Neurobion uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Neurobion^(®) forte, obložena tableta, 100mg + 200mg + 200mcg, blister,
20 (2x10) obloženih tableta
--------------------- -------------------------------------------------
Proizvođač: Merck KGaA & Co. WERK SPITTAL
Аdresa: Werk Spittal, Hösslgasse 20, 9800 Spittal/Drau,
Austrija
Podnosilac zahtjeva: Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Adresa: Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
--------------------- -------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Neurobion forte, 100mg + 200mg + 200mcg, obložene tablete
INN: tiamin, piridoksin, cijanokobalamin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka obložena tableta sadrži:
- 100 mg tiamin disulfida (vitamin B1 disulfid)
- 200 mg piridoksin hidrohlorid (vitamin B6) i
- 0,20 mg cijanokobalamin (vitamin B12).
Pomoćne supstance: 133,22 mg saharoze; videti odjeljak 4.4
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta
Gotovo bijela, sjajna, okrugla bikonveksna obložena tableta, debljine
oko 6,2 mm i promjera oko 12,2 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje nedostatka vitamin B1, B6 i/ili B12.
4.2. Doziranje i način primjene
Preporučena doza je jedna Neurobion forte 100mg + 200mg + 200mcg
obložena tableta jedan do tri puta dnevno.
Obloženu tabletu treba uzeti tokom ili nakon obroka i progutati je bez
žvakanja sa puno tečnosti. Nakon četiri nedjelje primjene, nadležni
ljekar će odlučiti o nastavku terapije.
Zbog visokih koncentracija aktivnih supstanci, lijek Neurobion forte
100mg + 200mg + 200mcg obložena tableta, nije prikladan za primjenu kod
djece (starosti do 12 godina).
Dužina primjene
Ljekar treba da odluči o dužini primjene lijeka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na bilo koju aktivnu ili pomoćnu supstancu lijeka.
Nije prikladan za primjenu kod djece (starosti do 12 godina).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Neurobion forte ne bi trebalo davati kod sumnje na nedostatak
vitamin B12 bez potvrđene dijagnoze.
Lijek Neurobion forte sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkom naslednom
intelorancijom na fruktozu, glukozo-galatoznom malapsorpcijom ili
nedostatkom saharozna izomaltaze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
U literaturi je opisana neuropatija kod dugotrajne primjene (6-12
mjeseci) vitamin B6 u količini večoj od 50 mg dnevno. Stoga se
dugotrajna primjena treba sprovoditi pod redovnim nadzorom ljekara.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oprez je potreban kod istovremene primjene sa sljedećim ljekovima:
- L-dopa: kod zajedničke primjene s vitaminom B6, a bez prisustva
inhibitora dekarboksilaze, efekat L-dope može biti smanjen
- fenobarbiton, fenitoin (vitamin B6 smanjuje njihovu koncentraciju)
- antagonisti piridoksina, npr. izocijanid (INH), cikloserin,
penicilamin, hidralazin; mogu smanjiti koncentraciju vitamin B6
(indukuju hemijsku inaktivaciju vitamin B6)
- neomicin, aminosalicilna kiselina, H2 antagonisti, kolhicin (redukuju
gastrointesinalnu resorpciju vitamina B12)
- diuretici Henleove petlje, npr. furosemid - kod dugotrajne primjene
inhibiraju tubularnu reapsorpciju, povećavaju ekskreciju tiamina što
može dovesti do smanjenja nivoa tiamina u krvi.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Nijesu poznati rizici povezani sa primjenom lijeka Neurobion forte
100mg + 200mg + 200mcg obložena tableta u trudnoći.
Vitamini B1, B6 i B12 izlučuju se u majčino mlijeko, ali rizici za
predoziranja odojčadi nijesu poznati. U individualnim slučajevim, visoke
doze vitamin B6, tj. veće od 600 mg dnevno, mogu inhibirati proizvodnju
majčinog mlijeka.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti pri upravljanju motornim
vozilima i rukovanju mašinama
Neurobion forte nema uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U tekstu koji slijedi neželjene reakcije su klasifikovane po sistemu
organa i učestalosti javljanja. Procjena neželjenih reakcija je
zasnovana na sljedećim grupama učestalosti:
Veoma česta (˃ 1/10)
Česta (≥ 1/100 i < 1/10)
Povremena (˃1/1.000 i < 1/100)
Rijetka (˃ 1/10.000 i < 1/1.000)
Veoma rijetka (< 1/10.000)
Nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
U svakoj kategoriji učestalosti, redosljed neželjenih dejstava kreće se
od najozbiljnijih do najblažih.
Poremećaji imunog sistema
Učestalost nije poznata: reakcije preosjetljivosti kao što su znojenje,
tahikardija i kožne reakcije kao što su svrab i urtikarija.
Gastrointestinalni poremećaji
Učestalost nije poznata: gastrointestinalni problemi kao što su mučnina,
povraćanje, dijareja i abdominalni bolovi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Terapijski raspon vitamin B1, B6 i B12 je širok. Uz pravilnu primjenu
proizvoda do danas nijesu opisani simptomi predoziranja.
Simptomi predoziranja
Kod ljudi, ektremno visoke doze vitamina B1 (više od 10g) izazivaju
blokiranje gangliona, slično kurareu i smanjuju sprovođenje nervnih
impulsa, zbog povezivanja tiamina sa nikotinskim receptorima.
Hipervitaminoza nije primijećna čak ni kod primjene visokih doza vitamin
B1 tokom nekoliko mjeseci.
Produženo predoziranje vitaminom B6, kao što je više od 1 gram dnevno
uzimano u period dužem od dva mjeseca, mođe dovesti do neurotoksičnih
efekata (progresivna senzorna neuropatija).
Do sada nije opisana hipervitaminoza, simptomi predoziranja ili
intoksikacije s vitaminom B12.
Liječenje predoziranja
Potrebno je primjeniti simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kombinacija vitamina B1 sa vitaminima B6 i B12.
ATC kod: A11DB
Lijek Neurobion forte obložena tableta sadrži vitamin B1, B6 I B12 koji
djeluju kao koenzimi, što ih čini esencijalnim supstancama za organizam.
Imaju ulogu u metabolizmu ćelija perifernog i centralnog nervnog sistema
i pratećih ćelija koje su u uskoj vezi sa održavanjem strukturnih i
funkcionalnih uloga nervnog sistema.
Tiamin (vitamin B1)
Tiamin pirofosfat aktivni je oblik vitamina B1 i djeluje kao ko-enzim za
brojne enzime (npr: piruvat dehidrogenaza i transketolaza). Kao
posljedica toga, vitamin B1 ima primarno učešće u metabolizmu ugljenih
hidrata ali takođe igra ulogu u sintezi lipida i aminokiselina. Nervne
ćelije se snabdijevaju energijom isključivo putem enzimske oksidacije i
dekarboksilacije glukoze, stoga je snabdijevanje vitaminom B1 od velike
važnosti. Tiamin takođe učestvuje u sprovođenju nervnih impulsa. U
daljem tekstu, eksperimentalno dobijeni rezultati ukazuju na analgetski
efekat.
Primarni nedostatak tiamina zbog nedovoljnog unosa uzrokuje beri beri
bolest. Hronični, tzv. suvi beri beri uključuje perifernu neuropatiju,
atrofiju i slabost mišića, paralizu. U akutnom obliku beri beri, tzv.
vlažni beri beri, srčanoj slabosti prethodi tahikardija, znojenje, vruća
koža. Kod slabosti srca opisani su teška dispneja, plućni ili periferni
edem; hladnoća i cijanoza udova, zbog periferne vazokonstrikcije.
Cerebralni beri beri ili Wernicke-Korsakoff sindrom (akutni hemoragijski
poliencefalitis) uzrokovan je teškim, akutnim nedostatkom koji se
nadovezuje na osnovni hronični nedostatak. Otkriveni su demijelizacija
centralnog nervnog sistema, laktatna acidoza i neurološki simptomi. U
ranoj fazi simptomi uključuju mentalnu konfuziju, afoniju i
konfabulaciju. Značajno se narušava cerebralna cirkulacija, dok se
vaskularni otpor povećava. Neliječeni slučajevi dominantno vode u
nistagmus, oftalmoplegiju, komu i fatalni ishod.
Sekundarni nedostatak tiamina može biti posljedica povećanih potreba za
tiaminom (hipertiroidizam, trudnoća, dojenje ili povišena temperatura),
smanjena resorpcija (npr. produžena dijareja) i smanjeni stepen
iskorišćavanja (teški poremećaj rada jetre). Sva tri uzroka mogu biti
posljedica alkoholizma. Kod niskog unosa tiamina, produžena infuzija
dekstroze može indukovati nedostatak tiamina.
Piridoksin (vitamin B6)
Piridoksal fosfat, biološki aktivni oblik piridoksina je važan koenzim u
metabolizmu aminokiselina. Učestvuje u formiranju biološki aktivnih
amina (npr: serotonin, histamin, adrenalin) kroz proces dekarboksilacije
kao i kataboličke i anaboličke procese kroz transaminaciju.
Piridoksal fosfat ima esencijalnu ulogu u centralnom nervnom sistemu,
naročito u enzimski kontrolisanom metabolizmu neurotransmitera. Kao
katalizator prvog koraka biosinteze sfingozina, piridoksal fosfat igra
ključnu ulogu u metabolizmu sfingolipida. Sfingolipidi su esencijalni
konstituenti mijelinskog omotača nervnih ćelija. Eksperimentalni modeli
na životinjama pokazali su da vitamin B6 ima analgetiči efekat.
Primarni nedostatak piridoksina je rijedak. Sekundarni nedostatak često
je uzrokovan malapsorpcijom, inaktivacijom uzrokovanom ljekovima,
značajnim gubitkom i pojačanim metabolizmom. Nedostatak piridoksina može
dovesti do konvulzija kod odojčadi; kod odraslih može pokrenuti anemiju,
seboroični dermatitis, glositis, heilitis, perifernu neuropatiju.
Povećani nedostatak piridoksina primijećen je kod alkoholizma,
kongenitalne metaboličke disfunkcije (izlučivanje sliedećih supstanci u
organizam: cistation, homocistin, hiperoksal, ksanturenska kiselina),
kongenitalne slabosti srca, hronične groznice, gastrektomija, dugotrajne
hemodijalize, hipertiroidizma, infekcije, intestinalnih poremećaja.
Kobalamin (vitamin B12)
Vitamin B12 u svom aktivnom obliku (5-dezoskiadenozil kobalamin i metil
kobalamin) učestvuje u enzimski katalizovano intramolekularnom
premještanju vodonika i intramolekularnom prenosu metil grupa. Vitamin
B12 takođe utiče na sintezu metionina (u bliskoj vezi sa sintezom
nukleinskih kiselina) kao i na metabolizam lipida kroz konverziju
propionske u sukcinsku kiselinu.
Vitamin B12 učestvuje u metilaciji baznog mijelinskog proteina,
sastavnog djela mijelinskog omotača nervnih ćelija. Metilacija povećava
lipofilna svojstva mijelinskog baznog proteina čime podstiče njegovu
jaču integraciju u mijelinski omotač.
Primarni nedostatak vitamina B12 može biti biti posljedica stroge
vegeterijanske ishrane, sekundarni nedostatak posljedica malapsorpcije
(nedostatak unutrašnjeg faktora, gastrektomije i poremećaja tankog
crijeva) kao i metaboličkih poremećaja (izlučivanje homocisteina
urinom). Nedostatak vitamina B12 može uzrokovati megaloblastičnu anemiju
i neurološke simptome (degenerativne lezije perifernih nerava i kičmene
moždine, čineći tzv. funikularnu mijelozu).
Povećani zahtjevi za vitaminom B12 primjećeni su kod alkoholizma,
hipertiroidizma, u ranom djetinjstvu, kod parazitizma, alfa-talasemije i
hronične groznice.
Kombinacija vitamina B1, B6 i B12
Kao rezultat biohemijske strukture, vitamini B1, B6 i B12 , kako
pojedinačno tako i u kombinaciji, imaju specijalan značaj za metabolizam
nervnog sistema, što opravdava njihovu kombinovanu primjenu. Studije na
životinjama pokazale su da kombinacija kompleksa vitamina B podstiče
regenerativne procese oštećenih nervnih vlakana što na kraju dovodi do
bržeg oporavka funkcije i inervacije mišića. U eksperimentalnom modelu
kod pacova sa dijebetesom, primjena kompleksa vitamina B je spriječila
ili smanjila karakteristično nervno oštećenje i time spriječila
narušavanje funkcija.
Kod neuroloških poremećaja koji nijesu povezani s nedostatkom vitamina
(neuritis/neuralgija/mono- i polineuropatija, radikuloneuritis, lumbago,
išijalgija, sindrom vratnog djela kičme, sindrom brahijalnog pleksusa,
nastavna terapija trigeminalne neuralgije, herpes zoster, suportivna
terapija facijalne pareze), efikasnot ljeka nije potvrđena odgovarajućim
kliničkim studijama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Ne očekuje se da bi kombinovana primjena vitamina B1, B6 i B12 imala
negativan efekat na farmakokinetiku individualnih vitamina.
Tiamin (vitamin B1)
Pretpostavlja se da vitamin B1 primijenjen oralno ima dvostruki
transportni mehanizam zavisan od doze, naime aktivna resorpcija pri
koncentracijama do 2 µmol i pasivna dizufija pri koncentracijama koje
prelaze 2 µmol. U skladu sa studijama sa obilježenim tiaminom se
pokazalo da je resorpcija najviša u duodenalnoj petlji a nešto niža u
gornjim i srednjim segmentima tankog crijeva. U želucu i u distalnim
djelovima tankog crijeva gotovo da nema resorpcije. Tiamin koji se
formira u flori debelog crijeva se ne resorbuje. Nakon fosforilacije,
resorpcija tiamina odvija se u epitelni ćelijama: pretpostavlja se da je
prolaz kroz zid crijeva potpomognut mehanizmon nosača. Nakon što se
resorbuje putem sluznice, tiamin se transposrtuje do jetre portalnom
cirkulacijom. U jetri, tiamin se fosforiliše u tiamin pirofosfat (TPP) i
tiamin trifosfat (TTP) pomoću tiamin kinaze.
Poluvrijeme eliminacije tiamina je 1 sat u beta fazi. Glavni oblici
izlučivanja tiamina su: tiamin karboksilna kiselina, piramin, tiamin i
brojni još neidentifikovani metaboliti (izlučivanje putem bubrega). Što
je veći unos tiamina, to je veće njegovo izlučivanje u neizmijenjenom
obliku putem bubrega u periodu od 4-6 sati.
Piridoksin (vitamin B6)
Vitamin B6 (piridoksin, piridoksal i piridoksamin) se brzo resporbuje,
najviše u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta i prenosi se do
organa i tkiva. Vitamini su vezani za albumin. Oko 80% piridoksal
fosfata je vezano za proteine. Glavni proizvod izlučivanja je
4-piridoksinska kiselina čija količina zavisi od primljene doze vitamina
B6.
Cijanokobalamin (vitamin B12)
Resorpcija vitamin B12 iz gastrointestinalnog trakta se bazira na 2
različita mehanizma:
1. Vitamin B12 uzet hranom oslobađa se pod uticajem želudačne kiseline
i odmah se vezuje za unutrašnji faktor i formira kompleks i
unutrašnji factor-vitamin B12.
2. Nezavisno od unutrašnjeg faktora, vitamin B12 pasivno ulazi kroz
krvotok putem neidentifikovanog mehanizma (vjerovatno difuzija).
Prema studijama na zdravim dobrovoljcima, uz djelovanje unutrašnjeg
faktora, maksimalno se resorbuje 1, 5µg oralno unijetog vitamina B12.
Pri povećanju doze, resporcija preko unutrašnjeg faktora dostiže tačku
zasićenja, nakon čega raste resorpcija vitamin B12 putem difuzije.
Oko 90% kobalamina iz plazme je vezan za proteine (transkobalamini).
Najveći dio vitamina B12 koji ne cirkuliše u krvi se deponuje u jetri.
Vitamin B12 se presvahodno izlučuje putem žuči i najveći dio se
repsorbuje putem enterohepatične cirukalcije.
Ukoliko se kapacitet organizma da deponuje ovaj vitamin prevaziđe pri
davanju visokih doza, naročito, kod parenteralne primjene, višak se
izlučuje urinom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost vitamina B1, B6 i B12 je vrlo niska. Raspoloživi podaci
ukazuju da ne postoji potencijalni rizik po ljude.
Relevantni literaturni podaci ne ukazuju na kancerogeno, mutageno,
embriotoksično ili teratogeno svojstavo vitamina B1, B6 i B12.
Studije toksičnost ponovljenih doza vitamina B1 i B12 nijesu ukazale na
toksičnost povezanu sa davanjem ovih vitamina. Za vitamin B6 u dozama od
20 mg/kg i 25 mg/kg dnevno, nije pronađena hronična toksičnost kod pasa
i pacova. Vitamin B6 u visokim dozama i nakon dugotrajne primjene
izazvao je neuropatiju kod pasa i pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Magnezijum stearat
Metilceluloza
Natrijum skrobglikolat
Manitol
Želatin
Talk
Glicerol (85%)
Koloidni silicijum dioksid
Prečišćena voda
Omotač tablete:
Montan glikol vosak
Želatin
Metil celuloza
Arapska guma osušena raspršivanjem
Glicerol (85%)
Povidon
Kalcijum karbonat
Koloidni silicijum dioksid
Kaolin, teški
Titanijum dioksid
Talk
Saharoza
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere i upozorenja prilikom čuvanja lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
20 tableta u blisteru (PVC/PVDC/ALU), u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Sav neiskorišćen lijek ili otpadni materijal, treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka, prema odobrenom režimu izdavanja
Obnovljivi (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Neurobion^(®) forte, obložena tableta, 100mg + 200mg + 200mcg, blister,
20 (2x10) obloženih tableta: 2030/16/301 - 7509
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Neurobion^(®) forte, obložena tableta, 100mg + 200mg + 200mcg, blister,
20 (2x10) obloženih tableta: 18.10.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2016. godine
Neurobion^(®) forte, obložena tableta, 100mg + 200mg + 200mcg, blister,
20 (2x10) obloženih tableta
--------------------- -------------------------------------------------
Proizvođač: Merck KGaA & Co. WERK SPITTAL
Аdresa: Werk Spittal, Hösslgasse 20, 9800 Spittal/Drau,
Austrija
Podnosilac zahtjeva: Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Adresa: Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
--------------------- -------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Neurobion forte, 100mg + 200mg + 200mcg, obložene tablete
INN: tiamin, piridoksin, cijanokobalamin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka obložena tableta sadrži:
- 100 mg tiamin disulfida (vitamin B1 disulfid)
- 200 mg piridoksin hidrohlorid (vitamin B6) i
- 0,20 mg cijanokobalamin (vitamin B12).
Pomoćne supstance: 133,22 mg saharoze; videti odjeljak 4.4
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta
Gotovo bijela, sjajna, okrugla bikonveksna obložena tableta, debljine
oko 6,2 mm i promjera oko 12,2 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje nedostatka vitamin B1, B6 i/ili B12.
4.2. Doziranje i način primjene
Preporučena doza je jedna Neurobion forte 100mg + 200mg + 200mcg
obložena tableta jedan do tri puta dnevno.
Obloženu tabletu treba uzeti tokom ili nakon obroka i progutati je bez
žvakanja sa puno tečnosti. Nakon četiri nedjelje primjene, nadležni
ljekar će odlučiti o nastavku terapije.
Zbog visokih koncentracija aktivnih supstanci, lijek Neurobion forte
100mg + 200mg + 200mcg obložena tableta, nije prikladan za primjenu kod
djece (starosti do 12 godina).
Dužina primjene
Ljekar treba da odluči o dužini primjene lijeka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na bilo koju aktivnu ili pomoćnu supstancu lijeka.
Nije prikladan za primjenu kod djece (starosti do 12 godina).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Neurobion forte ne bi trebalo davati kod sumnje na nedostatak
vitamin B12 bez potvrđene dijagnoze.
Lijek Neurobion forte sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkom naslednom
intelorancijom na fruktozu, glukozo-galatoznom malapsorpcijom ili
nedostatkom saharozna izomaltaze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
U literaturi je opisana neuropatija kod dugotrajne primjene (6-12
mjeseci) vitamin B6 u količini večoj od 50 mg dnevno. Stoga se
dugotrajna primjena treba sprovoditi pod redovnim nadzorom ljekara.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oprez je potreban kod istovremene primjene sa sljedećim ljekovima:
- L-dopa: kod zajedničke primjene s vitaminom B6, a bez prisustva
inhibitora dekarboksilaze, efekat L-dope može biti smanjen
- fenobarbiton, fenitoin (vitamin B6 smanjuje njihovu koncentraciju)
- antagonisti piridoksina, npr. izocijanid (INH), cikloserin,
penicilamin, hidralazin; mogu smanjiti koncentraciju vitamin B6
(indukuju hemijsku inaktivaciju vitamin B6)
- neomicin, aminosalicilna kiselina, H2 antagonisti, kolhicin (redukuju
gastrointesinalnu resorpciju vitamina B12)
- diuretici Henleove petlje, npr. furosemid - kod dugotrajne primjene
inhibiraju tubularnu reapsorpciju, povećavaju ekskreciju tiamina što
može dovesti do smanjenja nivoa tiamina u krvi.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Nijesu poznati rizici povezani sa primjenom lijeka Neurobion forte
100mg + 200mg + 200mcg obložena tableta u trudnoći.
Vitamini B1, B6 i B12 izlučuju se u majčino mlijeko, ali rizici za
predoziranja odojčadi nijesu poznati. U individualnim slučajevim, visoke
doze vitamin B6, tj. veće od 600 mg dnevno, mogu inhibirati proizvodnju
majčinog mlijeka.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti pri upravljanju motornim
vozilima i rukovanju mašinama
Neurobion forte nema uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U tekstu koji slijedi neželjene reakcije su klasifikovane po sistemu
organa i učestalosti javljanja. Procjena neželjenih reakcija je
zasnovana na sljedećim grupama učestalosti:
Veoma česta (˃ 1/10)
Česta (≥ 1/100 i < 1/10)
Povremena (˃1/1.000 i < 1/100)
Rijetka (˃ 1/10.000 i < 1/1.000)
Veoma rijetka (< 1/10.000)
Nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
U svakoj kategoriji učestalosti, redosljed neželjenih dejstava kreće se
od najozbiljnijih do najblažih.
Poremećaji imunog sistema
Učestalost nije poznata: reakcije preosjetljivosti kao što su znojenje,
tahikardija i kožne reakcije kao što su svrab i urtikarija.
Gastrointestinalni poremećaji
Učestalost nije poznata: gastrointestinalni problemi kao što su mučnina,
povraćanje, dijareja i abdominalni bolovi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Terapijski raspon vitamin B1, B6 i B12 je širok. Uz pravilnu primjenu
proizvoda do danas nijesu opisani simptomi predoziranja.
Simptomi predoziranja
Kod ljudi, ektremno visoke doze vitamina B1 (više od 10g) izazivaju
blokiranje gangliona, slično kurareu i smanjuju sprovođenje nervnih
impulsa, zbog povezivanja tiamina sa nikotinskim receptorima.
Hipervitaminoza nije primijećna čak ni kod primjene visokih doza vitamin
B1 tokom nekoliko mjeseci.
Produženo predoziranje vitaminom B6, kao što je više od 1 gram dnevno
uzimano u period dužem od dva mjeseca, mođe dovesti do neurotoksičnih
efekata (progresivna senzorna neuropatija).
Do sada nije opisana hipervitaminoza, simptomi predoziranja ili
intoksikacije s vitaminom B12.
Liječenje predoziranja
Potrebno je primjeniti simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kombinacija vitamina B1 sa vitaminima B6 i B12.
ATC kod: A11DB
Lijek Neurobion forte obložena tableta sadrži vitamin B1, B6 I B12 koji
djeluju kao koenzimi, što ih čini esencijalnim supstancama za organizam.
Imaju ulogu u metabolizmu ćelija perifernog i centralnog nervnog sistema
i pratećih ćelija koje su u uskoj vezi sa održavanjem strukturnih i
funkcionalnih uloga nervnog sistema.
Tiamin (vitamin B1)
Tiamin pirofosfat aktivni je oblik vitamina B1 i djeluje kao ko-enzim za
brojne enzime (npr: piruvat dehidrogenaza i transketolaza). Kao
posljedica toga, vitamin B1 ima primarno učešće u metabolizmu ugljenih
hidrata ali takođe igra ulogu u sintezi lipida i aminokiselina. Nervne
ćelije se snabdijevaju energijom isključivo putem enzimske oksidacije i
dekarboksilacije glukoze, stoga je snabdijevanje vitaminom B1 od velike
važnosti. Tiamin takođe učestvuje u sprovođenju nervnih impulsa. U
daljem tekstu, eksperimentalno dobijeni rezultati ukazuju na analgetski
efekat.
Primarni nedostatak tiamina zbog nedovoljnog unosa uzrokuje beri beri
bolest. Hronični, tzv. suvi beri beri uključuje perifernu neuropatiju,
atrofiju i slabost mišića, paralizu. U akutnom obliku beri beri, tzv.
vlažni beri beri, srčanoj slabosti prethodi tahikardija, znojenje, vruća
koža. Kod slabosti srca opisani su teška dispneja, plućni ili periferni
edem; hladnoća i cijanoza udova, zbog periferne vazokonstrikcije.
Cerebralni beri beri ili Wernicke-Korsakoff sindrom (akutni hemoragijski
poliencefalitis) uzrokovan je teškim, akutnim nedostatkom koji se
nadovezuje na osnovni hronični nedostatak. Otkriveni su demijelizacija
centralnog nervnog sistema, laktatna acidoza i neurološki simptomi. U
ranoj fazi simptomi uključuju mentalnu konfuziju, afoniju i
konfabulaciju. Značajno se narušava cerebralna cirkulacija, dok se
vaskularni otpor povećava. Neliječeni slučajevi dominantno vode u
nistagmus, oftalmoplegiju, komu i fatalni ishod.
Sekundarni nedostatak tiamina može biti posljedica povećanih potreba za
tiaminom (hipertiroidizam, trudnoća, dojenje ili povišena temperatura),
smanjena resorpcija (npr. produžena dijareja) i smanjeni stepen
iskorišćavanja (teški poremećaj rada jetre). Sva tri uzroka mogu biti
posljedica alkoholizma. Kod niskog unosa tiamina, produžena infuzija
dekstroze može indukovati nedostatak tiamina.
Piridoksin (vitamin B6)
Piridoksal fosfat, biološki aktivni oblik piridoksina je važan koenzim u
metabolizmu aminokiselina. Učestvuje u formiranju biološki aktivnih
amina (npr: serotonin, histamin, adrenalin) kroz proces dekarboksilacije
kao i kataboličke i anaboličke procese kroz transaminaciju.
Piridoksal fosfat ima esencijalnu ulogu u centralnom nervnom sistemu,
naročito u enzimski kontrolisanom metabolizmu neurotransmitera. Kao
katalizator prvog koraka biosinteze sfingozina, piridoksal fosfat igra
ključnu ulogu u metabolizmu sfingolipida. Sfingolipidi su esencijalni
konstituenti mijelinskog omotača nervnih ćelija. Eksperimentalni modeli
na životinjama pokazali su da vitamin B6 ima analgetiči efekat.
Primarni nedostatak piridoksina je rijedak. Sekundarni nedostatak često
je uzrokovan malapsorpcijom, inaktivacijom uzrokovanom ljekovima,
značajnim gubitkom i pojačanim metabolizmom. Nedostatak piridoksina može
dovesti do konvulzija kod odojčadi; kod odraslih može pokrenuti anemiju,
seboroični dermatitis, glositis, heilitis, perifernu neuropatiju.
Povećani nedostatak piridoksina primijećen je kod alkoholizma,
kongenitalne metaboličke disfunkcije (izlučivanje sliedećih supstanci u
organizam: cistation, homocistin, hiperoksal, ksanturenska kiselina),
kongenitalne slabosti srca, hronične groznice, gastrektomija, dugotrajne
hemodijalize, hipertiroidizma, infekcije, intestinalnih poremećaja.
Kobalamin (vitamin B12)
Vitamin B12 u svom aktivnom obliku (5-dezoskiadenozil kobalamin i metil
kobalamin) učestvuje u enzimski katalizovano intramolekularnom
premještanju vodonika i intramolekularnom prenosu metil grupa. Vitamin
B12 takođe utiče na sintezu metionina (u bliskoj vezi sa sintezom
nukleinskih kiselina) kao i na metabolizam lipida kroz konverziju
propionske u sukcinsku kiselinu.
Vitamin B12 učestvuje u metilaciji baznog mijelinskog proteina,
sastavnog djela mijelinskog omotača nervnih ćelija. Metilacija povećava
lipofilna svojstva mijelinskog baznog proteina čime podstiče njegovu
jaču integraciju u mijelinski omotač.
Primarni nedostatak vitamina B12 može biti biti posljedica stroge
vegeterijanske ishrane, sekundarni nedostatak posljedica malapsorpcije
(nedostatak unutrašnjeg faktora, gastrektomije i poremećaja tankog
crijeva) kao i metaboličkih poremećaja (izlučivanje homocisteina
urinom). Nedostatak vitamina B12 može uzrokovati megaloblastičnu anemiju
i neurološke simptome (degenerativne lezije perifernih nerava i kičmene
moždine, čineći tzv. funikularnu mijelozu).
Povećani zahtjevi za vitaminom B12 primjećeni su kod alkoholizma,
hipertiroidizma, u ranom djetinjstvu, kod parazitizma, alfa-talasemije i
hronične groznice.
Kombinacija vitamina B1, B6 i B12
Kao rezultat biohemijske strukture, vitamini B1, B6 i B12 , kako
pojedinačno tako i u kombinaciji, imaju specijalan značaj za metabolizam
nervnog sistema, što opravdava njihovu kombinovanu primjenu. Studije na
životinjama pokazale su da kombinacija kompleksa vitamina B podstiče
regenerativne procese oštećenih nervnih vlakana što na kraju dovodi do
bržeg oporavka funkcije i inervacije mišića. U eksperimentalnom modelu
kod pacova sa dijebetesom, primjena kompleksa vitamina B je spriječila
ili smanjila karakteristično nervno oštećenje i time spriječila
narušavanje funkcija.
Kod neuroloških poremećaja koji nijesu povezani s nedostatkom vitamina
(neuritis/neuralgija/mono- i polineuropatija, radikuloneuritis, lumbago,
išijalgija, sindrom vratnog djela kičme, sindrom brahijalnog pleksusa,
nastavna terapija trigeminalne neuralgije, herpes zoster, suportivna
terapija facijalne pareze), efikasnot ljeka nije potvrđena odgovarajućim
kliničkim studijama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Ne očekuje se da bi kombinovana primjena vitamina B1, B6 i B12 imala
negativan efekat na farmakokinetiku individualnih vitamina.
Tiamin (vitamin B1)
Pretpostavlja se da vitamin B1 primijenjen oralno ima dvostruki
transportni mehanizam zavisan od doze, naime aktivna resorpcija pri
koncentracijama do 2 µmol i pasivna dizufija pri koncentracijama koje
prelaze 2 µmol. U skladu sa studijama sa obilježenim tiaminom se
pokazalo da je resorpcija najviša u duodenalnoj petlji a nešto niža u
gornjim i srednjim segmentima tankog crijeva. U želucu i u distalnim
djelovima tankog crijeva gotovo da nema resorpcije. Tiamin koji se
formira u flori debelog crijeva se ne resorbuje. Nakon fosforilacije,
resorpcija tiamina odvija se u epitelni ćelijama: pretpostavlja se da je
prolaz kroz zid crijeva potpomognut mehanizmon nosača. Nakon što se
resorbuje putem sluznice, tiamin se transposrtuje do jetre portalnom
cirkulacijom. U jetri, tiamin se fosforiliše u tiamin pirofosfat (TPP) i
tiamin trifosfat (TTP) pomoću tiamin kinaze.
Poluvrijeme eliminacije tiamina je 1 sat u beta fazi. Glavni oblici
izlučivanja tiamina su: tiamin karboksilna kiselina, piramin, tiamin i
brojni još neidentifikovani metaboliti (izlučivanje putem bubrega). Što
je veći unos tiamina, to je veće njegovo izlučivanje u neizmijenjenom
obliku putem bubrega u periodu od 4-6 sati.
Piridoksin (vitamin B6)
Vitamin B6 (piridoksin, piridoksal i piridoksamin) se brzo resporbuje,
najviše u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta i prenosi se do
organa i tkiva. Vitamini su vezani za albumin. Oko 80% piridoksal
fosfata je vezano za proteine. Glavni proizvod izlučivanja je
4-piridoksinska kiselina čija količina zavisi od primljene doze vitamina
B6.
Cijanokobalamin (vitamin B12)
Resorpcija vitamin B12 iz gastrointestinalnog trakta se bazira na 2
različita mehanizma:
1. Vitamin B12 uzet hranom oslobađa se pod uticajem želudačne kiseline
i odmah se vezuje za unutrašnji faktor i formira kompleks i
unutrašnji factor-vitamin B12.
2. Nezavisno od unutrašnjeg faktora, vitamin B12 pasivno ulazi kroz
krvotok putem neidentifikovanog mehanizma (vjerovatno difuzija).
Prema studijama na zdravim dobrovoljcima, uz djelovanje unutrašnjeg
faktora, maksimalno se resorbuje 1, 5µg oralno unijetog vitamina B12.
Pri povećanju doze, resporcija preko unutrašnjeg faktora dostiže tačku
zasićenja, nakon čega raste resorpcija vitamin B12 putem difuzije.
Oko 90% kobalamina iz plazme je vezan za proteine (transkobalamini).
Najveći dio vitamina B12 koji ne cirkuliše u krvi se deponuje u jetri.
Vitamin B12 se presvahodno izlučuje putem žuči i najveći dio se
repsorbuje putem enterohepatične cirukalcije.
Ukoliko se kapacitet organizma da deponuje ovaj vitamin prevaziđe pri
davanju visokih doza, naročito, kod parenteralne primjene, višak se
izlučuje urinom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost vitamina B1, B6 i B12 je vrlo niska. Raspoloživi podaci
ukazuju da ne postoji potencijalni rizik po ljude.
Relevantni literaturni podaci ne ukazuju na kancerogeno, mutageno,
embriotoksično ili teratogeno svojstavo vitamina B1, B6 i B12.
Studije toksičnost ponovljenih doza vitamina B1 i B12 nijesu ukazale na
toksičnost povezanu sa davanjem ovih vitamina. Za vitamin B6 u dozama od
20 mg/kg i 25 mg/kg dnevno, nije pronađena hronična toksičnost kod pasa
i pacova. Vitamin B6 u visokim dozama i nakon dugotrajne primjene
izazvao je neuropatiju kod pasa i pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Magnezijum stearat
Metilceluloza
Natrijum skrobglikolat
Manitol
Želatin
Talk
Glicerol (85%)
Koloidni silicijum dioksid
Prečišćena voda
Omotač tablete:
Montan glikol vosak
Želatin
Metil celuloza
Arapska guma osušena raspršivanjem
Glicerol (85%)
Povidon
Kalcijum karbonat
Koloidni silicijum dioksid
Kaolin, teški
Titanijum dioksid
Talk
Saharoza
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere i upozorenja prilikom čuvanja lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
20 tableta u blisteru (PVC/PVDC/ALU), u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Sav neiskorišćen lijek ili otpadni materijal, treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka, prema odobrenom režimu izdavanja
Obnovljivi (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Neurobion^(®) forte, obložena tableta, 100mg + 200mg + 200mcg, blister,
20 (2x10) obloženih tableta: 2030/16/301 - 7509
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Neurobion^(®) forte, obložena tableta, 100mg + 200mg + 200mcg, blister,
20 (2x10) obloženih tableta: 18.10.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2016. godine