Natrixam uputstvo za upotrebu
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+:=======================:+:===================================================:+:=======================:+
| Natrixam^(®), tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 5 mg + 1,5 mg |
| |
| blister, 30 (2 x 15) tableta |
| |
| Natrixam^(®), tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 10 mg + 1,5 mg |
| |
| blister, 30 (2 x 15) tableta |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Les Laboratoires Servier Industrie | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | 905 route de Saran, 45520 Gidy, Francuska | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Servier (Ireland) Industries Ltd | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irska | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Poljska | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Laboratorios Servier, S.L. | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Avda. de los Madronos, 33, Madrid 28043, Španija | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Egis Pharmaceuticals Private Limited Company (Egis | |
| | PLC) | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | H 1165 Budapest, Bökényföldi út 118-120, Mađarska | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Egis Pharmaceuticals Private Limited Company (Egis | |
| | PLC) | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | 9900 Körmend, Mátyás király u. 65, Mađarska | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Natrixam, 5 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem
Natrixam, 10 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem
INN: amlodipin, indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Natrixam, 5 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Jedna tableta sadrži 6,935 mg amlodipin besilata (što odgovara 5 mg
amlodipina) i 1,5 mg indapamida.
Natrixam, 10 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Jedna tableta sadrži 13,870 mg amlodipin besilata (što odgovara 10 mg
amlodipina) i 1,5 mg indapamida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Natrixam, 5 mg + 1,5 mg: bijela, okrugla, film tableta sa ugraviranim
[]na jednoj strani.
Natrixam, 10 mg + 1,5 mg: ružičasta, okrugla, film tableta sa
ugraviranim []na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Natrixam je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije, kao
supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan
kombinacijom indapamida i amlodipina, datim istovremeno i u istim
dozama.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje: jedna tableta lijeka Natrixam dnevno, kao pojedinačna doza.
Najbolje je uzeti ujutru sa vodom. Tabletu ne treba žvakati.
Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.
Ukoliko je potrebno izmijeniti doziranje, titraciju bi trebalo uraditi
pojedinačnim ljekovima.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija:
Efikasnost i bezbjednost lijeka Natrixam kod pedijatrijske populacije
nije utvrđena.
Podaci nijesu raspoloživi.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4):
Terapija je kontraindikovana kod teške renalne insuficijencije (klirens
kreatinina < 30 mL/min).
Kod pacijenata sa slabijom do umjerenom renalnom insuficijencijom,
podešavanje doze nije potrebno.
Starije osobe (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)
Stariji pacijenti mogu biti liječeni lijekom Natrixam u skladu sa
njihovom bubrežnom funkcijom.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4)
Kod teške insuficijencije jetre, terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa slabijom do umjerenom insuficijencijom jetre nijesu
ustanovljene dozne preporuke za amlodipin. Stoga, potreban je pažljiv
odabir doze i terapiju treba započeti nižim dozama (vidjeti odjeljke 4.4
i 5.2).
Način primjene:
Lijek se uzima oralno.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate
dihidropiridina ili na bilo koji ekscipijens naveden u odjeljku 6.1.
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 mL/min);
- Hepatička encefalopatija ili teška insuficijencija jetre;
- Hipokalemija;
- Laktacija;
- Teška hipotenzija;
- Šok, uključujući i kardiogeni šok;
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve ventrikule (npr. stenoza aorte
visokog stepena);
- Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog
akutnog infarkta miokarda.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Hepatička encefalopatija
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični
diuretici mogu izazvati hepatičku encefalopatiju, naročito u slučaju
disbalansa elektrolita. U ovakvim slučajevima primjenu lijeka Natrixam
potrebno je prekinuti zbog prisustva indapamida.
Fotosenzitivnost:
Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su
uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti odjeljak 4.8).
Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju
treba prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primjenu
diuretika, potrebno je zaštititi djelove izložene sunčevoj svjetlosti i
vještačkom UVA zračenju.
Posebne predostrožnosti za primjenu
Hipertenzivna kriza:
Bezbjednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nijesu
ustanovljene.
Balans vode i elektrolita:
- Nivo natrijuma u plazmi:
Nivo natrijuma u plazmi mora biti kontrolisan prije početka terapije i
redovno tokom trajanja terapije. Svaka terapija diureticima može
izazvati sniženje nivoa natrijuma, što može imati ozbijne posljedice.
Sniženje nivoa natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato
neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće obavljati kod
starijih i cirotičnih pacijenata (vidjeti odjeljke 4.8 i 4.9).
- Nivo kalijuma u plazmi:
Smanjenje kalijuma sa hipokalemijom je veliki rizik kod upotrebe
tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Rizik smanjenja nivoa
kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba spriječiti u nekim visoko rizičnim
populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bilo
da one uzimaju ili ne više ljekova u isto vreme, cirotični pacijenti sa
edemom i ascitom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa
insuficijencijom srca.
U ovim slučajevima hipokalemija povećava srčanu toksičnost
kardiotoničnih glikozida i rizik od poremećaja ritma.
Osobe sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bilo da je
produžen QT interval kongenitalnog ili jatrogenog porijekla.
Hipokalemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje
početak teških poremećaja ritma, posebno torsade de pointes, koji mogu
biti fatalani.
U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje nivoa kalijuma. Prvo
mjerenje nivoa kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od
početka terapije.
Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, neophodna je korekcija.
- Nivo kalcijuma u plazmi:
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti
izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje nivoa
kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje nivoa kalcijuma može biti
povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim
slučajevima terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije.
Glukoza u krvi: Zbog prisustva indapamida, kontrola glukoze u krvi je
značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je nivo kalijuma
nizak.
Srčana insuficijencija
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti uz oprez. U
dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) učestalost pojave plućnog edema
je bila viša u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je
primala placebo. Pacijentima sa hroničnom srčanom insuficijencijom
kalcijumske blokatore, uključujući amlodipin treba davati uz oprez jer
mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Renalna funkcija
Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima su potpuno efikasni
jedino kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (nivo
kreatinina niži od približno 25 mg/L, odnosno 220 µmol/L za odrasle).
Kod starijih osoba vrijednost kreatinina u plazmi treba da bude
usklađena tako da se uzme u obzir starost, težina i pol pacijenta.
Hipovolemija koja je posljedica gubitka vode i natrijuma izazvanih
diureticima, na početku terapije izaziva redukciju glomerularne
filtracije. Rezultat može biti povećanje nivoa ureje i kreatinina u
krvi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja
neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali
može pogoršati već postojeću renalnu insuficijenciju.
Pacijenti koji pate od renalne insuficijencije mogu uzimati amlodipin u
uobičajenim dozama. Promjene u koncentracijama amlodipina u plazmi
nijesu dovedene u vezu sa stepenom renalne insuficijencije. Amlodipin se
ne dijalizira.
Efekat lijeka Natrixam nije testiran kod pacijenata sa renalnom
disfunkcijom. Kod renalne insuficijencije doze lijeka Natrixam bi
trebale da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile
uzimane odvojeno.
Mokraćna kiselina
Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa
hiperurikemijom, usljed prisustva indapamida.
Oštećenje jetre:
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrijednosti PIK
više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ne postoje preporuke
za doziranje, zato bi amlodipin kod ovih pacijenata trebalo
primjenjivati u manjim dozama i uz oprez, u trenutku uvođenja terapije,
kao i kada se povećava doza.
Dejstvo lijeka Natrixam kao fiksne kombinacije, nije bilo ispitivano kod
pacijenata sa hepatičkom disfunkcijom. Uzimajući u obzir dejstvo
indapamida i amlodipina, Natrixam je kontraindikovan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem jetre, dok ga pacijentima sa blažim do umjerenim
oštećenjem jetre treba davati uz oprez.
Starije osobe
Stariji pacijenti mogu biti liječeni lijekom Natrixam u skladu sa
njihovom bubrežnom funkcijom (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Ekscipijensi
Natrixam ne bi trebalo davati pacijentima sa rijetkim, nasljednim
problemima intolerancije na galaktozu, deficijencijom Lapp laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vezano za amlodipin
Dantrolen (infuzija): Kod životinja se uočavaju smrtonosne ventrikularne
fibrilacije i kardiovaskularni kolaps nakon primjene verapamila i i.v.
dantrolena. Usljed rizika od pojave hiperkalemije preporučuje se
izbjegavanje uzimanja blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin
kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji kao i u liječenju maligne
hipertermije.
Uzimanje soka od grejpfruta sa amlodipinom se ne preporučuje jer
bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata što može
rezultovati jačim dejstvom sniženja krvnog pritiska.
Inhibitori CYP3A4: Konkomitantna upotreba amlodipina sa jakim ili
umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azoli, makrolidi kao
što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može
dovesti do povećanja izloženosti amlodipinu. Kliničke manifestacije ovih
razlika u farmakokinetici su izraženije kod starijih pacijenata. Kiničko
praćenje i podešavanje doze mogu biti neophodni.
Induktori CYP3A4: Nema podataka o dejstvu induktora CYP3A4 na amlodipin.
Konkomitantna upotreba induktora CYP3A4 (pr. rifampicin, hypericum
perforatum) može uzrokovati smanjenje koncentracije amlodipina u plazmi.
Amlodipin bi trebalo koristiti sa oprezom u kombinaciji sa induktorima
CYP3A4.
Dejstvo amlodipina na druge ljekove:
Efekat smanjenja krvnog pritiska amlodipina uvećava efekat smanjenja
krvnog pritiska drugih antihipertenzivnih ljekova.
U kliničkim studijama koje ispituju interakcije među ljekovima,
amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina,
varfarina ili ciklosporina.
Simvastatin: koadministracija višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80
mg simvastatina rezultira povećanjem koncentracije simvastatina za 77% u
poređenju sa simvastatinom datim pojedinačno. Dozu simvastatina bi
trebalo ograničiti na 20 mg kod pacijenata koji uzimaju amlodipin.
Vezano za indapamid:
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Litijum:
Povišeni nivoi litijuma u plazmi sa znacima predoziranja, kao u slučaju
dijete bez uzimanja soli (snižen nivo ekskrecije litijuma urinom).
Međutim, ako je upotreba diuretika neophodna, potrebno je pažljivo
praćenje nivoa litijuma i podešavanje doze.
Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju:
Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes:
- antiaritmici klase IA (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);
- antiaritmici klase III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, sotalol);
- neki antipsihotici: fenotiazini (hlorpromazin, ciamemazin,
levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulpirid,
sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol),
drugi ljekovi kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, i.v.
eritromicin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin,
moksifloksacin, i.v. vinkamin.
Povišen je rizik od pojave ventrikularnih aritmija, naričito torsade de
pointes (hipokalemija je faktor rizika). Praćenje nivoa kalijuma i
korekcija ako je neophodno, prije uvođenja terapije. Kliničko praćenje,
elektroliti u plazmi i praćenje EKG-a.
Upotrebaljavati supstance koje nemaju manu da izazivaju torsade de
pointes u slučaju hipokalemije.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući COX-2
selektivne inhibitore i acetilsalicilnu kiselinu u višim dozama (≥ 3
g/dan):
Moguće smanjenje antihipertenzivnog dejstva indapamida.
Rizik od akutne renalne insuficijencije kod dehidriranih pacijenata
(smanjena glomerularna filtracija). Pacijente treba hidrirati i pratiti
bubrežnu funkciju od započinjanja terapije.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori):
Prilikom iniciranja terapije ACE inhibitorom kod već prisutnog smanjenja
koncentracije natrijuma (naročito kod pacijenata sa stenozom renalne
arterije) postoji rizik od iznenadne hipotenzije i/ili akutne renalne
insuficijencije.
U hipertenziji, ako je prethodna terapija diureticima izazvala smanjenje
nivoa natrijuma, neophodno je:
- prekinuti terapiju diuretikom 3 dana prije započinjanja terapije ACE
inhibitorima i ponovo uvesti hipokalemijski diuretik ako je potrebno;
- ili započeti terapiju ACE inhibitorom niskim početnim dozama i
postepeno povećavati dozu.
Kod hronične srčane insuficijencije, terapiju ACE inhibitorom bi trebalo
započeti veoma niskim dozama, po mogućstvu nakon redukcije doze
konkomitantnog hipokalemijskog diuretika.
U svim slučajevima, pratiti renalnu funkciju (kreatinin u plazmi) tokom
prvih nedjelja terapije ACE inhibitorom.
Drugi ljekovi koji izazivaju hipokalemiju: amfotericin B (i.v), gluko- i
kortikosteroidi (za sistemsku primjenu), tetrakosaktid, stimulantni
laksativi:
Povećan rizik od hipokalemije (aditivni efekat).
Praćenje nivoa kalijuma u plazmi i korigovanje po potrebi. Mora se
posebno obratiti pažnja prilikom konkomitantne upotrebe sa digitalisom.
Koristiti nestimulantne laksative.
Preparati digitalisa:
Nizak nivo kalijuma potencira toksični efekat kardiotoničnih glikozida.
Treba pratiti nivo kalijuma i EKG, i ako je neophodno, ponovo razmotriti
terapiju.
Baklofen:
Potenciranje antihipertenzivnog efekta.
Hidrirati pacijenta; pratiti renalnu funkciju na početku terapije.
Alopurinol
Konkomitantna terapija sa indapamidom može povećati incidencu za pojavu
reakcija preosjetljivosti na alopurinol.
Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju:
Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren):
Dok su racionalne kombinacije korisne kod nekih pacijenata, hipokalemija
i hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom
ili dijabetesom) se ipak mogu javiti. Trebalo bi pratiti nivo kalijuma i
EKG i revidirati terapiju po potrebi.
Metformin:
Laktatna acidoza usljed primjene metformina izazvana mogućom renalnom
insuficijencijom vezanom za diuretike i posebno za diuretike Henleove
petlje.
Ne koristiti metformin kada je nivo kreatinina u plazmi iznad 15 mg/L
(135 µmol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 µmol/L) kod žena.
Jodirana kontrastna sredstva:
U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik
pojave akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke
doze jodiranih kontrastnih sredstava.
Treba sprovoditi rehidrataciju prije primjene jodiranih jedinjenja.
Imipraminu slični antidepresivi, neuroleptici:
Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske
hipotenzije (aditivni efekt).
Kalcijum (soli):
Rizik povećanja nivoa kalcijuma zbog redukovane eliminacije kalcijuma
urinom.
Ciklosporin, takrolimus:
Rizik povećanja nivoa kreatinina bez promjena cirkulišućeg nivoa
ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.
Kortikosteroidi, tetrakozaktid (sistemska primjena):
Redukcija antihipertenzivnog dejstva (retencija soli i vode izazvana
kortikosteroidima).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Na osnovu podataka o pojedinačnim komponentama vezano za trudnoću i
dojenje:
Lijek Natrixam se ne preporučuje tokom trudnoće.
Lijek Natrixam je kontraindikovan tokom dojenja.
Trudnoća:
U vezi sa amlodipinom:
Bezbjednost primjene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.
U studijama na životinjama je primijećena reproduktivna toksičnost pri
uzimanju većih doza (vidjeti odjeljak 5.3).
U vezi sa indapamidom:
Nema podataka ili su podaci o upotrebi indapamida kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Produženo izlaganje tiazidima
u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao
i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu
ishemiju i usporavanje rasta.
Štaviše, rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije u
novorođenčadi prijavljeni su nakon izlaganja lijeku neposredno pred
porođaj.
Studije na životinjama ne pokazuju direktna ni indirektna štetna dejstva
u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3).
Dojenje:
U vezi sa amlodipinom:
Nije poznato da li se amlodipin izlučuje mlijekom.
U vezi sa indapamidom:
Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida i njegovih metabolita
humanim mlijekom. Indapamid je usko povezan sa tiazidnim diureticima
koji su u toku dojenja dovedeni u vezu sa smanjenjem i čak, supresijom
laktacije. Može doći do preosjetljivosti na sulfonamidske derivate i
hipokalemije.
Ne može biti isključeno postojanje rizika za novorođančad i bebe.
Fertilnost:
U vezi sa amlodipinom:
Kod nekih pacijenata koji su koristili blokatore kalcijumskih kanala,
zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida
koje mogu umanjiti mogućnost oplođenja. Klinički podaci o potencijalnom
dejstvu amlodipina na fertilnost su nedovoljni. U jednoj studiji na
pacovima su uočena neželjena dejstva na fertilnost mužijaka (vidjeti
odjeljak 5.3).
U vezi sa indapamidom:
Studije reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale uticaj na fertilitet
ženki i mužijaka pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Ne očekuje se uticaj na
fertilnost kod ljudi.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Natrixam ima mali ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom vožnje i rukovanja mašinama:
- Amlodipin može imati mali ili umjeren uticaj na sposobnost za vožnju i
upravljanje mašinama. Ako pacijent pati od nesvjestice, glavobolje,
zamora ili mučnine njegova sposobnost da reaguje može biti smanjena.
Potrebna je pažnja, naročito na početku terapije.
- Indapamid ne utiče na budnost ali kod nekih pacijenata može doći do
pojave različitih reakcija povezanih sa padom krvnog pritiska,
naročito na početku terapije ili kada se dodaju drugi
antihipertenzivi.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pri pojedinačnoj upotrebi
indapamida i amlodipina su somnolencija, nesvjestica, glavobolja,
palpitacije, crvenilo lica, abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova,
edemi i umor.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U toku terapije indapamidom ili amlodipinom primijećena su navedena
neželjena dejstva koja su rangirana prema sljedećoj učestalosti: veoma
česta (≥1/10), česta (od ≥1/100 do <1/10), povremena (od ≥1/1000 do
<1/100), rijetka (od ≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10000);
nepoznata (ne može se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).
+:------------------:+:-----------------------:+:------------:+:---------------:+
| Klasifikacija | Neželjena dejstva | Učestalost |
| sistema organa | | |
| prema MedDRA | | |
| | +--------------+-----------------+
| | | Amlodipin | Indapamid |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Leukocitopenija | Veoma | Veoma rijetka |
| krvotoka i limfnog | | rijetka | |
| sistema | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Trombocitopenija | Veoma | Veoma rijetka |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Agranulocitoza | - | Veoma rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hemolitička anemija | - | Veoma rijetka |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Imunološki | Alergijske reakcije | Veoma | - |
| poremećaji | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Hipokalemija | - | Česta |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | tokom kliničkih |
| | | | studija, |
| | | | hipokalemija |
| | | | (koncentracija |
| | | | kalijuma u |
| | | | plazmi <3,4 |
| | | | mmol/L) je |
| | | | primijećena kod |
| | | | 10% pacijenata, |
| | | | a <3,2 mmol/L |
| | | | kod 4% |
| | | | pacijenata |
| | | | poslije 4 do 6 |
| | | | nedjelja |
| | | | terapije. |
| | | | Poslije 12 |
| | | | nedjelja |
| | | | terapije, |
| | | | srednji pad |
| | | | koncentracije |
| | | | kalijuma u |
| | | | plazmi je bio |
| | | | 0,23 mmol/L |
| | | | (vidjeti |
| | | | odjeljak 4.4) |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hiperglikemija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hiperkalcemija | - | Veoma rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hiponatremija sa | - | Nepoznata |
| | hipovolemijom* | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Psihijatrijski | Insomnija | Povremena | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Promjene raspoloženja | Povremena | - |
| | (uključujući | | |
| | anksioznost) | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Depresija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Konfuzija | Rijetka | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Somnolencija | Česta | - |
| sistema | | (naročito na | |
| | | početku | |
| | | terapije) | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Nesvjestica | Česta | - |
| | | (naročito na | |
| | | početku | |
| | | terapije) | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Glavobolja | Česta | Rijetka |
| | | (naročito na | |
| | | početku | |
| | | terapije) | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Tremor | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Disgeuzija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Sinkopa | Povremena | Nepoznata |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hipoestezija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Parestezija | Povremena | Rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Vrtoglavica | - | Rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hipertonija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Periferna neuropatija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Poremećaj vida | Povremena | - |
| funkcije oka | (uključujući diplopiju) | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Miopija | - | Nepoznata |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Zamućen vid | - | Nepoznata |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Poremećaji vida | - | Nepoznata |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | Povremena | - |
| labirinta | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Česta | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Infarkt miokarda | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Aritmija (uključujući i | Veoma | Veoma rijetka |
| | bradikardiju, | rijetka | |
| | ventrikularnu | | |
| | tahikardiju i atrijalnu | | |
| | fibrilaciju) | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznata |
| | (potencijalno fatalne) | | (vidjeti |
| | | | odjeljak 4.4 i |
| | | | 4.5) |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Vaskularni | Crvenilo lica | Česta | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hipotenzija | Povremena | Veoma rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Vaskulitis | Veoma | - |
| | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Povremena | - |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Rinitis | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Kašalj | Veoma | - |
| | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol | Česta | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Mučnina | Česta | Rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Povraćanje | Povrenema | Povremena |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Dispepsija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Promjene u ritmu | Povremena | - |
| | pražnjenja crijeva | | |
| | (uključujući dijareju i | | |
| | konstipaciju) | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Suva usta | Povremena | Rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Pankreatitis | Veoma | Veoma rijetka |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Gastritis | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hiperplazija desni | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Opstipacija | Povremena | Rijetka |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis | Veoma | Nepoznata |
| poremećaji | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Žutica | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Povišeni enzimi jetre | Veoma | Nepoznata |
| | | rijetka** | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Abnormalna funkcija | - | Veoma rijetka |
| | jetre | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Mogućnost pojave | - | Nepoznata |
| | hepatičke | | (vidjeti |
| | encefalopatije u | | odjeljke 4.3 i |
| | slučaju insuficijencije | | 4.4) |
| | jetre | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | Makulopapularne | - | Česta |
| potkožnog tkiva | erupcije | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Purpura | Povremena | Povremena |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Alopecija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Diskoloracija kože | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hiperhidroza | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Pruritus | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Osip | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Egzantem | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Angioedem | Veoma | Veoma rijetka |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Urtikarija | Veoma | Veoma rijetka |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Toksična epidermalna | - | Veoma rijetka |
| | nekroliza | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Steven Johnson-ov | Veoma | Veoma rijetka |
| | sindrom | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Eritema multiforme | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Eksfolijativni | Veoma | - |
| | dermatitis | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Kvinkeov edem | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Fotosenzitivne reakcije | Veoma | Prijavljeni su |
| | | rijetka | slučajevi |
| | | | fotosenzitivnih |
| | | | reakcija |
| | | | (vidjeti |
| | | | odjeljak 4.4) |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Moguće pogoršanje | - | Nepoznata |
| | prethodnog akutnog | | |
| | diseminovanog lupusa | | |
| | eritematozusa | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Otok u zglobovima | Česta | - |
| mišićno-skeletnog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Artralgija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Mijalgija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Grčevi u mišićima | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Bol u leđima | Povremena | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji na | Poremećaj mikturicije | Povremena | - |
| nivou bubrega i | | | |
| urinarnog sistema | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Nokturija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Povećana učestalost | Povremena | - |
| | mokrenja | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Renalna insuficijencija | - | Veoma rijetka |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Impotencija | Povremena | - |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i na | | | |
| dojkama | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Ginekomastija | Povremena | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Edem | Česta | - |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Umor | Česta | Rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Bol u grudima | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Astenija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Bol | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Slabost | Povremena | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Laboratorijska | Povećanje tjelesne | Povremena | - |
| ispitivanja | težine | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Smanjenje tjelesne | Povremena | - |
| | težine | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Produženi QT | - | Nepoznata |
| | | | (vidjeti |
| | | | odjeljke 4.4 i |
| | | | 4.5) |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Povećanje nivoa glukoze | - | Nepoznata |
| | u krvi i Povećanje | | Prikladnost |
| | nivoa mokraćne kiseline | | upotrebe ovih |
| | u krvi | | diuretika mora |
| | | | biti pažljivo |
| | | | razmotrena kod |
| | | | pacijenata sa |
| | | | gihtom i |
| | | | dijabetesom |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
*Odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni
gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne
metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovih događaja su mali.
**Uglavnom udružen sa holestazom.
Slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma su prijavljeni pri upotrebi
amlodipina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Ne postoje podaci o predoziranju lijekom Natrixam.
Amlodipin
Iskustvo sa amlodipinom u smislu namjernog predoziranja je ograničeno.
Simptomi
Raspoloživi podaci pokazuju da bi veliko predoziranje moglo da dovede do
velike periferne vazodilatacije i moguće, do refleksne tahikardije.
Prijavljeni su izražena i vjerovatno produžena sistemska hipotenzija
koja može dovesti do i uključivati šok sa fatalnim ishodom.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu kardiovaskularnu podršku uključujući praćenje srčane i
respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena
cirkulišuće tečnosti i lučenja urina.
Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska
vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija
za njegovu primjenu. Intravenski dat kalcijum-glukonat može biti od
koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.
Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih
dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakom
administracije 10 mg amlodipina smanjuje apsorpciju amlodipina.
S obzirom da se amlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme nije
vjerovatno da bi dijaliza bila od koristi.
Indapamid
Simptomi
Indapamid nije toksičan do doze od 40 mg, odnosno 27 puta veće od
terapijske.
Znaci akutnog trovanja su poremećaji vode i elektrolita (hiponatremija,
hipokalemija). Klinički, moguća je pojava sljedećih reakcija: mučnina,
povraćanje, hipotenzija, vrtoglavica, grčevi, pospanost, konfuzija,
poliurija ili oligurija koja može progredirati do anurije (izazvana
hipovolemijom).
Terapija
Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka
(ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim
uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se
ne vrate u normalu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori kalcijumovih kanala i diuretici
ATC kod: C08GA02
Mehanizam dejstva
Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina
(blokatori sporih kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki
mišić.
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica
relaksantnog dejstva na glatke vaskularne mišiće.
Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom, farmakološki
povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju
natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno
izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma
i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina što je
praćeno antihipertenzivnim dejstvom.
Farmakodinamsko dejstvo
Studije faze II i III u kojima je indapamid primijenjen kao
monoterapija, su pokazale da indapamid ima antihipertenzivno dejstvo
koje traje 24 h. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke
osobine minimalne.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju
arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne
vaskularne rezistencije.
Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika
prekomjerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja
povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne
treba povećavati.
Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog
i dugog trajanja, indapamid:
- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i
HDL-holesterola,
- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod dijabetičnih
hipertenzivnih pacijenata.
Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuje se
klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom
položaju u periodu od 24 sata. Akutna hipotenzija nije karakteristika
primjene amlodipina zbog sporog početka djelovanja.
Amlodipin nije dovođen u vezu sa metaboličkim neželjenim dejstvima ili
promjenama lipida u plazmi i pogodan je za primjenu kod pacijenata sa
astmom, dijabetesom i gihtom.
Kilinička efikasnost i bezbjednost
Ispitivanja mortaliteta i morbiditeta nijesu rađena sa lijekom Natrixam.
U slučaju amlodipina, randomizirana dvostruko-slijepa studija
morbiditeta-mortaliteta pod nazivom „Studija sprečavanja srčanog udara
antihipertenzivnom terapijom i snižavanjem lipida“ (ALLHAT) je
sprovedena da bi se uporedile novije terapije: amlodipin 2,5-10 mg/dan
(blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE
inhibitor) kao terapija prvog izbora u odnosu na terapiju tiazidnim
diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan, kod blage do umjerene
hipertenzije.
Ukupno 33.357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili više su
randomizirani i praćeni tokom 4,9 godina, u prosjeku. Pacijenti su imali
najmanje jedan dodatni CHD faktor rizika, uklјučujući: prethodni infarkt
miokarda ili moždani udar (> 6 mjeseci prije ulaska u studiju) ili
dokumentovane druge aterosklerotske CVD (ukupno 51,5 %), dijabetes tip 2
(36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofiju lijeve komore
dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9 %),
aktivno pušenje (21,9 %).
Primarni ishod je bio sastavljen iz fatalne CHD i nefatalnog infarkta
miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije
amlodipinom i terapije hlortalidonom: RR 0,98 95 % CI (0,90-1,07)
p=0,65. Među sekundarnim ishodima, incidenca srčane insuficijencije
(komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog ishoda) je bila
značajno veća u grupi koja je primala amlodipin u poređenju sa grupom
koja je primala hlortalidon (10,2 % prema 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI
[1,25-1,52 ] p < 0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u
mortaliteta svih uzroka između grupe koja je primala amlodipin i grupe
koja je primala hlortalidon. RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02] p = 0,20.
Pedijatrijska populacija
Nema podataka za upotrebu lijeka Natrixam kod djece.
Evropska Agencija za ljekove je nosioca dozvole za stavljanje lijeka u
promet oslobodila obaveze predavanja rezultata studija u svim podgrupama
pedijatrijske populacije u terapiji hipertenzije (vidjeti odjeljak 4.2
za informacije o upotrebi kod pedijatrijske populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Istovremena primjena amlodipina i indapamida ne mijenja njihova
farmakokinetička svojstva u odnosu na pojedinačnu primjenu.
Amlodipin:
Amlodipin je inkorporiran u oblik sa trenutnim oslobađanjem.
Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme
Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primjene terapijskih doza uz
maksimalne nivoe u krvi između 6 i 12 sati nakon uzimanja doze. Utvrđeno
je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%. Volumen
distribucije je oko 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je
otprilike 97,5 % cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.
Hrana ne utiče na njegovu bioraspoloživost.
Biotransformacija/eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi 35-50 sati i u
skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se intezivno metaboliše
u jetri u neaktivne metabolite. 60% primijenjene doze se izlučuje urinom
u obliku metabolita, a 10% kao neizmijenjeni amlodipin.
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
Veoma ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre su raspoloživi. Pacijenti koji pate od
insuficijencije jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji uzrokuje
duži polu-život i povećan PIK za otprilike 40-60 %.
Primjena kod starijih pacijenata
Vrijeme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično
je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju
smanjivanja što dovodi do povećanja PIK i poluvremena eliminacije kod
starijih pacijenata. Povećanja PIK-a i poluvremena eliminacije kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanjima
u odnosu na starosnu grupu kojoj su ispitanici pripadali.
Indapamid:
1,5 mg indapamida je inkorporirano u oblik sa produženim oslobađanjem
zasnovan na matriksu u kojem je aktivna supstanca dispergovana i koji
omogućava produženo oslobađanje indapamida.
Resorpcija:
Oslobođena frakcija indapamida se kompletno i brzo resorbuje iz
digestivnog trakta.
Hrana u manjoj mjeri povećava brzinu resorpcije, ali ne utiče na
količinu resorbovane aktivne supstance.
Najveća koncentracija u serumu po uzimanju pojedinačne doze se dostiže
poslije otprilike 12 sati od uzimanja lijeka, dok ponovljeno doziranje
smanjuje variranje u koncentraciji u serumu između dvije uzete doze.
Postoji intra-individualna varijabilnost.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 h (prosječno 18 h).
Steady state se postiže nakon 7 dana.
Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije.
Eliminacija
Eliminacija je uglavnom urinom (70%) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih
metabolita.
Osobe sa povećanim rizikom
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je
nepromijenjena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu rađene pretkliničke studije sa lijekom Natrixam.
Amlodipin:
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen i
produžen porođaj i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama oko 50
puta većim od maksimalne preporučene doze izražene u mg/kg.
Uticaj na fertilnost
Nije bilo uticaja na fertilitet pacova koji su primali amlodipin
(mužijaci tokom 64, ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozi do 10
mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg
kao mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužijaci pacova
primali amlodipin besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom
dozom zasnovanom na mg/kg, primijećene su smanjene doze
folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjena gustina
sperme, broj zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.
Karcinogenost, mutagenost
Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin hranom tokom 2 godine u
dozama koje obezbjeđuju dnevne nivoe od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nijesu
primijećeni kancerogeni efekti. Najviša doza (za miševe slična
maksimalnoj preporučenoj dozi od 10 na bazi mg/m², a za pacove dvostruko
veća*) je bila približna maksimalnoj dozi koja se toleriše za miševe ali
ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu pokazale dejstvo na nivou gena ni hromozoma
povezano sa lijekom.
*Zasnovano na pacijentu težine 50 kg.
Indapamid:
Najveće doze primijenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do
8.000 puta veće od terapijske doze) su pokazale egzacerbaciju
diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja pri studijama
akutne toksičnosti indapamida primijenjenog intravenski ili
intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida,
odnosno bradipneja i periferalna vazodilatacija.
Indapamid nije pokazao mutagena ni kancerogena svojstva u testovima.
Studije reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale embriotiksična ni
teratogena tejstva kod pacova, miševa ni zečeva.
Nije bilo uticaja na fertilitet kod mužijaka ni ženki pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Natrixam, 5 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Jezgro tablete
Amlodipinski sloj
Kalcijum hidrogen fosfat, dihidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Magnezijum stearat (E572)
Skrob kukuruzni, preželatinizovani
Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
Indapamidski sloj
Hipromeloza 4000 mPas
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat (E572)
Povidon K30
Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
Flim obloga
Glicerol (E422)
Hipromeloza 6 mPas
Makrogol 6000
Magnezijum stearat (E572)
Titan dioksid (E171)
Natrixam, 10 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Jezgro tablete
Amlodipinski sloj
Kalcijum hidrogen fosfat, dihidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Magnezijum stearat (E572)
Skrob kukuruzni, preželatinizovani
Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
Indapamidski sloj
Hipromeloza 4000 mPas
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat (E572)
Povidon K30
Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
Flim obloga
Glicerol (E422)
Hipromeloza 6 mPas
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Makrogol 6000
Magnezijum stearat (E572)
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Natrixam, 5 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Al/PVC blister. U kutiji se nalaze 2 blistera sa po 15 tableta.
Natrixam, 10 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Al/PVC blister. U kutiji se nalaze 2 blistera sa po 15 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Natrixam®, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 5 mg + 1,5 mg,
blister, 30 tableta:
2030/17/214 – 793
Natrixam®, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 10 mg + 1,5 mg,
blister, 30 tableta:
2030/17/215 – 794
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Natrixam®, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 5 mg + 1,5 mg,
blister, 30 tableta:
28.02.2017.
Natrixam®, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 10 mg + 1,5 mg,
blister, 30 tableta:
28.02.2017.
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Februar, 2017.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+:=======================:+:===================================================:+:=======================:+
| Natrixam^(®), tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 5 mg + 1,5 mg |
| |
| blister, 30 (2 x 15) tableta |
| |
| Natrixam^(®), tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 10 mg + 1,5 mg |
| |
| blister, 30 (2 x 15) tableta |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Les Laboratoires Servier Industrie | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | 905 route de Saran, 45520 Gidy, Francuska | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Servier (Ireland) Industries Ltd | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irska | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Poljska | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Laboratorios Servier, S.L. | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Avda. de los Madronos, 33, Madrid 28043, Španija | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Egis Pharmaceuticals Private Limited Company (Egis | |
| | PLC) | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | H 1165 Budapest, Bökényföldi út 118-120, Mađarska | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Proizvođač: | Egis Pharmaceuticals Private Limited Company (Egis | |
| | PLC) | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | 9900 Körmend, Mátyás király u. 65, Mađarska | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Natrixam, 5 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem
Natrixam, 10 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem
INN: amlodipin, indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Natrixam, 5 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Jedna tableta sadrži 6,935 mg amlodipin besilata (što odgovara 5 mg
amlodipina) i 1,5 mg indapamida.
Natrixam, 10 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Jedna tableta sadrži 13,870 mg amlodipin besilata (što odgovara 10 mg
amlodipina) i 1,5 mg indapamida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Natrixam, 5 mg + 1,5 mg: bijela, okrugla, film tableta sa ugraviranim
[]na jednoj strani.
Natrixam, 10 mg + 1,5 mg: ružičasta, okrugla, film tableta sa
ugraviranim []na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Natrixam je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije, kao
supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan
kombinacijom indapamida i amlodipina, datim istovremeno i u istim
dozama.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje: jedna tableta lijeka Natrixam dnevno, kao pojedinačna doza.
Najbolje je uzeti ujutru sa vodom. Tabletu ne treba žvakati.
Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.
Ukoliko je potrebno izmijeniti doziranje, titraciju bi trebalo uraditi
pojedinačnim ljekovima.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija:
Efikasnost i bezbjednost lijeka Natrixam kod pedijatrijske populacije
nije utvrđena.
Podaci nijesu raspoloživi.
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4):
Terapija je kontraindikovana kod teške renalne insuficijencije (klirens
kreatinina < 30 mL/min).
Kod pacijenata sa slabijom do umjerenom renalnom insuficijencijom,
podešavanje doze nije potrebno.
Starije osobe (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)
Stariji pacijenti mogu biti liječeni lijekom Natrixam u skladu sa
njihovom bubrežnom funkcijom.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4)
Kod teške insuficijencije jetre, terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa slabijom do umjerenom insuficijencijom jetre nijesu
ustanovljene dozne preporuke za amlodipin. Stoga, potreban je pažljiv
odabir doze i terapiju treba započeti nižim dozama (vidjeti odjeljke 4.4
i 5.2).
Način primjene:
Lijek se uzima oralno.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate
dihidropiridina ili na bilo koji ekscipijens naveden u odjeljku 6.1.
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 mL/min);
- Hepatička encefalopatija ili teška insuficijencija jetre;
- Hipokalemija;
- Laktacija;
- Teška hipotenzija;
- Šok, uključujući i kardiogeni šok;
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve ventrikule (npr. stenoza aorte
visokog stepena);
- Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog
akutnog infarkta miokarda.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Hepatička encefalopatija
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični
diuretici mogu izazvati hepatičku encefalopatiju, naročito u slučaju
disbalansa elektrolita. U ovakvim slučajevima primjenu lijeka Natrixam
potrebno je prekinuti zbog prisustva indapamida.
Fotosenzitivnost:
Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su
uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti odjeljak 4.8).
Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju
treba prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primjenu
diuretika, potrebno je zaštititi djelove izložene sunčevoj svjetlosti i
vještačkom UVA zračenju.
Posebne predostrožnosti za primjenu
Hipertenzivna kriza:
Bezbjednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nijesu
ustanovljene.
Balans vode i elektrolita:
- Nivo natrijuma u plazmi:
Nivo natrijuma u plazmi mora biti kontrolisan prije početka terapije i
redovno tokom trajanja terapije. Svaka terapija diureticima može
izazvati sniženje nivoa natrijuma, što može imati ozbijne posljedice.
Sniženje nivoa natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato
neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće obavljati kod
starijih i cirotičnih pacijenata (vidjeti odjeljke 4.8 i 4.9).
- Nivo kalijuma u plazmi:
Smanjenje kalijuma sa hipokalemijom je veliki rizik kod upotrebe
tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Rizik smanjenja nivoa
kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba spriječiti u nekim visoko rizičnim
populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bilo
da one uzimaju ili ne više ljekova u isto vreme, cirotični pacijenti sa
edemom i ascitom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa
insuficijencijom srca.
U ovim slučajevima hipokalemija povećava srčanu toksičnost
kardiotoničnih glikozida i rizik od poremećaja ritma.
Osobe sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bilo da je
produžen QT interval kongenitalnog ili jatrogenog porijekla.
Hipokalemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje
početak teških poremećaja ritma, posebno torsade de pointes, koji mogu
biti fatalani.
U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje nivoa kalijuma. Prvo
mjerenje nivoa kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od
početka terapije.
Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, neophodna je korekcija.
- Nivo kalcijuma u plazmi:
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti
izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje nivoa
kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje nivoa kalcijuma može biti
povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim
slučajevima terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije.
Glukoza u krvi: Zbog prisustva indapamida, kontrola glukoze u krvi je
značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je nivo kalijuma
nizak.
Srčana insuficijencija
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti uz oprez. U
dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) učestalost pojave plućnog edema
je bila viša u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je
primala placebo. Pacijentima sa hroničnom srčanom insuficijencijom
kalcijumske blokatore, uključujući amlodipin treba davati uz oprez jer
mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Renalna funkcija
Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima su potpuno efikasni
jedino kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (nivo
kreatinina niži od približno 25 mg/L, odnosno 220 µmol/L za odrasle).
Kod starijih osoba vrijednost kreatinina u plazmi treba da bude
usklađena tako da se uzme u obzir starost, težina i pol pacijenta.
Hipovolemija koja je posljedica gubitka vode i natrijuma izazvanih
diureticima, na početku terapije izaziva redukciju glomerularne
filtracije. Rezultat može biti povećanje nivoa ureje i kreatinina u
krvi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja
neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali
može pogoršati već postojeću renalnu insuficijenciju.
Pacijenti koji pate od renalne insuficijencije mogu uzimati amlodipin u
uobičajenim dozama. Promjene u koncentracijama amlodipina u plazmi
nijesu dovedene u vezu sa stepenom renalne insuficijencije. Amlodipin se
ne dijalizira.
Efekat lijeka Natrixam nije testiran kod pacijenata sa renalnom
disfunkcijom. Kod renalne insuficijencije doze lijeka Natrixam bi
trebale da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile
uzimane odvojeno.
Mokraćna kiselina
Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa
hiperurikemijom, usljed prisustva indapamida.
Oštećenje jetre:
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrijednosti PIK
više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ne postoje preporuke
za doziranje, zato bi amlodipin kod ovih pacijenata trebalo
primjenjivati u manjim dozama i uz oprez, u trenutku uvođenja terapije,
kao i kada se povećava doza.
Dejstvo lijeka Natrixam kao fiksne kombinacije, nije bilo ispitivano kod
pacijenata sa hepatičkom disfunkcijom. Uzimajući u obzir dejstvo
indapamida i amlodipina, Natrixam je kontraindikovan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem jetre, dok ga pacijentima sa blažim do umjerenim
oštećenjem jetre treba davati uz oprez.
Starije osobe
Stariji pacijenti mogu biti liječeni lijekom Natrixam u skladu sa
njihovom bubrežnom funkcijom (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Ekscipijensi
Natrixam ne bi trebalo davati pacijentima sa rijetkim, nasljednim
problemima intolerancije na galaktozu, deficijencijom Lapp laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vezano za amlodipin
Dantrolen (infuzija): Kod životinja se uočavaju smrtonosne ventrikularne
fibrilacije i kardiovaskularni kolaps nakon primjene verapamila i i.v.
dantrolena. Usljed rizika od pojave hiperkalemije preporučuje se
izbjegavanje uzimanja blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin
kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji kao i u liječenju maligne
hipertermije.
Uzimanje soka od grejpfruta sa amlodipinom se ne preporučuje jer
bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata što može
rezultovati jačim dejstvom sniženja krvnog pritiska.
Inhibitori CYP3A4: Konkomitantna upotreba amlodipina sa jakim ili
umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azoli, makrolidi kao
što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može
dovesti do povećanja izloženosti amlodipinu. Kliničke manifestacije ovih
razlika u farmakokinetici su izraženije kod starijih pacijenata. Kiničko
praćenje i podešavanje doze mogu biti neophodni.
Induktori CYP3A4: Nema podataka o dejstvu induktora CYP3A4 na amlodipin.
Konkomitantna upotreba induktora CYP3A4 (pr. rifampicin, hypericum
perforatum) može uzrokovati smanjenje koncentracije amlodipina u plazmi.
Amlodipin bi trebalo koristiti sa oprezom u kombinaciji sa induktorima
CYP3A4.
Dejstvo amlodipina na druge ljekove:
Efekat smanjenja krvnog pritiska amlodipina uvećava efekat smanjenja
krvnog pritiska drugih antihipertenzivnih ljekova.
U kliničkim studijama koje ispituju interakcije među ljekovima,
amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina,
varfarina ili ciklosporina.
Simvastatin: koadministracija višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80
mg simvastatina rezultira povećanjem koncentracije simvastatina za 77% u
poređenju sa simvastatinom datim pojedinačno. Dozu simvastatina bi
trebalo ograničiti na 20 mg kod pacijenata koji uzimaju amlodipin.
Vezano za indapamid:
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Litijum:
Povišeni nivoi litijuma u plazmi sa znacima predoziranja, kao u slučaju
dijete bez uzimanja soli (snižen nivo ekskrecije litijuma urinom).
Međutim, ako je upotreba diuretika neophodna, potrebno je pažljivo
praćenje nivoa litijuma i podešavanje doze.
Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju:
Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes:
- antiaritmici klase IA (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);
- antiaritmici klase III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, sotalol);
- neki antipsihotici: fenotiazini (hlorpromazin, ciamemazin,
levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulpirid,
sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol),
drugi ljekovi kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, i.v.
eritromicin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin,
moksifloksacin, i.v. vinkamin.
Povišen je rizik od pojave ventrikularnih aritmija, naričito torsade de
pointes (hipokalemija je faktor rizika). Praćenje nivoa kalijuma i
korekcija ako je neophodno, prije uvođenja terapije. Kliničko praćenje,
elektroliti u plazmi i praćenje EKG-a.
Upotrebaljavati supstance koje nemaju manu da izazivaju torsade de
pointes u slučaju hipokalemije.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući COX-2
selektivne inhibitore i acetilsalicilnu kiselinu u višim dozama (≥ 3
g/dan):
Moguće smanjenje antihipertenzivnog dejstva indapamida.
Rizik od akutne renalne insuficijencije kod dehidriranih pacijenata
(smanjena glomerularna filtracija). Pacijente treba hidrirati i pratiti
bubrežnu funkciju od započinjanja terapije.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori):
Prilikom iniciranja terapije ACE inhibitorom kod već prisutnog smanjenja
koncentracije natrijuma (naročito kod pacijenata sa stenozom renalne
arterije) postoji rizik od iznenadne hipotenzije i/ili akutne renalne
insuficijencije.
U hipertenziji, ako je prethodna terapija diureticima izazvala smanjenje
nivoa natrijuma, neophodno je:
- prekinuti terapiju diuretikom 3 dana prije započinjanja terapije ACE
inhibitorima i ponovo uvesti hipokalemijski diuretik ako je potrebno;
- ili započeti terapiju ACE inhibitorom niskim početnim dozama i
postepeno povećavati dozu.
Kod hronične srčane insuficijencije, terapiju ACE inhibitorom bi trebalo
započeti veoma niskim dozama, po mogućstvu nakon redukcije doze
konkomitantnog hipokalemijskog diuretika.
U svim slučajevima, pratiti renalnu funkciju (kreatinin u plazmi) tokom
prvih nedjelja terapije ACE inhibitorom.
Drugi ljekovi koji izazivaju hipokalemiju: amfotericin B (i.v), gluko- i
kortikosteroidi (za sistemsku primjenu), tetrakosaktid, stimulantni
laksativi:
Povećan rizik od hipokalemije (aditivni efekat).
Praćenje nivoa kalijuma u plazmi i korigovanje po potrebi. Mora se
posebno obratiti pažnja prilikom konkomitantne upotrebe sa digitalisom.
Koristiti nestimulantne laksative.
Preparati digitalisa:
Nizak nivo kalijuma potencira toksični efekat kardiotoničnih glikozida.
Treba pratiti nivo kalijuma i EKG, i ako je neophodno, ponovo razmotriti
terapiju.
Baklofen:
Potenciranje antihipertenzivnog efekta.
Hidrirati pacijenta; pratiti renalnu funkciju na početku terapije.
Alopurinol
Konkomitantna terapija sa indapamidom može povećati incidencu za pojavu
reakcija preosjetljivosti na alopurinol.
Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju:
Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren):
Dok su racionalne kombinacije korisne kod nekih pacijenata, hipokalemija
i hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom
ili dijabetesom) se ipak mogu javiti. Trebalo bi pratiti nivo kalijuma i
EKG i revidirati terapiju po potrebi.
Metformin:
Laktatna acidoza usljed primjene metformina izazvana mogućom renalnom
insuficijencijom vezanom za diuretike i posebno za diuretike Henleove
petlje.
Ne koristiti metformin kada je nivo kreatinina u plazmi iznad 15 mg/L
(135 µmol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 µmol/L) kod žena.
Jodirana kontrastna sredstva:
U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik
pojave akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke
doze jodiranih kontrastnih sredstava.
Treba sprovoditi rehidrataciju prije primjene jodiranih jedinjenja.
Imipraminu slični antidepresivi, neuroleptici:
Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske
hipotenzije (aditivni efekt).
Kalcijum (soli):
Rizik povećanja nivoa kalcijuma zbog redukovane eliminacije kalcijuma
urinom.
Ciklosporin, takrolimus:
Rizik povećanja nivoa kreatinina bez promjena cirkulišućeg nivoa
ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.
Kortikosteroidi, tetrakozaktid (sistemska primjena):
Redukcija antihipertenzivnog dejstva (retencija soli i vode izazvana
kortikosteroidima).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Na osnovu podataka o pojedinačnim komponentama vezano za trudnoću i
dojenje:
Lijek Natrixam se ne preporučuje tokom trudnoće.
Lijek Natrixam je kontraindikovan tokom dojenja.
Trudnoća:
U vezi sa amlodipinom:
Bezbjednost primjene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.
U studijama na životinjama je primijećena reproduktivna toksičnost pri
uzimanju većih doza (vidjeti odjeljak 5.3).
U vezi sa indapamidom:
Nema podataka ili su podaci o upotrebi indapamida kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Produženo izlaganje tiazidima
u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao
i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu
ishemiju i usporavanje rasta.
Štaviše, rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije u
novorođenčadi prijavljeni su nakon izlaganja lijeku neposredno pred
porođaj.
Studije na životinjama ne pokazuju direktna ni indirektna štetna dejstva
u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3).
Dojenje:
U vezi sa amlodipinom:
Nije poznato da li se amlodipin izlučuje mlijekom.
U vezi sa indapamidom:
Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida i njegovih metabolita
humanim mlijekom. Indapamid je usko povezan sa tiazidnim diureticima
koji su u toku dojenja dovedeni u vezu sa smanjenjem i čak, supresijom
laktacije. Može doći do preosjetljivosti na sulfonamidske derivate i
hipokalemije.
Ne može biti isključeno postojanje rizika za novorođančad i bebe.
Fertilnost:
U vezi sa amlodipinom:
Kod nekih pacijenata koji su koristili blokatore kalcijumskih kanala,
zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida
koje mogu umanjiti mogućnost oplođenja. Klinički podaci o potencijalnom
dejstvu amlodipina na fertilnost su nedovoljni. U jednoj studiji na
pacovima su uočena neželjena dejstva na fertilnost mužijaka (vidjeti
odjeljak 5.3).
U vezi sa indapamidom:
Studije reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale uticaj na fertilitet
ženki i mužijaka pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Ne očekuje se uticaj na
fertilnost kod ljudi.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Natrixam ima mali ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom vožnje i rukovanja mašinama:
- Amlodipin može imati mali ili umjeren uticaj na sposobnost za vožnju i
upravljanje mašinama. Ako pacijent pati od nesvjestice, glavobolje,
zamora ili mučnine njegova sposobnost da reaguje može biti smanjena.
Potrebna je pažnja, naročito na početku terapije.
- Indapamid ne utiče na budnost ali kod nekih pacijenata može doći do
pojave različitih reakcija povezanih sa padom krvnog pritiska,
naročito na početku terapije ili kada se dodaju drugi
antihipertenzivi.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pri pojedinačnoj upotrebi
indapamida i amlodipina su somnolencija, nesvjestica, glavobolja,
palpitacije, crvenilo lica, abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova,
edemi i umor.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U toku terapije indapamidom ili amlodipinom primijećena su navedena
neželjena dejstva koja su rangirana prema sljedećoj učestalosti: veoma
česta (≥1/10), česta (od ≥1/100 do <1/10), povremena (od ≥1/1000 do
<1/100), rijetka (od ≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10000);
nepoznata (ne može se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).
+:------------------:+:-----------------------:+:------------:+:---------------:+
| Klasifikacija | Neželjena dejstva | Učestalost |
| sistema organa | | |
| prema MedDRA | | |
| | +--------------+-----------------+
| | | Amlodipin | Indapamid |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Leukocitopenija | Veoma | Veoma rijetka |
| krvotoka i limfnog | | rijetka | |
| sistema | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Trombocitopenija | Veoma | Veoma rijetka |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Agranulocitoza | - | Veoma rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hemolitička anemija | - | Veoma rijetka |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Imunološki | Alergijske reakcije | Veoma | - |
| poremećaji | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Hipokalemija | - | Česta |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | tokom kliničkih |
| | | | studija, |
| | | | hipokalemija |
| | | | (koncentracija |
| | | | kalijuma u |
| | | | plazmi <3,4 |
| | | | mmol/L) je |
| | | | primijećena kod |
| | | | 10% pacijenata, |
| | | | a <3,2 mmol/L |
| | | | kod 4% |
| | | | pacijenata |
| | | | poslije 4 do 6 |
| | | | nedjelja |
| | | | terapije. |
| | | | Poslije 12 |
| | | | nedjelja |
| | | | terapije, |
| | | | srednji pad |
| | | | koncentracije |
| | | | kalijuma u |
| | | | plazmi je bio |
| | | | 0,23 mmol/L |
| | | | (vidjeti |
| | | | odjeljak 4.4) |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hiperglikemija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hiperkalcemija | - | Veoma rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hiponatremija sa | - | Nepoznata |
| | hipovolemijom* | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Psihijatrijski | Insomnija | Povremena | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Promjene raspoloženja | Povremena | - |
| | (uključujući | | |
| | anksioznost) | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Depresija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Konfuzija | Rijetka | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Somnolencija | Česta | - |
| sistema | | (naročito na | |
| | | početku | |
| | | terapije) | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Nesvjestica | Česta | - |
| | | (naročito na | |
| | | početku | |
| | | terapije) | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Glavobolja | Česta | Rijetka |
| | | (naročito na | |
| | | početku | |
| | | terapije) | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Tremor | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Disgeuzija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Sinkopa | Povremena | Nepoznata |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hipoestezija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Parestezija | Povremena | Rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Vrtoglavica | - | Rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hipertonija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Periferna neuropatija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Poremećaj vida | Povremena | - |
| funkcije oka | (uključujući diplopiju) | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Miopija | - | Nepoznata |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Zamućen vid | - | Nepoznata |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Poremećaji vida | - | Nepoznata |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | Povremena | - |
| labirinta | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Česta | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Infarkt miokarda | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Aritmija (uključujući i | Veoma | Veoma rijetka |
| | bradikardiju, | rijetka | |
| | ventrikularnu | | |
| | tahikardiju i atrijalnu | | |
| | fibrilaciju) | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznata |
| | (potencijalno fatalne) | | (vidjeti |
| | | | odjeljak 4.4 i |
| | | | 4.5) |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Vaskularni | Crvenilo lica | Česta | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hipotenzija | Povremena | Veoma rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Vaskulitis | Veoma | - |
| | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Povremena | - |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Rinitis | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Kašalj | Veoma | - |
| | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol | Česta | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Mučnina | Česta | Rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Povraćanje | Povrenema | Povremena |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Dispepsija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Promjene u ritmu | Povremena | - |
| | pražnjenja crijeva | | |
| | (uključujući dijareju i | | |
| | konstipaciju) | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Suva usta | Povremena | Rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Pankreatitis | Veoma | Veoma rijetka |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Gastritis | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hiperplazija desni | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Opstipacija | Povremena | Rijetka |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis | Veoma | Nepoznata |
| poremećaji | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Žutica | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Povišeni enzimi jetre | Veoma | Nepoznata |
| | | rijetka** | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Abnormalna funkcija | - | Veoma rijetka |
| | jetre | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Mogućnost pojave | - | Nepoznata |
| | hepatičke | | (vidjeti |
| | encefalopatije u | | odjeljke 4.3 i |
| | slučaju insuficijencije | | 4.4) |
| | jetre | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | Makulopapularne | - | Česta |
| potkožnog tkiva | erupcije | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Purpura | Povremena | Povremena |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Alopecija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Diskoloracija kože | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Hiperhidroza | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Pruritus | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Osip | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Egzantem | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Angioedem | Veoma | Veoma rijetka |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Urtikarija | Veoma | Veoma rijetka |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Toksična epidermalna | - | Veoma rijetka |
| | nekroliza | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Steven Johnson-ov | Veoma | Veoma rijetka |
| | sindrom | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Eritema multiforme | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Eksfolijativni | Veoma | - |
| | dermatitis | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Kvinkeov edem | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Fotosenzitivne reakcije | Veoma | Prijavljeni su |
| | | rijetka | slučajevi |
| | | | fotosenzitivnih |
| | | | reakcija |
| | | | (vidjeti |
| | | | odjeljak 4.4) |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Moguće pogoršanje | - | Nepoznata |
| | prethodnog akutnog | | |
| | diseminovanog lupusa | | |
| | eritematozusa | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Otok u zglobovima | Česta | - |
| mišićno-skeletnog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Artralgija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Mijalgija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Grčevi u mišićima | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Bol u leđima | Povremena | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji na | Poremećaj mikturicije | Povremena | - |
| nivou bubrega i | | | |
| urinarnog sistema | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Nokturija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Povećana učestalost | Povremena | - |
| | mokrenja | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Renalna insuficijencija | - | Veoma rijetka |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Poremećaji | Impotencija | Povremena | - |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i na | | | |
| dojkama | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Ginekomastija | Povremena | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Edem | Česta | - |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Umor | Česta | Rijetka |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Bol u grudima | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Astenija | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Bol | Povremena | - |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Slabost | Povremena | |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
| Laboratorijska | Povećanje tjelesne | Povremena | - |
| ispitivanja | težine | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Smanjenje tjelesne | Povremena | - |
| | težine | | |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Produženi QT | - | Nepoznata |
| | | | (vidjeti |
| | | | odjeljke 4.4 i |
| | | | 4.5) |
| +-------------------------+--------------+-----------------+
| | Povećanje nivoa glukoze | - | Nepoznata |
| | u krvi i Povećanje | | Prikladnost |
| | nivoa mokraćne kiseline | | upotrebe ovih |
| | u krvi | | diuretika mora |
| | | | biti pažljivo |
| | | | razmotrena kod |
| | | | pacijenata sa |
| | | | gihtom i |
| | | | dijabetesom |
+--------------------+-------------------------+--------------+-----------------+
*Odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni
gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne
metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovih događaja su mali.
**Uglavnom udružen sa holestazom.
Slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma su prijavljeni pri upotrebi
amlodipina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Ne postoje podaci o predoziranju lijekom Natrixam.
Amlodipin
Iskustvo sa amlodipinom u smislu namjernog predoziranja je ograničeno.
Simptomi
Raspoloživi podaci pokazuju da bi veliko predoziranje moglo da dovede do
velike periferne vazodilatacije i moguće, do refleksne tahikardije.
Prijavljeni su izražena i vjerovatno produžena sistemska hipotenzija
koja može dovesti do i uključivati šok sa fatalnim ishodom.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu kardiovaskularnu podršku uključujući praćenje srčane i
respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena
cirkulišuće tečnosti i lučenja urina.
Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska
vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija
za njegovu primjenu. Intravenski dat kalcijum-glukonat može biti od
koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.
Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih
dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakom
administracije 10 mg amlodipina smanjuje apsorpciju amlodipina.
S obzirom da se amlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme nije
vjerovatno da bi dijaliza bila od koristi.
Indapamid
Simptomi
Indapamid nije toksičan do doze od 40 mg, odnosno 27 puta veće od
terapijske.
Znaci akutnog trovanja su poremećaji vode i elektrolita (hiponatremija,
hipokalemija). Klinički, moguća je pojava sljedećih reakcija: mučnina,
povraćanje, hipotenzija, vrtoglavica, grčevi, pospanost, konfuzija,
poliurija ili oligurija koja može progredirati do anurije (izazvana
hipovolemijom).
Terapija
Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka
(ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim
uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se
ne vrate u normalu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: blokatori kalcijumovih kanala i diuretici
ATC kod: C08GA02
Mehanizam dejstva
Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina
(blokatori sporih kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki
mišić.
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica
relaksantnog dejstva na glatke vaskularne mišiće.
Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom, farmakološki
povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju
natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno
izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma
i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina što je
praćeno antihipertenzivnim dejstvom.
Farmakodinamsko dejstvo
Studije faze II i III u kojima je indapamid primijenjen kao
monoterapija, su pokazale da indapamid ima antihipertenzivno dejstvo
koje traje 24 h. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke
osobine minimalne.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju
arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne
vaskularne rezistencije.
Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika
prekomjerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja
povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne
treba povećavati.
Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog
i dugog trajanja, indapamid:
- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i
HDL-holesterola,
- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod dijabetičnih
hipertenzivnih pacijenata.
Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuje se
klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom
položaju u periodu od 24 sata. Akutna hipotenzija nije karakteristika
primjene amlodipina zbog sporog početka djelovanja.
Amlodipin nije dovođen u vezu sa metaboličkim neželjenim dejstvima ili
promjenama lipida u plazmi i pogodan je za primjenu kod pacijenata sa
astmom, dijabetesom i gihtom.
Kilinička efikasnost i bezbjednost
Ispitivanja mortaliteta i morbiditeta nijesu rađena sa lijekom Natrixam.
U slučaju amlodipina, randomizirana dvostruko-slijepa studija
morbiditeta-mortaliteta pod nazivom „Studija sprečavanja srčanog udara
antihipertenzivnom terapijom i snižavanjem lipida“ (ALLHAT) je
sprovedena da bi se uporedile novije terapije: amlodipin 2,5-10 mg/dan
(blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE
inhibitor) kao terapija prvog izbora u odnosu na terapiju tiazidnim
diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan, kod blage do umjerene
hipertenzije.
Ukupno 33.357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili više su
randomizirani i praćeni tokom 4,9 godina, u prosjeku. Pacijenti su imali
najmanje jedan dodatni CHD faktor rizika, uklјučujući: prethodni infarkt
miokarda ili moždani udar (> 6 mjeseci prije ulaska u studiju) ili
dokumentovane druge aterosklerotske CVD (ukupno 51,5 %), dijabetes tip 2
(36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofiju lijeve komore
dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9 %),
aktivno pušenje (21,9 %).
Primarni ishod je bio sastavljen iz fatalne CHD i nefatalnog infarkta
miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije
amlodipinom i terapije hlortalidonom: RR 0,98 95 % CI (0,90-1,07)
p=0,65. Među sekundarnim ishodima, incidenca srčane insuficijencije
(komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog ishoda) je bila
značajno veća u grupi koja je primala amlodipin u poređenju sa grupom
koja je primala hlortalidon (10,2 % prema 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI
[1,25-1,52 ] p < 0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u
mortaliteta svih uzroka između grupe koja je primala amlodipin i grupe
koja je primala hlortalidon. RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02] p = 0,20.
Pedijatrijska populacija
Nema podataka za upotrebu lijeka Natrixam kod djece.
Evropska Agencija za ljekove je nosioca dozvole za stavljanje lijeka u
promet oslobodila obaveze predavanja rezultata studija u svim podgrupama
pedijatrijske populacije u terapiji hipertenzije (vidjeti odjeljak 4.2
za informacije o upotrebi kod pedijatrijske populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Istovremena primjena amlodipina i indapamida ne mijenja njihova
farmakokinetička svojstva u odnosu na pojedinačnu primjenu.
Amlodipin:
Amlodipin je inkorporiran u oblik sa trenutnim oslobađanjem.
Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme
Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primjene terapijskih doza uz
maksimalne nivoe u krvi između 6 i 12 sati nakon uzimanja doze. Utvrđeno
je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%. Volumen
distribucije je oko 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je
otprilike 97,5 % cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.
Hrana ne utiče na njegovu bioraspoloživost.
Biotransformacija/eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi 35-50 sati i u
skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se intezivno metaboliše
u jetri u neaktivne metabolite. 60% primijenjene doze se izlučuje urinom
u obliku metabolita, a 10% kao neizmijenjeni amlodipin.
Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
Veoma ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre su raspoloživi. Pacijenti koji pate od
insuficijencije jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji uzrokuje
duži polu-život i povećan PIK za otprilike 40-60 %.
Primjena kod starijih pacijenata
Vrijeme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično
je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju
smanjivanja što dovodi do povećanja PIK i poluvremena eliminacije kod
starijih pacijenata. Povećanja PIK-a i poluvremena eliminacije kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanjima
u odnosu na starosnu grupu kojoj su ispitanici pripadali.
Indapamid:
1,5 mg indapamida je inkorporirano u oblik sa produženim oslobađanjem
zasnovan na matriksu u kojem je aktivna supstanca dispergovana i koji
omogućava produženo oslobađanje indapamida.
Resorpcija:
Oslobođena frakcija indapamida se kompletno i brzo resorbuje iz
digestivnog trakta.
Hrana u manjoj mjeri povećava brzinu resorpcije, ali ne utiče na
količinu resorbovane aktivne supstance.
Najveća koncentracija u serumu po uzimanju pojedinačne doze se dostiže
poslije otprilike 12 sati od uzimanja lijeka, dok ponovljeno doziranje
smanjuje variranje u koncentraciji u serumu između dvije uzete doze.
Postoji intra-individualna varijabilnost.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 h (prosječno 18 h).
Steady state se postiže nakon 7 dana.
Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije.
Eliminacija
Eliminacija je uglavnom urinom (70%) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih
metabolita.
Osobe sa povećanim rizikom
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je
nepromijenjena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu rađene pretkliničke studije sa lijekom Natrixam.
Amlodipin:
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen i
produžen porođaj i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama oko 50
puta većim od maksimalne preporučene doze izražene u mg/kg.
Uticaj na fertilnost
Nije bilo uticaja na fertilitet pacova koji su primali amlodipin
(mužijaci tokom 64, ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozi do 10
mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg
kao mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužijaci pacova
primali amlodipin besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom
dozom zasnovanom na mg/kg, primijećene su smanjene doze
folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjena gustina
sperme, broj zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.
Karcinogenost, mutagenost
Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin hranom tokom 2 godine u
dozama koje obezbjeđuju dnevne nivoe od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nijesu
primijećeni kancerogeni efekti. Najviša doza (za miševe slična
maksimalnoj preporučenoj dozi od 10 na bazi mg/m², a za pacove dvostruko
veća*) je bila približna maksimalnoj dozi koja se toleriše za miševe ali
ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu pokazale dejstvo na nivou gena ni hromozoma
povezano sa lijekom.
*Zasnovano na pacijentu težine 50 kg.
Indapamid:
Najveće doze primijenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do
8.000 puta veće od terapijske doze) su pokazale egzacerbaciju
diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja pri studijama
akutne toksičnosti indapamida primijenjenog intravenski ili
intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida,
odnosno bradipneja i periferalna vazodilatacija.
Indapamid nije pokazao mutagena ni kancerogena svojstva u testovima.
Studije reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale embriotiksična ni
teratogena tejstva kod pacova, miševa ni zečeva.
Nije bilo uticaja na fertilitet kod mužijaka ni ženki pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Natrixam, 5 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Jezgro tablete
Amlodipinski sloj
Kalcijum hidrogen fosfat, dihidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Magnezijum stearat (E572)
Skrob kukuruzni, preželatinizovani
Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
Indapamidski sloj
Hipromeloza 4000 mPas
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat (E572)
Povidon K30
Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
Flim obloga
Glicerol (E422)
Hipromeloza 6 mPas
Makrogol 6000
Magnezijum stearat (E572)
Titan dioksid (E171)
Natrixam, 10 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Jezgro tablete
Amlodipinski sloj
Kalcijum hidrogen fosfat, dihidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Magnezijum stearat (E572)
Skrob kukuruzni, preželatinizovani
Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
Indapamidski sloj
Hipromeloza 4000 mPas
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat (E572)
Povidon K30
Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
Flim obloga
Glicerol (E422)
Hipromeloza 6 mPas
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Makrogol 6000
Magnezijum stearat (E572)
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Natrixam, 5 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Al/PVC blister. U kutiji se nalaze 2 blistera sa po 15 tableta.
Natrixam, 10 mg + 1,5 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Al/PVC blister. U kutiji se nalaze 2 blistera sa po 15 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Natrixam®, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 5 mg + 1,5 mg,
blister, 30 tableta:
2030/17/214 – 793
Natrixam®, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 10 mg + 1,5 mg,
blister, 30 tableta:
2030/17/215 – 794
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Natrixam®, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 5 mg + 1,5 mg,
blister, 30 tableta:
28.02.2017.
Natrixam®, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 10 mg + 1,5 mg,
blister, 30 tableta:
28.02.2017.
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Februar, 2017.