Myfortic uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Myfortic, 180 mg, gastrorezistentna tableta
Myfortic, 360 mg, gastrorezistentna tableta
INN: mikofenolna kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca: mikofenolat natrijum.
Myfortic, 180 mg, gastrorezistentna tableta: Jedna tableta sadrži 180 mg
mikofenolne kiseline u obliku mikofenolat natrijuma.
Myfortic, 360 mg, gastrorezistentna tableta: Jedna tableta sadrži 360 mg
mikofenolne kiseline u obliku mikofenolat natrijuma.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom: laktoza, bezvodna.
Myfortic, 180 mg, gastrorezistentna tableta: Jedna tableta sadrži 45 mg
laktoze, bezvodne.
Myfortic, 360 mg, gastrorezistentna tableta: Jedna tableta sadrži 90 mg
laktoze, bezvodne.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna tableta.
Myfortic, 180 mg, gastrorezistentna tableta:
Okrugle, fasetiranih ivica, svijetlozelene boje, filmom obložene tablete
koje na jednoj strani imaju utisnutu oznaku "C".
Myfortic, 360 mg, gastrorezistentna tableta:
Duguljaste, blijedo narandžastocrvene boje, filmom obložene tablete koje
na jednoj strani imaju utisnutu oznaku"CT".
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Myfortic je indikovan za profilaksu akutnog odbacivanja transplantata
kod pacijenata koji su primili alogeni bubrežni transplantat, a daje se
u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Myfortic moraju započeti i sprovoditi adekvatno
obučeni ljekari specijalisti sa iskustvom u transplantaciji organa.
Doziranje
Preporučena doza je 720 mg dva puta dnevno (dnevna doza 1440 mg ). Po
sadržaju mikofenolne kiseline (MFK) ova doza mikofenolat natrijuma
odgovara 1g mikofenolat mofetila dva puta dnevno (dnevna doza 2 g).
Za dodatne informacije o odgovarajućim terapijskim dozama mikofenolat
natrijuma i mikofenolat mofetila, vidjeti djelove 4.4 i 5.2.
Kod de novo pacijenata, primjenu lijeka Myfortic treba započeti u roku
od 72 sata nakon transplantacije.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Dostupni podaci nijesu dovoljni za utvrđivanje bezbjednosti i
efikasnosti primjene lijeka Myfortic kod djece i adolescenata. Postoje
ograničeni farmakokinetički podaci za pedijatrijske pacijente sa
presađenim bubregom (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Preporučena doza kod starijih pacijenata je 720 mg dva puta dnevno.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata koji imaju
postoperativno odloženu funkciju bubrežnog grafta (vidjeti dio 5.2).
Pacijente sa teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije <
25 ml/min•l,73 m²) treba pažljivo pratiti i dnevna doza lijeka Myfortic
ne treba prelaziti 1440 mg.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa presađenim bubregom
koji imaju teško oštećenje jetre.
Liječenje tokom odbacivanja
Odbacivanje bubrežnog transplantata ne dovodi do promjena u
farmakokinetici mikofenolne kiseline (MFK); nije potrebno smanjivanje
doze ili obustava primjene lijeka Myfortic.
Način primjene
Lijek Myfortic se može uzimati sa ili bez hrane. Pacijenti mogu izabrati
bilo koju opciju ali treba da se pridržavaju izabrane opcije (vidjeti
dio 5.2).
U svrhu očuvanja gastrorezistentnog sloja, Myfortic tablete se ne smiju
lomiti.
Kada je neophodno lomiti Myfortic tabletu, potrebno je izbjegavati
inhalaciju praha ili direktan kontakt praha sa kožom ili sluzokožom. Ako
se ovaj kontakt ipak dogodi, detaljno operite sapunom i vodom; isperite
oči sa običnom vodom. Ovo je zbog teratogenog djelovanja mikofenolata.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Myfortic ne treba da koriste pacijenti koji pokazuju
preosjetljivost na mikofenolat natrijum, mikofenolnu kiselinu ili
mikofenolat mofetil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u
odjeljku 6.1.
Lijek Myfortic ne treba da koriste žene u reproduktivnom periodu koje ne
koriste visoko efikasne metode kontracepcije.
Terapiju lijekom Myfortic ne treba započeti kod žena u reproduktivnom
periodu bez prethodno urađenog testa na trudnoću kako bi se eliminisala
nenamerna upotreba u trudnoći (vidjeti dio 4.6).
Lijek Myfortic ne treba koristiti u trudnoći, osim ako ne postoji
odgovarajuća alternativna terapija za sprječavanje odbacivanja
transplantanta (vidjeti dio 4.6).
Lijek Myfortic ne treba davati ženama koje doje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti koji su na imunosupresivnom režimu koji uključuje kombinaciju
ljekova, uključujući i lijek Myfortic, izloženi su povećanom riziku od
razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno na koži (vidjeti dio 4.8).
Izgleda da je rizik vezan za intenzitet i trajanje imunosupresije prije
nego za primjenu bilo kog specifičnog lijeka. Da bi se smanjio rizik od
nastanka karcinoma kože, savjetuje se ograničavanje izlaganja sunčevoj
svjetlosti i UV svjetlosti nošenjem zaštitne odjeće i korišćenjem krema
za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.
Pacijente koji primaju lijek Myfortic treba upozoriti da odmah izvijeste
svoga ljekara o bilo kakvim znakovima infekcije, neočekivanim modricama,
krvarenjima ili bilo kojim drugim manifestacijama depresije kostne srži.
Pacijenti koji se liječe imunosupresivima, uključujući i lijek Myfortic,
imaju povećan rizik od nastanka oportunističkih infekcija (bakterijskih,
gljivičnih, virusnih i protozoalnih), infekcija sa smrtnim ishodom i
sepse (vidjeti dio 4.8). Među oportunističkim infekcijama su BK virusna
nefropatija i JC virusna progresivna multifokalna leukoencefalopatija
(PML). Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim
imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili stanja sa
smrtnim ishodom koje ljekari moraju uzeti u obzir prilikom postavljanja
diferencijalne dijagnoze kod imunosupresivnih pacijenata sa pogoršanjem
renalne funkcije ili neurološkim simptomima. Mikofenolna kiselina ima
citostatski efekat na B- i T- limfocite, te stoga može doći do povećanja
težine COVID-19 i treba razmotriti odgovarajuću kliničku akciju.
Postoje izvještaji o hipogamaglobulinemiji povezanoj sa rekurentnim
infekcijama koje su se javljale kod pacijenata koji su uzimali lijek
Myfortic u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. U nekim od ovih
slučajeva, prelazak sa MFK derivata na alternativne imunosupresive,
doveo je do vraćanja koncentracija IgG u serumu na normalu. Pacijentima
na terapiji lijekom Myfortic kod kojih se razvila rekurentna infekcija
treba izmjeriti serumske imunoglobuline. U slučaju stalno prisutne,
klinički značajne hipogamaglobulinemije, treba razmotriti odgovarajuću
kliničku terapiju uzimajući u obzir potentni citostatski efekat
mikofenolne kiseline na T-i B-limfocite.
Postoje izvještaji o bronhiektazijama kod pacijenata koji su uzimali
lijek Myfortic u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. U nekim od ovih
slučajeva, prelazak sa MFK derivata na druge imunosupresive, doveo je do
poboljšanja respiratornih simptoma. Rizik od bronhiektazija može biti
povezan sa hipogamaglobulinemijom ili sa direktnim efektom na pluća.
Takođe postoje pojedinačni izvještaji o intersticijumskoj plućnoj
bolesti (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da pacijenti koji razviju
perzistentne plućne simptome, kao što su kašalj i dispneja, budu
ispitani radi dokazivanja postojeće intersticijumske plućne bolesti.
Prijavljivana je reaktivacija hepatitisa B (HBV) ili hepatitisa C (HCV)
kod pacijenata koji su na terapiji imunosupresivima, uključujući
derivate mikofenolne kiseline (MFK) – lijek Myfortic i mikofenolat
mofetil (MFM). Preporučuje se praćenje inficiranih pacijenata zbog
kliničkih i laboratorijskih znakova HBV ili HCV infekcija.
Slučajevi izlolovane aplazije crvene loze (PRCA, od eng. pure red cell
aplasia) prijavljeni su kod pacijenata liječenih derivatima mikofenolne
kiseline (koji uključuju mikofenolat mofetil i mikofenolat natrijum) u
kombinaciji sa drugim imunosupresivnim ljekovima. Mehanizam izolovane
aplazije crvene loze izazvan derivatima mikofenolne kiseline je
nepoznat. Izolovana aplazija crvene loze može nestati sa sniženjem doze
ili obustavom terapije. Izmjene terapije lijekom Myfortic treba
sprovesti pod adekvatnim nadzorom primaoca transplantata kako bi se
smanjio rizik od odbacivanja grafta (vidjeti dio 4.8).
Pacijente koji primaju lijek Myfortic treba pratiti zbog krvnih
poremećaja (npr. neutropenije ili anemije- vidjeti dio 4.8), koji mogu
biti vezani za primjenu mikofenolne kiseline, ljekova koji se
primjenjuju istovremeno, virusnih infekcija ili kombinacije ovih uzroka.
Pacijentima koji uzimaju lijek Myfortic treba svake nedjelje tokom prvog
mjeseca kontrolisati kompletnu krvnu sliku, dvaput mjesečno tokom drugog
i trećeg mjeseca liječenja, potom jednom mjesečno tokom prve godine.
U slučaju razvoja krvnih poremećaja (npr. neutropenija sa apsolutnim
brojem neutrofila < 1,5 × 10³/mikrolitara ili anemija) može biti
potreban privremen ili trajni prekid primjene lijeka Myfortic.
Pacijente treba upozoriti da tokom liječenja mikofenolnom kiselinom,
vakcinacije mogu da budu manje efikasne, a da primjenu živih atenuisanih
vakcina treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Vakcinacija protiv gripa može biti od značaja. Ljekari treba da
konsultuju nacionalne vodiče u vezi sa vakcinacijom protiv gripa.
Pošto su derivati mikofenolne kiseline dovođeni u vezu sa povećanom
incidencom neželjenih događaja u digestivnom sistemu, uključujući i
rijetke slučajeve ulceracija, krvavljenja i perforacija u
gastrointestinalnom traktu, lijek Myfortic treba oprezno primjenjivati
kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću digestivnog sistema.
Preporučeno je da se lijek Myfortic ne primjenjuje istovremeno sa
azatioprinom, jer istovremena primjena ova dva lijeka nije ispitana.
Mikofenolna kiselina (u obliku natrijumove soli) i mikofenolat mofetil
se ne smiju bez razloga zamjenjivati ili izmjenjivati s obzirom da imaju
različite farmakokinetičke profile.
Lijek Myfortic se primjenjuje u kombinaciji sa kortikosteroidima i
ciklosporinom.
Postoji ograničeno iskustvo istovremene primjene sa terapijom indukcije
kao što su anti-T-limfocitni globulin ili baziliksimab. Efikasnost i
bezbjednost primjene lijeka Myfortic sa drugim imunosupresivnim
ljekovima (na primjer, takrolimus) nisu ispitivane.
Istovremena primjena lijeka Myfortic sa ljekovima koji utiču na
enterohepatičnu cirkulaciju, na primjer holestiramin ili aktivni ugalj,
može dovesti do sub-terapijske sistemske izloženosti mikofenolnoj
kiselini i smanjene efikasnosti.
Lijek Myfortic je inhibitor IMPDH (inozin- monofosfat- dehidrogenaze).
Zbog toga ga treba izbjegavati kod pacijenata sa rijetkim nasljednim
nedostatkom hipoksantin-guanin-fosforibozil-transferaze (HGPRT) kao kod
Lesch-Nyhan i Kelley-Seegmiller sindroma.
Terapija lijekom Myfortic se ne smije započinjati dok se ne dobije
negativan test na trudnoću. Moraju se koristiti efikasne metode
kontracepcije prije početka liječenja lijekom Myfortic, tokom liječenja
i tokom šest nedjelja nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6).
Teratogeni efekti
Mikofenolat je snažan humani teratogen. Prijavljeni su slučajevi
spontanih pobačaja (stopa od 45 do 49%) i kongenitalnih malformacija
(procijenjena stopa od 23 do 27%) zbog primjene mikofenolat mofetila u
toku trudnoće. Zbog toga, primjena lijeka Myfortic je kontraindikovana u
trudnoći osim ako ne postoji odgovarajuća alternativna terapija koja bi
spriječila odbacivanje transplantata. Pacijentkinje sa reproduktivnim
potencijalom treba upozoriti na rizike i na preporuke navedene u dijelu
4.6 (npr. metode kontracepcije, testiranje na trudnoću) prije
započinjanja terapije, tokom i nakon terapije lijekom Myfortic. Ljekari
treba da osiguraju da žene koji uzimaju mikofenolat razumeju rizik
štetnosti po dijete, potrebu djelotvorne kontracepcije, i potrebu da
odmah kontaktiraju ljekara ukoliko postoji mogućnost trudnoće.
Kontracepcija (vidjeti dio 4.6)
Zbog robusnosti kliničnih dokaza koji pokazuju visok rizik od pobačaja i
kongenitalnih malformacija kada se mikofenolat-mofetil primjenjuje tokom
trudnoće, potrebno je preduzeti sve mjere kako bi se izbjegla trudnoća
tokom terapije. Stoga, žene u reproduktivnom periodu prije započinjanja
terapije lijekom Myfortic, tokom terapije i 6 nedjelja nakon završetka
terapije moraju da koriste najmanje jedan oblik kontracepcije koji je
pouzdan (vidjeti dio 4.3); osim ako je apstinencija odabrana metoda
kontracepcije. Preporučuje se istovremena primjena dva međusobno
komplemetarna oblika kontracepcije kako bi se smanjila mogućnost
neuspjeha kontracepcije i neželjene trudnoće.
Za savjete za kontracepciju kod muškaraca vidjeti dio 4.6.
Dodatne mjere opreza
Pacijenti ne treba da doniraju krv tokom terapije i najmanje 6 nedjelja
nakon prestanka terapije mikofenolatom. Muškarci ne treba da doniraju
sjemenu tečnost tokom terapije i najmanje 90 dana nakon prekida terapije
mikofenolatom.
Lijek Myfortic sadrži natrijum.
Ovaj lijek sadrži 13 mg natrijuma u jednoj tableti lijeka od 180 mg, što
je ekvivalentno 0,65% od maksimalne dnevne količine od 2 g natrijuma za
odrasle koju preporučuje Svetska zdravstvena organizacija.
Ovaj lijek sadrži 26 mg natrijuma u jednoj tableti lijeka od 360 mg, što
je ekvivalentno 1,3% od maksimalne dnevne količine od 2 g natrijuma za
odrasle koju preporučuje Svetska zdravstvena organizacija.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Lijek Myfortic sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne treba da primjenjuju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Prijavljene su sljedeće interakcije između mikofenolne kiseline i drugih
ljekova:
Aciklovir i ganciklovir
Nijesu ispitivani potencijalni efekti istovremene primjene lijeka
Myfortic i aciklovira ili ganciklovira na supresiju kostne srži.
Povišene koncentracije MPAG (glukuronid mikofenolne kiseline) i
aciklovira/ganciklovira mogu se očekivati kada se aciklovir/ganciklovir
i lijek Myfortic primjenjuju istovremeno, zbog moguće kompeticije za
tubularnu sekreciju.
Promjene u farmakokinetici glukuronid mikofenolne kiseline su vjerovatno
bez kliničkog značaja kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. U
slučaju oštećenja funkcije bubrega, moguće je povećanje koncentracije u
plazmi i glukouronid mikofenolne kiseline i aciklovira/ganciklovira;
treba se pridržavati preporuka za doziranje aciklovira/ganciklovira i
takve pacijente treba pažljivo pratiti.
Gastroprotektivni ljekovi:
Antacidi koji sadrže magnezijum i aluminijum:
Istovremena primjena lijeka Myfortic i pojedinačne doze antacida koji
sadrže magnezijum i aluminijum rezultuje sa smanjenjem PIK za 37%
mikofenolne kiseline i smanjenjem maksimalne koncentracije mikofenolne
kiseline za 25%. Antacidi koji sadrže magnezijum i aluminijum mogu se
primjenjivati intermitentno za liječenje povremenih dispepsija.
Međutim, hronična svakodnevna primjena antacida koji sadrže magnezijum
i aluminijum sa lijekom Myfortic se ne preporučuje zbog mogućeg
smanjenja izloženosti MFK-u i smanjene efikasnosti.
Inhibitori protonske pumpe:
Kod zdravih ispitanika, nije opažena promjena u farmakokinetici
mikofenolne kiseline nakon istovremene primjene lijeka Myfortic i
pantoprazola primijenjenog u dozi od 40 mg dva puta dnevno tokom
četiri prethodna dana. Nema dostupnih podataka za ostale inhibitore
protonske pumpe primijenjene u visokim dozama.
Oralni kontraceptivi:
Studije interakcije između mofetilmikofenolata i oralnih kontraceptiva
nijesu pokazale interakcije. Uzimajući u obzirom metabolički profil
mikofenolne kiseline, ne očekuju se interakcije između lijeka Myfortic
i oralnih kontraceptiva.
Holestiramin i ljekovi koji vezuju žučne kiseline:
Potreban je oprez prilikom istovremene primjene holestiramina ili
ljekova koji vezuju žučnu kiselinu, na primjer sekvestrati žučne
kiseline ili oralni aktivni ugalj, zbog mogućnosti smanjenja
izloženosti MKF-u i time umanjenja efikasnosti lijeka Myfortic.
Ciklosporin:
Kad je interakcija proučavana kod stabilnih pacijenata sa bubrežnim
transplantatom, na farmakokinetiku ciklosporina nije uticala
koncentracija lijeka Myfortic u stanju ravnoteže. Poznato je da
ciklosporin smanjuje izloženost MFK-u kada se isovremeno primjenjuje
sa mikofenolat mofetilom. Kada se primjenjuje sa lijekom Myfortic,
ciklosporin može da smanji koncentraciju mikofenolne kiseline (za
približno 20%, izvedeno iz podataka sa mikofenolat mofetilom), ali
pravi obim ovog smanjenja nije poznat jer takve interakcije nijesu
ispitivane. Međutim, kako su sprovedene studije efikasnosti u
kombinaciji sa ciklosporinom, ova interakcija ne dovodi do promjene
preporuka za doziranje lijeka Myfortic. U slučaju prekida ili
obustavljanja primjene ciklosporina, doziranje lijeka Myfortic treba
ponovo procijeniti u odnosu na imunosupresivni režim.
Takrolimus:
U ukrštenoj studiji sa kalcineurinom kod stabilnih pacijenata sa
bubrežnim transplantatom, određivana je farmakokinetika lijeka
Myfortic u ravnotežnom stanju tokom terapije lijekom Neoral i
takrolimusom. Srednja PIK za mikofenolnu kiselinu bila je 19% viša
(90% Cl: -3, +47), dok je srednja PIK glukouronida mikofenolne
kiseline bila za oko 30% niža (90% Cl: 16, 42) tokom liječenja
takrolimusom u poređenju sa liječenjem lijekom Neoral. Dodatno,
intraindividualna varijabilnost PIK mikofenolne kiseline među
ispitanicima se udvostručila prelaskom sa primjene lijeka Neoral na
takrolimus. Kliničari treba da uzmu u obzir ovo povećanje PIK
mikofenolne kiseline i intraindividualne varijabilnosti, a podešavanje
doziranja lijeka Myfortic treba sprovoditi prema kliničkoj situaciji.
Potrebno je vršiti pažljivo kliničko praćenje kada se planira prelazak
sa jednog inhibitora kalcineurina na drugi.
Žive atenuisane vakcine:
Žive vakcine se ne smiju primjenjivati kod pacijenata sa oštećenim
imunim odgovorom. Odgovor antitijela na druge vakcine može biti
umanjen.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom dobu
Mora se izbjeći trudnoća tokom uzimanja mikofenolata. Stoga, žene sa
reproduktivnim potencijalom moraju koristiti najmanje jedan oblik
kontracepcije koji je pouzdan (vidjeti dio 4.3) prije početka, tokom i
još šest nedjelja nakon terapije lijekom Myfortic; osim ukoliko je
apstinencija odabrani metod kontracepcije. Preporučuje se istovremena
primjena dva komplementarna oblika kontracepcije.
Trudnoća
Lijek Myfortic je kontraindikovan u trudnoći osim ako ne postoji
odgovarajuća alternativna terapija koja bi spriječila odbacivanje
transplantata. Terapiju ne treba započinjati bez potvrde negativanog
rezultata testa na trudnoću kako bi se isključila nenamjerna upotreba u
trudnoći.
Pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom, na početku terapije, treba
upozoriti na povećan rizik od gubitka trudnoće i kongenitalnih
malformacija, i savetovati na prevenciju i planiranje trudnoće.
Prije započinjanja terapije lijekom Myfortic, žene u reproduktivnom
periodu treba da imaju 2 negativna testa na trudnoću, dobijena iz
uzoraka iz seruma ili urina sa osjetljivošću testa od najmanje 25 mili
i.j/ml kako bi se isključila nenamjerna izloženost embriona
mikofenolatu. Preporučuje se da drugi test treba uraditi 8 – 10 dana
nakon prvog testa. U slučaju transplantata dobijenih od donora koji su
preminuli, ukoliko nije moguće sprovesti dva testiranja u razmaku od 8
do 10 dana prije započinjanja terapije (zbog vremena dostupnosti organa
za transplantaciju), test na trudnoću se mora izvesti neposredno prije
započinjanja terapije i naredno testiranje izvršiti nakon 8-10 dana.
Testove na trudnoću treba ponoviti kada je klinički potrebno (npr. nakon
bilo kog nepridržavanja kontracepciji). Rezultate svih testova na
trudnoću treba diskutovati sa pacijentom. Ukoliko se desi trudnoća,
pacijentima se savjetuje da se odmah obrate svom ljekaru.
Mikofenolat je snažan humani teratogen, sa povećanim rizikom od
spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija u slučaju izlaganja
tokom trudnoće:
- Spontani pobačaji su prijavljeni kod 45 do 49 % trudnica koje su bile
izložene djelovanju mikofenolat mofetilu, u poređenju sa prijavljenom
incidencom između 12 i 33 % kod pacijentkinja pri transplantaciji
organa koje su na terapiji drugim imunosupresivima a ne mikofenolat
mofetilom.
- Na osnovu literaturnih podataka, kod 23 – 27 % slučajeva došlo je do
malformacija kod živorođenih beba kod žena koje su tokom trudnoće bile
izložene djelovanju mikofenolat mofetilu (u poređenju sa 2 do 3 %
živorođenih beba u ukupnoj populaciji i približno 4 do 5 % živorođenih
beba kod pacijentkinja pri transplantaciji organa koje su na terapiji
drugim imunosupresivima a ne mikofenolat mofetilom).
Kongenitalne malformacije, uključujući prijavljene slučajeve multiplih
malformacija, su praćene u postmarketinškom periodu kod djece
pacijenata koji su koristili lijek Myfortic u kombinaciji sa drugim
imunosupresivima tokom trudnoće. Najčešće su bile prijavljene sljedeće
malformacije:
- Poremećaji na nivou uha (npr. nepravilno formirano ili potpuno
odsustvo spoljnjeg uha), atrezija spoljašnjeg ušnog kanala (srednje
uho);
- Facijalne malformacije kao što su rascjep usne, rascjep nepca,
mikrognacija i hipertelorizam orbita;
- Poremećaji na nivou oka (npr. coloboma);
- Kongenitalna srčana bolest kao što su atrijalni i ventrikularni
septalni defekti;
- Malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);
- Traheo-ezofagusne malformacije (npr. atrezija ezofagusa);
- Malformacije nervnog sistema kao što je spina bifida;
- Bubrežne abnormalnosti.
Dodatno, prijavljeni su izolovani slučajevi sledećih malformacija:
- Mikroftalmija;
- Kongenitalna cista horoidnog pleksusa;
- Ageneza septum pellucidum-a;
- Ageneza olfaktornog nerva.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3).
Muškarci
Ograničeni klinički dokazi ne ukazuju na povećani rizik od malformacija
ili pobačaja koji prate izloženost mikofenolat-mofetilu očeva.
Mikofenolna kiselina je snažan teratogen. Nije poznato da li je
mikofenolna kiselina prisutna u sjemenoj tečnosti. Proračuni koji se
zasnivaju na podacima dobijenim kod životinja pokazuju da maksimalna
količina mikofenolne kiseline koja bi se potencijalno prenosila na žene
je toliko niska da je mala vjerovatnoća da bi to imalo efekta. Za
mikofenolat je pokazano da je u maloj mjeri genotoksičan u ispitivanjima
na životinjama u koncentracijama koje prevazilaze terapijsku izloženost
ljudi, tako da se ne može u potpunosti isključiti rizik od genotoksičnog
efekta na spermatozoide.
Stoga se preporučuju sljedeće mjere predostrožnosti: seksualno aktivne
muške pacijente ili njihove partnerke savjetovati da koriste pouzdani
oblik kontracepcije za vrijeme liječenja muškog pacijenta i još
najmanje 90 dana nakon prestanka primjene mikofenolata. Muški
pacijenti sa reproduktivnim potencijalom treba da budu svjesni
potencijalnog rizika u slučaju da postanu očevi i potrebno je da o
tome razgovaraju sa kvalifikovanim zdravstvenim stručnjakom.
Dojenje
Ograničeni podaci pokazuju da se mikofenolna kiselina izlučuje u humano
mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih štetnih posljedica mikofenolne kiseline
kod dojene odojčadi, lijek Myfortic je kontraindikovan kod dojilja
(vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Posebne studije koje bi procijenile uticaj lijeka Myfortic na plodnost
ljudi nijesu sprovedene. U studiji plodnosti mužjaka i ženki pacova
nijesu primijećeni efekti do doza od 40 mg/kg za mužjake odnosno 20
mg/kg za ženke (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Myfortic ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rada na mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća neželjena dejstva obuhvataju neželjene reakcije na lijek iz
kliničkih studija:
Maligniteti
Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju sa kombinacijama
ljekova, uključujući mikofenolnu kiselinu, izloženi su povećanom riziku
od razvoja limfoma i drugih maligniteta, naročito kože (vidjeti dio
4.4). Limfoproliferativna bolest ili limfom su se razvili kod 2 de novo
(0,9%) pacijenata i kod 2 pacijenta na terapiji održavanja (1,3%), koji
su primali lijek Myfortic do jedne godine. Nemelanomski karcinomi kože
javili su se kod 0,9% de novo i 1,8% pacijenata na terapiji održavanja
koji su primali Myfortic do jedne godine; ostali tipovi maligniteta
javili su se kod 0,5% de novo i 0,6% pacijenata na terapiji održavanja.
Oportunističke infekcije
Svi pacijenti sa transplantom izloženi su povećanom riziku od
oportunističkih infekcija; rizik se povećavao sa ukupnim
imunosupresivnim opterećenjem (vidjeti dio 4.4). Najčešće oportunističke
infekcije kod de novo pacijenata sa bubrežnim transplantom koji su
primali lijek Myfortic sa drugim imunosupresivima, u kontrolisanim
kliničkim studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantom, praćenim
jednu godinu, bile su citomegalovirus (CMV), kandidijaza i herpes
simpleks. CMV infekcije (serologija, viremija ili bolest) su bile
prijavljene kod 21,6% de novo i 1,9% pacijenata sa bubrežnim
transplantom na terapiji održavanja.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti generalno imaju veći rizik od neželjenih reakcija na
lijek zbog imunosupresije.
Ostale neželjene reakcije na lijek
Tabela 1 sadrži neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili
vjerovatno vezane sa primjenom lijeka Myfortic, a koje su zabilježene
u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata sa presađenim
bubregom, gde je lijek Myfortic primjenjivan u dozi od 1440 mg/dan
tokom 12 mjeseci, zajedno sa ciklosporin mikroemulzijom i
kortikosteroidima. Sastavljena je prema sistemima organa u skladu sa
MedDRA klasifikacijom.
Neželjene reakcije su razvrstane prema sljedećim kategorijama:
Veoma česte (≥1/10)
Česte (≥ 1/100 i < 1/10)
Povremene (≥ 1/1000 i < 1/100)
Rijetke (≥1/10 000 i <1/1000)
Veoma rijetke (≥ 1/10 000)
Tabela 1
+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+===========================================================+
| Veoma česte | Virusne, bakterijske i gljivične infekcije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Infekcije gornjeg respiratornog trakta, pneumonija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Infekcija rane, sepsa*, osteomijelitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Papilom kože *, bazocelularni karcinom*, Kapošijev |
| | sarkom*, limfoproliferativni poremećaj, karcinom |
| | skvamoznih ćelija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Leukopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Limfopenija*, neutropenija*, limfadenopatija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Hipoklacemija, hipokalemija, hiperurikemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Hiperkalemija, hipomagnezemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Anoreksija, hiperlipidemija, dijabetes melitus*, |
| | hiperholesterolemija*, hipofosfatemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Anksioznost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Abnormalni snovi*, poremećena percepcija stvarnosti*, |
| | nesanica* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Vrtoglavica , glavobolja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Tremor |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Konjunktivitis*, zamućen vid* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Tahikardija, ventrikularne ekstrasistole |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Hipertenzija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Hipotenzija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Limfocele* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Kašalj, dispneja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Intersticijumska plućna bolest, plućna kongestija*, |
| | šištanje pri disanju*, plućni edem* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Dijareja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Abdominalna distenzija, abdominalni bol, konstipacija, |
| | dispepsija, flatulencija, gastritis, mučnina, povraćanje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Abdominalna osjetljivost, gastrointestinalna hemoragija , |
| | podrigivanje, halitoza*, ileus*, ulceracija usne*, |
| | ezofagitis*, subileus*, promjena boje jezika*, suva |
| | usta*, gastroezofagusna refluksna bolest*, hiperplazija |
| | gingiva*, pankreatitis, opstrukcija izvodnog kanala |
| | parotidne žljezde*, peptički ulkus*, peritonitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Abnormalni funkcionalni testovi jetre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Akne, pruritus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Alopecija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Artralgija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Mialgija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Artritis*, bol u leđima*, mišićni grčevi |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i uriniarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Povećanje kreatinina u krvi |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Hematurija*, nekroza bubrežnih tubula*, suženje uretre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Impotencija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Astenija, zamor, periferni edemi, pireksija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Bolest slična gripu, edem donjih udova*, bol, ukočenost*, |
| | žeđ*, slabost* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Kontuzija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
* događaj prijavljen samo kod jednog pacijenta (od 372).
Napomena: pacijenti sa presađenim bubregom liječeni su sa 1440 mg lijeka
Myfortic dnevno do jedne godine. Sličan profil je viđen kod pacijenata
de novo i kod pacijenata na terapiji održavanja, mada je incidenca
neželjenih reakcija težila da bude niža kod pacijenata na održavanju.
Neželjene reakcije u periodu nakon stavljanja lijeka u promet:
Poremećaji krvi i limfnog sistema: Agranulocitoza
Poremećaji imunog sistema: Hipersenzitivna reakcija (uključujući
anafilaksu)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Osip
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene lijeka: Povremeno se
javljao de novo akutni inflamatorni sindrom povezan sa inhibitorima
sinteze purina koji je opisan u postmarketinškom iskustvu kao
paradoksalna proinflamatorna reakcija povezana sa mikofenolat mofetilom
i mikofenolnom kiselinom, koji se karakteriše povišenom tjelesnom
temperaturom, artralgijom, artritisom, bolom u mišićima i povišenim
zapaljenskim markerima. Izvještaji o slučajevima u literaturi su
pokazali brzo poboljšanje koje prati obustavu primjene lijeka.
Sljedeće neželjene reakcije pripisuju se jedinjenjima mikofenolne
kiseline kao klasni efekat:
Infekcije i infestacije:
Ozbiljne, životno ugrožavajuće infekcije, uključujući meningitis,
infektivni endokarditis, tuberkulozu i atipičnu mikobakterijsku
infekciju. Kod pacijenata liječenih imunosupresivima, uključujući i
lijek Myfortic zabilježeni su slučajevi nefropatije povezane sa BK
virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) povezane sa JC virusom (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
Neutropenija, pancitopenija.
Slučajevi izolovane aplazije crvene loze (PRCA) su prijavljeni kod
pacijenata koji su liječeni derivatima mikofenolne kiseline (vidjeti dio
4.4).
Poremećaji imunskog sistema:
Hipogamaglobulinemija je prijavljivana kod pacijenata koji su uzimali
lijek Myfortic u kombinaciji sa drugim imunosupresivima.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Postoje pojedinačni izvještaji o intersticijumskoj plućnoj bolesti kod
pacijenata na terapiji lijekom Myfortic u kombinaciji sa drugim
imunosupresivima. Takođe postoje izvještaji o bronhiektazijama u
kombinaciji sa drugim imunosupresivima.
Primijećeni su izolovani slučajevi abnormalne morfologije neutrofila,
uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju, kod pacijenata liječenih
derivatima mikofenolne kiseline. Ove promjene nijesu povezane sa
oštećenom funkcijom neutrofila. Ove promjene mogu navesti na „pomjeranje
ulijevo“ u sazrijevanju neutrofila u hematološkim testovima, što se može
pogrešno protumačiti kao znak infekcije kod imunosuprimiranih
pacijenata, kao što su oni koji primjenjuju lijek Myfortic.
Gastrointestinalni poremećaji:
Kolitis, CMV gastritis, perforacija crijeva, gastrični ulkusi,
duodenalni ulkusi.
Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja:
Prijavljivani su slučajevi spontanih pobačaja kod pacijentkinja koje su
bile izložene djelovanju mikofenolata, uglavnom u prvom trimestru
trudnoće (vidjeti dio 4.6).
Kongenitalni poremećaji:
Kongenitalne malformacije su zabilježene kod djece čiji su roditelji
bili izloženi djelovanju mikofenolata u kombinaciji sa drugim
imunosupreisvima (vidjeti dio 4.6).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su slučajevi namjernog ili slučajnog predoziranja lijekom
Myfortic, ali nijesu svi pacijenti doživjeli sa time povezane neželjene
događaje.
U onim slučajevima predoziranja gdje su prijavljeni neželjeni događaji,
ti događaji su spadali u poznati bezbjednosni profil klase (uglavnom
krvne diskrazije, sepsa...) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Mada se može primijeniti dijaliza za uklanjanje neaktivnog metabolita
glukouronid mikofenolne kiseline, ne može se očekivati da će ona
ukloniti klinički značajne količine aktivnog oblika mikofenolne
kiseline. To je velikim dijelom usljed vrlo visokog vezivanja
mikofenolne kiseline za proteine plazme od 97%. Uticajem enterohepatičke
cirkulacije na mikofenolnu kiselinu, sekvestranti žučne kiseline, poput
holestiramina, mogu da umanje sistemsku izloženost MFK-u.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi
ATC kod: L04AA06
Mikofenolna kiselina je potentni, selektivni, nekompetitivni i
reverzibilni inhibitor inozin- monofosfat- dehidrogenaze, koji inhibiše
de novo put sinteze guanozin nukleotida bez inkorporacije u DNK. Budući
da je proliferacija T- i B- limfocita presudno zavisna od de novo
sinteze purina, dok druge ćelije mogu da koriste alternativne puteve,
mikofenolna kiselina ima mnogo potentniji citostatski efekat na
limfocite nego na druge ćelije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne primjene, mikofenolat natrijum se ekstenzivno resorbuje.
Vezano za želudačnu otpornost ovojnice tablete, vrijeme do maksimalne
koncentracije mikofenolne kiseline (T_(max)) bilo je približno 1,5 do 2
sata. Približno 10 % svih jutarnjih farmakokinetičkih profila je
pokazalo odloženi T_(max) ponekad i za nekoliko sati, bez očekivanih
posljedica na 24 časovnu/dnevnu izloženost mikofenolnoj kiselini.
Kod pacijenata sa stabilnim bubrežnim transplantom na imunosupresiji
baziranoj na ciklosporinu, gastrointestinalna resorpcija mikofenolne
kiseline bila je 93%, a apsolutna bioraspoloživost 72%. Farmakokinetika
lijeka Myfortic je dozno proporcionalna i linearna u ispitivanom doznom
rasponu od 180 do 2160 mg.
U poređenju sa stanjem natašte, primjena pojedinačne doze od 720 mg
lijeka Myfortic sa obrokom bogatim mastima (55 g masti, 1000 kalorija)
nije imalo efekta na sistemsku izloženost mikofenolnoj kiselini (PIK),
što je najrelevantniji farmakokinetički parametar vezan za efikasnost.
Međutim došlo je do smanjenja od 33% u maksimalnoj koncentraciji
mikofenolne kiseline (C_(max)). Šta više, T_(lag) i T_(max) bili su
odloženi u prosjeku 3-5 sati, a nekoliko pacijenata imalo je T_(max) i
preko 15h. Uticaj hrane na lijek Myfortic može dovesti do preklapanja
resorpcije iz jednog intervala doziranja u drugi. Međutim, ovaj uticaj
se nije pokazao klinički značajnim.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže za mikofenolnu kiselinu je 50
litara. I mikofenolna kiselina i glukuronid mikofenolne kiseline se
visoko vezuju za proteine plazme, (97%, odnosno 82%). Koncentracija
slobodne mikofenolne kiseline može da se uveća u uslovima smanjenog
vezivanja za proteine (uremija, insuficijencija jetre, hipoalbuminemija,
istovremena primjena ljekova sa visokim vezivanjem za protein). To kod
pacijenata može da dovede do povećanog rizika od neželjenih dejstava
vezanih za mikofenolnu kiselinu.
Metabolizam
Mikofenolna kiselina se metaboliše uglavnom preko glukuronil-transferaze
stvaranjem fenolskog glukuronida mikofenolne kiseline (MFKG). MFKG je
dominantni metabolit mikofenolne kiseline i ne ispoljava biološku
aktivnost. Kod pacijenata sa stabilnim bubrežnim transplantom koji su na
imunosupresiji baziranoj na ciklosporinu, približno 28% oralne doze
lijeka Myfortic se konvertuje u MPAG putem presistemskog metabolizma.
Poluvrijeme eliminacije MFKG je duže od mikofenolne kiseline, iznosi
otprilike 16 sati, a klirens mu je 0,45 l/h.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije mikofenolne kiseline je približno 12 sati, a
klirens je 8,6 l/h. Mada su u urinu prisutne zanemarljive količine
mikofenolne kiseline (<1,0%), veći dio mikofenolne kiseline se izlučuje
urinom kao MFKG. MFKG izlučen u žuč je raspoloživ za dekonjugaciju
pomoću crijevne flore. Mikofenolna kiselina nastala iz ove dekonjugacije
se potom može ponovo resorbovati. Približno 6 do 8 sati poslije primjene
lijeka Myfortic može se izmjeriti nivo druge maksimalne koncentracije
mikofenolne kiseline, u skladu sa ponovnom resorpcijom dekonjugovane
mikofenolne kiseline. Postoji velika varijabilnost u najnižim
koncentracijama mikofenolne kiseline koja je svojstvena preparatima
mikofenolne kiseline, a visoke jutarnje najniže koncentracije lijeka
(C_(o)> 10 µg/ml) uočene su kod približno 2% pacijenata liječenih
lijekom Myfortic. Međutim,u svim studijama, PIK u stanju dinamičke
ravnoteže (0-12h), koji je indikativan za ukupnu izloženost, pokazao je
manju varijabilnost nego onaj koji odgovara najnižoj koncentraciji
lijeka C_(trough).
Farmakokinetika kod pacijenata sa presađenim bubregom i
imunosupresijom baziranoj na ciklosporinu
U tabeli 2 prikazani su srednji farmakokinetički parametri za
mikofenolnu kiselinu nakon primjene lijeka Myfortic. U ranom
posttransplantacionom periodu, srednja PIK mikofenolne kiseline i
srednja C_(max) mikofenolne kiseline bile su približno upola od onih
izmjerenih vrijednosti 6 mjeseci nakon transplantacije.
Tabela 2
Srednji (SD) Farmakokinetički parametri za mikofenolnu kiselinu (MFK)
nakon oralne primjene lijeka Myfortic kod pacijenata sa presađenim
bubregom i imunosupresijom baziranoj na ciklosporinu
+:---------------------------------+:------+:---------+:----------+:---------+
| Odrasle osobe, hronično, | Doza | Tmax*(h) | Cmax | PIK |
| višestruko doziranje, 720 mg dva | | | (µg/ml) | 0-12 |
| puta dnevno (Studija ERLB 301) | | | | (µg |
| | | | | ×h/ml) |
| n=48 | | | | |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| 14 dana poslije | 720 | 2 | 13,9 | 29,1 |
| transplantacije | mg | | (8,6) | (10,4) |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| 3 mjeseca poslije | 720 | 2 | 24,6 | 50,7 |
| transplantacije | mg | | (13,2) | (17,3) |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| 6 mjeseci poslije | 720 | 2 | 23,0 | 55,7 |
| transplantacije | mg | | (10,1) | (14,6) |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| Odrasle osobe, hronično, | Doza | Tmax* | Cmax | PIK |
| višestruko doziranje, 720 mg dva | | | | 0-12 |
| puta dnevno | | (h) | (µg/ml) | |
| | | | | (µg |
| 18 mjeseci poslije | | | | ×h/ml) |
| | | | | |
| transplantacije | | | | |
| | | | | |
| (studija ERLB 302) | | | | |
| | | | | |
| n=18 | | | | |
| +-------+----------+-----------+----------+
| | 720 | 1,5 | 18,9 | 57,4 |
| | mg | | (7,9) | (15,0) |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| Pedijatrija | Doza | Tmax* | Cmax | PIK |
| | | | (µg/ml) | 0-∞ |
| 450 mg/m² pojedinačna doza | | (h) | | |
| | | | | (µg |
| (Studija ERL 0106) | | | | ×h/ml) |
| | | | | |
| n=16 | | | | |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| | 450 | 2,5 | 31,9 | 74,5 |
| | mg/m² | | (18,2) | (28,3) |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
*srednje vrijednosti
Oštećenje bubrega
Izgleda da je farmakokinetika mikofenolne kiseline nepromjenjena u
rasponu od normalne funkcije do odsutnosti funkcije bubrega. Nasuprot
tome, izloženost MFKG se povećala sa smanjenjem bubrežne funkcije;
izloženost MFKG-u bila je približno 8 puta veća u stanju anurije.
Klirens MFK ili MFKG se nije mijenjao hemodijalizom. Slobodna
mikofenolna kiselina se takođe može značajno povećati u uslovima
insuficijencije bubrega. Ovo može biti uslovljeno smanjenjem vezivanja
mikofenolne kiseline za proteine plazme u prisustvu visoke koncentracije
uree u krvi.
Oštećenje jetre
Kod ispitanika sa alkoholnom cirozom, bolest parenhima jetre nije imala
uticaja na procese glukuronidacije MFK u jetri. Djelovanje bolesti jetre
na ovaj proces vjerovatno zavisi od konkretne bolesti. Međutim, bolest
jetre sa predominantnim oštećenjem žuči, poput primarne bilijarne
ciroze, može da pokaže drugačije efekte.
Pedijatrijska populacija i adolescenti
Podaci o primjeni lijeka Myfortic kod djece i adolescenata su
ograničeni. U gore navedenoj tabeli 2, srednja (SD) farmakokinetika
mikofenolne kiseline prikazana je za pedijatrijske pacijente (uzrasta
5-16 godina) sa stabilnim bubrežnim transplantom i imunosupresijom
zasnovanom na ciklosporinu. Srednja PIK mikofenolne kiseline pri dozi od
450 mg/m² bila je slična kao ona izmjerena kod odraslih koji su primili
720 mg lijeka Myfortic. Srednji prividni klirens mikofenolne kiseline
bio je približno 6,7 l/h/m².
Pol
Nema klinički značajnih razlika između polova u farmakokinetici lijeka
Myfortic.
Starije osobe
Farmakokinetika kod starijih osoba nije zvanično ispitivana. Izloženost
mikofenolnoj kiselini klinički značajno ne varira u zavisnosti od
uzrasta.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Hematopoezni i limfni sistem su bili primarno zahvaćeni sistemi tokom
toksikoloških studija sa ponovljenim dozama sprovedenim sa mikofenolat
natrijumom kod pacova i miševa. Aplastična, regenerativna anemija je
uočena kao toksičnost koja ograničava dozu za glodare izložene
mikofenolnoj kiselini. Procjena mijelograma je pokazala značajno
smanjenje broja eritroidnih ćelija (polihromatski eritroblasti i
normoblasti) i dozno zavisno uvećanje slezine i povećanje
ekstramedularne hematopoeze. Ovi efekti su se javljali pri nivoima
sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti
sa preporučenom dozom lijeka Myfortic od 1,44 g/dan kod pacijenata sa
bubrežnim transplantom.
Gastrointestinalni efekti zu zapaženi kod pasa kod sistemske izloženosti
jednake ili niže od kliničke izloženosti pri preporučenim dozama.
Izgleda da je profil nekliničke toksičnosti mikofenolne kiseline (u
obliku soli natrijuma) konzistentan sa neželjenim događajima uočenim kod
ljudi u kliničkim studijama, koje sada daju značajnije podatke za
populaciju pacijenata (vidjeti dio 4.8).
Mikofenolna kiselina je u tri genotoksična ispitivanja (in vitro
ispitivanje mišijeg limfoma, mikronukleusni test kod V79 ćelija kineskog
hrčka i in vivo mikronukleusni test koštane srži miša) pokazala
potencijal da izazove hromozomske aberacije. Ova dejstva se dovode u
vezu sa farmakodinamskim načinom djelovanja, tj. inhibicija sinteze
nukleotida u osjetljivim ćelijama. Ostali in vitro testovi za otkrivanje
genskih mutacija nijesu pokazali genotoksičnu aktivnost.
Mikofenolna kiselina (u vidu soli natrijuma) nije bila tumorogena kod
pacova i miševa. Najviša ispitivana doza u studijama karcinogenosti na
životinjama dovela je do približno 0,6-5 puta veće sistemske izloženosti
(PIK ili C_(max)) od one zabilježene kod pacijenata sa transplantacijom
bubrega pri preporučenoj kliničkoj dozi od 1,44 g/dan.
Mikofenolna kiselina (u vidu soli natrijuma) nema uticaja na fertilitet
mužjaka i ženki do doza pri kojima je zabilježena opšta toksičnost i
embriotoksičnost.
U studiji teratogenosti izvedenoj sa mikofenolom kiselinom (u vidu soli
natrijuma) kod pacova, već su kod doze od 1 mg/kg, zabilježene
malformacije potomstva, uključujući anoftalmiju, egzencefaliju i
umbilikusnu herniju. Sistemska izloženost pri ovoj dozi je 0,05 puta
veća od kliničke izloženosti pri dozi lijeka Myfortic od 1,44 g/dan
(vidjeti dio 4.6).
U studiji pre i postnatalnog razvoja pacova, mikofenolna kiselina (u
vidu soli natrijuma) je dovela do zastoja u razvoju (abnormalni
pupilarni refleks kod ženki i separacija prepucijuma kod mužjaka) pri
najvišim dozama od 3 mg/kg koja je takođe izazvala malformacije.
Mikofenolna kiselina (u vidu soli natrijuma) je pokazala fototoksični
potencijal u in vitro 3T3 NRU analizi fototoksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
skrob, kukuruzni;
povidon (K 30);
krospovidon;
laktoza, bezvodna;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film (obloga) tablete:
Myfortic, 180 mg, gastrorezistentna tableta:
hipromeloza ftalat;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
indigotin (indigo karmin) (E 132).
Myfortic, 360 mg, gastrorezistentna tableta:
hipromeloza ftalat;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
Myfortic tablete ne treba gnječiti, kako bi se očuvao integritet
enterične obloge (vidjeti dio 4.2).
Mikofenolat natrijum je pokazao teratogene efekte na pacove i kuniće
(vidjeti dio 4.6.). Izbjegavati inhalaciju ili direktan kontakt praha sa
kožom ili sluznicama, u slučaju da je potrebno mrvljenje tableta.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 10
gastrorezistentnih tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera
sa po 10 gastrorezistentnih tableta (ukupno 120 gastrorezistentnih
tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radović br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Myfortic, gastrorezistentna tableta, 180 mg, blister, 120
gastrorezistentnih tableta: 2030/25/9 - 9381
Myfortic, gastrorezistentna tableta, 360 mg, blister, 120
gastrorezistentnih tableta: 2030/25/10 - 9380
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 10.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Myfortic, 180 mg, gastrorezistentna tableta
Myfortic, 360 mg, gastrorezistentna tableta
INN: mikofenolna kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca: mikofenolat natrijum.
Myfortic, 180 mg, gastrorezistentna tableta: Jedna tableta sadrži 180 mg
mikofenolne kiseline u obliku mikofenolat natrijuma.
Myfortic, 360 mg, gastrorezistentna tableta: Jedna tableta sadrži 360 mg
mikofenolne kiseline u obliku mikofenolat natrijuma.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom: laktoza, bezvodna.
Myfortic, 180 mg, gastrorezistentna tableta: Jedna tableta sadrži 45 mg
laktoze, bezvodne.
Myfortic, 360 mg, gastrorezistentna tableta: Jedna tableta sadrži 90 mg
laktoze, bezvodne.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna tableta.
Myfortic, 180 mg, gastrorezistentna tableta:
Okrugle, fasetiranih ivica, svijetlozelene boje, filmom obložene tablete
koje na jednoj strani imaju utisnutu oznaku "C".
Myfortic, 360 mg, gastrorezistentna tableta:
Duguljaste, blijedo narandžastocrvene boje, filmom obložene tablete koje
na jednoj strani imaju utisnutu oznaku"CT".
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Myfortic je indikovan za profilaksu akutnog odbacivanja transplantata
kod pacijenata koji su primili alogeni bubrežni transplantat, a daje se
u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Myfortic moraju započeti i sprovoditi adekvatno
obučeni ljekari specijalisti sa iskustvom u transplantaciji organa.
Doziranje
Preporučena doza je 720 mg dva puta dnevno (dnevna doza 1440 mg ). Po
sadržaju mikofenolne kiseline (MFK) ova doza mikofenolat natrijuma
odgovara 1g mikofenolat mofetila dva puta dnevno (dnevna doza 2 g).
Za dodatne informacije o odgovarajućim terapijskim dozama mikofenolat
natrijuma i mikofenolat mofetila, vidjeti djelove 4.4 i 5.2.
Kod de novo pacijenata, primjenu lijeka Myfortic treba započeti u roku
od 72 sata nakon transplantacije.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Dostupni podaci nijesu dovoljni za utvrđivanje bezbjednosti i
efikasnosti primjene lijeka Myfortic kod djece i adolescenata. Postoje
ograničeni farmakokinetički podaci za pedijatrijske pacijente sa
presađenim bubregom (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Preporučena doza kod starijih pacijenata je 720 mg dva puta dnevno.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata koji imaju
postoperativno odloženu funkciju bubrežnog grafta (vidjeti dio 5.2).
Pacijente sa teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije <
25 ml/min•l,73 m²) treba pažljivo pratiti i dnevna doza lijeka Myfortic
ne treba prelaziti 1440 mg.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa presađenim bubregom
koji imaju teško oštećenje jetre.
Liječenje tokom odbacivanja
Odbacivanje bubrežnog transplantata ne dovodi do promjena u
farmakokinetici mikofenolne kiseline (MFK); nije potrebno smanjivanje
doze ili obustava primjene lijeka Myfortic.
Način primjene
Lijek Myfortic se može uzimati sa ili bez hrane. Pacijenti mogu izabrati
bilo koju opciju ali treba da se pridržavaju izabrane opcije (vidjeti
dio 5.2).
U svrhu očuvanja gastrorezistentnog sloja, Myfortic tablete se ne smiju
lomiti.
Kada je neophodno lomiti Myfortic tabletu, potrebno je izbjegavati
inhalaciju praha ili direktan kontakt praha sa kožom ili sluzokožom. Ako
se ovaj kontakt ipak dogodi, detaljno operite sapunom i vodom; isperite
oči sa običnom vodom. Ovo je zbog teratogenog djelovanja mikofenolata.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Myfortic ne treba da koriste pacijenti koji pokazuju
preosjetljivost na mikofenolat natrijum, mikofenolnu kiselinu ili
mikofenolat mofetil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u
odjeljku 6.1.
Lijek Myfortic ne treba da koriste žene u reproduktivnom periodu koje ne
koriste visoko efikasne metode kontracepcije.
Terapiju lijekom Myfortic ne treba započeti kod žena u reproduktivnom
periodu bez prethodno urađenog testa na trudnoću kako bi se eliminisala
nenamerna upotreba u trudnoći (vidjeti dio 4.6).
Lijek Myfortic ne treba koristiti u trudnoći, osim ako ne postoji
odgovarajuća alternativna terapija za sprječavanje odbacivanja
transplantanta (vidjeti dio 4.6).
Lijek Myfortic ne treba davati ženama koje doje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti koji su na imunosupresivnom režimu koji uključuje kombinaciju
ljekova, uključujući i lijek Myfortic, izloženi su povećanom riziku od
razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno na koži (vidjeti dio 4.8).
Izgleda da je rizik vezan za intenzitet i trajanje imunosupresije prije
nego za primjenu bilo kog specifičnog lijeka. Da bi se smanjio rizik od
nastanka karcinoma kože, savjetuje se ograničavanje izlaganja sunčevoj
svjetlosti i UV svjetlosti nošenjem zaštitne odjeće i korišćenjem krema
za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.
Pacijente koji primaju lijek Myfortic treba upozoriti da odmah izvijeste
svoga ljekara o bilo kakvim znakovima infekcije, neočekivanim modricama,
krvarenjima ili bilo kojim drugim manifestacijama depresije kostne srži.
Pacijenti koji se liječe imunosupresivima, uključujući i lijek Myfortic,
imaju povećan rizik od nastanka oportunističkih infekcija (bakterijskih,
gljivičnih, virusnih i protozoalnih), infekcija sa smrtnim ishodom i
sepse (vidjeti dio 4.8). Među oportunističkim infekcijama su BK virusna
nefropatija i JC virusna progresivna multifokalna leukoencefalopatija
(PML). Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim
imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih ili stanja sa
smrtnim ishodom koje ljekari moraju uzeti u obzir prilikom postavljanja
diferencijalne dijagnoze kod imunosupresivnih pacijenata sa pogoršanjem
renalne funkcije ili neurološkim simptomima. Mikofenolna kiselina ima
citostatski efekat na B- i T- limfocite, te stoga može doći do povećanja
težine COVID-19 i treba razmotriti odgovarajuću kliničku akciju.
Postoje izvještaji o hipogamaglobulinemiji povezanoj sa rekurentnim
infekcijama koje su se javljale kod pacijenata koji su uzimali lijek
Myfortic u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. U nekim od ovih
slučajeva, prelazak sa MFK derivata na alternativne imunosupresive,
doveo je do vraćanja koncentracija IgG u serumu na normalu. Pacijentima
na terapiji lijekom Myfortic kod kojih se razvila rekurentna infekcija
treba izmjeriti serumske imunoglobuline. U slučaju stalno prisutne,
klinički značajne hipogamaglobulinemije, treba razmotriti odgovarajuću
kliničku terapiju uzimajući u obzir potentni citostatski efekat
mikofenolne kiseline na T-i B-limfocite.
Postoje izvještaji o bronhiektazijama kod pacijenata koji su uzimali
lijek Myfortic u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. U nekim od ovih
slučajeva, prelazak sa MFK derivata na druge imunosupresive, doveo je do
poboljšanja respiratornih simptoma. Rizik od bronhiektazija može biti
povezan sa hipogamaglobulinemijom ili sa direktnim efektom na pluća.
Takođe postoje pojedinačni izvještaji o intersticijumskoj plućnoj
bolesti (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da pacijenti koji razviju
perzistentne plućne simptome, kao što su kašalj i dispneja, budu
ispitani radi dokazivanja postojeće intersticijumske plućne bolesti.
Prijavljivana je reaktivacija hepatitisa B (HBV) ili hepatitisa C (HCV)
kod pacijenata koji su na terapiji imunosupresivima, uključujući
derivate mikofenolne kiseline (MFK) – lijek Myfortic i mikofenolat
mofetil (MFM). Preporučuje se praćenje inficiranih pacijenata zbog
kliničkih i laboratorijskih znakova HBV ili HCV infekcija.
Slučajevi izlolovane aplazije crvene loze (PRCA, od eng. pure red cell
aplasia) prijavljeni su kod pacijenata liječenih derivatima mikofenolne
kiseline (koji uključuju mikofenolat mofetil i mikofenolat natrijum) u
kombinaciji sa drugim imunosupresivnim ljekovima. Mehanizam izolovane
aplazije crvene loze izazvan derivatima mikofenolne kiseline je
nepoznat. Izolovana aplazija crvene loze može nestati sa sniženjem doze
ili obustavom terapije. Izmjene terapije lijekom Myfortic treba
sprovesti pod adekvatnim nadzorom primaoca transplantata kako bi se
smanjio rizik od odbacivanja grafta (vidjeti dio 4.8).
Pacijente koji primaju lijek Myfortic treba pratiti zbog krvnih
poremećaja (npr. neutropenije ili anemije- vidjeti dio 4.8), koji mogu
biti vezani za primjenu mikofenolne kiseline, ljekova koji se
primjenjuju istovremeno, virusnih infekcija ili kombinacije ovih uzroka.
Pacijentima koji uzimaju lijek Myfortic treba svake nedjelje tokom prvog
mjeseca kontrolisati kompletnu krvnu sliku, dvaput mjesečno tokom drugog
i trećeg mjeseca liječenja, potom jednom mjesečno tokom prve godine.
U slučaju razvoja krvnih poremećaja (npr. neutropenija sa apsolutnim
brojem neutrofila < 1,5 × 10³/mikrolitara ili anemija) može biti
potreban privremen ili trajni prekid primjene lijeka Myfortic.
Pacijente treba upozoriti da tokom liječenja mikofenolnom kiselinom,
vakcinacije mogu da budu manje efikasne, a da primjenu živih atenuisanih
vakcina treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Vakcinacija protiv gripa može biti od značaja. Ljekari treba da
konsultuju nacionalne vodiče u vezi sa vakcinacijom protiv gripa.
Pošto su derivati mikofenolne kiseline dovođeni u vezu sa povećanom
incidencom neželjenih događaja u digestivnom sistemu, uključujući i
rijetke slučajeve ulceracija, krvavljenja i perforacija u
gastrointestinalnom traktu, lijek Myfortic treba oprezno primjenjivati
kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću digestivnog sistema.
Preporučeno je da se lijek Myfortic ne primjenjuje istovremeno sa
azatioprinom, jer istovremena primjena ova dva lijeka nije ispitana.
Mikofenolna kiselina (u obliku natrijumove soli) i mikofenolat mofetil
se ne smiju bez razloga zamjenjivati ili izmjenjivati s obzirom da imaju
različite farmakokinetičke profile.
Lijek Myfortic se primjenjuje u kombinaciji sa kortikosteroidima i
ciklosporinom.
Postoji ograničeno iskustvo istovremene primjene sa terapijom indukcije
kao što su anti-T-limfocitni globulin ili baziliksimab. Efikasnost i
bezbjednost primjene lijeka Myfortic sa drugim imunosupresivnim
ljekovima (na primjer, takrolimus) nisu ispitivane.
Istovremena primjena lijeka Myfortic sa ljekovima koji utiču na
enterohepatičnu cirkulaciju, na primjer holestiramin ili aktivni ugalj,
može dovesti do sub-terapijske sistemske izloženosti mikofenolnoj
kiselini i smanjene efikasnosti.
Lijek Myfortic je inhibitor IMPDH (inozin- monofosfat- dehidrogenaze).
Zbog toga ga treba izbjegavati kod pacijenata sa rijetkim nasljednim
nedostatkom hipoksantin-guanin-fosforibozil-transferaze (HGPRT) kao kod
Lesch-Nyhan i Kelley-Seegmiller sindroma.
Terapija lijekom Myfortic se ne smije započinjati dok se ne dobije
negativan test na trudnoću. Moraju se koristiti efikasne metode
kontracepcije prije početka liječenja lijekom Myfortic, tokom liječenja
i tokom šest nedjelja nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6).
Teratogeni efekti
Mikofenolat je snažan humani teratogen. Prijavljeni su slučajevi
spontanih pobačaja (stopa od 45 do 49%) i kongenitalnih malformacija
(procijenjena stopa od 23 do 27%) zbog primjene mikofenolat mofetila u
toku trudnoće. Zbog toga, primjena lijeka Myfortic je kontraindikovana u
trudnoći osim ako ne postoji odgovarajuća alternativna terapija koja bi
spriječila odbacivanje transplantata. Pacijentkinje sa reproduktivnim
potencijalom treba upozoriti na rizike i na preporuke navedene u dijelu
4.6 (npr. metode kontracepcije, testiranje na trudnoću) prije
započinjanja terapije, tokom i nakon terapije lijekom Myfortic. Ljekari
treba da osiguraju da žene koji uzimaju mikofenolat razumeju rizik
štetnosti po dijete, potrebu djelotvorne kontracepcije, i potrebu da
odmah kontaktiraju ljekara ukoliko postoji mogućnost trudnoće.
Kontracepcija (vidjeti dio 4.6)
Zbog robusnosti kliničnih dokaza koji pokazuju visok rizik od pobačaja i
kongenitalnih malformacija kada se mikofenolat-mofetil primjenjuje tokom
trudnoće, potrebno je preduzeti sve mjere kako bi se izbjegla trudnoća
tokom terapije. Stoga, žene u reproduktivnom periodu prije započinjanja
terapije lijekom Myfortic, tokom terapije i 6 nedjelja nakon završetka
terapije moraju da koriste najmanje jedan oblik kontracepcije koji je
pouzdan (vidjeti dio 4.3); osim ako je apstinencija odabrana metoda
kontracepcije. Preporučuje se istovremena primjena dva međusobno
komplemetarna oblika kontracepcije kako bi se smanjila mogućnost
neuspjeha kontracepcije i neželjene trudnoće.
Za savjete za kontracepciju kod muškaraca vidjeti dio 4.6.
Dodatne mjere opreza
Pacijenti ne treba da doniraju krv tokom terapije i najmanje 6 nedjelja
nakon prestanka terapije mikofenolatom. Muškarci ne treba da doniraju
sjemenu tečnost tokom terapije i najmanje 90 dana nakon prekida terapije
mikofenolatom.
Lijek Myfortic sadrži natrijum.
Ovaj lijek sadrži 13 mg natrijuma u jednoj tableti lijeka od 180 mg, što
je ekvivalentno 0,65% od maksimalne dnevne količine od 2 g natrijuma za
odrasle koju preporučuje Svetska zdravstvena organizacija.
Ovaj lijek sadrži 26 mg natrijuma u jednoj tableti lijeka od 360 mg, što
je ekvivalentno 1,3% od maksimalne dnevne količine od 2 g natrijuma za
odrasle koju preporučuje Svetska zdravstvena organizacija.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Lijek Myfortic sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne treba da primjenjuju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Prijavljene su sljedeće interakcije između mikofenolne kiseline i drugih
ljekova:
Aciklovir i ganciklovir
Nijesu ispitivani potencijalni efekti istovremene primjene lijeka
Myfortic i aciklovira ili ganciklovira na supresiju kostne srži.
Povišene koncentracije MPAG (glukuronid mikofenolne kiseline) i
aciklovira/ganciklovira mogu se očekivati kada se aciklovir/ganciklovir
i lijek Myfortic primjenjuju istovremeno, zbog moguće kompeticije za
tubularnu sekreciju.
Promjene u farmakokinetici glukuronid mikofenolne kiseline su vjerovatno
bez kliničkog značaja kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. U
slučaju oštećenja funkcije bubrega, moguće je povećanje koncentracije u
plazmi i glukouronid mikofenolne kiseline i aciklovira/ganciklovira;
treba se pridržavati preporuka za doziranje aciklovira/ganciklovira i
takve pacijente treba pažljivo pratiti.
Gastroprotektivni ljekovi:
Antacidi koji sadrže magnezijum i aluminijum:
Istovremena primjena lijeka Myfortic i pojedinačne doze antacida koji
sadrže magnezijum i aluminijum rezultuje sa smanjenjem PIK za 37%
mikofenolne kiseline i smanjenjem maksimalne koncentracije mikofenolne
kiseline za 25%. Antacidi koji sadrže magnezijum i aluminijum mogu se
primjenjivati intermitentno za liječenje povremenih dispepsija.
Međutim, hronična svakodnevna primjena antacida koji sadrže magnezijum
i aluminijum sa lijekom Myfortic se ne preporučuje zbog mogućeg
smanjenja izloženosti MFK-u i smanjene efikasnosti.
Inhibitori protonske pumpe:
Kod zdravih ispitanika, nije opažena promjena u farmakokinetici
mikofenolne kiseline nakon istovremene primjene lijeka Myfortic i
pantoprazola primijenjenog u dozi od 40 mg dva puta dnevno tokom
četiri prethodna dana. Nema dostupnih podataka za ostale inhibitore
protonske pumpe primijenjene u visokim dozama.
Oralni kontraceptivi:
Studije interakcije između mofetilmikofenolata i oralnih kontraceptiva
nijesu pokazale interakcije. Uzimajući u obzirom metabolički profil
mikofenolne kiseline, ne očekuju se interakcije između lijeka Myfortic
i oralnih kontraceptiva.
Holestiramin i ljekovi koji vezuju žučne kiseline:
Potreban je oprez prilikom istovremene primjene holestiramina ili
ljekova koji vezuju žučnu kiselinu, na primjer sekvestrati žučne
kiseline ili oralni aktivni ugalj, zbog mogućnosti smanjenja
izloženosti MKF-u i time umanjenja efikasnosti lijeka Myfortic.
Ciklosporin:
Kad je interakcija proučavana kod stabilnih pacijenata sa bubrežnim
transplantatom, na farmakokinetiku ciklosporina nije uticala
koncentracija lijeka Myfortic u stanju ravnoteže. Poznato je da
ciklosporin smanjuje izloženost MFK-u kada se isovremeno primjenjuje
sa mikofenolat mofetilom. Kada se primjenjuje sa lijekom Myfortic,
ciklosporin može da smanji koncentraciju mikofenolne kiseline (za
približno 20%, izvedeno iz podataka sa mikofenolat mofetilom), ali
pravi obim ovog smanjenja nije poznat jer takve interakcije nijesu
ispitivane. Međutim, kako su sprovedene studije efikasnosti u
kombinaciji sa ciklosporinom, ova interakcija ne dovodi do promjene
preporuka za doziranje lijeka Myfortic. U slučaju prekida ili
obustavljanja primjene ciklosporina, doziranje lijeka Myfortic treba
ponovo procijeniti u odnosu na imunosupresivni režim.
Takrolimus:
U ukrštenoj studiji sa kalcineurinom kod stabilnih pacijenata sa
bubrežnim transplantatom, određivana je farmakokinetika lijeka
Myfortic u ravnotežnom stanju tokom terapije lijekom Neoral i
takrolimusom. Srednja PIK za mikofenolnu kiselinu bila je 19% viša
(90% Cl: -3, +47), dok je srednja PIK glukouronida mikofenolne
kiseline bila za oko 30% niža (90% Cl: 16, 42) tokom liječenja
takrolimusom u poređenju sa liječenjem lijekom Neoral. Dodatno,
intraindividualna varijabilnost PIK mikofenolne kiseline među
ispitanicima se udvostručila prelaskom sa primjene lijeka Neoral na
takrolimus. Kliničari treba da uzmu u obzir ovo povećanje PIK
mikofenolne kiseline i intraindividualne varijabilnosti, a podešavanje
doziranja lijeka Myfortic treba sprovoditi prema kliničkoj situaciji.
Potrebno je vršiti pažljivo kliničko praćenje kada se planira prelazak
sa jednog inhibitora kalcineurina na drugi.
Žive atenuisane vakcine:
Žive vakcine se ne smiju primjenjivati kod pacijenata sa oštećenim
imunim odgovorom. Odgovor antitijela na druge vakcine može biti
umanjen.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom dobu
Mora se izbjeći trudnoća tokom uzimanja mikofenolata. Stoga, žene sa
reproduktivnim potencijalom moraju koristiti najmanje jedan oblik
kontracepcije koji je pouzdan (vidjeti dio 4.3) prije početka, tokom i
još šest nedjelja nakon terapije lijekom Myfortic; osim ukoliko je
apstinencija odabrani metod kontracepcije. Preporučuje se istovremena
primjena dva komplementarna oblika kontracepcije.
Trudnoća
Lijek Myfortic je kontraindikovan u trudnoći osim ako ne postoji
odgovarajuća alternativna terapija koja bi spriječila odbacivanje
transplantata. Terapiju ne treba započinjati bez potvrde negativanog
rezultata testa na trudnoću kako bi se isključila nenamjerna upotreba u
trudnoći.
Pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom, na početku terapije, treba
upozoriti na povećan rizik od gubitka trudnoće i kongenitalnih
malformacija, i savetovati na prevenciju i planiranje trudnoće.
Prije započinjanja terapije lijekom Myfortic, žene u reproduktivnom
periodu treba da imaju 2 negativna testa na trudnoću, dobijena iz
uzoraka iz seruma ili urina sa osjetljivošću testa od najmanje 25 mili
i.j/ml kako bi se isključila nenamjerna izloženost embriona
mikofenolatu. Preporučuje se da drugi test treba uraditi 8 – 10 dana
nakon prvog testa. U slučaju transplantata dobijenih od donora koji su
preminuli, ukoliko nije moguće sprovesti dva testiranja u razmaku od 8
do 10 dana prije započinjanja terapije (zbog vremena dostupnosti organa
za transplantaciju), test na trudnoću se mora izvesti neposredno prije
započinjanja terapije i naredno testiranje izvršiti nakon 8-10 dana.
Testove na trudnoću treba ponoviti kada je klinički potrebno (npr. nakon
bilo kog nepridržavanja kontracepciji). Rezultate svih testova na
trudnoću treba diskutovati sa pacijentom. Ukoliko se desi trudnoća,
pacijentima se savjetuje da se odmah obrate svom ljekaru.
Mikofenolat je snažan humani teratogen, sa povećanim rizikom od
spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija u slučaju izlaganja
tokom trudnoće:
- Spontani pobačaji su prijavljeni kod 45 do 49 % trudnica koje su bile
izložene djelovanju mikofenolat mofetilu, u poređenju sa prijavljenom
incidencom između 12 i 33 % kod pacijentkinja pri transplantaciji
organa koje su na terapiji drugim imunosupresivima a ne mikofenolat
mofetilom.
- Na osnovu literaturnih podataka, kod 23 – 27 % slučajeva došlo je do
malformacija kod živorođenih beba kod žena koje su tokom trudnoće bile
izložene djelovanju mikofenolat mofetilu (u poređenju sa 2 do 3 %
živorođenih beba u ukupnoj populaciji i približno 4 do 5 % živorođenih
beba kod pacijentkinja pri transplantaciji organa koje su na terapiji
drugim imunosupresivima a ne mikofenolat mofetilom).
Kongenitalne malformacije, uključujući prijavljene slučajeve multiplih
malformacija, su praćene u postmarketinškom periodu kod djece
pacijenata koji su koristili lijek Myfortic u kombinaciji sa drugim
imunosupresivima tokom trudnoće. Najčešće su bile prijavljene sljedeće
malformacije:
- Poremećaji na nivou uha (npr. nepravilno formirano ili potpuno
odsustvo spoljnjeg uha), atrezija spoljašnjeg ušnog kanala (srednje
uho);
- Facijalne malformacije kao što su rascjep usne, rascjep nepca,
mikrognacija i hipertelorizam orbita;
- Poremećaji na nivou oka (npr. coloboma);
- Kongenitalna srčana bolest kao što su atrijalni i ventrikularni
septalni defekti;
- Malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);
- Traheo-ezofagusne malformacije (npr. atrezija ezofagusa);
- Malformacije nervnog sistema kao što je spina bifida;
- Bubrežne abnormalnosti.
Dodatno, prijavljeni su izolovani slučajevi sledećih malformacija:
- Mikroftalmija;
- Kongenitalna cista horoidnog pleksusa;
- Ageneza septum pellucidum-a;
- Ageneza olfaktornog nerva.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3).
Muškarci
Ograničeni klinički dokazi ne ukazuju na povećani rizik od malformacija
ili pobačaja koji prate izloženost mikofenolat-mofetilu očeva.
Mikofenolna kiselina je snažan teratogen. Nije poznato da li je
mikofenolna kiselina prisutna u sjemenoj tečnosti. Proračuni koji se
zasnivaju na podacima dobijenim kod životinja pokazuju da maksimalna
količina mikofenolne kiseline koja bi se potencijalno prenosila na žene
je toliko niska da je mala vjerovatnoća da bi to imalo efekta. Za
mikofenolat je pokazano da je u maloj mjeri genotoksičan u ispitivanjima
na životinjama u koncentracijama koje prevazilaze terapijsku izloženost
ljudi, tako da se ne može u potpunosti isključiti rizik od genotoksičnog
efekta na spermatozoide.
Stoga se preporučuju sljedeće mjere predostrožnosti: seksualno aktivne
muške pacijente ili njihove partnerke savjetovati da koriste pouzdani
oblik kontracepcije za vrijeme liječenja muškog pacijenta i još
najmanje 90 dana nakon prestanka primjene mikofenolata. Muški
pacijenti sa reproduktivnim potencijalom treba da budu svjesni
potencijalnog rizika u slučaju da postanu očevi i potrebno je da o
tome razgovaraju sa kvalifikovanim zdravstvenim stručnjakom.
Dojenje
Ograničeni podaci pokazuju da se mikofenolna kiselina izlučuje u humano
mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih štetnih posljedica mikofenolne kiseline
kod dojene odojčadi, lijek Myfortic je kontraindikovan kod dojilja
(vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Posebne studije koje bi procijenile uticaj lijeka Myfortic na plodnost
ljudi nijesu sprovedene. U studiji plodnosti mužjaka i ženki pacova
nijesu primijećeni efekti do doza od 40 mg/kg za mužjake odnosno 20
mg/kg za ženke (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Myfortic ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rada na mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća neželjena dejstva obuhvataju neželjene reakcije na lijek iz
kliničkih studija:
Maligniteti
Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju sa kombinacijama
ljekova, uključujući mikofenolnu kiselinu, izloženi su povećanom riziku
od razvoja limfoma i drugih maligniteta, naročito kože (vidjeti dio
4.4). Limfoproliferativna bolest ili limfom su se razvili kod 2 de novo
(0,9%) pacijenata i kod 2 pacijenta na terapiji održavanja (1,3%), koji
su primali lijek Myfortic do jedne godine. Nemelanomski karcinomi kože
javili su se kod 0,9% de novo i 1,8% pacijenata na terapiji održavanja
koji su primali Myfortic do jedne godine; ostali tipovi maligniteta
javili su se kod 0,5% de novo i 0,6% pacijenata na terapiji održavanja.
Oportunističke infekcije
Svi pacijenti sa transplantom izloženi su povećanom riziku od
oportunističkih infekcija; rizik se povećavao sa ukupnim
imunosupresivnim opterećenjem (vidjeti dio 4.4). Najčešće oportunističke
infekcije kod de novo pacijenata sa bubrežnim transplantom koji su
primali lijek Myfortic sa drugim imunosupresivima, u kontrolisanim
kliničkim studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantom, praćenim
jednu godinu, bile su citomegalovirus (CMV), kandidijaza i herpes
simpleks. CMV infekcije (serologija, viremija ili bolest) su bile
prijavljene kod 21,6% de novo i 1,9% pacijenata sa bubrežnim
transplantom na terapiji održavanja.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti generalno imaju veći rizik od neželjenih reakcija na
lijek zbog imunosupresije.
Ostale neželjene reakcije na lijek
Tabela 1 sadrži neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili
vjerovatno vezane sa primjenom lijeka Myfortic, a koje su zabilježene
u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata sa presađenim
bubregom, gde je lijek Myfortic primjenjivan u dozi od 1440 mg/dan
tokom 12 mjeseci, zajedno sa ciklosporin mikroemulzijom i
kortikosteroidima. Sastavljena je prema sistemima organa u skladu sa
MedDRA klasifikacijom.
Neželjene reakcije su razvrstane prema sljedećim kategorijama:
Veoma česte (≥1/10)
Česte (≥ 1/100 i < 1/10)
Povremene (≥ 1/1000 i < 1/100)
Rijetke (≥1/10 000 i <1/1000)
Veoma rijetke (≥ 1/10 000)
Tabela 1
+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+===========================================================+
| Veoma česte | Virusne, bakterijske i gljivične infekcije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Infekcije gornjeg respiratornog trakta, pneumonija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Infekcija rane, sepsa*, osteomijelitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Papilom kože *, bazocelularni karcinom*, Kapošijev |
| | sarkom*, limfoproliferativni poremećaj, karcinom |
| | skvamoznih ćelija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Leukopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Limfopenija*, neutropenija*, limfadenopatija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Hipoklacemija, hipokalemija, hiperurikemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Hiperkalemija, hipomagnezemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Anoreksija, hiperlipidemija, dijabetes melitus*, |
| | hiperholesterolemija*, hipofosfatemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Anksioznost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Abnormalni snovi*, poremećena percepcija stvarnosti*, |
| | nesanica* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Vrtoglavica , glavobolja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Tremor |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Konjunktivitis*, zamućen vid* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Tahikardija, ventrikularne ekstrasistole |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Hipertenzija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Hipotenzija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Limfocele* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Kašalj, dispneja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Intersticijumska plućna bolest, plućna kongestija*, |
| | šištanje pri disanju*, plućni edem* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Dijareja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Abdominalna distenzija, abdominalni bol, konstipacija, |
| | dispepsija, flatulencija, gastritis, mučnina, povraćanje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Abdominalna osjetljivost, gastrointestinalna hemoragija , |
| | podrigivanje, halitoza*, ileus*, ulceracija usne*, |
| | ezofagitis*, subileus*, promjena boje jezika*, suva |
| | usta*, gastroezofagusna refluksna bolest*, hiperplazija |
| | gingiva*, pankreatitis, opstrukcija izvodnog kanala |
| | parotidne žljezde*, peptički ulkus*, peritonitis* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Abnormalni funkcionalni testovi jetre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Akne, pruritus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Alopecija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Veoma česte | Artralgija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Mialgija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Artritis*, bol u leđima*, mišićni grčevi |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i uriniarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Povećanje kreatinina u krvi |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Hematurija*, nekroza bubrežnih tubula*, suženje uretre |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Impotencija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Česte | Astenija, zamor, periferni edemi, pireksija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Bolest slična gripu, edem donjih udova*, bol, ukočenost*, |
| | žeđ*, slabost* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Povremene | Kontuzija* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
* događaj prijavljen samo kod jednog pacijenta (od 372).
Napomena: pacijenti sa presađenim bubregom liječeni su sa 1440 mg lijeka
Myfortic dnevno do jedne godine. Sličan profil je viđen kod pacijenata
de novo i kod pacijenata na terapiji održavanja, mada je incidenca
neželjenih reakcija težila da bude niža kod pacijenata na održavanju.
Neželjene reakcije u periodu nakon stavljanja lijeka u promet:
Poremećaji krvi i limfnog sistema: Agranulocitoza
Poremećaji imunog sistema: Hipersenzitivna reakcija (uključujući
anafilaksu)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Osip
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene lijeka: Povremeno se
javljao de novo akutni inflamatorni sindrom povezan sa inhibitorima
sinteze purina koji je opisan u postmarketinškom iskustvu kao
paradoksalna proinflamatorna reakcija povezana sa mikofenolat mofetilom
i mikofenolnom kiselinom, koji se karakteriše povišenom tjelesnom
temperaturom, artralgijom, artritisom, bolom u mišićima i povišenim
zapaljenskim markerima. Izvještaji o slučajevima u literaturi su
pokazali brzo poboljšanje koje prati obustavu primjene lijeka.
Sljedeće neželjene reakcije pripisuju se jedinjenjima mikofenolne
kiseline kao klasni efekat:
Infekcije i infestacije:
Ozbiljne, životno ugrožavajuće infekcije, uključujući meningitis,
infektivni endokarditis, tuberkulozu i atipičnu mikobakterijsku
infekciju. Kod pacijenata liječenih imunosupresivima, uključujući i
lijek Myfortic zabilježeni su slučajevi nefropatije povezane sa BK
virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) povezane sa JC virusom (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
Neutropenija, pancitopenija.
Slučajevi izolovane aplazije crvene loze (PRCA) su prijavljeni kod
pacijenata koji su liječeni derivatima mikofenolne kiseline (vidjeti dio
4.4).
Poremećaji imunskog sistema:
Hipogamaglobulinemija je prijavljivana kod pacijenata koji su uzimali
lijek Myfortic u kombinaciji sa drugim imunosupresivima.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Postoje pojedinačni izvještaji o intersticijumskoj plućnoj bolesti kod
pacijenata na terapiji lijekom Myfortic u kombinaciji sa drugim
imunosupresivima. Takođe postoje izvještaji o bronhiektazijama u
kombinaciji sa drugim imunosupresivima.
Primijećeni su izolovani slučajevi abnormalne morfologije neutrofila,
uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju, kod pacijenata liječenih
derivatima mikofenolne kiseline. Ove promjene nijesu povezane sa
oštećenom funkcijom neutrofila. Ove promjene mogu navesti na „pomjeranje
ulijevo“ u sazrijevanju neutrofila u hematološkim testovima, što se može
pogrešno protumačiti kao znak infekcije kod imunosuprimiranih
pacijenata, kao što su oni koji primjenjuju lijek Myfortic.
Gastrointestinalni poremećaji:
Kolitis, CMV gastritis, perforacija crijeva, gastrični ulkusi,
duodenalni ulkusi.
Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja:
Prijavljivani su slučajevi spontanih pobačaja kod pacijentkinja koje su
bile izložene djelovanju mikofenolata, uglavnom u prvom trimestru
trudnoće (vidjeti dio 4.6).
Kongenitalni poremećaji:
Kongenitalne malformacije su zabilježene kod djece čiji su roditelji
bili izloženi djelovanju mikofenolata u kombinaciji sa drugim
imunosupreisvima (vidjeti dio 4.6).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su slučajevi namjernog ili slučajnog predoziranja lijekom
Myfortic, ali nijesu svi pacijenti doživjeli sa time povezane neželjene
događaje.
U onim slučajevima predoziranja gdje su prijavljeni neželjeni događaji,
ti događaji su spadali u poznati bezbjednosni profil klase (uglavnom
krvne diskrazije, sepsa...) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Mada se može primijeniti dijaliza za uklanjanje neaktivnog metabolita
glukouronid mikofenolne kiseline, ne može se očekivati da će ona
ukloniti klinički značajne količine aktivnog oblika mikofenolne
kiseline. To je velikim dijelom usljed vrlo visokog vezivanja
mikofenolne kiseline za proteine plazme od 97%. Uticajem enterohepatičke
cirkulacije na mikofenolnu kiselinu, sekvestranti žučne kiseline, poput
holestiramina, mogu da umanje sistemsku izloženost MFK-u.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi
ATC kod: L04AA06
Mikofenolna kiselina je potentni, selektivni, nekompetitivni i
reverzibilni inhibitor inozin- monofosfat- dehidrogenaze, koji inhibiše
de novo put sinteze guanozin nukleotida bez inkorporacije u DNK. Budući
da je proliferacija T- i B- limfocita presudno zavisna od de novo
sinteze purina, dok druge ćelije mogu da koriste alternativne puteve,
mikofenolna kiselina ima mnogo potentniji citostatski efekat na
limfocite nego na druge ćelije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne primjene, mikofenolat natrijum se ekstenzivno resorbuje.
Vezano za želudačnu otpornost ovojnice tablete, vrijeme do maksimalne
koncentracije mikofenolne kiseline (T_(max)) bilo je približno 1,5 do 2
sata. Približno 10 % svih jutarnjih farmakokinetičkih profila je
pokazalo odloženi T_(max) ponekad i za nekoliko sati, bez očekivanih
posljedica na 24 časovnu/dnevnu izloženost mikofenolnoj kiselini.
Kod pacijenata sa stabilnim bubrežnim transplantom na imunosupresiji
baziranoj na ciklosporinu, gastrointestinalna resorpcija mikofenolne
kiseline bila je 93%, a apsolutna bioraspoloživost 72%. Farmakokinetika
lijeka Myfortic je dozno proporcionalna i linearna u ispitivanom doznom
rasponu od 180 do 2160 mg.
U poređenju sa stanjem natašte, primjena pojedinačne doze od 720 mg
lijeka Myfortic sa obrokom bogatim mastima (55 g masti, 1000 kalorija)
nije imalo efekta na sistemsku izloženost mikofenolnoj kiselini (PIK),
što je najrelevantniji farmakokinetički parametar vezan za efikasnost.
Međutim došlo je do smanjenja od 33% u maksimalnoj koncentraciji
mikofenolne kiseline (C_(max)). Šta više, T_(lag) i T_(max) bili su
odloženi u prosjeku 3-5 sati, a nekoliko pacijenata imalo je T_(max) i
preko 15h. Uticaj hrane na lijek Myfortic može dovesti do preklapanja
resorpcije iz jednog intervala doziranja u drugi. Međutim, ovaj uticaj
se nije pokazao klinički značajnim.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže za mikofenolnu kiselinu je 50
litara. I mikofenolna kiselina i glukuronid mikofenolne kiseline se
visoko vezuju za proteine plazme, (97%, odnosno 82%). Koncentracija
slobodne mikofenolne kiseline može da se uveća u uslovima smanjenog
vezivanja za proteine (uremija, insuficijencija jetre, hipoalbuminemija,
istovremena primjena ljekova sa visokim vezivanjem za protein). To kod
pacijenata može da dovede do povećanog rizika od neželjenih dejstava
vezanih za mikofenolnu kiselinu.
Metabolizam
Mikofenolna kiselina se metaboliše uglavnom preko glukuronil-transferaze
stvaranjem fenolskog glukuronida mikofenolne kiseline (MFKG). MFKG je
dominantni metabolit mikofenolne kiseline i ne ispoljava biološku
aktivnost. Kod pacijenata sa stabilnim bubrežnim transplantom koji su na
imunosupresiji baziranoj na ciklosporinu, približno 28% oralne doze
lijeka Myfortic se konvertuje u MPAG putem presistemskog metabolizma.
Poluvrijeme eliminacije MFKG je duže od mikofenolne kiseline, iznosi
otprilike 16 sati, a klirens mu je 0,45 l/h.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije mikofenolne kiseline je približno 12 sati, a
klirens je 8,6 l/h. Mada su u urinu prisutne zanemarljive količine
mikofenolne kiseline (<1,0%), veći dio mikofenolne kiseline se izlučuje
urinom kao MFKG. MFKG izlučen u žuč je raspoloživ za dekonjugaciju
pomoću crijevne flore. Mikofenolna kiselina nastala iz ove dekonjugacije
se potom može ponovo resorbovati. Približno 6 do 8 sati poslije primjene
lijeka Myfortic može se izmjeriti nivo druge maksimalne koncentracije
mikofenolne kiseline, u skladu sa ponovnom resorpcijom dekonjugovane
mikofenolne kiseline. Postoji velika varijabilnost u najnižim
koncentracijama mikofenolne kiseline koja je svojstvena preparatima
mikofenolne kiseline, a visoke jutarnje najniže koncentracije lijeka
(C_(o)> 10 µg/ml) uočene su kod približno 2% pacijenata liječenih
lijekom Myfortic. Međutim,u svim studijama, PIK u stanju dinamičke
ravnoteže (0-12h), koji je indikativan za ukupnu izloženost, pokazao je
manju varijabilnost nego onaj koji odgovara najnižoj koncentraciji
lijeka C_(trough).
Farmakokinetika kod pacijenata sa presađenim bubregom i
imunosupresijom baziranoj na ciklosporinu
U tabeli 2 prikazani su srednji farmakokinetički parametri za
mikofenolnu kiselinu nakon primjene lijeka Myfortic. U ranom
posttransplantacionom periodu, srednja PIK mikofenolne kiseline i
srednja C_(max) mikofenolne kiseline bile su približno upola od onih
izmjerenih vrijednosti 6 mjeseci nakon transplantacije.
Tabela 2
Srednji (SD) Farmakokinetički parametri za mikofenolnu kiselinu (MFK)
nakon oralne primjene lijeka Myfortic kod pacijenata sa presađenim
bubregom i imunosupresijom baziranoj na ciklosporinu
+:---------------------------------+:------+:---------+:----------+:---------+
| Odrasle osobe, hronično, | Doza | Tmax*(h) | Cmax | PIK |
| višestruko doziranje, 720 mg dva | | | (µg/ml) | 0-12 |
| puta dnevno (Studija ERLB 301) | | | | (µg |
| | | | | ×h/ml) |
| n=48 | | | | |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| 14 dana poslije | 720 | 2 | 13,9 | 29,1 |
| transplantacije | mg | | (8,6) | (10,4) |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| 3 mjeseca poslije | 720 | 2 | 24,6 | 50,7 |
| transplantacije | mg | | (13,2) | (17,3) |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| 6 mjeseci poslije | 720 | 2 | 23,0 | 55,7 |
| transplantacije | mg | | (10,1) | (14,6) |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| Odrasle osobe, hronično, | Doza | Tmax* | Cmax | PIK |
| višestruko doziranje, 720 mg dva | | | | 0-12 |
| puta dnevno | | (h) | (µg/ml) | |
| | | | | (µg |
| 18 mjeseci poslije | | | | ×h/ml) |
| | | | | |
| transplantacije | | | | |
| | | | | |
| (studija ERLB 302) | | | | |
| | | | | |
| n=18 | | | | |
| +-------+----------+-----------+----------+
| | 720 | 1,5 | 18,9 | 57,4 |
| | mg | | (7,9) | (15,0) |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| Pedijatrija | Doza | Tmax* | Cmax | PIK |
| | | | (µg/ml) | 0-∞ |
| 450 mg/m² pojedinačna doza | | (h) | | |
| | | | | (µg |
| (Studija ERL 0106) | | | | ×h/ml) |
| | | | | |
| n=16 | | | | |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
| | 450 | 2,5 | 31,9 | 74,5 |
| | mg/m² | | (18,2) | (28,3) |
+----------------------------------+-------+----------+-----------+----------+
*srednje vrijednosti
Oštećenje bubrega
Izgleda da je farmakokinetika mikofenolne kiseline nepromjenjena u
rasponu od normalne funkcije do odsutnosti funkcije bubrega. Nasuprot
tome, izloženost MFKG se povećala sa smanjenjem bubrežne funkcije;
izloženost MFKG-u bila je približno 8 puta veća u stanju anurije.
Klirens MFK ili MFKG se nije mijenjao hemodijalizom. Slobodna
mikofenolna kiselina se takođe može značajno povećati u uslovima
insuficijencije bubrega. Ovo može biti uslovljeno smanjenjem vezivanja
mikofenolne kiseline za proteine plazme u prisustvu visoke koncentracije
uree u krvi.
Oštećenje jetre
Kod ispitanika sa alkoholnom cirozom, bolest parenhima jetre nije imala
uticaja na procese glukuronidacije MFK u jetri. Djelovanje bolesti jetre
na ovaj proces vjerovatno zavisi od konkretne bolesti. Međutim, bolest
jetre sa predominantnim oštećenjem žuči, poput primarne bilijarne
ciroze, može da pokaže drugačije efekte.
Pedijatrijska populacija i adolescenti
Podaci o primjeni lijeka Myfortic kod djece i adolescenata su
ograničeni. U gore navedenoj tabeli 2, srednja (SD) farmakokinetika
mikofenolne kiseline prikazana je za pedijatrijske pacijente (uzrasta
5-16 godina) sa stabilnim bubrežnim transplantom i imunosupresijom
zasnovanom na ciklosporinu. Srednja PIK mikofenolne kiseline pri dozi od
450 mg/m² bila je slična kao ona izmjerena kod odraslih koji su primili
720 mg lijeka Myfortic. Srednji prividni klirens mikofenolne kiseline
bio je približno 6,7 l/h/m².
Pol
Nema klinički značajnih razlika između polova u farmakokinetici lijeka
Myfortic.
Starije osobe
Farmakokinetika kod starijih osoba nije zvanično ispitivana. Izloženost
mikofenolnoj kiselini klinički značajno ne varira u zavisnosti od
uzrasta.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Hematopoezni i limfni sistem su bili primarno zahvaćeni sistemi tokom
toksikoloških studija sa ponovljenim dozama sprovedenim sa mikofenolat
natrijumom kod pacova i miševa. Aplastična, regenerativna anemija je
uočena kao toksičnost koja ograničava dozu za glodare izložene
mikofenolnoj kiselini. Procjena mijelograma je pokazala značajno
smanjenje broja eritroidnih ćelija (polihromatski eritroblasti i
normoblasti) i dozno zavisno uvećanje slezine i povećanje
ekstramedularne hematopoeze. Ovi efekti su se javljali pri nivoima
sistemske izloženosti ekvivalentnim ili manjim od kliničke izloženosti
sa preporučenom dozom lijeka Myfortic od 1,44 g/dan kod pacijenata sa
bubrežnim transplantom.
Gastrointestinalni efekti zu zapaženi kod pasa kod sistemske izloženosti
jednake ili niže od kliničke izloženosti pri preporučenim dozama.
Izgleda da je profil nekliničke toksičnosti mikofenolne kiseline (u
obliku soli natrijuma) konzistentan sa neželjenim događajima uočenim kod
ljudi u kliničkim studijama, koje sada daju značajnije podatke za
populaciju pacijenata (vidjeti dio 4.8).
Mikofenolna kiselina je u tri genotoksična ispitivanja (in vitro
ispitivanje mišijeg limfoma, mikronukleusni test kod V79 ćelija kineskog
hrčka i in vivo mikronukleusni test koštane srži miša) pokazala
potencijal da izazove hromozomske aberacije. Ova dejstva se dovode u
vezu sa farmakodinamskim načinom djelovanja, tj. inhibicija sinteze
nukleotida u osjetljivim ćelijama. Ostali in vitro testovi za otkrivanje
genskih mutacija nijesu pokazali genotoksičnu aktivnost.
Mikofenolna kiselina (u vidu soli natrijuma) nije bila tumorogena kod
pacova i miševa. Najviša ispitivana doza u studijama karcinogenosti na
životinjama dovela je do približno 0,6-5 puta veće sistemske izloženosti
(PIK ili C_(max)) od one zabilježene kod pacijenata sa transplantacijom
bubrega pri preporučenoj kliničkoj dozi od 1,44 g/dan.
Mikofenolna kiselina (u vidu soli natrijuma) nema uticaja na fertilitet
mužjaka i ženki do doza pri kojima je zabilježena opšta toksičnost i
embriotoksičnost.
U studiji teratogenosti izvedenoj sa mikofenolom kiselinom (u vidu soli
natrijuma) kod pacova, već su kod doze od 1 mg/kg, zabilježene
malformacije potomstva, uključujući anoftalmiju, egzencefaliju i
umbilikusnu herniju. Sistemska izloženost pri ovoj dozi je 0,05 puta
veća od kliničke izloženosti pri dozi lijeka Myfortic od 1,44 g/dan
(vidjeti dio 4.6).
U studiji pre i postnatalnog razvoja pacova, mikofenolna kiselina (u
vidu soli natrijuma) je dovela do zastoja u razvoju (abnormalni
pupilarni refleks kod ženki i separacija prepucijuma kod mužjaka) pri
najvišim dozama od 3 mg/kg koja je takođe izazvala malformacije.
Mikofenolna kiselina (u vidu soli natrijuma) je pokazala fototoksični
potencijal u in vitro 3T3 NRU analizi fototoksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
skrob, kukuruzni;
povidon (K 30);
krospovidon;
laktoza, bezvodna;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film (obloga) tablete:
Myfortic, 180 mg, gastrorezistentna tableta:
hipromeloza ftalat;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
indigotin (indigo karmin) (E 132).
Myfortic, 360 mg, gastrorezistentna tableta:
hipromeloza ftalat;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
Myfortic tablete ne treba gnječiti, kako bi se očuvao integritet
enterične obloge (vidjeti dio 4.2).
Mikofenolat natrijum je pokazao teratogene efekte na pacove i kuniće
(vidjeti dio 4.6.). Izbjegavati inhalaciju ili direktan kontakt praha sa
kožom ili sluznicama, u slučaju da je potrebno mrvljenje tableta.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 10
gastrorezistentnih tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera
sa po 10 gastrorezistentnih tableta (ukupno 120 gastrorezistentnih
tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radović br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Myfortic, gastrorezistentna tableta, 180 mg, blister, 120
gastrorezistentnih tableta: 2030/25/9 - 9381
Myfortic, gastrorezistentna tableta, 360 mg, blister, 120
gastrorezistentnih tableta: 2030/25/10 - 9380
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 10.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine