Neozapin uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Neozapin, 25 mg, oralna disperzibilna tableta

Neozapin, 100 mg, oralna disperzibilna tableta

Neozapin, 200 mg, oralna disperzibilna tableta

INN: klozapin

Lijek Neozapin može izazvati agranulocitozu. Njegova upotreba treba da
bude ograničena na sljedeće kategorije pacijenata:

- pacijente sa shizofrenijom koji ne reaguju na terapiju klasičnim
antipsihoticima, ili je ne podnose, ili sa psihozom u Parkinsonovoj
bolesti kada su druge terapije bile neuspješne (vidjeti dio 4.1),

- pacijente koji u početku imaju normalne nalaze leukocita (broj bijelih
krvnih ćelija ≥ 3500/mm3 (≥3,5 x 10⁹/l) kao i apsolutni broj neutrofila
≥2000/mm3 (≥2,0 x 10⁹/l), i

- pacijente kod kojih se može sprovesti redovna kontrola broja bijelih
krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila, redom koji slijedi: jednom
nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja terapije i zatim najmanje svake 4
nedjelje, dok traje terapija. Praćenje se mora nastaviti tokom liječenja
i 4 nedjelje poslije potpunog ukidanja lijeka Neozapin (vidjeti dio
4.4).

Ljekari koji propisuju lijek moraju u potpunosti da ispoštuju tražene
bezbjednosne mjere. Prilikom svake konsultacije, pacijent koji dobija
lijek Neozapin se mora podsjetiti da se obrati nadležnom ljekaru odmah
ukoliko uoči da se kod njega razvija bilo kakva infekcija. Posebnu
pažnju treba obratiti na tegobe slične gripu, kao što su groznica ili
bolovi u grlu i drugi znaci infekcije, koje mogu biti pokazatelji
neutropenije (vidjeti dio 4.4).

Lijek Neozapin se mora izdavati pod strogim medicinskim nadzorom i u
skladu sa zvaničnim preporukama (vidjeti dio 4.4).

Miokarditis

Klozapin je povezan sa povećanim rizikom od pojave miokarditisa koji je
u rijetkim slučajevima bio sa smrtnim ishodom. Povećan rizik od
miokarditisa je najveći u prva 2 mjeseca terapije. Smrtni slučajevi zbog
kardiomiopatije takođe su rijetko prijavljivani (vidjeti dio 4.4).

Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati ukoliko se kod
pacijenata pojavi uporna tahikardija u mirovanju, posebno u prva 2
mjeseca terapije, i/ili ukoliko se pojave palpitacije, aritmije, bol u
grudima ili drugi znaci i simptomi srčane insuficijencije (npr.
neobjašnjivi umor, dispnea, tahipnea) ili simptomi koji su slični
infarktu miokarda (vidjeti dio 4.4).

Ukoliko se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapiju lijekom
Neozapin treba odmah prekinuti i pacijenta odmah uputiti kardiologu
(vidjeti dio 4.4).

Pacijentima kod kojih su se pojavili miokarditis ili kardiomiopatija
povezani sa primjenom klozapina ne smije se ponovo davati klozapin
(vidjeti dio 4.3 i 4.4).

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Neozapin 25 mg, oralna disperzibilna tableta

Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 25 mg klozapina.

Neozapin 100 mg, oralna disperzibilna tableta

Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 100 mg klozapina.

Neozapin 200 mg, oralna disperzibilna tableta

Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 200 mg klozapina.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: aspartam (E 951).

Jedna oralna disperzibilna tableta 25 mg, sadrži 3,10 mg aspartama
(E951).

Jedna oralna disperzibilna tableta, 100 mg, sadrži 12,40 mg aspartama (E
951).

Jedna oralna disperzibilna tableta, 200 mg, sadrži 24,80 mg aspartama (E
951).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna disperzibilna tableta.

Neozapin, 25 mg oralna disperzibilna tableta:

Žute, okrugle, ravne tablete prečnika približno 8 mm. Tablete imaju
utisnutu oznaku „C7PN“ na jednoj i „25“ na drugoj strani.

Neozapin, 100 mg oralna disperzibilna tableta:

Žute, okrugle, ravne tablete prečnika približno 13 mm. Tablete imaju
utisnutu oznaku „C7PN“ na jednoj i „100“ na drugoj strani.

Neozapin, 200 mg oralna disperzibilna tableta:

Žute, okrugle, ravne tablete prečnika približno 16 mm. Tablete imaju
utisnutu oznaku „C7PN“ na jednoj i „200“ na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Shizofrenija rezistentna na terapiju

Klozapin je indikovan kod pacijenata sa shizofrenijom koji su
rezistentni na terapiju, i kod pacijenata sa shizofrenijom koji imaju
teške, nelječive neurološke neželjene reakcije na druge antipsihotične
ljekove, uključujući i atipične antipsihotike.

Terapijska rezistencija se definiše kao izostanak zadovoljavajućeg
kliničkog poboljšanja uprkos primjeni adekvatnih doza najmanje dva
različita antipsihotika, uključujući atipične antipsihotike, koji su
primjenjivani u dovoljno dugom vremenskom periodu.

Psihotični poremećaji koji se javljaju tokom Parkinsonove bolesti

Klozapin je takođe indikovan u terapiji psihotičnih poremećaja koji se
javljaju u okviru Parkinsonove bolesti, kada primjena standardne
terapije nije bila uspješna.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Doziranje se mora prilagoditi individualno, svakom pacijentu. Uvijek se
mora primjenjivati najniža efektivna doza za svakog pacijenta. Za
postizanje potrebne doze mogu se koristiti druge dostupne jačine ovog
lijeka. Pažljivo titriranje doze i doziranje u podijeljenim dozama je
neophodno da bi se rizik od hipotenzije, konvulzija i sedacije sveo na
najmanju moguću mjeru.

Započinjanje terapije ovim lijekom treba ograničiti samo na pacijente
kod kojih je broj bijelih krvnih ćelija ≥ 3500 /mm³ (3,5x10⁹/l), a
apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l) u okviru
standardizovanih normalnih vrijednosti.

Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju ljekove koji stupaju u farmakokinetičke i farmakodinamske
interakcije sa klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni
inhibitori preuzimanja serotonina (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa terapije drugim antipsihoticima na lijek Neozapin

Opšta preporuka je da se lijek Neozapin ne primjenjuje u kombinaciji sa
drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti terapiju ovim lijekom
kod pacijenata koji su već na terapiji oralnim antipsihotikom,
preporučuje se da se prethodno postepeno obustavi primjena datog
antipsihotika.

Preporučuju se sljedeće doze:

Pacijenti sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početna terapija

12,5 mg jednom ili dva puta, prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva
puta drugog dana. Ako se lijek dobro podnosi, dnevna doza se može polako
povećavati za po 25 do 50 mg, kako bi se tokom 2 do 3 nedjelje postigle
doze do 300 mg/dan. Nadalje, ako je potrebno, dnevna doza se može i
dalje povećavati za po 50 do 100 mg, u intervalima od pola nedjelje ili,
još bolje, nedjelju dana.

Raspon terapijskih doza

Kod većine pacijenata, postizanje antipsihotičkog efekta se može
očekivati pri primjeni doza od 200 do 450 mg/dan, u podijeljenim dozama.
Ukupna dnevna doza se može neravnomjerno podijeliti, tako da se veća
doza uzme uveče prije spavanja.

Maksimalna doza

Za postizanje potpunog terapijskog efekta, malom broju pacijenata mogu
biti potrebne veće doze. U tom slučaju dozvoljeno je povećavati dozu, uz
oprez, (za ne više od po 100 mg) do 900 mg/dan. Međutim, treba imati u
vidu mogućnost povećanja neželjenih reakcija (posebno epileptičnih
napada) pri primjeni doza većih od 450 mg/dan.

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog odgovora, kod mnogih pacijenata
efekat se može efikasno održavati nižim dozama. Zbog toga se preporučuje
pažljiva nishodna titracija doze. Terapija održavanja treba da traje
najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, lijek se može
primjenjivati jednom dnevno, uveče.

Završetak terapije

U slučaju da se planira završetak terapije lijekom Neozapin, preporučuje
se postepeno smanjivanje doze tokom perioda od 1 do 2 nedjelje. Ako je
neophodno naglo prekinuti terapiju, pacijenta treba pažljivo pratiti
zbog moguće pojave reakcija usljed obustave lijeka (vidjeti dio 4.4).

Ponovno uvođenje terapije

Kod pacijenata kod kojih je od posljednje doze lijeka prošlo više od 2
dana, terapija se mora ponovo započeti sa 12,5 mg, jednom ili dva puta
dnevno, prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je brže
titrirati dozu do terapijske doze, nego što se preporučuje kod prvog
uvođenja terapije. Međutim, kod pacijenata kod kojih je pri prvom
doziranju došlo do respiratornog ili srčanog zastoja (vidjeti dio 4.4),
ali je zatim uspješno sprovedena titracija do terapijske doze, ponovno
uvođenje terapije treba sprovesti izuzetno oprezno.

Psihotički poremećaji u Parkinsonovoj bolesti, u slučaju kada primjena
standardne terapije nije imala uspjeha Početna terapija

Početna doza ne smije da bude veća od 12,5 mg/dan i uzima se uveče.
Dalje povećanje doze mora biti za po 12,5 mg, sa najviše dva povećanja
nedjeljno, do maksimalne doze od 50 mg/dan koja se smije postići tek na
kraju druge nedjelje. Preporuka je da se ukupna dnevna doza uzima kao
pojedinačna doza uveče.

Raspon terapijske doze

Prosječna efektivna doza se obično nalazi između 25 i 37,5 mg/dan. U
slučaju da terapija dozom od 50 mg/dan, tokom najmanje jedne nedjelje,
ne daje zadovoljavajući terapijski odgovor, doza se može uz oprez
povećavati za po 12,5 mg/nedjeljno.

Maksimalna doza

Doza od 50 mg/dan može biti prekoračena samo u izuzetnim slučajevima, a
maksimalna doza od 100 mg/dan nikada se ne smije prekoračiti.

U slučaju da se jave ortostatska hipotenzija, izražena sedacija ili
konfuzija, treba ograničiti ili odložiti povećanje doze. Tokom prvih
nedjelja terapije potrebno je pratiti vrijednosti krvnog pritiska.

Doza održavanja

Kada dođe do potpunog nestanka psihotičnih simptoma u trajanju od
najmanje 2 nedjelje, moguće je povećati dozu antiparkinsonika, ako je to
indikovano na osnovu motornog statusa pacijenta. Ukoliko ovaj pristup
dovede do ponovne pojave psihotičnih simptoma, doza lijeka Neozapin može
se povećavati za po 12,5 mg/nedjeljno, do maksimalne doze od 100 mg/dan,
primijenjene jednom dnevno ili u dvije podijeljene doze (vidjeti tekst
iznad).

Završetak terapije

Preporučuje se postepeno smanjivanje doze za po 12,5 mg, tokom najmanje
jedne (poželjno tokom dvije) nedjelje.

Terapija se mora odmah prekinuti u slučaju pojave neutropenije ili
agranulocitoze (vidjeti dio 4.4). U ovim situacijama, veoma je važno
pažljivo praćenje pacijenta od strane psihijatra, s obzirom na to da se
simptomi bolesti vrlo brzo mogu ponovo javiti.

Posebne populacije

Primjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre lijek Neozapin treba
primjenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje funkcije jetre (vidjeti
dio 4.4).

Primjena kod djece i adolescenata

Pedijatrijske studije nijesu sprovedene. Bezbjednost i efikasnost lijeka
Neozapin kod djece i adolescenata mlađih od 16 godina nijesu
ustanovljene. Klozapin se ne smije primjenjivati u ovoj populaciji
pacijenata, sve dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Primjena kod pacijenata starijih od 60 godina

Preporučuje se započinjanje terapije veoma malim dozama (12,5 mg jednom
dnevno prvog dana), sa daljim povećanjem doze ograničenim na 25 mg/dan.

Način primjene

Lijek Neozapin se uzima oralno. Odmah nakon otvaranja blistera,
koristeći suve ruke, uklonite tabletu i postavite je na jezik. U
kontaktu sa pljuvačkom dolazi do brzog raspadanja tablete.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu
supstancu navedenu u dijelu 6.1.

- Pacijenti koji nijesu u mogućnosti da se podvrgnu redovnim
ispitivanjima krvi.

- Toksične ili idiosinkratske granulocitopenije/agranulocitoze u
anamnezi (sa izuzetkom granulocitopenije/agranulocitoze koje su
posljedica prethodne hemioterapije).

- Agranulocitoza indukovana klozapinom u anamnezi.

- Terapija lijekom Neozapin ne smije se započinjati istovremeno sa
ljekovima za koje se zna da imaju značajan potencijal da izazovu
agranulocitozu; mora se izbjegavati istovremena primjena antipsihotika
u obliku depo preparata.

- Oštećenje funkcije koštane srži.

- Nekontrolisana epilepsija.

- Alkoholne i druge toksične psihoze, intoksikacije ljekovima, komatozna
stanja.

- Cirkulatorni kolaps i/ili depresija CNS-a zbog bilo kog razloga.

- Teški bubrežni i srčani poremećaji (npr. miokarditis).

- Akutno oboljenje jetre udruženo sa mučninom, anoreksijom ili žuticom;
progresivno oboljenje jetre, insuficijencija jetre.

- Paralitički ileus.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Agranulocitoza

Lijek Neozapin može da izazove agranulocitozu. Incidenca agranulocitoze
i stopa smrtnosti onih kod kojih se razvije agranulocitoza je značajno
smanjena nakon uvođenja kontrole broja bijelih krvnih ćelija i
apsolutnog broja neutrofila. Sljedeće mjere opreza su zbog toga obavezne
i treba ih sprovoditi u skladu sa zvaničnim preporukama.

Zbog rizika koji je povezan sa lijekom Neozapin, njegova upotreba je
ograničena na pacijente kod kojih je terapija indikovana kao što je dato
u dijelu 4.1 i:

- kod pacijenata koji na početku terapije imaju normalne nalaze
leukocita (broj bijelih krvnih ćelija ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) i
apsolutnog broja neutrofila ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l), i

- kod pacijenata kod kojih se može izvesti redovna kontrola broja
bijelih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila jednom nedjeljno
tokom prvih 18 nedjelja terapije i najmanje svake 4 nedjelje poslije
toga. Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedjelje poslije
potpunog ukidanja lijeka Neozapin.

Prije započinjanja terapije klozapinom pacijenti treba da urade krvnu
sliku (vidjeti „agranulocitoza“), zatim im treba uzeti anamnezu i
uraditi fizikalni pregled. Pacijente koji u anamnezi imaju oboljenja
srca ili abnormalni srčani nalaz ustanovljen fizikalnim pregledom, treba
uputiti kod specijaliste radi daljih ispitivanja koja mogu uključiti
EKG, a pacijentu propisati terapiju samo u slučaju kada očekivana korist
jasno prevazilazi rizik (vidjeti dio 4.3). Ljekar koji propisuje lijek
treba da razmotri sprovođenje EKG pregleda prije propisivanja terapije.

Ljekar koji propisuje lijek mora u potpunosti ispuniti sve zahtijevane
bezbjednosne mjere.

Prije započinjanja terapije, ljekar mora biti siguran da pacijent nije
imao prethodne neželjene hematološke reakcije na klozapin koje su
zahtijevale prekid terapije. Recepti ne treba da budu izdavani za period
duži od vremenskog intervala između dvije kontrole krvne slike.

Hitan prekid terapije lijekom Neozapin je obavezan u slučaju da je broj
bijelih krvnih ćelija manji od 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ili apsolutni broj
neutrofila manji od 1500/mm³ (1,5x10⁹/l) u bilo kom periodu tokom
terapije lijekom Neozapin. Pacijenti kod kojih je prekinuta terapija
lijekom Neozapin zbog rezultata smanjenog broja bijelih krvnih ćelija
ili apsolutnog broja neutrofila ne smiju ponovo uzimati lijek Neozapin.

Pri svakom savjetovanju, pacijent koji uzima lijek Neozapin se mora
podsjetiti da odmah kontaktira ljekara koji mu propisuje lijek ako dođe
do razvoja bilo kakve infekcije. Posebnu pažnju treba obratiti na tegobe
slične gripu kao što su groznica ili bol u grlu ili drugi znaci
infekcije, koji mogu ukazivati na neutropeniju. Pacijenti i oni koji se
brinu o pacijentima moraju biti informisani, da se u slučaju pojave ovih
simptoma, pacijentima mora odmah uraditi krvna slika. Ljekarima koji
propisuju lijek savjetuje se da pažljivo evidentiraju sve rezultate
analiza krvi pacijenata i da preduzmu neophodne korake kako bi se
spriječilo da pacijent u budućnosti ponovo uzima lijek.

Pacijenti sa primarnim poremećajima koštane srži u anamnezi mogu da budu
na terapiji lijekom Neozapin samo ukoliko korist prevazilazi rizik.
Prije započinjanja terapije lijekom Neozapin ove pacijente treba
pažljivo da pregleda hematolog.

Pacijente koji imaju nizak broj bijelih krvnih ćelija zbog benigne
neutropenije etničkog porijekla treba posebno razmotriti i mogu započeti
terapiju lijekom Neozapin samo uz saglasnost hematologa.

Praćenje broja bijelih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila

Broj bijelih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika moraju se
uraditi tokom 10 dana prije početka terapije lijekom Neozapin, da bi se
osiguralo da će samo pacijentima sa normalnim vrijednostima broja
bijelih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila (broj bijelih krvnih
ćelija ≥ 3500/ mm³ (3,5x10⁹/l) i apsolutnog broja neutrofila ≥ 2000/mm³
(2,0x10⁹/l)), biti dat lijek Neozapin. Nakon započinjanja terapije
lijekom Neozapin, mora se vršiti kontrola i praćenje broja bijelih
krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila jednom nedjeljno tokom prvih
18 nedjelja terapije, i nakon toga u intervalu od najmanje četiri
nedjelje.

Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedjelje nakon završetka
terapije lijekom Neozapin ili dok ne dođe do hematološkog oporavka
(vidjeti “Nizak broj bijelih krvnih ćelija/apsolutnog broja neutrofila“
u nastavku teksta). Pri svakom savjetovanju, pacijent se mora podsjetiti
da kontaktira ljekara koji mu propisuje lijek odmah nakon nastanka bilo
kakve infekcije, groznice, bola u grlu ili drugih simptoma sličnih
gripu. Broj bijelih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika mora se
odrediti odmah, ukoliko se jave bilo kakvi simptomi ili znaci infekcije.

Nizak broj bijelih krvnih ćelija/ apsolutnog broja neutrofila

Ukoliko tokom terapije lijekom Neozapin broj bijelih krvnih ćelija padne
između 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i 3000/mm³ (3,0x10⁹/l), ili apsolutni broj
neutrofila padne između 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) i 1500/mm³ (1,5x10⁹/l),
hematološke procjene se moraju izvoditi najmanje dva puta nedjeljno dok
se broj bijelih krvnih ćelija kod pacijenta ne stabilizuje u opsegu
3000-3500/mm³ (3,0-3,5x10⁹/l) i apsolutni broj neutrofila u opsegu
1500-2000/mm³ (1,5-2,0x10⁹/l) ili više.

Hitan prekid terapije lijekom Neozapin je obavezan ukoliko je broj
bijelih krvnih ćelija ispod 3000/mm³ (3,0x10⁹/l), ili apsolutan broj
neutrofila iznosi manje od 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), tokom terapije lijekom
Neozapin. Broj bijelih krvnih ćelija i diferencijalnu krvnu sliku tada
treba određivati dnevno i pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog
simptoma sličnih gripu ili drugih simptoma koji bi ukazivali na
infekciju.

Preporučuje se potvrđivanje hematoloških vrijednosti sa dvije krvne
slike urađene u toku dva uzastopna dana; ipak, terapiju lijekom Neozapin
treba prekinuti nakon prve analize krvi.

Nakon ukidanja lijeka Neozapin, potrebne su hematološke procjene, sve
dok ne dođe do hematološkog oporavka.

Tabela 1

+:------------------:+:------------------:+:-----------------------------:+
| Broj krvnih ćelija | Nephodne mjere |
+--------------------+--------------------+ |
| Broj bijelih | Apsolutan broj | |
| krvnih ćelija/mm³ | neutrofila/mm³ | |
| (/l) | (/l) | |
+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| ≥ 3500 (≥ 3,5 x | ≥ 2000 (≥ 2,0 x | Nastaviti terapiju lijekom |
| 10⁹) | 10⁹) | Neozapin |
+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| Između ≥ 3000 i < | Između ≥ 1500 i | Nastaviti terapiju lijekom |
| 3500 | <2000 (≥ 1,5 x 10⁹ | Neozapin, kontrola krvne |
| | i | slike dva puta nedjeljno, dok |
| (≥ 3,0 x 10⁹ i < | | se broj ne stabilizuje ili |
| 3,5 x 10⁹) | <2,0 x 10⁹) | poveća |
+--------------------+--------------------+-------------------------------+
| < 3000 (< 3,0 x | < 1500 (< 1,5 x | Hitno prekinuti terapiju |
| 10⁹) | 10⁹) | lijekom Neozapin, kontrola |
| | | krvne slike svakodnevno, sve |
| | | dok se hematološki poremećaj |
| | | ne povuče, uključujući i |
| | | praćenje zbog infekcije. |
| | | |
| | | Ne davati pacijentu ponovo |
| | | lijek Neozapin. |
+--------------------+--------------------+-------------------------------+

Ako se prekine sa primjenom lijeka Neozapin, a ipak dođe do daljeg pada
vrijednosti broja bijelih krvnih ćelija ispod 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) ili
vrijednosti apsolutnog broja neutrofila ispod 1000/mm³ (1,0x10⁹/l),
potrebno je da ovakav pacijent bude pod kontrolom iskusnog hematologa.

Prekid terapije zbog hematoloških uzroka

Pacijenti kod kojih je terapija lijekom Neozapin obustavljena zbog pada
broja bijelih krvnih ćelija ili apsolutnog broja neutrofila (vidjeti u
prethodnom dijelu teksta), ne smiju ponovo uzimati lijek Neozapin.

Ljekarima koji propisuju lijek savjetuje se da pažljivo evidentiraju sve
rezultate analiza krvi pacijenata i preduzmu neophodne korake kako bi se
spriječilo da pacijent u budućnosti ponovo uzima lijek.

Prekid terapije zbog drugih uzroka

Pacijenti koji su bili na terapiji klozapinom više od 18 nedjelja i
prekinuli terapiju na više od tri dana, ali manje od 4 nedjelje, treba
da rade kontrolu broja bijelih krvnih ćelija i apsolutnog broja
neutrofila, svake nedjelje tokom narednih 6 nedjelja. Ukoliko se ne
utvrde nikakvi hematološki poremećaji, može se uspostaviti praćenje u
intervalima koji nijesu duži od 4 nedjelje. Ukoliko je terapija lijekom
Neozapin prekinuta na 4 nedjelje ili duže, nedjeljno praćenje je
potrebno u narednih 18 nedjelja terapije uz ponovno titriranje doze
(vidjeti dio 4.2).

Eozinofilija

U slučaju pojave eozinofilije, preporučuje se prekid terapije lijekom
Neozapin, ukoliko broj eozinofila prelazi 3000/mm³(3,0x10⁹/l); terapiju
treba ponovo započeti samo ukoliko broj eozinofila padne ispod 1000/mm³
(1,0x10⁹/l).

Trombocitopenija

U slučaju pojave trombocitopenije, preporučuje se prekid terapije
lijekom Neozapin, ukoliko broj trombocita padne ispod 50 000/mm³
(50x10⁹/l).

Kardiovaskularni poremećaji

Ortostatska hipotenzija, sa ili bez sinkope, može se javiti tokom
terapije lijekom Neozapin. Stanje kolapsa se rijetko može pogoršati i
može biti praćeno srčanim i/ili respiratornim zastojem. Ovakve pojave se
češće javljaju tokom istovremene upotrebe benzodiazepina ili bilo kog
drugog psihotropnog lijeka (vidjeti dio 4.5) i tokom inicijalne
titracije povezane sa brzim povećanjem doze; veoma rijetko ovi događaji
se mogu javiti čak i poslije prve doze. Zbog toga je neophodan poseban
nadzor pacijenata koji počinju terapiju lijekom Neozapin. Praćenje
krvnog pritiska u stojećem i ležećem položaju je neophodno tokom prvih
nedjelja terapije pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Analiza bezbjednosnih podataka ukazuje da je primjena lijeka Neozapin
povezana sa povećanim rizikom od miokarditisa naročito, ali ne samo
tokom prva dva mjeseca terapije. Neki slučajevi miokarditisa su bili sa
smrtnim ishodom.

Perikarditis/perikardijalna efuzija i kardiomiopatija su takođe
prijavljivani u vezi sa upotrebom lijeka Neozapin; ovi izvještaji takođe
uključuju smrtne ishode. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba
posumnjati kod pacijenata koji su imali perzistentnu tahikardiju u
mirovanju, naročito u prva dva mjeseca terapije, i/ili palpitacije,
aritmije, bol u grudima ili druge znake i simptome srčane
insuficijencije (npr. neobjašnjivi umor, dispnea, tahipnea), ili
simptome koji „imitiraju“ infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu
biti dodatno prisutni pored gore navedenih su simptomi slični gripu. Ako
se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapija lijekom Neozapin
treba da bude odmah prekinuta, a pacijenta odmah uputiti kod kardiologa.

Kod pacijenata kod kojih se u toku primjene klozapina razvije
kardiomiopatija, postoji mogućnost gubitka funkcije mitralnog zalistka.
Gubitak funkcije mitralnog zalistka prijavljen je u slučajevima
kardiomiopatije uzrokovane klozapinom. Ovi slučajevi su obuhvatali blagu
ili umjerenu mitralnu regurgitaciju potvrđenu na ehokardiogarfiji.
(vidjeti dio 4.8)

Pacijenti sa klozapinom indukovanim miokarditisom ili kardiomiopatijom
ne smiju ponovo uzimati lijek Neozapin.

Infarkt miokarda

Postoje postmarketinški izvještaji o infarktu miokarda koji može biti sa
smrtnim ishodom. Procjena uzročnosti je teška u većini ovih slučajeva
zbog težine postojećih srčanih oboljenja i drugih mogućih uzroka.

Produženje QT intervala

Kao i kod drugih antipsihotika, savjetuje se oprez kod pacijenata sa
prisutnom kardiovaskularnom bolešću ili QT prolongacijom u porodičnoj
anamnezi.

Kao i kod primjene drugih antipsihotika, treba biti oprezan kada se
klozapin propisuje sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QT
interval.

Cerebrovaskularni neželjeni događaji

U randomizovanim placebom kontrolisanim kliničkim studijama zabilježen
je oko 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja kod
pacijenata sa demencijom koji su na terapiji nekim atipičnim
antipsihoticima. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povišeni
rizik se ne može isključiti za druge antipsihotike niti za druge grupe
pacijenata. Klozapin treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
faktorima rizika za moždani udar.

Rizik od tromboembolije

S obzirom na to da se primjena lijeka Neozapin može povezati sa pojavom
tromboembolije, treba izbjegavati imobilizaciju pacijenta.

Prijavljivani su slučajevi venske tromboembolije (VTE) pri primjeni
antipsihotika. S obzirom na to da se kod pacijenata koji su na terapiji
antipsihoticima često javljaju stečeni faktori rizika za VTE, potrebno
je prije i tokom terapije lijekom Neozapin identifikovati sve moguće
faktore rizika za VTE i preduzeti preventivne mjere.

Epileptični napadi

Pacijenti sa epilepsijom u anamnezi treba da budu pažljivo praćeni tokom
terapije lijekom Neozapin s obzirom na to da su prijavljivane dozno
zavisne konvulzije. U ovom slučaju, doza treba da se smanji (vidjeti dio
4.2) i ako je neophodno, treba započeti antikonvulzivnu terapiju.

Antiholinergički efekti

Klozapin ispoljava antiholinergičku aktivnost, što može izazvati
neželjena dejstva na nivou cijelog organizma. Pažljivo praćenje je
indikovano kod postojanja uvećanja prostate i glaukoma uskog ugla.
Vjerovatno zahvaljujući svojim antiholinergičkim svojstvima, primjena
lijeka Neozapin je povezana sa različitim stepenom poremećaja crijevne
peristaltike, koje varira od konstipacije do crijevne opstrukcije,
fekalne impakcije, paralitičkog ileusa, megakolona i intestinalnog
infarkta/ishemije (vidjeti dio 4.8). U rijetkim slučajevima ovakvi
događaji se završavaju smrtnim ishodom. Neophodna je posebna pažnja kod
pacijenata koji su na istovremenoj terapiji ljekovima za koje se zna da
izazivaju konstipaciju (posebno onih sa antiholinergičkim osobinama kao
što su neki antipsihotici, antidepresivi i antiparkinsonici), kod
pacijenata koji imaju oboljenje debelog crijeva u anamnezi ili operaciju
donjeg dijela trbuha u anamnezi, jer to može pogoršati situaciju.
Najvažnije je da se konstipacija prepozna i aktivno liječi.

Groznica

Tokom terapije lijekom Neozapin može doći do prolaznog povišenja
tjelesne temperature iznad 38°C, sa maksimalnom incidencom u toku prve 3
nedjelje terapije. Ovakva groznica je obično benigna. Povremeno, ona
može biti udružena sa povećanjem ili sniženjem broja bijelih krvnih
ćelija. Pacijente sa povišenom tjelesnom temperaturom treba pažljivo
procjenjivati da bi se odbacila mogućnost postojeće infekcije ili
razvoja agranulocitoze. Kod postojanja visoke tjelesne temperature, mora
se razmotriti mogućnost javljanja neuroleptičkog malignog sindroma
(NMS). Ukoliko se potvrdi dijagnoza NMS-a, treba odmah obustaviti
terapiju lijekom Neozapin i preduzeti odgovarajuće medicinske mjere.

Padovi

Klozapin može izazvati epileptične napade, somnolenciju, posturalnu
hipotenziju, motornu i senzornu nestabilnost što može izazvati padove i
posljedično frakture ili druge povrede. Kod pacijenata koji imaju druga
oboljenja, stanja ili koriste ljekove koji mogu potencirati ove efekte,
neophodno je procijeniti rizik od pada pri uvođenju antipsihotika i
periodično nakon toga u slučaju dugotrajne terapije.

Promjene metabolizma

Primjena atipičnih antipsihotičkih ljekova, uključujući i lijek
Neozapin, povezana je sa promjenama metabolizma koje mogu povećati
kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te promjene metabolizma mogu
uključiti hiperglikemiju, dislipidemiju, i povećanje tjelesne mase. Iako
atipični antipsihotički ljekovi mogu izazvati neke promjene metabolizma,
svaki lijek u grupi ima svoj poseban profil.

Hiperglikemija

U rijetkim slučajevima tokom terapije klozapinom prijavljen je poremećaj
tolerancije glukoze i/ili razvoj ili egzarcebacija dijabetes melitusa.
Mehanizam moguće povezanosti još uvijek nije određen. Slučajevi teške
hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom su veoma
rijetko prijavljivani kod pacijenata bez podataka o hiperglikemiji u
anamnezi, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Kada su podaci o
praćenju postali dostupni, prekid terapije klozapinom je uglavnom
dovodio do poboljšanja poremećaja tolerancije glukoze, dok je ponovno
uvođenje klozapina dovelo do njenog ponovnog javljanja. Pacijente sa
utvrđenom dijagnozom dijabetes melitusa koji započinju terapiju sa
atipičnim antipsihoticima treba redovno pratiti zbog pogoršanja kontrole
glukoze. Pacijentima sa faktorima rizika za dijabetes melitus (npr.
gojaznost, dijabetes melitus u porodičnoj anamnezi) koji započinju
liječenje sa atipičnim antipsihoticima potrebno je provjeriti
koncentraciju glukoze natašte prije početka terapije i periodično tokom
liječenja. Pacijentima kod kojih se razviju simptomi hiperglikemije
tokom liječenja sa atipičnim antipsihoticima treba provjeriti
koncentraciju glukoze natašte. U nekim slučajevima, hiperglikemija se
riješava prekidom terapije atipičnim antipsihotikom; međutim, nekim
pacijentima je potrebno nastaviti liječenje antidijabeticima uprkos
prekidu terapije suspektnim lijekom. Prekid terapije klozapinom treba
razmotriti kod pacijenata kod kojih je aktivna medicinska terapija
hiperglikemije bila neuspješna.

Dislipidemija

Zabilježene su neželjene promjene u metabolizmu lipida kod pacijenata
liječenih atipičnim antipsihoticima, uključujući i klozapin. Preporučuje
se kliničko praćenje, uključujući praćenje nivoa lipida na početku
terapije kao i periodično tokom terapije kod pacijenata koji uzimaju
klozapin.

Povećanje tjelesne mase

Zabilježeno je povećanje tjelesne mase pri upotrebi atipičnih
antipsihotičkih ljekova, uključujući i lijek Neozapin. Preporučuje se
kliničko praćenje tjelesne mase.

Rebound efekat i efekti obustavljanja terapije

Akutne reakcije obustave lijeka su prijavljivane tokom naglog prekida
terapije klozapinom i zbog toga se preporučuje postepeno obustavljanje
terapije. Ako je potreban nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije),
potrebno je da se kod pacijenta pažljivo prati pojava psihotičkih
simptoma i simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju (rebound efekat),
kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i
dijareja.

Pacijenti sa fenilketonurijom

Lijek Neozapin oralne disperzibilne tablete sadrži aspartam, izvor
fenilalanina, koji može biti štetan za osobe sa fenilketonurijom.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa stabilnim postojećim poremećajima funkcije jetre mogu
uzimati lijek Neozapin, ali moraju redovno testirati funkcije jetre.
Testove funkcije jetre treba sprovesti kod pacijenata koji tokom
terapije lijekom Neozapin dobiju simptome moguće disfunkcije jetre, kao
što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija.

Ukoliko su povišenja vrijednosti testova klinički značajna (više od 3
puta od gornje granice normalnih vrijednosti), ili se pojave simptomi
žutice, terapija lijekom Neozapin se mora prekinuti. Terapija se može
nastaviti (vidjeti „Ponovno uvođenje terapije“ u dijelu 4.2) samo
ukoliko su rezultati funkcionalnih testova jetre normalni. U ovakvim
slučajevima, funkciju jetre treba pažljivo pratiti i poslije ponovnog
uvođenja lijeka Neozapin.

Pacijenti starosti 60 godina i više

Preporučuje se da se terapija kod pacijenata starosti 60 godina i više
započne nižim dozama (vidjeti dio 4.2).

Ortostatska hipotenzija se može javiti kod terapije lijekom Neozapin, i
postoje izvještaji o tahikardiji, koja može biti odložena. Pacijenti
starosti 60 godina i više, naročito oni sa poremećajem kardiovaskularne
funkcije, mogu biti osjetljiviji na pojavu ovih efekata.

Pacijenti starosti 60 godina i više mogu takođe biti naročito osjetljivi
na antiholinergička dejstva lijeka Neozapin, kao što su urinarna
retencija i konstipacija.

Povećan mortalitet kod starijih osoba sa demencijom:

Podaci iz dvije opsežne opservacione studije pokazuju da su starije
osobe sa demencijom koje su na terapiji antipsihoticima pod malim
povećanjem rizika od smrti u poređenju sa onima koji nijesu na terapiji.

Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi mogla da se pruži sigurna
procjena obima rizika, a uzrok povišenog rizika nije poznat.

Lijek Neozapin nije odobren za terapiju pacijenata sa demencijom koja je
povezana sa poremećajima ponašanja

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Ljekovi koji su kontraindikovani za istovremenu upotrebu

Ljekovi za koje je poznato da imaju značajan potencijal da smanje
funkciju koštane srži ne smiju se koristiti zajedno sa lijekom Neozapin
(vidjeti dio 4.3).

Dugodjelujući depo oblici antipsihotika (koji imaju mijelosupresivni
potencijal) ne smiju se koristiti zajedno sa lijekom Neozapin zato što
ne mogu biti brzo eliminisani iz organizma u situacijama kada to može
biti neophodno, npr. u slučaju neutropenije (vidjeti dio 4.3).

Alkohol ne treba konzumirati tokom terapije lijekom Neozapin zbog
mogućeg pojačanja sedacije.

Mjere opreza uključujući prilagođavanje doze

Lijek Neozapin može pojačati centralne efekte CNS depresora, kao što su
narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Savjetuje se poseban oprez
kada se terapija lijekom Neozapin započinje kod pacijenata koji već
uzimaju benzodiazepine ili neki drugi psihotropni lijek. Ovi pacijenti
mogu imati povećan rizik od cirkulatornog kolapsa, koji u rijetkim
slučajevima može biti ozbiljan i može dovesti do srčanog i/ili
respiratornog zastoja. Nije jasno da li srčani i respiratorni zastoj
mogu biti spriječeni prilagođavanjem doze.

Zbog mogućnosti aditivnog dejstva, neophodan je poseban oprez kod
istovremene upotrebe ljekova koje imaju antiholinergičko, hipotenzivno
dejstvo ili ljekova koji djeluju depresorno na respiraciju.

Zahvaljujući svojim anti-alfa-adrenergičkim osobinama, klozapin može
smanjiti efekte norepinefrina ili drugih predominantno
alfa-adrenergičkih ljekova na povećanje krvnog pritiska i može reverzno
uticati na presorne efekte epinefrina.

Istovremena upotreba ljekova za koje se zna da inhibiraju aktivnost
nekih citohrom P450 izozima može povećati koncentraciju klozapina u
krvi, pa je moguće da će doza klozapina morati da bude smanjena da bi se
spriječio nastanak neželjenih dejstava. Ovo je posebno važno za
inhibitore CYP 1A2 kao što je kofein (vidjeti u nastavku teksta),
perazin i selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina,
fluvoksamin. Neki drugi inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina kao
što su fluoksetin, paroksetin i u manjem stepenu, sertralin, su
inhibitori CYP 2D6 i, kao posljedica toga, značajne farmakokinetičke
interakcije sa klozapinom su manje vjerovatne. Slično, farmakokinetičke
interakcije sa inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolni antimikotici,
cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze su malo vjerovatne, mada su
prijavljeni pojedini slučajevi. Hormonski kontraceptivi (uključujući
kombinaciju estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori
CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Zbog toga, započinjanje ili prekid primjene
hormonskih kontraceptiva, može zahtijevati prilagođavanje doze klozapina
u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba. Konzumiranje kofeina
povećava koncentraciju klozapina u plazmi koja se nakon perioda od 5
dana bez kofeina smanjuje za skoro 50%, zbog čega može biti potrebno
prilagođavanje doze kada dođe do promjene u navici konzumiranja napitaka
koji sadrže kofein. U slučaju naglog prekida pušenja, može doći do
porasta koncentracije klozapina, što povećava mogućnost nastanka
neželjenih dejstava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije između citaloprama i klozapina,
koja može povećati rizik od nastanka neželjenih dejstava povezanih sa
klozapinom. Priroda ove interakcije nije u potpunosti razjašnjena.

Istovremena upotreba ljekova za koje se zna da indukuju enzime citohroma
P450 može smanjiti koncentraciju klozapina u plazmi, dovodeći do
smanjenja efikasnosti lijeka. Ljekovi za koje je poznato da indukuju
aktivnost enzima citohroma P450, a za koje su prijavljene interakcije sa
klozapinom uključuju, npr. karbamazepin (ne smije se koristiti zajedno
sa klozapinom zbog mijelosupresivnog potencijala), fenitoin i
rifampicin.

Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do
smanjenja koncentracije klozapina. Kada se koristi u kombinaciji sa ovim
ljekovima, treba razmotriti mogućnost smanjenja efikasnosti klozapina.

Ostalo

Istovremena upotreba litijuma ili drugih ljekova koji djeluju na CNS
mogu povećati rizik od nastanka neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Prijavljivani su rijetki ali ozbiljni slučajevi epileptičnih napada,
uključujući i pojavu epileptičnog napada kod pacijenata koji nemaju
epilepsiju, i izolovanih slučajeva delirijuma kod pacijenata kod kojih
je klozapin upotrijebljen zajedno sa valproinskom kiselinom. Moguće je
da su ovi efekti nastali usljed farmakodinamskih interakcija, čiji
mehanizam još nije utvrđen.

Oprezno primjenjivati lijek kod pacijenata koji se istovremeno liječe
ili inhibitorima ili induktorima citohrom P450 izoenzima. Do sada nijesu
zapažene klinički značajne interakcije sa tricikličnim antidepresivnima
fenotiazinima i antiaritmicima grupe 1C, za koje je poznato da se vezuju
za citohrom P450 2D6.

Kao i u slučaju drugih antipsihotika, potrebno je oprezno propisivati
klozapin sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval,
ili da izazivaju poremećaj ravnoteže elektrolita.

U tabeli 2, ispod, dat je pregled interakcija lijeka Neozapin sa drugim
ljekovima za koje se smatra da su od najvećeg značaja. Lista nije
potpuna.

Tabela 2: Napomene o najčešćim interakcijama ljekova sa lijekom Neozapin

------------------------ ----------------------- -----------------------
Lijek Interakcije Komentari

Ljekovi koji izazivaju Povećava se rizik i/ili Lijek Neozapin se ne
supresiju koštane srži ozbiljnost supresije smije istovremeno
(npr. karbamazapin, koštane srži. uzimati sa drugim
hloramfenikol), ljekovima koji imaju
sulfonamidi (npr. već dobro poznat
kotrimoksazol), potencijal da izazovu
pirazolonski analgetici supresiju funkcije
(npr. fenilbutazon), koštane srži (vidjeti
penicilamini, dio 4.3).
citotoksične supstance i
dugodelujuće depo
injekcije antipsihotika

Benzodiazepini Istovremena upotreba Iako se rijetko javlja,
može povećati rizik od savjetuje se oprez kod
cirkulatornog kolapsa, zajedničke upotrebe
koji može voditi u ovih ljekova. Prijave
srčani i/ili su pokazale da je
respiratorni zastoj. vjerovatnije da će se
depresija disanja i
kolaps pojaviti na
početku terapije ovom
kombinacijom ljekova
ili kada se lijek
Neozapin dodaje na već
ustanovljen režim
davanja benzodiazepina.

Antiholinergici Lijek Neozapin pojačava Pratiti pacijente zbog
dejstvo ovih ljekova antiholinergičkih
aditivnom neželjenih dejstava,
anti-holinergičkim npr. konstipacija,
aktivnošću. naročito kada se ovi
ljekovi koriste za
kontrolu
hipersalivacije.

Antihipertenzivi Lijek Neozapin može Neophodan je oprez pri
potencirati istovremenoj upotrebi
hipotenzivne efekte lijeka Neozapin sa
ovih ljekova zbog antihipertenzivima.
svojih Treba posavjetovati
simpatomimetičkih pacijente da postoji
antagonističkih rizik od nastanka
efekata. hipotenzije, naročito
tokom inicijalnog
perioda titracije doze.

Alkohol, MAO inhibitori, Pojačavanje efekata na Savjetuje se oprez kada
depresori CNS-a, centralni nervni se lijek Neozapin
uključujući narkotike i sistem. Dodatna koristi zajedno sa
benzodiazepine depresija CNS-a i drugim ljekovima koji
uticaj na kognitivne i imaju dejstvo na CNS.
motorne sposobnosti Upozoriti pacijente na
kada se koristi zajedno moguće dodatne
sa ovim ljekovima. sedativne efekte i
savjetovati ih da ne
voze niti da rukuju
mašinama.

Ljekovi koji se u Lijek Neozapin može Treba pažljivo pratiti
velikom procentu vezuju izazvati povećanje pacijenta i obratiti
za proteine plazme (npr. koncentracije ovih pažnju na pojavu
varfarin i digoksin) ljekova u plazmi usljed neželjenih dejstava
njihovog istiskivanja povezanih sa ovim
iz veze sa proteinima ljekovima i ukoliko je
plazme. potrebno, prilagoditi
doze ljekova koji se
vezuju za proteine
plazme.

Fenitoin Dodavanje fenitoina Ukoliko se fenitoin
tokom terapije lijekom mora dati, stanje
Neozapin može izazvati pacijenta treba
smanjenje koncentracije pažljivo pratiti zbog
klozapina u plazmi. pogoršanja ili ponovne
pojave psihotičnih
simptoma.

Litijum Istovremena upotreba Kod pacijenta treba
može povećati rizik od obratiti pažnju na
nastanka neuroleptičkog znake i simptome NMS-a.
malignog sindroma
(NMS).

Induktori CYP1A2 (npr. Istovremena upotreba Obratiti pažnju na
omeprazol) može smanjiti moguće smanjenje
koncentraciju efikasnosti klozapina.
klozapina.

Supstance koje Istovremena primjena Moguć je porast
inhibiraju CYP 1A2 npr. može da izazove učestalosti neželjenih
fluvoksamin, kofein, povećanje koncentracije dejstava. Oprez je
ciprofloksacin, perazin klozapina u plazmi. takođe potreban pri
ili hormonski prekidanju istovremene
kontraceptivi (CYP 1A2, primjene ljekova koji
CYP 3A4, CYP 2C19 ) inhibiraju CYP 1A2 ili
CYP 3A4 jer mogu da
dovedu do smanjenja
koncentracije
klozapina. Efekat
inhibicije CYP 2C19
može da bude minimalan.
------------------------ ----------------------- -----------------------

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Za klozapin, postoje samo ograničeni podaci o izloženosti tokom
trudnoće. Studije na životinjama nijesu ukazivale na direktne ili
indirektne štetne efekte na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Treba biti oprezan kod
propisivanja lijeka trudnicama.

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihotičkim ljekovima
(uključujući lijek Neozapin) tokom trećeg trimestra trudnoće imaju rizik
od pojave neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili
simptome obustave koji mogu varirati u težini i trajanju nakon porođaja.
Postoje izvještaji o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru,
somnolenciji, respiratornom distresu, ili poremećaju ishrane. Stoga,
novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Studije na životinjama ukazuju da se klozapin izlučuje u mlijeko i ima
dejstvo na odojče; stoga, majke koje uzimaju lijek Neozapin ne treba da
doje.

Plodnost

Dostupni podaci o uticaju klozapina na plodnost kod ljudi su ograničeni
i nedovoljni za konačan zaključak.

Kod mužjaka i ženki pacova, klozapin nije imao uticaj na plodnost kada
se primjenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi kod ljudi od 6,4
mg/kg ili približno trećini maksimalne dozvoljene doze kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Uspostavljanje normalnog menstrualnog ciklusa se može javiti kao
rezultat prelaska sa drugog antipsihotika na lijek Neozapin.

Kod žena u reproduktivnom periodu moraju se primjenjivati odgovarajuće
kontraceptivne mjere.

4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama

Pošto lijek Neozapin izaziva sedaciju i smanjuje granicu za izazivanje
epileptičnih napada, treba izbjegavati aktivnosti poput upravljanja
motornim vozilima i rada na mašinama, naročito u prvim nedjeljama
primjene lijeka.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

U najvećem dijelu, profil neželjenih događaja klozapina je predvidiv na
osnovu njegovih farmakoloških svojstava. Važan izuzetak je sklonost
klozapina da uzrokuje agranulocitozu (vidjeti dio 4.4). Zbog ovog
rizika, njegova upotreba je ograničena na liječenje shizofrenije
rezistentne na prethodnu terapiju i psihoze tokom Parkinsonove bolesti u
slučajevima kada je standardno liječenje neuspješno. Dok je kontrola
krvne slike suštinski dio brige o pacijentima koji primaju klozapin,
ljekar treba da bude svjestan i drugih rijetkih, ali ozbiljnih
neželjenih reakcija koje mogu biti dijagnostikovane u ranim fazama samo
pažljivim posmatranjem i ispitivanjem pacijenta u cilju sprečavanja
morbiditeta i mortaliteta.

Najozbiljnije neželjene reakcije koje su se javile sa upotrebom
klozapina su agranulocitoza, epileptični napadi, kardiovaskularni efekti
i groznica (vidjeti dio 4.4). Najčešći neželjeni efekti su
pospanost/sedacija, vrtoglavica, tahikardija, konstipacija i
hipersalivacija.

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju promjenljiv udio pacijenata
liječenih klozapinom (od 7,1 do 15,6%) koji su prekinuli terapiju usljed
neželjenog događaja, uključujući samo one koje se mogu opravdano
pripisati klozapinu. Najčešći događaji koji se smatraju uzrokom prekida
liječenja su leukopenija, somnolencija, vrtoglavica (izuzimajući
vertigo) i psihotički poremećaj.

Krv i limfni sistem

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je nerazdvojiv rizik terapije
lijekom Neozapin. Iako je u principu reverzibilna nakon prekida
terapije, agranulocitoza može da dovede do sepse i smrtnog ishoda. Zbog
potrebe za trenutnim prekidom terapije kako bi se spriječila po život
opasna agranulocitoza, praćenje broja leukocita je obavezno (vidjeti dio
4.4). U tabeli 3 ispod sumirana je procijenjena učestalost
agranulocitoze za svaki period terapije lijekom Neozapin.

Tabela 3: Procijenjena učestalost agranulocitoze¹

---------------------------- ------------------------------------------
Period terapije Učestalost agranulocitoze na 100000
osoba-nedjelja² u toku posmatranja

Nedjelje 0-18 32,0

Nedjelje 19-52 2,3

Nedjelja 53 i kasnije 1,8
---------------------------- ------------------------------------------

¹ Iz “UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry”,
iskustva u periodu između 1989. i 2001.

² Osoba-vrijeme je zbir pojedinačnih jedinica vremena u kom su pacijenti
iz registra bili izloženi lijeku Neozapin prije nego što su dobili
agranulocitozu. Na primjer, 100000 osoba-nedjelja je moglo biti
posmatrano kod 1000 pacijenata koji su bili u registru tokom 100
nedjelja (100*1000=100000), ili kod 200 pacijenata tokom 500 nedjelja
(200*500=100000) prije nego što su dobili agranulocitozu.

Kumulativna učestalost agranulocitoze u “UK Clozaril Patient Monitoring
Service lifetime registry experience” (0-11,6 godina između 1989. i
2001.) je 0,78%. Većina slučajeva (približno 70%) se javlja tokom prvih
18 nedjelja terapije.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaj tolerancije na glukozu i/ili razvoj ili egzacerbacija
dijabetes melitusa su rijetko prijavljivani tokom terapije klozapinom. U
veoma rijetkim slučajevima je prijavljivana teška hiperglikemija, koja
je nekada dovodila do ketoacidoze/hiperosmolarne kome, tokom terapije
lijekom Neozapin kod pacijenata bez hiperglikemije u anamnezi.
Koncentracija glukoze se normalizovala kod većine pacijenata nakon
ukidanja lijeka Neozapin, a u nekoliko slučajeva se hiperglikemija
ponovo javila kada je terapija nastavljena. Iako je većina pacijenata
imala faktore rizika za insulin-nezavisni dijabetes melitus,
hiperglikemija je takođe dokumentovana kod pacijenata bez poznatih
faktora rizika (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte neželjene reakcije koje su uočene uključuju
pospanost/sedaciju i vrtoglavicu.

Lijek Neozapin može izazvati EEG promjene, uključujući i pojavu šiljak i
talas kompleksa. Snižava prag za epileptične napade na dozno-zavisan
način i može indukovati mioklonične trzaje ili generalizovane napade.
Vjerovatnije je da će se ovi simptomi pojaviti kod brzih povećanja doze
i kod pacijenata sa već postojećom epilepsijom. U takvim slučajevima
treba smanjiti dozu i, ukoliko je potrebno, uvesti antikonvulzivnu
terapiju. Karbamazepin treba izbjegavati zbog njegovog potencijala da
smanji funkciju koštane srži, a za ostale antikonvulzivne ljekove treba
razmotriti mogućnost farmakokinetičke interakcije. U rijetkim
slučajevima, kod pacijenata liječenih lijekom Neozapin, može doći do
delirijuma.

Veoma rijetko, tardivna diskinezija je prijavljivana kod pacijenata na
lijeku Neozapin koji su liječeni drugim antipsihoticima. Kod pacijenata
kod kojih se javila tardivna diskinezija pri primjeni drugih
antipsihotika stanje se poboljšalo sa lijekom Neozapin.

Kardiološki poremećaji

Tahikardija i posturalna hipotenzija sa sinkopom ili bez nje se mogu
javiti, naročito u prvim nedjeljama terapije. Prevalenca i težina
hipotenzije su pod uticajem brzine i opsega titracije doze. Cirkulatorni
kolaps kao rezultat teške hipotenzije, naročito u vezi sa forsiranom
titracijom, sa mogućim ozbiljnim posljedicama u vidu srčanog i plućnog
zastoja, prijavljen je sa lijekom Neozapin.

Manji broj pacijenata liječenih lijekom Neozapin je imao EKG promjene
slične onima koje su viđene i kod drugih antipsihotika, uključujući
depresiju S-T segmenta i zaravnjivanje ili inverziju T talasa, koji su
se normalizovali nakon ukidanja lijeka Neozapin. Klinički značaj ovih
promjena nije razjašnjen. Međutim takve nepravilnosti su primijećene i
kod pacijenata sa miokarditisom pa bi ih stoga trebalo razmotriti.

Prijavljeni su izolovani slučajevi srčanih aritmija,
perikarditisa/perikardijalnog izliva i miokarditisa, od kojih su neki
bili sa smrtnim ishodom. Većina slučajeva miokarditisa se javila tokom
prva dva mjeseca od uvođenja terapije lijekom Neozapin. Kardiomiopatija
se obično javljala kasnije u toku terapije.

Eozinofilija je bila prijavljivana zajedno sa nekim od slučajeva
miokarditisa (približno 14%) i perikarditisa/perikardijalnog izliva;
međutim nije poznato da li je eozinofilija pouzdan prediktor karditisa.

Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu
tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge
znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjiv umor, dispnea,
tahipnea) ili simptome koji „imitiraju” infarkt miokarda. Drugi simptomi
koji mogu biti prisutni uz gore navedene uključuju simptome slične
gripu.

Poznato je da se iznenadna, neobjašnjiva smrt javlja među
psihijatrijskim pacijentima koji primaju konvencionalne antipsihotike
ali takođe i među neliječenim psihijatrijskim pacijentima. Takve smrti
su veoma rijetko prijavljene kod pacijenata koji primaju lijek Neozapin.

Vaskularni poremećaj

Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolije.

Respiratorni sistem

Respiratorna depresija ili zastoj su se javljali veoma rijetko, sa ili
bez cirkulatornog kolapsa (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalni sistem

Konstipacija i hipersalivacija su zabilježeni veoma često, a mučnina i
povraćanje često. Veoma rijetko se može javiti ileus (vidjeti dio 4.4).
Terapija lijekom Neozapin rijetko može biti povezana sa disfagijom.
Aspiracija unijete hrane se može javiti kod pacijenata sa disfagijom ili
kao posljedica akutnog predoziranja.

Hepatobilijarni poremećaji

Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povećanja vrijednosti enzima
jetre i, rijetko, hepatitis i holestatska žutica. Veoma rijetko je
prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ukoliko se javi žutica treba
obustaviti primjenu lijeka Neozapin (vidjeti dio 4.4). U rijetkim
slučajevima je prijavljen akutni pankreatitis.

Bubrežni poremećaji

Prijavljeni su izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa
povezanog sa terapijom lijekom Neozapin.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi prijapizma.

Opšti poremećaji

Slučajevi malignog neuroleptičkog sindroma su prijavljeni kod pacijenata
koji su primali lijek Neozapin bilo sam ili u kombinaciji sa litijumom
ili drugim ljekovima koji djeluju na CNS.

Prijavljene su reakcije akutnog sindroma obustave (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

U Tabeli 4 navedene su neželjene reakcije zabilježene spontanim
prijavljivanjem i tokom kliničkih ispitivanja.

Tabela 4: Procjena učestalosti neželjenih dejstava tokom terapije na
osnovu spontanih prijava i izveštaja iz kliničkih ispitivanja. Neželjene
reakcije su navedene prema sljedećim kategorijama učestalosti: veoma
česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do <
1/100), rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetka (<1/10000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Sepsa* |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Leukopenija/smanjenje broja bijelih krvnih ćelija/neutropenija, eozinofilija, leukocitoza |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Agranulocitoza |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Anemija |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Trombocitopenija, trombocitemija |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Angioedem*, leukocitoklastični vaskulitis* |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Pseudofeohromocitom* |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Povećanje tjelesne mase |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Dijabetes melitus, poremećaj tolerancije glukoze, gojaznost* |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Hiperosmolarna koma, ketoacidoza, teška hiperglikemija, hiperholesterolemija, |
| | hipertrigliceridemija |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Dizartrija |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Disfemija |
+------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Agitacija, nemir |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma često: | Pospanost/sedacija, vrtoglavica | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Često: | Epileptični napadi/konvulzije/mioklonični trzaji, | |
| | ekstrapiramidalni simptomi, akatizija, tremor, rigiditet, | |
| | glavobolja | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Povremeno: | Neuroleptički maligni sindrom | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Rijetko: | Konfuzija, delirijum | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma rijetko: | Tardivna diskinezija, opsesivno-kompulsivni simptomi | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato: | Holinergički sindrom (nakon naglog prekida liječenja)*, | |
| | EEG promjene*, pleurototonus*, sindrom nemirnih nogu* | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji oka | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Često: | Zamućen vid | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma često: | Tahikardija | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Često: | EKG promene | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Rijetko: | Cirkulatorni kolaps, aritmije, miokarditis, | |
| | perikarditis/perikardijalni izliv | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma rijetko: | Kardiomiopatija, srčani zastoj | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato: | Infarkt miokarda, ponekad sa fatalnim ishodom*, | |
| | miokarditis, ponekad sa fatalnim ishodom*, bol u | |
| | grudima/angina pektoris*, atrijalna fibrilacija*, | |
| | palpitacije*, poremećaj funkcije mitralne valvule povezan | |
| | sa kardiomiopatijom uzrokovanom klozapinom* | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Često: | Sinkopa, posturalna hipotenzija, hipertenzija | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Rijetko: | Tromboembolizam | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato: | Hipotenzija*, venski tromboembolizam | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Rijetko: | Aspiracija unijete hrane, pneumonija i infekcije donjeg | |
| | dijela respiratornog trakta koje mogu biti sa smrtnim | |
| | ishodom, sindrom apneje u snu* | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma rijetko: | Respiratorna depresija/zastoj | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato: | Plućni izliv*, nazalna kongestija* | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma često: | Konstipacija, hipersalivacija | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Često: | Mučnina, povraćanje, anoreksija, suva usta | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Rijetko: | Disfagija | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma rijetko: | Intestinalna opstrukcija/paralitički ileus/fekalna | |
| | impakcija, uvećanje parotidne žlijezde | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato: | Megakolon, ponekad sa fatalnim ishodom*, intestinalni | |
| | infarkt/ishemija, ponekad sa fatalnim ishodom*, | |
| | dijareja*, nelagodnost u trbuhu/gorušica/dispepsija*, | |
| | kolitis* | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Često: | Povećanje vrijednosti enzima jetre | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Rijetko: | Pankreatitis, hepatitis, holestatska žutica | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma rijetko: | Fulminantna hepatička nekroza | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato: | Steatoza jetre*, nekroza jetre*, hepatotoksičnost*, | |
| | fibroza jetre*, ciroza jetre*, poremećaji jetre | |
| | uključujući i ona stanja jetre koja dovode do posljedica | |
| | opasnih po život kao što je oštećenje jetre (hepatično, | |
| | holestatsko i mješovito), insuficijencija jetre koja može | |
| | biti sa smrtnim ishodom i transplantacija jetre*. | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma rijetko: | Kožne reakcije | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato: | Poremećaji pigmentacije* | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato: | Rabdomioloza*, slabost mišića*, mišićni spazmi*, bol u | |
| | mišićima*, sistemski eritemski lupus* | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Često: | Urinarna retencija, urinarna inkontinencija | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma rijetko: | Tubulointersticijalni nefritis | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato: | Bubrežna insuficijencija*, noćno mokrenje* | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato: | Neonatalni sindrom obustave (vidjeti dio 4.6) | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma rijetko: | Prijapizam | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato: | Retrogradna ejakulacija* | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Često: | Benigna hipertermija, poremećaji znojenja/regulacije | |
| | tjelesne temperature, groznica, zamor | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Veoma rijetko: | Iznenadna neobjašnjiva smrt | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Nepoznato | Poliserozitis* | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Ispitivanja | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Rijetko: | Povećanje kreatin fosfokinaze | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Povremeno | Padovi (povezani sa klozapinom-uzrokovanim epileptičnim | |
| | napadima, somnolencija, posturalna hipotenzija, motorna | |
| | i senzorna nestabilnost)* | |
+------------------------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------------------+

* Neželjene reakcije na lijek iz postmarketinškog iskustva dobijene
spontanim prijavljivanjem slučajeva neželjenih reakcija i slučajeva iz
literature

Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi ventrikularnih tahikardija i
produženja QT intervala što može biti povezano sa torsade de pointes,
iako nije potvrđena uzročno-posljedična povezanost sa primjenom ovog
lijeka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje

Na osnovu do sada dostupnih podataka o slučajevima akutnog namjernog ili
slučajnog predoziranja klozapinom, mortalitet je oko 12%. Većina smrtnih
ishoda je povezana sa srčanom insuficijencijom ili pneumonijom
uzrokovanom aspiracijom i javljala se pri dozama većim od 2000 mg. Bilo
je izvještaja o oporavku od predoziranja sa preko 10000 mg. Ipak, kod
nekoliko odraslih osoba, koji primarno nijesu prethodno bili izloženi
lijeku Neozapin, ingestija doza nižih od 400 mg je dovela do životno
ugrožavajućeg komatoznog stanja i, u jednom slučaju do smrti. Kod mlađe
djece, uzimanje 50 mg do 200 mg je dovelo do jake sedacije ili kome bez
smrtnog ishoda.

Znaci i simptomi

Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije,
agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija,
konvulzije, hipersalivacija, midrijaza, zamućen vid, termolabilnost,
hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije, aspiraciona
pneumonija, dispnea, respiratorna depresija ili insuficijencija.

Terapija

Ne postoji specifičan antidot za klozapin.

Lavaža želuca i/ili primjena aktivnog uglja u toku prvih 6 sati nakon
ingestije lijeka Neozapin. Djelotvornost peritonealne dijalize i
hemodijalize je malo vjerovatna. Simptomatska terapija, uz kontinuirano
kardiološko praćenje, nadzor respiracije, praćenje elektrolita i
acidobazne ravnoteže. Upotrebu adrenalina treba izbjegavati u liječenju
hipotenzije, zbog mogućnosti pojave reverznog adrenalinskog efekta.

Pažljiv medicinski nadzor neophodan je tokom najmanje 5 dana zbog
mogućih odloženih reakcija.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; Diazepini, oksazepini i
tiazepini

ATC kod: N05AH02

Mehanizam delovanja

Klozapin je antipsihotik koji se razlikuje od ostalih klasičnih
antipsihotika.

U farmakološkim eksperimentima, aktivna supstanca ne indukuje
katalepsiju niti inhibira apomorfinom ili amfetaminom indukovano
stereotipno ponašanje. Klozapin ima samo slabu antagonističku aktivnost
na dopaminskim D₁, D₂, D₃ i D₅ receptorima, ali pokazuje visoki afinitet
za D₄ receptore.

Farmakodinamsko dejstvo

Klozapin ispoljava snažno anti-alfa-adrenergičko, antiholinergičko,
antihistaminsko dejstvo i ispoljava inhibitorno dejstvo na nadražajne
reakcije („arousal“ reakcije). Takođe, pokazalo se da poseduje i
antiserotoninergičku aktivnost.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinički, klozapin izaziva brzu i značajnu sedaciju i ima antipsihotično
djelovanje kod pacijenata sa shizofrenijom rezistentnom na druge
antipsihotične ljekove. U ovakvim slučajevima, klozapin se pokazao
efikasnim u otklanjanju i pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije,
većinom u kratkotrajnim kliničkim studijama. U otvorenoj kliničkoj
studiji, sprovedenoj na 319 pacijenata rezistentnih na terapiju, u
trajanju od 12 mjeseci, klinički značajno poboljšanje uočeno je kod 37%
pacijenata tokom prve nedjelje liječenja i kod dodatnih 44% pacijenata
nakon 12 mjeseci, odnosno na kraju studije. Poboljšanje je bilo
definisano kao redukcija od 20% u skoru BPRS skale u odnosu na početak
terapije (engl. Brief Pscyhiatric Rating Scale Score). Pored toga,
opisano je i poboljšanje u pojedinim aspektima kognitivne disfunkcije.

U poređenju sa klasičnim antipsihoticima, klozapin manje izaziva
značajne ekstrapiramidalne reakcije kao što su akutna distonija,
neželjena dejstva nalik na parkinsonizam i akatiziju. Za razliku od
klasičnih antipsihotika, klozapin u maloj mjeri izaziva povećanje
koncentracije prolaktina u krvi ili je uopšte ne povećava, tako da ne
dovodi do neželjenih dejstava kao što su ginekomastija, amenoreja,
galaktoreja i impotencija.

Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije izazvane terapijom klozapinom
su granulocitopenija i agranulocitoza koje se javljaju sa procijenjenom
incidencom od 3% i 0,7%, redom. S obzirom na ovaj rizik, primjena
klozapina treba da bude ograničena na pacijente koji su rezistentni na
druge antipsihotike ili na pacijente sa psihozom u Parkinsonovoj bolesti
u slučajevima kada je standardno liječenje neuspješno (pogledati dio
4.1) i kod kojih se redovno mogu pratiti hematološki parametri
(pogledati dio 4.4 i 4.8).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Resorpcija oralno primijenjenog klozapina iznosi 90 do 95%; hrana ne
utiče na brzinu i stepen resorpcije.

Klozapin podleže umjerenom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, što
čini da je apsolutna bioraspoloživost od 50-60%.

Distribucija

U ravnotežnom stanju, kada se primjenjuje dva puta dnevno, maksimalne
koncentracije u krvi javljaju se u prosjeku nakon 2,1 sat (opseg 0,4 do
4,2 sata). Volumen distribucije je 1,6 l/kg. Procenat vezivanja
klozapina za proteine plazme je 95%.

Biotransformacija/metabolizam

Klozapin se prije izlučivanja skoro u potpunosti metaboliše pomoću
enzima CYP1A2 i CYP3A4, i u određenoj mjeri putem CYP2C19 i CYP2D6. Od
glavnih metabolita jedino je za demetil metabolit utvrđeno da je
aktivan. Njegova farmakološka aktivnost liči na farmakološku aktivnost
klozapina, ali je značajno manja i kraćeg trajanja.

Eliminacija

Eliminacija je bifazna, sa prosječnim terminalnim poluvremenom
eliminacije od 12 sati (opseg 6 do 26 sati).

Nakon primjene jedne doze od 75 mg prosječno terminalno poluvrijeme
eliminacije bilo je 7,9 sati; ono je povećano na 14,2 sata kada je
ravnotežno stanje postignuto primjenom dnevnih doza od 75 mg tokom
najmanje 7 dana.

U urinu i fecesu je detektovan neizmijenjen lijek samo u tragovima, pri
čemu se, u obliku metabolita u urinu izlučuje oko 50% primijenjene doze,
a u fecesu oko 30%.

Linearnost/nelinearnost

Pokazano je da povećanje doze od 37,5 mg na 75 mg i 150 mg, dva puta
dnevno, dovodi tokom ravnotežnog stanja do linearnog
dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive koncentracije
lijeka u plazmi u funkciji vremena (PIK), i maksimalnih i minimalnih
koncentracija u plazmi.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude, na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala (za
reproduktivnu toksičnost, vidjeti dio 4.6).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Manitol (E 421);

Celuloza, mikrokristalna;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Krospovidon tip A;

Aspartam (E 951);

Aroma peperminta (sadrži maltodekstrin, skrob natrijum oktenil sukcinat
(E 1450) i gliceril triacetat (E 1518));

Gvožđe oksid, žuti (E 172);

Magnezijum stearat.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister djeljiv na pojedinačne doze
koji sadrži 10 oralno disperzibilnih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera
sa po 10 oralno disperzibilnih tableta (ukupno 50 oralno disperzibilnih
tableta) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa

važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

GLK pharma

ul. Svetozara Markovića br. 46

81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Neozapin, oralna disperzibilna tableta, 25 mg, blister, 50 oralnih
disperzibilnih tableta: 2030/23/535 - 8138

Neozapin, oralna disperzibilna tableta, 100 mg, blister, 50 oralnih
disperzibilnih tableta: 2030/23/536 - 8140

Neozapin, oralna disperzibilna tableta, 200 mg, blister, 50 oralnih
disperzibilnih tableta: 2030/23/537 - 8139

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

07.02.2023. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2023. godine