Nebido uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
Nebido®, rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, 1 ampula od 4 ml
Nebido®, rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, 1 bočica od 4 ml
-----------------------------------------------------------------------
INN: testosteron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 250 mg testosteron undekanoata,
što odgovara 157,9 mg testosterona.
Jedna ampula/bočica sa 4 ml rastvora za injekciju sadrži 1000 mg
testosteron undekanoata, što odgovara 631,5 mg testosterona.
Ekscipijensi sa poznatim dejstvom:
Jedna ampula/bočica sadrži 2000 mg benzil benzoata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, žućkast uljani rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Supstituciona terapija testosteronom kod hipogonadizma muškaraca, kada
je nedostatak testosterona dokazan kliničkom slikom i biohemijskim
testovima (vidjeti dio 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jedna Nebido ampula/bočica (u kojoj je 1000 mg testosteron undekanoata)
daje se intramuskularno svakih 10 do 14 nedjelja. Ovaj režim davanja
omogućava dovoljan nivo testosterona u serumu, i ne dovodi do
akumulacije.
Započinjanje terapije
Prije započinjanja i u početku terapije treba izmjeriti nivo
testosterona u serumu. U zavisnosti od kliničkih simptoma i nivoa
testosterona u serumu, prvi interval davanja injekcija može da se smanji
na minimum od 6 nedjelja u poređenju sa preporučenim intervalom od 10 do
14 nedjelja za održavanje. Ovom početnom dozom, mnogo se brže postiže
stanje ravnoteže testosterona.
Održavanje i individualizacija terapije
Interval između injekcija treba da bude u preporučenom opsegu od 10 do
14 nedjelja. Tokom faze održavanja terapije, potrebno je pažljivo
praćenje nivoa testosterona u serumu. Preporučuje se redovno određivanje
testosterona u serumu. Određivanje treba raditi pri kraju intervala
između injekcija, uz praćenje kliničkih simptoma. Nivoi u serumu treba
da budu unutar donje trećine normalnih vrijednosti. Nivoi u serumu ispod
normalnih vrijednosti ukazivali bi na potrebu za skraćivanjem intervala
između injekcija. U slučaju visokih nivoa testosterona u serumu, može se
razmotriti mogućnost produžavanja intervala između injekcija.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Nebido nije indikovan za upotrebu kod djece i adolescenata, a klinički
nije procijenjena upotreba kod muškaraca ispod 18 godina starosti
(vidjeti dio 4.4).
Stariji pacijenti
Na osnovu ograničenog broja dostupnih podataka nije potrebno
prilagođavanje doze lijeka kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nijesu sprovedene formalne studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre. Upotreba lijeka Nebido je kontraindikovana kod muškaraca koji su
imali ili imaju tumor jetre (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nijesu sprovedene formalne studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega.
Način primjene
Intramuskularna upotreba.
Injekcija mora da se daje vrlo sporo (preko dva minuta). Nebido se
primjenjuje isključivo intramuskularnom injekcijom. Rukovodeći se
uobičajenim mjerama predostrožnosti za intramuskularno davanje, treba
obratiti pažnju da se Nebido ubrizga duboko u glutealni mišić. Posebno
treba paziti da se izbjegne ubrizgavanje u krvni sud (vidjeti dio 4.4.
pod Primjena). Sadržaj ampule/bočice treba ubrizgati intramuskularno
odmah po otvaranju (za uputstvo za bezbjedno otvaranje ampule vidjeti
dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Upotreba lijeka Nebido je kontraindikovana kod muškaraca sa:
• androgen-zavisnim karcinomom prostate ili mliječne žlijezde muškaraca
• ranije ili trenutno prisutnim tumorom jetre
• preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
materija (navedenih u dijelu 6.1).
Upotreba lijeka Nebido kod žena je kontraindikovana.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija
Nebido se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata.
Nebido treba da se koristi samo kod dokazanog hipogonadizma (hiper- i
hipogonadotrofičnog) i ako je prije započinjanja terapije isključena
druga etiologija koja bi mogla biti odgovorna za ove simptome.
Insuficijencija testosterona mora biti jasno potvrđena kliničkom slikom
(gubitak sekundarnih polnih karakteristika, promjena u sastavu tijela,
astenija, smanjen libido, erektilna disfunkcija itd.) i potvrđena sa dva
odvojena određivanja nivoa testosterona u krvi.
Starija populacija
Iskustvo sa bezbjednom i efikasnom upotrebom lijeka Nebido kod
pacijenata preko 65 godina starosti je ograničeno. Trenutno nema
zajedničkog stava o referentnim vrijednostima testosterona za određenu
starosnu dob. Ipak, treba uzeti u obzir da starenjem fiziološke
vrijednosti testosterona u serumu opadaju.
Medicinska ispitivanja
Prije započinjanja liječenja testosteronom, svi pacijenti treba da prođu
detaljno ispitivanje da bi se isključio rizik od postojećeg karcinoma
prostate. Pregledi prostate i dojke se moraju raditi pažljivo i redovno,
u skladu sa preporučenim metodama (digitalni rektalni pregled i
određivanje PSA u serumu), svim pacijentima koji primaju testosteron
najmanje jednom godišnje, a dva puta godišnje starijima i pacijentima sa
kliničkim ili porodičnim faktorima rizika. U obzir treba uzeti i lokalne
vodiče o bezbjednom praćenju pacijenata na supstitucionoj terapiji
testosteronom.
Laboratorijski testovi
Nivo testosterona treba pratiti na početku terapije i u redovnim
intervalima tokom daljeg liječenja. Ljekar treba da individualno
prilagodi doziranje, kako bi se održao eugonadni nivo testosterona. Kod
pacijenata na dugotrajnoj androgenoj terapiji, periodično treba
provjeriti sljedeće laboratorijske parametre: hemoglobin, hematokrit,
funkcionalne testove jetre i lipidni profil (vidjeti dio 4.8).
Zbog varijabilnosti u laboratorijskim vrijednostima, sva određivanja
koncentracija testosterona bi trebalo obavljati u istoj laboratoriji.
Tumori
Androgeni mogu da ubrzaju razvoj subkliničkog karcinoma prostate i
benigne hiperplazije prostate.
Kod pacijenata sa karcinomom koji imaju rizik od hiperkalcijemije (i
udružene hiperkalciurije) lijek Nebido bi trebalo primjenjivati oprezno,
zbog mogućih metastaza na kostima. Kod ovih pacijenata se preporučuje
redovno praćenje koncentracije kalcijuma u serumu.
Prijavljeni su slučajevi benignih i malignih tumora jetre kod korisnika
hormonskih supstanci poput androgenih jedinjenja. Ukoliko dođe do teških
problema u gornjem abdomenu, uvećanja jetre ili znakova
intraabdominalnog krvarenja kod muškaraca koji koriste Nebido, u
diferencijalnoj dijagnozi treba uzeti u obzir i tumor jetre.
Srčana, jetrena ili bubrežna insuficijencija
Kod pacijenata koji boluju od teške insuficijencije srca, jetre ili
bubrega, ili ishemijske bolesti srca, terapija testosteronom može da
izazove ozbiljne komplikacije koje se karakterišu edemom, sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom ili bez nje. U ovakvim slučajevima
terapija se mora odmah prekinuti.
Jetrena ili bubrežna insuficijencija
Nijesu rađena ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti ovog lijeka kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Zbog toga, kod ovih
pacijenata supstitucionu terapiju testosteronom treba sprovoditi
oprezno.
Srčana insuficijencija
Potrebno je obratiti pažnju kod pacijenata sa predispozicijom za
nastanak edema, npr. u slučaju teške srčane, jetrene ili bubrežne
insuficijencije, ili ishemijske bolesti srca, jer terapija androgenima
može dovesti do povećanog zadržavanja natrijuma i vode. U slučaju
ozbiljnih komplikacija praćenih edemom sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom ili bez nje, terapija se odmah mora obustaviti (vidjeti
dio 4.8).
Testosteron može dovesti do povećanja krvnog pritiska, te lijek Nebido
treba koristiti sa oprezom kod muškaraca sa hipertenzijom.
Poremećaj koagulacije
Opšte je pravilo da se pri upotrebi intramuskularne injekcije kod
pacijenata sa stečenim ili nasljednim
poremećajima koagulacije krvi uvijek treba pridržavati ograničenja.
Zabilježeno je da testosteron i njegovi derivati povećavaju aktivnost
oralnih antikoagulanasa, derivata
kumarina (vidjeti dio 4.5).
Testosteron treba oprezno koristiti kod pacijenata sa trombofilijom ili
sa faktorima rizika za vensku tromboemboliju (VTE) s obzirom na
postmarketinška ispitivanja i prijave trombotičnih događaja kod ovih
pacijenata tokom terapije testosteronom (npr. duboka venska tromboza,
plućna embolija, okularna tromboza). Kod pacijenata sa trombofilijom,
slučajevi VTE su prijavljeni čak i tokom antikoagulacione terapije, pa
nastavak primjene terapije testosteronom nakon prve pojave tromboze
treba pažljivo procijeniti. U slučaju nastavka terapije treba preduzeti
odgovarajuće mjere kako bi se smanjio rizik od VTE.
Ostala stanja
Nebido treba sa posebnom pažnjom primjenjivati kod pacijenata sa
epilepsijom i migrenom zato što može da dođe do pogoršanja ovih stanja.
Kod pacijenata liječenih androgenima kod kojih je poslije supstitucione
terapije postignuta normalna koncentracija testosterona u plazmi može da
dođe do povećane osjetljivosti na insulin.
Određeni klinički znaci: razdražljivost, nervoza, povećanje tjelesne
mase, produžene ili česte erekcije mogu ukazivati na povećanu izloženost
androgenima, što zahtijeva korekciju doze.
Može doći do potenciranja već postojeće apneje u toku sna.
Sportistima liječenim supstitucionom terapijom testosteronom zbog
primarnog ili sekundarnog hipogonadizma muškaraca treba objasniti da
aktivna supstanca lijeka može da da pozitivnu reakciju na antidoping
testovima.
Androgeni nijesu pogodni za povećanje mišićne mase niti za povećanje
fizičke sposobnosti kod zdravih osoba.
Ukoliko se uz preporučenu dozu lijeka Nebido simptomi povećane
izloženosti androgenima nastavljaju ili tokom liječenja ponovo jave,
treba definitivno obustaviti terapiju lijekom Nebido.
Zloupotreba droga i zavisnost
Testosteron se zloupotrebljava, obično u dozama većim od preporučenih za
odobrenu indikaciju, i u kombinaciji sa drugim anaboličkim androgenim
steroidima.
Zloupotreba testosterona i drugih anaboličkih androgenih steroida može
dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući: kardiovaskularne
(sa smrtnim ishodima u nekim slučajevima), hepatičke i/ili
psihijatrijske događaje. Zloupotreba testosterona može rezultovati
zavisnošću i simptomima obustave lijeka nakon značajnog smanjenja doze
ili naglog prekida upotrebe. Zloupotreba testosterona i drugih
anaboličkih androgenih steroida nosi ozbiljan zdravstveni rizik koji
treba umanjiti.
Primjena
Kao i svi uljani rastvori, Nebido se mora ubrizgati isključivo
intramuskularno i veoma sporo (u toku dva minuta). Pulmonalna
mikroembolija usljed primjene uljanih rastvora može u rijetkim
slučajevima dovesti do znakova i simptoma kao što su kašalj, dispneja,
osjećanje slabosti, hiperhidroza, bol u grudima, vrtoglavica,
parastezije ili sinkopa. Ove reakcije se mogu javiti tokom ili
neposredno poslije primjene injekcije i reverzibilne su. Stoga pacijenta
treba posmatrati tokom i neposredno nakon primjene svake injekcije kako
bi se na vrijeme mogli uočiti i prepoznati mogući znaci i simptomi
pulmonalne mikroembolije usljed primjene uljanih rastvora. Terapija je
obično suportivna, npr. primjena dopunskog kiseonika.
Prijavljeni su slučajevi suspektnih anafilaktičkih reakcija nakon
primjene Nebido injekcija.
Informacije o ekscipijensima:
Ovaj lijek sadrži 2000 mg benzil benzoata u svakoj ampuli/bočici od 4
ml, što odgovara koncentraciji od 500 mg/ml.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralni antikoagulansi
Postoje podaci da testosteron i njegovi derivati pojačavaju aktivnost
oralnih antikoagulanasa, derivata kumarina. Pacijente koji primaju
oralne antikoagulanse treba vrlo pažljivo pratiti, posebno na početku i
na kraju terapije androgenima. Preporučuje se češća kontrola
protrombinskog vremena i određivanje INR.
Ostale interakcije
Istovremeno davanje testosterona sa ACTH ili kortikosteroidima može da
pojača stvaranje edema; zbog toga ove aktivne supstance treba davati
oprezno, posebno kod pacijenata sa oboljenjima srca ili jetre ili kod
pacijenata za predispozicijom za nastanak edema.
Interakcije sa laboratorijskim testovima: androgeni mogu da snize nivo
tiroksin-vezujućeg globulina, što dovodi do smanjenja ukupnog nivoa T4 u
serumu i povećanog vezivanja T3 i T4 za smolu. Nivo slobodnog tireoidnog
hormona, pak, ostaje nepromijenjen, i nema kliničkih znakova disfunkcije
tireoideje.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Supstituciona terapija testosteronom može reverzibilno smanjiti
spermatogenezu (vidjeti djelove 4.8. i 5.3).
Trudnoća
Nebido nije indikovan za upotrebu kod žena i ne smije se uzimati u
trudnoći (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nebido nije indikovan za upotrebu kod žena i ne smije se uzimati tokom
perioda dojenja (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nebido nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilom niti na
rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Za neželjena dejstva vezana za upotrebu androgena vidjeti takođe i dio
4.4.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije lijekom Nebido
su akne i bol na mjestu primjene.
Pulmonalna mikroembolija usljed primjene uljanih rastvora može u
rijetkim slučajevima dovesti do znakova i simptoma kao što su kašalj,
dispneja, osjećanje slabosti, hiperhidroza, bol u grudima, vrtoglavica,
parastezije ili sinkopa. Ove reakcije se mogu javiti tokom ili
neposredno poslije primjene injekcije i reverzibilne su. Sa učestalošću
„rijetko“ prijavljivani su slučajevi plućne mikroembolije nastale usled
primjene uljanih rastvora od strane kompanije ili izvještača i oni se
odnose kako na kliničke studije (kod ≥ 1/10.000 i <1/1.000 injekcija)
tako i na postmarketinško iskustvo (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeni su slučajevi suspektnih anafilaktičkih reakcija nakon
primjene Nebido injekcija.
Androgeni mogu da ubrzaju razvoj subkliničkog karcinoma prostate i
benignu hiperplaziju prostate.
U Tabeli 1 ispod data su prijavljena neželjena dejstva klasifikovana
prema sistemima organa (MedDRA SOCs). Učestalost je bazirana na podacima
iz kliničkih studija i definisana kao česta (≥1/100 do <1/10) povremena
(≥1/1000 do <1/100) i rijetka (≥1/10000 do <1/1000). Navedena su
neželjena dejstva koja su prikupljena iz 6 kliničkih studija (N=422) i
za koja se smatra da postoji makar moguća povezanost sa primjenom lijeka
Nebido.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1: Kategorizovana relativna učestalost neželjenih reakcija na
lijek kod muškaraca, prema MedDRA SOC- zasnovana na podacima
prikupljenim iz šest kliničkih studija, N = 422 (100,0 %), tj. N =302
hipogonadna muškarca na terapiji i.m. injekcijama od po 4 ml i N = 120
sa 3 ml TU 250 mg/ml
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa | | | |
| | ([]1/100 do < 1/10) | ([]1/1000 do <1/100) | (≥ 1/10 000 |
| | | | do < 1/1000) |
+====================+=====================+======================+===============+
| Poremećaji krvi i | Policitemija | | |
| limfnog sistema | | | |
| | Povišen hematokrit* | | |
| | | | |
| | Povećan broj | | |
| | eritrocita* | | |
| | | | |
| | Povišen hemoglobin* | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Imunološki | | Hipersenzitivnost | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji | Povećanje tjelesne | Pojačan apetit | |
| metabolizma i | mase | | |
| ishrane | | Povišen | |
| | | glikozilovani | |
| | | hemoglobin | |
| | | | |
| | | Hiperholesterolemija | |
| | | | |
| | | Povišeni | |
| | | trigliceridi u krvi | |
| | | | |
| | | Povišen holesterol u | |
| | | krvi | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | |
| poremećaji | | | |
| | | Emocionalni | |
| | | poremećaj | |
| | | | |
| | | Insomnija | |
| | | | |
| | | Nemir | |
| | | | |
| | | Agresija | |
| | | | |
| | | Iritabilnost | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | |
| sistema | | | |
| | | Migrena | |
| | | | |
| | | Tremor | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Vaskularni | Napadi vrućine | Kardiovaskularni | |
| poremećaji | | poremećaj | |
| | | | |
| | | Hipertenzija | |
| | | | |
| | | Vrtoglavica | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Respiratorni, | | Bronhitis | |
| torakalni i | | Sinuzitis | |
| medijastinalni | | Kašalj | |
| poremećaji | | | |
| | | Dispneja | |
| | | | |
| | | Hrkanje | |
| | | | |
| | | Disfonija | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | Dijareja | |
| poremećaji | | | |
| | | Nauzeja | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | | Patološki testovi | |
| poremećaji | | funkcije jetre | |
| | | | |
| | | Povišene aspartat | |
| | | aminotransferaze | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Akne | Alopecija | |
| potkožnog tkiva | | | |
| | | Eritem | |
| | | | |
| | | Raš¹ | |
| | | | |
| | | Pruritus | |
| | | | |
| | | Suva koža | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji | | Artralgija | |
| mišićno-skeletnog, | | | |
| vezivnog i | | Bol u ekstremitetima | |
| koštanog tkiva | | | |
| | | Mišićni poremećaji² | |
| | | | |
| | | Muskuloskeletna | |
| | | ukočenost | |
| | | | |
| | | Povišena kreatin | |
| | | fosfokinaza u krvi | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | | Smanjen protok urina | |
| i urinarnog | | | |
| sistema | | Retencija urina | |
| | | | |
| | | Poremećaji urinarnog | |
| | | trakta | |
| | | | |
| | | Nokturija | |
| | | | |
| | | Disurija | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji | Povišen | Interepitelijalna | |
| reproduktivnog | prostata-specifičan | neoplazija prostate | |
| sistema i dojki | antigen | | |
| | | Induracija unutar | |
| | Patološke | prostate | |
| | vrijednosti | | |
| | ispitivanja | Prostatitis | |
| | prostate | | |
| | | Poremećaj funkcije | |
| | Benigna | prostate | |
| | hiperplazija | | |
| | prostate | Promjene libida | |
| | | | |
| | | Bol u testisima | |
| | | | |
| | | Induracija u grudima | |
| | | | |
| | | Bolne grudi | |
| | | | |
| | | Ginekomastija | |
| | | | |
| | | Povišena | |
| | | koncentracija | |
| | | estradiola | |
| | | | |
| | | Povišena | |
| | | koncentracija | |
| | | testosterona | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Različite vrste | Zamor | |
| reakcije na mjestu | reakcije na mjestu | | |
| primjene | primjene ³ | Astenija | |
| | | | |
| | | Hiperhidroza⁴ | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Povrede, trovanja | | | Pulmonarna |
| i komplikacije | | | |
| tokom operacija | | | mikroembolija |
| | | | usled |
| | | | |
| | | | primjene |
| | | | |
| | | | uljanih |
| | | | rastvora ** |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
* Učestalost utvrđena na osnovu upotrebe proizvoda koji sadrže
testosteron.
** Učestalost je zasnovana na broju primljenih injekcija.
U tabeli su korišćeni najpogodniji MedDRA termini kako bi se opisala
neželjena dejstva. Sinonimi ili stanja vezana za neželjena dejstva nisu
navedeni, ali ih svakako treba uzeti u obzir.
¹ Osip uključujući i papularni osip
² Mišićni poremećaji: mišićni spazam, istegnuće mišića, mijalgija
³ Različite reakcije na mjestu primjene: bol na mjestu primjene,
nelagodnost na mjestu primjene, svrab na mjestu primjene, eritem na
mjestu primjene, hematom na mjestu primjene, iritacija na mjestu
primjene, reakcija na mjestu primjene.
⁴ Hiperhidroza: Hiperhidroza i noćno znojenje
Opis odabranih neželjenih reakcija
Pulmonalna mikroembolija usljed primjene uljanih rastvora može u
rijetkim slučajevima dovesti do znakova i simptoma kao što su kašalj,
dispneja, osjećanje slabosti, hiperhidroza, bol u grudima, vrtoglavica,
parastezije ili sinkopa. Ove reakcije se mogu javiti tokom ili
neposredno poslije primjene injekcije i reverzibilne su. Sa učestalošću
„rijetko“ prijavljivani su slučajevi plućne mikroembolije od strane
kompanije ili izvještača i oni se odnose kako na kliničke studije (kod
≥1/10.000 i <1/1.000 injekcija) tako i na postmarketinško iskustvo
(vidjeti dio 4.4).
Uz prethodno pomenuta neželjena dejstva, prijavljivani su nervoza,
neprijateljsko raspoloženje, apneja prilikom spavanja, različite kožne
reakcije uključujući seboreju, pojačan rast dlaka, povećana učestalost
erekcija, kao i veoma rijetko zabilježeni slučajevi žutice prilikom
liječenja proizvodima koji sadrže testosteron.
Terapije visokim dozama ljekova sa testosteronom obično reverzibilno
prekidaju ili smanjuju spermatogenezu, stoga smanjuju veličinu testisa.
Liječenje hipogonadizma supstitucionom terapijom testosterona može u
rijetkim slučajevima dovesti do trajnih bolnih erekcija (prijapizam).
Visoke doze ili dugotrajna upotreba testosterona može ponekad da
pospješi pojavu retencije vode ili edema.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema posebnih terapijskih mjera koje treba preduzeti nakon predoziranja,
sem prekida terapije ili smanjenja doze lijeka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: androgeni, 3-oksoandrosten (4) derivati
ATC kod: G03BA03
Testosteron undekanoat je estar prirodnog androgena testosterona.
Aktivni oblik, testosteron, formira se cijepanjem bočnih lanaca.
Testosteron je najvažniji androgen kod muškaraca. On se u najvećoj mjeri
sintetiše u testisima i manjim dijelom u kori nadbubrežnih žlijezda.
Testosteron je odgovoran za ispoljavanje muških polnih karakteristika
tokom fetalnog perioda, ranog djetinjstva i puberteta, a time i za
očuvanje muškog fenotipa i androgen-zavisnih funkcija (npr.
spermatogeneze, akscesornih seksualnih žlijezda). Takođe je važan za
funkcije kože, mišića, skeleta, bubrega, jetre, koštane srži i CNS.
Zavisno od ciljnog organa, spektar djelovanja testosterona je uglavnom
androgenski (npr. kod prostate, sjemenih kesica, epididimisa) ili
protein-anabolički (kod mišića, kostiju, hematopoeze, bubrega, jetre).
Efekti testosterona u pojedinim organima se povećavaju poslije
perifernog pretvaranja u estradiol, koji se onda vezuje za receptore
estrogena u jedrima ciljnih ćelija, npr. hipofize, masnog tkiva, mozga,
kosti i Leydig-ovih ćelija testisa.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nebido je depo oblik testosteron undekanoata za intramuskularnu
primjenu, čime se izbjegava efekat prvog prolaza kroz jetru. Poslije
intramuskularne injekcije uljanog rastvora testosteron undekanoata,
jedinjenje se postepeno oslobađa iz depoa i skoro potpuno cijepa pod
uticajem esteraza iz seruma na testosteron i undekanoičnu kisjelinu.
Povećanje nivoa testosterona u serumu iznad bazalnih vrijednosti može da
se vidi već sjutradan po injektovanju.
Stanje dinamičke ravnoteže
Poslije prve intramuskularne injekcije sa 1000 mg testosteron
undekanoata kod hipogonadnih muškaraca, prosječne C_(max) vrijednosti od
38 nmol/l (11 ng/ml) postignute su poslije 7 dana. Druga doza je data 6
nedjelja poslije prve injekcije i postignute su maksimalne koncentracije
testosterona od oko 50 nmol/l (15 ng/ml). Konstantan dozni interval od
10 nedjelja je održavan tokom naredna 3 davanja, a stanja dinamičke
ravnoteže su postignuta između trećeg i petog davanja. Prosječne C_(max)
i C_(min) vrijednosti testosterona u stanju dinamičke ravnotežne su bile
oko 37 (11 ng/ml), odnosno 16 nmol/l (5 ng/ml). Srednja intra- i
interindividualna varijabilnost (koeficijent varijacije, %) C_(min)
vrijednosti je bila 22 % (opseg: 9-28%), odnosno 34% (opseg: 25-48%).
Distribucija
U serumu kod muškaraca oko 98% testosterona u cirkulaciji je vezano za
globulin koji vezuje polne hormone (engl. sex hormone binding globulin,
SHBG) i albumin. Samo slobodna frakcija testosterona se smatra biološki
aktivnom. Poslije intravesnke infuzije testosterona starijim muškarcima,
poluvrijeme eliminacije testosterona je bilo otprilike jedan sat, a
prividni volumen distribucije oko 1,0 l/kg.
Metabolizam
Testosteron, koji se uglavnom stvara cijepanjem estara iz testosteron
undekanoata, metaboliše se i izlučuje istim putem kao i endogeni
testosteron. Undekanoična kiselina se β-oksidacijom metaboliše na isti
način kao i druge alifatične karboksilne kiseline. Glavni aktivni
metaboliti testosterona su estradiol i dihidrotestosteron.
Eliminacija
Testosteron podliježe obimnom hepatičnom i ekstrahepatičnom metabolizmu.
Poslije unošenja radioaktivno obilježenog testosterona, oko 90%
radioaktivnosti se pojavljuje u urinu kao konjugat glukuronske i
sumporne kiseline, a 6% se pojavljuje u fecesu nakon prolaska kroz
enterohepatičnu cirkulaciju. Metaboliti u urinu uključuju androsteron i
etioholanolon. Poslije intramuskularne primjene ove depo formulacije,
stepen oslobađanja okarakterisan je poluvremenom od 90±40 dana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološka ispitivanja nijesu otkrila ni jedan drugi učinak osim onih
koji se baziraju na hormonskom profilu lijeka Nebido.
Korišćenjem modela reverzne mutacije (Ames test) ili ćelija jajnika
hrčka, nađeno je da testosteron in vitro nije mutagen. U studijama na
laboratorijskim životinjama pronađen je odnos između terapije
androgenima i izvjesnih karcinoma. Eksperimentalni podaci na pacovima su
pokazali veću incidencu karcinoma prostate poslije terapije
testosteronom.
Poznato je da polni hormoni potpomažu razvoj izvjesnih tumora
indukovanih poznatim kancerogenim agensima. Klinički značaj ovih
posljednjih ispitivanja nije poznat.
Ispitivanja fertiliteta kod glodara i primata su pokazala da terapija
testosteronom, zavisno od načina doziranja, može da oslabi plodnost zbog
supresije spermatogeneze.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Benzil benzoat
Ricinusovo ulje, prečišćeno
6.2. Inkompatibilnosti
Iako nema studija kompatibilnosti, ovaj lijek ne smije da se miješa sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
Lijek se mora upotrijebiti odmah poslije prvog otvaranja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Ampula
Unutrašnje pakovanje je ampula od tamnog stakla tip I ukupne zapremine 5
ml sa 4 ml rastvora za injekciju.
Bočica
Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I ukupne zapremine 6
ml sa sivim čepom od bromobutila (obložen ETFE folijom), aluminijumskim
zatvaračem i PP poklopcem, u kojoj se nalazi 4 ml rastvora za injekciju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Pri niskim temperaturama, osobine ovog uljanog rastvora mogu privremeno
biti izmijenjene (npr. veći viskozitet, zamagljenost). Ukoliko se čuva
na niskoj temperaturi, lijek prije primjene treba zagrijati na sobnu
temperaturu ili temperaturu tijela.
Prije upotrebe, treba vizuelno pregledati rastvor za intramuskularnu
injekciju. Može se koristiti samo bistar rastvor, bez čestica.
Lijek je namijenjen za pojedinačnu upotrebu, a svaki neiskorišćen
rastvor se mora uništiti u skladu sa propisima.
Ampula
Uputstvo za rukovanje ampulom:
Postoji urezana oznaka ispod obojenog dijela ampule do koje se puni
ampula. Prije otvaranja, provjerite da li je sav rastvor iz gornjih
dijelova prešao u donji dio ampule. Koristite obje ruke; dok držite
donji dieo ampule u jednoj ruci, drugom rukom odlomite gornji dio ampule
u pravcu suprotnom od obojenog dijela.
Bočica
Uputstvo za rukovanje bočicom:
Bočica je samo za jednokratnu upotrebu. Sadržaj bočice treba injektovati
intramuskularno odmah nakon punjenja šprica. Nakon skidanja plastićnog
poklopca (A) ne uklanjajte metalni prsten (B) na grlu bočice (C).
[]
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o., Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna
Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nebido^(®) rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, ampula, 1x4 ml:
2030/10/22-3783
Nebido^(®) rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, bočica, 1x4 ml:
2030/21/857 - 1572
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nebido^(®) rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, ampula, 1x4 ml:
30.03.2010.godine
Nebido^(®) rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, bočica, 1x4 ml:
11.06.2021.godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2021. godine
1. NAZIV LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
Nebido®, rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, 1 ampula od 4 ml
Nebido®, rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, 1 bočica od 4 ml
-----------------------------------------------------------------------
INN: testosteron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 250 mg testosteron undekanoata,
što odgovara 157,9 mg testosterona.
Jedna ampula/bočica sa 4 ml rastvora za injekciju sadrži 1000 mg
testosteron undekanoata, što odgovara 631,5 mg testosterona.
Ekscipijensi sa poznatim dejstvom:
Jedna ampula/bočica sadrži 2000 mg benzil benzoata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, žućkast uljani rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Supstituciona terapija testosteronom kod hipogonadizma muškaraca, kada
je nedostatak testosterona dokazan kliničkom slikom i biohemijskim
testovima (vidjeti dio 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jedna Nebido ampula/bočica (u kojoj je 1000 mg testosteron undekanoata)
daje se intramuskularno svakih 10 do 14 nedjelja. Ovaj režim davanja
omogućava dovoljan nivo testosterona u serumu, i ne dovodi do
akumulacije.
Započinjanje terapije
Prije započinjanja i u početku terapije treba izmjeriti nivo
testosterona u serumu. U zavisnosti od kliničkih simptoma i nivoa
testosterona u serumu, prvi interval davanja injekcija može da se smanji
na minimum od 6 nedjelja u poređenju sa preporučenim intervalom od 10 do
14 nedjelja za održavanje. Ovom početnom dozom, mnogo se brže postiže
stanje ravnoteže testosterona.
Održavanje i individualizacija terapije
Interval između injekcija treba da bude u preporučenom opsegu od 10 do
14 nedjelja. Tokom faze održavanja terapije, potrebno je pažljivo
praćenje nivoa testosterona u serumu. Preporučuje se redovno određivanje
testosterona u serumu. Određivanje treba raditi pri kraju intervala
između injekcija, uz praćenje kliničkih simptoma. Nivoi u serumu treba
da budu unutar donje trećine normalnih vrijednosti. Nivoi u serumu ispod
normalnih vrijednosti ukazivali bi na potrebu za skraćivanjem intervala
između injekcija. U slučaju visokih nivoa testosterona u serumu, može se
razmotriti mogućnost produžavanja intervala između injekcija.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Nebido nije indikovan za upotrebu kod djece i adolescenata, a klinički
nije procijenjena upotreba kod muškaraca ispod 18 godina starosti
(vidjeti dio 4.4).
Stariji pacijenti
Na osnovu ograničenog broja dostupnih podataka nije potrebno
prilagođavanje doze lijeka kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nijesu sprovedene formalne studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre. Upotreba lijeka Nebido je kontraindikovana kod muškaraca koji su
imali ili imaju tumor jetre (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nijesu sprovedene formalne studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega.
Način primjene
Intramuskularna upotreba.
Injekcija mora da se daje vrlo sporo (preko dva minuta). Nebido se
primjenjuje isključivo intramuskularnom injekcijom. Rukovodeći se
uobičajenim mjerama predostrožnosti za intramuskularno davanje, treba
obratiti pažnju da se Nebido ubrizga duboko u glutealni mišić. Posebno
treba paziti da se izbjegne ubrizgavanje u krvni sud (vidjeti dio 4.4.
pod Primjena). Sadržaj ampule/bočice treba ubrizgati intramuskularno
odmah po otvaranju (za uputstvo za bezbjedno otvaranje ampule vidjeti
dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Upotreba lijeka Nebido je kontraindikovana kod muškaraca sa:
• androgen-zavisnim karcinomom prostate ili mliječne žlijezde muškaraca
• ranije ili trenutno prisutnim tumorom jetre
• preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
materija (navedenih u dijelu 6.1).
Upotreba lijeka Nebido kod žena je kontraindikovana.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pedijatrijska populacija
Nebido se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata.
Nebido treba da se koristi samo kod dokazanog hipogonadizma (hiper- i
hipogonadotrofičnog) i ako je prije započinjanja terapije isključena
druga etiologija koja bi mogla biti odgovorna za ove simptome.
Insuficijencija testosterona mora biti jasno potvrđena kliničkom slikom
(gubitak sekundarnih polnih karakteristika, promjena u sastavu tijela,
astenija, smanjen libido, erektilna disfunkcija itd.) i potvrđena sa dva
odvojena određivanja nivoa testosterona u krvi.
Starija populacija
Iskustvo sa bezbjednom i efikasnom upotrebom lijeka Nebido kod
pacijenata preko 65 godina starosti je ograničeno. Trenutno nema
zajedničkog stava o referentnim vrijednostima testosterona za određenu
starosnu dob. Ipak, treba uzeti u obzir da starenjem fiziološke
vrijednosti testosterona u serumu opadaju.
Medicinska ispitivanja
Prije započinjanja liječenja testosteronom, svi pacijenti treba da prođu
detaljno ispitivanje da bi se isključio rizik od postojećeg karcinoma
prostate. Pregledi prostate i dojke se moraju raditi pažljivo i redovno,
u skladu sa preporučenim metodama (digitalni rektalni pregled i
određivanje PSA u serumu), svim pacijentima koji primaju testosteron
najmanje jednom godišnje, a dva puta godišnje starijima i pacijentima sa
kliničkim ili porodičnim faktorima rizika. U obzir treba uzeti i lokalne
vodiče o bezbjednom praćenju pacijenata na supstitucionoj terapiji
testosteronom.
Laboratorijski testovi
Nivo testosterona treba pratiti na početku terapije i u redovnim
intervalima tokom daljeg liječenja. Ljekar treba da individualno
prilagodi doziranje, kako bi se održao eugonadni nivo testosterona. Kod
pacijenata na dugotrajnoj androgenoj terapiji, periodično treba
provjeriti sljedeće laboratorijske parametre: hemoglobin, hematokrit,
funkcionalne testove jetre i lipidni profil (vidjeti dio 4.8).
Zbog varijabilnosti u laboratorijskim vrijednostima, sva određivanja
koncentracija testosterona bi trebalo obavljati u istoj laboratoriji.
Tumori
Androgeni mogu da ubrzaju razvoj subkliničkog karcinoma prostate i
benigne hiperplazije prostate.
Kod pacijenata sa karcinomom koji imaju rizik od hiperkalcijemije (i
udružene hiperkalciurije) lijek Nebido bi trebalo primjenjivati oprezno,
zbog mogućih metastaza na kostima. Kod ovih pacijenata se preporučuje
redovno praćenje koncentracije kalcijuma u serumu.
Prijavljeni su slučajevi benignih i malignih tumora jetre kod korisnika
hormonskih supstanci poput androgenih jedinjenja. Ukoliko dođe do teških
problema u gornjem abdomenu, uvećanja jetre ili znakova
intraabdominalnog krvarenja kod muškaraca koji koriste Nebido, u
diferencijalnoj dijagnozi treba uzeti u obzir i tumor jetre.
Srčana, jetrena ili bubrežna insuficijencija
Kod pacijenata koji boluju od teške insuficijencije srca, jetre ili
bubrega, ili ishemijske bolesti srca, terapija testosteronom može da
izazove ozbiljne komplikacije koje se karakterišu edemom, sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom ili bez nje. U ovakvim slučajevima
terapija se mora odmah prekinuti.
Jetrena ili bubrežna insuficijencija
Nijesu rađena ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti ovog lijeka kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Zbog toga, kod ovih
pacijenata supstitucionu terapiju testosteronom treba sprovoditi
oprezno.
Srčana insuficijencija
Potrebno je obratiti pažnju kod pacijenata sa predispozicijom za
nastanak edema, npr. u slučaju teške srčane, jetrene ili bubrežne
insuficijencije, ili ishemijske bolesti srca, jer terapija androgenima
može dovesti do povećanog zadržavanja natrijuma i vode. U slučaju
ozbiljnih komplikacija praćenih edemom sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom ili bez nje, terapija se odmah mora obustaviti (vidjeti
dio 4.8).
Testosteron može dovesti do povećanja krvnog pritiska, te lijek Nebido
treba koristiti sa oprezom kod muškaraca sa hipertenzijom.
Poremećaj koagulacije
Opšte je pravilo da se pri upotrebi intramuskularne injekcije kod
pacijenata sa stečenim ili nasljednim
poremećajima koagulacije krvi uvijek treba pridržavati ograničenja.
Zabilježeno je da testosteron i njegovi derivati povećavaju aktivnost
oralnih antikoagulanasa, derivata
kumarina (vidjeti dio 4.5).
Testosteron treba oprezno koristiti kod pacijenata sa trombofilijom ili
sa faktorima rizika za vensku tromboemboliju (VTE) s obzirom na
postmarketinška ispitivanja i prijave trombotičnih događaja kod ovih
pacijenata tokom terapije testosteronom (npr. duboka venska tromboza,
plućna embolija, okularna tromboza). Kod pacijenata sa trombofilijom,
slučajevi VTE su prijavljeni čak i tokom antikoagulacione terapije, pa
nastavak primjene terapije testosteronom nakon prve pojave tromboze
treba pažljivo procijeniti. U slučaju nastavka terapije treba preduzeti
odgovarajuće mjere kako bi se smanjio rizik od VTE.
Ostala stanja
Nebido treba sa posebnom pažnjom primjenjivati kod pacijenata sa
epilepsijom i migrenom zato što može da dođe do pogoršanja ovih stanja.
Kod pacijenata liječenih androgenima kod kojih je poslije supstitucione
terapije postignuta normalna koncentracija testosterona u plazmi može da
dođe do povećane osjetljivosti na insulin.
Određeni klinički znaci: razdražljivost, nervoza, povećanje tjelesne
mase, produžene ili česte erekcije mogu ukazivati na povećanu izloženost
androgenima, što zahtijeva korekciju doze.
Može doći do potenciranja već postojeće apneje u toku sna.
Sportistima liječenim supstitucionom terapijom testosteronom zbog
primarnog ili sekundarnog hipogonadizma muškaraca treba objasniti da
aktivna supstanca lijeka može da da pozitivnu reakciju na antidoping
testovima.
Androgeni nijesu pogodni za povećanje mišićne mase niti za povećanje
fizičke sposobnosti kod zdravih osoba.
Ukoliko se uz preporučenu dozu lijeka Nebido simptomi povećane
izloženosti androgenima nastavljaju ili tokom liječenja ponovo jave,
treba definitivno obustaviti terapiju lijekom Nebido.
Zloupotreba droga i zavisnost
Testosteron se zloupotrebljava, obično u dozama većim od preporučenih za
odobrenu indikaciju, i u kombinaciji sa drugim anaboličkim androgenim
steroidima.
Zloupotreba testosterona i drugih anaboličkih androgenih steroida može
dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući: kardiovaskularne
(sa smrtnim ishodima u nekim slučajevima), hepatičke i/ili
psihijatrijske događaje. Zloupotreba testosterona može rezultovati
zavisnošću i simptomima obustave lijeka nakon značajnog smanjenja doze
ili naglog prekida upotrebe. Zloupotreba testosterona i drugih
anaboličkih androgenih steroida nosi ozbiljan zdravstveni rizik koji
treba umanjiti.
Primjena
Kao i svi uljani rastvori, Nebido se mora ubrizgati isključivo
intramuskularno i veoma sporo (u toku dva minuta). Pulmonalna
mikroembolija usljed primjene uljanih rastvora može u rijetkim
slučajevima dovesti do znakova i simptoma kao što su kašalj, dispneja,
osjećanje slabosti, hiperhidroza, bol u grudima, vrtoglavica,
parastezije ili sinkopa. Ove reakcije se mogu javiti tokom ili
neposredno poslije primjene injekcije i reverzibilne su. Stoga pacijenta
treba posmatrati tokom i neposredno nakon primjene svake injekcije kako
bi se na vrijeme mogli uočiti i prepoznati mogući znaci i simptomi
pulmonalne mikroembolije usljed primjene uljanih rastvora. Terapija je
obično suportivna, npr. primjena dopunskog kiseonika.
Prijavljeni su slučajevi suspektnih anafilaktičkih reakcija nakon
primjene Nebido injekcija.
Informacije o ekscipijensima:
Ovaj lijek sadrži 2000 mg benzil benzoata u svakoj ampuli/bočici od 4
ml, što odgovara koncentraciji od 500 mg/ml.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralni antikoagulansi
Postoje podaci da testosteron i njegovi derivati pojačavaju aktivnost
oralnih antikoagulanasa, derivata kumarina. Pacijente koji primaju
oralne antikoagulanse treba vrlo pažljivo pratiti, posebno na početku i
na kraju terapije androgenima. Preporučuje se češća kontrola
protrombinskog vremena i određivanje INR.
Ostale interakcije
Istovremeno davanje testosterona sa ACTH ili kortikosteroidima može da
pojača stvaranje edema; zbog toga ove aktivne supstance treba davati
oprezno, posebno kod pacijenata sa oboljenjima srca ili jetre ili kod
pacijenata za predispozicijom za nastanak edema.
Interakcije sa laboratorijskim testovima: androgeni mogu da snize nivo
tiroksin-vezujućeg globulina, što dovodi do smanjenja ukupnog nivoa T4 u
serumu i povećanog vezivanja T3 i T4 za smolu. Nivo slobodnog tireoidnog
hormona, pak, ostaje nepromijenjen, i nema kliničkih znakova disfunkcije
tireoideje.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Supstituciona terapija testosteronom može reverzibilno smanjiti
spermatogenezu (vidjeti djelove 4.8. i 5.3).
Trudnoća
Nebido nije indikovan za upotrebu kod žena i ne smije se uzimati u
trudnoći (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nebido nije indikovan za upotrebu kod žena i ne smije se uzimati tokom
perioda dojenja (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nebido nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilom niti na
rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Za neželjena dejstva vezana za upotrebu androgena vidjeti takođe i dio
4.4.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije lijekom Nebido
su akne i bol na mjestu primjene.
Pulmonalna mikroembolija usljed primjene uljanih rastvora može u
rijetkim slučajevima dovesti do znakova i simptoma kao što su kašalj,
dispneja, osjećanje slabosti, hiperhidroza, bol u grudima, vrtoglavica,
parastezije ili sinkopa. Ove reakcije se mogu javiti tokom ili
neposredno poslije primjene injekcije i reverzibilne su. Sa učestalošću
„rijetko“ prijavljivani su slučajevi plućne mikroembolije nastale usled
primjene uljanih rastvora od strane kompanije ili izvještača i oni se
odnose kako na kliničke studije (kod ≥ 1/10.000 i <1/1.000 injekcija)
tako i na postmarketinško iskustvo (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeni su slučajevi suspektnih anafilaktičkih reakcija nakon
primjene Nebido injekcija.
Androgeni mogu da ubrzaju razvoj subkliničkog karcinoma prostate i
benignu hiperplaziju prostate.
U Tabeli 1 ispod data su prijavljena neželjena dejstva klasifikovana
prema sistemima organa (MedDRA SOCs). Učestalost je bazirana na podacima
iz kliničkih studija i definisana kao česta (≥1/100 do <1/10) povremena
(≥1/1000 do <1/100) i rijetka (≥1/10000 do <1/1000). Navedena su
neželjena dejstva koja su prikupljena iz 6 kliničkih studija (N=422) i
za koja se smatra da postoji makar moguća povezanost sa primjenom lijeka
Nebido.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1: Kategorizovana relativna učestalost neželjenih reakcija na
lijek kod muškaraca, prema MedDRA SOC- zasnovana na podacima
prikupljenim iz šest kliničkih studija, N = 422 (100,0 %), tj. N =302
hipogonadna muškarca na terapiji i.m. injekcijama od po 4 ml i N = 120
sa 3 ml TU 250 mg/ml
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa | | | |
| | ([]1/100 do < 1/10) | ([]1/1000 do <1/100) | (≥ 1/10 000 |
| | | | do < 1/1000) |
+====================+=====================+======================+===============+
| Poremećaji krvi i | Policitemija | | |
| limfnog sistema | | | |
| | Povišen hematokrit* | | |
| | | | |
| | Povećan broj | | |
| | eritrocita* | | |
| | | | |
| | Povišen hemoglobin* | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Imunološki | | Hipersenzitivnost | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji | Povećanje tjelesne | Pojačan apetit | |
| metabolizma i | mase | | |
| ishrane | | Povišen | |
| | | glikozilovani | |
| | | hemoglobin | |
| | | | |
| | | Hiperholesterolemija | |
| | | | |
| | | Povišeni | |
| | | trigliceridi u krvi | |
| | | | |
| | | Povišen holesterol u | |
| | | krvi | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | |
| poremećaji | | | |
| | | Emocionalni | |
| | | poremećaj | |
| | | | |
| | | Insomnija | |
| | | | |
| | | Nemir | |
| | | | |
| | | Agresija | |
| | | | |
| | | Iritabilnost | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | |
| sistema | | | |
| | | Migrena | |
| | | | |
| | | Tremor | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Vaskularni | Napadi vrućine | Kardiovaskularni | |
| poremećaji | | poremećaj | |
| | | | |
| | | Hipertenzija | |
| | | | |
| | | Vrtoglavica | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Respiratorni, | | Bronhitis | |
| torakalni i | | Sinuzitis | |
| medijastinalni | | Kašalj | |
| poremećaji | | | |
| | | Dispneja | |
| | | | |
| | | Hrkanje | |
| | | | |
| | | Disfonija | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | Dijareja | |
| poremećaji | | | |
| | | Nauzeja | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | | Patološki testovi | |
| poremećaji | | funkcije jetre | |
| | | | |
| | | Povišene aspartat | |
| | | aminotransferaze | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Akne | Alopecija | |
| potkožnog tkiva | | | |
| | | Eritem | |
| | | | |
| | | Raš¹ | |
| | | | |
| | | Pruritus | |
| | | | |
| | | Suva koža | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji | | Artralgija | |
| mišićno-skeletnog, | | | |
| vezivnog i | | Bol u ekstremitetima | |
| koštanog tkiva | | | |
| | | Mišićni poremećaji² | |
| | | | |
| | | Muskuloskeletna | |
| | | ukočenost | |
| | | | |
| | | Povišena kreatin | |
| | | fosfokinaza u krvi | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | | Smanjen protok urina | |
| i urinarnog | | | |
| sistema | | Retencija urina | |
| | | | |
| | | Poremećaji urinarnog | |
| | | trakta | |
| | | | |
| | | Nokturija | |
| | | | |
| | | Disurija | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Poremećaji | Povišen | Interepitelijalna | |
| reproduktivnog | prostata-specifičan | neoplazija prostate | |
| sistema i dojki | antigen | | |
| | | Induracija unutar | |
| | Patološke | prostate | |
| | vrijednosti | | |
| | ispitivanja | Prostatitis | |
| | prostate | | |
| | | Poremećaj funkcije | |
| | Benigna | prostate | |
| | hiperplazija | | |
| | prostate | Promjene libida | |
| | | | |
| | | Bol u testisima | |
| | | | |
| | | Induracija u grudima | |
| | | | |
| | | Bolne grudi | |
| | | | |
| | | Ginekomastija | |
| | | | |
| | | Povišena | |
| | | koncentracija | |
| | | estradiola | |
| | | | |
| | | Povišena | |
| | | koncentracija | |
| | | testosterona | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Različite vrste | Zamor | |
| reakcije na mjestu | reakcije na mjestu | | |
| primjene | primjene ³ | Astenija | |
| | | | |
| | | Hiperhidroza⁴ | |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
| Povrede, trovanja | | | Pulmonarna |
| i komplikacije | | | |
| tokom operacija | | | mikroembolija |
| | | | usled |
| | | | |
| | | | primjene |
| | | | |
| | | | uljanih |
| | | | rastvora ** |
+--------------------+---------------------+----------------------+---------------+
* Učestalost utvrđena na osnovu upotrebe proizvoda koji sadrže
testosteron.
** Učestalost je zasnovana na broju primljenih injekcija.
U tabeli su korišćeni najpogodniji MedDRA termini kako bi se opisala
neželjena dejstva. Sinonimi ili stanja vezana za neželjena dejstva nisu
navedeni, ali ih svakako treba uzeti u obzir.
¹ Osip uključujući i papularni osip
² Mišićni poremećaji: mišićni spazam, istegnuće mišića, mijalgija
³ Različite reakcije na mjestu primjene: bol na mjestu primjene,
nelagodnost na mjestu primjene, svrab na mjestu primjene, eritem na
mjestu primjene, hematom na mjestu primjene, iritacija na mjestu
primjene, reakcija na mjestu primjene.
⁴ Hiperhidroza: Hiperhidroza i noćno znojenje
Opis odabranih neželjenih reakcija
Pulmonalna mikroembolija usljed primjene uljanih rastvora može u
rijetkim slučajevima dovesti do znakova i simptoma kao što su kašalj,
dispneja, osjećanje slabosti, hiperhidroza, bol u grudima, vrtoglavica,
parastezije ili sinkopa. Ove reakcije se mogu javiti tokom ili
neposredno poslije primjene injekcije i reverzibilne su. Sa učestalošću
„rijetko“ prijavljivani su slučajevi plućne mikroembolije od strane
kompanije ili izvještača i oni se odnose kako na kliničke studije (kod
≥1/10.000 i <1/1.000 injekcija) tako i na postmarketinško iskustvo
(vidjeti dio 4.4).
Uz prethodno pomenuta neželjena dejstva, prijavljivani su nervoza,
neprijateljsko raspoloženje, apneja prilikom spavanja, različite kožne
reakcije uključujući seboreju, pojačan rast dlaka, povećana učestalost
erekcija, kao i veoma rijetko zabilježeni slučajevi žutice prilikom
liječenja proizvodima koji sadrže testosteron.
Terapije visokim dozama ljekova sa testosteronom obično reverzibilno
prekidaju ili smanjuju spermatogenezu, stoga smanjuju veličinu testisa.
Liječenje hipogonadizma supstitucionom terapijom testosterona može u
rijetkim slučajevima dovesti do trajnih bolnih erekcija (prijapizam).
Visoke doze ili dugotrajna upotreba testosterona može ponekad da
pospješi pojavu retencije vode ili edema.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema posebnih terapijskih mjera koje treba preduzeti nakon predoziranja,
sem prekida terapije ili smanjenja doze lijeka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: androgeni, 3-oksoandrosten (4) derivati
ATC kod: G03BA03
Testosteron undekanoat je estar prirodnog androgena testosterona.
Aktivni oblik, testosteron, formira se cijepanjem bočnih lanaca.
Testosteron je najvažniji androgen kod muškaraca. On se u najvećoj mjeri
sintetiše u testisima i manjim dijelom u kori nadbubrežnih žlijezda.
Testosteron je odgovoran za ispoljavanje muških polnih karakteristika
tokom fetalnog perioda, ranog djetinjstva i puberteta, a time i za
očuvanje muškog fenotipa i androgen-zavisnih funkcija (npr.
spermatogeneze, akscesornih seksualnih žlijezda). Takođe je važan za
funkcije kože, mišića, skeleta, bubrega, jetre, koštane srži i CNS.
Zavisno od ciljnog organa, spektar djelovanja testosterona je uglavnom
androgenski (npr. kod prostate, sjemenih kesica, epididimisa) ili
protein-anabolički (kod mišića, kostiju, hematopoeze, bubrega, jetre).
Efekti testosterona u pojedinim organima se povećavaju poslije
perifernog pretvaranja u estradiol, koji se onda vezuje za receptore
estrogena u jedrima ciljnih ćelija, npr. hipofize, masnog tkiva, mozga,
kosti i Leydig-ovih ćelija testisa.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nebido je depo oblik testosteron undekanoata za intramuskularnu
primjenu, čime se izbjegava efekat prvog prolaza kroz jetru. Poslije
intramuskularne injekcije uljanog rastvora testosteron undekanoata,
jedinjenje se postepeno oslobađa iz depoa i skoro potpuno cijepa pod
uticajem esteraza iz seruma na testosteron i undekanoičnu kisjelinu.
Povećanje nivoa testosterona u serumu iznad bazalnih vrijednosti može da
se vidi već sjutradan po injektovanju.
Stanje dinamičke ravnoteže
Poslije prve intramuskularne injekcije sa 1000 mg testosteron
undekanoata kod hipogonadnih muškaraca, prosječne C_(max) vrijednosti od
38 nmol/l (11 ng/ml) postignute su poslije 7 dana. Druga doza je data 6
nedjelja poslije prve injekcije i postignute su maksimalne koncentracije
testosterona od oko 50 nmol/l (15 ng/ml). Konstantan dozni interval od
10 nedjelja je održavan tokom naredna 3 davanja, a stanja dinamičke
ravnoteže su postignuta između trećeg i petog davanja. Prosječne C_(max)
i C_(min) vrijednosti testosterona u stanju dinamičke ravnotežne su bile
oko 37 (11 ng/ml), odnosno 16 nmol/l (5 ng/ml). Srednja intra- i
interindividualna varijabilnost (koeficijent varijacije, %) C_(min)
vrijednosti je bila 22 % (opseg: 9-28%), odnosno 34% (opseg: 25-48%).
Distribucija
U serumu kod muškaraca oko 98% testosterona u cirkulaciji je vezano za
globulin koji vezuje polne hormone (engl. sex hormone binding globulin,
SHBG) i albumin. Samo slobodna frakcija testosterona se smatra biološki
aktivnom. Poslije intravesnke infuzije testosterona starijim muškarcima,
poluvrijeme eliminacije testosterona je bilo otprilike jedan sat, a
prividni volumen distribucije oko 1,0 l/kg.
Metabolizam
Testosteron, koji se uglavnom stvara cijepanjem estara iz testosteron
undekanoata, metaboliše se i izlučuje istim putem kao i endogeni
testosteron. Undekanoična kiselina se β-oksidacijom metaboliše na isti
način kao i druge alifatične karboksilne kiseline. Glavni aktivni
metaboliti testosterona su estradiol i dihidrotestosteron.
Eliminacija
Testosteron podliježe obimnom hepatičnom i ekstrahepatičnom metabolizmu.
Poslije unošenja radioaktivno obilježenog testosterona, oko 90%
radioaktivnosti se pojavljuje u urinu kao konjugat glukuronske i
sumporne kiseline, a 6% se pojavljuje u fecesu nakon prolaska kroz
enterohepatičnu cirkulaciju. Metaboliti u urinu uključuju androsteron i
etioholanolon. Poslije intramuskularne primjene ove depo formulacije,
stepen oslobađanja okarakterisan je poluvremenom od 90±40 dana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološka ispitivanja nijesu otkrila ni jedan drugi učinak osim onih
koji se baziraju na hormonskom profilu lijeka Nebido.
Korišćenjem modela reverzne mutacije (Ames test) ili ćelija jajnika
hrčka, nađeno je da testosteron in vitro nije mutagen. U studijama na
laboratorijskim životinjama pronađen je odnos između terapije
androgenima i izvjesnih karcinoma. Eksperimentalni podaci na pacovima su
pokazali veću incidencu karcinoma prostate poslije terapije
testosteronom.
Poznato je da polni hormoni potpomažu razvoj izvjesnih tumora
indukovanih poznatim kancerogenim agensima. Klinički značaj ovih
posljednjih ispitivanja nije poznat.
Ispitivanja fertiliteta kod glodara i primata su pokazala da terapija
testosteronom, zavisno od načina doziranja, može da oslabi plodnost zbog
supresije spermatogeneze.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Benzil benzoat
Ricinusovo ulje, prečišćeno
6.2. Inkompatibilnosti
Iako nema studija kompatibilnosti, ovaj lijek ne smije da se miješa sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
Lijek se mora upotrijebiti odmah poslije prvog otvaranja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Ampula
Unutrašnje pakovanje je ampula od tamnog stakla tip I ukupne zapremine 5
ml sa 4 ml rastvora za injekciju.
Bočica
Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla tip I ukupne zapremine 6
ml sa sivim čepom od bromobutila (obložen ETFE folijom), aluminijumskim
zatvaračem i PP poklopcem, u kojoj se nalazi 4 ml rastvora za injekciju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Pri niskim temperaturama, osobine ovog uljanog rastvora mogu privremeno
biti izmijenjene (npr. veći viskozitet, zamagljenost). Ukoliko se čuva
na niskoj temperaturi, lijek prije primjene treba zagrijati na sobnu
temperaturu ili temperaturu tijela.
Prije upotrebe, treba vizuelno pregledati rastvor za intramuskularnu
injekciju. Može se koristiti samo bistar rastvor, bez čestica.
Lijek je namijenjen za pojedinačnu upotrebu, a svaki neiskorišćen
rastvor se mora uništiti u skladu sa propisima.
Ampula
Uputstvo za rukovanje ampulom:
Postoji urezana oznaka ispod obojenog dijela ampule do koje se puni
ampula. Prije otvaranja, provjerite da li je sav rastvor iz gornjih
dijelova prešao u donji dio ampule. Koristite obje ruke; dok držite
donji dieo ampule u jednoj ruci, drugom rukom odlomite gornji dio ampule
u pravcu suprotnom od obojenog dijela.
Bočica
Uputstvo za rukovanje bočicom:
Bočica je samo za jednokratnu upotrebu. Sadržaj bočice treba injektovati
intramuskularno odmah nakon punjenja šprica. Nakon skidanja plastićnog
poklopca (A) ne uklanjajte metalni prsten (B) na grlu bočice (C).
[]
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o., Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna
Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nebido^(®) rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, ampula, 1x4 ml:
2030/10/22-3783
Nebido^(®) rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, bočica, 1x4 ml:
2030/21/857 - 1572
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Nebido^(®) rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, ampula, 1x4 ml:
30.03.2010.godine
Nebido^(®) rastvor za injekciju, 1000 mg/4 ml, bočica, 1x4 ml:
11.06.2021.godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2021. godine