo može biti osnova antiepileptične
aktivnosti gabapentina. Značaj ovog dejstva gabapentina na njegovo
antikonvulzivno dejstvo kod ljudi ostaje da se utvrdi.
Gabapentin takođe pokazuje efikasnost u nekoliko pretkliničkih modela
bola na životinjama. Smatra se da specifično vezivanje gabapentina za
α2δ subjedinicu dovodi do nekoliko različitih aktivnosti koje mogu biti
odgovorne za analgetsku aktivnost u modelima na životinjama. Analgetska
aktivnost gabapentina može da se ispolji na nivou kičmene moždine, kao i
u višim moždanim centrima, putem interakcije sa nishodnim inhibitornim
putevima bola. Nije poznat značaj ovih pretkliničkih svojstava za
kliničko dejstvo kod ljudi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kliničko ispitivanje primjene gabapentina kao dodatne terapije
parcijalnih napada kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12
godina pokazala je numerički, ali ne i statistički značajnu razliku od
50% stope odgovora na liječenje gabapentinom u odnosu na placebo.
Dodatne post-hoc analize odgovora na liječenje gabapentinom prema
uzrastu, nijesu pokazale statistički značajan efekat uzrasta bilo kao
kontinuirane ili dihotomne promjenljive (grupe uzrasta od 3-5 i 6-12
godina).
Rezultati dodatne post-hoc analize prikazani su u sljedećoj tabeli:
ODGOVOR (≥ 50% poboljšanje) na liječenje i starosnu grupu MITT*
populacije
----------------- ------------------ ------------------ ----------------
Godine starosti Placebo Gabapentin P-Vrijednost
< 6 godina 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362
starosti
6 do 12 godina 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144
starosti
----------------- ------------------ ------------------ ----------------
* Modifikovana ITT populacija (MITT, engl. modified intent to treat
population) definisana je kao svi pacijenti kojima je procesom
randomizacije određena primjena ispitivanog lijeka i koji su vodili
dnevnike o napadima kroz period od 28 dana tokom osnovne i dvostruko
slijepe faze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, maksimalne koncentracije gabapentina u plazmi se
zapažaju tokom 2 do 3 sata. Bioraspoloživost gabapentina (frakcija doze
koja se resorbuje) se smanjuje sa povećanjem doze. Apsolutna
bioraspoloživost u dozi od 300 mg gabapentina primijenjenog u obliku
kapsule je oko 60%. Hrana, uključujući i ishranu sa velikim udjelom
masti, nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gabapentina.
Farmakokinetika gabapentina se ne mijenja ponovljenom primjenom lijeka.
Iako su se koncentracije gabapentina u plazmi u kliničkim studijama
generalno kretale između 2 mikrogram/ml i 20 mikrogram/ml, takve
koncentracije nijesu pokazatelj bezbjednosti i efikasnosti primjene
lijeka. Farmakokinetički parametri prikazani su u Tabeli 3.
Tabela 3: Zbirni prikaz srednjih vrijednosti (%CV) farmakokinetičkih
parametara gabapentina u stanju ravnoteže; parametri nakon primjene
lijeka svakih 8 sati
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| Farmakokinetički | 300 mg | 400 mg | 800 mg |
| parametri | (N = 7) | (N = 14) | |
| | | | (N=14) |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| | Srednja | %CV | Srednja | %CV | Srednja | %CV |
| | vrijednost | | vrijednost | | vrijednost | |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| C_(max) | 4.02 | (24) | 5.74 | (38) | 8.71 | (29) |
| (mikrogram/ml) | | | | | | |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| t_(max) (sati) | 2.7 | (18) | 2.1 | (54) | 1.6 | (76) |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| t_(1/2) (sati) | 5.2 | (12) | 10.8 | (89) | 10.6 | (41) |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| PIK (0-8) | 24.8 | (24) | 34.5 | (34) | 51.4 | (27) |
| (mikrogram x | | | | | | |
| h/ml) | | | | | | |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
| Ae% (%) | NA | NA | 47.2 | (25) | 34.4 | (37) |
+------------------+------------+--------+------------+---------+------------+----------+
C_(max) = maksimalna koncentracija u stanju ravnoteže u plazmi
t_(max) = vrijeme potrebno za postizanje C_(max)
t_(1/2) = poluvrijeme eliminacije
PIK (0-8) = površina ispod krive (koncentracija u plazmi u funkciji
vremena) u stanju ravnoteže u periodu od 0 do 8 sati nakon doziranja
Ae% = procenat doze koji se nepromijenjen izlučuje urinom u periodu od 0
do 8 sati nakon primjene doze
NA = nema podataka
Distribucija
Gabapentin se ne vezuje za proteine plazme i njegov volumen distribucije
je 57,7 litara. Kod pacijenata sa epilepsijom, koncentracije gabapentina
u cerebrospinalnoj tečnosti (CSL) otprilike su 20% odgovarajućih
koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže, prije primjene naredne doze.
Gabapentin se izlučuje u majčino mlijeko.
Biotransformacija
Nema podataka o metabolizmu gabapentina kod ljudi. Gabapentin ne
indukuje enzime, hepatičke oksidaze mješovitih funkcija, koji su
odgovorni za metabolizam ljekova.
Eliminacija
Gabapentin se izlučuje u nepromijenjenom obliku, isključivo putem
bubrega. Poluvrijeme eliminacije gabapentina ne zavisi od doze; i u
prosjeku iznosi 5 do 7 sati.
Kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, klirens gabapentina iz plazme je smanjen. Konstanta stepena
eliminacije gabapentina klirens, kao i bubrežni klirens gabapentina
direktno su proporcionalni klirensu kreatinina.
Gabapentin se uklanja iz plazme hemodijalizom. Preporučuje se
prilagođavanje doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega
ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika gabapentina kod djece ispitana je kod 50 zdrave djece
uzrasta između 1 mjesec i 12 godina. Opšte uzevši, koncentracije
gabapentina u plazmi kod djece starije od 5 godina odgovaraju onima kod
odraslih kada se primjenjuje doziranje na osnovu mg/kg.
U farmakokinetičkoj studiji koja je sprovedena na 24 zdrava
pedijatrijska ispitanika uzrasta od 1 mjeseca do 48 mjeseci, uočena je
približno 30% niža izloženost (PIK), niže vrijednosti C_(max) i više
vrijednosti klirensa u odnosu na tjelesnu masu u poređenju sa
odgovarajućim podacima koji su dostupni za djecu stariju od 5 godina.
Linearnost/nelinearnost
Bioraspoloživost gabapentina (frakcija resorbovane doze) se smanjuje pri
povećavanju doze što ukazuje na nelinearnost farmakokinetičkih
parametara koji uključuju parametre bioraspoloživosti (F) npr. Ae%,
CL/F, Vd/F. Eliminaciona farmakokinetika (kinetički parametri koji ne
uključuju faktor F poput CLr i T1/2), se najbolje opisuju linearnom
farmakokinetikom. Koncentracije gabapentina u plazmi u stanju ravnoteže
mogu se predvidjeti na osnovu podataka dobijenih poslije primjene
pojedinačne doze gabapentina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogenost
Gabapentin je primjenjivan sa hranom na miševima u dozama od 200, 600 i
2000 mg/kg dnevno, a pacovima u dozama od 250, 1000 i 2000 mg/kg dnevno,
tokom dvije godine. Statistički značajno povećanje incidence tumora
acinusnih ćelija pankreasa nađeno je samo kod mužjaka pacova poslije
primjene najvećih doza. Maksimalne koncentracije u plazmi pacova koji su
uzimali 2000 mg/kg dnevno bile su 10 puta više od koncentracija
postignutih u plazmi ljudi poslije primjene doze od 3600 mg dnevno.
Tumori acinusnih ćelija pankreasa kod mužjaka pacova spadaju u
malignitete malog stepena, nijesu uticali na preživljavanje, nijesu
metastazirali i nijesu prodirali u okolna tkiva, a bili su slični
tumorima uočenim kod kontrolne grupe životinja. Nije poznat značaj ovih
nalaza za procjenu rizika kancerogenosti kod ljudi.
Mutagenost
Gabapentin nema genotoksični potencijal. Nije ispoljio mutagenost in
vitro u standardnim ispitivanjima na bakterijama ili ćelijama sisara.
Gabapentin nije izazvao strukturnu aberaciju hromozoma iz ćelija sisara
in vitro ili in vivo, niti je izazvao stvaranje mikronukleusa u koštanoj
srži hrčka.
Oštećenja plodnosti
Nijesu zapaženi neželjeni efekti na plodnost ili reproduktivnu funkciju
pacova nakon primjene doza do 2000 mg/kg (doze otprilike pet puta veće
od maksimalnih dnevnih doza kod ljudi, preračunato na mg/m² površine
tijela).
Teratogenost
Gabapentin nije povećao incidencu malformacija sa kontrolnom grupom kod
mladunaca miševa, pacova ili kunića u poređenju sa kontrolnom grupom,
kada su primijenjene doze do 50, 30 odnosno 25 puta većim (tim
redosljedom) od dnevne doze kod ljudi koja iznosi 3600 mg (odnosno 4, 5
ili 8 puta većim od dnevne doze za ljude na osnovu mg/m²).
Gabapentin je izazvao odloženu osifikaciju lobanje, pršljenova, kao i
prednjih i zadnjih udova kod glodara, što ukazuje na retardaciju
fetalnog rasta. Ovi efekti su se odigrali kada su skotnim ženkama miševa
primijenjene oralne doze od 1000 ili 3000 mg/kg dnevno tokom
organogeneze, a ženkama pacova dozu 2000 mg/kg prije i tokom parenja,
kao i tokom gestacije. Ove doze bile su otprilike 1 do 5 puta veće od
doza za ljude (3600 mg), preračunato na mg/m².
Nijesu zapaženi efekti kod skotnih ženki miševa kojima je dato 500 mg/kg
dnevno (oko polovine dnevne doze za ljude, preračunato na osnovu mg/m²).
Povećana incidenca hidrouretera i/ili hidronefroze zapažena je kod
pacova koji su dobijali 2000 mg/kg dnevno u ispitivanjima uticaja na
plodnost i reprodukciju opšte, 1500 mg/kg dnevno u ispitivanjima
teratogenosti, kao i 500, 1000 i 2000 mg/kg dnevno u ispitivanjima
uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj. Značaj ovih nalaza je
nepoznat, ali su oni povezani sa usporenim razvojem. Ove doze bile su
otprilike 1 do 5 puta veće od doze za ljude (3600 mg), preračunato na
mg/m².
U studijama teratogenosti na kunićima, povećana incidenca
post-implantacionog gubitka fetusa zapaža se kod skotnih ženki kunića
nakon primjene doza od 60, 300 i 1500 mg/kg dnevno, primijenjenih tokom
organogeneze. Ove doze bile su otprilike 0,3 do 8 puta veće od dnevnih
doza za ljude (3600 mg), preračunato na osnovu mg/m². Nema dovoljno
podataka o bezbjednosti da bi se isključio rizik za razvoj ovih efekata
kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
laktoza monohidrat;
skrob, kukuruzni;
talk.
Sastav kapsule (tijelo i kapa):
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
natrijum laurilsulfat;
voda, prečišćena.
Mastilo za štampu:
šelak;
titan dioksid (E171);
indigokarmin aluminijum so (E132).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister sa 10 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 50 kapsula, tvrdih) i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1671 - 1666
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine