Myozyme uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Myozyme, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: alglukozidaza alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 50 mg alglukozidaze alfa.
Nakon rekonstitucije 1 ml rastvora sadrži 5 mg alglukozidaze alfa*,
nakon razrijeđivanja koncentracija varira od 0,5 mg do 4 mg/ml.
*Humana kisela alfa-glukozidaza proizvodi se rekombinantnom DNK
tehnologijom, od ćelija ovarijuma kineskih hrčaka (CHO).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do bjeličasti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Myozyme je indikovan za dugotrajnu supstitucionu enzimsku terapiju (SET)
kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom Pompeove bolesti (nedostatak
kisele alfa-glukozidaze).
Myozyme je indikovan za odrasle i pedijatrijske pacijente svih uzrasta.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Myozyme sprovodi se pod nadzorom ljekara koji ima
iskustva u liječenju pacijenata sa Pompeovom bolešću ili drugim
nasljednim metaboličkim ili neuromišićnim bolestima.
Doziranje
Preporučeni režim doziranja alglukozidaze alfa je 20 mg/kg tjelesne
mase, jednom u dvije nedjelje.
Odgovor pacijenta na terapiju treba rutinski procjenjivati na osnovu
sveobuhvatne evaluacije svih kliničkih manifestacija ove bolesti.
Pedijatrijska populacija i ljudi starije životne dobi
Nema dokaza o posebnim potrebama za doziranje kada se Myozyme daje
pedijatrijskim pacijentima svih uzrasta ili ljudima starije životne
dobi.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega ili jetre
Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega ili jetre nijesu procjenjivane, te se kod ovih pacijenata ne
može preporučiti bilo koji poseban režim doziranja lijeka.
Način primjene
Myozyme se primjenuje u vidu intravenske infuzije.
Infuziju treba davati postepeno. Preporučuje se da se infuzija započne
inicijalnom brzinom od 1 mg/kg/h i da se postepeno povećava za po 2
mg/kg/h na svakih 30 minuta, ukoliko nema znakova reakcija povezanih sa
infuzijom (infusion associated reaction - IAR) sve dok se ne dostigne
maksimalna brzina od 7 mg/kg/h. IAR su opisane u odjeljku 4.8.
Primjena infuzije u kućnim uslovima
Primjena infuzije lijeka Myozyme u kućnim uslovima može se razmotriti
kod pacijenata koji dobro podnose infuziju i koji u okviru nekoliko
prethodnih mjeseci nijesu imali umjerene ili teške reakcije povezane sa
infuzijom. Odluku o prelasku na primjenu infuzije u kućnim uslovima
treba donijeti nakon procjene i preporuke nadležnog ljekara.
Za primjenu infuzije kod kuće moraju biti uspostavljeni, i zdravstvenom
radniku dostupni, infrastruktura, sredstva i procedure, uključujući
edukaciju. Infuziju kod kuće treba da nadgleda zdravstveni radnik koji
bi trebao uvijek da bude na raspolaganju tokom primanja infuzije kod
kuće i određeno vrijeme nakon infuzije.
Doza i brzina infuzije treba da budu konstantni za vrijeme primanja
infuzije kod kuće i ne smiju se mijenjati bez nadzora zdravstvenog
radnika.
Ljekar i/ili medicinska sestra treba da daju pacijentu i/ili negovatelju
odgovarajuće informacije prije početka primjene infuzije kod kuće.
Ako pacijent primijeti neželjena dejstva tokom primjene infuzije kod
kuće, potrebno je odmah prekinuti davanje infuzije i započeti
odgovarajuću medicinsku terapiju (vidjeti dio 4.4). Naredne infuzije će
možda morati da budu primijenjene u bolnici ili u odgovarajućim
ambulantnim uslovima sve dok takva neželjena dejstva ne nestanu.
Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanju ovog lijeka prije
neposredne primjene, vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Životno ugrožavajuća preosjetljivost (anafilaktička reakcija) na aktivnu
supstancu navedenu u odjeljku 6.1 ili bilo koju pomoćnu supstancu, kada
je ponovna primjena lijeka bila neuspješna (vidjeti odjeljke 4.4. i
4.8.)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju poboljšanja praćenja bioloških medicinskih proizvoda, ime i broj
serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.
Preosjetljivost/Anafilaktičke reakcije
Ozbiljne i po život opasne anafilaktičke reakcije, uključujući
anafilaktički šok, zabilježene su kod pacijenta sa infantilnim i kasnim
tipom bolesti tokom infuzije lijeka Myozyme (vidjeti odjeljak 4.8). Zbog
mogućih teških reakcija povezanih sa infuzijom, odgovarajuće medicinske
potporne mjere, uključujući opremu za kardiopulmonalnu reanimaciju,
treba da budu dostupne kada se daje lijek Myozyme. Ukoliko se jave teške
reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičke reakcije, momentalni prekid
infuzije lijeka Myozyme treba razmotriti i preduzeti odgovarajuće
medicinske terapijske mjere. Za hitnu terapiju anafilaktičkih reakcija,
treba se pridržavati tekućih medicinskih standarda.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod približno polovine pacijenata liječenih lijekom Myozyme u kliničkim
studijama koje su proučavale infantilni tip Pompeove bolesti i 28%
pacijenata liječenih ovim lijekom u studijama koje su proučavale kasni
tip ove bolesti, došlo je do razvoja reakcija povezanih sa infuzijom
(IAR). IAR se definiše kao bilo koji neželjeni događaj povezan sa
infuzijom, koji se javlja u toku primjene infuzije ili nekoliko sati
nakon završetka infuzije. Neke reakcije su bile ozbiljne (vidjeti
odjeljak 4.8). Kod infantilnih pacijenata koji su liječeni višim dozama
(40 mg/kg) zabilježena je tendencija ka javljanju većeg broja simptoma
ukoliko je došlo do razvoja IAR. Pacijenti sa infantilnim tipom bolesti
kod kojih je zabilježen visok titar IgG antitijela, izloženi su izgleda
većem riziku od pojave češćih IAR. Međutim, reakcije povezane sa
infuzijom su se pojavile bez obzira na titar antitijela. Pacijenti sa
nekom akutnom bolešću (npr. pneumonija, sepsa) u vrijeme primjene
infuzije lijeka Myozyme, izloženi su takođe većem riziku od IAR.
Klinički status pacijenta treba pažljivo razmotriti prije primjene
lijeka Myozyme. Pacijente treba pažljivo pratiti, a sve slučajeve IAR,
odloženih reakcija i mogućih imunoloških reakcija treba prijaviti
lokalnom nosiocu dozvole za lijek.
Pacijente kod kojih se desio IAR (posebno, anafilaktička reakcija) treba
oprezno liječiti, i to naročito pri ponovnoj primjeni lijeka Myozyme
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.8). Blaga i prolazna neželjena dejstva ne
moraju da iziskuju medicinsku terapiju ili prekid infuzije. Smanjenje
brzine infuzije, privremen prekid infuzije ili prethodna preventivna
terapija, generalno sa oralnim antihistaminicima i/ili antipireticima
i/ili kortikosteroidima, omogućava efikasno zbrinjavanje većine
reakcija. IAR mogu da se jave u bilo kom momentu tokom infuzije lijeka
Myozyme ili generalno do 2 sata nakon toga i one su vjerovatnije pri
većim brzinama infuzije.
Kod pacijenata sa uznapredovalom Pompeovom bolešću, srčana i
respiratorna funkcija mogu da budu kompromitovane, što može da ih učini
podložnijim većem riziku od teških komplikacija usljed reakcija
udruženih sa infuzijom. Stoga, ove pacijente treba pažljivije pratiti
tokom primjene lijeka Myozyme.
Imunogenost
Efekat stvaranja IgG antitijela na bezbjednost i efikasnost procijenjen
je u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. U
kliničkim studijama je većina pacijenata razvila IgG antitijela na
alglukozidazu alfa, a do serokonverzije je obično došlo tokom prva 3
mjeseca lječenja. Razvoj IgG antitijela se zbog toga očekuje kod većine
pacijenata lječenih lijekom Myozyme. Uopšteno, nije uočena korelacija
između vremena pojave reakcija povezanih sa infuzijom i vremena
stvaranja IgG antitijela. Reakcije povezane sa infuzijom mogu se
pojaviti kod svih vrijednosti titra antitijela, međutim primijećen je
trend češće pojave reakcija povezanih sa infuzijom kod višeg titra IgG
antitijela. Klinički uticaj na efikasnost je posljedica više faktora,
ipak faktor koji doprinosi je razvoj visokih i postojanih titara IgG
antitijela.
Kod infantilnog oblika Pompeove bolesti (engl. Infantile-onset Pompe
disease, IOPD) kod pacijenata lječenih većom dozom (40 mg/kg) je uočena
tendencija razvijanja višeg titra IgG antitijela. Dalje, pokazalo se da
je CRIM status (engl. Cross Reactive Immunologic Material, CRIM) povezan
sa imunogenošću i odgovorima pacijenata na enzimsku supstitucionu
terapiju. Negativan CRIM status, koji ukazuje da nije otkriven endogeni
enzim, je faktor rizika za razvoj visokog i održivog titra IgG
antitijela. Ovaj rizik je veći među CRIM negativnim pacijentima u odnosu
na CRIM-pozitivne pacijente i on je faktor koji doprinosi lošem ishodu.
Međutim, visok i održiv titar IgG antitijela pojavio se takođe kod
ograničenog broja CRIM-pozitivnih pacijenata, generalno sa vrlo niskim
endogenim enzimom.
Kod pacijenata sa kasnim oblikom Pompeove bolesti (engl. Late-onset
Pompe disease, LOPD) većina je pokazala stabilizaciju ili smanjenje
titra antitijela tokom vremena. Razvoj visokog i postojanog titra IgG
antitijela je rijedak kod pacijenata sa LOPD-om. Stoga, uticaj IgG
antitijela je ograničeniji za pacijente sa LOPD-om.
Titar IgG antitijela treba pratiti na osnovu kliničkog fenotipa.
Izrazito se preporučuje prikupljanje osnovnog uzorka seruma prije prve
infuzije. Za pacijente sa IOPD-om predlaže se redovno praćenje tokom
prve godine lječenja (primjer: svaka 3 mjeseca) i naknadno praćenje
zavisno od kliničkih ishoda i vrijednosti titra antitijela. Za pacijente
sa LOPD-om, razvoj antitijela treba procijeniti u tokom prvih 6 mjeseci
i naknadno pratiti ako je to klinički opravdano na osnovu razmatranja
bezbjednosti i efikasnosti.
Pacijenti kod kojih su se javile reakcije preosjetljivosti, mogu se
takođe testirati na formiranje IgE antitijela na alglukozidazu alfa i
druge medijatore anafilakse. Pacijenti kod kojih se razviju IgE
antitijela na alglukozidazu alfa, kako izgleda izloženi su većem riziku
od pojave IAR kada se lijek Myozyme ponovo daje (vidjeti odjeljak 4.8).
Stoga, ove pacijente treba pažljivije pratiti tokom ponovne primjene
lijeka Myozyme. Kod nekih IgE pozitivnih pacijenata, lijek Myoyzme je
uspješno ponovo primijenjen sporijom infuzijom i u manjim početnim
dozama i oni su nastavili da dobijaju Myozyme pod pažljivim kliničkim
nadzorom.
Imunološki posredovane reakcije
Teške kožne reakcije, koje su vjerovatno imunološki posredovane,
zabilježene su sa alglukozidazom alfa, uključujući ulcerativne i
nekrotizirajuće lezije na koži (vidjeti odjeljak 4.8). Nefrotski sindrom
je zabilježen kod malog broja pacijenata sa Pompeovom bolešću koji su
liječeni alglukozidazom alfa i koji su imali visoke titre IgG antitijela
(≥ 102,400) (vidjeti odjeljak 4.8). Kod ovih pacijenata je biopsija
bubrega pokazala deponovanje imunih kompleksa. Stanje se kod pacijenata
popravilo nakon prekida tretmana. Stoga se preporučuje da se periodično
vrši analiza urina kod pacijenata sa visokim titrima IgG antitijela.
Pacijente treba pratiti radi znakova i simptoma sistemskih imunološki
posredovanih reakcija koje zahvataju kožu i druge organe tokom primjene
alglukozidaze alfa. Ukoliko se jave imunološki posredovane reakcije,
treba razmotriti prekid primjene alglukozidaze alfa i započeti
odgovarajuću medicinsku terapiju. Treba razmotriti rizike i koristi od
ponovne primjene alglukozidaze alfa nakon imunološki posredovane
reakcije. Kod nekih pacijenata je ponovno izlaganje bilo uspješno i oni
su nastavili da dobijaju alglukozidazu alfa pod pažljivim kliničkim
nadzorom.
Imunomodulacija
Podaci o imunogenosti iz kliničkih ispitivanja i objavljene literature
kod CRIM-negativnih infantilnih pacijenata (engl. infantile-onset
patients - IOPD) ukazuju da režim primjene indukcije imunološke
tolerancije (engl immune tolerance induction - ITI) kod pacijenata koji
nikada nijesu dobijali supstitucionu terapiju alfa alglukozidaze
(profilaktički ITI) može biti efikasan u sprječavanju povećanja ili
smanjenju titra antitijela na alglukozidazu alfa (engl. High Sustained
Antibody Titer - HSAT). Podaci dobijeni iz praćenja malog broja
pacijenata sa HSAT, sa ili bez inhibicijske aktivnosti, pokazali su
ograničen efekat ITI lječenja. Primijećeni su bolji odgovori na
liječenje kod mlađih pacijenata sa manje uznapredovalim bolestima koji
su primali profilaktički ITI prije razvoja HSAT-a, što ukazuje da rana
započinjanje ITI može rezultirati poboljšanim kliničkim ishodima. ITI
režimi možda treba da budu prilagođeni individualnim potrebama pacijenta
(vidjeti odeljak 5.1).
Kod oboljelih od Pompeove bolesti postoji rizik od respiratornih
infekcija zbog progresivnog dejstva bolesti na respiratorne mišiće. Kod
pacijenata sa Pompeovom bolešću koji se liječe imunosupresivima, možda
se dodatno povećava rizik od razvoja teških infekcija i preporučuje se
praćenje. Kod nekih od tih pacijenata zabilježene su smrtonosne ili po
život opasne respiratorne infekcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene studije interakcija ovog lijeka sa drugim ljekovima. S
obzirom da je ovaj lijek - rekombinantni humani protein, malo je
vjerovatno da interakcije sa drugim ljekovima posredovane citohromom
P450 mogu da se jave pri istovremenoj primjeni alglukozidaze alfa i
drugih ljekova.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o upotrebi alglukozidaze alfa kod trudnica.
Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost
(vidjeti odjeljak 5.3). Lijek Myozyme se ne smije primjenjivati tokom
trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtjeva lječenje
alglukozidazom alfa.
Dojenje
Ograničeni podaci pokazuju da se alglukozidaza alfa izlučuje u majčino
mlijeko u vrlo niskim koncentracijama. Ne očekuje se kliničko dejstvo
kod odojčeta zbog slabog prelaska u majčino mlijeko i slabe
bioraspoloživosti. Stoga se može razmotriti dojenje tokom lječenja
lijekom Myozyme.
Kao mjera opreza, može se razmotriti prekid dojenja tokom prva 24 sata
nakon primjene lijeka.
Plodnost
Klinički podaci o dejstvu alglukozidaze alfa na plodnost su previše
ograničeni za procjenu njenog efekta. Pretklinički podaci nijesu otkrili
nikakve značajnije neželjene nalaze (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedene nikakve studije o uticaju na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Obzirom da su zabilježeni
vrtoglavica, somnolencija, tremor i hipotenzija kao reakcije udružene sa
infuzijom, to može da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima
i rukovanja mašinama na dan primjene infuzije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Pompeova bolest infantilnog tipa
U kliničkim studijama, 39 pacijenata kod kojih se javio infantilni tip
bolesti liječeni su lijekom Myozyme duže od tri godine (168 nedjelja sa
medijanom od 121 nedjelje; vidjeti odjeljak 5.1). Neželjene reakcije
koje su zabilježene kod najmanje 2 pacijenta, navedene su u Tabeli 1
prema klasama sistema organa. Neželjene reakcije bile su uglavnom blagog
do umjerenog intenziteta i skoro sve su se javile tokom infuzije ili
tokom perioda od 2 sata nakon infuzije (reakcije povezane sa infuzijom,
IAR). Zabilježene su i ozbiljne reakcije na infuziju, uključujući
urtikariju, krkljanje (hropac) prilikom disanja, tahikardiju, smanjenu
zasićenost kiseonikom, bronhospazam, tahipneju, periorbitalni edem i
hipertenziju.
Pompeova bolest kasnog tipa
U jednoj placebo-kontrolisanoj studiji koja je trajala 78 nedjelja, 90
pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa, uzrasta od 10 do 70 godina
(tretiranih lijekom Myozyme ili placebom), randomizovani su u odnosu 2:1
(vidjeti odjeljak 5.1). Generalno, u ove dvije tretmanske grupe broj
pacijenata kod kojih su se javile neželjene reakcije i ozbiljne
neželjene reakcije bio je komparabilan. Najčešće zabilježena neželjena
reakcija bio je IAR. IAR se desio kod nešto većeg broja pacijenata u
grupi koja je dobijala Myozyme nego u grupi koja je dobijala placebo
(28% prema 23%). Većina ovih reakcija nije bila ozbiljna, one su bile
blagog do umjerenog intenziteta i spontano su se povukle. Neželjene
reakcije, koje su zabilježene kod najmanje 2 pacijenta, navedene su u
Tabeli 1. Ozbiljne neželjene reakcije, koje su zabilježene kod 4
pacijenata tretirana lijekom Myozyme, bile su sljedeće: angioedem,
nelagodnost u grudima, stezanje u grlu, nekardijalni bol u grudima i
supraventrikularna tahikardija. Kod 2 od ova 4 pacijenta, ove reakcije
bile su IgE-posredovane reakcije preosjetljivosti.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1: Neželjene reakcije (zabilježene kod najmanje 2 pacijenta) i
neželjene reakcije zabilježene u postmarketinškom periodu, tokom
produženih programa dostupnosti lijeka i nekontrolisanih kliničkih
studija po klasama sistema organa prikazane su po kategorijama
učestalosti: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 to<1/10), povremene
(≥1/1,000 to <1/100), rijetke (≥1/10,000 to <1/1,000), veoma rijetke
(<1/10,000) i nepoznate (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka). Zbog male populacije pacijenata, neželjene reakcije
zabilježene kod 2 pacijenta su klasifikovane kao česte. Za svaku grupu
učestalosti neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih ka manje
ozbiljnim.
+:-------------------+:-----------+-----------------+-----------------+------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena reakcija | Dodatne |
| organa | | | neželjene |
| | | (preferirani termini) | reakcije⁴ |
| | +-----------------+-----------------+------------------+
| | | Pompeova bolest | Pompeova bolest | Pompeova bolest |
| | | infantilnog | kasnog tipa² | infantilnog i |
| | | tipa¹ | | kasnog tipa |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji imunog | česti | | Preosjetljivost | |
| sistema | | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Psihijatrijski | česti | Agitacija | | |
| poremećaji | | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Agitacija |
| | poznato | | | |
| | | | | Uznemirenost |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | česti | Tremor | Vrtoglavica | |
| sistema | | | | |
| | | | Parestezija | |
| | | | | |
| | | | Glavobolja³ | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Tremor |
| | poznato | | | |
| | | | | Glavobolja |
| | | | | |
| | | | | Somnolencija |
| | | | | |
| | | | | Sinkopa |
| | | | | |
| | | | | Osjećaj pečenja |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji na | nije | | | Konjunktivitis |
| nivou oka | poznato | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Kardiološki | veoma | Tahikardija | | |
| poremećaji | česti | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Cijanoza | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Srčani zastoj |
| | poznato | | | |
| | | | | Bradikardija |
| | | | | |
| | | | | Tahikardija |
| | | | | Cijanoza |
| | | | | |
| | | | | Palpitacije |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Vaskularni | veoma | Crvenilo lica | | |
| poremećaji | česti | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Hipertenzija | Crvenilo lica | |
| | | | | |
| | | Blijedilo | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Hipertenzija |
| | poznato | | | |
| | | | | Hipotenzija |
| | | | | |
| | | | | Vazokonstrikcija |
| | | | | |
| | | | | Blijedilo |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Respiratorni, | veoma | Tahipneja | | |
| torakalni i | česti | | | |
| medijastinalni | | Kašalj | | |
| poremećaji | | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | | Stezanje u grlu | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Respiratorni |
| | poznato | | | zastoj |
| | | | | |
| | | | | Apneja |
| | | | | |
| | | | | Respiratorni |
| | | | | distres |
| | | | | |
| | | | | Astma |
| | | | | |
| | | | | Bronhospazam |
| | | | | |
| | | | | Zviždanje u |
| | | | | grudima |
| | | | | |
| | | | | Edem farinksa |
| | | | | |
| | | | | Dispnea |
| | | | | |
| | | | | Tahipnea |
| | | | | |
| | | | | Stezanje u grlu |
| | | | | |
| | | | | Iritacija grla |
| | | | | |
| | | | | Stridor |
| | | | | |
| | | | | Kašalj |
| | | | | |
| | | | | Hipoksija |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | veoma | Povraćanje | | |
| poremećaji | česti | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Nagon za | Dijareja | |
| | | povraćanjem | | |
| | | | Povraćanje | |
| | | Mučnina | | |
| | | | Mučnina³ | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Abdominalni bol |
| | poznato | | | |
| | | | | Nagon za |
| | | | | povraćanjem |
| | | | | |
| | | | | Dispepsija |
| | | | | |
| | | | | Disfagija |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji na | veoma | Urtikarija | | |
| nivou kože i | česti | | | |
| potkožnog tkiva | | Osip | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Eritem | Urtikarija | |
| | | | | |
| | | Makulopapularni | Papularni osip | |
| | | osip | | |
| | | | Pruritus | |
| | | Makularni osip | | |
| | | | Hiperhidroza | |
| | | Papularni osip | | |
| | | | | |
| | | Pruritus | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Periorbitalni |
| | poznato | | | edem |
| | | | | |
| | | | | Livedo |
| | | | | reticularis |
| | | | | |
| | | | | Povećana |
| | | | | lakrimacija |
| | | | | |
| | | | | Osip |
| | | | | |
| | | | | Eritem |
| | | | | Hiperhidroza |
| | | | | |
| | | | | Palmarni eritem |
| | | | | |
| | | | | Prolazna |
| | | | | diskoloracija |
| | | | | kože |
| | | | | |
| | | | | Plikovi |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji | česti | | Mišićni spazam | |
| mišićno-skeletnog, | | | | |
| vezivnog i | | | Mišićni trzaji | |
| koštanog tkiva | | | | |
| | | | Mijalgija | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Artralgija |
| | poznato | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji na | nije | | | Nefrotski |
| nivou bubrega i | poznato | | | sindrom |
| urinarnog sistema | | | | |
| | | | | Proteinurija |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | Pireksija | | |
| reakcije na mjestu | česti | | | |
| primjene | | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Razdražljivost | Pireksija | |
| | | | | |
| | | Jeza | Nelagodnost u | |
| | | | grudima | |
| | | | | |
| | | | Periferni edem | |
| | | | | |
| | | | Lokalni otok | |
| | | | | |
| | | | Zamor³ | |
| | | | | |
| | | | Osećaj vrućine | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Bol u grudima |
| | poznato | | | |
| | | | | Edem lica |
| | | | | |
| | | | | Osjećaj vrućine |
| | | | | |
| | | | | Pireksija |
| | | | | |
| | | | | Jeza |
| | | | | |
| | | | | Nelagodnost u |
| | | | | grudima |
| | | | | |
| | | | | Razdražljivost |
| | | | | |
| | | | | Periferna |
| | | | | hladnoća |
| | | | | |
| | | | | Astenija |
| | | | | |
| | | | | Malaksalost |
| | | | | |
| | | | | Osjećaj hladnoće |
| | | | | |
| | | | | Bol na mjestu |
| | | | | infuzije |
| | | | | |
| | | | | Reakcija na |
| | | | | mjestu infuzije |
| | | | | |
| | | | | Otok na mjestu |
| | | | | infuzije |
| | | | | |
| | | | | Induracija na |
| | | | | mjestu infuzije |
| | | | | |
| | | | | Ekstravazacija |
| | | | | na mjestu |
| | | | | infuzije |
| | | | | |
| | | | | Eritem na mjestu |
| | | | | infuzije |
| | | | | |
| | | | | Urtikarija na |
| | | | | mjestu infuzije |
| | | | | |
| | | | | Pruritus na |
| | | | | mjestu infuzije |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Laboratorijska | veoma | Smanjena | | |
| ispitivanja | česti | zasićenost | | |
| | | kiseonikom | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Povećana brzina | Povišen krvni | |
| | | otkucaja srca | pritisak | |
| | | | | |
| | | Povišen krvni | | |
| | | pritisak | | |
| | | | | |
| | | Povišena | | |
| | | tjelesna | | |
| | | temperatura | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Smanjena |
| | poznato | | | zasićenost |
| | | | | kiseonikom |
| | | | | |
| | | | | Povećana brzina |
| | | | | srčanih otkucaja |
| | | | | |
| | | | | Snižen krvni |
| | | | | pritisak |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
¹ Reakcije zabilježene kod 39 pacijenata sa infantilnim tipom Pompeove
bolesti u 2 kliničke studije.
² Reakcije zabilježene kod 60 pacijenata sa kasnim tipom Pompeove
bolesti u jednoj kliničkoj placebo-konztrolisanoj studiji.
³ Reakcije koje su češće beležene kod grupe koja je dobijala placebo
nego kod grupe koja je dobijala lijek Myozyme kod pacijenata sa kasnim
tipom bolesti.
⁴ Dodatne neželjene reakcije zabilježene tokom postmarketinškog perioda,
proširenih programa dostupnosti i nekontrolisanih kliničkih studija.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kod malog broja pacijenata (<1%), u toku kliničkih studija i
komercijalne primjene lijeka, došlo je do anafilaktičkog šoka i/ili
srčanog zastoja tokom infuzije lijeka Myozyme koji su iziskivali
neophodne mjere za održavanje života. Reakcije su se obično javile ubrzo
nakon započinjanja infuzije. Kod pacijenata se ispoljila kombinacijama
znakova i simptoma, koji su po svojoj prirodi bili primarno
respiratorni, kardiovaskularni, edematozni i/ili kožni (vidjeti odjeljak
4.4).
Rekurentne reakcije koje su se manifestovale kao bolest nalik gripu ili
kao kombinacija pojava poput groznice, jeze, mijalgije, artralgije, bola
ili umora koji se javlja nakon primljene infuzije, obično u trajanju od
nekoliko dana, zabilježene su kod nekih pacijenata lječenih
alglukozidazom alfa. Većina pacijenata uspješno je ponovo lječena
alglukozidazom alfa u manjim dozama i/ili uz prethodno lječenje
antiinflamatornim ljekovima i/ili kortikosteroidima te su nastavili da
primaju terapiju pod strogim kliničkim nadzorom.
Pacijenti sa umjerenim do teškim recidivnim IAR, ispitivani su na
formiranje IgE antitijela specifičnih za alglukozidazu alfa; rezultati
ispitivanja kod nekih pacijenata bili su pozitivni, uključujući i neke
pacijente kod kojih su se javile anafilaktičke reakcije.
Nefrotski sindrom kao i teške kožne reakcije, vjerovatno imunološki
posredovane, zabilježeni su pri primjeni alglukozidaze alfa, uključujući
i pojavu ulcerativnih i nekrotizirajućih lezija na koži (vidjeti
odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema iskustava sa predoziranjem alglukozidaze alfa. U kliničkim
studijama korišćene su doze do 40 mg/kg tjelesne mase. Veća je
vjerovatnoća da će se IAR pojaviti pri većim dozama ili brzinama
infuzije od preporučenih (vidjeti dio 4.4).
Simptomi i znaci
Prijavljeni IAR, koji su uključivali:
- cijanozu, tahikardiju, palpitacije
- hipoksiju, dispneju, kašalj
- vrtoglavicu, glavobolju, disgeuziju
- hipertenziju, crvenilo
- edem jezika, povraćanje, dijareju, mučninu
- bol u grudima, nelagodnost u grudima, stezanje u grlu, pireksiju,
jezu, osjećaj hladnoće, eritem na mjestu infuzije,
- mijalgija
- eritem
Terapija predoziranja
U slučaju predoziranja, brzinu infuzije treba smanjiti ili infuziju
privremeno prekinuti. Ne postoji poznat specifičan antidot za
predoziranje alglukozidazom alfa. Pacijenta treba pratiti zbog bilo
kakvih znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odmah primijeniti
odgovarajuću simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji djeluju na bolesti
digestivnog sistema i metabolizma; enzimi
ATC kod: A16AB07
Pompeova bolest
Pompeova bolest je rijetka progresivna i fatalna metabolička miopatija
sa procijenjenom globalnom incidencom od 1. obolelog na 40.000 rođene
djece. Drugi nazivi Pompeove bolesti su bolest nakupljanja glikogena
tipa II (GSD-II), deficijencija kisele maltaze (AMD) i glikogenoza tipa
II. Pompeova bolest spada u poremećaje nakupljanja glikogena u
lizozomima, s obzirom da je izaziva nedostatak prirodnog enzima
lizozomne hidrolaze ili kisele alfa-glukozidaze (GAA), koja lizozozomni
glikogen razlaže u glukozu. Nedostatak ovog enzima dovodi do nakupljanja
glikogena u različitim tkivima, posebno u srčanom, respiratornim i
skeletnim mišićima, što dovodi do hipertrofične kardiomiopatije i
progresivne slabosti mišića, uključujući i oslabljenu respiratornu
funkciju.
Kliničko ispoljavanje Pompeove bolesti može se opisati kao spektar
različitih oblika ove bolesti, koji se kreće od infantilnog tipa koji
brzo napreduje (javljanje simptoma Pompeove bolesti tipično tokom prve
godine života i veoma kratak očekivani životni vijek) pa do kasnog tipa
koji sporije napreduje.
Infantilni oblik Pompeove bolesti karakteriše masivno deponovanje
glikogena u srcu i skeletnim mišićima, što uvijek dovodi do brze
progresije kardiomiopatije, generalizovane slabosti mišića i hipotonije.
Motorni razvoj je često potpuno zaustavljen, ili ukoliko se motorne
funkcije dostignu, one kasnije bivaju izgubljene. Smrt obično nastupa
zbog srčane/respiratorne insuficijencije prije navršene prve godine
života.
U jednoj retrospektivnoj studiji prirodnog toka bolesti kod pacijenata
sa Pompeovom bolešću infantilnog tipa (n=168), srednja starost u momentu
javljanja simptoma bila je 2,0 mjeseca dok je srednja starost u momentu
smrti bila 9,0 mjeseci. Kaplan-Meier-ove stope preživljavanja bolesnika
pri uzrastu od 12, 24 i 36 mjeseci, iznosile su 26%, 9% i 7%, istim
redom.
Opisan je i jedan oblik netipične Pompeove bolesti sa sporijom
progresijom koji karakteriše manje teška kardiomiopatija i shodno tome
duže preživljavanje.
Pompeova bolest kasnog tipa, manifestuje se u infantilnom dobu
(predškolski uzrast), u školskom uzrastu, adolesceniciji ili čak tokom
odraslog doba i njena progresija je daleko sporija nego kod infantilnog
tipa bolesti. Obično je karakteriše prisustvo dovoljne rezidualne
aktivnosti GAA što sprečava razvoj kardiomioparije, međutim zabilježena
je i zahvaćenost srca u određenoj mjeri kod približno 4% pacijenata sa
Pompeovom bolešću kasnog tipa.
Pacijenti sa Pompeovom bolešću kasnog tipa, najčešće se javljaju sa
progresivnom miopatijom, pretežno proksimalnih mišića karlice i ramenog
pojasa i sa različitom respiratornom zahvaćenošću, koja na kraju
napreduje do teške nesposobnosti i/ili potrebe za podrškom respiratorne
ventilacije. Vremenski tok progresije bolesti je ekstremno različit i
nije predvidljiv, pošto kod nekih pacijenata dolazi do brzog pogoršanja
funkcije respiratornih i skeletnih mišića koje dovodi do gubitka
pokretljivosti i respiratorne insuficijencije, kod drugih pacijenata
progresija je sporija, a ostali pacijenati imaju različitu progresiju
pogoršanja funkcije skeletnih i respiratornih mišića koji su obuhvaćeni.
Mehanizam dejstva
Pretpostavlja se da će lijek Myozyme obnoviti lizozomnu GAA aktivnost,
što će dovesti do stabilizacije ili obnavljanja funkcije srčanog i
skeletnih mišića (uključujući respiratorne mišiće). Zbog efekta
krvno-moždane barijere i veličine molekula samog enzima, malo je
vjerovatno preuzimanje alglukozidaze alfa od strane centralnog nervnog
sistema.
Klinička efikasnost i bezbijednost primjene
Pompeova bolest infantilnog tipa; klinička studija kod pacijenata starih
6 mjeseci ili manje
Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme procjenjivana je u jednoj
pivotalnoj, randomizovanoj i otvorenoj kliničkoj studiji (kontrolisanoj
sa neliječenom grupom pacijentima sa prirodnim tokom bolesti tj.
istorijskom kohortom), koja je uključila 18 pacijenata sa infantilnim
tipom bolesti kod kojih nije primijenjena ventilacija, starih 6 mjeseci
ili manje u momentu početka tretmana. Neliječena kontrolna grupa
pacijenata poticala je iz jedne retrospektivne studije prirodnog toka
bolesti (n=42) kod pacijenata sa Pompeovom bolešću infantilnog tipa i
bila je uparena sa ispitivanom grupom u ovoj pivotalnoj studiji.
Pacijenti u ispitivanoj grupi, randomizovani su tako da su dobijali
20 mg/kg ili 40 mg/kg jednom dnevno na svake dvije nedjelje, tokom
perioda od 52 nedjelje. Nakon minimalno 52 nedjelje, 16 od ovih 18
pacijenata uključeno je u produžetak studije kako bi dobijali produženu
terapiju u istim dozama tokom ukupnog trajanja do tri godine (150
nedjelja).
Primarni parametar efikasnosti bio je udio pacijenata koji su preživjeli
i bez invazivne ventilatorne potpore. Međutim, preživljavanje bez
invazivne ventilatorne potpore nije zabilježeno kod neliječene kontrolne
grupe pacijenata (istorijske kohorte), pa poređenje ovog parametra nije
bilo moguće. Nakon 52 nedjelje tretmana, svih 18 pacijenata liječenih
lijekom Myozyme bili su živi, a za njih 15 od ukupno 18 nije bila
potrebna invazivna ventilatorna potpora, u poređenju sa samo jednim
pacijentom od njih 42 iz neliječene kohorte bolesnika s prirodnim tokom
bolesti, koji je bio živ u uzrastu 18 mjeseci. Dva pacijenta su umrla i
nijesu uključena u produžetak studije. Nakon 104 nedjelje tretmana, svih
16 pacijenata koji u uključeni u produžetak studije bili su živi, a za
njih 10 od ukupno 16 nije bila potrebna invazivna ventilatorna potpora.
Na kraju ove studije (u kojoj se individualno trajanje tretmana kretalo
od 60 do 150 nedjelja; srednji period praćenja iznosio je 119 nedjelja),
14 od ovih 16 pacijenata bilo je živo, a za 9 od njih 16 nije bila
potrebna invazivna ventilatorna potpora. Po završetku studije, preminuo
je jedan pacijent, a drugi nakon prekida učešća u ovoj studiji.
Poređenje krive preživljavanja od momenta dijagnoze (kod liječenih
ispitanika) u odnosu na neliječenu kohortu bolesnika s prirodnim tokom
bolesti, izvršeno je uz pomoć Cox-ove regresione analize proporcionalnih
rizika. Pacijenti liječeni lijekom Myozyme ispoljili su značajno duže
preživljavanje u poređenju sa preživljavanjem kod kohorte bolesnika s
prirodnim tokom bolesti (vidjeti Tabelu 2).
Tabela 2: Rezultati za primarni parametar – preživljavanje, uz pomoć
Cox-ovog regresionog modela
+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Liječeni | Referentni | Primarni | Odnos efekata | 95% Interval | p-vrijednost |
| pacijenti | komparator | parametar | terapije i | pouzdanosti | |
| | prirodnog toka | | rizika | | |
| | bolesti | praćenja | | | |
| | | efikasnosti | | | |
| | (Neliječeni | | | | |
| | | | | | |
| | pacijenti) | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| N=18 | N=42 | Preživljavanje | 0,05 | (0,015; 0,147) | <0,0001 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Napomena: rezultati su dobijeni Cox-ovom regresionom analizom proporcionalnih rizika, koja |
| |
| obuhvata liječenje kao kovarijantu koja se mijenja s vremenom, kao i starost u kojoj je postavljena |
| dijagnoza i starost kada su se javili simptomi. |
| |
| Ispitanici su na početku liječenja imali 6 mjeseci ili manje. |
| |
| Ispitanici iz kohorte neliječenih bolesnika s prirodnim tokom bolesti rođeni su 1993. ili kasnije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Ehokardiografski indeksi kardiomiopatije, mjereni kao relativno
smanjenje mase lijeve komore (LVM), takođe su se poboljšali. Nakon 52
nedjelje liječenja kod svih 14 pacijenata za koje su podaci bili
dostupni došlo je do smanjenja mase lijeve komore u poređenju sa
početnim vrijednostima, a masa lijeve komore bila je u normalnim
granicama kod 3 od 14 pacijenata. Nakon prve godine (64 do 130 nedjelja)
liječenja, masa lijeve komore dodatno se smanjila kod 8 pacijenata. U
104. nedjelji liječenja, masa lijeve komore mogla se procjeniti kod 8
pacijenata, pri čemu se kod njih 5 masa lijeve komore smanjila do
normalnih granica.
Odnos motoričke funkcije i uzrasta, određen na osnovu skorova skale
motoričke funkcije Alberta (engl. Alberta Infant Motor Scale - AIMS)
poboljšao se kod 7 od 18 pacijenata tokom ovog kliničkog ispitivanja i
oni su hodali bez pomoći (liječenje pojedinačnih pacijenata je trajalo
od 52 do 130 nedjelja; prosječno vrijeme praćenja iznosilo je 94
nedjelje). Do motoričkog poboljšanja došlo je još kod 4 pacijenata tokom
kliničkog ispitivanja i oni su na posljednjem studijskom pregledu
samostalno sjedjeli (liječenje pojedinačnih pacijenata trajalo je od 78
do 130 nedjelja; prosječno vrijeme praćenja iznosilo je 110 nedjelja),
iako nijesu mogli funkcionalno da koriste noge. Kod preostalih 7
pacijenata, nije došlo do klinički značajnih motoričkih poboljšanja ili
oni nijesu bili u stanju da održe motoričko poboljšanje do koga je došlo
i imali su vrlo ograničene motoričke pokrete na posljednjem studijskom
pregledu (liječenje individualnih pacijenata trajalo je od 52 do 142
nedjelje; prosječno vrijeme praćenja iznosilo je 103 nedjelje).
Nakon 52 nedjelje liječenja, 14 od 18 pacijenata (77,8%) zadržalo je ili
poboljšalo procentualnu vrijednost tjelesne mase prema uzrastu (iznad
3%), kod 14 od 15 pacijenata (93,3%) procentualna vrijednost dužine bila
je iznad 3%, a kod 12 od 15 pacijenata (80,0%) procentualna vrijednost
obima glave bila je iznad 3%. U drugoj godini liječenja, kod 15 od 17
pacijenata došlo je daljeg poboljšanja procentualne vrijednosti tjelesne
mase prema uzrastu (pri čemu je individualno vrijeme liječenja bilo od
78 do 142 nedjelje, a prosečno vrijeme praćenja 111 nedjelja), kod 10 od
16 pacijenata došlo je daljeg poboljšanja procentualne vrijednosti
dužine prema uzrastu (pri čemu je individualno vrijeme liječenja bilo od
90 do 130 nedjelja, a prosječno vrijeme praćenja 113 nedjelja), a kod 11
od 15 pacijenata povećala se procentualna vrijednost obima glave prema
uzrastu (pri čemu je individualno vrijeme liječenja bilo od 90 do 130
nedjelja, a prosečno vrijeme praćenja 110 nedjelja). U 104. nedjelji
liječenja svih 13 pacijenata za koje su podaci bili dostupni zadržalo je
ili poboljšalo procentualnu vrijednost tjelesne mase prema uzrastu
(iznad 3%), a kod svih 12 pacijenata za koje su podaci bili dostupni
procentualna vrijednost dužine bila je iznad 3% i procentualna
vrijednost obima glave 3%.
Analize efikasnosti (vezane za preživljavanje, preživljavanje bez
invazivne mehaničke ventilacije, preživljavanje bez ikakve ventilacije,
smanjenje mase lijeve komore, pokazatelje poboljšanja rasta i
ostvarivanje motoričkih ciljeva) nijesu pokazale znatnije razlike između
dvije tretmanske grupe koje su dobijale različite doze lijeka. Na osnovu
tih rezultata, preporučuje se doza 20 mg/kg tjelesne mase jednom u dvije
nedjelje.
Pompeova bolest infantilnog tipa; klinička studija kod pacijenata starih
6 mjeseci do 3.5 godine
Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme, ispitivani su i u drugoj
otvorenoj kliničkoj studiji koja je uključila 21-og pacijenta sa
pretežno netipičnim oblikom Pompeove bolesti infantilnog tipa, uzrasta
od 6 mjeseci do 3,5 godine na početku terapije. Pacijenti su dobijali 20
mg/kg lijeka Myozyme jednom u dvije nedjelje tokom 52 nedjelje, osim 8
pacijenata koji su primali 40 mg/kg nakon najmanje 26 nedjelja terapije.
Poslije 52 nedjelje, svi pacijenti nastavili su liječenje koje je ukupno
trajalo više od 3 godine (168 nedjelja sa medijanom od 121 nedjelje).
Primarni parametar efikasnosti ove pivotalne studije bio je da se utvrdi
udio živih pacijenata. Nakon 52 nedjelje tretmana, 16 od 21 pacijenta
(76.2%) tretiranih lijekom Myozyme bili su živi. Nakon 104 nedjelje
tretmana, 14 od 21 pacijenta (66.7%) bili su živi, kao i još 1 pacijent
koji je isključen iz studije. Ova stopa preživljavanja održala se do
kraja studije (sa dužinom individualnog tretmana pacijenata od 1 do 168
nedjelja i srednjom dužinom praćenja od 109 nedjelja). Kod neliječene
kohorte bolesnika s prirodnim tokom bolesti (kontrolna grupa), 5 od 47
pacijenata (10.6%) za koje su podaci bili dostupni bilo je živo u
tridesetom mjesecu (uzrast od 2,5 godine).
Preživljavanje tretiranih pacijenata (ispitivana grupa), upoređivano je
sa preživljavanjem kod sličnih neliječenih pacijenata kohorte bolesnika
s prirodnim tokom bolesti (kontrolna grupa), uz pomoć regresione analize
Cox-ovih proporcionalnih rizika (Vidjeti Tabelu 3).
Tabela 3: Rezultati krajnje tačke preživljavanja uz pomoć Coxovog
regresionog modela
+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Liječeni | Referentni | Primarni | Odnos efekata | 95% Interval | p-vrijednost |
| pacijenti | komparator | parametar | terapije i | pouzdanosti | |
| | prirodnog toka | praćenja | rizika | | |
| | bolesti | efikasnosti | | | |
| | | | | | |
| | (Neliječeni | | | | |
| | pacijenti) | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| N=21 | N=48 | Preživljavanje | 0,301 | (0,112; 0,804) | 0,0166 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Napomena: rezultati su dobijeni Cox-ovom regresionom analizom proporcionalnih rizika, koja |
| |
| obuhvata liječenje kao kovarijantu koja se mijenja s vremenom kao i uzrast kada je postavljena |
| |
| dijagnoza i uzrast kada su se javili simptomi. |
| |
| Ispitanici su u momentu početka terapije bili stari 6 mjeseci do 3,5 godine. |
| |
| Ispitanici iz kohorte neliječenih bolesnika s prirodnim tokom bolesti rođeni su 1995. ili kasnije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Dodatni podaci o efikasnosti pokazali su da je od ukupno 16 pacijenata
bez invazivne mehaničke ventilacije na početku terapije, ovaj status
ostao isti kod 7 bolesnika nakon 104 nedjelje terapije. Preostalih 9
pacijenata ili je umrlo (5 bolesnika) ili su postali zavisni od
invazivne mehaničke ventilacije (4 bolesnika). Kod svih 5 pacijenata (od
njih 21) koji su na početku terapije dobijali invazivnu mehaničku
ventilaciju, ona je i dalje bila potrebna tokom cijele studije (4
bolesnika živjela su duže od 104 nedjelje, a jedan bolesnik je umro).
Nakon 52 nedjelje liječenja, LMV se smanjila u odnosu na početne
vrijednosti kod svih 12 bolesnika za koje su postojali podaci, a bila je
u normalnim granicama kod 6 od 12 bolesnika. Nakon prve godine liječenja
(58 do 168 nedjelja) LMV se i dalje smanjivala kod 9 od 12 bolesnika za
koje su podaci bili dostupni. Poslije104 nedjelje liječenja, LVM se
mogla odrediti kod 10 bolesnika, od kojih je kod 9 pacijenta došlo so
smanjenja LMV do normalnih granica.
Nakon 52 nedjelje liječenja, kod 3 od 8 bolesnika za koje su podaci bili
dostupni, izmjereno je poboljšanje motorne funkcije u odnosu na početnu
vrijednost, a ono se mjerilo grubim skorovima prema uzrastu primjenom
AIMS skale. Kod 6 od 11 bolesnika sa dostupnim podacima i dalje se
nastavilo poboljšanje motorne funkcije nakon 52 nedjelje (pri čemu je
individualno liječenje trajalo od 58 do 168 nedjelja, uz prosečan period
praćenja od 121 nedjelje), uključujući 3 bolesnika koja su bila pokretna
i 3 pacijenta koja su pri posljednjoj studijskoj posjeti imala samo
funkcionalnu sposobnost sjedenja. Preostalih 5 bolesnika nije pokazalo
bitnu promjenu u motoričkom razvoju nakon 52 nedjelje (pri čemu je
liječenje trajalo od 104 do 168 nedjelje, uz prosječan period praćenja
od 140 nedjelja), uključujući 4 pacijenta bez značajnijih motoričkih
sposobnosti ni u jednom od vrijednovanih kriterijuma i jednog pacijenta
koji je na posljednjem studijskom pregledu imao samo funkcionalnu
sposobnost sjedenja.
Kod velike većine pacijenata sa infantilnim oblikom Pompeove bolesti
liječenih lijekom Myozyme, došlo je do poboljšanja srčane funkcije i
stabilizacije ili poboljšanja parametara rasta. Motorički i respiratorni
odgovori na terapiju bili su, međutim, varijabilniji. Bolesnici sa
infantilnim oblikom Pompeove bolesti kod kojih je došlo do poboljšanja
motorne funkcije imali su bolje očuvanu motornu funkciju i niži sadržaj
glikogena u mišićima kvadricepsa na početku ispitivanja. Treba
napomenuti da je veći udio pacijenata sa boljim motoričkim ishodom
pokazao stabilnost ili poboljšanje parametara rasta (tjelesna masa), dok
je kod velike većine pacijenata, bez obzira na njihove motoričke ishode
ili karakteristike na početku studije, došlo do reverzije
kardiomiopatije, što je izmjereno na osnovu Z-skora za LVM.
Ukupni podaci ukazuju da rana dijagnoza i terapija bolesti mogu biti od
ključnog značaja za postizanje najboljih ishoda kod ovih pacijenata sa
infantilnim oblikom Pompeove bolesti.
Indukcija imuno tolerancije (engl. Immune Tolerance Induction - IOPD)
Upotreba ITI i alglukozidaze alfa procijenjena je u jednom kliničkom
ispitivanju kao i retrospektivnim pregledom grafikona pacijenata koji do
sada nijesu primjenjivali supstitucionu enzimsku terapiju na početku
lječenja i u 1 kliničkom ispitivanju pacijenata koji su već primili
alglukozidazu alfa u vrijeme početka ITI.
Retrospektivnim pregledom dijagrama u Duke Centru identifikovan je 21
CRIM-negativan IOPD pacijent, od kojih 19 pacijenata na početku ITI
nijesu primjenjivali supstitucionu enzimsku terapiju. Od 21 pacijenta,
16 je preživjelo do kraja ove studije, sa srednjim vremenom od početka
supstitucione terapije do posljednje procjene od 44,6 mjeseci (raspon:
5,7 do 105,47); 5 pacijenata je umrlo uslijed respiratorne
insuficijencije i napredovanja bolesti, niko od njih do početka ITI nije
primijenjivao supstitucionu enzimsku terapiju. Mlađi pacijenti kojima je
rano dijagnostikovana i lječena bolest i koji su istovremeno primali ITI
i supstitucionu enzimsku terapiju imali su trend ka boljem stepenu
preživljavanja od pacijenata lječenih sličnim režimom u kasnijoj dobi.
Podaci studije pokazali su da profilaktički ITI sprječava ili smanjuje
pojavu antitijela protiv alglukozidaze alfa tokom vremena, što može
održati klinički benefit supstitucione enzmske terapije i poboljšati
preživljavanje kod CRIM-negativnim pacijenata sa IOPD-om.
Pompeova bolest kasnog tipa; pivotalno kliničko ispitivanje
Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme procijenjena je u jednoj
randomizovanoj, dvostruko-slijepoj i placebo-kontrolisanoj studiji, koja
je uključila 90 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta od
10 do 70 godina u vrijeme započinjanja terapije, pri čemu niko od njih
nikada ranije nije dobijao supstitucionu enzimsku terapiju. Pacijenti su
randomizovani u odnosu 2:1 i dobijali su 20 mg/kg tjelesne mase lijeka
Myozyme (n=60) ili placebo (n=30) jednom u dvije nedjelje, tokom ukupno
78 nedjelja (18 mjeseci).
Procjene sekundarnih parametara efikasnosti, uključile su razdaljinu (u
metrima) koju pacijent može da pređe za 6 minuta (6-minutni test
hodanja, 6MWT) i vrijednost FVC (forsirani vitalni kapacitet pluća) u
sjedećem položaju izražena u % predviđenog. Nakon 78 nedjelja, pacijenti
tretirani lijekom Myozyme ispoljili su poboljšanje pređene razdaljine
mjerenu testom 6MWT i stabilizaciju funkcije pluća mjerenu % predviđenog
FVC, u poređenju sa pacijentima tretiranih placebom. Razdaljina pređena
za 6 minuta povećala se u proseku za 15,0 metara kod pacijenata
tretiranih lijekom Myozyme i smanjila se u prosjeku za 7,5 metara kod
pacijenata tretiranih placebom, što je ukazalo na statistički značajan
uticaj tretmana lijekom Myozyme u odnosu na placebo (p=0,0283). Procenat
predviđene FVC promjenio se u prosjeku za 0,0 % kod pacijenata
tretiranih lijekom Myozyme i smanjio se u prosjeku za 3% kod pacijenata
tretiranih placebom, što ukazuje na statistički značajan uticaj terapije
(p=0,0026). Rezultati su prikazani na Tabeli 4.
Tabela 4: Promjena u odnosu na početnu vrijednost za parametre
efikasnosti u placebo-kontrolisanoj studiji
+:------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| | Myozyme | Placebo |
| | (N = 60) | (N = 30) |
+----------------------------------------------+--------------------+--------------------+
| Razdaljina pređena pri 6-minutnom testu hodanja (metara) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | Srednja ± s.d. | 332.20 ± 126.69 | 317.93 ± 132.29 |
| prije lječenja | | | |
| | Medijana | 360.0 | 339.0 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 78 nedjelja (posljednja | Srednja ± s.d. | 357.85 ± 141.32 | 313.07 ± 144.69 |
| posjeta) | | | |
| | Medijana | 367.5 | 307.0 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika od početka | Srednja ± s.d | 26.08 ± 64.41 | -4.87 ± 45.24 |
| studije do 78. nedjelje | | | |
| (posljednja posjeta)* | Medijana | 15.0 | -7.5 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Wilcoxon-Mann-Whitneyev | p-vrijednost | 0.0283 |
| Test | | |
+-------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Forsirani vitalni kapacitet (procjenat očekivane normalne vrijednosti) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | Srednja ± s.d. | 55.43 ± 14.44 | 53.00 ± 15.66 |
| prije lječenja | | | |
| | Medijana | 53.5 | 49.0 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 78. nedjelja | Srednja ± s.d. | 56.67 ± 16.17 | 50.70 ± 14.88 |
| (posljednja posjeta) | | | |
| | Medijana | 55.5 | 49.0 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika od početka | Srednja ± s.d | 1.25 ± 5.55 | -2.3 ± 4.33 |
| studije do 78. nedjelje | | | |
| (posljednja posjeta) | Medijana | 0.0 | -3.0 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Wilcoxon-Mann-Whitneyev | p-vrijednost | 0.0026 |
| Test | | |
+-------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| *jedan pacijent za koga nije bilo podataka nakon početka studije isključen je iz |
| analize. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Kasni oblik Pompeove bolesti; ostala klinička ispitivanja i analize
Sprovedena su četiri nezavisna, otvorena klinička ispitivanja, bez
kontrolne grupe, inicirana od strane istraživača (investigator-initiated
studies) sa lijekom Myozyme:
- Jedno ispitivanje u Holandiji uključivalo je 102 pacijenta sa kasnim
oblikom Pompeove bolesti, sa medijanom praćenja 5 godina (60 mjeseci).
- Jedno ispitivanje u Italiji uključivalo je 74 pacijenta s kasnim
oblikom Pompeove bolesti, period praćenja do 48 mjeseci.
- Jedno ispitivanje u Njemačkoj uključivalo je 38 pacijenata s kasnim
oblikom Pompeove bolesti, period praćenja 36 mjeseci.
- Jedno ispitivanje u Holandiji uključivalo je 69 pacijenata s kasnim
oblikom Pompeove bolesti, medijana praćenja 23 mjeseca.
Ova četiri ispitivanja sa lijekom Myozyme (sa razdobljem praćenja od
najmanje 3 godine u dva ispitivanja i medijanom od 23 mjeseca ili do 5
godina u ispitivanju sprovedenom u Holandiji sa 102 pacijenta sa kasnim
oblikom Pompeove bolesti u preostala dva ispitivanja) ukazivala su na
stabilizaciju ili poboljšanje motoričkih funkcija i stabilizaciju plućne
funkcije.
U gore opisanom ispitivanju na 69 pacijenata s kasnim oblikom Pompeove
bolesti u Holandiji, lijek Myozyme je pokazao poboljšanje u mišićnoj
snazi. Međutim, mišićna funkcija se poboljšala samo kod pacijenata koji
nisu vezani za invalidska kolica i kod onih s manje izraženom slabošću
mišića.
Poboljšanje mišićne snage je potvrđeno do 5 godina u ispitivanju
sprovedenom u Holandiji sa 102 pacijenta sa kasnim oblikom Pompeove
bolesti.
U dva dodatna otvorena klinička ispitivanja sa lijekom Myozyme, s
periodom paćenja od 24 mjeseca, deset pacijenata sa teškim kasnim
oblikom Pompeove bolesti (umjereno do teško motoričko oštećenje i
ventilacijska potpora) pokazali su varijabilan odgovor na vrijednosti
motoričke i respiratorne funkcije, većinom u obliku umjerenog
poboljšanja (AGLU03105, AGLU04107).
U jednoj otvorenoj kliničkoj studiji, procijenjivani su bezbjednost i
efikasnost lijeka Myozyme kod 5 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog
tipa uzrasta od 5 do 15 godina na početku tretmana (AGLU02804).
Pacijenti su dobijali 20 mg/kg lijeka Myozyme jednom u dvije nedjelje,
tokom ukupno 26 nedjelja. Svi pacijenti bili su potpuno pokretni, a samo
jednom bila je potrebna ventilatorna podrška (1 pacijent imao je
neinvazivnu ventilaciju tokom noći). Od 3 pacijenta sa značajnom
zahvaćenošću pluća pri skriningu ili na početku studije (% predviđenog
FVC u sedećem položaju kretao se od 58-67%), 2 pacijenta pokazala su
klinički značajnija poboljšanja FVC (za +11,5% i +16,0%) u sedećem
položaju do 26. nedjelje. Procjena motorne funkcije dala je različite
rezultate.
Deset bolesnika sa uznapredovalim kasnim oblikom Pompeove bolesti (tj.
10/10 vezanih za kolica i 9/10 zavisnih od respiratora) uzrasta 9 - 54
godine, liječeno je (u programu proširenog pristupa) alglukozidazom alfa
u dozi od 20 - 40 mg/kg svake 2 nedjelje tokom perioda od 6 mjeseci i
2,5 godine. Uočeno povoljno djelovanje terapije na funkciju pluća
obuhvatalo je klinički bitno poboljšanje FVC od 35% kod jednog pacijenta
kao i bitno smanjenje broja sati potrebne mehaničke ventilacije kod 2
bolesnika. Kod nekih pacijenata uočeno je povoljno djelovanje terapije
na motoričku funkciju, uključujući ponovno sticanje izgubljenih
motoričkih sposobnosti. Samo jedan pacijenti, više nije bio vezan za
kolica. U ovoj grupi pacijenata zabilježen je različit odgovor u vezi sa
motornom funkcijom.
Pompeova bolest kasnog tipa, Ishodi koje su prijavili pacijenti
Internacionalna Asocijacija za borbu protiv Pompeove bolesti iz
Holandije (engl. An International Pompe Association - IPA / Erasmus
Medical Center, Holandija) procijenila je uticaj lijeka Myozyme na
različite ishode iz podataka dobijenih godišnjom anketom pacijenata:
- Lijek Myozyme značajno smanjuje rizik od vezivanja pacijenta za
invalidska kolica: u bilo kom trenutku tokom praćenja, vezanost za
invalidska kolica pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa bila je
manja kod pacijenata koji su bili na terapiji nego kod nelječenih
pacijenata (odnos rizika: 0,36; 95% CI: 0,17; 0,75 u ispitivanju sa
198 kvalifikovanih pacijenata sa medijanom praćenja od 5 godina). U
ovom ispitivanju nije dokazan uticaj na respiratornu podršku.
- Poslije terapije lijekom Myozyme u trajanju od 3 godine kod 163
odrasla pacijenata srednji skor skale težine zamora (engl. Fatigue
Severity Scale - FSS) je bio značajno poboljšan za 0,13 skor poena
godišnje (p <0.001), što ukazuje da je terapija doprinela smanjenju
zamaranja u ispitivanju. Prije lječenja lijekom Myozyme (medijana
praćenja od 4 godine), srednji FSS skor je bio stabilan i iznosio je
približno 5,3 skor poena.
- Lijek Myozyme je obezbjedio poboljšanje i stabilizaciju zdravstvenog
kvaliteta života i učešća kod 174 odraslih pacijenata sa medijanom
praćenja od 4 godine (raspon 0,5-8) i prije i tokom lječenja
- Nakon pada prije terapije (-0.73 skor poena godišnje (sp/y); 95% CI:
-1.07, -0.39), mjerenje sažetka fizičkih komponenata (engl. Physical
Component Summary measure) iz podataka dobijenim u SF36 anketi
pokazalo je poboljšanje u prve 2 godine terapije lijekom Myozyme
(1.49 sp/y; CI: 0.76, 2.21) koje je i nadalje ostalo stabilno.
- Nakon pada prije terapije (-0.49 sp/year; 95% CI: -0.64, -0.34),
mjerenje Roterdamskom skalom hendikepa (engl. Rotterdam Handicap
Scale - RHS) bilo je stabilno sa terapijom lijekom Myozyme (-0.02
sp/year; 95% CI: -0.17, 0.13).
Konačno, u petogodišnjem prospektivnom ispitivanju sprovedenom u
Holandiji sa 102 holandska odrasla pacijenta sa Pompeovom bolešću kasnog
tipa, uticaj terapije lijekom Myozyme na aktivnosti svakodnevnog života
mjeren je skalom Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT). U
poređenju sa osnovnim nivoom ocjena R-PACT poboljšala se za 3,6
procentnih poena (p = 0,004) tokom 5 godina lječenja, pokazujući korist
lijeka Myozyme kod ovih pacijenata.
Registar oboljelih od Pompeove bolesti
Ljekari i zdravstveni radnici ohrabruju se i podstiču da registruju
svoje pacijente sa dijagnozom Pompeove bolesti na internet adresi
www.registrynxt.com. Podaci o pacijentima u tom registru se prikupljaju
anonimno. Svrha registra obolelih od Pompeove bolesti je da se poboljša
razumevanje Pompeove bolesti i unapredi praćenje pacijenata i njihovih
odgovora na supstitucionu enzimsku terapiju tokom vremena, sa krajnjim
ciljem da se poboljšaju klinički ishodi kod ovih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Pompeova bolest infantilnog tipa
U jednoj pivotalnoj studiji koja je uključila ukupno 18 pacijenata,
farmakokinetika alglukozidaze alfa procijenjena je kod 15 bolesnika sa
infantilnim oblikom Pompeove bolesti (svi su imali manje od 6 mjeseci u
trenutku početka terapije), koji su dobijali doze od 20 mg/kg ili 40
mg/kg alglukozidaze alfa putem infuzije koja je trajala približno 4 do
6,5 sati.
Distribucija i eliminacija
Nakon prve i šeste infuzije lijeka Myozyme, srednja najviša
koncentracija u plazmi (C_(max)) kretala se od 178,2 do 263,7
mikrograma/ml kod grupa ispitanika koje su dobijale dozu od 20 mg/kg,
odnosno 40 mg/kg. Srednja vrijednost površine ispod krive
koncentracija-vrijeme (PIK_(∞)) kretala se od 977,5 do 1.872,5 μg•h/ml
za grupe koje su dobijale doze od 20 mg/kg, odnosno 40 mg/kg. Srednja
vrijednost klirensa iz plazme (CL) bila je 21,4 ml/h/kg, a srednji
volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) bio je 66,2 ml/kg kod obje
tretmanske grupe, sa malim razlikama između ispitanika od 15%, odnosno
11 %. Srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme (t ½ ) iznosilo je 2,75
sati kod obe grupe ispitanika.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika je bila srazmerna dozi i nije se mijenjala s vremenom.
Farmakokinetika alglukozidaze alfa procjenjivana je i u jednoj posebnoj
studiji kod 21 pacijenta sa infantilnim oblikom Pompeove bolesti (svi
uzrasta između 6 mjeseci i 3,5 godine u momentu početka terapije) koji
su dobijali doze od 20 mg/kg alglukozidaze alfa. Kod 12 pacijenata za
koje su podaci bili dostupni, vrijednosti PIK_(∞) i C_(max) bile su
približno ekvivalentne onima koje su zabilježene kod grupe ispitanika
koja je dobijala dozu od 20 mg/kg u pivotalnoj kliničkoj studiji.
Poluvrijeme eliminacije (t ½) od približno 2 - 3 sata, takođe je bilo
slično kao i kod ove grupe pacijenata.
Pompeova bolest kasnog tipa
Farmakokinetika alglukozidaze alfa procijenjivana je u jednoj studiji
kod 5 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta 6-15 godina,
koji su dobijali 20 mg/kg alglukozidaze alfa jednom u dvije nedjelje.
Nije bilo razlike u farmakokinetičkom profilu alglukozidaze alfa kod
ovih juvenilnih pacijenata sa kasnim tipom bolesti u poređenju sa
pacijentima sa infantilnim tipom bolesti.
Farmakokinetika alglukozidaze alfa ispitivana je u jednoj populacionoj
analizi kod 32 pacijenta sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta od 21
do 70 godina (iz randomizovane, dvostruko-slijepe i placebo-kontrolisane
studije), koji su dobijali lijek Myozyme u dozi od 20 mg/kg jednom u
dvije nedjelje. PIK i C_(max) bile su slične pri posjetama nakon 0, 12 i
52 nedjelje tretmana, što je ukazivalo da farmakokinetika alglukozidaze
alfa nije vremenski zavisna (Tabela 5).
Distribucija i eliminacija
Tabela 5: Farmakokinetika alglukozidaze alfa nakon pojedinačne doze i
nakon 12 i 52 nedjelje terapije
----------------------- -------------- ---------------- ----------------
Parametar Nedjelja 0 Nedjelja 12 Nedjelja 52
C_(max) (μg/ml) 385 ± 106 349 ± 79 370 ± 88
PIK_(∞) (μg•h/ml) 2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000
CL (ml/h/kg) 8.1 ± 1.8 8.9 ± 2.3 8.2 ± 2.4
Vss (ml/kg) 904 ± 1158 919 ± 1154 896 ± 1154
Efektivno poluvrijeme t 2.4 ± 0.4 2.4 ± 0.3 2.5 ± 0.4
½ (h)
----------------------- -------------- ---------------- ----------------
Bilo je ograničenih dokaza da su IgG antitijela na alglukozidaza alfa
uticala na farmakokinetiku lijeka. Viši srednji klirens, niža srednja
PIK, i niže srednje C_(max) su zabilježene kod 5 pacijenata koji su bili
pozitivni na inhibiciju ćelijskog preuzimanja enzima. Međutim, nije bilo
očigledne udruženosti između inhibicije preuzimanja i sekundarnih
parametara efikasnosti (vidjeti odjeljak 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci (na osnovu konvencionalnih farmakoloških ispitivanja
i ispitivanja bezbjednosti i toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza
na laboratorijskim životinjama) nijesu otkrili nikakve posebne opasnosti
za ljude. Nijesu uočeni nikakvi značajni neželjeni efekti na
embriofetalni razvoj u studijama embriofetalnog razvoja na miševima i
zečevima. Takođe, nijesu uočeni nikakvi značajni neželjeni efekti u
studiji fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja na miševima. U studiji
embriofetalnog razvoja kod zečeva, nakon primjene lijeka Myozyme (10-40
mg/kg/dan) uz istovremenu primjenu difenhidramina, zabilježeno je
povećanje incidence abortusa i prevremenih porođaja (okota) koje je bilo
povezano sa tretmanom. Ovo dejstvo se jednim djelom može pripisati
maternalnoj toksičnosti, s obzirom da je (kod skotnih ženki) zabilježeno
značajno smanjenje konzumiranja hrane i porasta tjelesne mase.
Primjena lijeka Myozyme kod miševa u dozi od 40 mg/kg intravenski jednom
svaki drugi dan uz istovremenu primjenu difenhidramina tokom perioda
organogeneze pa do laktacije dovela je do povećanja smrtnosti potomaka
tokom perioda laktacije. Nije bilo drugih efekata na bilo koji
procijenjeni parametar, uključujući klinička opažanja ili porast
tjelesne mase kod mladunaca F1 generacije. Nadalje, kod miševa
generacije F1 nije bilo nikakvog efekta na polno sazrijevanje, učenje
ili pamćenje, ili sposobnost stvaranja druge generacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421);
Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat (E339);
Dinatrijum hidrogenfosfat, heptahidrat (E339);
Polisorbat 80 (E433).
6.2. Inkompatibilnosti
S obzirom da nijesu sprovedene studije kompatibilnosti, ovaj lijek se ne
smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Poslije razblaženja, infuzioni rastvor se mora upotrijebiti odmah.
Međutim, hemijska i fizička stabilnost infuzionog rastvora pripremljenog
za primjenu, dokazana je samo tokom perioda od 24 sata, kada se čuva na
temperaturi od 2°C do 8°C i zaštićeno od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Za uslove čuvanja poslije razblaženja lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (staklo tipa I) sa
silikonizovanim gumenim čepom od bromobutil ili hlorobutil gume,
aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem.
Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu (1x50
mg) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Myozyme mora se rekonstituisati vodom za injekcije, a zatim
razblažiti rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije, i
davati intravenskom infuzijom. Rekonstituciju i razblaživanje treba
sprovesti u skladu sa pravilima dobre prakse, koja se posebno odnosi na
aseptične uslove.
Zbog proteinske prirode aktivne supstance lijeka (alglukozidaze alfa) u
rekonstituisanom rastvoru, a potom i u kesama za infuziju, može doći do
stvaranja čestica. Stoga, pri primjeni infuzije treba koristiti linijski
filter od 0,2 mikrona sa niskim vezivanjem proteina. Pokazalo se da se
upotrebom linijskog filtera od 0,2 mikrona, eliminišu samo vidljive
čestice i da pri tome ne dolazi do gubitka proteina ili aktivnosti
lijeka.
Treba unaprijed utvrditi tačan broj bočica koje treba rekonstituisati,
na osnovu režima doziranja za određenog pacijenta (mg/kg) i izvaditi
potrebne bočice iz frižidera, tako da se zagriju do sobne temperature
(oko 30 minuta). Svaka bočica lijeka Myozyme namijenjena je isključivo
za jednokratnu upotrebu.
Koristite aseptičnu tehniku
Rekonstitucija
Rekonstituisati 50 mg praška za koncentrat za infuziju lijeka Myozyme u
svakoj bočici sa 10,3 ml vode za injekcije. Vodu za injekcije dodajte
polako (kap po kap) niz ivicu bočice, a ne direktno u liofilizovanu
masu. Svaku bočicu pažljivo nagnite i laganim kružnim pokretom
promiješajte. Bočicu nemojte okretati naopako, miješati ili mućkati.
Pripremljeni koncentrat je zapremine 10,5 ml, sadrži 5 mg/ml
alglukozidaze alfa i ima izgled bistrog, bezbojnog do blijedo žutog
rastvora koji može da sadrži samo čestice u vidu tankih prozirnih
vlakana. Bočice sa pripremljenim koncentratom odmah pregledajte, radi
uočavanja vidljivih čestica ili promjene boje. Ukoliko se pri direktnom
pregledu otkriju strane čestice (osim onih koje su gore opisane) ili
ukoliko dođe do promjene boje koncentrovanog rastvora, nemojte ga
koristiti. Rekonstituisani koncentrovani rastvor ima pH vrijednost od
približno 6.2.
Nakon rekonstitucije, preporučuje se da se koncentrovani rastvor u
bočicama odmah razblaži (vidjeti dolje).
Razblaživanje
Nakon rekonstitucije koja je obavljena kako je prethodno opisano,
rekonstituisani rastvor u bočici sadrži 5 mg alglukozidaze alfa po ml.
Rekonstituisana zapremina omogućava tačno izvlačenje 10,0 ml (što
odgovara 50 mg alglukozidaze alfa) iz svake bočice. Nju treba zatim
dodatno razblažiti na sljedeći način: polako izvlačite rekonstituisani
rastvor iz svake bočice sve dok ne dobijete zapreminu za dozu koja je
potrebna za pacijenta. Preporučena finalna koncentracija alglukozidaze
alfa u kesama za infuziju kreće se od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml. Uklonite
vazduh iz kese za infuziju. Takođe, uklonite onu zapreminu rastvora
natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije koja će biti zamijenjena
rekonstituisanim lijekom Myozyme. Polako ubrizgajte rekonstituisani
lijek Myozyme direktno u rastvor natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za
injekcije. Lagano okrenite naopako ili protresite kesu za infuziju, kako
bi se razblaženi rastvor izmiješao. Nemojte mućkati niti prekomjerno
miješati kesu za infuziju.
Finalni infuzioni rastvor treba dati pacijentu što prije nakon pripreme
(razblaživanja).
Sav neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti
bezbjedno, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/13/186-3578
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
29.05.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Myozyme, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: alglukozidaza alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 50 mg alglukozidaze alfa.
Nakon rekonstitucije 1 ml rastvora sadrži 5 mg alglukozidaze alfa*,
nakon razrijeđivanja koncentracija varira od 0,5 mg do 4 mg/ml.
*Humana kisela alfa-glukozidaza proizvodi se rekombinantnom DNK
tehnologijom, od ćelija ovarijuma kineskih hrčaka (CHO).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do bjeličasti prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Myozyme je indikovan za dugotrajnu supstitucionu enzimsku terapiju (SET)
kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom Pompeove bolesti (nedostatak
kisele alfa-glukozidaze).
Myozyme je indikovan za odrasle i pedijatrijske pacijente svih uzrasta.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Myozyme sprovodi se pod nadzorom ljekara koji ima
iskustva u liječenju pacijenata sa Pompeovom bolešću ili drugim
nasljednim metaboličkim ili neuromišićnim bolestima.
Doziranje
Preporučeni režim doziranja alglukozidaze alfa je 20 mg/kg tjelesne
mase, jednom u dvije nedjelje.
Odgovor pacijenta na terapiju treba rutinski procjenjivati na osnovu
sveobuhvatne evaluacije svih kliničkih manifestacija ove bolesti.
Pedijatrijska populacija i ljudi starije životne dobi
Nema dokaza o posebnim potrebama za doziranje kada se Myozyme daje
pedijatrijskim pacijentima svih uzrasta ili ljudima starije životne
dobi.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega ili jetre
Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega ili jetre nijesu procjenjivane, te se kod ovih pacijenata ne
može preporučiti bilo koji poseban režim doziranja lijeka.
Način primjene
Myozyme se primjenuje u vidu intravenske infuzije.
Infuziju treba davati postepeno. Preporučuje se da se infuzija započne
inicijalnom brzinom od 1 mg/kg/h i da se postepeno povećava za po 2
mg/kg/h na svakih 30 minuta, ukoliko nema znakova reakcija povezanih sa
infuzijom (infusion associated reaction - IAR) sve dok se ne dostigne
maksimalna brzina od 7 mg/kg/h. IAR su opisane u odjeljku 4.8.
Primjena infuzije u kućnim uslovima
Primjena infuzije lijeka Myozyme u kućnim uslovima može se razmotriti
kod pacijenata koji dobro podnose infuziju i koji u okviru nekoliko
prethodnih mjeseci nijesu imali umjerene ili teške reakcije povezane sa
infuzijom. Odluku o prelasku na primjenu infuzije u kućnim uslovima
treba donijeti nakon procjene i preporuke nadležnog ljekara.
Za primjenu infuzije kod kuće moraju biti uspostavljeni, i zdravstvenom
radniku dostupni, infrastruktura, sredstva i procedure, uključujući
edukaciju. Infuziju kod kuće treba da nadgleda zdravstveni radnik koji
bi trebao uvijek da bude na raspolaganju tokom primanja infuzije kod
kuće i određeno vrijeme nakon infuzije.
Doza i brzina infuzije treba da budu konstantni za vrijeme primanja
infuzije kod kuće i ne smiju se mijenjati bez nadzora zdravstvenog
radnika.
Ljekar i/ili medicinska sestra treba da daju pacijentu i/ili negovatelju
odgovarajuće informacije prije početka primjene infuzije kod kuće.
Ako pacijent primijeti neželjena dejstva tokom primjene infuzije kod
kuće, potrebno je odmah prekinuti davanje infuzije i započeti
odgovarajuću medicinsku terapiju (vidjeti dio 4.4). Naredne infuzije će
možda morati da budu primijenjene u bolnici ili u odgovarajućim
ambulantnim uslovima sve dok takva neželjena dejstva ne nestanu.
Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanju ovog lijeka prije
neposredne primjene, vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Životno ugrožavajuća preosjetljivost (anafilaktička reakcija) na aktivnu
supstancu navedenu u odjeljku 6.1 ili bilo koju pomoćnu supstancu, kada
je ponovna primjena lijeka bila neuspješna (vidjeti odjeljke 4.4. i
4.8.)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju poboljšanja praćenja bioloških medicinskih proizvoda, ime i broj
serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.
Preosjetljivost/Anafilaktičke reakcije
Ozbiljne i po život opasne anafilaktičke reakcije, uključujući
anafilaktički šok, zabilježene su kod pacijenta sa infantilnim i kasnim
tipom bolesti tokom infuzije lijeka Myozyme (vidjeti odjeljak 4.8). Zbog
mogućih teških reakcija povezanih sa infuzijom, odgovarajuće medicinske
potporne mjere, uključujući opremu za kardiopulmonalnu reanimaciju,
treba da budu dostupne kada se daje lijek Myozyme. Ukoliko se jave teške
reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičke reakcije, momentalni prekid
infuzije lijeka Myozyme treba razmotriti i preduzeti odgovarajuće
medicinske terapijske mjere. Za hitnu terapiju anafilaktičkih reakcija,
treba se pridržavati tekućih medicinskih standarda.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod približno polovine pacijenata liječenih lijekom Myozyme u kliničkim
studijama koje su proučavale infantilni tip Pompeove bolesti i 28%
pacijenata liječenih ovim lijekom u studijama koje su proučavale kasni
tip ove bolesti, došlo je do razvoja reakcija povezanih sa infuzijom
(IAR). IAR se definiše kao bilo koji neželjeni događaj povezan sa
infuzijom, koji se javlja u toku primjene infuzije ili nekoliko sati
nakon završetka infuzije. Neke reakcije su bile ozbiljne (vidjeti
odjeljak 4.8). Kod infantilnih pacijenata koji su liječeni višim dozama
(40 mg/kg) zabilježena je tendencija ka javljanju većeg broja simptoma
ukoliko je došlo do razvoja IAR. Pacijenti sa infantilnim tipom bolesti
kod kojih je zabilježen visok titar IgG antitijela, izloženi su izgleda
većem riziku od pojave češćih IAR. Međutim, reakcije povezane sa
infuzijom su se pojavile bez obzira na titar antitijela. Pacijenti sa
nekom akutnom bolešću (npr. pneumonija, sepsa) u vrijeme primjene
infuzije lijeka Myozyme, izloženi su takođe većem riziku od IAR.
Klinički status pacijenta treba pažljivo razmotriti prije primjene
lijeka Myozyme. Pacijente treba pažljivo pratiti, a sve slučajeve IAR,
odloženih reakcija i mogućih imunoloških reakcija treba prijaviti
lokalnom nosiocu dozvole za lijek.
Pacijente kod kojih se desio IAR (posebno, anafilaktička reakcija) treba
oprezno liječiti, i to naročito pri ponovnoj primjeni lijeka Myozyme
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.8). Blaga i prolazna neželjena dejstva ne
moraju da iziskuju medicinsku terapiju ili prekid infuzije. Smanjenje
brzine infuzije, privremen prekid infuzije ili prethodna preventivna
terapija, generalno sa oralnim antihistaminicima i/ili antipireticima
i/ili kortikosteroidima, omogućava efikasno zbrinjavanje većine
reakcija. IAR mogu da se jave u bilo kom momentu tokom infuzije lijeka
Myozyme ili generalno do 2 sata nakon toga i one su vjerovatnije pri
većim brzinama infuzije.
Kod pacijenata sa uznapredovalom Pompeovom bolešću, srčana i
respiratorna funkcija mogu da budu kompromitovane, što može da ih učini
podložnijim većem riziku od teških komplikacija usljed reakcija
udruženih sa infuzijom. Stoga, ove pacijente treba pažljivije pratiti
tokom primjene lijeka Myozyme.
Imunogenost
Efekat stvaranja IgG antitijela na bezbjednost i efikasnost procijenjen
je u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. U
kliničkim studijama je većina pacijenata razvila IgG antitijela na
alglukozidazu alfa, a do serokonverzije je obično došlo tokom prva 3
mjeseca lječenja. Razvoj IgG antitijela se zbog toga očekuje kod većine
pacijenata lječenih lijekom Myozyme. Uopšteno, nije uočena korelacija
između vremena pojave reakcija povezanih sa infuzijom i vremena
stvaranja IgG antitijela. Reakcije povezane sa infuzijom mogu se
pojaviti kod svih vrijednosti titra antitijela, međutim primijećen je
trend češće pojave reakcija povezanih sa infuzijom kod višeg titra IgG
antitijela. Klinički uticaj na efikasnost je posljedica više faktora,
ipak faktor koji doprinosi je razvoj visokih i postojanih titara IgG
antitijela.
Kod infantilnog oblika Pompeove bolesti (engl. Infantile-onset Pompe
disease, IOPD) kod pacijenata lječenih većom dozom (40 mg/kg) je uočena
tendencija razvijanja višeg titra IgG antitijela. Dalje, pokazalo se da
je CRIM status (engl. Cross Reactive Immunologic Material, CRIM) povezan
sa imunogenošću i odgovorima pacijenata na enzimsku supstitucionu
terapiju. Negativan CRIM status, koji ukazuje da nije otkriven endogeni
enzim, je faktor rizika za razvoj visokog i održivog titra IgG
antitijela. Ovaj rizik je veći među CRIM negativnim pacijentima u odnosu
na CRIM-pozitivne pacijente i on je faktor koji doprinosi lošem ishodu.
Međutim, visok i održiv titar IgG antitijela pojavio se takođe kod
ograničenog broja CRIM-pozitivnih pacijenata, generalno sa vrlo niskim
endogenim enzimom.
Kod pacijenata sa kasnim oblikom Pompeove bolesti (engl. Late-onset
Pompe disease, LOPD) većina je pokazala stabilizaciju ili smanjenje
titra antitijela tokom vremena. Razvoj visokog i postojanog titra IgG
antitijela je rijedak kod pacijenata sa LOPD-om. Stoga, uticaj IgG
antitijela je ograničeniji za pacijente sa LOPD-om.
Titar IgG antitijela treba pratiti na osnovu kliničkog fenotipa.
Izrazito se preporučuje prikupljanje osnovnog uzorka seruma prije prve
infuzije. Za pacijente sa IOPD-om predlaže se redovno praćenje tokom
prve godine lječenja (primjer: svaka 3 mjeseca) i naknadno praćenje
zavisno od kliničkih ishoda i vrijednosti titra antitijela. Za pacijente
sa LOPD-om, razvoj antitijela treba procijeniti u tokom prvih 6 mjeseci
i naknadno pratiti ako je to klinički opravdano na osnovu razmatranja
bezbjednosti i efikasnosti.
Pacijenti kod kojih su se javile reakcije preosjetljivosti, mogu se
takođe testirati na formiranje IgE antitijela na alglukozidazu alfa i
druge medijatore anafilakse. Pacijenti kod kojih se razviju IgE
antitijela na alglukozidazu alfa, kako izgleda izloženi su većem riziku
od pojave IAR kada se lijek Myozyme ponovo daje (vidjeti odjeljak 4.8).
Stoga, ove pacijente treba pažljivije pratiti tokom ponovne primjene
lijeka Myozyme. Kod nekih IgE pozitivnih pacijenata, lijek Myoyzme je
uspješno ponovo primijenjen sporijom infuzijom i u manjim početnim
dozama i oni su nastavili da dobijaju Myozyme pod pažljivim kliničkim
nadzorom.
Imunološki posredovane reakcije
Teške kožne reakcije, koje su vjerovatno imunološki posredovane,
zabilježene su sa alglukozidazom alfa, uključujući ulcerativne i
nekrotizirajuće lezije na koži (vidjeti odjeljak 4.8). Nefrotski sindrom
je zabilježen kod malog broja pacijenata sa Pompeovom bolešću koji su
liječeni alglukozidazom alfa i koji su imali visoke titre IgG antitijela
(≥ 102,400) (vidjeti odjeljak 4.8). Kod ovih pacijenata je biopsija
bubrega pokazala deponovanje imunih kompleksa. Stanje se kod pacijenata
popravilo nakon prekida tretmana. Stoga se preporučuje da se periodično
vrši analiza urina kod pacijenata sa visokim titrima IgG antitijela.
Pacijente treba pratiti radi znakova i simptoma sistemskih imunološki
posredovanih reakcija koje zahvataju kožu i druge organe tokom primjene
alglukozidaze alfa. Ukoliko se jave imunološki posredovane reakcije,
treba razmotriti prekid primjene alglukozidaze alfa i započeti
odgovarajuću medicinsku terapiju. Treba razmotriti rizike i koristi od
ponovne primjene alglukozidaze alfa nakon imunološki posredovane
reakcije. Kod nekih pacijenata je ponovno izlaganje bilo uspješno i oni
su nastavili da dobijaju alglukozidazu alfa pod pažljivim kliničkim
nadzorom.
Imunomodulacija
Podaci o imunogenosti iz kliničkih ispitivanja i objavljene literature
kod CRIM-negativnih infantilnih pacijenata (engl. infantile-onset
patients - IOPD) ukazuju da režim primjene indukcije imunološke
tolerancije (engl immune tolerance induction - ITI) kod pacijenata koji
nikada nijesu dobijali supstitucionu terapiju alfa alglukozidaze
(profilaktički ITI) može biti efikasan u sprječavanju povećanja ili
smanjenju titra antitijela na alglukozidazu alfa (engl. High Sustained
Antibody Titer - HSAT). Podaci dobijeni iz praćenja malog broja
pacijenata sa HSAT, sa ili bez inhibicijske aktivnosti, pokazali su
ograničen efekat ITI lječenja. Primijećeni su bolji odgovori na
liječenje kod mlađih pacijenata sa manje uznapredovalim bolestima koji
su primali profilaktički ITI prije razvoja HSAT-a, što ukazuje da rana
započinjanje ITI može rezultirati poboljšanim kliničkim ishodima. ITI
režimi možda treba da budu prilagođeni individualnim potrebama pacijenta
(vidjeti odeljak 5.1).
Kod oboljelih od Pompeove bolesti postoji rizik od respiratornih
infekcija zbog progresivnog dejstva bolesti na respiratorne mišiće. Kod
pacijenata sa Pompeovom bolešću koji se liječe imunosupresivima, možda
se dodatno povećava rizik od razvoja teških infekcija i preporučuje se
praćenje. Kod nekih od tih pacijenata zabilježene su smrtonosne ili po
život opasne respiratorne infekcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene studije interakcija ovog lijeka sa drugim ljekovima. S
obzirom da je ovaj lijek - rekombinantni humani protein, malo je
vjerovatno da interakcije sa drugim ljekovima posredovane citohromom
P450 mogu da se jave pri istovremenoj primjeni alglukozidaze alfa i
drugih ljekova.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o upotrebi alglukozidaze alfa kod trudnica.
Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost
(vidjeti odjeljak 5.3). Lijek Myozyme se ne smije primjenjivati tokom
trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtjeva lječenje
alglukozidazom alfa.
Dojenje
Ograničeni podaci pokazuju da se alglukozidaza alfa izlučuje u majčino
mlijeko u vrlo niskim koncentracijama. Ne očekuje se kliničko dejstvo
kod odojčeta zbog slabog prelaska u majčino mlijeko i slabe
bioraspoloživosti. Stoga se može razmotriti dojenje tokom lječenja
lijekom Myozyme.
Kao mjera opreza, može se razmotriti prekid dojenja tokom prva 24 sata
nakon primjene lijeka.
Plodnost
Klinički podaci o dejstvu alglukozidaze alfa na plodnost su previše
ograničeni za procjenu njenog efekta. Pretklinički podaci nijesu otkrili
nikakve značajnije neželjene nalaze (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedene nikakve studije o uticaju na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Obzirom da su zabilježeni
vrtoglavica, somnolencija, tremor i hipotenzija kao reakcije udružene sa
infuzijom, to može da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima
i rukovanja mašinama na dan primjene infuzije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Pompeova bolest infantilnog tipa
U kliničkim studijama, 39 pacijenata kod kojih se javio infantilni tip
bolesti liječeni su lijekom Myozyme duže od tri godine (168 nedjelja sa
medijanom od 121 nedjelje; vidjeti odjeljak 5.1). Neželjene reakcije
koje su zabilježene kod najmanje 2 pacijenta, navedene su u Tabeli 1
prema klasama sistema organa. Neželjene reakcije bile su uglavnom blagog
do umjerenog intenziteta i skoro sve su se javile tokom infuzije ili
tokom perioda od 2 sata nakon infuzije (reakcije povezane sa infuzijom,
IAR). Zabilježene su i ozbiljne reakcije na infuziju, uključujući
urtikariju, krkljanje (hropac) prilikom disanja, tahikardiju, smanjenu
zasićenost kiseonikom, bronhospazam, tahipneju, periorbitalni edem i
hipertenziju.
Pompeova bolest kasnog tipa
U jednoj placebo-kontrolisanoj studiji koja je trajala 78 nedjelja, 90
pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa, uzrasta od 10 do 70 godina
(tretiranih lijekom Myozyme ili placebom), randomizovani su u odnosu 2:1
(vidjeti odjeljak 5.1). Generalno, u ove dvije tretmanske grupe broj
pacijenata kod kojih su se javile neželjene reakcije i ozbiljne
neželjene reakcije bio je komparabilan. Najčešće zabilježena neželjena
reakcija bio je IAR. IAR se desio kod nešto većeg broja pacijenata u
grupi koja je dobijala Myozyme nego u grupi koja je dobijala placebo
(28% prema 23%). Većina ovih reakcija nije bila ozbiljna, one su bile
blagog do umjerenog intenziteta i spontano su se povukle. Neželjene
reakcije, koje su zabilježene kod najmanje 2 pacijenta, navedene su u
Tabeli 1. Ozbiljne neželjene reakcije, koje su zabilježene kod 4
pacijenata tretirana lijekom Myozyme, bile su sljedeće: angioedem,
nelagodnost u grudima, stezanje u grlu, nekardijalni bol u grudima i
supraventrikularna tahikardija. Kod 2 od ova 4 pacijenta, ove reakcije
bile su IgE-posredovane reakcije preosjetljivosti.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1: Neželjene reakcije (zabilježene kod najmanje 2 pacijenta) i
neželjene reakcije zabilježene u postmarketinškom periodu, tokom
produženih programa dostupnosti lijeka i nekontrolisanih kliničkih
studija po klasama sistema organa prikazane su po kategorijama
učestalosti: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 to<1/10), povremene
(≥1/1,000 to <1/100), rijetke (≥1/10,000 to <1/1,000), veoma rijetke
(<1/10,000) i nepoznate (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka). Zbog male populacije pacijenata, neželjene reakcije
zabilježene kod 2 pacijenta su klasifikovane kao česte. Za svaku grupu
učestalosti neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih ka manje
ozbiljnim.
+:-------------------+:-----------+-----------------+-----------------+------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena reakcija | Dodatne |
| organa | | | neželjene |
| | | (preferirani termini) | reakcije⁴ |
| | +-----------------+-----------------+------------------+
| | | Pompeova bolest | Pompeova bolest | Pompeova bolest |
| | | infantilnog | kasnog tipa² | infantilnog i |
| | | tipa¹ | | kasnog tipa |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji imunog | česti | | Preosjetljivost | |
| sistema | | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Psihijatrijski | česti | Agitacija | | |
| poremećaji | | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Agitacija |
| | poznato | | | |
| | | | | Uznemirenost |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | česti | Tremor | Vrtoglavica | |
| sistema | | | | |
| | | | Parestezija | |
| | | | | |
| | | | Glavobolja³ | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Tremor |
| | poznato | | | |
| | | | | Glavobolja |
| | | | | |
| | | | | Somnolencija |
| | | | | |
| | | | | Sinkopa |
| | | | | |
| | | | | Osjećaj pečenja |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji na | nije | | | Konjunktivitis |
| nivou oka | poznato | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Kardiološki | veoma | Tahikardija | | |
| poremećaji | česti | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Cijanoza | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Srčani zastoj |
| | poznato | | | |
| | | | | Bradikardija |
| | | | | |
| | | | | Tahikardija |
| | | | | Cijanoza |
| | | | | |
| | | | | Palpitacije |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Vaskularni | veoma | Crvenilo lica | | |
| poremećaji | česti | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Hipertenzija | Crvenilo lica | |
| | | | | |
| | | Blijedilo | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Hipertenzija |
| | poznato | | | |
| | | | | Hipotenzija |
| | | | | |
| | | | | Vazokonstrikcija |
| | | | | |
| | | | | Blijedilo |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Respiratorni, | veoma | Tahipneja | | |
| torakalni i | česti | | | |
| medijastinalni | | Kašalj | | |
| poremećaji | | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | | Stezanje u grlu | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Respiratorni |
| | poznato | | | zastoj |
| | | | | |
| | | | | Apneja |
| | | | | |
| | | | | Respiratorni |
| | | | | distres |
| | | | | |
| | | | | Astma |
| | | | | |
| | | | | Bronhospazam |
| | | | | |
| | | | | Zviždanje u |
| | | | | grudima |
| | | | | |
| | | | | Edem farinksa |
| | | | | |
| | | | | Dispnea |
| | | | | |
| | | | | Tahipnea |
| | | | | |
| | | | | Stezanje u grlu |
| | | | | |
| | | | | Iritacija grla |
| | | | | |
| | | | | Stridor |
| | | | | |
| | | | | Kašalj |
| | | | | |
| | | | | Hipoksija |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | veoma | Povraćanje | | |
| poremećaji | česti | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Nagon za | Dijareja | |
| | | povraćanjem | | |
| | | | Povraćanje | |
| | | Mučnina | | |
| | | | Mučnina³ | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Abdominalni bol |
| | poznato | | | |
| | | | | Nagon za |
| | | | | povraćanjem |
| | | | | |
| | | | | Dispepsija |
| | | | | |
| | | | | Disfagija |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji na | veoma | Urtikarija | | |
| nivou kože i | česti | | | |
| potkožnog tkiva | | Osip | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Eritem | Urtikarija | |
| | | | | |
| | | Makulopapularni | Papularni osip | |
| | | osip | | |
| | | | Pruritus | |
| | | Makularni osip | | |
| | | | Hiperhidroza | |
| | | Papularni osip | | |
| | | | | |
| | | Pruritus | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Periorbitalni |
| | poznato | | | edem |
| | | | | |
| | | | | Livedo |
| | | | | reticularis |
| | | | | |
| | | | | Povećana |
| | | | | lakrimacija |
| | | | | |
| | | | | Osip |
| | | | | |
| | | | | Eritem |
| | | | | Hiperhidroza |
| | | | | |
| | | | | Palmarni eritem |
| | | | | |
| | | | | Prolazna |
| | | | | diskoloracija |
| | | | | kože |
| | | | | |
| | | | | Plikovi |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji | česti | | Mišićni spazam | |
| mišićno-skeletnog, | | | | |
| vezivnog i | | | Mišićni trzaji | |
| koštanog tkiva | | | | |
| | | | Mijalgija | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Artralgija |
| | poznato | | | |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji na | nije | | | Nefrotski |
| nivou bubrega i | poznato | | | sindrom |
| urinarnog sistema | | | | |
| | | | | Proteinurija |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | Pireksija | | |
| reakcije na mjestu | česti | | | |
| primjene | | | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Razdražljivost | Pireksija | |
| | | | | |
| | | Jeza | Nelagodnost u | |
| | | | grudima | |
| | | | | |
| | | | Periferni edem | |
| | | | | |
| | | | Lokalni otok | |
| | | | | |
| | | | Zamor³ | |
| | | | | |
| | | | Osećaj vrućine | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Bol u grudima |
| | poznato | | | |
| | | | | Edem lica |
| | | | | |
| | | | | Osjećaj vrućine |
| | | | | |
| | | | | Pireksija |
| | | | | |
| | | | | Jeza |
| | | | | |
| | | | | Nelagodnost u |
| | | | | grudima |
| | | | | |
| | | | | Razdražljivost |
| | | | | |
| | | | | Periferna |
| | | | | hladnoća |
| | | | | |
| | | | | Astenija |
| | | | | |
| | | | | Malaksalost |
| | | | | |
| | | | | Osjećaj hladnoće |
| | | | | |
| | | | | Bol na mjestu |
| | | | | infuzije |
| | | | | |
| | | | | Reakcija na |
| | | | | mjestu infuzije |
| | | | | |
| | | | | Otok na mjestu |
| | | | | infuzije |
| | | | | |
| | | | | Induracija na |
| | | | | mjestu infuzije |
| | | | | |
| | | | | Ekstravazacija |
| | | | | na mjestu |
| | | | | infuzije |
| | | | | |
| | | | | Eritem na mjestu |
| | | | | infuzije |
| | | | | |
| | | | | Urtikarija na |
| | | | | mjestu infuzije |
| | | | | |
| | | | | Pruritus na |
| | | | | mjestu infuzije |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Laboratorijska | veoma | Smanjena | | |
| ispitivanja | česti | zasićenost | | |
| | | kiseonikom | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | česti | Povećana brzina | Povišen krvni | |
| | | otkucaja srca | pritisak | |
| | | | | |
| | | Povišen krvni | | |
| | | pritisak | | |
| | | | | |
| | | Povišena | | |
| | | tjelesna | | |
| | | temperatura | | |
| +------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | nije | | | Smanjena |
| | poznato | | | zasićenost |
| | | | | kiseonikom |
| | | | | |
| | | | | Povećana brzina |
| | | | | srčanih otkucaja |
| | | | | |
| | | | | Snižen krvni |
| | | | | pritisak |
+--------------------+------------+-----------------+-----------------+------------------+
¹ Reakcije zabilježene kod 39 pacijenata sa infantilnim tipom Pompeove
bolesti u 2 kliničke studije.
² Reakcije zabilježene kod 60 pacijenata sa kasnim tipom Pompeove
bolesti u jednoj kliničkoj placebo-konztrolisanoj studiji.
³ Reakcije koje su češće beležene kod grupe koja je dobijala placebo
nego kod grupe koja je dobijala lijek Myozyme kod pacijenata sa kasnim
tipom bolesti.
⁴ Dodatne neželjene reakcije zabilježene tokom postmarketinškog perioda,
proširenih programa dostupnosti i nekontrolisanih kliničkih studija.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kod malog broja pacijenata (<1%), u toku kliničkih studija i
komercijalne primjene lijeka, došlo je do anafilaktičkog šoka i/ili
srčanog zastoja tokom infuzije lijeka Myozyme koji su iziskivali
neophodne mjere za održavanje života. Reakcije su se obično javile ubrzo
nakon započinjanja infuzije. Kod pacijenata se ispoljila kombinacijama
znakova i simptoma, koji su po svojoj prirodi bili primarno
respiratorni, kardiovaskularni, edematozni i/ili kožni (vidjeti odjeljak
4.4).
Rekurentne reakcije koje su se manifestovale kao bolest nalik gripu ili
kao kombinacija pojava poput groznice, jeze, mijalgije, artralgije, bola
ili umora koji se javlja nakon primljene infuzije, obično u trajanju od
nekoliko dana, zabilježene su kod nekih pacijenata lječenih
alglukozidazom alfa. Većina pacijenata uspješno je ponovo lječena
alglukozidazom alfa u manjim dozama i/ili uz prethodno lječenje
antiinflamatornim ljekovima i/ili kortikosteroidima te su nastavili da
primaju terapiju pod strogim kliničkim nadzorom.
Pacijenti sa umjerenim do teškim recidivnim IAR, ispitivani su na
formiranje IgE antitijela specifičnih za alglukozidazu alfa; rezultati
ispitivanja kod nekih pacijenata bili su pozitivni, uključujući i neke
pacijente kod kojih su se javile anafilaktičke reakcije.
Nefrotski sindrom kao i teške kožne reakcije, vjerovatno imunološki
posredovane, zabilježeni su pri primjeni alglukozidaze alfa, uključujući
i pojavu ulcerativnih i nekrotizirajućih lezija na koži (vidjeti
odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema iskustava sa predoziranjem alglukozidaze alfa. U kliničkim
studijama korišćene su doze do 40 mg/kg tjelesne mase. Veća je
vjerovatnoća da će se IAR pojaviti pri većim dozama ili brzinama
infuzije od preporučenih (vidjeti dio 4.4).
Simptomi i znaci
Prijavljeni IAR, koji su uključivali:
- cijanozu, tahikardiju, palpitacije
- hipoksiju, dispneju, kašalj
- vrtoglavicu, glavobolju, disgeuziju
- hipertenziju, crvenilo
- edem jezika, povraćanje, dijareju, mučninu
- bol u grudima, nelagodnost u grudima, stezanje u grlu, pireksiju,
jezu, osjećaj hladnoće, eritem na mjestu infuzije,
- mijalgija
- eritem
Terapija predoziranja
U slučaju predoziranja, brzinu infuzije treba smanjiti ili infuziju
privremeno prekinuti. Ne postoji poznat specifičan antidot za
predoziranje alglukozidazom alfa. Pacijenta treba pratiti zbog bilo
kakvih znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odmah primijeniti
odgovarajuću simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji djeluju na bolesti
digestivnog sistema i metabolizma; enzimi
ATC kod: A16AB07
Pompeova bolest
Pompeova bolest je rijetka progresivna i fatalna metabolička miopatija
sa procijenjenom globalnom incidencom od 1. obolelog na 40.000 rođene
djece. Drugi nazivi Pompeove bolesti su bolest nakupljanja glikogena
tipa II (GSD-II), deficijencija kisele maltaze (AMD) i glikogenoza tipa
II. Pompeova bolest spada u poremećaje nakupljanja glikogena u
lizozomima, s obzirom da je izaziva nedostatak prirodnog enzima
lizozomne hidrolaze ili kisele alfa-glukozidaze (GAA), koja lizozozomni
glikogen razlaže u glukozu. Nedostatak ovog enzima dovodi do nakupljanja
glikogena u različitim tkivima, posebno u srčanom, respiratornim i
skeletnim mišićima, što dovodi do hipertrofične kardiomiopatije i
progresivne slabosti mišića, uključujući i oslabljenu respiratornu
funkciju.
Kliničko ispoljavanje Pompeove bolesti može se opisati kao spektar
različitih oblika ove bolesti, koji se kreće od infantilnog tipa koji
brzo napreduje (javljanje simptoma Pompeove bolesti tipično tokom prve
godine života i veoma kratak očekivani životni vijek) pa do kasnog tipa
koji sporije napreduje.
Infantilni oblik Pompeove bolesti karakteriše masivno deponovanje
glikogena u srcu i skeletnim mišićima, što uvijek dovodi do brze
progresije kardiomiopatije, generalizovane slabosti mišića i hipotonije.
Motorni razvoj je često potpuno zaustavljen, ili ukoliko se motorne
funkcije dostignu, one kasnije bivaju izgubljene. Smrt obično nastupa
zbog srčane/respiratorne insuficijencije prije navršene prve godine
života.
U jednoj retrospektivnoj studiji prirodnog toka bolesti kod pacijenata
sa Pompeovom bolešću infantilnog tipa (n=168), srednja starost u momentu
javljanja simptoma bila je 2,0 mjeseca dok je srednja starost u momentu
smrti bila 9,0 mjeseci. Kaplan-Meier-ove stope preživljavanja bolesnika
pri uzrastu od 12, 24 i 36 mjeseci, iznosile su 26%, 9% i 7%, istim
redom.
Opisan je i jedan oblik netipične Pompeove bolesti sa sporijom
progresijom koji karakteriše manje teška kardiomiopatija i shodno tome
duže preživljavanje.
Pompeova bolest kasnog tipa, manifestuje se u infantilnom dobu
(predškolski uzrast), u školskom uzrastu, adolesceniciji ili čak tokom
odraslog doba i njena progresija je daleko sporija nego kod infantilnog
tipa bolesti. Obično je karakteriše prisustvo dovoljne rezidualne
aktivnosti GAA što sprečava razvoj kardiomioparije, međutim zabilježena
je i zahvaćenost srca u određenoj mjeri kod približno 4% pacijenata sa
Pompeovom bolešću kasnog tipa.
Pacijenti sa Pompeovom bolešću kasnog tipa, najčešće se javljaju sa
progresivnom miopatijom, pretežno proksimalnih mišića karlice i ramenog
pojasa i sa različitom respiratornom zahvaćenošću, koja na kraju
napreduje do teške nesposobnosti i/ili potrebe za podrškom respiratorne
ventilacije. Vremenski tok progresije bolesti je ekstremno različit i
nije predvidljiv, pošto kod nekih pacijenata dolazi do brzog pogoršanja
funkcije respiratornih i skeletnih mišića koje dovodi do gubitka
pokretljivosti i respiratorne insuficijencije, kod drugih pacijenata
progresija je sporija, a ostali pacijenati imaju različitu progresiju
pogoršanja funkcije skeletnih i respiratornih mišića koji su obuhvaćeni.
Mehanizam dejstva
Pretpostavlja se da će lijek Myozyme obnoviti lizozomnu GAA aktivnost,
što će dovesti do stabilizacije ili obnavljanja funkcije srčanog i
skeletnih mišića (uključujući respiratorne mišiće). Zbog efekta
krvno-moždane barijere i veličine molekula samog enzima, malo je
vjerovatno preuzimanje alglukozidaze alfa od strane centralnog nervnog
sistema.
Klinička efikasnost i bezbijednost primjene
Pompeova bolest infantilnog tipa; klinička studija kod pacijenata starih
6 mjeseci ili manje
Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme procjenjivana je u jednoj
pivotalnoj, randomizovanoj i otvorenoj kliničkoj studiji (kontrolisanoj
sa neliječenom grupom pacijentima sa prirodnim tokom bolesti tj.
istorijskom kohortom), koja je uključila 18 pacijenata sa infantilnim
tipom bolesti kod kojih nije primijenjena ventilacija, starih 6 mjeseci
ili manje u momentu početka tretmana. Neliječena kontrolna grupa
pacijenata poticala je iz jedne retrospektivne studije prirodnog toka
bolesti (n=42) kod pacijenata sa Pompeovom bolešću infantilnog tipa i
bila je uparena sa ispitivanom grupom u ovoj pivotalnoj studiji.
Pacijenti u ispitivanoj grupi, randomizovani su tako da su dobijali
20 mg/kg ili 40 mg/kg jednom dnevno na svake dvije nedjelje, tokom
perioda od 52 nedjelje. Nakon minimalno 52 nedjelje, 16 od ovih 18
pacijenata uključeno je u produžetak studije kako bi dobijali produženu
terapiju u istim dozama tokom ukupnog trajanja do tri godine (150
nedjelja).
Primarni parametar efikasnosti bio je udio pacijenata koji su preživjeli
i bez invazivne ventilatorne potpore. Međutim, preživljavanje bez
invazivne ventilatorne potpore nije zabilježeno kod neliječene kontrolne
grupe pacijenata (istorijske kohorte), pa poređenje ovog parametra nije
bilo moguće. Nakon 52 nedjelje tretmana, svih 18 pacijenata liječenih
lijekom Myozyme bili su živi, a za njih 15 od ukupno 18 nije bila
potrebna invazivna ventilatorna potpora, u poređenju sa samo jednim
pacijentom od njih 42 iz neliječene kohorte bolesnika s prirodnim tokom
bolesti, koji je bio živ u uzrastu 18 mjeseci. Dva pacijenta su umrla i
nijesu uključena u produžetak studije. Nakon 104 nedjelje tretmana, svih
16 pacijenata koji u uključeni u produžetak studije bili su živi, a za
njih 10 od ukupno 16 nije bila potrebna invazivna ventilatorna potpora.
Na kraju ove studije (u kojoj se individualno trajanje tretmana kretalo
od 60 do 150 nedjelja; srednji period praćenja iznosio je 119 nedjelja),
14 od ovih 16 pacijenata bilo je živo, a za 9 od njih 16 nije bila
potrebna invazivna ventilatorna potpora. Po završetku studije, preminuo
je jedan pacijent, a drugi nakon prekida učešća u ovoj studiji.
Poređenje krive preživljavanja od momenta dijagnoze (kod liječenih
ispitanika) u odnosu na neliječenu kohortu bolesnika s prirodnim tokom
bolesti, izvršeno je uz pomoć Cox-ove regresione analize proporcionalnih
rizika. Pacijenti liječeni lijekom Myozyme ispoljili su značajno duže
preživljavanje u poređenju sa preživljavanjem kod kohorte bolesnika s
prirodnim tokom bolesti (vidjeti Tabelu 2).
Tabela 2: Rezultati za primarni parametar – preživljavanje, uz pomoć
Cox-ovog regresionog modela
+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Liječeni | Referentni | Primarni | Odnos efekata | 95% Interval | p-vrijednost |
| pacijenti | komparator | parametar | terapije i | pouzdanosti | |
| | prirodnog toka | | rizika | | |
| | bolesti | praćenja | | | |
| | | efikasnosti | | | |
| | (Neliječeni | | | | |
| | | | | | |
| | pacijenti) | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| N=18 | N=42 | Preživljavanje | 0,05 | (0,015; 0,147) | <0,0001 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Napomena: rezultati su dobijeni Cox-ovom regresionom analizom proporcionalnih rizika, koja |
| |
| obuhvata liječenje kao kovarijantu koja se mijenja s vremenom, kao i starost u kojoj je postavljena |
| dijagnoza i starost kada su se javili simptomi. |
| |
| Ispitanici su na početku liječenja imali 6 mjeseci ili manje. |
| |
| Ispitanici iz kohorte neliječenih bolesnika s prirodnim tokom bolesti rođeni su 1993. ili kasnije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Ehokardiografski indeksi kardiomiopatije, mjereni kao relativno
smanjenje mase lijeve komore (LVM), takođe su se poboljšali. Nakon 52
nedjelje liječenja kod svih 14 pacijenata za koje su podaci bili
dostupni došlo je do smanjenja mase lijeve komore u poređenju sa
početnim vrijednostima, a masa lijeve komore bila je u normalnim
granicama kod 3 od 14 pacijenata. Nakon prve godine (64 do 130 nedjelja)
liječenja, masa lijeve komore dodatno se smanjila kod 8 pacijenata. U
104. nedjelji liječenja, masa lijeve komore mogla se procjeniti kod 8
pacijenata, pri čemu se kod njih 5 masa lijeve komore smanjila do
normalnih granica.
Odnos motoričke funkcije i uzrasta, određen na osnovu skorova skale
motoričke funkcije Alberta (engl. Alberta Infant Motor Scale - AIMS)
poboljšao se kod 7 od 18 pacijenata tokom ovog kliničkog ispitivanja i
oni su hodali bez pomoći (liječenje pojedinačnih pacijenata je trajalo
od 52 do 130 nedjelja; prosječno vrijeme praćenja iznosilo je 94
nedjelje). Do motoričkog poboljšanja došlo je još kod 4 pacijenata tokom
kliničkog ispitivanja i oni su na posljednjem studijskom pregledu
samostalno sjedjeli (liječenje pojedinačnih pacijenata trajalo je od 78
do 130 nedjelja; prosječno vrijeme praćenja iznosilo je 110 nedjelja),
iako nijesu mogli funkcionalno da koriste noge. Kod preostalih 7
pacijenata, nije došlo do klinički značajnih motoričkih poboljšanja ili
oni nijesu bili u stanju da održe motoričko poboljšanje do koga je došlo
i imali su vrlo ograničene motoričke pokrete na posljednjem studijskom
pregledu (liječenje individualnih pacijenata trajalo je od 52 do 142
nedjelje; prosječno vrijeme praćenja iznosilo je 103 nedjelje).
Nakon 52 nedjelje liječenja, 14 od 18 pacijenata (77,8%) zadržalo je ili
poboljšalo procentualnu vrijednost tjelesne mase prema uzrastu (iznad
3%), kod 14 od 15 pacijenata (93,3%) procentualna vrijednost dužine bila
je iznad 3%, a kod 12 od 15 pacijenata (80,0%) procentualna vrijednost
obima glave bila je iznad 3%. U drugoj godini liječenja, kod 15 od 17
pacijenata došlo je daljeg poboljšanja procentualne vrijednosti tjelesne
mase prema uzrastu (pri čemu je individualno vrijeme liječenja bilo od
78 do 142 nedjelje, a prosečno vrijeme praćenja 111 nedjelja), kod 10 od
16 pacijenata došlo je daljeg poboljšanja procentualne vrijednosti
dužine prema uzrastu (pri čemu je individualno vrijeme liječenja bilo od
90 do 130 nedjelja, a prosječno vrijeme praćenja 113 nedjelja), a kod 11
od 15 pacijenata povećala se procentualna vrijednost obima glave prema
uzrastu (pri čemu je individualno vrijeme liječenja bilo od 90 do 130
nedjelja, a prosečno vrijeme praćenja 110 nedjelja). U 104. nedjelji
liječenja svih 13 pacijenata za koje su podaci bili dostupni zadržalo je
ili poboljšalo procentualnu vrijednost tjelesne mase prema uzrastu
(iznad 3%), a kod svih 12 pacijenata za koje su podaci bili dostupni
procentualna vrijednost dužine bila je iznad 3% i procentualna
vrijednost obima glave 3%.
Analize efikasnosti (vezane za preživljavanje, preživljavanje bez
invazivne mehaničke ventilacije, preživljavanje bez ikakve ventilacije,
smanjenje mase lijeve komore, pokazatelje poboljšanja rasta i
ostvarivanje motoričkih ciljeva) nijesu pokazale znatnije razlike između
dvije tretmanske grupe koje su dobijale različite doze lijeka. Na osnovu
tih rezultata, preporučuje se doza 20 mg/kg tjelesne mase jednom u dvije
nedjelje.
Pompeova bolest infantilnog tipa; klinička studija kod pacijenata starih
6 mjeseci do 3.5 godine
Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme, ispitivani su i u drugoj
otvorenoj kliničkoj studiji koja je uključila 21-og pacijenta sa
pretežno netipičnim oblikom Pompeove bolesti infantilnog tipa, uzrasta
od 6 mjeseci do 3,5 godine na početku terapije. Pacijenti su dobijali 20
mg/kg lijeka Myozyme jednom u dvije nedjelje tokom 52 nedjelje, osim 8
pacijenata koji su primali 40 mg/kg nakon najmanje 26 nedjelja terapije.
Poslije 52 nedjelje, svi pacijenti nastavili su liječenje koje je ukupno
trajalo više od 3 godine (168 nedjelja sa medijanom od 121 nedjelje).
Primarni parametar efikasnosti ove pivotalne studije bio je da se utvrdi
udio živih pacijenata. Nakon 52 nedjelje tretmana, 16 od 21 pacijenta
(76.2%) tretiranih lijekom Myozyme bili su živi. Nakon 104 nedjelje
tretmana, 14 od 21 pacijenta (66.7%) bili su živi, kao i još 1 pacijent
koji je isključen iz studije. Ova stopa preživljavanja održala se do
kraja studije (sa dužinom individualnog tretmana pacijenata od 1 do 168
nedjelja i srednjom dužinom praćenja od 109 nedjelja). Kod neliječene
kohorte bolesnika s prirodnim tokom bolesti (kontrolna grupa), 5 od 47
pacijenata (10.6%) za koje su podaci bili dostupni bilo je živo u
tridesetom mjesecu (uzrast od 2,5 godine).
Preživljavanje tretiranih pacijenata (ispitivana grupa), upoređivano je
sa preživljavanjem kod sličnih neliječenih pacijenata kohorte bolesnika
s prirodnim tokom bolesti (kontrolna grupa), uz pomoć regresione analize
Cox-ovih proporcionalnih rizika (Vidjeti Tabelu 3).
Tabela 3: Rezultati krajnje tačke preživljavanja uz pomoć Coxovog
regresionog modela
+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Liječeni | Referentni | Primarni | Odnos efekata | 95% Interval | p-vrijednost |
| pacijenti | komparator | parametar | terapije i | pouzdanosti | |
| | prirodnog toka | praćenja | rizika | | |
| | bolesti | efikasnosti | | | |
| | | | | | |
| | (Neliječeni | | | | |
| | pacijenti) | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| N=21 | N=48 | Preživljavanje | 0,301 | (0,112; 0,804) | 0,0166 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Napomena: rezultati su dobijeni Cox-ovom regresionom analizom proporcionalnih rizika, koja |
| |
| obuhvata liječenje kao kovarijantu koja se mijenja s vremenom kao i uzrast kada je postavljena |
| |
| dijagnoza i uzrast kada su se javili simptomi. |
| |
| Ispitanici su u momentu početka terapije bili stari 6 mjeseci do 3,5 godine. |
| |
| Ispitanici iz kohorte neliječenih bolesnika s prirodnim tokom bolesti rođeni su 1995. ili kasnije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Dodatni podaci o efikasnosti pokazali su da je od ukupno 16 pacijenata
bez invazivne mehaničke ventilacije na početku terapije, ovaj status
ostao isti kod 7 bolesnika nakon 104 nedjelje terapije. Preostalih 9
pacijenata ili je umrlo (5 bolesnika) ili su postali zavisni od
invazivne mehaničke ventilacije (4 bolesnika). Kod svih 5 pacijenata (od
njih 21) koji su na početku terapije dobijali invazivnu mehaničku
ventilaciju, ona je i dalje bila potrebna tokom cijele studije (4
bolesnika živjela su duže od 104 nedjelje, a jedan bolesnik je umro).
Nakon 52 nedjelje liječenja, LMV se smanjila u odnosu na početne
vrijednosti kod svih 12 bolesnika za koje su postojali podaci, a bila je
u normalnim granicama kod 6 od 12 bolesnika. Nakon prve godine liječenja
(58 do 168 nedjelja) LMV se i dalje smanjivala kod 9 od 12 bolesnika za
koje su podaci bili dostupni. Poslije104 nedjelje liječenja, LVM se
mogla odrediti kod 10 bolesnika, od kojih je kod 9 pacijenta došlo so
smanjenja LMV do normalnih granica.
Nakon 52 nedjelje liječenja, kod 3 od 8 bolesnika za koje su podaci bili
dostupni, izmjereno je poboljšanje motorne funkcije u odnosu na početnu
vrijednost, a ono se mjerilo grubim skorovima prema uzrastu primjenom
AIMS skale. Kod 6 od 11 bolesnika sa dostupnim podacima i dalje se
nastavilo poboljšanje motorne funkcije nakon 52 nedjelje (pri čemu je
individualno liječenje trajalo od 58 do 168 nedjelja, uz prosečan period
praćenja od 121 nedjelje), uključujući 3 bolesnika koja su bila pokretna
i 3 pacijenta koja su pri posljednjoj studijskoj posjeti imala samo
funkcionalnu sposobnost sjedenja. Preostalih 5 bolesnika nije pokazalo
bitnu promjenu u motoričkom razvoju nakon 52 nedjelje (pri čemu je
liječenje trajalo od 104 do 168 nedjelje, uz prosječan period praćenja
od 140 nedjelja), uključujući 4 pacijenta bez značajnijih motoričkih
sposobnosti ni u jednom od vrijednovanih kriterijuma i jednog pacijenta
koji je na posljednjem studijskom pregledu imao samo funkcionalnu
sposobnost sjedenja.
Kod velike većine pacijenata sa infantilnim oblikom Pompeove bolesti
liječenih lijekom Myozyme, došlo je do poboljšanja srčane funkcije i
stabilizacije ili poboljšanja parametara rasta. Motorički i respiratorni
odgovori na terapiju bili su, međutim, varijabilniji. Bolesnici sa
infantilnim oblikom Pompeove bolesti kod kojih je došlo do poboljšanja
motorne funkcije imali su bolje očuvanu motornu funkciju i niži sadržaj
glikogena u mišićima kvadricepsa na početku ispitivanja. Treba
napomenuti da je veći udio pacijenata sa boljim motoričkim ishodom
pokazao stabilnost ili poboljšanje parametara rasta (tjelesna masa), dok
je kod velike većine pacijenata, bez obzira na njihove motoričke ishode
ili karakteristike na početku studije, došlo do reverzije
kardiomiopatije, što je izmjereno na osnovu Z-skora za LVM.
Ukupni podaci ukazuju da rana dijagnoza i terapija bolesti mogu biti od
ključnog značaja za postizanje najboljih ishoda kod ovih pacijenata sa
infantilnim oblikom Pompeove bolesti.
Indukcija imuno tolerancije (engl. Immune Tolerance Induction - IOPD)
Upotreba ITI i alglukozidaze alfa procijenjena je u jednom kliničkom
ispitivanju kao i retrospektivnim pregledom grafikona pacijenata koji do
sada nijesu primjenjivali supstitucionu enzimsku terapiju na početku
lječenja i u 1 kliničkom ispitivanju pacijenata koji su već primili
alglukozidazu alfa u vrijeme početka ITI.
Retrospektivnim pregledom dijagrama u Duke Centru identifikovan je 21
CRIM-negativan IOPD pacijent, od kojih 19 pacijenata na početku ITI
nijesu primjenjivali supstitucionu enzimsku terapiju. Od 21 pacijenta,
16 je preživjelo do kraja ove studije, sa srednjim vremenom od početka
supstitucione terapije do posljednje procjene od 44,6 mjeseci (raspon:
5,7 do 105,47); 5 pacijenata je umrlo uslijed respiratorne
insuficijencije i napredovanja bolesti, niko od njih do početka ITI nije
primijenjivao supstitucionu enzimsku terapiju. Mlađi pacijenti kojima je
rano dijagnostikovana i lječena bolest i koji su istovremeno primali ITI
i supstitucionu enzimsku terapiju imali su trend ka boljem stepenu
preživljavanja od pacijenata lječenih sličnim režimom u kasnijoj dobi.
Podaci studije pokazali su da profilaktički ITI sprječava ili smanjuje
pojavu antitijela protiv alglukozidaze alfa tokom vremena, što može
održati klinički benefit supstitucione enzmske terapije i poboljšati
preživljavanje kod CRIM-negativnim pacijenata sa IOPD-om.
Pompeova bolest kasnog tipa; pivotalno kliničko ispitivanje
Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme procijenjena je u jednoj
randomizovanoj, dvostruko-slijepoj i placebo-kontrolisanoj studiji, koja
je uključila 90 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta od
10 do 70 godina u vrijeme započinjanja terapije, pri čemu niko od njih
nikada ranije nije dobijao supstitucionu enzimsku terapiju. Pacijenti su
randomizovani u odnosu 2:1 i dobijali su 20 mg/kg tjelesne mase lijeka
Myozyme (n=60) ili placebo (n=30) jednom u dvije nedjelje, tokom ukupno
78 nedjelja (18 mjeseci).
Procjene sekundarnih parametara efikasnosti, uključile su razdaljinu (u
metrima) koju pacijent može da pređe za 6 minuta (6-minutni test
hodanja, 6MWT) i vrijednost FVC (forsirani vitalni kapacitet pluća) u
sjedećem položaju izražena u % predviđenog. Nakon 78 nedjelja, pacijenti
tretirani lijekom Myozyme ispoljili su poboljšanje pređene razdaljine
mjerenu testom 6MWT i stabilizaciju funkcije pluća mjerenu % predviđenog
FVC, u poređenju sa pacijentima tretiranih placebom. Razdaljina pređena
za 6 minuta povećala se u proseku za 15,0 metara kod pacijenata
tretiranih lijekom Myozyme i smanjila se u prosjeku za 7,5 metara kod
pacijenata tretiranih placebom, što je ukazalo na statistički značajan
uticaj tretmana lijekom Myozyme u odnosu na placebo (p=0,0283). Procenat
predviđene FVC promjenio se u prosjeku za 0,0 % kod pacijenata
tretiranih lijekom Myozyme i smanjio se u prosjeku za 3% kod pacijenata
tretiranih placebom, što ukazuje na statistički značajan uticaj terapije
(p=0,0026). Rezultati su prikazani na Tabeli 4.
Tabela 4: Promjena u odnosu na početnu vrijednost za parametre
efikasnosti u placebo-kontrolisanoj studiji
+:------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| | Myozyme | Placebo |
| | (N = 60) | (N = 30) |
+----------------------------------------------+--------------------+--------------------+
| Razdaljina pređena pri 6-minutnom testu hodanja (metara) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | Srednja ± s.d. | 332.20 ± 126.69 | 317.93 ± 132.29 |
| prije lječenja | | | |
| | Medijana | 360.0 | 339.0 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 78 nedjelja (posljednja | Srednja ± s.d. | 357.85 ± 141.32 | 313.07 ± 144.69 |
| posjeta) | | | |
| | Medijana | 367.5 | 307.0 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika od početka | Srednja ± s.d | 26.08 ± 64.41 | -4.87 ± 45.24 |
| studije do 78. nedjelje | | | |
| (posljednja posjeta)* | Medijana | 15.0 | -7.5 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Wilcoxon-Mann-Whitneyev | p-vrijednost | 0.0283 |
| Test | | |
+-------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Forsirani vitalni kapacitet (procjenat očekivane normalne vrijednosti) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | Srednja ± s.d. | 55.43 ± 14.44 | 53.00 ± 15.66 |
| prije lječenja | | | |
| | Medijana | 53.5 | 49.0 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 78. nedjelja | Srednja ± s.d. | 56.67 ± 16.17 | 50.70 ± 14.88 |
| (posljednja posjeta) | | | |
| | Medijana | 55.5 | 49.0 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika od početka | Srednja ± s.d | 1.25 ± 5.55 | -2.3 ± 4.33 |
| studije do 78. nedjelje | | | |
| (posljednja posjeta) | Medijana | 0.0 | -3.0 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Wilcoxon-Mann-Whitneyev | p-vrijednost | 0.0026 |
| Test | | |
+-------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| *jedan pacijent za koga nije bilo podataka nakon početka studije isključen je iz |
| analize. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Kasni oblik Pompeove bolesti; ostala klinička ispitivanja i analize
Sprovedena su četiri nezavisna, otvorena klinička ispitivanja, bez
kontrolne grupe, inicirana od strane istraživača (investigator-initiated
studies) sa lijekom Myozyme:
- Jedno ispitivanje u Holandiji uključivalo je 102 pacijenta sa kasnim
oblikom Pompeove bolesti, sa medijanom praćenja 5 godina (60 mjeseci).
- Jedno ispitivanje u Italiji uključivalo je 74 pacijenta s kasnim
oblikom Pompeove bolesti, period praćenja do 48 mjeseci.
- Jedno ispitivanje u Njemačkoj uključivalo je 38 pacijenata s kasnim
oblikom Pompeove bolesti, period praćenja 36 mjeseci.
- Jedno ispitivanje u Holandiji uključivalo je 69 pacijenata s kasnim
oblikom Pompeove bolesti, medijana praćenja 23 mjeseca.
Ova četiri ispitivanja sa lijekom Myozyme (sa razdobljem praćenja od
najmanje 3 godine u dva ispitivanja i medijanom od 23 mjeseca ili do 5
godina u ispitivanju sprovedenom u Holandiji sa 102 pacijenta sa kasnim
oblikom Pompeove bolesti u preostala dva ispitivanja) ukazivala su na
stabilizaciju ili poboljšanje motoričkih funkcija i stabilizaciju plućne
funkcije.
U gore opisanom ispitivanju na 69 pacijenata s kasnim oblikom Pompeove
bolesti u Holandiji, lijek Myozyme je pokazao poboljšanje u mišićnoj
snazi. Međutim, mišićna funkcija se poboljšala samo kod pacijenata koji
nisu vezani za invalidska kolica i kod onih s manje izraženom slabošću
mišića.
Poboljšanje mišićne snage je potvrđeno do 5 godina u ispitivanju
sprovedenom u Holandiji sa 102 pacijenta sa kasnim oblikom Pompeove
bolesti.
U dva dodatna otvorena klinička ispitivanja sa lijekom Myozyme, s
periodom paćenja od 24 mjeseca, deset pacijenata sa teškim kasnim
oblikom Pompeove bolesti (umjereno do teško motoričko oštećenje i
ventilacijska potpora) pokazali su varijabilan odgovor na vrijednosti
motoričke i respiratorne funkcije, većinom u obliku umjerenog
poboljšanja (AGLU03105, AGLU04107).
U jednoj otvorenoj kliničkoj studiji, procijenjivani su bezbjednost i
efikasnost lijeka Myozyme kod 5 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog
tipa uzrasta od 5 do 15 godina na početku tretmana (AGLU02804).
Pacijenti su dobijali 20 mg/kg lijeka Myozyme jednom u dvije nedjelje,
tokom ukupno 26 nedjelja. Svi pacijenti bili su potpuno pokretni, a samo
jednom bila je potrebna ventilatorna podrška (1 pacijent imao je
neinvazivnu ventilaciju tokom noći). Od 3 pacijenta sa značajnom
zahvaćenošću pluća pri skriningu ili na početku studije (% predviđenog
FVC u sedećem položaju kretao se od 58-67%), 2 pacijenta pokazala su
klinički značajnija poboljšanja FVC (za +11,5% i +16,0%) u sedećem
položaju do 26. nedjelje. Procjena motorne funkcije dala je različite
rezultate.
Deset bolesnika sa uznapredovalim kasnim oblikom Pompeove bolesti (tj.
10/10 vezanih za kolica i 9/10 zavisnih od respiratora) uzrasta 9 - 54
godine, liječeno je (u programu proširenog pristupa) alglukozidazom alfa
u dozi od 20 - 40 mg/kg svake 2 nedjelje tokom perioda od 6 mjeseci i
2,5 godine. Uočeno povoljno djelovanje terapije na funkciju pluća
obuhvatalo je klinički bitno poboljšanje FVC od 35% kod jednog pacijenta
kao i bitno smanjenje broja sati potrebne mehaničke ventilacije kod 2
bolesnika. Kod nekih pacijenata uočeno je povoljno djelovanje terapije
na motoričku funkciju, uključujući ponovno sticanje izgubljenih
motoričkih sposobnosti. Samo jedan pacijenti, više nije bio vezan za
kolica. U ovoj grupi pacijenata zabilježen je različit odgovor u vezi sa
motornom funkcijom.
Pompeova bolest kasnog tipa, Ishodi koje su prijavili pacijenti
Internacionalna Asocijacija za borbu protiv Pompeove bolesti iz
Holandije (engl. An International Pompe Association - IPA / Erasmus
Medical Center, Holandija) procijenila je uticaj lijeka Myozyme na
različite ishode iz podataka dobijenih godišnjom anketom pacijenata:
- Lijek Myozyme značajno smanjuje rizik od vezivanja pacijenta za
invalidska kolica: u bilo kom trenutku tokom praćenja, vezanost za
invalidska kolica pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa bila je
manja kod pacijenata koji su bili na terapiji nego kod nelječenih
pacijenata (odnos rizika: 0,36; 95% CI: 0,17; 0,75 u ispitivanju sa
198 kvalifikovanih pacijenata sa medijanom praćenja od 5 godina). U
ovom ispitivanju nije dokazan uticaj na respiratornu podršku.
- Poslije terapije lijekom Myozyme u trajanju od 3 godine kod 163
odrasla pacijenata srednji skor skale težine zamora (engl. Fatigue
Severity Scale - FSS) je bio značajno poboljšan za 0,13 skor poena
godišnje (p <0.001), što ukazuje da je terapija doprinela smanjenju
zamaranja u ispitivanju. Prije lječenja lijekom Myozyme (medijana
praćenja od 4 godine), srednji FSS skor je bio stabilan i iznosio je
približno 5,3 skor poena.
- Lijek Myozyme je obezbjedio poboljšanje i stabilizaciju zdravstvenog
kvaliteta života i učešća kod 174 odraslih pacijenata sa medijanom
praćenja od 4 godine (raspon 0,5-8) i prije i tokom lječenja
- Nakon pada prije terapije (-0.73 skor poena godišnje (sp/y); 95% CI:
-1.07, -0.39), mjerenje sažetka fizičkih komponenata (engl. Physical
Component Summary measure) iz podataka dobijenim u SF36 anketi
pokazalo je poboljšanje u prve 2 godine terapije lijekom Myozyme
(1.49 sp/y; CI: 0.76, 2.21) koje je i nadalje ostalo stabilno.
- Nakon pada prije terapije (-0.49 sp/year; 95% CI: -0.64, -0.34),
mjerenje Roterdamskom skalom hendikepa (engl. Rotterdam Handicap
Scale - RHS) bilo je stabilno sa terapijom lijekom Myozyme (-0.02
sp/year; 95% CI: -0.17, 0.13).
Konačno, u petogodišnjem prospektivnom ispitivanju sprovedenom u
Holandiji sa 102 holandska odrasla pacijenta sa Pompeovom bolešću kasnog
tipa, uticaj terapije lijekom Myozyme na aktivnosti svakodnevnog života
mjeren je skalom Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT). U
poređenju sa osnovnim nivoom ocjena R-PACT poboljšala se za 3,6
procentnih poena (p = 0,004) tokom 5 godina lječenja, pokazujući korist
lijeka Myozyme kod ovih pacijenata.
Registar oboljelih od Pompeove bolesti
Ljekari i zdravstveni radnici ohrabruju se i podstiču da registruju
svoje pacijente sa dijagnozom Pompeove bolesti na internet adresi
www.registrynxt.com. Podaci o pacijentima u tom registru se prikupljaju
anonimno. Svrha registra obolelih od Pompeove bolesti je da se poboljša
razumevanje Pompeove bolesti i unapredi praćenje pacijenata i njihovih
odgovora na supstitucionu enzimsku terapiju tokom vremena, sa krajnjim
ciljem da se poboljšaju klinički ishodi kod ovih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Pompeova bolest infantilnog tipa
U jednoj pivotalnoj studiji koja je uključila ukupno 18 pacijenata,
farmakokinetika alglukozidaze alfa procijenjena je kod 15 bolesnika sa
infantilnim oblikom Pompeove bolesti (svi su imali manje od 6 mjeseci u
trenutku početka terapije), koji su dobijali doze od 20 mg/kg ili 40
mg/kg alglukozidaze alfa putem infuzije koja je trajala približno 4 do
6,5 sati.
Distribucija i eliminacija
Nakon prve i šeste infuzije lijeka Myozyme, srednja najviša
koncentracija u plazmi (C_(max)) kretala se od 178,2 do 263,7
mikrograma/ml kod grupa ispitanika koje su dobijale dozu od 20 mg/kg,
odnosno 40 mg/kg. Srednja vrijednost površine ispod krive
koncentracija-vrijeme (PIK_(∞)) kretala se od 977,5 do 1.872,5 μg•h/ml
za grupe koje su dobijale doze od 20 mg/kg, odnosno 40 mg/kg. Srednja
vrijednost klirensa iz plazme (CL) bila je 21,4 ml/h/kg, a srednji
volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) bio je 66,2 ml/kg kod obje
tretmanske grupe, sa malim razlikama između ispitanika od 15%, odnosno
11 %. Srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme (t ½ ) iznosilo je 2,75
sati kod obe grupe ispitanika.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika je bila srazmerna dozi i nije se mijenjala s vremenom.
Farmakokinetika alglukozidaze alfa procjenjivana je i u jednoj posebnoj
studiji kod 21 pacijenta sa infantilnim oblikom Pompeove bolesti (svi
uzrasta između 6 mjeseci i 3,5 godine u momentu početka terapije) koji
su dobijali doze od 20 mg/kg alglukozidaze alfa. Kod 12 pacijenata za
koje su podaci bili dostupni, vrijednosti PIK_(∞) i C_(max) bile su
približno ekvivalentne onima koje su zabilježene kod grupe ispitanika
koja je dobijala dozu od 20 mg/kg u pivotalnoj kliničkoj studiji.
Poluvrijeme eliminacije (t ½) od približno 2 - 3 sata, takođe je bilo
slično kao i kod ove grupe pacijenata.
Pompeova bolest kasnog tipa
Farmakokinetika alglukozidaze alfa procijenjivana je u jednoj studiji
kod 5 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta 6-15 godina,
koji su dobijali 20 mg/kg alglukozidaze alfa jednom u dvije nedjelje.
Nije bilo razlike u farmakokinetičkom profilu alglukozidaze alfa kod
ovih juvenilnih pacijenata sa kasnim tipom bolesti u poređenju sa
pacijentima sa infantilnim tipom bolesti.
Farmakokinetika alglukozidaze alfa ispitivana je u jednoj populacionoj
analizi kod 32 pacijenta sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta od 21
do 70 godina (iz randomizovane, dvostruko-slijepe i placebo-kontrolisane
studije), koji su dobijali lijek Myozyme u dozi od 20 mg/kg jednom u
dvije nedjelje. PIK i C_(max) bile su slične pri posjetama nakon 0, 12 i
52 nedjelje tretmana, što je ukazivalo da farmakokinetika alglukozidaze
alfa nije vremenski zavisna (Tabela 5).
Distribucija i eliminacija
Tabela 5: Farmakokinetika alglukozidaze alfa nakon pojedinačne doze i
nakon 12 i 52 nedjelje terapije
----------------------- -------------- ---------------- ----------------
Parametar Nedjelja 0 Nedjelja 12 Nedjelja 52
C_(max) (μg/ml) 385 ± 106 349 ± 79 370 ± 88
PIK_(∞) (μg•h/ml) 2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000
CL (ml/h/kg) 8.1 ± 1.8 8.9 ± 2.3 8.2 ± 2.4
Vss (ml/kg) 904 ± 1158 919 ± 1154 896 ± 1154
Efektivno poluvrijeme t 2.4 ± 0.4 2.4 ± 0.3 2.5 ± 0.4
½ (h)
----------------------- -------------- ---------------- ----------------
Bilo je ograničenih dokaza da su IgG antitijela na alglukozidaza alfa
uticala na farmakokinetiku lijeka. Viši srednji klirens, niža srednja
PIK, i niže srednje C_(max) su zabilježene kod 5 pacijenata koji su bili
pozitivni na inhibiciju ćelijskog preuzimanja enzima. Međutim, nije bilo
očigledne udruženosti između inhibicije preuzimanja i sekundarnih
parametara efikasnosti (vidjeti odjeljak 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci (na osnovu konvencionalnih farmakoloških ispitivanja
i ispitivanja bezbjednosti i toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza
na laboratorijskim životinjama) nijesu otkrili nikakve posebne opasnosti
za ljude. Nijesu uočeni nikakvi značajni neželjeni efekti na
embriofetalni razvoj u studijama embriofetalnog razvoja na miševima i
zečevima. Takođe, nijesu uočeni nikakvi značajni neželjeni efekti u
studiji fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja na miševima. U studiji
embriofetalnog razvoja kod zečeva, nakon primjene lijeka Myozyme (10-40
mg/kg/dan) uz istovremenu primjenu difenhidramina, zabilježeno je
povećanje incidence abortusa i prevremenih porođaja (okota) koje je bilo
povezano sa tretmanom. Ovo dejstvo se jednim djelom može pripisati
maternalnoj toksičnosti, s obzirom da je (kod skotnih ženki) zabilježeno
značajno smanjenje konzumiranja hrane i porasta tjelesne mase.
Primjena lijeka Myozyme kod miševa u dozi od 40 mg/kg intravenski jednom
svaki drugi dan uz istovremenu primjenu difenhidramina tokom perioda
organogeneze pa do laktacije dovela je do povećanja smrtnosti potomaka
tokom perioda laktacije. Nije bilo drugih efekata na bilo koji
procijenjeni parametar, uključujući klinička opažanja ili porast
tjelesne mase kod mladunaca F1 generacije. Nadalje, kod miševa
generacije F1 nije bilo nikakvog efekta na polno sazrijevanje, učenje
ili pamćenje, ili sposobnost stvaranja druge generacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol (E421);
Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat (E339);
Dinatrijum hidrogenfosfat, heptahidrat (E339);
Polisorbat 80 (E433).
6.2. Inkompatibilnosti
S obzirom da nijesu sprovedene studije kompatibilnosti, ovaj lijek se ne
smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Poslije razblaženja, infuzioni rastvor se mora upotrijebiti odmah.
Međutim, hemijska i fizička stabilnost infuzionog rastvora pripremljenog
za primjenu, dokazana je samo tokom perioda od 24 sata, kada se čuva na
temperaturi od 2°C do 8°C i zaštićeno od svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
Za uslove čuvanja poslije razblaženja lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (staklo tipa I) sa
silikonizovanim gumenim čepom od bromobutil ili hlorobutil gume,
aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem.
Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu (1x50
mg) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Myozyme mora se rekonstituisati vodom za injekcije, a zatim
razblažiti rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije, i
davati intravenskom infuzijom. Rekonstituciju i razblaživanje treba
sprovesti u skladu sa pravilima dobre prakse, koja se posebno odnosi na
aseptične uslove.
Zbog proteinske prirode aktivne supstance lijeka (alglukozidaze alfa) u
rekonstituisanom rastvoru, a potom i u kesama za infuziju, može doći do
stvaranja čestica. Stoga, pri primjeni infuzije treba koristiti linijski
filter od 0,2 mikrona sa niskim vezivanjem proteina. Pokazalo se da se
upotrebom linijskog filtera od 0,2 mikrona, eliminišu samo vidljive
čestice i da pri tome ne dolazi do gubitka proteina ili aktivnosti
lijeka.
Treba unaprijed utvrditi tačan broj bočica koje treba rekonstituisati,
na osnovu režima doziranja za određenog pacijenta (mg/kg) i izvaditi
potrebne bočice iz frižidera, tako da se zagriju do sobne temperature
(oko 30 minuta). Svaka bočica lijeka Myozyme namijenjena je isključivo
za jednokratnu upotrebu.
Koristite aseptičnu tehniku
Rekonstitucija
Rekonstituisati 50 mg praška za koncentrat za infuziju lijeka Myozyme u
svakoj bočici sa 10,3 ml vode za injekcije. Vodu za injekcije dodajte
polako (kap po kap) niz ivicu bočice, a ne direktno u liofilizovanu
masu. Svaku bočicu pažljivo nagnite i laganim kružnim pokretom
promiješajte. Bočicu nemojte okretati naopako, miješati ili mućkati.
Pripremljeni koncentrat je zapremine 10,5 ml, sadrži 5 mg/ml
alglukozidaze alfa i ima izgled bistrog, bezbojnog do blijedo žutog
rastvora koji može da sadrži samo čestice u vidu tankih prozirnih
vlakana. Bočice sa pripremljenim koncentratom odmah pregledajte, radi
uočavanja vidljivih čestica ili promjene boje. Ukoliko se pri direktnom
pregledu otkriju strane čestice (osim onih koje su gore opisane) ili
ukoliko dođe do promjene boje koncentrovanog rastvora, nemojte ga
koristiti. Rekonstituisani koncentrovani rastvor ima pH vrijednost od
približno 6.2.
Nakon rekonstitucije, preporučuje se da se koncentrovani rastvor u
bočicama odmah razblaži (vidjeti dolje).
Razblaživanje
Nakon rekonstitucije koja je obavljena kako je prethodno opisano,
rekonstituisani rastvor u bočici sadrži 5 mg alglukozidaze alfa po ml.
Rekonstituisana zapremina omogućava tačno izvlačenje 10,0 ml (što
odgovara 50 mg alglukozidaze alfa) iz svake bočice. Nju treba zatim
dodatno razblažiti na sljedeći način: polako izvlačite rekonstituisani
rastvor iz svake bočice sve dok ne dobijete zapreminu za dozu koja je
potrebna za pacijenta. Preporučena finalna koncentracija alglukozidaze
alfa u kesama za infuziju kreće se od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml. Uklonite
vazduh iz kese za infuziju. Takođe, uklonite onu zapreminu rastvora
natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije koja će biti zamijenjena
rekonstituisanim lijekom Myozyme. Polako ubrizgajte rekonstituisani
lijek Myozyme direktno u rastvor natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za
injekcije. Lagano okrenite naopako ili protresite kesu za infuziju, kako
bi se razblaženi rastvor izmiješao. Nemojte mućkati niti prekomjerno
miješati kesu za infuziju.
Finalni infuzioni rastvor treba dati pacijentu što prije nakon pripreme
(razblaživanja).
Sav neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti
bezbjedno, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/13/186-3578
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
29.05.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine