Nebilet uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Nebilet, 5 mg, tableta
INN: nebivolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 5 mg nebivolola (u obliku nebivolol hidrohlorida):
kao 2,5 mg SRRR-nebivolola (ili d-nebivolola) i 2,5 mg RSSS-nebivolola
(ili l-nebivolola).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Svaka tableta sadrži 141,75 mg laktoze monohidrat (vidjeti djelove 4.4.
i 6.1).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bikonveksne tablete skoro bijele boje sa utisnutom unakrsnom
podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na četiri jednaka dijela.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
- Liječenje esencijalne hipertenzije.
Hronična srčana insuficijencija
- Liječenje blage i umjerene stabilne, hronične srčane insuficijencije,
kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata starosti 70 godina i
više.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hipertenzija
Odrasli
Uobičajeno doziranje je 1 tableta (5 mg), najbolje u isto vrijeme
svakoga dana.
Efekat snižavanja krvnog pritiska se zapaža nakon 1‑2 nedjelje
liječenja. U nekim slučajevima optimalni terapijski efekt se postiže tek
nakon 4 nedjelje.
Kombinacija sa drugim antihipertenzivima
Beta blokatori se mogu primjenjivati sami ili u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivima. Do sada dodatni antihipertenzivni efekt je uočen
samo kada se Nebilet 5 mg kombinuje sa hidrohlortiazidom 12,5-25,0 mg.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom, preporučena početna dnevna
doza je 2,5 mg. Ukoliko je potrebno, dnevna doza se može povećati na 5
mg.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Ne postoji dovoljno podataka o doziranju nebivolola kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre ili sa oslabljenom funkcijom jetre. Iz tih
razloga je primjena Nebileta kod njih kontraindikovana.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starijih od 65 godina, preporučena početna doza iznosi
2,5 mg dnevno. Ukoliko je potrebno, dnevna doza se može povećati na
5 mg. Ipak, zbog ograničenog iskustva sa pacijenatima starijim od 75
godina, mora se obratiti posebna pažnja i ovi se pacijenti moraju
pažljivo pratiti.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Nebilet kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se u
ovoj populaciji upotreba ovog lijeka ne preporučuje.
Hronična srčana insuficijencija
Liječenje stabilne hronične srčane insuficijencije se mora započeti
postepenim povećanjem doze dok se ne postigne optimalna individualna
doza održavanja.
Stanje pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom treba da bude
stabilno u periodu od posljednjih 6 nedjelja. Preporučuje se da terapiju
određuje doktor sa iskustvom u liječenju hronične srčane
insuficijencije.
Pacijentima koji koriste kombinovanu kardiovaskularnu terapiju koja
uključuje diuretike i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore i/ili
angiotenzin II antagoniste, doziranje navedenih ljekova mora biti
stabilizovano dvije nedjelje prije uvođenja Nebileta.
Početno podešavanje doze treba sprovoditi povećavajući dozu svake 1-2
nedjelje u zavisnosti od toga kako je pacijent podnosi:
1,25 mg nebivolola (¼ tablete) se povećava do 2,5 mg nebivolola (½
tablete) jednom dnevno, kasnije na 5 mg jednom dnevno sve do 10 mg
jednom dnevno.
Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 10 mg.
Početak terapije kao i svako povećanje doze treba sprovoditi pod
nadzorom iskusnog ljekara u trajanju od najmanje 2 sata, kako bi se
osiguralo da kliničko stanje pacijenta (pogotovo krvni pritisak, srčani
ritam, poremećaji sprovođenja i znaci pogoršavanja srčane
insuficijencije) ostane stabilano.
Pojava neželjenih dejstava kod pacijenata ograničava primjenu maksimalne
preporučene doze.
Ako je neophodno, postignuta doza se može postepeno smanjivati korak po
korak i ponovo uvesti prema potrebi.
Tokom faze podešavanja doze, u slučaju pogoršavanja srčane
insuficijencije ili nepodnošenja lijeka, preporučuje se da se prvo
redukuje doza nebivolola ili da se odmah prekine njegova upotreba ako je
to neophodno (u slučaju teške hipotenzije, pogoršavanje srčane
insuficijencije sa akutnim edemom pluća, kardigenog šoka, simptomatske
bradikardije ili AV bloka).
Liječenje stabilne hronične insuficijencije nebivololom je obično
dugotrajno.
Ne preporučuje se nagli prekid terapije jer to može dovesti do prolaznog
pogoršanja srčane insuficijencije. Ako je prekid terapije neophodan,
doza lijeka se mora postepeno smanjivati, odnosno tabletu dijeliti na
pola tokom nedjelju dana.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom, s obzirom na to da je maksimalna doza koja
se toleriše individualno prilagođena. Nema iskustva sa pacijenatima sa
teškom bubrežnom insuficijencijom (kreatinin u serumu iznosi ≥ 250
μmol/l). Iz tog razloga se primjena nebivolola ne preporučuje kod ovih
pacijenata.
Pacijeti sa insuficijencijom jetre
Podaci kod pacijenata sa insuficijencijom jetre su ograničeni, te je
zato primjena nebivolola u ovim slučajevima kontraindikovana.
Stariji pacijenti
Nije potrebno podešavanje doze, jer se maksimalna doza koja se toleriše
podešava individualno.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost nebivolola kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljene. Ne preporučuje se, stoga, primjena lijeka
kod djece i adolescenata. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna primjena.
Tablete se mogu uzimati uz obrok.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
u lijeku navedenih u dijelu 6.1.
- Insuficijencija jetre ili poremećaj funkcije jetre.
- Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni šok ili epizode srčane
dekompenzacije koje zahtijevaju i.v. inotropnu terapiju.
Osim toga, kao i kod ostalih beta-adrenergičkih blokatora, Nebilet je
kontraindikovan kod:
- sindroma bolesnog sinusa (sick sinus), uključujući sinoatrijalni blok;
- srčani blok drugog i trećeg stepena (bez električnog stimulatora
srca);
- bronhospazma i bronhijalne astme u anamnezi;
- neliječenog feohromocitoma;
- metaboličke acidoze;
- bradikardije (srčana frekvencija < 60 otkucaja u minuti prije početka
terapije);
- hipotenzije (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg);
- teški poremećaji periferne cirkulacije
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vidjeti i 4.8 Neželjena dejstva
Sljedeća upozorenja i mjere opreza se odnose na beta‑adrenergičke
antagoniste uopšte:
Anestezija
Nastavak liječenja beta blokatorima smanjuje rizik od aritmije tokom
indukcije anestezije i intubacije.
Ukoliko se beta-blokada prekida, kao dio pripreme za operaciju,
beta‑adrenergičke antagoniste treba obustaviti najmanje 24 h prije
operacije.
Treba oprezno postupati sa određenim anesteticimaza koje se zna da
prouzrokuju depresiju miokarda. Pacijenta bi trebalo zaštititi od
vagusne reakcije intravenskom primjenom atropina.
Kardiovaskularni poremećaji
Generalno, beta‑adrenergički blokatori ne bi se smjeli primjenjivati kod
bolesnika sa neliječenom kongestivnom insuficijencijom srca osim ako
njihovo stanje nije stabilizovano.
Kod pacijenata sa ishemičnom bolesti srca, terapiju beta‑adrenergičkim
blokatorima treba postepeno ukidati tokom 1-2 nedjelje. Ukoliko je
neophodno, istovremeno se može započeti supstituciona terapija u cilju
sprečavanja pogoršanja angine pektoris.
Beta-adrenergični blokatori mogu uzrokovati bradikardiju: ako se puls
snizi ispod 50‑55 otkucaja/min u mirovanju i/ili ako pacijent ima
simptome koji ukazuju na bradikardiju, dozu treba smanjiti.
Beta-adrenergičke blokatore treba primjenjivati sa oprezom kod:
- pacijenata sa poremećajima periferne cirkulacije (Raynaudova bolest
ili sindrom, intermitentna klaudikacija), jer može doći do pogoršanja
ovih poremećaja;
- pacijenata sa AV blokom I stepena zbog negativnog efekta
beta‑blokatora na vrijeme AV sprovođenja;
- pacijenata sa Prinzmetalovom anginom zbog neantagonizovane
vazokonstrikcije koronarnih arterija uzrokovane stimulacijom alfa
receptora: beta-adrenergički blokatori mogu povećati broj i trajanje
anginoznih napada.
Istovremena primjena nebivolola sa blokatorima kalcijumskih kanala tipa
verapamila i diltiazema, sa antiaritmicima klase I i sa
antihipertenzivima centralnog djelovanja generalno se ne preporučuje, za
više detalja vidjeti 4.5.
Metabolički /endokrini poremećaji
Nebivolol ne utiče na nivo glukoze kod dijabetičara. Ipak je potreban
oprez kod pacijenata sa dijabetesom, budući da nebivolol može da maskira
određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).
Beta‑adrenergički blokatori mogu maskirati simptome tahikardije kod
hipertireoidizma. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.
Respiratorni poremećaji
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća, neophodan je
oprez pri primjeni beta‑adrenergičkih blokatora jer može doći do
pojačanja konstrikcije disajnih puteva.
Ostalo
Kod pacijenata sa psorijazom treba propisivati beta‑adrenergičke
blokatore samo poslije pažljivog razmatranja.
Beta‑adrenergički blokatori mogu povećati osjetljivost na alergene, kao
i težinu anafilaktičke reakcije.
Početak tretmana hronične srčane insuficijencije sa nebivololom
zahtijeva stalno praćenje. Za doziranje i način primjne vidjeti 4.2.
Prekidanje tretmana ne smije se naglo sprovoditi, osim kada je to jasno
indikovano. Za više informacija vidjeti 4.2.
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima
intolerancije na galaktozu, potpunom deficijencijom laktaze ili
malapsorpcije glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što
znači da je u suštini bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Sljedeće interakcije se generalno odnose na beta‑adrenergičke blokatore.
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Antiaritmici I klase: (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid,
diizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): efekat na produženje
vremena AV sprovođenja i povećanje negativnog inotropnog dejstva
(vidjeti 4.4).
Blokatori kalcijumskih kanala tipa verapamila i diltiazema: negativno
dejstvo na kontraktilnost i AV provodljivost. Intravenska primjena
verapamila je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju terapiju beta
blokatorima jer može da dovede do produžene hipotenzije i
atrioventrikularnog bloka (vidjeti 4.4).
Antihipertenzivi centralnog dejstva (klonidin, guanfacin, moksonidin,
metildopa, rilmenidin): paralelna upotreba antihipertenziva centralnog
dejstva može pogoršati srčanu insuficijenciju smanjenjem centralnog
simpatičkog tonusa (smanjenje broja otkucaja i minutnog volumena,
vazodilatacija) (vidjeti 4.4). Nagli prekid terapije antihipertenziva sa
centralnim djelovanjem, posebno prije prekida terapije beta blokatorima,
može povećati rizik od pojave povratne (rebound) hipertenzije.
Kombinacije koje treba koristiti sa oprezom:
Antiaritmici III klase (amjodaron): može se usporiti atrioventrikularno
sprovođenje.
Anestetici – isparljivi halogenidi:
Istovremena upotreba beta‑adrenergičkih blokatora i anestetika može
oslabiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (vidjeti
4.4). Po pravilu treba izbjegavati naglo prekidanje terapije
beta-blokatorima. Obavezno treba obavijestiti anesteziologa da pacijent
uzima nebivolol.
Insulin i oralni antidijabetici:
Iako nebivolol ne utiče na nivo glukoze, može maskirati određene
simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardiju).
Baklofen (miorelaksans), amifostin (antineoplastik): s obzirom da
istovremena primjena sa ljekovima za povišen krvni pritisak može
povećati pad krvnog pritiska, dozu antihipertenzivnih ljekova treba
prilagoditi.
Kombinacije koje se moraju razmotriti:
Glikozidi digitalisa: istovremena primjena može produžiti vrijeme
atrioventrikularnog sprovođenja. Klinička ispitivanja sa nebivololom
nijesu pokazala bilo kakve kliničke znake interakcije. Nevibolol ne
utiče na farmakokinetiku digoksina.
Blokatori kalcijumskih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin,
felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin):
istovremena primjena može da poveća rizik od hipotenzije i ne može biti
isključeno povećanje rizika od pogoršanja funkcije ventrikularne pumpe
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Antipsihotici, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati i
fenotijazini): istovremena primjena može povećati hipotenzivni efekat
beta blokatora (aditivni efekat).
Nesterodni antiinflamatorni ljekovi (NSAID): nemaju efekta na
hipotenzivni efekat nebivolola.
Simpatomimetici: istovremena primjena može spriječiti dejstvo beta
blokatora. Beta adrenergički blokatori mogu dovesti do neantagonizovane
alfa-adrenergičke aktivnosti simpatikomimetika sa dejstvom na alfa i
beta receptore (rizik od hipertenzije, teške bradikardije i srčanog
bloka).
Farmakokinetičke interakcije:
Metabolizam nebivolola uključuje izoenzime citohroma CYP2D6. Istovremena
primjena supstanci koje inhibiraju ove enzime, posebno paroksetina,
fluoksetina, tioridazina i hinidina, može da vodi povećanim
koncentracijama nebivolola u plazmi koji su povezani sa povećanim
rizikom od pretjerane bradikardije i pojave neželjenih reakcija.
Istovremena primjena cimetidina izaziva porast koncentracije nebivolola
u plazmi bez promjene kliničkih efekata. Istovremena primjena ranitidina
ne utiče na farmakokinetiku nebivolola. Ukoliko se Nebilet primjenjuje
sa hranom, a antacidni ljekovi između obroka, moguća je istovremena
primjena oba lijeka.
Kombinacija nebivolola i nikardipina blago povećava koncentracije obije
supstance u plazmi, ali bez promjene kliničkog efekta. Istovremena
primjena alkohola, furosemida ili hidrohlortiazida ne utiče na
farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utiče na farmakokinetiku i
farmakodinamiku varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nebivolol ima farmakološki efekat koji može štetno da utiče na trudnoću
i/ili fetus/novorođenče. Generalno, beta blokatori smanjuju perfuziju
placente, što se povezuje sa zastojem u razvoju fetusa, intrauterinom
smrću kao i pobačajem i prijevremenim porođajem. Uz to, kod fetusa i
novorođenčeta mogu se javiti neželjena dejstva (hipoglikemija i
bradikardija). Neželjeni efekti (npr. hipoglikemija i bradikardija) se
mogu javiti kod fetusa i kod novorođenog djeteta. Ako je tretman sa beta
blokatorima neophodan, preporučuju se selektivni blokatori beta-1
receptora.
Nebivolol se ne smije uzimati tokom trudnoće ukolikoto nije izrazito
neophodno. Ako se terapija nebivololom smatra neophodnom, treba pratiti
uteroplacentarni protok krvi i rast fetusa. U slučaju štetnih efekata na
trudnoću i plod treba razmotriti promjenu terapije. Novorođena djeca se
moraju pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije se
generalno očekuju tokom prva 3 dana.
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale da se nebivolol izlučuje u mlijeko
ženki. Nije poznato da li se nebivolol izlučuje u majčino mlijeko.
Većina beta blokatora, posebno lipofillne komponete kao što je nebivolol
i njegovi metaboliti prolaze u majčino mlijeko u različitom stepenu.
Rizik po novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Stoga, majke koje
uzimaju nebivolol ne treba da doje.
Plodnost
Nebivolol nije ispoljio efekat na fertilitet kod pacova, izuzev nakon
primjene doza koje su bile nekoliko puta veće od maksimalnih
preporučenih doza kod ljudi, kada su neželjena dejstva na reproduktivne
organe kod mužjaka i ženki pacova i miševa bili uočljivi. Nije poznat
uticaj nebivolola na fertilitet kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije sporovedeno ispitivanje uticaju Nebileta na sposobnost upravljanja
vozilom i rukovanje mašinama. Farmakodinamičke studije su pokazale da
Nebilet 5 mg ne utiče na psihomotorne funkcije. Pri upravljanju motornim
vozilima i mašinama treba imati na umu da se ponekad mogu javiti
vrtoglavica i zamor.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su prikazana posebno za hipertenziju i posebno za
hroničnu srčanu insuficijenciju zbog različite osnove ovih oboljenja.
Hipertenzija
Neželjena dejstva koja su prijavljena su najčešće blagog do umjerenog
intenziteta, su data u tabeli ispod, klasifikovana po organskim
sistemima i poređana po učestalosti:
+:-------------------+:--------------+:-----------------+:-----------+:----------------+
| Sistem organa | Često | Povremeno | Veoma | Nepoznato |
| | | | rijetko | |
| | (≥1/100 do | (≥1/1000 do ≤ | | |
| | <1/10) | 1/100) | (≤ 1 / | |
| | | | 10000) | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | | | | angioneurotski |
| sistema | | | | edem, |
| | | | | preosjetljivost |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | noćne more, | | |
| poremećaji | | depresija | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | | sinkopa | |
| sistema | vrtoglavica, | | | |
| | parestezije | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji na | | smetnje vida | | |
| nivou oka | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Kardiološki | | bradikardija, | | |
| poremećaji | | srčana | | |
| | | insuficijencija, | | |
| | | usporeno AV | | |
| | | sprovođenje/ AV | | |
| | | blok | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija, | | |
| poremećaji | | (pojačanje) | | |
| | | | | |
| | | intermitentna | | |
| | | klaudikacija | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispneja | bronhospazam | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija, | dispepsija, | | |
| poremećaji | nauzeja, | flatulencija, | | |
| | | povraćanje | | |
| | dijareja | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji na | | pruritus, | pogoršanje | urtikarija |
| nivou kože i | | eritematozni | psorijaze | |
| potkožnog tkiva | | osip | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji | | impotencija | | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji opšteg | umor, edem | | | |
| stanja i | | | | |
| poremećaji na | | | | |
| mjestu aplikacije | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
Neželjena dejstva koja se takođe mogu javiti kod primjene nekih
beta-adrenergičkih blokatora: halucinacije, psihoze, konfuzije,
hladnoća/cijanoza ekstremiteta, Raynaud-ov fenomen, suvoća očiju i
okulo-mukokutana toksičnost kao kod praktolola.
Hronična srčana insuficijencija
Podaci o neželjenim dejstvima kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom su dostupni iz jedne placebo kontrolisane kliničke
studije koja je uključivala 1067 pacijenata koji su koristili nebivolol
i 1061 pacijenata koji su primali placebo. U ovoj studiji, ukupno 449
pacijenata koji su primali nebivolol (42.1%) je prijavio neželjena
dejstva za koje je moguće da su povezana sa primjenom lijeka dok su to
učinila 334 pacijenta (31.5%) koji su primali placebo.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali
nebivolol bila su bradikardija i vrtoglavica, koja su se javila kod 11%
pacijenata. Učestalost pojavljivanja kod pacijenata koji su primali
placebo su bile oko 2% za bradikardiju i oko 7% za vrtoglavicu.
Neželjena dejstva (za koje postoji mogućnost da su povezana sa uzimanjem
lijeka) koja se smatraju značajnim kod liječenja hronične srčane
insuficijencije su sljedeća:
- pogoršavanje srčane insuficijencije koje se pojavilo kod 5.8%
pacijenata koji su primali nebivolol u poređenju sa 5.2% kod pacijenta
koji su primali placebo.
- posturalna hipotenzija je prijavljena kod 2.1% pacijenata koji su
primali nebivolol u poređenju sa 1.0% kod pacijenta koji su primali
placebo.
- netolerancija na lijek se pojavila kod 1.6% pacijenata koji su primali
nebivolol u poređenju sa 0.8% kod pacijenta koji su primali placebo.
- atrioventrikularni blok prvog stepena se pojavio kod 1.4% pacijenata
koji su primali nebivolol u poređenju sa 0.9% kod pacijenta koji su
primali placebo.
- edem u donjim ekstremitetima je prijavljen kod 1.0% pacijenata koji su
primali nebivolol u poređenju sa 0.2% kod pacijenta koji su primali
placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema raspoloživih podataka o predoziranju Nebiletom.
Simptomi
Simptomi predoziranja beta blokatorima su: bradikardija, hipotenzija,
bronhospazam i akutna insuficijencija srca.
Liječenje
U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti, pacijente treba držati pod
strogim nadzorom i liječiti ih na odjeljenju za intenzivnu njegu.
Potrebno je provjeravati nivo glukoze u krvi. Resorpcija ostataka
lijeka, kojeg još ima u gastrointestinalnom traktu, može se spriječiti
gastričnom lavažom i administracijom aktivnog uglja i laksativa. Moguća
je primjena vještačkog disanja. Bradikardiju ili rasprostranjenu vagusnu
reakciju treba tretirati davanjem atropina ili metilatropina.
Hipotenziju i šok treba liječiti davanjem plazme ili derivatima plazme
i, ukoliko je neophodno, kateholaminima. Efekat beta-blokatora se može
neutralisati sporom i.v. primjenom izoprenalin hidrohlorida, početne
doze od oko 5 mikrograma/min ili dobutaminom, početne doze od 2,5
mikrograma /min, sve dok se ne postignu željeni efekti. Kod težih
slučajeva izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom. Ukoliko ni to ne
postigne željeni efekat, može se razmotriti i i.v. primjena 50 - 100
mikrograma/kg glukagona. U slučaju potrebe, i.v. injekcija glukagona se
može ponoviti u roku od 1 sata, za čim može slijediti, ukoliko je
neophodno, i.v. infuzija glukagona od 70 mikrograma/kg/h. Kod ekstremnih
slučajeva bradikardije rezistentne na terapiju može se ugraditi
pejsmejker.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori beta-receptora, selektivni
ATC kod: C07AB12
Mehanizam djelovanja
Nebivolol je racemat dva enantiomera, SRRR nebivolola (ili d-nebivolola)
i RSSS nebivolola (ili l-nebivolola). On kombinuje dvije farmakološke
aktivnosti:
- on je kompetitivni i selektivni antagonist beta receptora, što se
pripisuje SRRR enantiomeru
- (d-enantiomeru).
- ima blago vazodilatatorno dejstvo zbog interakcije sa metaboličkim
putem L-arginin/azot oksid.
Farmakodinamički efekti
Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola usporavaju srčanu frekvencu,
smanjuju krvni pritisak u mirovanju i za vrijeme fizičke aktivnosti kod
normotenzivnih osoba i kod hipertoničara. Antihipertenzivni efekat je
održan tokom dugotrajnog liječenja.
U terapijskim dozama nebivolol ne ispoljava alfa-adrenergički
antagonizam. Tokom akutnog i hroničnog liječenja nebivololom kod
hipertenzivnih pacijenata smanjen je sistemski vaskularni otpor. Pored
smanjenja srčane frekvence, smanjenje minutnog volumena u miru i u
naporu može biti ograničeno zbog povećanja udarnog volumena. Klinički
značaj ovih hemodinamskih razlika u poređenju sa drugim antagonistima
beta-1 receptora još nije u potpunosti ustanovljen.
Kod hipertenzivnih pacijenata, nebivolol povećava NO-om posredovan
vaskularni odgovor na dejstvo acetilholina (ACh), koji je smanjen kod
pacijenata sa disfunkcijom endotela.
U placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji mortaliteta-morbiditeta koja
je obuhvatila 2128 pacijenata preko 70 godina starosti (srednja
vrijednost godina 75.2 godina) sa stabilnom hroničnom insuficijencijom
srca sa ili bez smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore LVEF (srednja
vrijednost LVEF: 36 ± 12.3%, sa sljedećom distribucijom: LVEF manje od
35% u 56% pacijenata, LVEF između 35% i 45% u 25% pacijenta i LVEF veća
od 45% u 19% pacijenata) tokom srednjeg perioda od 20 mjeseci, nebovolol
je, uz standarnu terapiju, značajno produžio vrijeme do pojave smrti ili
hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga (primarni cilj za ocjenu
efikasnosti) sa smanjenjem relativnog rizika od 14% (apsolutno
smanjenje: 4.2%). Ovo smanjenje rizika se razvilo nakon 6 mjeseci
liječenja i održava se tokom cijelog trajanja liječenja (srednje vrijeme
trajanja: 18 mjeseci). Ovaj efekat nebivolola je bio nezavistan od
godina, pola, ili smanjenja ejakcione frakcije lijeve komore u
populaciji pacijenata koja je bila uključena u studiju.
Korist za sve uzroke mortaliteta nije statistički značajana u poređenju
sa placebom (apsolutno smanjenje 2.3%).
Primijećeno je smanjenje pojave iznenadne smrti kod pacijenata koji su
primali nebivolol (4.1% u odnosu na 6.6%, relativno smanjenje 38%).
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da nebivolol
nema značajniju intrizičnu simpatikomimetičku aktivnost.
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da u
farmakološkim dozama nebivolol nema ulogu stabilizatora ćelijske
membrane.
Kod zdravih dobrovoljaca, nebivolol nema značajan efekat na maksimalni
kapacitet u naporu ili na izdržljivost.
Dostupni preklinički i klinički podaci kod hipertenzivnih pacijenata
ukazuju da nebivolol nema štetnog uticaja na erektilnu funkciju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resoprcija
Oba enantiomera nebivolola se brzo resorbuju nakon peroralne
administracije. Hrana ne utiče na resorpciju nebivolola; nebivolol se
može davati nezavisno od obroka.
Uobičajena peroralna bioraspoloživost nebivolola kod brzih
metabolizatora iznosi prosječno 12%, a skoro je potpuna kod sporih
metabolizatora. U stanju ravnoteže i pri istoj dozi, maksimalna
koncentracija nepromijenjenog nebivolola u plazmi je oko 23 puta veća
kod sporih metabolizatora u odnosu na brze metabolizatore. Kada se uzmu
u obzir neizmijenjeni lijek zajedno sa aktivnim metabolitima, razlika u
maksimalnim koncentracijama u plazmi je 1,3 do 1,4. Usljed varijacija u
brzini metabolizma, dozu lijeka Nebilet treba uvijek prilagoditi
individualnim potrebama pacijenta: osobama sa usporenim metabolizmom
treba propisati niže doze lijeka.
Koncentracije u plazmi su dozno proporcionalne između 1 i 30 mg. Na
farmakokinetiku nebivolola ne utiče starost pacijenta.
Distribucija
Oba enantiomera nebivolola se u plazmi vezuju pretežno za albumin.
Vezivanje za proteine plazme iznosi 98,1% za SRRR-nebivolol i 97,9% za
RSSS-nebivolol.
Biotransformacija
Nebivolol se ekstenzivno metaboliše, dijelom u aktivne
hidroksimetabolite. Metabolizam se odvija alicikličnom i aromatičnom
hidroksilacijom, N-dealkilacijom i glukuronidacijom; osim toga formiraju
se glukuronidi hidroksimetabolita. Metabolizam nebivolola procesom
aromatične hidroksilacije je predmet CYP2D6 zavisnog genetskog
oksidativnog polimorfizma.
Eliminacija
Kod brzih metabolizatora, poluvrijeme eliminacije enantiomera nebivolola
iznosi prosječno 10 sati. Kod sporih metabolizatora to vrijeme je 3 - 5
puta duže. Kod brzih metabolizatora nivo RSSS enantiomera u plazmi je
neznatno viši od nivoa SRRR enantiomera. Kod sporih metabolizatora, ova
razlika je veća. Kod brzih metabolizatora poluvrijeme eliminacije
hidroksimetabolita oba enantiomera prosječno iznosi 24 sata, a dvostruko
je duže kod osoba sa usporenim metabolizmom.
Ravnotežno stanje nivoa u plazmi kod većine brzih metabolizera postiže
se unutar 24 sata za nebivolol, a za hidroksimetabolite u toku nekoliko
dana.
Nedjelju dana nakon primjene, 38% uzete doze se izlučuje urinom, a 48%
fecesom. Urinarna ekskrecija neizmijenjenog nebivolola iznosi manje od
0,5% od primijenjene doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih studija genotoksičnosti, reproduktivne i
razvojne toksičnosti i karcinogenog potencijala, pretklinički podaci ne
ukazuju na poseban rizik za ljude. Neželjena dejstva na reproduktivnu
funkciju su zabilježena isključivo nakon primjene visokih doza, koje su
bile nekoliko puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi
(vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Polisorbat 80 (E433)
Hipromeloza (E464)
Laktoza monohidrat
Skrob, kukuruzni
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Silicijum dioksid, koloidni bezvodni (E551)
Magnezijum stearat (E572)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 14 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema specifičnosti upotrebe i rukovanja.
Svu količinu neupotrijebljenog lijeka ili otpadnog materijala uništiti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
"Berlin-Chemie/Menarini Montenegro" d.o.o.- Podgorica
Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1612 – 9016
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 01.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Nebilet, 5 mg, tableta
INN: nebivolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 5 mg nebivolola (u obliku nebivolol hidrohlorida):
kao 2,5 mg SRRR-nebivolola (ili d-nebivolola) i 2,5 mg RSSS-nebivolola
(ili l-nebivolola).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Svaka tableta sadrži 141,75 mg laktoze monohidrat (vidjeti djelove 4.4.
i 6.1).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bikonveksne tablete skoro bijele boje sa utisnutom unakrsnom
podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na četiri jednaka dijela.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hipertenzija
- Liječenje esencijalne hipertenzije.
Hronična srčana insuficijencija
- Liječenje blage i umjerene stabilne, hronične srčane insuficijencije,
kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata starosti 70 godina i
više.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hipertenzija
Odrasli
Uobičajeno doziranje je 1 tableta (5 mg), najbolje u isto vrijeme
svakoga dana.
Efekat snižavanja krvnog pritiska se zapaža nakon 1‑2 nedjelje
liječenja. U nekim slučajevima optimalni terapijski efekt se postiže tek
nakon 4 nedjelje.
Kombinacija sa drugim antihipertenzivima
Beta blokatori se mogu primjenjivati sami ili u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivima. Do sada dodatni antihipertenzivni efekt je uočen
samo kada se Nebilet 5 mg kombinuje sa hidrohlortiazidom 12,5-25,0 mg.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom, preporučena početna dnevna
doza je 2,5 mg. Ukoliko je potrebno, dnevna doza se može povećati na 5
mg.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Ne postoji dovoljno podataka o doziranju nebivolola kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre ili sa oslabljenom funkcijom jetre. Iz tih
razloga je primjena Nebileta kod njih kontraindikovana.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starijih od 65 godina, preporučena početna doza iznosi
2,5 mg dnevno. Ukoliko je potrebno, dnevna doza se može povećati na
5 mg. Ipak, zbog ograničenog iskustva sa pacijenatima starijim od 75
godina, mora se obratiti posebna pažnja i ovi se pacijenti moraju
pažljivo pratiti.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Nebilet kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se u
ovoj populaciji upotreba ovog lijeka ne preporučuje.
Hronična srčana insuficijencija
Liječenje stabilne hronične srčane insuficijencije se mora započeti
postepenim povećanjem doze dok se ne postigne optimalna individualna
doza održavanja.
Stanje pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom treba da bude
stabilno u periodu od posljednjih 6 nedjelja. Preporučuje se da terapiju
određuje doktor sa iskustvom u liječenju hronične srčane
insuficijencije.
Pacijentima koji koriste kombinovanu kardiovaskularnu terapiju koja
uključuje diuretike i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore i/ili
angiotenzin II antagoniste, doziranje navedenih ljekova mora biti
stabilizovano dvije nedjelje prije uvođenja Nebileta.
Početno podešavanje doze treba sprovoditi povećavajući dozu svake 1-2
nedjelje u zavisnosti od toga kako je pacijent podnosi:
1,25 mg nebivolola (¼ tablete) se povećava do 2,5 mg nebivolola (½
tablete) jednom dnevno, kasnije na 5 mg jednom dnevno sve do 10 mg
jednom dnevno.
Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 10 mg.
Početak terapije kao i svako povećanje doze treba sprovoditi pod
nadzorom iskusnog ljekara u trajanju od najmanje 2 sata, kako bi se
osiguralo da kliničko stanje pacijenta (pogotovo krvni pritisak, srčani
ritam, poremećaji sprovođenja i znaci pogoršavanja srčane
insuficijencije) ostane stabilano.
Pojava neželjenih dejstava kod pacijenata ograničava primjenu maksimalne
preporučene doze.
Ako je neophodno, postignuta doza se može postepeno smanjivati korak po
korak i ponovo uvesti prema potrebi.
Tokom faze podešavanja doze, u slučaju pogoršavanja srčane
insuficijencije ili nepodnošenja lijeka, preporučuje se da se prvo
redukuje doza nebivolola ili da se odmah prekine njegova upotreba ako je
to neophodno (u slučaju teške hipotenzije, pogoršavanje srčane
insuficijencije sa akutnim edemom pluća, kardigenog šoka, simptomatske
bradikardije ili AV bloka).
Liječenje stabilne hronične insuficijencije nebivololom je obično
dugotrajno.
Ne preporučuje se nagli prekid terapije jer to može dovesti do prolaznog
pogoršanja srčane insuficijencije. Ako je prekid terapije neophodan,
doza lijeka se mora postepeno smanjivati, odnosno tabletu dijeliti na
pola tokom nedjelju dana.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom, s obzirom na to da je maksimalna doza koja
se toleriše individualno prilagođena. Nema iskustva sa pacijenatima sa
teškom bubrežnom insuficijencijom (kreatinin u serumu iznosi ≥ 250
μmol/l). Iz tog razloga se primjena nebivolola ne preporučuje kod ovih
pacijenata.
Pacijeti sa insuficijencijom jetre
Podaci kod pacijenata sa insuficijencijom jetre su ograničeni, te je
zato primjena nebivolola u ovim slučajevima kontraindikovana.
Stariji pacijenti
Nije potrebno podešavanje doze, jer se maksimalna doza koja se toleriše
podešava individualno.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost nebivolola kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljene. Ne preporučuje se, stoga, primjena lijeka
kod djece i adolescenata. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna primjena.
Tablete se mogu uzimati uz obrok.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
u lijeku navedenih u dijelu 6.1.
- Insuficijencija jetre ili poremećaj funkcije jetre.
- Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni šok ili epizode srčane
dekompenzacije koje zahtijevaju i.v. inotropnu terapiju.
Osim toga, kao i kod ostalih beta-adrenergičkih blokatora, Nebilet je
kontraindikovan kod:
- sindroma bolesnog sinusa (sick sinus), uključujući sinoatrijalni blok;
- srčani blok drugog i trećeg stepena (bez električnog stimulatora
srca);
- bronhospazma i bronhijalne astme u anamnezi;
- neliječenog feohromocitoma;
- metaboličke acidoze;
- bradikardije (srčana frekvencija < 60 otkucaja u minuti prije početka
terapije);
- hipotenzije (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg);
- teški poremećaji periferne cirkulacije
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vidjeti i 4.8 Neželjena dejstva
Sljedeća upozorenja i mjere opreza se odnose na beta‑adrenergičke
antagoniste uopšte:
Anestezija
Nastavak liječenja beta blokatorima smanjuje rizik od aritmije tokom
indukcije anestezije i intubacije.
Ukoliko se beta-blokada prekida, kao dio pripreme za operaciju,
beta‑adrenergičke antagoniste treba obustaviti najmanje 24 h prije
operacije.
Treba oprezno postupati sa određenim anesteticimaza koje se zna da
prouzrokuju depresiju miokarda. Pacijenta bi trebalo zaštititi od
vagusne reakcije intravenskom primjenom atropina.
Kardiovaskularni poremećaji
Generalno, beta‑adrenergički blokatori ne bi se smjeli primjenjivati kod
bolesnika sa neliječenom kongestivnom insuficijencijom srca osim ako
njihovo stanje nije stabilizovano.
Kod pacijenata sa ishemičnom bolesti srca, terapiju beta‑adrenergičkim
blokatorima treba postepeno ukidati tokom 1-2 nedjelje. Ukoliko je
neophodno, istovremeno se može započeti supstituciona terapija u cilju
sprečavanja pogoršanja angine pektoris.
Beta-adrenergični blokatori mogu uzrokovati bradikardiju: ako se puls
snizi ispod 50‑55 otkucaja/min u mirovanju i/ili ako pacijent ima
simptome koji ukazuju na bradikardiju, dozu treba smanjiti.
Beta-adrenergičke blokatore treba primjenjivati sa oprezom kod:
- pacijenata sa poremećajima periferne cirkulacije (Raynaudova bolest
ili sindrom, intermitentna klaudikacija), jer može doći do pogoršanja
ovih poremećaja;
- pacijenata sa AV blokom I stepena zbog negativnog efekta
beta‑blokatora na vrijeme AV sprovođenja;
- pacijenata sa Prinzmetalovom anginom zbog neantagonizovane
vazokonstrikcije koronarnih arterija uzrokovane stimulacijom alfa
receptora: beta-adrenergički blokatori mogu povećati broj i trajanje
anginoznih napada.
Istovremena primjena nebivolola sa blokatorima kalcijumskih kanala tipa
verapamila i diltiazema, sa antiaritmicima klase I i sa
antihipertenzivima centralnog djelovanja generalno se ne preporučuje, za
više detalja vidjeti 4.5.
Metabolički /endokrini poremećaji
Nebivolol ne utiče na nivo glukoze kod dijabetičara. Ipak je potreban
oprez kod pacijenata sa dijabetesom, budući da nebivolol može da maskira
određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).
Beta‑adrenergički blokatori mogu maskirati simptome tahikardije kod
hipertireoidizma. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.
Respiratorni poremećaji
Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća, neophodan je
oprez pri primjeni beta‑adrenergičkih blokatora jer može doći do
pojačanja konstrikcije disajnih puteva.
Ostalo
Kod pacijenata sa psorijazom treba propisivati beta‑adrenergičke
blokatore samo poslije pažljivog razmatranja.
Beta‑adrenergički blokatori mogu povećati osjetljivost na alergene, kao
i težinu anafilaktičke reakcije.
Početak tretmana hronične srčane insuficijencije sa nebivololom
zahtijeva stalno praćenje. Za doziranje i način primjne vidjeti 4.2.
Prekidanje tretmana ne smije se naglo sprovoditi, osim kada je to jasno
indikovano. Za više informacija vidjeti 4.2.
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima
intolerancije na galaktozu, potpunom deficijencijom laktaze ili
malapsorpcije glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što
znači da je u suštini bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Sljedeće interakcije se generalno odnose na beta‑adrenergičke blokatore.
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Antiaritmici I klase: (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid,
diizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): efekat na produženje
vremena AV sprovođenja i povećanje negativnog inotropnog dejstva
(vidjeti 4.4).
Blokatori kalcijumskih kanala tipa verapamila i diltiazema: negativno
dejstvo na kontraktilnost i AV provodljivost. Intravenska primjena
verapamila je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju terapiju beta
blokatorima jer može da dovede do produžene hipotenzije i
atrioventrikularnog bloka (vidjeti 4.4).
Antihipertenzivi centralnog dejstva (klonidin, guanfacin, moksonidin,
metildopa, rilmenidin): paralelna upotreba antihipertenziva centralnog
dejstva može pogoršati srčanu insuficijenciju smanjenjem centralnog
simpatičkog tonusa (smanjenje broja otkucaja i minutnog volumena,
vazodilatacija) (vidjeti 4.4). Nagli prekid terapije antihipertenziva sa
centralnim djelovanjem, posebno prije prekida terapije beta blokatorima,
može povećati rizik od pojave povratne (rebound) hipertenzije.
Kombinacije koje treba koristiti sa oprezom:
Antiaritmici III klase (amjodaron): može se usporiti atrioventrikularno
sprovođenje.
Anestetici – isparljivi halogenidi:
Istovremena upotreba beta‑adrenergičkih blokatora i anestetika može
oslabiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (vidjeti
4.4). Po pravilu treba izbjegavati naglo prekidanje terapije
beta-blokatorima. Obavezno treba obavijestiti anesteziologa da pacijent
uzima nebivolol.
Insulin i oralni antidijabetici:
Iako nebivolol ne utiče na nivo glukoze, može maskirati određene
simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardiju).
Baklofen (miorelaksans), amifostin (antineoplastik): s obzirom da
istovremena primjena sa ljekovima za povišen krvni pritisak može
povećati pad krvnog pritiska, dozu antihipertenzivnih ljekova treba
prilagoditi.
Kombinacije koje se moraju razmotriti:
Glikozidi digitalisa: istovremena primjena može produžiti vrijeme
atrioventrikularnog sprovođenja. Klinička ispitivanja sa nebivololom
nijesu pokazala bilo kakve kliničke znake interakcije. Nevibolol ne
utiče na farmakokinetiku digoksina.
Blokatori kalcijumskih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin,
felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin):
istovremena primjena može da poveća rizik od hipotenzije i ne može biti
isključeno povećanje rizika od pogoršanja funkcije ventrikularne pumpe
kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Antipsihotici, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati i
fenotijazini): istovremena primjena može povećati hipotenzivni efekat
beta blokatora (aditivni efekat).
Nesterodni antiinflamatorni ljekovi (NSAID): nemaju efekta na
hipotenzivni efekat nebivolola.
Simpatomimetici: istovremena primjena može spriječiti dejstvo beta
blokatora. Beta adrenergički blokatori mogu dovesti do neantagonizovane
alfa-adrenergičke aktivnosti simpatikomimetika sa dejstvom na alfa i
beta receptore (rizik od hipertenzije, teške bradikardije i srčanog
bloka).
Farmakokinetičke interakcije:
Metabolizam nebivolola uključuje izoenzime citohroma CYP2D6. Istovremena
primjena supstanci koje inhibiraju ove enzime, posebno paroksetina,
fluoksetina, tioridazina i hinidina, može da vodi povećanim
koncentracijama nebivolola u plazmi koji su povezani sa povećanim
rizikom od pretjerane bradikardije i pojave neželjenih reakcija.
Istovremena primjena cimetidina izaziva porast koncentracije nebivolola
u plazmi bez promjene kliničkih efekata. Istovremena primjena ranitidina
ne utiče na farmakokinetiku nebivolola. Ukoliko se Nebilet primjenjuje
sa hranom, a antacidni ljekovi između obroka, moguća je istovremena
primjena oba lijeka.
Kombinacija nebivolola i nikardipina blago povećava koncentracije obije
supstance u plazmi, ali bez promjene kliničkog efekta. Istovremena
primjena alkohola, furosemida ili hidrohlortiazida ne utiče na
farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utiče na farmakokinetiku i
farmakodinamiku varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nebivolol ima farmakološki efekat koji može štetno da utiče na trudnoću
i/ili fetus/novorođenče. Generalno, beta blokatori smanjuju perfuziju
placente, što se povezuje sa zastojem u razvoju fetusa, intrauterinom
smrću kao i pobačajem i prijevremenim porođajem. Uz to, kod fetusa i
novorođenčeta mogu se javiti neželjena dejstva (hipoglikemija i
bradikardija). Neželjeni efekti (npr. hipoglikemija i bradikardija) se
mogu javiti kod fetusa i kod novorođenog djeteta. Ako je tretman sa beta
blokatorima neophodan, preporučuju se selektivni blokatori beta-1
receptora.
Nebivolol se ne smije uzimati tokom trudnoće ukolikoto nije izrazito
neophodno. Ako se terapija nebivololom smatra neophodnom, treba pratiti
uteroplacentarni protok krvi i rast fetusa. U slučaju štetnih efekata na
trudnoću i plod treba razmotriti promjenu terapije. Novorođena djeca se
moraju pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije se
generalno očekuju tokom prva 3 dana.
Dojenje
Studije na životinjama su pokazale da se nebivolol izlučuje u mlijeko
ženki. Nije poznato da li se nebivolol izlučuje u majčino mlijeko.
Većina beta blokatora, posebno lipofillne komponete kao što je nebivolol
i njegovi metaboliti prolaze u majčino mlijeko u različitom stepenu.
Rizik po novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Stoga, majke koje
uzimaju nebivolol ne treba da doje.
Plodnost
Nebivolol nije ispoljio efekat na fertilitet kod pacova, izuzev nakon
primjene doza koje su bile nekoliko puta veće od maksimalnih
preporučenih doza kod ljudi, kada su neželjena dejstva na reproduktivne
organe kod mužjaka i ženki pacova i miševa bili uočljivi. Nije poznat
uticaj nebivolola na fertilitet kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije sporovedeno ispitivanje uticaju Nebileta na sposobnost upravljanja
vozilom i rukovanje mašinama. Farmakodinamičke studije su pokazale da
Nebilet 5 mg ne utiče na psihomotorne funkcije. Pri upravljanju motornim
vozilima i mašinama treba imati na umu da se ponekad mogu javiti
vrtoglavica i zamor.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su prikazana posebno za hipertenziju i posebno za
hroničnu srčanu insuficijenciju zbog različite osnove ovih oboljenja.
Hipertenzija
Neželjena dejstva koja su prijavljena su najčešće blagog do umjerenog
intenziteta, su data u tabeli ispod, klasifikovana po organskim
sistemima i poređana po učestalosti:
+:-------------------+:--------------+:-----------------+:-----------+:----------------+
| Sistem organa | Često | Povremeno | Veoma | Nepoznato |
| | | | rijetko | |
| | (≥1/100 do | (≥1/1000 do ≤ | | |
| | <1/10) | 1/100) | (≤ 1 / | |
| | | | 10000) | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | | | | angioneurotski |
| sistema | | | | edem, |
| | | | | preosjetljivost |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | noćne more, | | |
| poremećaji | | depresija | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | | sinkopa | |
| sistema | vrtoglavica, | | | |
| | parestezije | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji na | | smetnje vida | | |
| nivou oka | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Kardiološki | | bradikardija, | | |
| poremećaji | | srčana | | |
| | | insuficijencija, | | |
| | | usporeno AV | | |
| | | sprovođenje/ AV | | |
| | | blok | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija, | | |
| poremećaji | | (pojačanje) | | |
| | | | | |
| | | intermitentna | | |
| | | klaudikacija | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Respiratorni, | dispneja | bronhospazam | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija, | dispepsija, | | |
| poremećaji | nauzeja, | flatulencija, | | |
| | | povraćanje | | |
| | dijareja | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji na | | pruritus, | pogoršanje | urtikarija |
| nivou kože i | | eritematozni | psorijaze | |
| potkožnog tkiva | | osip | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji | | impotencija | | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
| Poremećaji opšteg | umor, edem | | | |
| stanja i | | | | |
| poremećaji na | | | | |
| mjestu aplikacije | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+------------+-----------------+
Neželjena dejstva koja se takođe mogu javiti kod primjene nekih
beta-adrenergičkih blokatora: halucinacije, psihoze, konfuzije,
hladnoća/cijanoza ekstremiteta, Raynaud-ov fenomen, suvoća očiju i
okulo-mukokutana toksičnost kao kod praktolola.
Hronična srčana insuficijencija
Podaci o neželjenim dejstvima kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom su dostupni iz jedne placebo kontrolisane kliničke
studije koja je uključivala 1067 pacijenata koji su koristili nebivolol
i 1061 pacijenata koji su primali placebo. U ovoj studiji, ukupno 449
pacijenata koji su primali nebivolol (42.1%) je prijavio neželjena
dejstva za koje je moguće da su povezana sa primjenom lijeka dok su to
učinila 334 pacijenta (31.5%) koji su primali placebo.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali
nebivolol bila su bradikardija i vrtoglavica, koja su se javila kod 11%
pacijenata. Učestalost pojavljivanja kod pacijenata koji su primali
placebo su bile oko 2% za bradikardiju i oko 7% za vrtoglavicu.
Neželjena dejstva (za koje postoji mogućnost da su povezana sa uzimanjem
lijeka) koja se smatraju značajnim kod liječenja hronične srčane
insuficijencije su sljedeća:
- pogoršavanje srčane insuficijencije koje se pojavilo kod 5.8%
pacijenata koji su primali nebivolol u poređenju sa 5.2% kod pacijenta
koji su primali placebo.
- posturalna hipotenzija je prijavljena kod 2.1% pacijenata koji su
primali nebivolol u poređenju sa 1.0% kod pacijenta koji su primali
placebo.
- netolerancija na lijek se pojavila kod 1.6% pacijenata koji su primali
nebivolol u poređenju sa 0.8% kod pacijenta koji su primali placebo.
- atrioventrikularni blok prvog stepena se pojavio kod 1.4% pacijenata
koji su primali nebivolol u poređenju sa 0.9% kod pacijenta koji su
primali placebo.
- edem u donjim ekstremitetima je prijavljen kod 1.0% pacijenata koji su
primali nebivolol u poređenju sa 0.2% kod pacijenta koji su primali
placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema raspoloživih podataka o predoziranju Nebiletom.
Simptomi
Simptomi predoziranja beta blokatorima su: bradikardija, hipotenzija,
bronhospazam i akutna insuficijencija srca.
Liječenje
U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti, pacijente treba držati pod
strogim nadzorom i liječiti ih na odjeljenju za intenzivnu njegu.
Potrebno je provjeravati nivo glukoze u krvi. Resorpcija ostataka
lijeka, kojeg još ima u gastrointestinalnom traktu, može se spriječiti
gastričnom lavažom i administracijom aktivnog uglja i laksativa. Moguća
je primjena vještačkog disanja. Bradikardiju ili rasprostranjenu vagusnu
reakciju treba tretirati davanjem atropina ili metilatropina.
Hipotenziju i šok treba liječiti davanjem plazme ili derivatima plazme
i, ukoliko je neophodno, kateholaminima. Efekat beta-blokatora se može
neutralisati sporom i.v. primjenom izoprenalin hidrohlorida, početne
doze od oko 5 mikrograma/min ili dobutaminom, početne doze od 2,5
mikrograma /min, sve dok se ne postignu željeni efekti. Kod težih
slučajeva izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom. Ukoliko ni to ne
postigne željeni efekat, može se razmotriti i i.v. primjena 50 - 100
mikrograma/kg glukagona. U slučaju potrebe, i.v. injekcija glukagona se
može ponoviti u roku od 1 sata, za čim može slijediti, ukoliko je
neophodno, i.v. infuzija glukagona od 70 mikrograma/kg/h. Kod ekstremnih
slučajeva bradikardije rezistentne na terapiju može se ugraditi
pejsmejker.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori beta-receptora, selektivni
ATC kod: C07AB12
Mehanizam djelovanja
Nebivolol je racemat dva enantiomera, SRRR nebivolola (ili d-nebivolola)
i RSSS nebivolola (ili l-nebivolola). On kombinuje dvije farmakološke
aktivnosti:
- on je kompetitivni i selektivni antagonist beta receptora, što se
pripisuje SRRR enantiomeru
- (d-enantiomeru).
- ima blago vazodilatatorno dejstvo zbog interakcije sa metaboličkim
putem L-arginin/azot oksid.
Farmakodinamički efekti
Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola usporavaju srčanu frekvencu,
smanjuju krvni pritisak u mirovanju i za vrijeme fizičke aktivnosti kod
normotenzivnih osoba i kod hipertoničara. Antihipertenzivni efekat je
održan tokom dugotrajnog liječenja.
U terapijskim dozama nebivolol ne ispoljava alfa-adrenergički
antagonizam. Tokom akutnog i hroničnog liječenja nebivololom kod
hipertenzivnih pacijenata smanjen je sistemski vaskularni otpor. Pored
smanjenja srčane frekvence, smanjenje minutnog volumena u miru i u
naporu može biti ograničeno zbog povećanja udarnog volumena. Klinički
značaj ovih hemodinamskih razlika u poređenju sa drugim antagonistima
beta-1 receptora još nije u potpunosti ustanovljen.
Kod hipertenzivnih pacijenata, nebivolol povećava NO-om posredovan
vaskularni odgovor na dejstvo acetilholina (ACh), koji je smanjen kod
pacijenata sa disfunkcijom endotela.
U placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji mortaliteta-morbiditeta koja
je obuhvatila 2128 pacijenata preko 70 godina starosti (srednja
vrijednost godina 75.2 godina) sa stabilnom hroničnom insuficijencijom
srca sa ili bez smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore LVEF (srednja
vrijednost LVEF: 36 ± 12.3%, sa sljedećom distribucijom: LVEF manje od
35% u 56% pacijenata, LVEF između 35% i 45% u 25% pacijenta i LVEF veća
od 45% u 19% pacijenata) tokom srednjeg perioda od 20 mjeseci, nebovolol
je, uz standarnu terapiju, značajno produžio vrijeme do pojave smrti ili
hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga (primarni cilj za ocjenu
efikasnosti) sa smanjenjem relativnog rizika od 14% (apsolutno
smanjenje: 4.2%). Ovo smanjenje rizika se razvilo nakon 6 mjeseci
liječenja i održava se tokom cijelog trajanja liječenja (srednje vrijeme
trajanja: 18 mjeseci). Ovaj efekat nebivolola je bio nezavistan od
godina, pola, ili smanjenja ejakcione frakcije lijeve komore u
populaciji pacijenata koja je bila uključena u studiju.
Korist za sve uzroke mortaliteta nije statistički značajana u poređenju
sa placebom (apsolutno smanjenje 2.3%).
Primijećeno je smanjenje pojave iznenadne smrti kod pacijenata koji su
primali nebivolol (4.1% u odnosu na 6.6%, relativno smanjenje 38%).
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da nebivolol
nema značajniju intrizičnu simpatikomimetičku aktivnost.
In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazali da u
farmakološkim dozama nebivolol nema ulogu stabilizatora ćelijske
membrane.
Kod zdravih dobrovoljaca, nebivolol nema značajan efekat na maksimalni
kapacitet u naporu ili na izdržljivost.
Dostupni preklinički i klinički podaci kod hipertenzivnih pacijenata
ukazuju da nebivolol nema štetnog uticaja na erektilnu funkciju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resoprcija
Oba enantiomera nebivolola se brzo resorbuju nakon peroralne
administracije. Hrana ne utiče na resorpciju nebivolola; nebivolol se
može davati nezavisno od obroka.
Uobičajena peroralna bioraspoloživost nebivolola kod brzih
metabolizatora iznosi prosječno 12%, a skoro je potpuna kod sporih
metabolizatora. U stanju ravnoteže i pri istoj dozi, maksimalna
koncentracija nepromijenjenog nebivolola u plazmi je oko 23 puta veća
kod sporih metabolizatora u odnosu na brze metabolizatore. Kada se uzmu
u obzir neizmijenjeni lijek zajedno sa aktivnim metabolitima, razlika u
maksimalnim koncentracijama u plazmi je 1,3 do 1,4. Usljed varijacija u
brzini metabolizma, dozu lijeka Nebilet treba uvijek prilagoditi
individualnim potrebama pacijenta: osobama sa usporenim metabolizmom
treba propisati niže doze lijeka.
Koncentracije u plazmi su dozno proporcionalne između 1 i 30 mg. Na
farmakokinetiku nebivolola ne utiče starost pacijenta.
Distribucija
Oba enantiomera nebivolola se u plazmi vezuju pretežno za albumin.
Vezivanje za proteine plazme iznosi 98,1% za SRRR-nebivolol i 97,9% za
RSSS-nebivolol.
Biotransformacija
Nebivolol se ekstenzivno metaboliše, dijelom u aktivne
hidroksimetabolite. Metabolizam se odvija alicikličnom i aromatičnom
hidroksilacijom, N-dealkilacijom i glukuronidacijom; osim toga formiraju
se glukuronidi hidroksimetabolita. Metabolizam nebivolola procesom
aromatične hidroksilacije je predmet CYP2D6 zavisnog genetskog
oksidativnog polimorfizma.
Eliminacija
Kod brzih metabolizatora, poluvrijeme eliminacije enantiomera nebivolola
iznosi prosječno 10 sati. Kod sporih metabolizatora to vrijeme je 3 - 5
puta duže. Kod brzih metabolizatora nivo RSSS enantiomera u plazmi je
neznatno viši od nivoa SRRR enantiomera. Kod sporih metabolizatora, ova
razlika je veća. Kod brzih metabolizatora poluvrijeme eliminacije
hidroksimetabolita oba enantiomera prosječno iznosi 24 sata, a dvostruko
je duže kod osoba sa usporenim metabolizmom.
Ravnotežno stanje nivoa u plazmi kod većine brzih metabolizera postiže
se unutar 24 sata za nebivolol, a za hidroksimetabolite u toku nekoliko
dana.
Nedjelju dana nakon primjene, 38% uzete doze se izlučuje urinom, a 48%
fecesom. Urinarna ekskrecija neizmijenjenog nebivolola iznosi manje od
0,5% od primijenjene doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih studija genotoksičnosti, reproduktivne i
razvojne toksičnosti i karcinogenog potencijala, pretklinički podaci ne
ukazuju na poseban rizik za ljude. Neželjena dejstva na reproduktivnu
funkciju su zabilježena isključivo nakon primjene visokih doza, koje su
bile nekoliko puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi
(vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Polisorbat 80 (E433)
Hipromeloza (E464)
Laktoza monohidrat
Skrob, kukuruzni
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Silicijum dioksid, koloidni bezvodni (E551)
Magnezijum stearat (E572)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 14 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema specifičnosti upotrebe i rukovanja.
Svu količinu neupotrijebljenog lijeka ili otpadnog materijala uništiti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
"Berlin-Chemie/Menarini Montenegro" d.o.o.- Podgorica
Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1612 – 9016
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 01.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine