Mysimba uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Mysimba, 90 mg + 8 mg, tableta sa produženim oslobađanjem

INN: bupropion, naltrekson

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 90 mg bupropion
hidrohlorida (odgovara 78 mg bupropiona) i 8 mg naltrekson hidrohlorida
(odgovara 7,2 mg naltreksona).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 73,2 mg laktoze (vidjeti
dio 4.4).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta sa produženim oslobađanjem.

Plava, bikonveksna, okrugla tableta sa produženim oslobađanjem, promjera
12,0-12,2 mm, sa utisnutom oznakom “NB-890” na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Mysimba je indikovan kao dodatak uz dijetu sa smanjenim unosom
kalorija i povećanom fizičkom aktivnošću, za kontrolu tjelesne mase kod
odraslih pacijenata (uzrasta ≥ 18 godina) sa početnim indeksom tjelesne
mase (engl. Body Mass Index, BMI) od:

- ≥ 30 kg/m² (gojazni), ili

- ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m² (prekomjerna tjelesna masa) u prisustvu jedne
ili više bolesti povezanih sa tjelesnom masom (npr. dijabetes tip 2,
dislipidemija ili kontrolisana hipertenzija).

Liječenje lijekom Mysimba treba prekinuti poslije 16 nedjelja ako
pacijent nije izgubio najmanje 5% svoje početne tjelesne mase (vidjeti
dio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Nakon započinjanja terapije, dozu treba povećavati tokom perioda od 4
nedjelje na sljedeći način:

- 1. nedjelja: jedna tableta ujutru

- 2. nedjelja: jedna tableta ujutru i jedna tableta uveče

- 3. nedjelja: dvije tablete ujutru i jedna tableta uveče

- 4. nedjelja i nadalje: dvije tablete ujutru i dvije tablete uveče

Maksimalna preporučena dnevna doza lijeka Mysimba je dvije tablete
primijenjene dva puta dnevno, pri čemu se postiže ukupna dnevna doza od
360 mg bupropion hidrohlorida i 32 mg naltrekson hidrohlorida.

Procjenu potrebe za nastavkom liječenja treba izvršiti poslije16
nedjelja (vidjeti dio 4.1), a zatim ponovo na godišnjem nivou.

Propuštena doza

Ako se propusti doza, pacijenti ne smiju uzeti dodatnu dozu, već
propisanu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (preko 65 godina)

Fiksnu kombinacija naltrekson/bupropion treba primjenjivati sa oprezom
kod pacijenata preko 65 godina starosti. Ovaj lijek se ne preporučuje
pacijentima preko 75 godina starosti (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod
pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije (vidjeti dio
4.3). Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega,
maksimalna preporučena dnevna doza fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion je dvije tablete (jedna tableta ujutro i jedna
tableta uveče) (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2). Preporučuje se da
pacijenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega započnu
liječenje jednom tabletom ujutru tokom prve nedjelje liječenja, a zatim
povećaju na jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče od druge nedjelje
pa nadalje. Smanjenje doze nije neophodno kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega. Kod osoba kod kojih je rizik od oštećenja
funkcije bubrega povećan, naročito kod pacijenata sa dijabetesom ili
starijih osoba, potrebno je utvrditi procijenjenu brzinu glomerularne
filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) prije
početka liječenja ovim lijekom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
Naltrekson/bupropion se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2). Kod pacijenata
sa blagim oštećenjem funkcije jetre, najviša preporučena dnevna doza
fiksne kombinacije naltrekson/bupropion je dvije tablete (jedna ujutro i
jedna uveče) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se da pacijenti sa
blagim oštećenjem funkcije jetre započnu liječenje jednom tabletom
ujutro tokom prve nedjelje liječenja, a zatim povećaju na jednu tabletu
ujutro i jednu tabletu uveče od druge nedjelje pa nadalje. Stepen
oštećenja funkcije jetre mora da se procijeni pomoću Child-Pugh
klasifikacije.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka kod djece i adolescenata uzrasta do
18 godina još nije procijenjena. Stoga, fiksnu kombinaciju
naltrekson/bupropion ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata
uzrasta do 18 godina.

Način primjene

Oralna upotreba.

Tablete treba progutati cijele sa dovoljno vode. Preporučuje se da se
tablete uzimaju sa hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete ne smiju da se
sijeku, žvaću ili drobe.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivnu(e) supstancu(e) ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;

- Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom (vidjeti dio 4.4);

- Pacijenti sa poremećajem praćenim epileptičnim napadima ili sa
epileptičnim napadima u anamnezi (vidjeti dio 4.4);

- Pacijenti sa poznatim tumorom centralnog nervnog sistema;

- Pacijenti podvrgnuti akutnom odvikavanju od alkohola ili
benzodiazepina;

- Pacijenti sa bipolarnim poremećajem u anamnezi;

- Pacijenti koji istovremeno primaju terapiju bupropionom ili
naltreksonom;

- Pacijenti sa trenutnom ili prethodnom dijagnozom bulimije ili
anoreksije nervoze;

- Pacijenti koji su trenutno zavisni od hronične primjene opioida
(vidjeti djelove 4.4 i 4.5) ili agonista opijata (npr. metadon) ili
pacijenti u stanju akutne apstinencije od opijata;

- Pacijenti koji istovremeno primaju inhibitore monoaminooksidaze
(MAOI). Mora proći najmanje 14 dana od prekida upotrebe MAOI do
započinjanja liječenja lijekom Mysimba (vidjeti dio 4.5);

- Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i
5.2);

- Pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije (vidjeti djelove
4.2 i 5.2).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Bezbjednost i podnošljivost fiksne kombinacije naltrekson/bupropion
treba procjenjivati u redovnim vremenskim intervalima.

Liječenje treba prekinuti ako postoji sumnja u bezbjednost ili
podnošljivost lijeka prilikom liječenja koje je u toku, uključujući i
pojavu povišenog krvnog pritiska (vidjeti dio 4.8).

Suicid i suicidalno ponašanje

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion sadrži bupropion. Bupropion je
indikovan u liječenju depresije u nekim zemljama. Meta-analiza placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa antidepresivima primijenjenim kod
odraslih pacijenata sa psihijatrijskim oboljenjima je ukazala na povećan
rizik od suicidalnog ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina koji
su bili na terapiji antidepresivima, u poređenju sa placebom.

Iako suicid ili suicidalni pokušaji nijesu zabilježeni u placebo
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion u liječenju gojaznosti kod odraslih pacijenata koja
su trajala do 56 nedjelja, suicidalni događaji (uključujući suicidalne
ideje) su prijavljivani postmarketinški kod pacijenata svih uzrasta
liječenih fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion.

Prilikom liječenja fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion, pacijente
je neophodno pažljivo pratiti, posebno one koji su visoko rizični, kako
na početku terapije, tako i nakon promjene režima doziranja. Pacijentima
(i osobama koje brinu o pacijentu) treba ukazati na potrebu praćenja
pogoršanja kliničke slike, pojave suicidalnog ponašanja ili misli i
neuobičajenih promjena u ponašanju i odmah potražiti medicinsku pomoć
ukoliko su ovi simptomi prisutni.

Epileptični napadi

Primjena bupropiona je udružena sa dozno zavisnim rizikom od nastanka
epileptičnih napada. Učestalost pojave napada prilikom upotrebe
bupropion tableta sa produženim oslobađanjem od 300 mg (engl. sustained
release, SR) iznosila je 0,1%. Koncentracije bupropiona i metabolita
bupropiona u plazmi nakon primjene pojedinačne doze od 180 mg bupropiona
u obliku tableta naltrekson/bupropion su uporedive sa koncentracijama
bupropiona u plazmi nakon primjene pojedinačne doze od 150 mg u obliku
bupropion tableta sa produženim oslobađanjem; međutim, nije sprovedeno
ispitivanje u kom bi se odredile koncentracije bupropiona i metabolita
bupropiona nakon ponovljenog doziranja tableta naltrekson/bupropion u
odnosu na bupropion tablete sa produženim oslobađanjem. S obzirom na to
da nije poznato da li je rizik od epileptičnog napada povezan sa
bupropionom ili sa njegovim metabolitom, kao i da nema podataka koji bi
pokazali uporedivost koncentracija u plazmi nakon ponavljanog doziranja,
neizvjesno je da li je primjena ponavljane doze fiksne kombinacije
naltrekson/bupropiona povezana sa sličnom učestalošću napada kao i kod
bupropion tableta sa produženim oslobađanjem od 300 mg. Učestalost
epileptičnih napada kod pacijenata koji su primali naltrekson/bupropion
u kliničkim ispitivanjima bila je oko 0,06% (2/3239 ispitanika) u odnosu
na odsustvo epileptičnih napada tj. učestalost od 0,0 % (0/1515
ispitanika) kod pacijenata koji su primali placebo. Ova učestalost
epileptičnih napada, uz učestalost napada kod ispitanika koji su primili
naltrekson/bupropion u velikom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda
(CVOT), nije bila veća od učestalosti epileptičnih napada izazvanih
bupropionom kao jedinim lijekom u odobrenoj dozi.

Rizik od epileptičnih napada je takođe determinisan predisponirajućim
faktorima samog pacijenta, kliničkim stanjem i istovremenom primjenom
drugih ljekova, što se mora uzeti u obzir prilikom donošenja odluke o
liječenju pacijenta fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion. Primjenu
fiksne kombinacije naltrekson/bupropion treba prekinuti i ne započinjati
ponovo kod pacijenata koji su imali epileptične napade tokom liječenja
ovim lijekom. Potreban je oprez prilikom propisivanja fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion pacijentima sa predisponirajućim faktorima koji
mogu povećati rizik od epileptičnih napada, uključujući i sljedeće:

- povreda glave u anamnezi,

- pretjerano konzumiranje alkohola ili zavisnost od kokaina ili
stimulansa,

- dijabetes, liječen hipoglikemicima ili insulinom (s obzirom na to da
terapija fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion može dovesti do
sniženja glukoze kod pacijenata sa dijabetesom, potrebno je
procijeniti dozu insulina i/ili oralnih antidijabetika kako bi se
smanjio rizik od hipoglikemije, koja može biti predisponirajući faktor
za pojavu epileptičnih napada),

- istovremena primjena ljekova koji mogu sniziti prag za nastanak
epileptičnih napada, kao što su antipsihotici, antidepresivi,
antimalarici, tramadol, teofilin, sistemski steroidi, hinoloni i
sedativni antihistaminici.

Konzumiranje alkohola tokom liječenja fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion treba svesti na minimum ili izbjeći.

Pacijenti na terapiji opioidnim analgeticima

Ovaj lijek se ne smije davati pacijentima koji primaju hroničnu terapiju
opijatima (vidjeti dio 4.3). Ako je neophodna hronična terapija
opijatima, mora se prekinuti liječenje fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion. Kod pacijenata kojima je neophodna povremena
terapija opijatima, liječenje fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion
treba privremeno prekinuti, a doza opijata ne smije da se poveća iznad
standardne doze. Tokom kliničkih ispitivanja fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion, istovremena primjena opioida ili ljekova sličnih
opioidima, uključujući analgetike ili antitusike, bila je isključena.
Međutim, oko 12% ispitanika je istovremeno uzimalo opioide ili ljekove
slične opioidima dok su učestvovali u kliničkim ispitivanjima fiksne
kombinacije naltrekson/bupropion, od kojih je većina nastavila liječenje
u ispitivanju bez prekida doze fiksne kombinacije naltrekson/bupropion i
bez nepovoljnih posljedica.

Pokušaj prevazilaženja blokade

Pokušaj prevazilaženja blokade postignute naltreksonom primjenom velikih
doza egzogenih opioida je vrlo opasan i može dovesti do predoziranja
opioidima sa smrtnim ishodom ili po život opasne intoksikacije opioidima
(npr. respiratorni arest, cirkulatorni kolaps). Pacijenti moraju biti
upoznati da nakon prekida terapije fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion mogu biti mnogo osjetljiviji na niže doze opioida.

Alergijske reakcije

U kliničkim studijama sa bupropionom prijavljene su
anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije koje karakterišu simptomi kao što
su pruritus, urtikarija, angioedem i dispneja, koji su zahtijevali
liječenje. Osim toga, bilo je i rijetkih spontanih postmarketinških
prijava multiformnog eritema i prijava anafilaktičkog šoka povezanih sa
bupropionom. Pacijent treba da prestane da uzima fiksnu kombinaciju
naltrekson/bupropion i da se obrati ljekaru ako se u toku terapije
pojave alergijske ili anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije (npr. osip
na koži, pruritus, urtikarija, bol u grudima, edem i nedostatak
vazduha).

Prijavljene su artralgija, mijalgija i povišena tjelesna temperatura
udružena sa osipom i drugim simptomima koji ukazuju na nastanak odložene
preosjetljivosti. Ovi simptomi mogu biti slični serumskoj bolesti.
Pacijenta treba savjetovati da obavijesti svog nadležnog ljekara ako ima
ove simptome. Ako se sumnja na serumsku bolest, treba prekinuti terapiju
fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion.

Teške neželjene reakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe cutaneous adverse
reaction, SCAR) kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i akutna
generalizovana egzantematozna pustuloza (engl. Acute Generalised
Exanthematous Pustulosis, AGEP), koje mogu biti opasne po život ili
smrtonosne, prijavljene su u vezi s liječenjem naltreksonom/bupropionom.

Pacijente treba informisati o znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti
zbog moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znaci ili simptomi
koji ukazuju na ove reakcije, odmah treba prekinuti primjenu
naltreksona/bupropiona i razmotriti zamensku terapiju (ako je
prikladno). Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna reakcija poput SJS-a
ili AGEP-a povezana sa primjenom naltreksona/bupropiona, ta terapija se
kod tog pacijenta nikada ne smije ponovno primjeniti.

Povišenje krvnog pritiska

U kliničkim studijama faze III sa fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion zabilježeno je rano, prolazno povećanje srednje
vrijednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska do 1 mmHg u odnosu
na početne vrijednosti. U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (CVOT)
kod pacijenata sa povišenim rizikom od kardiovaskularnih događaja,
zabilježena su srednja povećanja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska
za približno 1 mmHg u poređenju sa placebom. U kliničkoj praksi sa
drugim ljekovima koji sadrže bupropion, prijavljena je hipertenzija, u
nekim slučajevima i teška koja je zahtijevala akutno liječenje. Osim
toga, zabilježeni su u periodu nakon stavljanja lijeka u promet
slučajevi hipertenzivne krize tokom početne faze titracije fiksnom
kombinacijom bupropion/naltrekson.

Potrebna je kontrola krvnog pritiska i pulsa prije započinjanja
liječenja fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion, uz kasnije praćenje
u redovnim intervalima u skladu sa uobičajenom kliničkom praksom.
Ukoliko se kod pacijenata pojavi klinički značajno i održivo povećanje
krvnog pritiska ili ubrzan puls, potrebno je prekinuti terapiju fiksnom
kombinacijom naltrekson/bupropion.

Fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion treba davati uz oprez
pacijentima sa kontrolisanom hipertenzijom, dok se pacijentima sa
nekontrolisanom hipertenzijom ovaj lijek ne smije davati (vidjeti dio
4.3).

Kardiovaskularna oboljenja

Ne postoji kliničko iskustvo koje bi potvrdilo bezbjednost fiksne
kombinacije naltrekson/bupropion kod pacijenata sa nedavnim infarktom
miokarda u anamnezi, nestabilnom bolešću srca ili kongestivnom srčanom
insuficijencijom NYHA klase III ili IV. Potreban je oprez ako se fiksna
kombinacija naltrekson/bupropion primjenjuje kod pacijenata sa aktivnom
bolešću koronarne arterije (npr. aktivna angina pektoris ili nedavni
infarkt miokarda u anamnezi) ili sa cerebrovaskularnom bolešću u
anamnezi.

Brugada sindrom

Bupropion može da razotkrije Brugada sindrom, rijetku nasljednu bolest
srčanih natrijumskih kanala sa karakterističnim EKG promjenama (blok
desne grane snopa i elevacija ST segmenta u desnim prekordijalnim
odvodima), što može dovesti do srčanog zastoja ili iznenadne smrti.
Oprez se savjetuje kod pacijenata sa Brugada sindromom ili porodičnom
istorijom srčanog zastoja ili iznenadne smrti.

Hepatotoksičnost

U završenim kliničkim studijama sa fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion u kojima su dnevne doze naltrekson hidrohlorida
bile u rasponu od 16 mg do 48 mg, prijavljeno je oštećenje jetre usljed
terapije lijekom (engl. Drug-induced liver injury, DILI). Takođe, u
postmarketinškom periodu, javili su se slučajevi povišenih vrijednosti
enzima jetre. Pacijent kod koga se sumnja da je došlo do DILI mora da
prekine terapiju fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion.

Stariji pacijenti

Kliničke studije sa fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion nijesu
uključile dovoljan broj ispitanika starosti 65 godina i više kako bi se
utvrdilo da li oni imaju drugačiji odgovor na lijek u odnosu na mlađe
ispitanike. Kod starijih pacijenata izraženija je pojava neželjenih
reakcija na naltrekson/bupropion na nivou centralnog nervnog sistema,
nego kod ostale populacije. Poznato je da se naltrekson i bupropion
uglavnom izlučuju preko bubrega, pa rizik od neželjenih reakcija na
fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion može biti veći kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, stanjem koje je učestalije kod starijih
osoba. Zbog toga, lijek Mysimba treba koristiti uz oprez kod pacijenata
starijih od 65 godina, dok se upotreba ovog lijeka ne preporučuje kod
pacijenata starijih od 75 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion nije procjenjivana kod većeg
broja ispitanika sa insuficijencijom bubrega. Fiksna kombinacija
naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod pacijenata u terminalnoj
fazi bubrežne insuficijencije. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije bubrega, maksimalna preporučena dnevna doza fiksne
kombinacije naltrekson/bupropion treba da se smanji, s obzirom da kod
ovih pacijenata koncentracije lijeka u plazmi mogu biti veće, što može
dovesti do povećanja incidence neželjenih reakcija na ovaj lijek
(vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2). Kod pacijenata sa povećanim rizikom od
oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili
starijih osoba, potrebno je utvrditi procijenjenu brzinu glomerularne
filtracije (eGFR) prije početka terapije fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion.

Oštećenje funkcije jetre

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion nije opsežno procjenjivana kod
ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre. Fiksna kombinacija
naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre. Takođe, ne preporučuje se ni kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, najviša preporučena
dnevna doza fiksne kombinacije naltrekson/bupropion mora da se smanji
jer ti pacijenti mogu imati više koncentracije lijeka što bi moglo da
rezultira povećanjem učestalosti neželjenih reakcija (vidjeti djelove
4.2 i 5.2).

Serotoninski sindrom

Postoje izvještaji iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet o
serotoninskom sindromu, potencijalno po život opasnom stanju, kada se
fiksna kombinacija bupropion/naltrekson davala istovremeno sa
serotonergičkim ljekovima, kao što su selektivni inhibitori preuzimanja
serotonina (SSRI) ili inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina
(SNRI) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8). Ako je klinički opravdano
istovremeno liječenje sa drugim serotonergičkim ljekovima, savjetuje se
pažljivo posmatranje pacijenta, posebno tokom započinjanja liječenja i
povećanja doze.

Serotoninski sindrom može uključivati promijene mentalnog statusa (npr.
agitacija, halucinacije, koma), nestabilnost autonomnog nervnog sistema
(npr. tahikardija, labilni krvni pritisak, hipertermija), neuromišićne
abnormalnosti (npr. hiperrefleksija, nekoordinisanost, rigidnost) i/ili
gastrointestinalne simptome (npr. povraćanje, dijareja). Ako se sumnja
na serotoninski sindrom, treba razmotriti prekid terapije.

Neuropsihijatrijski simptomi i aktivacija manije

Aktiviranje manije i hipomanije je prijavljeno kod pacijenata sa
poremećajima raspoloženja, koji su liječeni drugim sličnim ljekovima u
terapiji velikog depresivnog poremećaja. Nije bilo prijave aktiviranja
manije ili hipomanije u kliničkim studijama u kojima se procjenjivalo
dejstvo fiksne kombinacije naltrekson/bupropion kod gojaznih ispitanika,
u koje nijesu bili uključeni ispitanici koji su primali antidepresive.
Fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion treba propisivati sa oprezom kod
pacijenata sa manijom u anamnezi.

Prijavljeni su napadi panike pri primjeni lijeka Mysimba, naročito kod
pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima u anamnezi. Slučajevi su se
uglavnom dešavali tokom početne faze titracije i nakon promjena doze.
Lijek Mysimba treba sa oprezom propisivati pacijentima sa
psihijatrijskim poremećajima u anamnezi.

Podaci iz studija na životinjama ukazuju na potencijal za zloupotrebu
bupropiona. Međutim, ispitivanja o mogućnosti zloupotrebe kod ljudi, kao
i veliko kliničko iskustvo, potvrđuju da postoji mali potencijal za
zloupotrebu bupropiona.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Primjena fiksne kombinacije naltrekson/bupropiona povezana je sa
somnolencijom i epizodama gubitka svijesti, ponekad uzrokovanih
epileptičnim napadima. Pacijentima treba savjetovati oprez prilikom
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama tokom liječenja fiksnom
kombinacijom naltrekson/bupropionom, posebno na početku liječenja ili
tokom faze titracije. Pacijentima kod kojih se javi vrtoglavica,
somnolencija, gubitak svijesti ili epileptični napad treba savjetovati
izbjegavanje upravljanja vozilima ili rada sa mašinama sve dok ta
neželjena dejstva ne prestanu. Kao druga mogućnost, može da se razmotri
prestanak liječenja (vidjeti djelove 4.7 i 4.8).

Laktoza

Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorcijom ne
smiju da koriste ovaj lijek.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

S obzirom na to da inhibitori monoaminooksidaze A i B takođe pospješuju
kateholaminergičke metaboličke puteve, različitim mehanizmom od
bupropiona, istovremena primjena fiksne kombinacije naltrekson/bupropion
i inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) je kontraindikovana (vidjeti dio
4.3).

Opioidni analgetici

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod
pacijenata koji su trenutno zavisni od hronične terapije opioidima ili
agonistima opijata (npr. metadon), ili kod pacijenata u stanju akutne
obustave opijata (vidjeti dio 4.3). Zbog antagonističkog djelovanja
naltreksona na opioidni receptor, pacijenti koji uzimaju fiksnu
kombinaciju naltrekson/bupropion možda neće imati potpunu korist od
terapije ljekovima koji sadrže opioide kao što su ljekovi protiv kašlja
i prehlade, preparati protiv proliva i opioidni analgetici. Kod
pacijenata kojima je potrebno povremeno liječenje opijatima, terapiju
fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion treba privremeno prekinuti, a
doza opijata se ne smije povećati iznad standardne doze (vidjeti dio
4.4). Ako je potrebna hronična terapija opijatima, treba prekinuti
liječenje fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion. Fiksna kombinacija
naltrekson/bupropion može da se koristiti uz oprez, nakon što se
hronična primjena opioida prekine na 7 do 10 dana kako bi se spriječila
precipitacija reakcija obustave.

Ljekovi koji se metabolišu uz pomoć enzima citohroma P450 (CYP)

Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita
hidroksibupropiona primarno pomoću citohroma P450 CYP2B6; stoga, postoji
potencijal za interakcije prilikom istovremene primjene sa ljekovima
koji indukuju ili inhibiraju CYP2B6. Iako se ne metaboliše pomoću
izoenzima CYP2D6, bupropion i njegov glavni metabolit,
hidroksibupropion, inhibiraju metabolički put CYP2D6, tako da postoji
potencijal uticaja na ljekove koji se metabolišu pomoću CYP2D6.

CYP2D6 supstrati

U kliničkoj studiji, fiksna kombinacija naltrekson/bupropion (360
bupropion hidrohlorida mg + 32 mg naltrekson hidrohlorida dnevno) se
istovremeno primjenjivala sa dozom od 50 mg metoprolola (supstrata
CYP2D6). Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je povećala vrijednost
PIK i C_(max) metoprolola za oko 4 odnosno 2 puta, u odnosu na sam
metoprolol. Slične kliničke interakcije ljekova sa posljedičnom
povišenom farmakokinetičkom izloženošću supstrata CYP2D6, takođe su
uočene i sa bupropionom kao jedinim lijekom uz dezipramin i venlafaksin.

Istovremenoj primjeni bupropiona sa ljekovima koji se metabolišu pomoću
izoenzima CYP2D6 uključujući i određene antidepresive (selektivne
inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina /SSRI/ i mnoge tricikličke
antidepresive, npr. dezipramin, imipramin, paroksetin), antipsihotike
(npr. haloperidol, risperidon i tioridazin), beta-blokatore (npr.
metoprolol) i antiaritmike tipa 1C (npr. propafenon i flekainid), treba
pristupiti uz oprez i trebalo bi da bude započeta primjenom doza koje
odgovaraju donjoj granici doznog opsega istovremeno primijenjenog
lijeka. Iako se citalopram ne metaboliše primarno putem CYP2D6, u okviru
jednog kliničkog ispitivanja, primjena bupropiona je povećala vrijednost
C_(max) i PIK citaloprama za 30%, odnosno 40%.

Postoje izvještaji iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet o
serotoninskom sindromu, potencijalno po život opasnom stanju, kada se
fiksna kombinacija bupropion/naltrekson davala istovremeno sa
serotonergičkim ljekovima, kao što su selektivni inhibitori preuzimanja
serotonina (SSRI) ili inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina
(SNRI) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Moguće je smanjenje efikasnosti ljekova koji zahtijevaju metaboličku
aktivaciju pomoću CYP2D6 (npr. tamoksifen) da bi ispoljili efikasnost
prilikom istovremene primjene sa inhibitorima CYP2D6, kao što je
bupropion. Ukoliko se fiksna kombinacija naltrekson/bupropion dodaje
terapijskom režimu pacijenta koji već prima lijek metabolisan pomoću
CYP2D6, potrebno je razmotriti potrebu za smanjenjem doze tog lijeka i
to posebno za istovremeno primijenjene ljekove sa uskim terapijskim
indeksom. Kada je to moguće, treba razmotriti mogućnost terapijskog
praćenja lijeka za ljekove sa uskim terapijskim indeksom, kao što su
triciklički antidepresivi.

CYP2B6 induktori, inhibitori i supstrati

Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita
hidroksibupropiona primarno pomoću izoenzima CYP2B6. Postoji potencijal
interakcije između naltrekson/bupropiona i ljekova koji indukuju ili
koji su supstrati za izoenzim CYP2B6.

Budući da bupropion podliježe ekstenzivnom metabolizmu, preporučuje se
oprez kada se fiksna kombinacija naltrekson/bupropion primjenjuje
istovremeno sa drugim ljekovima za koje je poznato da indukuju
metabolizam (npr. karbamazepin, fenitoin, ritonavir, efavirenc), jer
mogu uticati na kliničku efikasnost fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion. U nizu kliničkih ispitivanja na zdravim
dobrovoljcima, primjena ritonavira (100 mg dva puta dnevno ili 600 mg
dva puta dnevno) ili ritonavira 100 mg i lopinavira 400 mg dva puta
dnevno, smanjila je izloženost bupropionu i njegovom glavnom metabolitu
u dozno zavisnom odnosu, za približno 20 do 80%. Slično, primjena
efavirenca u dozi od 600 mg jednom dnevno tokom perioda od dvije
nedjelje, smanjila je izloženost bupropionu za približno 55% kod zdravih
dobrovoljaca.

Istovremena primjena ljekova koji mogu inhibisati metabolizam bupropiona
pomoću CYP2B6 izoenzima (npr. CYP2B6 supstrati: ciklofosfamid, ifosfamid
i CYP2B6 inhibitori: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), može imati za
posljedicu povećanje koncentracije bupropiona u plazmi i manje
koncentracije aktivnog metabolita hidroksibupropiona. Trenutno nijesu
poznate kliničke posljedice inhibicije metabolizma bupropiona putem
CYP2B6 enzima i posljedične izmjene odnosa bupropion hidroksibupropion,
ali mogu potencijalno dovesti do smanjenja efikasnosti fiksne
kombinacije naltrekson/bupropion.

OCT2 supstrati

Bupropion i njegovi metaboliti kompetitivno inhibiraju OCT2 u
bazolateralnoj membrani bubrežnih tubula odgovornih za lučenje
kreatinina, na način sličan OCT2 supstratu cimetidinu. Stoga, blagi
porast kreatinina uočen nakon dugotrajne terapije fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion je vjerovatno posljedica inhibicije OCT2 i ne
ukazuje na promjene u klirensu kreatinina. Primjena fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion sa drugim OCT2 supstratima (npr. metformin) u
kliničkim ispitivanjima nije ukazala na potrebu za prilagođavanjem doze
ili drugim mjerama opreza.

Druge interakcije

Iako klinički podaci ne identifikuju farmakokinetičku interakciju između
bupropiona i alkohola, bilo je rijetkih prijava neželjenih
neuropsihijatrijskih događaja ili smanjene tolerancije na alkohol kod
pacijenata koji su konzumirali alkohol tokom liječenja bupropionom. Nema
poznatih farmakokinetičkih interakcija između naltreksona i alkohola.
Konzumiranje alkohola tokom liječenja fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion treba svesti na minimum ili izbjeći.

Potreban je oprez kod propisivanja fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion pacijentima sa predisponirajućim faktorima koji
mogu povećati rizik od epileptičnog napada, uključujući i:

- s obzirom na to da terapija fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion
može dovesti do sniženja glukoze kod pacijenata sa dijabetesom,
potrebno je procijeniti dozu insulina i/ili oralnih antidijabetika
kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, koja može biti
predisponirajući faktor za epileptični napad;

- istovremena primjena ljekova koji mogu sniziti prag epileptičkog
napada, uključujući i antipsihotike, antidepresive, ljekove protiv
malarije, tramadol, teofilin, sistemske steroide, hinolone i sedativne
antihistaminike.

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod
pacijenata koji primaju istovremenu terapiju inhibitorima
monoaminooksidaze, bupropionom ili naltreksonom, pacijenata koji
trenutno prolaze kroz akutnu obustavu alkohola ili benzodiazepina,
pacijenata koji su trenutno zavisni od hronične primjene opioida ili
agonista opijata (vidjeti dio 4.3).

Primjena fiksne kombinacije naltrekson/bupropion kod pacijenata koji
istovremeno primaju ili levodopu ili amantadin treba da se sprovodi uz
oprez. Ograničeni klinički podaci ukazuju na veću incidencu neželjenih
reakcija (npr. mučnina, povraćanje i neuropsihijatrijske neželjene
reakcije - vidjeti dio 4.8) kod pacijenata koji primaju bupropion
istovremeno sa levodopom ili amantadinom.

Primjenu fiksne kombinacije naltrekson/bupropion sa inhibitorima ili
induktorima UGT 1A2 i 2B7 treba sprovoditi uz oprez, jer ti ljekovi mogu
promijeniti izloženost naltreksonu.

Istovremena primjena fiksne kombinacije bupropion/naltrekson sa
digoksinom može smanjiti nivo digoksina u plazmi. Treba pratiti nivo
digoksina u plazmi kod pacijenata koji istovremeno primaju fiksnu
kombinaciju bupropion/naltrekson i digoksin. Ljekari treba da budu
svjesni da se nivo digoksina može povećati nakon prekida primjene fiksne
kombinacije bupropion/naltrekson, a pacijente treba nadgledati zbog
toksičnosti digoksina.

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion nije ispitivana zajedno sa
alfa-adrenergičkim blokatorima ili klonidinom.

S obzirom na to da bupropion podliježe ekstenzivnom metabolizmu,
preporučuje se oprez kada se fiksna kombinacija naltrekson/bupropion
primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima za koje je poznato da
inhibiraju metabolizam (npr. valproat), jer mogu uticati na njegovu
kliničku efikasnost i bezbjednost.

Preporučljivo je da se fiksna kombinacija naltrekson/bupropion uzima sa
hranom, jer je poznato da se koncentracije naltreksona i bupropiona u
plazmi povećavaju sa hranom, kao i da se podaci iz kliničkih ispitivanja
o bezbjednosti i efikasnosti zasnivaju na doziranju sa hranom.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nema podataka o uticaju fiksne kombinacije naltrekson/bupropion na
plodnost. Nije zabilježen uticaj bupropiona na plodnost u ispitivanjima
reproduktivne toksičnosti. Naltrekson primijenjen peroralno kod pacova
izazvao je značajno povećanje pseudotrudnoće i smanjenje stopa trudnoće
pri približno 30 puta većoj dozi od doze naltreksona koja se nalazi u
fiksnoj kombinaciji naltrekson/bupropion. Relevantnost tih zapažanja za
plodnost kod ljudi nije poznata (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion kod trudnica ograničeni. Fiksna kombinacija
naltrekson/bupropion nije ispitivana u studijama reproduktivne
toksičnosti. Ispitivanja na životinjama sa naltreksonom su pokazala
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3); ispitivanja na životinjama
sa bupropionom ne daju jasan dokaz štetnog efekta na reprodukciju.
Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion ne smije da se koristi tokom
trudnoće.

Ovaj lijek ne smiju da koriste žene koje pokušavaju da ostanu u drugom
stanju.

Dojenje

Bupropion i naltrekson i njihovi metaboliti se izlučuju u majčino
mlijeko.

Budući da su informacije o sistemskoj izloženosti bupropionu i
naltreksonu odojčadi/novorođenčadi koja se doje ograničene, ne može se
isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion ne smije se koristiti tokom
dojenja.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion ima uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Prilikom upravljanja
vozilima ili rukovanja mašinama potrebno je uzeti u obzir da tokom
liječenja može doći do pojave vrtoglavice, somnolencije, gubitka
svijesti i epileptičnog napada.

Pacijente treba upozoriti u vezi upravljanja vozilima ili rada sa
opasnim mašinama za slučaj da fiksna kombinacija naltrekson/bupropion
možda kod njih bude uticala na sposobnost obavljanja takvih aktivnosti
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

U kliničkim studijama, 23,8% ispitanika koji su primali fiksnu
kombinaciju naltrekson/ bupropion i 11,9% ispitanika koji su primali
placebo, prekinulo je liječenje zbog neželjenih događaja. Najčešće
neželjene reakcije za fiksnu kombinaciju naltrekson/ bupropion su
mučnina (veoma često), konstipacija (veoma često), povraćanje (veoma
često), vrtoglavica (često) i suva usta (često). Najčešće neželjene
reakcije koje su dovele do prekida terapije fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion su mučnina (veoma često), glavobolja (veoma često),
vrtoglavica (često) i povraćanje (veoma često).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene sa fiksnom kombinacijom

Bezbjednosni profil fiksne kombinacije naltrekson/bupropiona (NB) sažet
u Tabeli 1 u nastavku zasniva se na kliničkim studijama sprovedenim sa
ovom fiksnom kombinacijom (neželjene reakcije učestalosti najmanje 0,1%
i dvostrukom u odnosu na placebo) i/ili izvorima podataka iz perioda
nakon stavljanja lijeka u promet. Lista pojmova u Tabeli 2 pruža
informacije o neželjenim reakcijama pojedinačnih aktivnih supstanci,
bupropiona (B) i naltreksona (N) identifikovanih u njihovim
odgovarajućim odobrenim Sažecima karakteristika lijeka za različite
indikacije.

Učestalost javljanja neželjenih reakcija je klasifikovana na sljedeći
način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥
1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma rijetko (<
1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).

Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene kod ispitanika koji su primali
naltrekson/bupropion kao fiksnu kombinaciju

+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena reakcija (lijek*) |
| organa | | |
+=====================+============+======================================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Smanjen hematokrit, smanjen broj |
| limfnog sistema | | limfocita |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Limfadenopatija |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | Preosjetljivost, urtikarija |
| sistema | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | Angioedem |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Dehidracija |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Anksioznost, insomnija |
| poremećaji | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | Abnormalni snovi, agitacija, |
| | | promjene raspoloženja, nervoza, |
| | | napetost, disocijacija (osjećaj |
| | | odvojenosti) |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | Halucinacije |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Napad panike |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Afektivni poremećaji, agresija, |
| | | stanje konfuzije, zablude, |
| | | depresija, dezorijentacija, |
| | | poremećaj pažnje, neprijateljsko |
| | | raspoloženje, gubitak libida, noćne |
| | | more, paranoja, psihotični |
| | | poremećaji, suicidalne ideje*, |
| | | pokušaj suicida, suicidalno |
| | | ponašanje |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Glavobolja |
| sistema | često | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Često | Vrtoglavica, tremor, disgeuzija, |
| | | letargija, somnolencija |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | Intencioni tremor, poremećaj |
| | | ravnoteže, amnezija |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | Gubitak svijesti, parestezija, |
| | | presinkopa, epileptični napadi**, |
| | | sinkopa |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Distonija, poremećaj pamćenja, |
| | | parkinsonizam, nemir, serotoninski |
| | | sindrom**** |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji oka | Nepoznata | Iritacija oka, bol u oku ili |
| | | astenopija, oticanje oka, pojačano |
| | | suzenje, fotofobija, zamagljen vid |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | Tinitus, vertigo |
| labirinta | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | Kinetoza |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Nelagodnost u uhu, bol u uhu |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Kardiološki | Često | Palpitacije, ubrzan rad srca |
| poremećaji | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | Tahikardija |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Vaskularni | Često | Nalet vrućine, hipertenzija*****, |
| poremećaji | | povišeni krvni pritisak |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Fluktuacija krvnog pritiska |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Respiratorni, | Nepoznata | Kašalj, disfonija, dispneja, nazalna |
| torakalni i | | kongestija, nazalna nelagodnost, |
| medijastinalni | | orofaringealni bol, rinoreja, |
| poremećaji | | poremećaj sinusa, kijanje, zijevanje |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Mučnina, konstipacija, povraćanje |
| poremećaji | često | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Često | Suva usta, bol u gornjem dijelu |
| | | abdomena, bol u abdomenu |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | Nelagodnost u trbuhu, dispepsija, |
| | | podrigivanje |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | Hematohezija, hernija, oticanje |
| | | usne, bol u donjem dijelu abdomena, |
| | | zubni karijes***, zubobolja*** |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Dijareja, flatulencija, hemoroidi, |
| | | ulkus |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Holecistitis, povišene vrijednosti |
| poremećaji | | ALT, povišene vrijednosti AST, |
| | | povišene vrijednosti enzima jetre |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | Oštećenje funkcije jetre uzrokovano |
| | | ljekovima |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Hepatitis |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Hiperhidroza, pruritus, alopecija, |
| potkožnog tkiva | | osip |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Akne, multiformni eritem, |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom, kožni |
| | | eritemski lupus, pogoršanje sindroma |
| | | sistemskog eritemskog lupusa, |
| | | |
| | | akutna generalizovana egzantematozna |
| | | pustuloza (AGEP) |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Bol u vilici |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Artralgija, bol u preponama, |
| | | mijalgija, rabdomioliza |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Povremeno | Povišene vrijednosti kreatinina u |
| i urinarnog sistema | | krvi |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | Neodložno mokrenje |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Dizurija, polakisurija, učestalo |
| | | mokrenje i/ili retencija mokraće |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Erektilna disfunkcija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | Neredovna menstruacija, vaginalno |
| | | krvarenje, vulvovaginalna suvoća |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Zamor, osjećaj nervoze, |
| reakcije na mjestu | | razdražljivost |
| primjene | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | Astenija, neuobičajeni osjećaj, |
| | | osjećaj vrućine, povećan apetit, žeđ |
| +------------+--------------------------------------+
| | Rijetko | Bol u grudima, hladnoća |
| | | ekstremiteta, pireksija |
| +------------+--------------------------------------+
| | Nepoznata | Drhtavica, povećana energija |
+---------------------+------------+--------------------------------------+

* Slučajevi suicidalne ideje i suicidalnog ponašanja su prijavljeni
tokom terapije NB (vidjeti dio 4.4).

** Incidenca epileptičnih napada je otprilike 0,1% (1/1000). Najčešći
tip napada su generalizovani tonično-klonični napadi, vrsta napada koja
može u nekim slučajevima imati za posljedicu postiktalnu konfuziju ili
poremećaj pamćenja (vidjeti dio 4.4).

*** Zubobolja i zubni karijes, iako ne ispunjavaju kriterijume za
uključivanje u ovu tabelu, navedeni su na osnovu podgrupe pacijenata sa
suvoćom usta, u kojoj je uočena veća učestalost zubobolje i zubnog
karijesa kod ispitanika koji su primali NB u odnosu na placebo.

**** Serotoninski sindrom se može javiti kao posljedica interakcije
između bupropiona i serotonergičkog lijeka, poput selektivnih inhibitora
preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitora preuzimanja serotonina i
norepinefrina (SNRI) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

***** Post-marketinški slučajevi hipertenzivne krize zabilježeni su
tokom početne faze titracije.

Budući da je NB fiksna kombinacija dvije aktivne supstance, osim
neželjenih reakcija navedenih u tabeli 1, mogu da se pojave dodatne
neželjene reakcije uočene sa jednom od aktivnih supstanci. Dodatne
neželjene reakcije koje se mogu pojaviti sa jednom ili drugom aktivnom
supstancom (bupropion ili naltrekson) kad se primjenjuju u drugim
indikacijama osim gojaznosti sažete su u tabeli 2.

Tabela 2.

Neželjene reakcije prijavljene za pojedinačne aktivne supstance
naltrekson i bupropion navedene u njihovim odobrenim Sažecima
karakteristika lijeka.

+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena reakcija |
| organa | | |
+=====================+============+======================================+
| Infekcije i | Povremeno | Oralni herpes (N), tinea pedis (N) |
| infestacije | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Povremeno | Idiopatska trombocitopenijska |
| limfnog sistema | | purpura (N) |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Veoma | Reakcije preosjetljivosti |
| sistema | rijetko | ozbiljnijeg karaktera uključujući |
| | | angioedem, dispneu/bronhospazam i |
| | | anafilaktički šok. |
| | | |
| | | Artralgija, mijalgija i povišena |
| | | tjelesna temperatura takođe su |
| | | udružene sa osipom i drugim |
| | | simptomima koji upućuju na nastanak |
| | | odložene preosjetljivosti. Ovi |
| | | simptomi mogu da podsjećaju na |
| | | serumsku bolest (B) |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji | Često | Smanjen apetit (N) |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | Anoreksija (B), poremećaj |
| | | koncentracije glukoze u krvi (B) |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Poremećaj koncentracije (B) |
| poremećaji | | |
| +------------+--------------------------------------+
| | Povremeno | Zablude (B), depersonalizacija (B), |
| | | poremećaj libida (N), paranoidne |
| | | ideje (B) |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | Ataksija (B), nekoordinisanost (B) |
| sistema | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Poremećaj vida (B) |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Kardiološki | Često | Promjene u elektrokardiogramu (N) |
| poremećaji | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Vaskularni | Povremeno | Posturalna hipotenzija (B), |
| poremećaji | | vazodilatacija (B) |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Respiratorni, | Povremeno | Pojačan sputum (N) |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Poremećaji ukusa (B) |
| poremećaji | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Povišen bilirubin u krvi (N), žutica |
| poremećaji | | (B) |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Pogoršanje psorijaze (B), seboreja |
| potkožnog tkiva | | (N) |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Trzanje mišića (B) |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Poremećaji | Često | Odložena ejakulacija (N) |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | Povećanje tjelesne mase (N) |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+---------------------+------------+--------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

Epileptični napadi: Incidenca epileptičnih napada kod primjene fiksne
kombinacije naltrekson/bupropion tokom jednog kliničkog programa bila je
0,06% (2/3239 ispitanika). U grupi ispitanika na terapiji naltrekson/
bupropionom, oba slučaja napada su se smatrala ozbiljnim i doveli su do
prekida terapije (vidjeti dio 4.4). Nije bilo slučajeva epileptičnih
napada u grupi koja je primala placebo.

Gastrointestinalne neželjene reakcije: Velika većina ispitanika na
terapiji fiksnom kombinacijom naltrekson/ bupropion koji su imali
mučninu, prijavili su događaj u okviru 4 nedjelje od početka terapije.

Događaji su uglavnom bili samo-ograničavajući; većina događaja se
povukla u roku od 4 nedjelje, a skoro svi su bili riješeni do 24.
nedjelje. Isto tako, većina događaja konstipacije kod ispitanika na
terapiji fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion je bila prijavljena u
fazi eskalacije doze. Vrijeme do oporavka u slučaju konstipacije je bilo
slično kod ispitanika liječenih fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion i ispitanika koji su primali placebo. Približno
polovina ispitanika liječenih fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion
koji su imali povraćanje prvo su prijavili taj događaj u toku faze
eskalacije doze. Vrijeme do oporavka kod povraćanja je obično bilo
kratko (u roku od nedjelju dana), a skoro svi događaji su bili riješeni
u roku od 4 nedjelje. Incidenca ovih čestih gastrointestinalnih
neželjenih reakcija sa fiksnom kombinacijom naltrekson/ bupropion u
odnosu na placebo bila je sljedeća: mučnina (31,8% u odnosu na 6,7%),
konstipacija (18,1% u odnosu na 7,2%) i povraćanje (9,9% u odnosu na
2,9%). Incidenca teške mučnine, teške konstipacije i teškog povraćanja
je bila niska, ali je bila veća kod ispitanika na terapiji fiksnom
kombinacijom naltrekson/bupropion u odnosu na ispitanike koji su primali
placebo (teška mučnina: naltrekson/ bupropion 1,9%, placebo < 0,1%;
teška konstipacija: naltrekson/ bupropion 0,6%, placebo 0,1%, teško
povraćanje: naltrekson/bupropion 0,7%, placebo 0,3%). Nijedan događaj
mučnine, konstipacije ili povraćanja nije smatran ozbiljnim.

Ostale česte neželjene reakcije: Većina ispitanika na terapiji fiksnom
kombinacijom naltrekson/bupropion koji su prijavili vrtoglavicu,
glavobolju, insomniju ili suva usta, prvo su ih prijavili tokom faze
eskalacije doze. Suva usta mogu biti povezana sa zuboboljom i zubnim
karijesom; u podgrupi pacijenata sa suvim ustima, veća incidenca
zubobolje i zubnog karijesa zabilježena je kod ispitanika liječenih
fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion u odnosu na ispitanike koji su
primali placebo. Incidenca teške glavobolje, teške vrtoglavice i teške
insomnije je bila niska, ali je bila veća kod ispitanika na terapiji
fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion u odnosu na ispitanike koji su
primali placebo (teška glavobolja: naltrekson/bupropion 1,1%, placebo
0,3%; teška vrtoglavica: naltrekson/bupropion 0,6%, placebo 0,2%; teška
insomnija: naltrekson/bupropion 0,4%, placebo < 0,1%). Nijedan događaj
vrtoglavice, suvoće usta, glavobolje ili insomnije kod ispitanika na
terapiji fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion nije smatran
ozbiljnim.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti mogu biti osjetljiviji na neke neželjene reakcije
fiksne kombinacije naltrekson/bupropion na nivou centralnog nervnog
sistema (prvenstveno vrtoglavica i tremor). Postoji i povećana incidenca
gastrointestinalnih poremećaja u kategorijama starijeg uzrasta.
Zajednički događaji koji su doveli do prekida terapije kod starijih bili
su mučnina, povraćanje, vrtoglavica i konstipacija.

Dijabetes tip 2

Pacijenti sa dijabetesom tip 2 na terapiji fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion pokazali su veću incidencu gastrointestinalnih
neželjenih događaja, a prije svega mučninu, povraćanje i dijareju, nego
ispitanici bez dijabetesa. Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 mogu biti
skloniji tim događajima, zbog istovremene primjene ljekova (npr.
metformin) ili je vjerovatnije da imaju već postojeće gastrointestinalne
poremećaje (npr. gastropareza) usljed kojih imaju predispoziciju za
gastrointestinalne simptome.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su veću
incidencu gastrointestinalnih neželjenih događaja i neželjenih događaja
centralnog nervnog sistema, tako da su ovi pacijenti generalno imali
manju podnošljivost fiksne kombinacije naltrekson/bupropion pri ukupnoj
dnevnoj dozi od 32 mg naltrekson hidrohlorida/360 mg bupropion
hidrohlorida, što je vjerovatno usljed viših koncentracija njihovih
aktivnih metabolita u plazmi. Vrste događaja podnošljivosti su bile
slične događajima uočenim kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega
(vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Iskustvo u vezi predoziranja kod ljudi

Nema kliničkih iskustava u predoziranju sa kombinovanom primjenom
bupropiona i naltreksona. Maksimalna dnevna doza kombinovane upotrebe
bupropiona i naltreksona primijenjena u kliničkim studijama je sadržala
50 mg naltrekson hidrohlorida i 400 mg bupropion hidrohlorida.
Najozbiljnije kliničke implikacije kombinovane primjene prekomjerne doze
bupropiona i naltreksona vjerovatno su povezane sa bupropionom.

Bupropion

Opisano je akutno uzimanje doza koje su 10 puta veće od maksimalne
terapijske doze bupropiona (što odgovara približno 8 puta većoj od
preporučene dnevne doze fiksne kombinacije naltrekson/bupropion).
Epileptični napadi su prijavljeni kod približno jedne trećine
prijavljenih slučajeva predoziranja. Ostale ozbiljne reakcije
prijavljene usljed predoziranja samim bupropionom uključuju
halucinacije, gubitak svijesti, sinusnu tahikardiju i promjene u EKG-u,
kao što su poremećaji provodljivosti (uključujući i produženje QRS
intervala) ili aritmije. Povišena tjelesna temperatura, ukočenost
mišića, rabdomioliza, hipotenzija, stupor, koma i respiratorna
insuficijencija su prijavljeni uglavnom kad je bupropion bio dio
predoziranja sa više ljekova.

Iako se najveći broj pacijenata oporavio bez posljedica, prijavljeni su
i smrtni ishodi udruženi sa predoziranjem samo bupropionom kod
ispitanika koji su uzeli velike doze lijeka. Takođe je zabilježen
serotoninski sindrom.

Naltrekson

Postoji ograničeno iskustvo sa predoziranjem naltreksonom u monoterapiji
kod ljudi. U jednoj studiji, ispitanici su primali 800 mg naltrekson
hidrohlorida dnevno (što odgovara 25 puta većoj dozi od preporučene
dnevne doze fiksne kombinacije naltrekson/bupropion), u trajanju do
jedne nedjelje i nijesu pokazali znake toksičnosti.

Liječenje predoziranja

Potrebno je obezbijediti odgovarajuću prohodnost disajnih puteva,
oksigenaciju i ventilaciju disajnih puteva. Potrebno je pratiti srčani
ritam i vitalne znake. Preporučuje se takođe i praćenje EKG-a prvih 48
sati poslije ingestije. Takođe, preporučene su opšte suportivne i
simptomatske mjere. Indukcija povraćanja se ne preporučuje.

Preporučuje se primjena aktivnog uglja. Ne postoji iskustvo sa primjenom
forsirane diureze, dijalize, hemoperfuzije ili zamjenske transfuzije u
liječenju predoziranja kod kombinovane upotrebe bupropiona i
naltreksona. Nijesu poznati specifični antidoti kod kombinovane upotrebe
bupropiona i naltreksona.

Zbog dozno zavisnog rizika od epileptičnih napada kod predoziranja
bupropionom, potrebno je razmotriti hospitalizaciju nakon sumnje na
predoziranje fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion. Na osnovu
ispitivanja na životinjama, preporučuje se da se epileptični napadi
liječe intravenskom primjenom benzodiazepina i po potrebi primjenom
drugih suportivnih mjera.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ljekovi protiv gojaznosti, isključujući
dijetetske proizvode; ljekovi protiv gojaznosti sa centralnim
djelovanjem

ATC kod: A08AA62

Mehanizam dejstva i farmakodinamska dejstva

Tačna neurohemijska dejstva fiksne kombinacije naltrekson/bupropion na
suzbijanje apetita nijesu u potpunosti razjašnjena. Lijek sadrži dvije
aktivne supstance: naltrekson, mu-opioidni antagonist i bupropion, slabi
inhibitor ponovnog preuzimanja dopamina i norepinefrina u neuronima. Ove
aktivne supstance utiču na dva glavna područja u mozgu, a posebno na
arkuatno jezgro hipotalamusa i mezolimbički dopaminergički sistem
nagrađivanja.

U arkuatnom jezgru hipotalamusa, bupropion stimuliše neurone
pro-opiomelanokortina (engl. pro-opiomelanocortin, POMC) koji otpuštaju
alfa-hormon koji stimuliše melanocite (engl. alpha melanocyte
stimulating hormone, α-MSH), koji se zatim vezuje za melanokortin 4
receptore i stimuliše ih (engl. melanocortin 4 receptors, MC4-R). Kad se
α-MSH otpušta, POMC neuroni istovremeno otpuštaju β-endorfin, koji je
endogeni agonist mu-opioidnih receptora. Vezivanje β-endorfina za
mu-opioidne receptore na POMC neuronima posreduje u negativnoj povratnoj
sprezi na POMC neurone i dovodi do smanjenja otpuštanja α-MSH. Smatra se
da blokiranje ove inhibitorne povratne sprege naltreksonom omogućava
potentniju i dugotrajniju aktivaciju POMC neurona, čime se pojačava
dejstvo bupropiona na energetsku ravnotežu. Pretklinički podaci ukazuju
na to da naltrekson i bupropion imaju više nego aditivni efekat u ovom
području na smanjenje unosa hrane kada se daju zajedno.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost fiksne kombinacije naltrekson/bupropion na gubitak tjelesne
mase, održavanje tjelesne mase, obim struka, sastav tijela, markere
povezane sa gojaznošću za kardiovaskularne i metaboličke parametre i
procjene koje prijavljuju pacijenti su ispitani u dvostruko slijepoj,
placebo kontrolisanoj studiji gojaznosti faze II i faze III (BMI raspon
27-45 kg/m²) sa trajanjem ispitivanja od 16 do 56 nedjelja,
randomizovano na naltrekson hidrohlorid (16 do 50 mg/dan) i/ili
bupropion hidrohlorid (300 do 400 mg/dan) ili placebo.

Uticaj na gubitak tjelesne mase i održavanje tjelesne mase

Četiri multicentrične, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije
faze III (NB-301, NB-302, NB-303 i NB-304) sprovedene su kako bi se
procijenio uticaj fiksne kombinacije naltrekson/bupropion u liječenju
gojaznosti uz promjene stila života kod 4536 ispitanika koji su primali
fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion ili placebo. Liječenje je
započeto sa periodom eskalacije doze. U tri studije (NB-301, NB-302 i
NB-304) je postignut primarni parametar praćenja efikasnosti u 56.
nedjelji, a u jednoj studiji (NB-303) u 28. nedjelji, ali je nastavljena
do 56 nedjelja. U toku sprovođenja studija NB-301, NB-303 i NB-304
periodično su bile uključivane instrukcije iz ispitnog centra o
smanjenju unosa kalorija i povećanju fizičke aktivnosti, dok je u
studiju NB-302 bio uključen program intenzivne promjene ponašanja koji
se sastojao od 28 sesija grupnog savjetovanja tokom 56 nedjelja, kao i
propisane rigorozne dijete i režimi vježbanja. U studiji NB-304 su
procjenjivani ispitanici sa dijabetesom tip 2 koji nijesu postigli
glikemijski cilj od HbA1c < 7% (53 mmol/mol) sa oralnim antidijabeticima
ili samo dijetom ili vježbama. Studija NB-303 je uključila ponovnu
zaslijepljenu (engl. blinded) randomizaciju pacijenata i dodatak veće
doze naltreksona (naltrekson hidrohlorida 48 mg/bupropion hidrohlorida
360 mg) u 28. nedjelji polovini kohorte ispitanika u grupi koja se
aktivno liječila, a koji nijesu odgovarali na liječenje na odgovarajući
način, tako da je primarni parametar praćenja efikasnosti koji upoređuje
promjenu tjelesne mase sa 32 mg naltrekson hidrohlorida/360 mg bupropion
hidrohlorida u odnosu na placebo procijenjen u 28. nedjelji.

Od ukupne populacije od 4536 ispitanika u studijama faze III sa fiksnom
kombinacijom naltrekson/bupropion, 25% je imalo hipertenziju, 33% je
imalo koncentraciju glukoze u stanju gladovanja ≥ 100 mg/dl (5,6 mmol/l)
na početku, 54% je imalo dislipidemiju pri uključivanju u ispitivanje i
11% je imalo dijabetes tip 2.

U kombinovanim studijama faze III, prosječna starost ispitanika je bila
46 godina, 83% su bile žene, a 77% su bili ispitanici bijele rase, 18%
su bili ispitanici crne rase, a 5% ispitanika je bilo drugih rasa.
Srednja vrijednost početnog BMI je bila 36 kg/m², a srednja vrijednost
obima struka je bila 110 cm. Dva koprimarna parametra praćenja
efikasnosti su procentualna promjena u odnosu na početnu tjelesnu masu i
procenat ispitanika kod kojih je ukupna tjelesna masa smanjena ≥ 5%.
Sumarni podaci srednjih vrijednosti promjene tjelesne mase se odnose na
populaciju predviđenu za liječenje (engl. Intent-to-Treat, ITT),
definisanu kao ispitanici koji su bili randomizovani i koji su imali
mjerenje tjelesne mase na početku i bar jedno mjerenje tjelesne mase
nakon početnog mjerenja tokom definisane faze terapije, pomoću LOCF
analize (engl. last observation carried forward, LOCF) kao i analizu
onih koji su završili ispitivanje. Sažeci udjela ispitanika koji su
postigli smanjenje tjelesne mase ≥ 5% ili ≥ 10% koriste analizu početnog
posmatranja prenesenog dalje (engl. baseline observation carried
forward, BOCF) svih randomizovanih ispitanika. Ukupna adherenca (aktivan
pristup pacijenta sprovođenju terapije) je bila slična između studija i
slična između liječenih grupa. Stope prdržavanja liječenja za
integrisane studije faze III su bile: 67% NB prema 74% placebo u 16.
nedjelji, 63% NB prema 65% placebo u 26. nedjelji, 55% NB prema 55%
placebo u 52. nedjelji.

Kao što je prikazano u Tabeli 2, ispitanici studije NB-301 imali su
srednju vrijednost gubitka tjelesne mase -5,4% dok su primali fiksnu
kombinaciju naltrekson/bupropion u odnosu na -1,3% kod ispitanika koji
su primali placebo. Gubitak tjelesne mase od najmanje 5% od početne
tjelesne mase mnogo češće je zabilježen kod ispitanika na terapiji
fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion (31%) u poređenju sa placebom
(12%) (Tabela 3). Izraženiji gubitak tjelesne mase zabilježen je u
kohorti ispitanika koji su bili 56 nedjelja na terapiji fiksnom
kombinacijom naltrekson/bupropion (-8,1%) u odnosu na placebo (-1,8%).
Slični rezultati su zabilježeni u studiji NB-303, koja je bila sličnog
dizajna, sa značajnim gubitkom zabilježenim kod ispitanika koji su
primali fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion u poređenju sa placebom
za primarni parametar praćenja efikasnosti u 28. nedjelji, a održao se
tokom 56 nedjelja od početka ispitivanja (Tabela 3).

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion takođe je procijenjena u
kombinaciji sa intenzivnim savjetovanjem promjene ponašanja u studiji
NB-302. Shodno tome, zabilježena je veća srednja vrijednost gubitka
tjelesne mase u odnosu na početne vrijednosti za terapiju fiksnom
kombinacijom naltrekson/bupropion (-8,1%) u poređenju sa studijom NB-301
(-5,4%) u 56. nedjelji, a za placebo (-4,9%) u poređenju sa studijom
NB-301 (-1,3%).

Efekti liječenja uočeni kod gojaznih ispitanika i ispitanika sa
prekomjernom tjelesnom masom i dijabetes melitusom tip 2 (studija
NB-304) bili su nešto manje izraženi od onih uočenih u drugim studijama
faze III. Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion (-3,7%) je bila
značajno (p < 0,001) efikasnija kod te populacije nego placebo (-1,7%).

Tabela 3.

Srednja vrijednost gubitka tjelesne mase (% promjene) od početne
vrijednosti do 56. nedjelje u studijama faze III sa fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion (NB) NB-301, NB-302 i NB-304 i od početne
vrijednosti do 28. nedjelje u studiji faze III NB-303

+---------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| | Podaci za 56 nedjelja | Podaci za 28 nedjelja |
| +-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | NB-301 | NB-302 | NB-304 | NB-303 |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO |
+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Analitički set za ispitanike predviđene za liječenje (ITT) ⁺ |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 538 | 536 | 565 | 196 | 321 | 166 | 943 | 474 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Početna | 99,8 | 99,5 | 100,3 | 101,8 | 104,2 | 105,3 | 100,4 | 99,4 |
| vrijednost | | | | | | | | |
| (kg) | | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| LS srednja | -5,4* | -1,3 | -8,1* | -4,9 | -3,7* | -1,7 | -5,7* | -1,9 |
| vrijednost | | | | | | | | |
| (95% CI) % | (-6,0, -4,8) | (-1,9, -0,7) | (-8,8, -7,4) | (-6,1, -3,7) | (-4,3, -3,1) | (-2,5, -0,9) | (-6,1, -5,3) | (-2,4, -1,4) |
| promjene od | | | | | | | | |
| početne | | | | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Analitički set za ispitanike koji su završili studiju ⁺⁺ |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 296 | 290 | 301 | 106 | 175 | 100 | 619 | 319 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Početna | 99,8 | 99,2 | 101,2 | 100,4 | 107,0 | 105,1 | 101,2 | 99,0 |
| vrijednost | | | | | | | | |
| (kg) | | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| LS srednja | -8,1 | -1,8 | -11,5 | -7,3 | -5,9 | -2,2 | -7,8 | -2,4 |
| vrijednost | | | | | | | | |
| (95% CI) % | (-9,0, -7,2) | (-2,7, -0,9) | (-12,6, | (-9,0, -5,6) | (-6,8, -5,0) | (-3,4, -1,0) | (-8,3, -7,3) | (-3,0, -1,8) |
| promjene od | | | -10,4) | | | | | |
| početne | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| vrijednosti | | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+

CI, Interval pouzdanosti; LS (engl. Least Squares), najmanji kvadrati.

95% intervala pouzdanosti izračunato kao srednja vrijednost LS ± 1,96 x
standardna greška.

⁺ Ispitanici koji su randomizovani, imali su mjerenje tjelesne mase na
početku, i najmanje jedno mjerenje tjelesne mase nakon početnog tokom
definisane faze liječenja. Rezultati se zasnivaju na LOCF analizi.

⁺⁺ Ispitanici kojima je mjerena početna i tjelesna masa nakon početne i
koji su završili liječenje u trajanju od 56 nedjelja (studije NB-301,
NB-302 i NB-304) ili 28 nedjelja (NB-303).

* Razlika u odnosu na placebo < 0,001.

Studije NB-301, NB-302 i NB-303 su sprovedene kod ispitanika koji su
bili gojazni, ili sa prekomjernom tjelesnom masom, ili gojazni sa
pratećim bolestima. Studija NB-302 je imala intenzivniji program
promjene ponašanja, dok je primarni parametar praćenja efikasnosti
studije NB-303 bio u 28. nedjelji kako bi se omogućila rerandomizacija
na druge doze u kasnijem dijelu studije. Studija NB-304 je bila
sprovedena kod ispitanika koji su imali prekomjernu tjelesnu masu ili
koji su bili gojazni i imali dijabetes melitus tip 2.

Procenat ispitanika sa gubitkom tjelesne mase ≥ 5% ili ≥ 10% od početne
vrijednosti bio je veći sa fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion u
poređenju sa placebom u sva četiri ispitivanja gojaznosti faze III
(Tabela 4).

Tabela 4.

Procenat (%) ispitanika sa gubitkom tjelesne mase ≥ 5% i ≥ 10% od
početne vrijednosti do 56. nedjelje u studijama faze 3 NB-301, NB-302 i
NB-304, i od početne vrijednosti do 28. nedjelje u studiji faze III
NB-303.

+--------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------+
| | Podaci za 56 nedjelja | Podaci za 28 nedjelja |
| +-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| | NB-301 | NB-302 | NB-304 | NB-303 |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO |
+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+
| Randomizovana populacija ⁺ |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| N | 583 | 581 | 591 | 202 | 335 | 170 | 1001 | 495 |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| gubitak | 31* | 12 | 46** | 34 | 28* | 14 | 42* | 14 |
| tjelesne | | | | | | | | |
| mase | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| ≥ 5% | | | | | | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| gubitak | 17* | 5 | 30* | 17 | 13** | 5 | 22* | 6 |
| tjelesne | | | | | | | | |
| mase | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| ≥ 10% | | | | | | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ispitanici koji su završili studiju ⁺⁺ |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| N | 296 | 290 | 301 | 106 | 175 | 100 | 619 | 319 |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| gubitak | 62 | 23 | 80 | 60 | 53 | 24 | 69 | 22 |
| tjelesne | | | | | | | | |
| mase | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| ≥ 5% | | | | | | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| gubitak | 34 | 11 | 55 | 30 | 26 | 8 | 36 | 9 |
| tjelesne | | | | | | | | |
| mase | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| ≥ 10% | | | | | | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+

⁺ pomoću analize početnog posmatranja prenesenog dalje (BOCF)

⁺⁺ Ispitanici kojima je mjerena početna i tjelesna masa nakon početne i
koji su završili liječenje u trajanju od 56 nedjelja (studije NB-301,
NB-302 i NB-304) ili 28 nedjelja (NB-303).

* Razlika u odnosu na placebo, p < 0,001

** Razlika u odnosu na placebo, p < 0,01

Studije NB-301, NB-302 i NB-303 su sprovedene kod ispitanika koji su
bili gojazni, ili imali prekomjernu tjelesnu masu ili su bili gojazni sa
pratećim bolestima. Studija NB-302 je imala intenzivniji program
promjene ponašanja, dok je primarni parametar praćenja efikasnosti
studije NB-303 bio 28. nedjelja kako bi se omogućila ponovna
randomizacija na druge doze u kasnijem dijelu studije. Studija NB-304 je
bila sprovedena kod ispitanika koji su imali prekomjernu tjelesnu masu
ili koji su bili gojazni i imali dijabetes melitus tip 2.

Uvidom u rezultate ispitanika u 16. nedjelji četiri kliničke studije
faze III, 50,8% ispitanika liječenih fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion izgubilo je ≥ 5% svoje početne tjelesne mase, u
poređenju sa 19,3% kod ispitanika koji su primali placebo (koji su
odgovorili na liječenje u 16. nedjelji). Za godinu dana, prosječan
gubitak tjelesne mase (koristeći LOCF metodologiju) među ispitanicima
koji su odgovorili na liječenje u 16. nedjelji i koji su primali fiksnu
kombinaciju naltrekson/bupropion bio je 11,3%, od kojih je 55% izgubilo
≥ 10% tjelesne mase. Osim toga, ispitanici koji su odgovorili na
liječenje u 16. nedjelji i koji su primili fiksnu kombinaciju
naltrekson/bupropion su imali visoku stopu zadržavanja u studiji, pri
čemu je 87% završilo jednu godinu liječenja. Prag gubitka tjelesne mase
od ≥ 5% u 16. nedjelji je imao pozitivnu prediktivnu vrijednost od 86,4%
i negativnu prediktivnu vrijednost od 84,8% za određivanje da li bi
ispitanik koji je primao fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion
postigao gubitak tjelesne mase od minimum 5% u 56. nedjelji. Kod
pacijenata koji nijesu zadovoljili kriterijum ranog odgovora, utvrđeno
je da nemaju povećane probleme sa podnošljivošću ili bezbjednošću u
odnosu na pacijente koji su imali povoljan rani odgovor.

Uticaj na kardiovaskularne i metaboličke parametre

Zabilježeno je poboljšanje vrijednosti obima struka (uključujući i
ispitanike sa dijabetesom tip 2), vrijednosti triglicerida,
HDL-holesterola i LDL-holesterol/HDL-holesterol odnosa za ispitanike na
terapiji fiksnom kombincijom naltrekson/bupropion u odnosu na placebo u
svim studijama faze III (Tabela 5). Poboljšanja u vrijednosti
triglicerida, HDL-holesterola i odnosa LDL-holesterola/HDL-holesterola
zabilježeni su kod ispitanika na terapiji fiksnom kombinacijom
naltrekson/bupropion kod kojih je dijagnostikovana osnovna dislipidemija
bez obzira na liječenje dislipidemije. Promjene u srednjoj vrijednosti
krvnog pritiska opisane su u dijelu 4.4. Pored toga, kod ispitanika koji
nijesu imali dijabetes tip 2, a primali su fiksnu kombinaciju
naltrekson/bupropion, bilo je smanjenja vrijednosti insulina u stanju
gladovanja i HOMA-IR, mjere insulinske rezistencije.

Uticaj na kontrolu glikemije kod gojaznih ispitanika sa dijabetesom tip
2

Nakon 56 nedjelja terapije kod ispitanika sa dijabetesom tip 2 (NB-304),
fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je dovela do poboljšanja
parametara kontrole glikemije u poređenju sa placebom (Tabela 5). Veće
poboljšanje HbA1c u odnosu na placebo uočeno je u prvom mjerenju nakon
početnog (16. nedjelja, p < 0,001). Srednja vrijednost promjene HbA1c od
početnog nivoa 56. nedjelje je bila -0,63% kod ispitanika na terapiji
fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion u odnosu na ispitanike na
placebu -0,14% (p < 0,001). Kod ispitanika sa početnim HbA1c > 8% (64
mmol/mol), promjene HbA1c pri ishodu bile su -1,1% odnosno 0,5% za
fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion u odnosu na placebo. Poboljšanja
su zabilježena za koncentraciju glukoze i insulina natašte, vrijednost
insulina u stanju gladovanja, HOMA-IR i udio ispitanika (izraženo u
procentima) kojima je bilo potrebno hitno liječenje dijabetesa
ljekovima, a koji su primali fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion u
odnosu na placebo.

Tabela 5.

Promjene kardiovaskularnih i metaboličkih parametara od početne
vrijednosti do 56. nedjelje u studijama faze III NB-301, NB-302 i
NB-304, i od početne vrijednosti do 28. nedjelje u studiji faze III
NB-303.

+-----------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Podaci za 56 nedjelja | Podaci za 28 nedjelja |
| +--------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| | NB-301 | NB-302 | NB-304 | NB-303 |
| +----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO |
+:================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Potpun analitički set ⁺ |
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 471 | 511 | 482 | 193 | 265 | 159 | 825 | 456 |
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Obim struka, cm | -6,2* | -2,5 | -10,0* | -6,8 | -5,0* | -2,9 | -6,2* | -2,7 |
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Trigliceridi, | -12,7* | -3,1 | -16,6* | -8,5 | -11,2* | -0,8 | -7,3* | -1,4 |
| | | | | | | | | |
| % promjene | | | | | | | | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| HDL-holesterol, | 3,4* | -0,1 | 4,1* | 0,9 | 3,0* | -0,3 | 1,2* | -1,4 |
| mg/dl | | | | | | | | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| LDL-holesterol/ | -0,21* | -0,05 | -0,05* | 0,12 | -0,15* | 0,04 | -0,15* | 0,07 |
| | | | | | | | | |
| HDL-holesterol | | | | | | | | |
| odnos | | | | | | | | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| HbA1c, % | Nije primjenljivo | -0,6* | -0,1 | Nije primjenljivo |
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Koncentracija | -3,2* | -1,3 | -2,4 | -1,1 | -11,9 | -4,0 | -2,1 | -1,7 |
| glukoze u | | | | | | | | |
| stanju | | | | | | | | |
| gladovanja, | | | | | | | | |
| mg/dl | | | | | | | | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Vrijednost | -17,1* | -4,6 | -28,0* | -15,5 | -13,5 | -10,4 | -14,1* | -0,5 |
| insulina u | | | | | | | | |
| stanju | | | | | | | | |
| gladovanja, | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| % promjene | | | | | | | | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| HOMA-IR, | -20,2* | -5,9 | -29,9* | -16,6 | -20,6 | -14,7 | -16,4* | -4,2 |
| | | | | | | | | |
| % promjene | | | | | | | | |
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

+ na osnovu LOCF analize sa zadnjim zapažanjem na lijeku prenesenim
dalje.

* P-vrijednost < 0,05 (nominalna vrijednost) poređena sa grupom na
placebu.

Studije NB-301, NB-302 i NB-303 sprovedene kod ispitanika koji su bili
gojazni, ili su imali prekomjernu tjelesnu masu, ili su bili gojazni sa
pratećim bolestima. Studija NB-302 je imala intenzivniji program
promjene ponašanja, dok je primarni parametar praćenja efikasnosti
studije NB-303 bio u 28. nedjelji kako bi se omogućila ponovna
randomizacija na druge doze u kasnijem dijelu studije. Studija NB-304 je
bila sprovedena kod ispitanika koji su imali prekomjernu tjelesnu masu
ili koji su bili gojazni i imali dijabetes melitus tip 2.

Uticaj na sastav tijela

U podgrupi ispitanika, sastav tijela je mjeren koristeći dvoenergetsku
rendgensku apsorpciometriju (engl. dual energy X ray absorptiometry,
DEXA) (naltrekson/bupropion = 79 ispitanika i placebo = 45 ispitanika) i
primjenom višeslojne kompjuterizovane tomografije (engl. computed
tomography, CT), (naltrekson/bupropion = 34 ispitanika i placebo = 24
ispitanika). DEXA procjena je pokazala da je terapija fiksnom
kombinacijom naltrekson/bupropion povezana sa većim smanjenjima od
početnih vrijednosti ukupne tjelesne masti i visceralnog masnog tkiva u
odnosu na placebo. Kao što se očekivalo, ispitanici na terapiji fiksnom
kombinacijom naltrekson/bupropion imali su veću srednju vrijednost
povećanja od početnih vrijednosti ukupne tjelesne bezmasne mase u
poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo. Ovi rezultati upućuju
na to da se većina ukupnog gubitka tjelesne mase može pripisati
smanjenju masnog tkiva, uključujući i visceralno masno tkivo.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Mysimba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije sa gojaznošću (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni). Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion ne
smije da se primjenjuje kod djece i adolescenata.

5.2. Farmakokinetički podaci

Rezultati ispitivanja relativne bioraspoloživosti pojedinačne doze kod
zdravih ispitanika pokazali su da su tablete fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion, kada su doze prilagođene, bioekvivalentne na
osnovu srednje vrijednosti odnosa PIK_(0-∞) i 90% intervala pouzdanosti,
sa naltreksonom sa trenutnim oslobađanjem (engl. immediate release, IR)
ili bupropionom sa produženim oslobađanjem (engl. prolonged release, PR)
primijenjenih pojedinačno.

Resorpcija:

Nakon pojedinačne oralne primjene tablete fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion kod zdravih ispitanika, maksimalne koncentracije
naltreksona i bupropiona su postignute oko 2, odnosno 3 sata nakon
primjene fiksne kombinacije naltrekson/bupropion. Na osnovu mjerenja
vrijednost PIK, nije bilo razlike u bioraspoloživosti naltreksona ili
bupropiona kada su primijenjeni u kombinaciji u odnosu na to kada su
primijenjeni pojedinačno. Međutim, s obzirom na prirodu produženog
oslobađanja lijeka za fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion,
vrijednost C_(max) za naltrekson je bila značajno smanjena u odnosu na
50 mg naltrekson hidrohlorida IR primijenjenog pojedinačno (nakon
prilagođavanja doze razlika je bila dvostruka). Vrijednost C_(max)
bupropiona iz fiksne kombinacije naltrekson/bupropion (180 mg bupropion
hidrohlorida) je odgovarala C_(max) bupropiona PR (150 mg bupropion
hidrohlorida), pokazujući da je C_(max) bupropiona postignuta sa fiksnom
kombinacijom naltrekson/bupropion (360 mg bupropion hidrohlorida/dan)
uporediva sa vrijednošću postignutom sa komercijalno dostupnim
bupropionom PR (300 mg bupropion hidrohlorida/dan) primijenjenim
samostalno.

Naltrekson i bupropion se dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta
(> 90%), međutim, naltrekson ima značajan efekat prvog prolaska čime se
ograničava sistemska bioraspoloživost na samo 5-6% (intaktnog oblika).

Uticaj hrane:

Kada je fiksna kombinacija naltrekson/bupropion data uz obrok sa visokim
sadržajem masti, PIK i C_(max) za naltrekson su se povećale 2,1 puta
odnosno 3,7 puta, a PIK i C_(max) za bupropion su se povećali 1,4 puta
odnosno 1,8 puta. U ravnotežnom stanju, efekat hrane je imao za rezultat
povišenje vrijednosti PIK i C_(max) od 1,7 odnosno 1,9 puta za
naltrekson, i od 1,1 odnosno 1,3 puta za bupropion. Kliničko iskustvo
uključuje različite uslove obroka i podržava primjenu tableta fiksne
kombinacije naltrekson/bupropion sa hranom.

Distribucija:

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
naltreksona i bupropiona datih oralno kao fiksna kombinacija
naltrekson/bupropion, V_(ss)/F, bila je 5697 litara, odnosno 880 litara.

Vezivanje za proteine plazme nije obimno za naltrekson (21%) ili
bupropion (84%), što ukazuje na mali potencijal za interakcije lijeka
istiskivanjem.

Biotransformacija i eliminacija:

Nakon pojedinačne oralne primjene tableta fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion zdravim ispitanicima, srednja vrijednost
poluvremena eliminacije T_(½) je bila oko 5 sati za naltrekson i 21 sat
za bupropion.

Naltrekson

Glavni metabolit naltreksona je 6-beta-naltreksol. Iako slabije efikasan
od naltreksona, 6-beta-naltreksol se eliminiše sporije i stoga cirkuliše
pri mnogo većim koncentracijama od naltreksona. Naltrekson i
6-beta-naltreksol se ne metabolišu putem enzima citohroma P450 i in
vitro ispitivanja pokazuju da ne postoji mogućnost za inhibiciju ili
indukciju važnih izoenzima. Naltrekson se prvenstveno metaboliše u
6-beta-naltreksol pomoću dihidrodiol dehidrogenaza (DD1, DD2 i DD4).
Drugi glavni metabolitički putevi su stvaranje metabolita
2-hidroksi-3-O-metil naltreksona i
2-hidroksi-3-O-metil-6-beta-naltreksola, vjerovatno posredstvom
katehol-O-metil transferaze (COMT), i glukuronidacijom, vjerovatno
posredstvom UGT1A1 i UGT2B7.

Naltrekson i njegovi metaboliti izlučuju se prvenstveno preko bubrega
(37 do 60% doze). Izvedena vrijednost za izlučivanje naltreksona preko
bubrega nakon oralne primjene, uz korekciju zbog vezivanja za proteine
plazme iznosi 89 ml/min. Enzim koji je odgovoran za glavni put
eliminacije nije poznat. Eliminacija putem fecesa je neznatnog obima.

Bupropion

Bupropion se u velikoj mjeri metaboliše u tri aktivna metabolita:
hidroksibupropion, treohidrobupropion i eritrohidrobupropion. Metaboliti
imaju duže poluvrijeme eliminacije od bupropiona i akumuliraju se u
većoj mjeri. In vitro rezultati ukazuju na to da je CYP2B6 glavni
izoenzim koji učestvuje u stvaranju hidroksibupropiona, a CYP1A2, 2A6,
2C9, 3A4 i 2E1 su manje uključeni. Nasuprot tome, stvaranje
treohidrobupropiona je prema podacima uz literature posredovano
11-beta-hidroksisteroid dehidrogenazom 1. Metabolički put odgovoran za
stvaranje eritrohidrobupropiona nije poznat.

Bupropion i njegovi metaboliti inhibiraju CYP2D6. Bupropion i
hidroksibupropiona se vezuju za proteine plazme u istoj mjeri (84%), dok
se druga dva metabolita, treohidrobupropion i eritrohidrobupropion,
vezuju za proteine plazme u približno duplo manjem stepenu.

Nakon oralne primjene 200 mg ¹⁴C-bupropion hidrohlorida kod ljudi, 87% i
10% radioaktivne doze su pronađene u urinu odnosno fecesu. Frakcija
oralne doze bupropiona od 0,5% izlučuje se u nepromijenjenom obliku, što
je u skladu sa obimnim metabolizmom bupropiona.

Akumulacija:

Nakon primjene fiksne kombinacije naltrekson/bupropion dva puta dnevno,
naltrekson se ne akumulira, dok se 6-betanaltreksol akumulira tokom
vremena. Na osnovu poluvremena eliminacije, procjenjuje se da
6-beta-naltreksol dostiže stanje dinamičke ravnoteže za oko 3 dana.
Metaboliti bupropiona (i u manjoj mjeri nemetabolisan bupropion) se
akumuliraju i dostižu stanje dinamičke ravnoteže za oko nedjelju dana.
Nije sprovedeno ispitivanje koje upoređuje vrijednosti PIK ili C_(max)
tableta sa produženim oslobađanjem fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion i bupropiona PR ili naltreksona IR primijenjenih
pojedinačno, u okviru ponovljenog doziranja (tj. u uslovima stanja
dinamičke ravnoteže).

Posebne populacije

Pol i rasa: Objedinjeni podaci analize fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion su pokazali da nema značajnih razlika u vezi sa
polom ili rasom u farmakokinetičkim parametrima bupropiona ili
naltreksona. Međutim, opsežna ispitivanja su sprovedena samo kod
ispitanika bijele i crne rase. Nije potrebno prilagođavanje doze na
osnovu pola ili rase.

Starije osobe: Farmakokinetika fiksne kombinacije naltrekson/bupropion
nije procijenjena kod starije populacije. S obzirom na to da se produkti
metabolizma naltreksona i bupropiona izlučuju urinom, a kod starijih
ljudi postoji veća vjerovatnoća smanjenja funkcije bubrega, treba
pažljivo odrediti dozu, a može biti korisno praćenje bubrežne funkcije.
Ne preporučuje se davanje fiksne kombinacije naltrekson/bupropion
pacijentima starosti preko 75 godina.

Pušači: Objedinjeni podaci analize fiksne kombinacije
naltrekson/bupropion nijesu otkrili značajne razlike u koncentracijama u
plazmi bupropiona ili naltreksona kod pušača u poređenju sa nepušačima.
Efekti pušenja cigareta na farmakokinetiku bupropiona su ispitivani kod
34 zdravih dobrovoljaca oba pola; 17 su bili hronični pušači cigareta, a
17 nepušači. Nakon oralne primjene jedne doze od 150 mg bupropion
hidrohlorida, nije bilo statistički značajne razlike u C_(max),
poluvremenu, T_(max), PIK ili klirensu bupropiona ili njegovim aktivnim
metabolitima između pušača i nepušača.

Oštećenje funkcije jetre: Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje
pojedinačne doze fiksne kombinacije naltrekson/bupropion kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da
je kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh
rezultat 5-6 [stadijum A]) postojao blagi porast koncentracija
naltreksona, dok su koncentracije bupropiona i većine ostalih metabolita
uglavnom bile uporedive i ne više nego dvostruko veće u odnosu na one
kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 7-9 [stadijum B]) i
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 10 ili viši
[stadijum C]), porast maksimalne koncentracije naltreksona od ~6 i ~30
puta uočen je kod pacijenata sa umjerenim odnosno teškim oštećenjem
funkcije jetre, dok je porast koncentracije bupropiona bio ~2 puta u
obje grupe. Porast od ~2 i ~4 puta za površinu ispod krive za bupropion
uočen je kod pacijenata sa umjerenim odnosno teškim oštećenjem. Nije
bilo konzistentnih promjena metabolita naltreksona ili bupropiona
povezanih sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre. Fiksna
kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3), i ne preporučuje se
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre preporučena najviša
dnevna doza fiksne kombinacije naltrekson/bupropion mora da se smanji
(vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje
pojedinačne doze za fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion kod
ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega u
odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Rezultati ovog
ispitivanja su pokazali da je površina ispod krive za bupropion i
metabolite u plazmi i za naltrekson i metabolite u plazmi povećana manje
od dva puta kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, dok
su kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega zabilježena manja
povećanja. Na osnovu ovih rezultata, prilagođavanje doza za pacijente sa
blagim oštećenjem bubrega se ne preporučuje. Kod pacijenata sa umjerenim
do teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučena maksimalna dnevna doza
fiksne kombinacije naltrekson/bupropion treba da se smanji (vidjeti dio
4.2). Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega u terminalnoj fazi (vidjeti dio
4.3).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Efekti kombinovane upotrebe bupropiona i naltreksona nijesu ispitivani
kod životinja.

Pretklinički podaci o pojedinačnim supstancama dobijeni na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju
na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi. U pretkliničkim
ispitivanjima zabilježena su dejstva samo pri izloženosti dozama koje su
znatno veće od maksimalno dozvoljenih kod ljudi, što ukazuje na njihov
mali značaj za kliničku primjenu. Međutim, postoje neki dokazi o
hepatotoksičnosti sa povećanjem doze, budući da je pri terapijskim i
većim dozama zabilježen reverzibilni porast enzima jetre kod ljudi
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Promjene na jetri su primijećene u
ispitivanjima bupropiona na životinjama, ali one odražavaju djelovanje
induktora enzima jetre. U preporučenim dozama kod ljudi, bupropion ne
indukuje sopstveni metabolizam. To ukazuje da nalazi jetre kod
laboratorijskih životinja imaju samo ograničen značaj u procjeni i
ocjeni rizika bupropiona.

Reproduktivna toksičnost:

Naltrekson (100 mg/kg/dan, oko 30 puta veća doza od doze naltreksona u
fiksnoj kombinaciji naltrekson/bupropion na osnovu mg/m²) uzrokuje
značajno povećanje pseudotrudnoće kod ženki pacova. Takođe je došlo do
smanjenja stope trudnoće parenih ženki pacova. Nije bilo efekta na
plodnost mužjaka pri takvom doziranju. Važnost tih opažanja za ljudsku
plodnost nije poznata.

Pokazano je da naltrekson ima embriocidno dejstvo kod pacova kod kojih
je primijenjena doza od 100 mg/kg/dan naltreksona (30 puta veća doza od
doze u fiksnoj kombinaciji naltrekson/bupropion) prije i tokom trudnoće,
i kod kunića liječenih sa 60 mg/kg/dan naltreksona (36 puta veća doza od
doze u fiksnoj kombinaciji naltrekson/bupropion) tokom perioda
organogeneze.

Ispitivanjem uticaja bupropiona na plodnost kod pacova pri dozama do
300 mg/kg/dan, ili 8 puta veće doze od doze bupropiona u fiksnoj
kombinaciji naltrekson/bupropion nije potvrđeno smanjenje plodnosti.

Genotoksičnost:

Naltrekson je bio negativan u sljedećim in vitro ispitivanjima
genotoksičnosti: ispitivanje bakterijske reverzne mutacije (Amesov
test), test nasljedne translokacije, test izmjene sestrinskih hromatida
u ćelijama jajnika kineskog hrčka, test mutacije gena mišjeg limfoma.
Naltrekson je bio negativan u in vivo testu mišjeg mikronukleusa.
Nasuprot tome, naltrekson je bio pozitivan u sljedećim testovima: test
učestalosti recesivne smrtnosti kod vinske mušice, nespecifična DNK
oštećenja u testovima repariranja sa E. coli i WI-38 ćelija, i analiza
urina na ostatke metilovanog histidina. Klinički značaj ovih
dvosmislenih nalaza nije poznat.

Podaci o genotoksičnosti ukazuju na to da je bupropion slab bakterijski
mutagen, ali nije mutagen sisara, tako da nema zabrinutosti da je
genotoksičan za ljude. Ispitivanja na miševima i pacovima potvrđuju
odsustvo karcinogenosti kod ovih vrsta.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

L-cistein hidrohlorid;

celuloza, mikrokristalna;

hidroksipropil celuloza;

magnezijum stearat;

laktoza, bezvodna;

laktoza, monohidrat;

krospovidon tip A;

FD&C Blue #2 Aluminium Lake (E 132);

hipromeloza;

dinatrijum edetat;

silicijum dioksid, koloidni.

Film omotač:

Opadry II Blue 85F90663

polivinil alkohol;

titan dioksid (E171);

makrogol 3350;

talk;

FD&C Blue #2 Aluminium Lake (E 132).

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

30 mjeseci.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 30°C.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC/ALU blister koji sadrži 28 tableta
sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4
blistera sa po 28 tableta sa produženim oslobađanjem (ukuptno 112
tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/19/768 - 1115

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

31.10.2019. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Mart, 2024. godine