Naklofen uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Naklofen duo, 75 mg, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda
INN: diklofenak
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, sadrži 75 mg
diklofenak natrijuma (25 mg u obliku gastrorezistentnih peleta i 50 mg u
obliku peleta sa produženim oslobađanjem).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
- saharoza: 88,32 mg/kapsuli
- natrijum: 5,48 mg/kapsuli
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda.
Tvrde kapsule su plavo-bijele boje, sadržaj kapsula su pelete bijele do
krem boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ovaj lijek je indikovan kod odraslih osoba za simptomatsko liječenje
bola i upale povezanih sa:
- artritičnim stanjima: reumatoidni artritis, osteoartritis,
ankilozirajući spondilitis, akutni giht;
- akutnim mišićno-koštanim poremećajima kao što su: periartritis,
tendinitis, tenosinovitis, burzitis, uganuća, istegnuća i dislokacije;
- frakturama, bolom u donjem dijelu leđa;
- ortopedskim, stomatološkim i manjim hirurškim zahvatima;
- primarnom dismenorejom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Jedna kapsula dnevno. Ako je potrebno, doza može biti povećana na dvije
kapsule dnevno.
Doza diklofenaka zavisi od težine kliničkog stanja. Preporučeni raspon
doze za odrasle osobe je između 75 mg i 150 mg diklofenak natrijuma na
dan podijeljeno u 1 do 2 doze.
Maksimalna preporučena dnevna doza lijeka Naklofen duo iznosi 150 mg.
Rizik od nastanka neželjenih dejstava se može svesti na najmanju moguću
mjeru primjenom najmanje efikasne terapijske doze potrebne za kontrolu
simptoma, u što kraćem vremenskom periodu (vidjeti dio 4.4. Posebna
upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).
Trajanje liječenja utvrđuje ljekar. U nekim slučajevima može biti
potrebno liječenje tokom dužeg vremenskog perioda.
Pedijatrijska populacija
Djeca mlađa od 18 godina ne smiju uzimati lijek Naklofen duo.
Starije osobe
Iako farmakokinetika lijeka Naklofen duo nije narušena u klinički
značajnoj mjeri kod starijih osoba, nesteroidne antiinflamatorne ljekove
(NSAIL) treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod ovih pacijenata,
koji su podložniji neželjenim reakcijama u odnosu na opštu populaciju.
Naročito se preporučuje primjena najniže efikasne doze kod iscrpljenih
starijih pacijenata ili osoba sa malom tjelesnom težinom (vidjeti i dio
4.4.), a pacijente tokom primjene NSAIL terapije treba pratiti radi
utvrđivanja pojave gastrointestinalnog krvarenja.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 4.4.). Za pacijente sa ozbiljnim
oštećenjem bubrežne funkcije, vidjeti dio 4.3.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 4.4.). Za pacijente sa ozbiljnim
oštećenjem funkcije jetre, vidjeti dio 4.3.
Način primjene
Pacijent treba da proguta cijelu kapsulu, sa malo tečnosti. Osobama sa
osjetljivim želucem se preporučuje uzimanje kapsule tokom ili odmah
nakon jela.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- prethodno poznate reakcije bronhospazma, astme, rinitisa ili
urtikarije nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline ili drugih
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL)
- neobjašnjeni poremećaji hematopoeze
- rekurentni peptički ulkus ili krvarenje u anamnezi (najmanje dvije
različite epizode dokazanih ulceracija ili krvarenja)
- pacijenti sa podacima o gastrointestinalnom krvarenju ili perforaciji
u anamnezi, povezanim sa prethodnom upotrebom ljekova iz grupe
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL)
- krvarenje u centralnom nervnom sistemu ili drugo aktivno krvarenje
- teški poremećaj funkcije jetre ili oštećenje funkcije bubrega
- potvrđena kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV), ishemijska
bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna bolest
- poslednji trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Neželjena dejstva se mogu umanjiti primjenom najmanje efektivne doze
potrebne za kontrolu simptoma tokom najkraćeg mogućeg perioda (vidjeti
dio 4.2. i gastrointestinalne i kardiovaskularne rizike u nastavku
teksta).
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu diklofenaka sa sistemskim
NSAIL-ima, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, zbog
nedostatka dokaza o sinergističkom dejstvu i potencijalnoj pojavi
dodatnih neželjenih dejstava.
NSAIL, uključujući diklofenak, mogu biti povezani sa povećanim rizikom
od gastrointestinalnog anastomotičkog curenja. Preporučuje se pažljiv
medicinski nadzor i oprez pri upotrebi diklofenaka nakon
gastrointestinalnog operativnog zahvata.
Kao i pri uzimanju drugih NSAIL-a, u rijetkim slučajevima mogu se javiti
alergijske reakcije, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije,
čak i ako nije bilo prethodne izloženosti lijeku (vidjeti dio 4.8.).
Reakcije preosjetljivosti takođe mogu napredovati do Kunisovog sindroma,
ozbiljne alergijske reakcije koja može dovesti do infarkta miokarda.
Simptomi takvih reakcija mogu uključivati bol u grudima koji je povezan
sa alergijskom reakcijom na diklofenak.
Poput drugih NSAIL, diklofenak može zbog svojih farmakodinamičkih
svojstava prikriti znake i simptome infekcije. Pacijentu se stoga mora
savjetovati da za vrijeme uzimanja diklofenaka potraži ljekarsku pomoć
ako se pojave znaci infekcije ili se postojeći pogoršaju. Neophodno je
utvrditi da li postoji indikacija za antiinfektivno/antibiotsko
liječenje.
Starije osobe
Neophodan je oprez kod starijih pacijenata. Kod slabijih starijih
pacijenata ili onih sa malom tjelesnom težinom naročito se preporučuje
primjena najmanje efektivne doze. Kod starijih pacijenata prilikom
primjene NSAIL postoji veća učestalost neželjenih dejstava, posebno
krvarenja i perforacija u gastrointestinalnom traktu, koja mogu imati
smrtni ishod.
Djelovanje na gastrointestinalni trakt
Gastrointestinalna krvarenja (hematemeza, melena), ulceracije ili
perforacije u gastrointestinalnom sistemu (od kojih neke mogu imati i
smrtni ishod) moguće su bilo kada tokom primjene nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova, uključujući diklofenak, sa upozoravajućim
simptomima ili bez njih i bez obzira na prethodnu anamnezu ozbiljnih
gastrointestinalnih događaja. Ovi poremećaji generalno imaju mnogo
ozbiljnije posljedice kod starijih pacijenata.
Rizik od nastanka krvarenja, ulceracija ili perforacija u
gastrointestinalnom traktu povećava se sa povećanjem doze NSAIL,
uključujući diklofenak, posebno kod pacijenata sa ulkusom u anamnezi,
naročito ako je bio praćen komplikacijama kao što su krvarenje ili
perforacija (vidjeti dio 4.3.), kao i kod starijih osoba. Da bi se kod
ovih pacijenata smanjio rizik od gastrointestinalne toksičnosti,
liječenje treba započeti i održavati najnižom efektivnom dozom.
Kod ove grupe pacijenata, kao i kod onih kojima je neophodna terapija
malom dozom acetilsalicilne kiseline ili drugim ljekovima koji mogu
povećati rizik od neželjenih dejstava u gastorintestinalnom traktu
(vidjeti dio 4.5.), potrebno je razmotriti kombinovanu terapiju sa
protektivnim ljekovima (npr. mizoprostolom ili inhibitorima protonske
pumpe) (vidjeti ispod i dio 4.5.).
Pacijente kod kojih postoje anamnestički podaci koji bi upućivali na
toksičan efekat ljekova na digestivni trakt, naročito starije osobe,
potrebno je upozoriti da ljekaru prijave svaki neuobičajeni abdominalni
simptom, posebno krvarenja iz gastrointestinalnog sistema, naročito na
početku liječenja.
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji mogu povećati rizik
od pojave ulceracija ili krvarenja, poput oralnih kortikosteroida,
antikoagulanasa poput npr. varfarina, antitrombotika poput
acetilsalicilne kiseline ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja
serotonina, potreban je oprez (vidjeti dio 4.5.).
Ukoliko tokom primjene diklofenaka dođe do krvarenja ili ulceracija u
gastrointestinalnom traktu, primjena lijeka se mora odmah prekinuti.
Pacijente sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću potrebno je
pažljivo pratiti i oprezno liječiti jer može doći do egzacerbacije ovih
bolesti (vidjeti dio 4.8.).
Kao kod primjene svih NSAIL-a, uključujući diklofenak, neophodan je
strogi medicinski nadzor i oprez pri propisivanju diklofenaka
pacijentima sa simptomima koji upućuju na poremećaje gastrointestinalnog
trakta ili onima koji u anamnezi imaju gastrične ili intestinalne
ulceracije, krvarenje ili perforacije (vidjeti dio 4.8).
Djelovanje na kardiovaskularni i cerebrovaskularni sistem
Kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili blagom do srednje teškom srčanom
insuficijencijom u anamnezi potrebno je odgovarajuće praćenje i
savjetovanje, jer su tokom NSAIL terapije, uključujući diklofenak,
zabilježeni zadržavanje tečnosti i pojava edema.
Podaci iz kliničkih i epidemioloških ispitivanja upućuju na to da
upotreba diklofenaka, naročito u visokim dozama (150 mg dnevno) kao i
kod dugotrajnog liječenja, može biti povezana sa manjim povećanjem
rizika od arterijskih trombotičkih događaja (kao što su infarkt miokarda
ili moždani udar).
Potrebno je da se pažljivo razmotri propisivanje diklofenaka pacijentima
sa nekontrolisanom hipertenzijom, oštećenjem srca, već postojećom
ishemičnom bolešću srca, začepljenjem perifernih arterija i/ili
cerebrovaskularnom bolešću.
Pacijenti sa značajnim faktorima rizika za pojavu kardiovaskularnih
događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus,
pušenje) bi trebalo da primjenjuju diklofenak tek nakon pažljivog
razmatranja.
S obzirom na to da se kardiovaskularni rizici kod primjene diklofenaka
mogu povećati sa dozom i trajanjem terapije, potrebno je da se
primjenjuje najniža efektivna doza i da liječenje traje što kraće.
Potrebno je periodično procijeniti potrebu pacijenta za simptomatskom
terapijom, kao i odgovor na nju.
Pacijenti treba da budu na oprezu kako bi primijetili znakove i simptome
ozbiljnih arteriotrombotičkih događaja (npr. bol u grudima, otežano
disanje, slabost, nerazgovjetan govor), koji se mogu pojaviti bez
upozorenja. Pacijente treba uputiti da se u slučaju takvog događaja
odmah obrate ljekaru.
Djelovanje na kožu
Veoma rijetko su zabilježene ozbiljne reakcije na koži povezane sa
upotrebom ljekova iz grupe NSAIL, od kojih su neke bile i fatalne, kao
što su eksfolijativni dermatitis, Stivens-Džonsonov sindrom i toksična
epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) (vidjeti dio 4.8.). Najveći
rizik od pojave ovih simptoma je na početku terapije i to najčešće tokom
prvog mjeseca liječenja. Ako tokom primjene diklofenaka dođe do pojave
osipa na koži, lezija na sluzokoži ili drugih znakova preosjetljivosti,
primjenu lijeka treba odmah prekinuti.
Djelovanje na jetru
Prilikom propisivanja diklofenaka pacijentima sa oštećenjem funkcije
jetre neophodan je strogi medicinski nadzor jer može doći do pogoršanja
njihovog stanja.
Kao i pri uzimanju ostalih NSAIL, pri primjeni diklofenaka može doći do
porasta vrijednosti jednog ili više enzima jetre. Tokom produženog
liječenja diklofenakom, kao mjera opreza, indikovano je redovno praćenje
funkcije jetre.
Ukoliko perzistiraju poremećene vrijednosti testova funkcije jetre ili
se pogoršaju, nastanu klinički znaci ili simptomi koji upućuju na bolest
jetre ili dođe do drugih manifestacija (npr. eozinofilija, osip), treba
prekinuti sa primjenom diklofenaka. Kod upotrebe ovog lijeka može doći
do pojave hepatitisa i bez prodromalnih simptoma.
Potreban je oprez prilikom primjene diklofenaka kod pacijenata sa
hepatičkom porfirijom jer diklofenak može podstaći napad porfirije.
Djelovanje na bubrege
Budući da je kod primjene NSAIL, uključujući diklofenak, prijavljeno
zadržavanje tečnosti i nastanak edema, neophodan je poseban oprez kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije srca ili bubrega, sa hipertenzijom u
anamnezi, kod starijih osoba, pacijenata koji se istovremeno liječe
diureticima ili ljekovima koji mogu značajno uticati na funkciju
bubrega, kao i kod pacijenata kojima je iz bilo kojeg razloga značajno
smanjen volumen vanćelijske tečnosti, npr. prije ili poslije velikih
hirurških zahvata (vidjeti dio 4.3.). Prilikom primjene diklofenaka u
ovim slučajevima kao mjera opreza preporučuje se praćenje funkcije
bubrega.
Prekid terapije obično je praćen oporavkom funkcije bubrega i vraćanjem
na stanje kakvo je bilo prije početka liječenja.
Hematološki efekti
Kao i ostali NSAIL, i diklofenak može reverzibilno inhibirati agregaciju
trombocita. Pacijente sa poremećajima hemostaze treba pažljivo pratiti.
Primjena ovog lijeka preporučuje se samo za kratkotrajno liječenje.
Tokom produženog liječenja diklofenakom, kao i drugim NSAIL, preporučuje
se praćenje krvne slike.
Poremećaji respiratornog trakta i alergijske reakcije
Kod pacijenata sa astmom, sezonskim alergijskim rinitisom, oticanjem
nosne sluznice (npr. nazalni polipi), hroničnom opstruktivnom bolešću
pluća ili hroničnom infekcijom respiratornog trakta (naročito ako je
povezano sa simptomima nalik alergijskom rinitisu), mnogo su češće nego
kod ostalih reakcije na NSAIL, poput astme (tzv. intolerancija na
analgetike/analgetska astma), Quincke-ovog edema ili urtikarije. Stoga
se kod ovih pacijenata preporučuje poseban oprez (pripravnost za hitnu
intervenciju). Ovo se odnosi i na pacijente kod kojih se javljaju
alergijske reakcije i na druge supstance, npr. kožne reakcije, svrab ili
urtikarija.
Diklofenak treba dati samo nakon pažljive procjene odnosa koristi i
rizika za pacijenta:
- kod kongenitalnog oštećenja metabolizma porfirina (npr. akutna
intermitentna porfirija)
- kod sistemskog eritematoznog lupusa (SLE) ili kod kombinovane bolesti
vezivnog tkiva (vidjeti dio 4.8.).
Posebno pažljiv medicinski nadzor potreban je:
- kod oštećenja funkcije bubrega
- kod poremećaja funkcije jetre
- neposredno nakon velikih hirurških operacija
- kod pacijenata sa respiratornim i alergijskim poremećajima
- kod pacijenata koji imaju alergijske reakcije na druge supstance, jer
kada se daje diklofenak, povećan je rizik od pojave reakcije
preosjetljivosti.
Teške akutne reakcije preosjetljivosti (kao što je anafilaktički šok)
zabilježene su veoma rijetko. Na prve znake reakcije preosjetljivosti
nakon uzimanja diklofenaka liječenje se mora prekinuti i u skladu sa
simptomima stručna osoba mora sprovesti medicinski neophodne postupke.
Ostale informacije
Kod dugotrajne upotrebe diklofenaka potrebno je redovno praćenje
funkcije bubrega i krvne slike.
Dugotrajna primjena analgetika može dovesti do pojave glavobolja koje se
ne smiju liječiti povišenjem doze lijeka.
Uopšteno govoreći, uobičajeno uzimanje analgetika, naročito kombinacije
nekoliko aktivnih supstanci, može dovesti do trajnog oštećenja funkcije
bubrega sa rizikom od nastajanja bubrežne insuficijencije (analgetska
nefropatija).
Uzimanje NSAIL istovremeno sa alkoholom može potencirati neželjena
dejstva uzrokovana aktivnom supstancom, naročito ona koja zahvataju
gastrointestinalni trakt ili centralni nervni sistem.
Lijek Naklofen duo sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na fruktozu, malapsorpcijom glukoze i
galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaze ne bi smjeli uzimati
ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Drugi NSAIL, uključujući salicilate, i kortikosteroidi
Istovremena primjena diklofenaka sa drugim sistemskim NSAIL ili
kortikosteroidima može povećati rizik od gastrointestinalnog krvarenja i
razvoja ulkusa (vidjeti dio 4.4.).
Digoksin, fenitoin, litijum
Uzimanje diklofenaka zajedno sa digoksinom, fenitoinom ili litijumom
može povećati koncentraciju tih ljekova u krvi. Preporučuje se redovno
praćenje koncentracije digoksina, fenitoina i litijuma u serumu.
Diuretici i antihipertenzivni ljekovi
Kao i ostali NSAIL, istovremena primjena diklofenaka sa diureticima i
antihipertenzivnim ljekovima (npr. beta-blokatorima, inhibitorima
angiotenzin konvertujućeg enzima [ACE inhibitori]) može dovesti do
smanjenja njihovog antihipertenzivnog dejstva putem inhibicije sinteze
vazodilatacijskog prostaglandina. Stoga, ovu kombinaciju treba
primjenjivati oprezno, a pacijentima, naročito starijima, povremeno
kontrolisati krvni pritisak.
Pri kombinovanoj terapiji, na početku liječenja i periodično nakon toga,
pacijentima treba adekvatno nadoknaditi tečnost i razmotriti potrebu
praćenja funkcije bubrega, naročito pri istovremenoj primjeni sa
diureticima i ACE inhibitorima, zbog povećanog rizika od
nefrotoksičnosti. Istovremena primjena sa ljekovima koji štede kalijum
može biti povezana sa povećanjem nivoa kalijuma u serumu, koji stoga
treba često provjeravati (vidjeti dio 4.4.).
Ljekovi za koje se zna da uzrokuju hiperkalijemiju
Istovremena primjena sa diureticima koji štede kalijum, ciklosporinom,
takrolimusom ili trimetoprimom može biti povezana sa povećanim nivoom
kalijuma u krvi, pa je stoga potrebno redovno kontrolisati njegove
vrijednosti.
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI)
Istovremena primjena može povećati rizik od gastrointestinalnog
krvarenja (vidjeti dio 4.4.).
Oralni antidijabetici
Klinička ispitivanja su pokazala da se diklofenak može davati zajedno sa
oralnim antidijabeticima bez uticaja na njihovo kliničko dejstvo.
Međutim, zabilježeni su izolovani slučajevi hipoglikemijskog ili
hiperglikemijskog dejstva zbog kojeg je bila neophodna promjena doze
oralnih antidijabetika tokom liječenja diklofenakom. Stoga se, kao mjera
opreza, preporučuje praćenje nivoa glukoze u krvi tokom istovremene
primjene ovih ljekova.
Metotreksat
Diklofenak može da inhibira tubularni bubrežni klirens metotreksata
povećavajući time koncentraciju metotreksata. Preporučuje se oprez kada
se NSAIL, uključujući diklofenak, daju u razmaku manjem od 24 sata prije
primjene metotreksata, jer može doći do porasta koncentracije
metotreksata u krvi i povećanja toksičnosti tog lijeka. Zabilježeni su
slučajevi ozbiljne toksičnosti kada su metotreksat i NSAIL, uključujući
diklofenak, primijenjeni u razmaku manjem od 24 sata. Ova interakcija je
posredovana nakupljanjem metotreksata usljed oštećenja renalne funkcije
u prisustvu NSAIL.
Ciklosporin
Diklofenak, kao i ostali NSAIL, može povećati nefrotoksičnost
ciklosporina zbog uticaja na renalne prostaglandine. Stoga ga treba
primijeniti u dozama nižim od onih koje bi se koristile kod pacijenata
koji ne primaju ciklosporin.
Takrolimus
Moguć je povećan rizik od pojave nefrotoksičnosti kada se NSAIL
primjenjuju sa takrolimusom. Ovo može biti posredovano renalnim
antiprostaglandinskim efektom NSAIL i inhibitora kalcineurina.
Oralni antikoagulansi i antitrombotici
Neophodan je oprez jer istovremena primjena može povećati rizik od
krvarenja. Iako klinička ispitivanja ne ukazuju na to da diklofenak
utiče na djelovanje antikoagulantnih ljekova, zabilježeni su slučajevi
povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju
diklofenak i oralne antikoagulanse. Stoga se preporučuje pažljivo
praćenje takvih pacijenata. Kao i ostali NSAIL, diklofenak u visokoj
dozi može reverzibilno inhibirati agregaciju trombocita.
Probenecid
Ljekovi koji sadrže probenecid mogu da odlože izlučivanje diklofenaka.
Hinolonski antibiotici
Postoje izolovani izvještaji o konvulzijama koje su se mogle dogoditi
zbog istovremene primjene hinolona i NSAIL. To se može dogoditi kod
pacijenata sa ili bez prethodnih epileptičkih napada ili konvulzija.
Stoga je neophodan oprez pri razmatranju primjene hinolona kod
pacijenata koji već primaju NSAIL.
Holestipol i holestiramin
Ovi ljekovi mogu dovesti do odlaganja ili smanjene resorpcije
diklofenaka. Stoga se preporučuje primjena diklofenaka najmanje jedan
sat prije ili 4 do 6 sati nakon primjene holestipola/holestiramina.
Srčani glikozidi
Istovremena primjena srčanih glikozida i NSAIL može da dovede do
pogoršanja srčane insufijencije, smanjenja brzine glomerularne
filtracije (GFR), kao i povećanja nivoa glikozida u plazmi.
Mifepriston
NSAIL ne treba primjenjivati 8-12 dana nakon primjene mifepristona jer
mogu da smanje njegovo dejstvo.
Snažni inhibitori CYP2C9
Potreban je oprez prilikom propisivanja diklofenaka sa snažnim
inhibitorima CYP2C9 (poput sulfinpirazona i vorikonazola) jer to može
dovesti do značajnog porasta plazma koncentracije i produžene
izloženosti diklofenaku usljed inhibicije metabolizma diklofenaka.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno uticati na trudnoću
i/ili embriofetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na
postojanje povećanog rizika od pobačaja, kao i srčanih malformacija i
gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj
trudnoći. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija je bio
povećan sa manje od 1% na oko 1,5%. Pretpostavlja se da se rizik
povećava sa povećanjem doze i dužine trajanja terapije.
Kod eksperimentalnih životinja se pokazalo da primjena inhibitora
sinteze prostaglandina dovodi do povećanja pre- i postimplantacionih
gubitaka i embriofetalnog letaliteta. Osim toga, zabilježena je povećana
učestalost različitih malformacija, uključujući srčane malformacije kod
eksperimentalnih životinja kojima su davani inhibitori sinteze
prostaglandina tokom razdoblja organogeneze.
Od 20. nedelje trudnoće pa nadalje, primjena diklofenaka može da izazove
ologohidramnion koji je rezultat disfunkcije bubrega fetusa. Ovo se može
desiti ubrzo nakon početka terapije i obično je reverzibilno nakon
prekida. Dodatno, bilo je izvještaja o suženju ductus arteriosus nakon
terapije u drugom trimestru, od kojih je većina nestala nakon prestanka
liječenja. Stoga je, ako je moguće, potrebno izbjeći upotrebu
diklofenaka u prvom i drugom trimestru trudnoće. Ako se upotreba smatra
apsolutno neophodnom, diklofenak treba davati u najnižim terapijski
efikasnim dozama i trajanje terapije svesti na minimum. Antentalni
monitoring za oligohidramnion i suženje ductus arteriosus treba
razmotriti nakon primjene diklofenaka nekoliko dana od 20. nedelje
trudnoće pa nadalje. Terapiju diklofenakom treba prekinuti ako se
otkrije oligohidramnion ili suženje ductus arteriosus.
Tokom trećeg trimestra trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina
mogu:
- izložiti fetus sljedećim rizicima:
- kardiopulmonalnoj toksičnosti (prevremenim zatvaranjem ductus
arteriosus-a i plućnom hipertenzijom)
- oštećenju funkcije bubrega, koja može napredovati do renalne
insuficijencije sa oligohidramnionom (vidjeti iznad)
- izložiti majku i neonatus sljedećim rizicima na kraju trudnoće:
- moguće produženo vrijeme krvarenja, što je rezultat inhibicije
agregacije trombocita koji može nastati čak i pri vrlo niskim dozama
- inhibicija kontrakcija materice koja može dovesti do odloženog ili
produženog porođaja.
Posljedično, upotreba diklofenaka je kontraindikovana tokom trećeg
trimestra trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).
Dojenje
Diklofenak i njegovi metaboliti se izlučuju u maloj količini u majčino
mlijeko. Stoga, da bi se izbjegla neželjena dejstva na odojčetu,
diklofenak ne treba primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Kao i drugi ljekovi za koje se zna da inhibiraju sintezu
ciklooksigenaze/prostaglandina, diklofenak može smanjiti plodnost kod
žena, pa se njegova primjena ne preporučuje kod onih žena koje
pokušavaju da ostanu u drugom stanju. Kod žena koje imaju poteškoća sa
začećem ili su podvrgnute ispitivanju uzroka steriliteta treba
razmotriti prekid primjene diklofenaka.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Naklofen duo umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama.
Pacijente koji osjete vizuelne smetnje, vrtoglavicu, somnolenciju ili
druge poremećaje centralnog nervnog sistema tokom primjene diklofenaka
treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Treba imati na umu da sljedeća neželjena dejstva zavise od doze i
razlikuju se među pojedincima.
Najčešće uočena neželjena dejstva zahvataju gastrointestinalni trakt.
Mogu se javiti peptički ulkus, perforacija ili krvarenje iz
gastrointestinalnog trakta, ponekad sa smrtnim ishodom, posebno kod
starijih osoba (vidjeti dio 4.4.). Nakon davanja lijeka zabilježeni su i
mučnina, povraćanje, dijareja, nadutost, zatvor, dispepsija, bolovi u
stomaku, melena, hematemeza, ulcerozni stomatitis, pogoršanje ulceroznog
kolitisa i Kronove bolesti (vidjeti dio 4.4.).
Prilikom liječenja nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima zabilježeni
su edemi, hipertenzija i insuficijencija srca.
Kliničko ispitivanje i epidemiološki podaci dosljedno ukazuju na povećan
rizik od arterijskih trombotičnih događaja (na primjer infarkt miokarda
ili moždani udar) povezanih sa primjenom diklofenaka, posebno pri
visokoj dozi (150 mg dnevno) i tokom dugotrajnog liječenja (vidjeti
dijelove 4.3. i 4.4. za Kontraindikacije i Posebna upozorenja i mjere
opreza pri upotrebi lijeka).
Za procjenu neželjenih dejstava koriste se sljedeće kategorije: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <
1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava:
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost |
| +-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| | Često | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+====================+=================+====================+====================+=================+
| Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija, | |
| limfnog sistema | | | leukopenija, | |
| | | | anemija | |
| | | | (uključujući | |
| | | | hemolitičku i | |
| | | | aplastičnu | |
| | | | anemiju), | |
| | | | pancitopenija, | |
| | | | agranulocitoza¹ | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Imunološki | | Reakcija | Angioneurotski | |
| poremećaji | | preosjetljivosti, | edem (uključujući | |
| | | anafilaktičke i | edem lica, jezika | |
| | | anafilaktoidne | i unutrašnjeg | |
| | | reakcije | larinksa sa | |
| | | (uključujući | suženjem disajnih | |
| | | hipotenziju i šok) | puteva) | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | | Dezorijentisanost, | Konfuzija, |
| poremećaji | | | depresija, | halucinacije |
| | | | nesanica, noćne | |
| | | | more, | |
| | | | razdražljivost, | |
| | | | psihotične | |
| | | | reakcije, | |
| | | | anksioznost | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, | Somnolencija, umor | Poremećaj | |
| sistema | nesvjestica, | | osjećaja, | |
| | uznemirenost | | poremećaj | |
| | | | pamćenja, | |
| | | | konvulzije, | |
| | | | tremor, poremećaj | |
| | | | ukusa, | |
| | | | cerebrovaskularni | |
| | | | događaj, aseptični | |
| | | | meningitis² | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | | Poremećaji vida, | Upala očnog |
| | | | zamućen vid, | nerva |
| | | | diplopija | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | Vrtoglavica | | Tinitus, prolazno | |
| labirinta | | | oštećenje sluha | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Kardiološki | | | Palpitacije, bol u | Kunisov sindrom |
| poremećaji | | | grudima, srčana | |
| | | | insuficijencija, | |
| | | | infarkt miokarda | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | Hipertenzija, | |
| poremećaji | | | vaskulitis | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | Astma (uključujući | Pneumonitis | |
| torakalni i | | dispneju) | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina, | Gastritis, | Kolitis | Ishemijski |
| poremećaji | povraćanje, | gastrointestinalno | (uključujući | kolitis |
| | dijareja, | krvarenje, | hemoragijski | |
| | dispepsija, | hematemeza, | kolitis i | |
| | abdominalni | hemoragijska | egzacerbaciju | |
| | bol, nadutost, | dijareja, melena, | ulceroznog | |
| | anoreksija | gastrointestinalni | kolitisa i Kronove | |
| | | ulkus sa | bolesti), | |
| | | krvarenjem ili | konstipacija, | |
| | | perforacijom ili | stomatitis | |
| | | bez njih (ponekad | (uključujući | |
| | | sa smrtnim | ulcerozni | |
| | | ishodom, posebno | stomatitis), | |
| | | kod starijih | glositis, lezije | |
| | | osoba) | jednjaka, | |
| | | | formiranja | |
| | | | struktura sličnih | |
| | | | dijafragmi u | |
| | | | crijevima, | |
| | | | pankreatitis | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | Porast | Hepatitis, žutica, | Fulminantni | |
| poremećaji | vrijednosti | poremećaj jetre | hepatitis (bez | |
| | transaminaza | | prodromalnih | |
| | | | simptoma), nekroza | |
| | | | jetre, | |
| | | | insuficijencija | |
| | | | jetre | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | Osip | Urtikarija | Egzantem, ekcem, | |
| potkožnog tkiva | | | eritem, | |
| | | | multiformni | |
| | | | eritem, bulozne | |
| | | | erupcije - | |
| | | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | | sindrom, toksična | |
| | | | epidermalna | |
| | | | nekroliza | |
| | | | (Lyell-ov | |
| | | | sindrom), | |
| | | | eksfolijativni | |
| | | | dermatitis, | |
| | | | gubitak kose, | |
| | | | fotosenzitivnost, | |
| | | | purpura, | |
| | | | alergijska | |
| | | | purpura, svrab | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | | | Akutna bubrežna | |
| i urinarnog | | | insuficijencija, | |
| sistema | | | hematurija, | |
| | | | proteinurija, | |
| | | | nefrotski sindrom, | |
| | | | intersticijalni | |
| | | | nefritis, renalna | |
| | | | papilarna nekroza | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | | Edem | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Infekcije i | | | Pogoršanje | |
| infestacije | | | infektivnih upala | |
| | | | (npr. razvoj | |
| | | | nekrotizirajućeg | |
| | | | fascitisa)³ | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Impotencija | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
¹ Početni znaci mogu uključivati: groznicu, grlobolju, površna oštećenja
sluznice usta, simptome slične gripu, tešku iscrpljenost, krvarenje iz
nosa i krvarenja u koži. Tokom dugotrajne primjene potrebno je redovno
kontrolisati krvnu sliku.
² Čini se da su pacijenti sa autoimunom bolešću (SLE, kombinovana bolest
vezivnog tkiva) predisponirani za razvoj ovih simptoma.
³ Navedeno može biti povezano sa mehanizmom djelovanja nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova. Ukoliko se za vrijeme uzimanja diklofenaka
pojave znakovi infekcije ili se pogoršaju postojeći, pacijentu treba
preporučiti da se bez odlaganja javi ljekaru, jer je potrebno utvrditi
postoji li indikacija za antiinfektivno/antibiotsko liječenje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole ya lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Ne postoji tipična klinička slika predoziranja diklofenakom.
Predoziranje može izazvati simptome kao što su poremećaj centralnog
nervnog sistema (glavobolja, vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti),
povraćanje, gastrointestinalno krvarenje, dijareju, tinitus ili
konvulzije. U slučaju teškog trovanja može doći do akutne
insuficijencije bubrega i jetre.
Terapijske mjere
Terapijske mjere kod akutnog trovanja NSAIL, uključujući i diklofenak, u
osnovi se sastoje od suportivnih mjera i simptomatskog liječenja.
Suportivne mjere i simptomatsko liječenje treba primijeniti kod
komplikacija poput hipotenzije, insuficijencije bubrega, konvulzija,
gastrointestinalnih poremećaja i respiratorne depresije.
Posebne mjere, kao što su forsirana diureza, dijaliza ili hemoperfuzija,
vjerovatno ne ubrzavaju eliminaciju NSAIL, uključujući i diklofenak, jer
se u velikom procentu vezuju za proteine plazme i imaju opsežan
metabolizam.
Nakon uzimanja potencijalno toksične, prekomjerne doze, treba razmotriti
upotrebu aktivnog uglja, a nakon unošenja doza koje su potencijalno
opasne po život potrebno je uraditi gastričnu dekontaminaciju (npr.
povraćanje, gastrična lavaža).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski
ljekovi
ATC kod: M01AB05
Diklofenak natrijum je derivat fenilacetne kiseline i nesteroidni
antiinflamatorni lijek sa analgetičkim, antiinflamatornim i
antipiretskim dejstvom. Diklofenak je inhibitor prostaglandin sintetaze
(ciklooksigenaze) i na taj način smanjuje sintezu prostaglandina.
Smanjenjem nivoa prostaglandina smanjuje se inflamatorni odgovor u
tijelu.
Diklofenak natrijum in vitro ne suprimira biosintezu proteoglikana u
hrskavici u koncentracijama koje odgovaraju koncentracijama koje se
postižu kod ljudi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Diklofenak se nakon oralne primjene brzo resorbuje. Resorpcija je veća
od 90%, iako je biološka raspoloživost, zbog razgradnje pri prvom
prolazu kroz jetru, približno 60%. Maksimalne koncentracije u serumu kod
oralnih oblika postižu se tokom 1 do 4 sata, zavisno od vrste preparata.
Budući da se diklofenak resorbuje u duodenumu i tankom crijevu, hrana
smanjuje brzinu resorpcije, a posljedica je zakašnjela i niža PIK
koncentracija ljekovite aktivne supstance u serumu. Iako hrana smanjuje
brzinu resorpcije, ne smanjuje njen obim. Nakon višekratnog davanja,
hrana ne utiče na nivoe diklofenaka u serumu.
Distribucija
Stepen vezivanja aktivne supstance za proteine plazme iznosi 99,7%,
uglavnom za albumin (99,4%). Diklofenak prelazi u sinovijalnu tečnost
gdje se maksimalne koncentracije postižu 2-4 sata nakon postizanja
maksimalnih koncentracija u plazmi. Prividno poluvrijeme eliminacije iz
sinovijalne tečnosti je 3-6 sati. Dva sata nakon postizanja maksimalnih
vrijednosti u plazmi, koncentracija aktivne supstance je već viša u
sinovijalnoj tečnosti nego u plazmi i ostaje viša i do 12 sati.
Biotransformacija
Biotransformacija diklofenaka dijelom se odvija glukuronidacijom
nepromijenjenog molekula, ali većinom jednostrukom i višestrukom
hidroksilacijom i metoksilacijom nastaje nekoliko fenolnih metabolita,
od kojih kod većine dolazi do konverzije u konjugate glukuronske
kiseline. Dva fenolna metabolita su biološki aktivna, ali u znatno
manjoj mjeri nego diklofenak.
Eliminacija
Ukupni sistemski klirens diklofenaka u plazmi iznosi 263 ± 56 ml/min
(srednja vrijednost ± SD). Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme
iznosi 1-2 sata. Četiri metabolita, uključujući 2 aktivna, takođe imaju
kratka poluvremena eliminacije iz plazme, od 1 do 3 sata.
Oko 60% primijenjene doze izlučuje se urinom u obliku konjugata
glukuronida intaktnog molekula i u obliku metabolita od kojih se većina
takođe konvertuje u konjugate glukuronida. Manje od 1% se izlučuje u
nepromijenjenom obliku. Ostatak doze se eliminiše u obliku metabolita
putem žuči u fecesu.
Posebne grupe pacijenata
Starije osobe
Nisu zapažene bitne razlike u resorpciji, metabolizmu ili izlučivanju
lijeka koje bi bile zavisne od životne dobi, osim što je kod
5 pacijenata starije životne dobi primjena intravenske infuzije u
trajanju od 15 minuta dovela do 50% viših koncentracija u plazmi od
očekivanih za mlade zdrave ispitanike.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Na osnovu kinetike pojedinačne doze pri primjeni uobičajene šeme
doziranja ne može se zaključiti da li dolazi do nakupljanja
neizmijenjene aktivne supstance kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Pri klirensu kreatinina manjem od 10 ml/min, izračunate
ravnotežne vrijednosti hidroksi metabolita u plazmi iznose oko 4 puta
više nego kod zdravih ispitanika. Međutim, metaboliti se na kraju
izlučuju putem žuči.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom ili nekompenzovanom cirozom,
kinetika i metabolizam diklofenaka isti su kao kod pacijenata bez
oboljenja jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije akutne toksičnosti na različitim životinjskim vrstama nisu
pokazale posebnu osjetljivost. U zavisnosti od načina aplikacije i pola,
kod miševa je LD₅₀ iznosila između 116 i 470 mg diklofenaka po kilogramu
tjelesnetežine , kod pacova između 80 i 196 mg diklofenaka po kilogramu
tjelesne težine, i kod pasa 50 mg diklofenaka po kilogramu tjelesne
težine . Kod majmuna je LD₅₀ iznosila 3200 mg diklofenaka po kilogramu
tjelesne težine.
Studije hronične toksičnosti sprovođene su na pacovima i psima. Kod
toksičnih doza diklofenaka, tj. iznad 0,5 odnosno 2,0 mg po kilogramu
tjelesne težine , u zavisnosti od životinjske vrste, ustanovljeni su
ulkusi u gastrointestinalnim organima, kao i promjene u broju eritrocita
i leukocita.
Pri dugotrajnim ispitivanjima karcinogenosti na miševima i pacovima (do
2 mg diklofenaka po kilogramu tjelesne težine na dan) nije ustanovljen
značajan porast tumora. Isto tako, nije ustanovljeno ni mutageno
dejstvo.
Embriotoksičnost i teratogenost diklofenaka ispitivani su na pacovima,
miševima i kunićima. Smrt embriona i usporeni rast zabilježeni su samo
kada su ženke primale toksične doze aktivne supstance. Nisu primijećene
promjene. Gestacijsko vrijeme i trajanje porođaja bili su produženi.
Nije zapažen uticaj diklofenaka na fertilnost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro kapsule:
Šećerne sfere
Hidroksipropilceluloza
Hipromeloza
Magnezijum karbonat, teški
Metakrilna kiselina / etilakrilat kopolimer (1:1), disperzija 30%
Trietil citrat
Talk
Titan dioksid (E171)
Karboksimetilceluloza natrijum
Makrogol
Natrijum hidroksid
Amonijum metakrilat kopolimer (tip A i B)
Obloga kapsule:
Titan dioksid (E171)
Plava boja Indigo karmin (E132)
Želatin
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al): 20 kapsula sa modifikovanim
oslobađanjem, tvrdih (2 blistera sa po 10 kapsula), u kutiji.
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 20 kapsula sa modifikovanim oslobađanjem,
tvrdih (2 blistera sa po 10 kapsula), u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/20/939 - 799
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.09.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Naklofen duo, 75 mg, kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda
INN: diklofenak
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda, sadrži 75 mg
diklofenak natrijuma (25 mg u obliku gastrorezistentnih peleta i 50 mg u
obliku peleta sa produženim oslobađanjem).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
- saharoza: 88,32 mg/kapsuli
- natrijum: 5,48 mg/kapsuli
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda.
Tvrde kapsule su plavo-bijele boje, sadržaj kapsula su pelete bijele do
krem boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ovaj lijek je indikovan kod odraslih osoba za simptomatsko liječenje
bola i upale povezanih sa:
- artritičnim stanjima: reumatoidni artritis, osteoartritis,
ankilozirajući spondilitis, akutni giht;
- akutnim mišićno-koštanim poremećajima kao što su: periartritis,
tendinitis, tenosinovitis, burzitis, uganuća, istegnuća i dislokacije;
- frakturama, bolom u donjem dijelu leđa;
- ortopedskim, stomatološkim i manjim hirurškim zahvatima;
- primarnom dismenorejom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Jedna kapsula dnevno. Ako je potrebno, doza može biti povećana na dvije
kapsule dnevno.
Doza diklofenaka zavisi od težine kliničkog stanja. Preporučeni raspon
doze za odrasle osobe je između 75 mg i 150 mg diklofenak natrijuma na
dan podijeljeno u 1 do 2 doze.
Maksimalna preporučena dnevna doza lijeka Naklofen duo iznosi 150 mg.
Rizik od nastanka neželjenih dejstava se može svesti na najmanju moguću
mjeru primjenom najmanje efikasne terapijske doze potrebne za kontrolu
simptoma, u što kraćem vremenskom periodu (vidjeti dio 4.4. Posebna
upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).
Trajanje liječenja utvrđuje ljekar. U nekim slučajevima može biti
potrebno liječenje tokom dužeg vremenskog perioda.
Pedijatrijska populacija
Djeca mlađa od 18 godina ne smiju uzimati lijek Naklofen duo.
Starije osobe
Iako farmakokinetika lijeka Naklofen duo nije narušena u klinički
značajnoj mjeri kod starijih osoba, nesteroidne antiinflamatorne ljekove
(NSAIL) treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod ovih pacijenata,
koji su podložniji neželjenim reakcijama u odnosu na opštu populaciju.
Naročito se preporučuje primjena najniže efikasne doze kod iscrpljenih
starijih pacijenata ili osoba sa malom tjelesnom težinom (vidjeti i dio
4.4.), a pacijente tokom primjene NSAIL terapije treba pratiti radi
utvrđivanja pojave gastrointestinalnog krvarenja.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 4.4.). Za pacijente sa ozbiljnim
oštećenjem bubrežne funkcije, vidjeti dio 4.3.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 4.4.). Za pacijente sa ozbiljnim
oštećenjem funkcije jetre, vidjeti dio 4.3.
Način primjene
Pacijent treba da proguta cijelu kapsulu, sa malo tečnosti. Osobama sa
osjetljivim želucem se preporučuje uzimanje kapsule tokom ili odmah
nakon jela.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- prethodno poznate reakcije bronhospazma, astme, rinitisa ili
urtikarije nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline ili drugih
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL)
- neobjašnjeni poremećaji hematopoeze
- rekurentni peptički ulkus ili krvarenje u anamnezi (najmanje dvije
različite epizode dokazanih ulceracija ili krvarenja)
- pacijenti sa podacima o gastrointestinalnom krvarenju ili perforaciji
u anamnezi, povezanim sa prethodnom upotrebom ljekova iz grupe
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL)
- krvarenje u centralnom nervnom sistemu ili drugo aktivno krvarenje
- teški poremećaj funkcije jetre ili oštećenje funkcije bubrega
- potvrđena kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV), ishemijska
bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna bolest
- poslednji trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Neželjena dejstva se mogu umanjiti primjenom najmanje efektivne doze
potrebne za kontrolu simptoma tokom najkraćeg mogućeg perioda (vidjeti
dio 4.2. i gastrointestinalne i kardiovaskularne rizike u nastavku
teksta).
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu diklofenaka sa sistemskim
NSAIL-ima, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, zbog
nedostatka dokaza o sinergističkom dejstvu i potencijalnoj pojavi
dodatnih neželjenih dejstava.
NSAIL, uključujući diklofenak, mogu biti povezani sa povećanim rizikom
od gastrointestinalnog anastomotičkog curenja. Preporučuje se pažljiv
medicinski nadzor i oprez pri upotrebi diklofenaka nakon
gastrointestinalnog operativnog zahvata.
Kao i pri uzimanju drugih NSAIL-a, u rijetkim slučajevima mogu se javiti
alergijske reakcije, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije,
čak i ako nije bilo prethodne izloženosti lijeku (vidjeti dio 4.8.).
Reakcije preosjetljivosti takođe mogu napredovati do Kunisovog sindroma,
ozbiljne alergijske reakcije koja može dovesti do infarkta miokarda.
Simptomi takvih reakcija mogu uključivati bol u grudima koji je povezan
sa alergijskom reakcijom na diklofenak.
Poput drugih NSAIL, diklofenak može zbog svojih farmakodinamičkih
svojstava prikriti znake i simptome infekcije. Pacijentu se stoga mora
savjetovati da za vrijeme uzimanja diklofenaka potraži ljekarsku pomoć
ako se pojave znaci infekcije ili se postojeći pogoršaju. Neophodno je
utvrditi da li postoji indikacija za antiinfektivno/antibiotsko
liječenje.
Starije osobe
Neophodan je oprez kod starijih pacijenata. Kod slabijih starijih
pacijenata ili onih sa malom tjelesnom težinom naročito se preporučuje
primjena najmanje efektivne doze. Kod starijih pacijenata prilikom
primjene NSAIL postoji veća učestalost neželjenih dejstava, posebno
krvarenja i perforacija u gastrointestinalnom traktu, koja mogu imati
smrtni ishod.
Djelovanje na gastrointestinalni trakt
Gastrointestinalna krvarenja (hematemeza, melena), ulceracije ili
perforacije u gastrointestinalnom sistemu (od kojih neke mogu imati i
smrtni ishod) moguće su bilo kada tokom primjene nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova, uključujući diklofenak, sa upozoravajućim
simptomima ili bez njih i bez obzira na prethodnu anamnezu ozbiljnih
gastrointestinalnih događaja. Ovi poremećaji generalno imaju mnogo
ozbiljnije posljedice kod starijih pacijenata.
Rizik od nastanka krvarenja, ulceracija ili perforacija u
gastrointestinalnom traktu povećava se sa povećanjem doze NSAIL,
uključujući diklofenak, posebno kod pacijenata sa ulkusom u anamnezi,
naročito ako je bio praćen komplikacijama kao što su krvarenje ili
perforacija (vidjeti dio 4.3.), kao i kod starijih osoba. Da bi se kod
ovih pacijenata smanjio rizik od gastrointestinalne toksičnosti,
liječenje treba započeti i održavati najnižom efektivnom dozom.
Kod ove grupe pacijenata, kao i kod onih kojima je neophodna terapija
malom dozom acetilsalicilne kiseline ili drugim ljekovima koji mogu
povećati rizik od neželjenih dejstava u gastorintestinalnom traktu
(vidjeti dio 4.5.), potrebno je razmotriti kombinovanu terapiju sa
protektivnim ljekovima (npr. mizoprostolom ili inhibitorima protonske
pumpe) (vidjeti ispod i dio 4.5.).
Pacijente kod kojih postoje anamnestički podaci koji bi upućivali na
toksičan efekat ljekova na digestivni trakt, naročito starije osobe,
potrebno je upozoriti da ljekaru prijave svaki neuobičajeni abdominalni
simptom, posebno krvarenja iz gastrointestinalnog sistema, naročito na
početku liječenja.
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji mogu povećati rizik
od pojave ulceracija ili krvarenja, poput oralnih kortikosteroida,
antikoagulanasa poput npr. varfarina, antitrombotika poput
acetilsalicilne kiseline ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja
serotonina, potreban je oprez (vidjeti dio 4.5.).
Ukoliko tokom primjene diklofenaka dođe do krvarenja ili ulceracija u
gastrointestinalnom traktu, primjena lijeka se mora odmah prekinuti.
Pacijente sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću potrebno je
pažljivo pratiti i oprezno liječiti jer može doći do egzacerbacije ovih
bolesti (vidjeti dio 4.8.).
Kao kod primjene svih NSAIL-a, uključujući diklofenak, neophodan je
strogi medicinski nadzor i oprez pri propisivanju diklofenaka
pacijentima sa simptomima koji upućuju na poremećaje gastrointestinalnog
trakta ili onima koji u anamnezi imaju gastrične ili intestinalne
ulceracije, krvarenje ili perforacije (vidjeti dio 4.8).
Djelovanje na kardiovaskularni i cerebrovaskularni sistem
Kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili blagom do srednje teškom srčanom
insuficijencijom u anamnezi potrebno je odgovarajuće praćenje i
savjetovanje, jer su tokom NSAIL terapije, uključujući diklofenak,
zabilježeni zadržavanje tečnosti i pojava edema.
Podaci iz kliničkih i epidemioloških ispitivanja upućuju na to da
upotreba diklofenaka, naročito u visokim dozama (150 mg dnevno) kao i
kod dugotrajnog liječenja, može biti povezana sa manjim povećanjem
rizika od arterijskih trombotičkih događaja (kao što su infarkt miokarda
ili moždani udar).
Potrebno je da se pažljivo razmotri propisivanje diklofenaka pacijentima
sa nekontrolisanom hipertenzijom, oštećenjem srca, već postojećom
ishemičnom bolešću srca, začepljenjem perifernih arterija i/ili
cerebrovaskularnom bolešću.
Pacijenti sa značajnim faktorima rizika za pojavu kardiovaskularnih
događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus,
pušenje) bi trebalo da primjenjuju diklofenak tek nakon pažljivog
razmatranja.
S obzirom na to da se kardiovaskularni rizici kod primjene diklofenaka
mogu povećati sa dozom i trajanjem terapije, potrebno je da se
primjenjuje najniža efektivna doza i da liječenje traje što kraće.
Potrebno je periodično procijeniti potrebu pacijenta za simptomatskom
terapijom, kao i odgovor na nju.
Pacijenti treba da budu na oprezu kako bi primijetili znakove i simptome
ozbiljnih arteriotrombotičkih događaja (npr. bol u grudima, otežano
disanje, slabost, nerazgovjetan govor), koji se mogu pojaviti bez
upozorenja. Pacijente treba uputiti da se u slučaju takvog događaja
odmah obrate ljekaru.
Djelovanje na kožu
Veoma rijetko su zabilježene ozbiljne reakcije na koži povezane sa
upotrebom ljekova iz grupe NSAIL, od kojih su neke bile i fatalne, kao
što su eksfolijativni dermatitis, Stivens-Džonsonov sindrom i toksična
epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) (vidjeti dio 4.8.). Najveći
rizik od pojave ovih simptoma je na početku terapije i to najčešće tokom
prvog mjeseca liječenja. Ako tokom primjene diklofenaka dođe do pojave
osipa na koži, lezija na sluzokoži ili drugih znakova preosjetljivosti,
primjenu lijeka treba odmah prekinuti.
Djelovanje na jetru
Prilikom propisivanja diklofenaka pacijentima sa oštećenjem funkcije
jetre neophodan je strogi medicinski nadzor jer može doći do pogoršanja
njihovog stanja.
Kao i pri uzimanju ostalih NSAIL, pri primjeni diklofenaka može doći do
porasta vrijednosti jednog ili više enzima jetre. Tokom produženog
liječenja diklofenakom, kao mjera opreza, indikovano je redovno praćenje
funkcije jetre.
Ukoliko perzistiraju poremećene vrijednosti testova funkcije jetre ili
se pogoršaju, nastanu klinički znaci ili simptomi koji upućuju na bolest
jetre ili dođe do drugih manifestacija (npr. eozinofilija, osip), treba
prekinuti sa primjenom diklofenaka. Kod upotrebe ovog lijeka može doći
do pojave hepatitisa i bez prodromalnih simptoma.
Potreban je oprez prilikom primjene diklofenaka kod pacijenata sa
hepatičkom porfirijom jer diklofenak može podstaći napad porfirije.
Djelovanje na bubrege
Budući da je kod primjene NSAIL, uključujući diklofenak, prijavljeno
zadržavanje tečnosti i nastanak edema, neophodan je poseban oprez kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije srca ili bubrega, sa hipertenzijom u
anamnezi, kod starijih osoba, pacijenata koji se istovremeno liječe
diureticima ili ljekovima koji mogu značajno uticati na funkciju
bubrega, kao i kod pacijenata kojima je iz bilo kojeg razloga značajno
smanjen volumen vanćelijske tečnosti, npr. prije ili poslije velikih
hirurških zahvata (vidjeti dio 4.3.). Prilikom primjene diklofenaka u
ovim slučajevima kao mjera opreza preporučuje se praćenje funkcije
bubrega.
Prekid terapije obično je praćen oporavkom funkcije bubrega i vraćanjem
na stanje kakvo je bilo prije početka liječenja.
Hematološki efekti
Kao i ostali NSAIL, i diklofenak može reverzibilno inhibirati agregaciju
trombocita. Pacijente sa poremećajima hemostaze treba pažljivo pratiti.
Primjena ovog lijeka preporučuje se samo za kratkotrajno liječenje.
Tokom produženog liječenja diklofenakom, kao i drugim NSAIL, preporučuje
se praćenje krvne slike.
Poremećaji respiratornog trakta i alergijske reakcije
Kod pacijenata sa astmom, sezonskim alergijskim rinitisom, oticanjem
nosne sluznice (npr. nazalni polipi), hroničnom opstruktivnom bolešću
pluća ili hroničnom infekcijom respiratornog trakta (naročito ako je
povezano sa simptomima nalik alergijskom rinitisu), mnogo su češće nego
kod ostalih reakcije na NSAIL, poput astme (tzv. intolerancija na
analgetike/analgetska astma), Quincke-ovog edema ili urtikarije. Stoga
se kod ovih pacijenata preporučuje poseban oprez (pripravnost za hitnu
intervenciju). Ovo se odnosi i na pacijente kod kojih se javljaju
alergijske reakcije i na druge supstance, npr. kožne reakcije, svrab ili
urtikarija.
Diklofenak treba dati samo nakon pažljive procjene odnosa koristi i
rizika za pacijenta:
- kod kongenitalnog oštećenja metabolizma porfirina (npr. akutna
intermitentna porfirija)
- kod sistemskog eritematoznog lupusa (SLE) ili kod kombinovane bolesti
vezivnog tkiva (vidjeti dio 4.8.).
Posebno pažljiv medicinski nadzor potreban je:
- kod oštećenja funkcije bubrega
- kod poremećaja funkcije jetre
- neposredno nakon velikih hirurških operacija
- kod pacijenata sa respiratornim i alergijskim poremećajima
- kod pacijenata koji imaju alergijske reakcije na druge supstance, jer
kada se daje diklofenak, povećan je rizik od pojave reakcije
preosjetljivosti.
Teške akutne reakcije preosjetljivosti (kao što je anafilaktički šok)
zabilježene su veoma rijetko. Na prve znake reakcije preosjetljivosti
nakon uzimanja diklofenaka liječenje se mora prekinuti i u skladu sa
simptomima stručna osoba mora sprovesti medicinski neophodne postupke.
Ostale informacije
Kod dugotrajne upotrebe diklofenaka potrebno je redovno praćenje
funkcije bubrega i krvne slike.
Dugotrajna primjena analgetika može dovesti do pojave glavobolja koje se
ne smiju liječiti povišenjem doze lijeka.
Uopšteno govoreći, uobičajeno uzimanje analgetika, naročito kombinacije
nekoliko aktivnih supstanci, može dovesti do trajnog oštećenja funkcije
bubrega sa rizikom od nastajanja bubrežne insuficijencije (analgetska
nefropatija).
Uzimanje NSAIL istovremeno sa alkoholom može potencirati neželjena
dejstva uzrokovana aktivnom supstancom, naročito ona koja zahvataju
gastrointestinalni trakt ili centralni nervni sistem.
Lijek Naklofen duo sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na fruktozu, malapsorpcijom glukoze i
galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaze ne bi smjeli uzimati
ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Drugi NSAIL, uključujući salicilate, i kortikosteroidi
Istovremena primjena diklofenaka sa drugim sistemskim NSAIL ili
kortikosteroidima može povećati rizik od gastrointestinalnog krvarenja i
razvoja ulkusa (vidjeti dio 4.4.).
Digoksin, fenitoin, litijum
Uzimanje diklofenaka zajedno sa digoksinom, fenitoinom ili litijumom
može povećati koncentraciju tih ljekova u krvi. Preporučuje se redovno
praćenje koncentracije digoksina, fenitoina i litijuma u serumu.
Diuretici i antihipertenzivni ljekovi
Kao i ostali NSAIL, istovremena primjena diklofenaka sa diureticima i
antihipertenzivnim ljekovima (npr. beta-blokatorima, inhibitorima
angiotenzin konvertujućeg enzima [ACE inhibitori]) može dovesti do
smanjenja njihovog antihipertenzivnog dejstva putem inhibicije sinteze
vazodilatacijskog prostaglandina. Stoga, ovu kombinaciju treba
primjenjivati oprezno, a pacijentima, naročito starijima, povremeno
kontrolisati krvni pritisak.
Pri kombinovanoj terapiji, na početku liječenja i periodično nakon toga,
pacijentima treba adekvatno nadoknaditi tečnost i razmotriti potrebu
praćenja funkcije bubrega, naročito pri istovremenoj primjeni sa
diureticima i ACE inhibitorima, zbog povećanog rizika od
nefrotoksičnosti. Istovremena primjena sa ljekovima koji štede kalijum
može biti povezana sa povećanjem nivoa kalijuma u serumu, koji stoga
treba često provjeravati (vidjeti dio 4.4.).
Ljekovi za koje se zna da uzrokuju hiperkalijemiju
Istovremena primjena sa diureticima koji štede kalijum, ciklosporinom,
takrolimusom ili trimetoprimom može biti povezana sa povećanim nivoom
kalijuma u krvi, pa je stoga potrebno redovno kontrolisati njegove
vrijednosti.
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI)
Istovremena primjena može povećati rizik od gastrointestinalnog
krvarenja (vidjeti dio 4.4.).
Oralni antidijabetici
Klinička ispitivanja su pokazala da se diklofenak može davati zajedno sa
oralnim antidijabeticima bez uticaja na njihovo kliničko dejstvo.
Međutim, zabilježeni su izolovani slučajevi hipoglikemijskog ili
hiperglikemijskog dejstva zbog kojeg je bila neophodna promjena doze
oralnih antidijabetika tokom liječenja diklofenakom. Stoga se, kao mjera
opreza, preporučuje praćenje nivoa glukoze u krvi tokom istovremene
primjene ovih ljekova.
Metotreksat
Diklofenak može da inhibira tubularni bubrežni klirens metotreksata
povećavajući time koncentraciju metotreksata. Preporučuje se oprez kada
se NSAIL, uključujući diklofenak, daju u razmaku manjem od 24 sata prije
primjene metotreksata, jer može doći do porasta koncentracije
metotreksata u krvi i povećanja toksičnosti tog lijeka. Zabilježeni su
slučajevi ozbiljne toksičnosti kada su metotreksat i NSAIL, uključujući
diklofenak, primijenjeni u razmaku manjem od 24 sata. Ova interakcija je
posredovana nakupljanjem metotreksata usljed oštećenja renalne funkcije
u prisustvu NSAIL.
Ciklosporin
Diklofenak, kao i ostali NSAIL, može povećati nefrotoksičnost
ciklosporina zbog uticaja na renalne prostaglandine. Stoga ga treba
primijeniti u dozama nižim od onih koje bi se koristile kod pacijenata
koji ne primaju ciklosporin.
Takrolimus
Moguć je povećan rizik od pojave nefrotoksičnosti kada se NSAIL
primjenjuju sa takrolimusom. Ovo može biti posredovano renalnim
antiprostaglandinskim efektom NSAIL i inhibitora kalcineurina.
Oralni antikoagulansi i antitrombotici
Neophodan je oprez jer istovremena primjena može povećati rizik od
krvarenja. Iako klinička ispitivanja ne ukazuju na to da diklofenak
utiče na djelovanje antikoagulantnih ljekova, zabilježeni su slučajevi
povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju
diklofenak i oralne antikoagulanse. Stoga se preporučuje pažljivo
praćenje takvih pacijenata. Kao i ostali NSAIL, diklofenak u visokoj
dozi može reverzibilno inhibirati agregaciju trombocita.
Probenecid
Ljekovi koji sadrže probenecid mogu da odlože izlučivanje diklofenaka.
Hinolonski antibiotici
Postoje izolovani izvještaji o konvulzijama koje su se mogle dogoditi
zbog istovremene primjene hinolona i NSAIL. To se može dogoditi kod
pacijenata sa ili bez prethodnih epileptičkih napada ili konvulzija.
Stoga je neophodan oprez pri razmatranju primjene hinolona kod
pacijenata koji već primaju NSAIL.
Holestipol i holestiramin
Ovi ljekovi mogu dovesti do odlaganja ili smanjene resorpcije
diklofenaka. Stoga se preporučuje primjena diklofenaka najmanje jedan
sat prije ili 4 do 6 sati nakon primjene holestipola/holestiramina.
Srčani glikozidi
Istovremena primjena srčanih glikozida i NSAIL može da dovede do
pogoršanja srčane insufijencije, smanjenja brzine glomerularne
filtracije (GFR), kao i povećanja nivoa glikozida u plazmi.
Mifepriston
NSAIL ne treba primjenjivati 8-12 dana nakon primjene mifepristona jer
mogu da smanje njegovo dejstvo.
Snažni inhibitori CYP2C9
Potreban je oprez prilikom propisivanja diklofenaka sa snažnim
inhibitorima CYP2C9 (poput sulfinpirazona i vorikonazola) jer to može
dovesti do značajnog porasta plazma koncentracije i produžene
izloženosti diklofenaku usljed inhibicije metabolizma diklofenaka.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno uticati na trudnoću
i/ili embriofetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na
postojanje povećanog rizika od pobačaja, kao i srčanih malformacija i
gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj
trudnoći. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija je bio
povećan sa manje od 1% na oko 1,5%. Pretpostavlja se da se rizik
povećava sa povećanjem doze i dužine trajanja terapije.
Kod eksperimentalnih životinja se pokazalo da primjena inhibitora
sinteze prostaglandina dovodi do povećanja pre- i postimplantacionih
gubitaka i embriofetalnog letaliteta. Osim toga, zabilježena je povećana
učestalost različitih malformacija, uključujući srčane malformacije kod
eksperimentalnih životinja kojima su davani inhibitori sinteze
prostaglandina tokom razdoblja organogeneze.
Od 20. nedelje trudnoće pa nadalje, primjena diklofenaka može da izazove
ologohidramnion koji je rezultat disfunkcije bubrega fetusa. Ovo se može
desiti ubrzo nakon početka terapije i obično je reverzibilno nakon
prekida. Dodatno, bilo je izvještaja o suženju ductus arteriosus nakon
terapije u drugom trimestru, od kojih je većina nestala nakon prestanka
liječenja. Stoga je, ako je moguće, potrebno izbjeći upotrebu
diklofenaka u prvom i drugom trimestru trudnoće. Ako se upotreba smatra
apsolutno neophodnom, diklofenak treba davati u najnižim terapijski
efikasnim dozama i trajanje terapije svesti na minimum. Antentalni
monitoring za oligohidramnion i suženje ductus arteriosus treba
razmotriti nakon primjene diklofenaka nekoliko dana od 20. nedelje
trudnoće pa nadalje. Terapiju diklofenakom treba prekinuti ako se
otkrije oligohidramnion ili suženje ductus arteriosus.
Tokom trećeg trimestra trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina
mogu:
- izložiti fetus sljedećim rizicima:
- kardiopulmonalnoj toksičnosti (prevremenim zatvaranjem ductus
arteriosus-a i plućnom hipertenzijom)
- oštećenju funkcije bubrega, koja može napredovati do renalne
insuficijencije sa oligohidramnionom (vidjeti iznad)
- izložiti majku i neonatus sljedećim rizicima na kraju trudnoće:
- moguće produženo vrijeme krvarenja, što je rezultat inhibicije
agregacije trombocita koji može nastati čak i pri vrlo niskim dozama
- inhibicija kontrakcija materice koja može dovesti do odloženog ili
produženog porođaja.
Posljedično, upotreba diklofenaka je kontraindikovana tokom trećeg
trimestra trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).
Dojenje
Diklofenak i njegovi metaboliti se izlučuju u maloj količini u majčino
mlijeko. Stoga, da bi se izbjegla neželjena dejstva na odojčetu,
diklofenak ne treba primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Kao i drugi ljekovi za koje se zna da inhibiraju sintezu
ciklooksigenaze/prostaglandina, diklofenak može smanjiti plodnost kod
žena, pa se njegova primjena ne preporučuje kod onih žena koje
pokušavaju da ostanu u drugom stanju. Kod žena koje imaju poteškoća sa
začećem ili su podvrgnute ispitivanju uzroka steriliteta treba
razmotriti prekid primjene diklofenaka.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Naklofen duo umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama.
Pacijente koji osjete vizuelne smetnje, vrtoglavicu, somnolenciju ili
druge poremećaje centralnog nervnog sistema tokom primjene diklofenaka
treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Treba imati na umu da sljedeća neželjena dejstva zavise od doze i
razlikuju se među pojedincima.
Najčešće uočena neželjena dejstva zahvataju gastrointestinalni trakt.
Mogu se javiti peptički ulkus, perforacija ili krvarenje iz
gastrointestinalnog trakta, ponekad sa smrtnim ishodom, posebno kod
starijih osoba (vidjeti dio 4.4.). Nakon davanja lijeka zabilježeni su i
mučnina, povraćanje, dijareja, nadutost, zatvor, dispepsija, bolovi u
stomaku, melena, hematemeza, ulcerozni stomatitis, pogoršanje ulceroznog
kolitisa i Kronove bolesti (vidjeti dio 4.4.).
Prilikom liječenja nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima zabilježeni
su edemi, hipertenzija i insuficijencija srca.
Kliničko ispitivanje i epidemiološki podaci dosljedno ukazuju na povećan
rizik od arterijskih trombotičnih događaja (na primjer infarkt miokarda
ili moždani udar) povezanih sa primjenom diklofenaka, posebno pri
visokoj dozi (150 mg dnevno) i tokom dugotrajnog liječenja (vidjeti
dijelove 4.3. i 4.4. za Kontraindikacije i Posebna upozorenja i mjere
opreza pri upotrebi lijeka).
Za procjenu neželjenih dejstava koriste se sljedeće kategorije: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <
1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava:
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost |
| +-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| | Često | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+====================+=================+====================+====================+=================+
| Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija, | |
| limfnog sistema | | | leukopenija, | |
| | | | anemija | |
| | | | (uključujući | |
| | | | hemolitičku i | |
| | | | aplastičnu | |
| | | | anemiju), | |
| | | | pancitopenija, | |
| | | | agranulocitoza¹ | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Imunološki | | Reakcija | Angioneurotski | |
| poremećaji | | preosjetljivosti, | edem (uključujući | |
| | | anafilaktičke i | edem lica, jezika | |
| | | anafilaktoidne | i unutrašnjeg | |
| | | reakcije | larinksa sa | |
| | | (uključujući | suženjem disajnih | |
| | | hipotenziju i šok) | puteva) | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | | Dezorijentisanost, | Konfuzija, |
| poremećaji | | | depresija, | halucinacije |
| | | | nesanica, noćne | |
| | | | more, | |
| | | | razdražljivost, | |
| | | | psihotične | |
| | | | reakcije, | |
| | | | anksioznost | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, | Somnolencija, umor | Poremećaj | |
| sistema | nesvjestica, | | osjećaja, | |
| | uznemirenost | | poremećaj | |
| | | | pamćenja, | |
| | | | konvulzije, | |
| | | | tremor, poremećaj | |
| | | | ukusa, | |
| | | | cerebrovaskularni | |
| | | | događaj, aseptični | |
| | | | meningitis² | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | | Poremećaji vida, | Upala očnog |
| | | | zamućen vid, | nerva |
| | | | diplopija | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | Vrtoglavica | | Tinitus, prolazno | |
| labirinta | | | oštećenje sluha | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Kardiološki | | | Palpitacije, bol u | Kunisov sindrom |
| poremećaji | | | grudima, srčana | |
| | | | insuficijencija, | |
| | | | infarkt miokarda | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | Hipertenzija, | |
| poremećaji | | | vaskulitis | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | Astma (uključujući | Pneumonitis | |
| torakalni i | | dispneju) | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina, | Gastritis, | Kolitis | Ishemijski |
| poremećaji | povraćanje, | gastrointestinalno | (uključujući | kolitis |
| | dijareja, | krvarenje, | hemoragijski | |
| | dispepsija, | hematemeza, | kolitis i | |
| | abdominalni | hemoragijska | egzacerbaciju | |
| | bol, nadutost, | dijareja, melena, | ulceroznog | |
| | anoreksija | gastrointestinalni | kolitisa i Kronove | |
| | | ulkus sa | bolesti), | |
| | | krvarenjem ili | konstipacija, | |
| | | perforacijom ili | stomatitis | |
| | | bez njih (ponekad | (uključujući | |
| | | sa smrtnim | ulcerozni | |
| | | ishodom, posebno | stomatitis), | |
| | | kod starijih | glositis, lezije | |
| | | osoba) | jednjaka, | |
| | | | formiranja | |
| | | | struktura sličnih | |
| | | | dijafragmi u | |
| | | | crijevima, | |
| | | | pankreatitis | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | Porast | Hepatitis, žutica, | Fulminantni | |
| poremećaji | vrijednosti | poremećaj jetre | hepatitis (bez | |
| | transaminaza | | prodromalnih | |
| | | | simptoma), nekroza | |
| | | | jetre, | |
| | | | insuficijencija | |
| | | | jetre | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | Osip | Urtikarija | Egzantem, ekcem, | |
| potkožnog tkiva | | | eritem, | |
| | | | multiformni | |
| | | | eritem, bulozne | |
| | | | erupcije - | |
| | | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | | sindrom, toksična | |
| | | | epidermalna | |
| | | | nekroliza | |
| | | | (Lyell-ov | |
| | | | sindrom), | |
| | | | eksfolijativni | |
| | | | dermatitis, | |
| | | | gubitak kose, | |
| | | | fotosenzitivnost, | |
| | | | purpura, | |
| | | | alergijska | |
| | | | purpura, svrab | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | | | Akutna bubrežna | |
| i urinarnog | | | insuficijencija, | |
| sistema | | | hematurija, | |
| | | | proteinurija, | |
| | | | nefrotski sindrom, | |
| | | | intersticijalni | |
| | | | nefritis, renalna | |
| | | | papilarna nekroza | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | | Edem | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Infekcije i | | | Pogoršanje | |
| infestacije | | | infektivnih upala | |
| | | | (npr. razvoj | |
| | | | nekrotizirajućeg | |
| | | | fascitisa)³ | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Impotencija | |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+-----------------+--------------------+--------------------+-----------------+
¹ Početni znaci mogu uključivati: groznicu, grlobolju, površna oštećenja
sluznice usta, simptome slične gripu, tešku iscrpljenost, krvarenje iz
nosa i krvarenja u koži. Tokom dugotrajne primjene potrebno je redovno
kontrolisati krvnu sliku.
² Čini se da su pacijenti sa autoimunom bolešću (SLE, kombinovana bolest
vezivnog tkiva) predisponirani za razvoj ovih simptoma.
³ Navedeno može biti povezano sa mehanizmom djelovanja nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova. Ukoliko se za vrijeme uzimanja diklofenaka
pojave znakovi infekcije ili se pogoršaju postojeći, pacijentu treba
preporučiti da se bez odlaganja javi ljekaru, jer je potrebno utvrditi
postoji li indikacija za antiinfektivno/antibiotsko liječenje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole ya lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Ne postoji tipična klinička slika predoziranja diklofenakom.
Predoziranje može izazvati simptome kao što su poremećaj centralnog
nervnog sistema (glavobolja, vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti),
povraćanje, gastrointestinalno krvarenje, dijareju, tinitus ili
konvulzije. U slučaju teškog trovanja može doći do akutne
insuficijencije bubrega i jetre.
Terapijske mjere
Terapijske mjere kod akutnog trovanja NSAIL, uključujući i diklofenak, u
osnovi se sastoje od suportivnih mjera i simptomatskog liječenja.
Suportivne mjere i simptomatsko liječenje treba primijeniti kod
komplikacija poput hipotenzije, insuficijencije bubrega, konvulzija,
gastrointestinalnih poremećaja i respiratorne depresije.
Posebne mjere, kao što su forsirana diureza, dijaliza ili hemoperfuzija,
vjerovatno ne ubrzavaju eliminaciju NSAIL, uključujući i diklofenak, jer
se u velikom procentu vezuju za proteine plazme i imaju opsežan
metabolizam.
Nakon uzimanja potencijalno toksične, prekomjerne doze, treba razmotriti
upotrebu aktivnog uglja, a nakon unošenja doza koje su potencijalno
opasne po život potrebno je uraditi gastričnu dekontaminaciju (npr.
povraćanje, gastrična lavaža).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski
ljekovi
ATC kod: M01AB05
Diklofenak natrijum je derivat fenilacetne kiseline i nesteroidni
antiinflamatorni lijek sa analgetičkim, antiinflamatornim i
antipiretskim dejstvom. Diklofenak je inhibitor prostaglandin sintetaze
(ciklooksigenaze) i na taj način smanjuje sintezu prostaglandina.
Smanjenjem nivoa prostaglandina smanjuje se inflamatorni odgovor u
tijelu.
Diklofenak natrijum in vitro ne suprimira biosintezu proteoglikana u
hrskavici u koncentracijama koje odgovaraju koncentracijama koje se
postižu kod ljudi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Diklofenak se nakon oralne primjene brzo resorbuje. Resorpcija je veća
od 90%, iako je biološka raspoloživost, zbog razgradnje pri prvom
prolazu kroz jetru, približno 60%. Maksimalne koncentracije u serumu kod
oralnih oblika postižu se tokom 1 do 4 sata, zavisno od vrste preparata.
Budući da se diklofenak resorbuje u duodenumu i tankom crijevu, hrana
smanjuje brzinu resorpcije, a posljedica je zakašnjela i niža PIK
koncentracija ljekovite aktivne supstance u serumu. Iako hrana smanjuje
brzinu resorpcije, ne smanjuje njen obim. Nakon višekratnog davanja,
hrana ne utiče na nivoe diklofenaka u serumu.
Distribucija
Stepen vezivanja aktivne supstance za proteine plazme iznosi 99,7%,
uglavnom za albumin (99,4%). Diklofenak prelazi u sinovijalnu tečnost
gdje se maksimalne koncentracije postižu 2-4 sata nakon postizanja
maksimalnih koncentracija u plazmi. Prividno poluvrijeme eliminacije iz
sinovijalne tečnosti je 3-6 sati. Dva sata nakon postizanja maksimalnih
vrijednosti u plazmi, koncentracija aktivne supstance je već viša u
sinovijalnoj tečnosti nego u plazmi i ostaje viša i do 12 sati.
Biotransformacija
Biotransformacija diklofenaka dijelom se odvija glukuronidacijom
nepromijenjenog molekula, ali većinom jednostrukom i višestrukom
hidroksilacijom i metoksilacijom nastaje nekoliko fenolnih metabolita,
od kojih kod većine dolazi do konverzije u konjugate glukuronske
kiseline. Dva fenolna metabolita su biološki aktivna, ali u znatno
manjoj mjeri nego diklofenak.
Eliminacija
Ukupni sistemski klirens diklofenaka u plazmi iznosi 263 ± 56 ml/min
(srednja vrijednost ± SD). Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme
iznosi 1-2 sata. Četiri metabolita, uključujući 2 aktivna, takođe imaju
kratka poluvremena eliminacije iz plazme, od 1 do 3 sata.
Oko 60% primijenjene doze izlučuje se urinom u obliku konjugata
glukuronida intaktnog molekula i u obliku metabolita od kojih se većina
takođe konvertuje u konjugate glukuronida. Manje od 1% se izlučuje u
nepromijenjenom obliku. Ostatak doze se eliminiše u obliku metabolita
putem žuči u fecesu.
Posebne grupe pacijenata
Starije osobe
Nisu zapažene bitne razlike u resorpciji, metabolizmu ili izlučivanju
lijeka koje bi bile zavisne od životne dobi, osim što je kod
5 pacijenata starije životne dobi primjena intravenske infuzije u
trajanju od 15 minuta dovela do 50% viših koncentracija u plazmi od
očekivanih za mlade zdrave ispitanike.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Na osnovu kinetike pojedinačne doze pri primjeni uobičajene šeme
doziranja ne može se zaključiti da li dolazi do nakupljanja
neizmijenjene aktivne supstance kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Pri klirensu kreatinina manjem od 10 ml/min, izračunate
ravnotežne vrijednosti hidroksi metabolita u plazmi iznose oko 4 puta
više nego kod zdravih ispitanika. Međutim, metaboliti se na kraju
izlučuju putem žuči.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom ili nekompenzovanom cirozom,
kinetika i metabolizam diklofenaka isti su kao kod pacijenata bez
oboljenja jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije akutne toksičnosti na različitim životinjskim vrstama nisu
pokazale posebnu osjetljivost. U zavisnosti od načina aplikacije i pola,
kod miševa je LD₅₀ iznosila između 116 i 470 mg diklofenaka po kilogramu
tjelesnetežine , kod pacova između 80 i 196 mg diklofenaka po kilogramu
tjelesne težine, i kod pasa 50 mg diklofenaka po kilogramu tjelesne
težine . Kod majmuna je LD₅₀ iznosila 3200 mg diklofenaka po kilogramu
tjelesne težine.
Studije hronične toksičnosti sprovođene su na pacovima i psima. Kod
toksičnih doza diklofenaka, tj. iznad 0,5 odnosno 2,0 mg po kilogramu
tjelesne težine , u zavisnosti od životinjske vrste, ustanovljeni su
ulkusi u gastrointestinalnim organima, kao i promjene u broju eritrocita
i leukocita.
Pri dugotrajnim ispitivanjima karcinogenosti na miševima i pacovima (do
2 mg diklofenaka po kilogramu tjelesne težine na dan) nije ustanovljen
značajan porast tumora. Isto tako, nije ustanovljeno ni mutageno
dejstvo.
Embriotoksičnost i teratogenost diklofenaka ispitivani su na pacovima,
miševima i kunićima. Smrt embriona i usporeni rast zabilježeni su samo
kada su ženke primale toksične doze aktivne supstance. Nisu primijećene
promjene. Gestacijsko vrijeme i trajanje porođaja bili su produženi.
Nije zapažen uticaj diklofenaka na fertilnost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro kapsule:
Šećerne sfere
Hidroksipropilceluloza
Hipromeloza
Magnezijum karbonat, teški
Metakrilna kiselina / etilakrilat kopolimer (1:1), disperzija 30%
Trietil citrat
Talk
Titan dioksid (E171)
Karboksimetilceluloza natrijum
Makrogol
Natrijum hidroksid
Amonijum metakrilat kopolimer (tip A i B)
Obloga kapsule:
Titan dioksid (E171)
Plava boja Indigo karmin (E132)
Želatin
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 30 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Al): 20 kapsula sa modifikovanim
oslobađanjem, tvrdih (2 blistera sa po 10 kapsula), u kutiji.
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 20 kapsula sa modifikovanim oslobađanjem,
tvrdih (2 blistera sa po 10 kapsula), u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/20/939 - 799
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.09.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine