+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Multaq^(®), film tableta, 400mg |
| |
| blister, 6x10 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Sanofi Winthrop Industrie |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1 rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, 33565 Carbon |
| | Blanc Cedex, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Sanofi-Aventis d.s.d. - Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Moskovska 69, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------------+----------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| MULTAQ^(®) 400mg, film tableta |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | dronedaron |
+----------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 400 mg dronedarona (u obliku dronedaron hidrohlorida). |
| |
| Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom: |
| |
| Jedna film tableta sadrži 41,65 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Lista svih pomoćnih supstanci nalazi se u dijelu 6.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Bijele, ovalne tablete sa utisnute dvije talasaste crte na jednoj strani i oznakom „4142“ na drugoj strani. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Multaq^(®) je indikovan za održavanje sinusnog ritma nakon uspješne kardioverzije kod odraslih, klinički stabilnih pacijenata sa |
| paroksizmalnom ili perzistentnom atrijalnom fibrilacijom (AF). Zbog svog sigurnosnog profila (vidjeti djelove 4.3 i 4.4), lijek Multaq^(®) |
| treba propisivati samo nakon što su razmotrene ostale terapijske opcije. |
| |
| Lijek Multaq^(®) ne treba primjenjivati kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore ili kod pacijenata sa tekućim ili prethodnim |
| epizodama srčane insuficijencije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapija treba da bude započeta i praćena pod nadzorom ljekara specijaliste (vidjeti dio 4.4). Terapija lijekom Multaq^(®) može se započeti |
| u ambulantnim uslovima. |
| |
| Treba prekinuti terapiju antiaritmicima klase I i III (kao što su flekainid, propafenon, kvinidin, dizopiramid, dofetilid, sotalol, |
| amjodaron) prije započinjanja terapije llijekom Multaq^(®). Postoje ograničene informacije o optimalnom vremenu za prebacivanje sa |
| amjodarona na Multaq^(®). Treba uzeti u obzir da dejstvo amjodarona nakon prekida terapije može trajati dugo zbog njegovog dugog poluvremena |
| eliminacije. Ako je prebacivanje planirano, treba ga sprovesti pod nadzorom ljekara specijaliste (vidjeti dijelove 4.3 i 5.1). |
| |
| Način primjene |
| |
| Preporučena doza za odrasle je 400 mg dva puta dnevno. Dnevna doza se uzima na sljedeći način: |
| |
| - jedna tableta uz jutarnji obrok, i |
| |
| - jedna tableta uz večernji obrok. |
| |
| Sok od grejpfruta ne treba konzumirati istovremeno sa lijekom Multaq^(®) (vidjeti dio 4.5). |
| |
| U slučaju da propusti dozu lijeka, pacijent ne treba da duplira dozu, već samo da narednu dozu uzme u uobičajeno vrijeme. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Sigurnost i efikasnost lijeka Multaq^(®) kod djece mlađe od 18 godina još nije utvrđena. Raspoloživi podaci ne postoje. |
| |
| Osobe starije životne dobi |
| |
| U pogledu efikasnosti i bezbjednosti nije bilo razlike između starijih pacijenata koji ne boluju od drugih kardiovaskularnih oboljenja i |
| mlađih pacijenata. Treba biti oprezan kod pacijenata ≥ 75 godina starosti kada je prisutan komorbititet (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1). |
| Iako je koncentracija lijeka u plazmi kod starijih pacijentkinja, u farmakokinetičkoj studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima, bila |
| povišena, smatra se da prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti djelove 5.1 i 5.2.). |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Pošto nema podataka o primjeni lijeka Multaq^(®) kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, primjena lijeka kod ovih pacijenata je |
| kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre blagog do umjerenog intenziteta prilagođavanje doze |
| nije potrebno (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Renalna insuficijencija |
| |
| Lijek Multaq^(®) je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina (CrCl) < 30ml/min) (vidjeti dio |
| 4.3). Kod ostalih pacijenata sa insuficijencijom bubrega prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. |
| |
| - AV-blok II ili III stepena, kompletan blok grane, distalni blok, disfunkcija sinusnog čvora, defekt atrijalnog provođenja ili sindrom |
| bolesnog sinusa (osim ako se koristi zajedno sa aktivnim pejsmejkerom). |
| |
| - Bradikardija <50 otkucaja/min (bpm) |
| |
| - Permanentna AF ili AF u trajanju dužem od 6 mjeseci (ili nepoznatog trajanja), a pokušaje da se vrati sinusni ritam ljekar više ne |
| razmatra |
| |
| - Hemodinamski nestabilni pacijenti |
| |
| - Srčana insuficijencija, novoustanovljena ili u anamnezi, ili sistolna disfunkcija lijeve komore |
| |
| - Pacijenti kod kojih su se pojavili hepatički i pulmonalni toksički efekti u vezi sa prethodnom primjenom amjodarona |
| |
| - Istovremena primjena sa jakim inhibitorima citohroma P450(CYP)3A4, kao što je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, |
| telitromicin, klaritromicin, nafazodon i ritonavir (vidjeti dio 4.5) |
| |
| - Ljekovi koji indukuju nastanak torsades de pointes, kao što su fenotiazini, cisaprid, bepridil, triciklični antidepresivi, terfenadin i |
| neki oralni makrolidi (kao što je eritromicin), antiaritmici klase I i III (vidjeti dio 4.5) |
| |
| - QTc-Bazett interval ≥ 500 msec |
| |
| - Teška insuficijencija jetre |
| |
| - Teška insuficijencija bubrega (CrCl < 30ml/min) |
| |
| - Istovremena primjena sa dabigatranom. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preporučuje se pažljivo praćenje tokom primjene dronedarona putem redovne procjene srčane, hepatičke i plućne funkcije (vidjeti ispod). Ako |
| se AF ponovo pojavi treba razmotriti prekid terapije dronedaronom. Terapiju dronedaronom treba zaustaviti tokom liječenja u slučaju da |
| pacijent razvije bilo koje od stanja koje će dovesti do pojave kontraindikacija, kao što je navedeno u dijelu 4.3. Neophodno je praćenje |
| prilikom istovremene primjene ljekova kao što je digoksin i antikoagulansi. |
| |
| Pacijenti koji razviju permanentnu AF tokom terapije |
| |
| Kliničko ispitivanje kod pacijenata sa permanentnom AF (AF u trajanju od najmanje 6 mjeseci) i kardiovaskularnim faktorima rizika prekinuto |
| je u ranoj fazi zbog pojave povećanog broja kardiovaskularnih smrti, moždanih udara i srčanih insuficijencija kod pacijenata koji su bili na |
| terapiji lijekom Multaq^(®). Preporučuje se povremeno obavljanje EKG-a, najmanje jednom u 6 mjeseci. Ako pacijent na terapiji lijekom |
| Multaq^(®) razvije permanentnu AF, terapiju treba obustaviti. |
| |
| Pacijenti sa novoustanovljenom ili srčanom insuficijencijom u anamnezi ili sistolnom disfunkcijom lijeve komore |
| |
| Upotreba lijeka Multaq^(®) je kontraindikovana kod pacijenata koji su hemodinamski nestabilni, sa novoustanovljenom ili srčanom |
| insuficijencijom u anamnezi ili sistolnom disfunkcijom lijeve komore (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Pacijente treba pažljivo procjenjivati za pojavu simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Zabilježena su spontana prijavljivanja pojave |
| ili pogoršanja srčane insuficijencije tokom liječenja lijekom Multaq^(®). Pacijente treba posavjetovati da konsultuju svog ljekara ukoliko |
| primijete pojavu ili osjete znake i simptome srčane insuficijencije, kao što su dobijanje na tjelesnoj masi, pojava kardiogenih edema, ili |
| pogoršana dispnea. Ukoliko se srčana insuficijencija razvije, terapiju lijekom Multaq^(®) treba obustaviti. |
| |
| Pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću |
| |
| Treba biti oprezan kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću. |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Treba biti oprezan kod pacijenata starijih od 75 godina sa višestrukim komorbiditetom (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Kod pacijenata na terapiji lijekom Multaq^(®), tokom post-marketinškog praćenja, zabilježena je pojava hepatocelularnog oštećenja jetre, |
| uključujući i akutnu hepatičnu insuficijenciju opasnu po život. Testove koji određuju funkciju jetre treba uraditi prije početka terapije |
| dronedaronom, nakon jedne nedjelje i nakon mjesec dana od početka terapije, a onda ih treba ponavljati jednom mjesečno šest mjeseci, u 9. i |
| 12. mjesecu i periodično nakon toga. |
| |
| Ukoliko je vrijednost alanin aminotransferaze (ALT) povišena ≥ 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti, ALT treba ponovo |
| izmjeriti u narednih 48 do 72 sata. Ako se potvrdi da vrijednost ALT-a jeste povišena ≥3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih |
| vrijednosti, liječenje dronedaronom treba obustaviti. Odgovarajuće analize i bližu opservaciju pacijenta treba nastaviti sve do |
| normalizacije vrijednosti ALT-a. |
| |
| Pacijenti trebaju odmah da prijave svom ljekaru sve simptome potencijalnog oštećenja jetre (kao što su održavanje ili svaka nova pojava |
| abdominalnog bola, anoreksija, nauzeja, povraćanje, groznica, slabost, zamor, žutica, tamna boja urina ili svrab). |
| |
| Tretman povišenog nivoa kreatinina u plazmi |
| |
| Povećanje nivoa kreatinina u plazmi (srednja vrijednost povećanja 10 μmol/l) primijećeno je pri primjeni doze od 400 mg dva puta dnevno, |
| kako kod zdravih osoba tako i kod pacijenata. Do ovog povećanja kod većine pacijenata dolazi neposredno nakon uvođenja terapije, a plato se |
| postiže u narednih 7 dana. Preporučuje se da se, prije i 7 dana nakon uvođenja terapije dronedaronom, izvrši određivanje nivoa kreatinina u |
| plazmi. U slučaju da se uoči povećanje kreatininemije, tu vrijednost treba uzeti kao novu referentnu polaznu vrijednost, uzimajući u obzir |
| da se ova pojava može očekivati pri primjeni dronedarona. |
| |
| Rast kreatininemije ne mora nužno da vodi prekidu terapije ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzin II receptora. |
| |
| U post-marketinškom periodu su primijećena značajnija povećanja kreatinina nakon započinjanja terapije dronedaronom. U nekim slučajevima |
| takođe je prijavljivano povećanje uree u krvi i azotemije. U većini slučajeva su ova dejstva reverzibilna nakon prekida terapije. |
| |
| Pacijenti sa renalnom insuficijencijom |
| |
| Multaq^(®) je kontraindikovan kod pacijenata sa klirensom kreatinina CrCl < 30ml/min (vidjeti dio 4.3) |
| |
| Disbalans elektrolita |
| |
| Pošto kod pacijenata sa hipokalijemijom antiaritmici mogu biti neefikasni, ili čak imati aritmogeni efekat, prije početka i u toku terapije |
| dronedaronom mora se korigovati svaki deficit kalijuma ili magnezijuma. |
| |
| Produžavanje QT intervala |
| |
| Farmakološko dejstvo dronedarona može indukovati umjereno produžavanje QTc-Bazett intervala (oko10 msec) zbog produžene faze repolarizacije. |
| Ove promjene su vezane za terapijski efekat dronedarona i ne predstavljaju odraz toksičnosti. Tokom terapije ovim lijekom savjetuje se |
| praćenje pacijenata, uključujući i EKG (elektrokardiogram). Ukoliko je QTc-Bazett interval ≥ 500 msec, primjena dronedarona se mora |
| prekinuti (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Klinička iskustva pokazuju da dronedaron ima slab proaritmogeni efekat. U okviru studije ATHENA registrovano je smanjenje broja smrtnih |
| ishoda usljed aritmije (vidjeti dio 5.1). |
| |
| Ipak, proaritmogeni efekti mogu da se jave u određenim situacijama, kao što je istovremena upotreba ljekova koji mogu izazvati aritmiju |
| i/ili poremećaje elektrolita (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Prijavljivani su slučajevi intersticijalne bolesti pluća i plućne fibroze u post-marketinškom periodu. Pojava dispneje i neproduktivnog |
| kašlja može biti u vezi sa pulmonalnom toksičnošću i pacijente treba podvrgnuti pažljivoj kliničkoj procjeni. Ako se potvrdi pulmonalna |
| toksičnost, terapiju treba prekinuti. |
| |
| Interakcije (vidjeti dio 4.5) |
| |
| Digoksin |
| |
| Primjena dronedarona kod pacijenata liječenih digoksinom dovodi do povećanja koncentracije digoksina u plazmi što ubrzava pojavu simptoma i |
| znakova toksičnosti digoksina. Preporučuje se klinički, EKG i biološki monitoring, a dozu digoksina treba prepoloviti. Takođe je moguć i |
| sinergistički efekat na frekvencu srca i atrio-ventrikularnu provodljivost. |
| |
| Istovremenu primjenu beta-blokatora ili kalcijumskih antagonista sa depresivnim efektom na SA i AV čvor, treba sprovoditi sa oprezom. |
| Primjenu ovih ljekova treba započeti niskim dozama, a povećanje doze treba vršiti tek nakon procjene EKG-a. Kod pacijenata koji su već na |
| terapiji kalcijumskim antagonistima ili beta-blokatorima u vrijeme započinjanja terapije dronedaronom, treba uraditi EKG i prilagoditi dozu |
| ako je potrebno. |
| |
| Antikoagulansi |
| |
| Pacijenti treba da budu na odgovarajućoj antikoagulacionoj terapiji shodno kliničkim smjernicama za terapiju AF. Internacionalni |
| normalizovani odnos (INR) treba pažljivo pratiti nakon započinjanja terapije dronedaronom kod pacijenata koji su već na terapiji |
| antagonistima vitamina K, kao što je označeno u njihovom uputstvu. |
| |
| Upotreba jakih induktora CYP3A4 kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin ili kantarion se ne preporučuje. |
| |
| MAO inhibitori mogu smanjiti klirens aktivnih metabolita dronedarona i zato ih treba oprezno koristiti. |
| |
| Statine treba upotrebljavati uz oprez. Upotrebu započeti nižim inicijalnim dozama i nastaviti nižim dozama održavanja uz stalno praćenje |
| pacijenata na pojavu znakova mišićne toksičnosti. |
| |
| Pacijente treba upozoriti da izbjegavaju unos namirnica koje sadrže sok od grejpfruta dok su na terapiji dronedaronom. |
| |
| Pacijenti sa netolerancijom galaktoze |
| |
| Zbog prisustva laktoze u lijeku, pacijenti sa rijetkim hereditarnim problemima netolerancije galaktoze, Lap deficijencije laktaze ili |
| malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lijek. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dronedaron se prvenstveno metaboliše putem CYP3A4 (vidjeti dio 5.2). Stoga, inhibitori i induktori CYP3A4 imaju potencijal za interakcije sa |
| dronedaronom. |
| |
| Dronedaron je umjeren inhibitor CYP3A4, slab inhibitor CYP2D6 i snažan inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Stoga, dronedaron ima potencijal za |
| interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem P-glikoproteina, CYP3A4 ili CYP2D6. Dronedaron i/ili njegovi metaboliti, in vitro |
| inhibiraju transportne proteine iz grupe transportera organskih anjona (OAT), polipeptidnih transportera organskih anjona (OATP) i |
| transportera organskih katjona (OKT). Dronedaron nema značajan potencijal za inhibiciju CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 i CYP2B6. |
| |
| Potencijalne farmakodinamske interakcije se mogu očekivati sa beta-blokatorima, antagonistima kalcijuma i digitalisom. |
| |
| Ljekovi koji indukuju torsades de pointes |
| |
| Istovremena primjena ljekova koji indukuju torsades de pointes (npr. fenotiazina, cisaprida, bepridila, tricikličnih antidepresiva, nekih |
| oralnih makrolida (kao što je eritromicin), terfenadina i antiaritmika klase I i III) je kontraindikovana zbog potencijalnog rizika od |
| proaritmogenog djelovanja (vidjeti dio 4.3). Takođe je potreban oprez pri istovremenoj primjeni sa beta-blokatorima ili digoksinom. |
| |
| Efekti drugih ljekova na Multaq^(®) |
| |
| Snažni inhibitori CYP3A4 |
| |
| Ponovljena primjena ketokonazola u dozi od 200 mg dnevno imala je za posljedicu 17 puta veću izloženost dronedaronu. Zbog toga je |
| istovremena primjena ketokonazola, kao i drugih snažnih inhibitora CYP3A4, kao što su itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, ritonavir, |
| telitromicin, klaritromicin, ciklosporin i nafazodon kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Umjereni/slabi inhibitori CYP3A4 |
| |
| Eritromicin |
| |
| Eritromicin, iz grupe oralnih makrolida, može indukovati torsades de pointes, i kao takav je kontraindikovan (vidjeti dio 4.3) Ponovljene |
| doze eritromicina (500 mg tri puta dnevno 10 dana) dovode do 3,8 puta veće izloženosti dronedaronu u ravnotežnom stanju (steady-state). |
| |
| Kalcijumski antagonisti |
| |
| Kalcijumski antagonisti, diltiazem i verapamil, su supstrati i/ili umjereno jaki inhibitori CYP3A4. Osim toga, diltiazem i verapamil, zbog |
| svojih svojstava da usporavaju srčanu frekvenciju, posjeduju potencijal za farmakodinamske interakcije sa dronedaronom. |
| |
| Primjena ponovljenih doza diltiazema (240 mg dva puta dnevno), verapamila (240 mg jednom dnevno) i nifedipina (20 mg dva puta dnevno) dovodi |
| do povjećanja izloženosti dronedaronu 1,7, 1,4, odnosno 1,2 puta. Istovremena primjena dronedarona (400 mg dva puta dnevno) povećava |
| izloženost kalcijumskim antagonistima (1,4 puta za verapamil i 1,5 puta za nisoldipin). U kliničkim ispitivanjima kod 13% pacijenata |
| istovremeno su primjenjivani kalcijumski antagonisti i dronedaron, što nije dovelo do povećanja rizika od hipotenzije, bradikardije i srčane |
| insuficijencije. |
| |
| Uopšte, zbog farmakokinetičke i moguće farmakodinamske interakcije, istovremenu primjenu dronedarona i kalcijumskih antagonista sa efektima |
| depresije sinusnog i atrio-ventrikularnog čvora, (npr. verapamil i diltiazem), treba sprovoditi oprezno. Primjenu ovih ljekova treba |
| započeti sa niskim dozama, a dozu povećati tek nakon procjene EKG-a. Kod pacijenata koji su već na terapiji kalcijumskim antagonistima u |
| vrijeme započinjanja terapije dronedaronom, potrebno je uraditi EKG i po potrebi prilagoditi dozu kacijumskog antagoniste (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Ostali umjereno jaki/slabi CYP3A4 inhibitori |
| |
| Ostali umjereno jaki inhibitori CYP3A4 takođe bi mogli povećavati izloženost dronedaronu. |
| |
| Induktori CYP3A4 |
| |
| Rifampicin (600 mg jednom dnevno) smanjuje izloženost dronedaronu za 80%, s tim što se izloženost njegovom aktivnom metabolitu ne mijenja |
| značajno. Zbog smanjenja izloženosti dronedaronu ne preporučuje se istovremena primjena dronedarona i snažnih CYP3A4 induktora (kao što su |
| rifampicin, fenobarbiton, karbamazepin, fenitoin i kantarion). |
| |
| MAO inhibitori |
| |
| U in vitro studijama MAO je doprinijela metabolizmu aktivnog metabolita dronedarona. Klinički značaj ovog opažanja nije jasan (vidjeti |
| dijelove 4.4 i 5.2). |
| |
| Dejstvo lijeka Multaq^(®) na druge ljekove |
| |
| Interakcija sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP3A4 |
| |
| - Statini |
| |
| Dronedaron može povećati izloženost statinima koji se metabolišu putem CYP3A4 i/ili P-gp. Dronedaron |
| |
| (400 mg 2 x dnevno) povećava izloženost simvastatinu i simvastatinskoj kiselini 4, odnosno 2 puta. Pretpostavlja se da bi dronedaron mogao, |
| takođe, da poveća izloženost i lovastatinu, i to u istoj mjeri kao i kod simvastatinske kiseline. Postoji slaba interakcija između |
| dronedarona i atorvastatina (koja rezultira povećanjem izloženosti atorvastatinu u prosjeku 1.7 puta). Postoji slaba interakcija između |
| dronedarona i statina koji se transportuju pomoću OATP, kao što je rosuvastatin (koja rezultira povećanjem izloženosti rosuvastatinu u |
| prosjeku 1.4 puta). |
| |
| U kliničkim ispitivanjima istovremena primjena dronedarona i statina koji se metabolišu putem CYP3A4 nije dovodila u pitanje bezbjednost |
| terapije. Ipak, spontano su prijavljeni slučajevi rabdomiolize kada je dronedaron primijenjen u kombinaciji sa statinom (posebno sa |
| simvastatinom), tako da istovremenu primjenu statina treba sprovoditi oprezno. Terapiju statinima treba započeti nižim dozama i nastaviti sa |
| nižim dozama održavanja, uz pažljivo praćenje pacijenata na pojavu kliničkih znakova mišićne toksičnosti (vidjeti dio 4.4). |
| |
| - Kalcijumski antagonisti |
| |
| Interakcije dronedarona sa kalcijumskim antagonistima opisane su u prethodnom tekstu (vidjeti dio 4.4). |
| |
| - Imunosupresivni ljekovi |
| |
| Dronedaron može povećati koncentracije imunosupresivnih ljekova (takrolimus, sirolimus, everolimus i ciklosporin) u plazmi. Ukoliko se ovi |
| ljekovi primjenjuju istovremeno sa dronedaronom, preporučuje se praćenje njihovih koncentracija u plazmi, kao i odgovarajuće podešavanje |
| doziranja. |
| |
| - Oralni kontraceptivi |
| |
| Kod zdravih ispitanica koje su istovremeno uzimale dronedaron (800 mg 2 x dnevno) i oralne kontraceptive, nije registrovano smanjenje nivoa |
| etinilestradiola, kao ni levonorgestrela. |
| |
| Interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP2D6: beta-blokatori, antidepresivi |
| |
| - Beta-blokatori |
| |
| Dronedaron može da poveća izloženost beta-blokatorima koji se metabolišu putem CYP2D6. Pored toga, |
| |
| beta-blokatori posjeduju potencijal i za farmakodinamske interakcije sa dronedaronom. Dronedaron, u dozi od 800 mg dnevno, povećava |
| izloženost metoprololu 1,6 puta, a izloženost propranololu 1,3 puta (tj. znatno ispod šestostruke razlike registrovane između osoba sa |
| slabim i onih sa ekstenzivnim CYP2D6 metabolizmom). U kliničkim studijama, bradikardija je češće registrovana pri kombinovanoj primjeni |
| dronedarona sa beta-blokatorima. |
| |
| Istovremena primjena beta-blokatora sa dronedaronom zahtijeva oprez zbog farmakokinetičkih i mogućih farmakodinamskih interakcija. Primjenu |
| ovih ljekova treba započeti sa niskim dozama, a dozu povećati tek nakon procjene EKG-a. Kod pacijenata koji su već na terapiji |
| beta-blokatorima u vrijeme započinjanja terapije dronedaronom, treba uraditi EKG i po potrebi prilagoditi dozu beta-blokatora (vidjeti dio |
| 4.4). |
| |
| - Antidepresivi |
| |
| Pošto je dronedaron slab inhibitor CYP2D6, smatra se da bi mogao da ima ograničene interakcije sa antidepresivima koji se metabolišu putem |
| CYP 2D6. |
| |
| Interakcije sa P-gP supstratima |
| |
| - Digoksin |
| |
| Dronedaron (u dozi od 400 mg dva puta dnevno) putem inhibicije P-gP transportera, povećava izloženost digoksinu 2,5 puta. Osim toga, |
| digitalis posjeduje potencijal za farmakodinamske interakcije sa dronedaronom. Moguć je sinergistički efekat na srčani ritam i |
| atrio-ventrikularnu provodljivost. U kliničkim ispitivanjima, pri istovremenoj primjeni dronedarona i digitalisa, registrovani su povišeni |
| nivoi digitalisa i/ili gastrointestinalni poremećaji koji ukazuju na toksičnost digitalisa. |
| |
| Dozu digoksina treba smanjiti za približno 50%, nivoe digoksina u serumu treba pažljivo pratiti a savjetuje se i kliničko i EKG praćenje. |
| |
| - Dabigatran |
| |
| Pri istovremenoj primjeni dabigatran eteksilata 150 mg jednom dnevno i dronedarona 400 mg dva puta dnevno, vrijednosti PIK0-24 bile su |
| povećane za 100%, a vrijednosti C_(max) za 70%. Ne postoje raspoloživi klinički podaci o istovremenoj primjeni ovih ljekova kod pacijenata |
| sa AF, pa je njihova istovremena primjena kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Interakcije sa varfarinom i losartanom (supstratima CYP 2C9) |
| |
| - Varfarin i drugi antagonisti vitamina K |
| |
| Dronedaron (600 mg dva puta dnevno) povećava nivo S-varfarina 1,2 puta, bez uticaja na nivo R varfarina, pri čemu se INR povećava za samo |
| 1,07 puta. |
| |
| Međutim, zabilježen je klinički značajan porast INR (≥ 5), obično jednu nedjelju nakon početka primjene, kod pacijenata koji su istovremeno |
| primali i oralne antikoagulanse. Shodno tome, INR vrijednosti treba pratiti nakon započinjanja primjene dronedarona kod pacijenata koji su |
| na teapiji antagonistima vitamina K, kao što je i naznačeno u njihovim informacijama o lijeku. |
| |
| - Losartan i drugi antagonisti angiotenzin II receptora |
| |
| Nije primijećena interakcija između dronedarona i losartana, a interakcije između dronedarona i drugih antagonista angiotenzin II receptora |
| se ne očekuju. |
| |
| Interakcije sa teofilinom (supstrat CYP 1A2) |
| |
| Dronedaron u dozi od 400 mg dva puta dnevno ne povećava izloženost teofilinu u ravnotežnom stanju (steady state). |
| |
| Interakcije sa metforminom (supstratom OKT1 i OKT2) |
| |
| Nisu uočene interakcije između dronedarona i metformina, supstrata OKT1 i OKT2. |
| |
| Interakcije sa omeprazolom (supstratom CYP 2C19) |
| |
| Dronedaron ne utiče na farmakokinetiku omeprazola, supstrata CYP 2C19. |
| |
| Interakcije sa klopidogrelom |
| |
| Dronedaron ne utiče na farmakokinetiku klopidogrela i njegovih aktivnih metabolita |
| |
| Ostale informacije |
| |
| Pantoprazol (40 mg jednom dnevno), lijek koji povećava pH želuca bez efekta na citohrom P450, nije uticao značajnije na farmakokinetiku |
| dronedarona. |
| |
| Sok od grejpfruta (inhibitor CYP 3A4) |
| |
| Konzumiranje ponovljenih doza od 300 ml soka od grejpfruta tri puta dnevno imalo je za posljedicu trostruko povećanje izloženosti |
| dronedaronu. Zbog toga pacijente treba upozoriti da u toku terapije dronedaronom moraju da izbegavaju konzumiranje namirnica koji sadrže sok |
| od grejpfruta (vidjeti dio 4.4). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Plodnost |
| |
| U ispitivanjima na životinjama dronedaron nije imao uticaja na plodnost. |
| |
| Žene u reproduktivnom periodu i trudnoća |
| |
| Nema adekvatnih podataka o primjeni dronedarona u toku trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su da lijek posjeduje reproduktivnu |
| toksičnost (vidjeti dio 5.3). |
| |
| Primjena dronedarona kod trudnica i žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju se ne preporučuje. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se dronedaron i njegovi metaboliti izlučuju u humano mlijeko. Dostupni farmakološki/toksikološki podaci iz ispitivanja na |
| životinjama su pokazali da se dronedaron i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko. Rizik po novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. |
| |
| Odluku o tome da li prekinuti sa dojenjem ili nastaviti/prekinuti terapiju lijekom Multaq^(®) treba donijeti nakon procjene koristi od |
| dojenja po dijete i koristi od terapije lijekom Multaq^(®) po ženu. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Uticaj dronedarona na sposobnost upravljanja vozilom i korišćenje mašina nije ispitivan. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| a. Sažetak sigurnosnog profila |
| |
| Profil sigurnosti dronedarona, primijenjenog u dozi od 400 mg dva puta dnevno, kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) ili atrijalnim |
| flaterom (AFL), utvđen je na osnovu 5 placebom kontrolisanih ispitivanja u koje je randomizovano ukupno 6.285 pacijenata (3.282 pacijenta su |
| primala dronedaron 400 mg dva puta dnevno, dok je 2 875 dobijalo placebo). |
| |
| Srednja izloženost u ovim ispitivanjima bila je 13 mjeseci. U studiji ATHENA, maksimalno vrijeme praćenja bilo je 30 mjeseci. |
| |
| Procjena uticaja nepromjenljivih faktora, kao što je pol ili starost pacijenta, na učestalost javljanja terapijom izazvanih neželjenih |
| dejstava lijeka, pokazala je povećanu učestalost neželjenih dejstava i ozbiljnih neželjenih dejstava kod osoba ženskog pola. |
| |
| Tokom kliničkih studija primjena lijeka je obustavljena zbog neželjenih reakcija kod 11,8% pacijenata koji su primali dronedron i kod 7,7% |
| pacijenata iz grupe koja je primala placebo. Najčešći uzrok prekida terapije lijekom Multaq^(®) bili su gastrointestinalni poremećaji (3,2% |
| pacijenata prema 1,8% u grupi na placebu). |
| |
| Najčešća neželjena dejstva, registrovana u ovih 5 ispitivanja, pri primjeni dronedarona u dozi od 400 mg dva puta dnevno, bila su dijareja, |
| mučnina i povraćanje, zamor i astenija. |
| |
| b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava |
| |
| Tabela 1 daje prikaz neželjenih dejstava koja su se javljala u toku terapije dronedaronom (400 mg dva puta dnevno) kod pacijenata sa AF ili |
| AFL, predstavljenih po organskim sistemima i opadajućim redosljedom učestalosti. |
| |
| Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100, < 1/10), povremeno (≥1/1.000, <1/100); rijetko (≥1/10.000, |
| <1/1.000); veoma rijetko (<1/10.000). U okviru svake od klasa organskih sistema, neželjene reakcije se navode prema opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 1: Neželjena dejstva lijeka |
| |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-----------------+ |
| | Klasa organskog | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | |
| | sistema | | | | | |
| | | (≥1/10) | (≥1/100 do <1/10) | (≥1/1.000 do | (≥1/10.000 do | |
| | | | | <1/100) | <1/1.000) | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-----------------+ |
| | Poremećaji imunog | | | | Anafilaktičke | |
| | sistema | | | | reakcije | |
| | | | | | uključujući | |
| | | | | | angioedem | |
| +====================+=================+===================+===================+=================+ |
| | Poremećaji nervnog | | | Disgeuzija | Ageuzija | |
| | sistema | | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-----------------+ |
| | Srčani poremećaji | Kongestivna | Bradikardija | | | |
| | | srčana | | | | |
| | | insuficijencija | | | | |
| | | (vidjeti dio | | | | |
| | | c.) | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-----------------+ |
| | Respiratorni, | | | Intersticijalna | | |
| | torakalni i | | | bolest pluća | | |
| | medijastinalni | | | uključujući | | |
| | poremećaji | | | pneumonitis i | | |
| | | | | fibrozu pluća | | |
| | | | | (vidjeti dio c.) | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-----------------+ |
| | Gastrointestinalni | | Dijareja | | | |
| | poremećaji | | | | | |
| | | | Povraćanje | | | |
| | | | | | | |
| | | | Mučnina | | | |
| | | | | | | |
| | | | Bol u abdomenu | | | |
| | | | | | | |
| | | | Dispepsija | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-----------------+ |
| | Hepatobilijarni | | Poremećaji | | Hepatocelularno | |
| | poremećaji | | testova funkcije | | oštećenje | |
| | | | jetre | | jetre, | |
| | | | | | uključujući | |
| | | | | | akutnu | |
| | | | | | insuficijenciju | |
| | | | | | jetre opasnu po | |
| | | | | | život (vidjeti | |
| | | | | | dio c.) | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-----------------+ |
| | Poremećaji kože i | | Ospa po koži | Eritemi | | |
| | potkožnog tkiva | | (uključujući | (uključujući | | |
| | | | generalizovanu, | eritem i | | |
| | | | makularnu, | eritematoznu | | |
| | | | makulo-papularnu) | ospu) | | |
| | | | | | | |
| | | | Pruritus | Ekcem | | |
| | | | | | | |
| | | | | Reakcije | | |
| | | | | Fotosenzitivnosti | | |
| | | | | | | |
| | | | | Alergijski | | |
| | | | | dermatitis | | |
| | | | | | | |
| | | | | Dermatitis | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-----------------+ |
| | Opšti poremećaji i | | Zamor | | | |
| | stanja na mjestu | | | | | |
| | primjene | | Astenija | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-----------------+ |
| | Ispitivanja | Povećanje | | | | |
| | | serumskog | | | | |
| | | kreatinina* | | | | |
| | | | | | | |
| | | Produženje QTc | | | | |
| | | Bazett-ovog | | | | |
| | | intervala^(#) | | | | |
| +--------------------+-----------------+-------------------+-------------------+-----------------+ |
| |
| * ⁻ pet dana po uvođenju terapije koncentracija kreatinina u krvi povećana ≥10% |
| |
| ^(# -) produžen QTc-Bazett interval (>450 msec kod muškaraca, >470 msec kod žena). |
| |
| c. Opis odabranih neželjenih dejstava |
| |
| U 5 placebo kontrolisanih studija, hronična srčana insuficijencija (HCF) se pojavila u grupi koja je dobijala dronedaron sa učestalošću koja |
| je komparabilna sa pojavom bolesti u grupi koja je dobijala placebo (veoma često, 11.2% u odnosu na 10.9%). Ovu učestalost treba posmatrati |
| u kontekstu inače povišene učestalosti HCF kod pacijenata koji boluju od atrijalne fibrilacije (AF). Slučajevi HCF su zabilježeni i tokom |
| postmarketinškog praćenja (nepoznata učestalost) (vidjeti dio 4.4.) |
| |
| U 5 placebo kontrolisanih studija došlo je do pojave pulmonalnih događaja kod 0,6% pacijenata iz grupe koja je primala dronedaron, naspram |
| 0,8% pacijenata iz placebo grupe. Slučajevi intersticijalne bolesti pluća, uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu, su zabilježeni u toku |
| postmarketinškog praćenja (nepoznata učestalost). Određen broj pacijenata je prethodno bio izložen amiodaronu (vidjeti dio 4.4.). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije poznato da li se dronedaron i/ili njegovi metaboliti mogu odstraniti dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili |
| hemofiltracijom). |
| |
| Specifičnog antidota nema. U slučaju predoziranja treba primijeniti suportivnu terapiju, usmjerenu na ublažavanje simptoma. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antiaritmik |
+---------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | C01BD07 |
+---------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Kod životinja, zavisno od korišćenog modela, dronedaron sprečava atrijalnu fibrilaciju ili dovodi do uspostavljanja normalnog sinusnog |
| ritma. Takođe, kod nekoliko životinjskih modela, lijek sprečava ventrikularnu tahikardiju i ventrikularnu fibrilaciju. Ovi efekti su, |
| najvjerovatnije, rezultat elektrofizioloških svojstava dronedarona, koja spadaju u sve četiri Vaughan-Williams klase. Dronedaron je blokator |
| više kanala i inhibira prolazak jona kalijuma (uključujući IK(Ach), IKur, Ikr, Iks) produžavajući tako srčani akcioni potencijal i |
| refraktorne periode (klasa III). Dronedaron, takođe, inhibira i kretanje jona natrijuma (klasa Ib) i kalcijuma (klasa IV). Nekompetitivno |
| antagonizuje adrenergičku aktivnost (klasa II). |
| |
| Farmakodinamska svojstva |
| |
| Kod životinjskih modela, dronedaron usporava srčanu radnju. Produžava dužinu Wenckebachovog ciklusa, kao i AH-, PQ- i QT-intervale, bez |
| uticaja ili uz minimalno produžavanje QTc intervala i bez promjene u intervalima HV i QRS. Lijek produžava efektivne refraktorne periode |
| (ERP) pretkomora i atrioventrikularnog čvora, dok je ERP komora bio blago produžen, uz minimalni stepen produžavanja trajanja akcionog |
| potencijala obrnuto proporcionalno brzini srčane radnje (reverse-frequency dependency). |
| |
| Dronedaron smanjuje arterijski krvni pritisak i kontraktilnost miokarda (dP/dt max) ne mijenjajući ejekcionu frakciju lijeve komore i |
| smanjuje potrebe miokarda za kiseonikom. |
| |
| Dronedaron posjeduje vazodilatatorna svojstva, na nivou koronarnih arterija (vezano za aktivaciju mehanizma djelovanja azot-oksida) i na |
| nivou perifernih arterija. |
| |
| Dronedaron ispoljava i indirektne antiadrenergičke efekte i parcijalni antagonizam na adrenergičku stimulaciju. Redukuje alfa-adrenergički |
| odgovor krvnog pritiska na epinefrin, kao i beta1 i beta2 odgovore na izoproterenol. |
| |
| Klinička efikasnost i sigurnost |
| |
| Redukcija rizika od hospitalizacije usljed AF |
| |
| Efikasnost dronedarona u smanjenju rizika od hospitalizacije usljed AF, nezavisno od uzroka, potvrđena je u multicentričnoj, |
| multinacionalnoj, dvostruko-slijepoj i randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji ATHENA, kod pacijenata sa AF ili istorijom AF. |
| |
| Pacijenti su u posljednjih 6 mjeseci morali imati dokumentovan najmanje jedan faktor rizika (uključujući godine života, hipertenziju, |
| dijabetes, prethodni cerebrovaskularni događaj, dijametar lijeve pretkomore ≥ 50 mm ili LVEF < 0,40) uz AF/AFL i sinusni ritam. Pacijenti |
| koji su dobijali amjodaron 4 nedelje prije randomizacije nisu bili uključeni. Bolesnici su mogli biti u AF/AFL ili sinusnom ritmu poslije |
| spontane konverzije ili nakon neke od procedura. |
| |
| Randomizovano je 4628 pacijenata, koji su primali 400 mg dronedarona dva puta dnevno (2301 pacijent) ili placebo (2367 pacijenata), uz |
| prisutnu konvencionalnu terapiju, uključujući beta blokatore (71%), ACE inhibitore ili inhibitore angiotenzin II receptora (69%), digitalis |
| (14%), antagoniste kalcijuma (14%), statine (39%), oralne antikoagulanse (60%), hroničnu antiagregacionu terapiju (6%) i/ili diuretike |
| (54%), i to tokom perioda od najviše 30 mjeseci (srednje trajanje praćenja: 22 mjeseca). |
| |
| Primarni krajnji ishod studije bilo je vrijeme do prve hospitalizacije usljed kardiovaskularnog događaja ili do smrti, nezavisno od uzroka. |
| |
| Starost bolesnika bila je u rasponu od 23 do 97 godina, a 42% bolesnika bilo je starije od 75 godina. Žene su činile 47% populacije, a |
| velika većina pacijenata (89%) bila je bijele rase. |
| |
| Većina pacijenata imala je hipertenziju (86%) i strukturna oboljenja srca (60%) (koronarnu arterijsku bolest: 30%, kongestivnu srčanu |
| insuficijenciju (CHF): 30%, LVEF < 45%: 12%). Na početku je 25% bolesnika imalo AF. |
| |
| Dronedaron je, u odnosu na placebo, redukovao učestalost kardiovaskularne hospitalizacije ili smrti nezavisno od uzroka, za 24,2% (p < |
| 0,0001). |
| |
| Efekat redukcije kardiovaskularne hospitalizacije ili smrti nezavisno od uzroka bio je ujednačen po svim podgrupama, nezavisno od polaznih |
| karakteristika ili istovremeno korišćenih ljekova (ACE inhibitora ili inhibitora angiotenzin II receptora; beta-blokatora, digitalisa, |
| statina, antagonista kalcijuma, diuretika) (vidjeti Sl. 1). |
| |
| Slika 1. Procjene relativnog rizika (dronedaron 400 mg 2 x dnevno u odnosu na placebo) sa intervalom pouzdanosti 95%, prema odabranim |
| polaznim karakteristikama - prva kardiovaskularna hospitalizacija ili smrt nezavisno od uzroka. |
| |
| [] |
| |
| Karakteristike |
| |
| Godine života |
| |
| <65 |
| |
| [65-75[ |
| |
| ≥75 |
| |
| Pol |
| |
| Muški |
| |
| Ženski |
| |
| Prisustvo AF/AFL |
| |
| Da |
| |
| Ne |
| |
| Strukturno oboljenje srca |
| |
| Da |
| |
| Ne |
| |
| LVEF<35% ili NYHA ≥ klasa I |
| |
| Da |
| |
| Ne |
| |
| LVEF(35%) |
| |
| <35 |
| |
| ≥35 |
| |
| Beta blokatori |
| |
| Da |
| |
| Ne |
| |
| ACE inhib. Ili antagon. AII recep. |
| |
| Da |
| |
| Ne |
| |
| Digitalis |
| |
| Da |
| |
| Ne |
| |
| Kalcijumski antagonisti (c) |
| |
| Da |
| |
| Ne |
| |
| P vrijednost (b) |
| |
| Dronedaron bolji Placebo bolji |
| |
| a Određeno na osnovu Cox-ovog modela regresije |
| |
| b P-vrijednost interakcije između polaznih karakteristika i terapije na osnovu Cox-ovog modela regresije |
| |
| c Kalcijumski antagonisti koji usporavaju srčanu radnju, svedeni na diltiazem, verapamil i bepridil |
| |
| Slični rezultati su dobijeni u pogledu učestalosti javljanja kardiovaskularne hospitalizacije, sa smanjenjem rizika od 25,5% (p<0,0001). |
| |
| Za vrijeme trajanja studije, broj smrti od bilo kog uzroka bio je uporediv između grupe na dronedaronu (116/2301) i na placebu (139/2327). |
| |
| Održavanje sinusnog ritma |
| |
| Ukupno 1237 pacijenata sa prethodnom epizodom AF ili AFL randomizovano je u studije EURIDIS i ADONIS u ambulantnim uslovima, i liječeno sa |
| 400 mg dronedarona 2 puta dnevno (n=828) ili placebom (n=409), uz konvencionalnu terapiju (uključujući oralne antikoagulanse, |
| beta-blokatore, ACE inhibitore ili blokatore angiotenzin II receptora, hroničnu antiagregacionu terapiju, diuretike, statine, digitalis i |
| antagoniste kalcijuma). Pacijenti su imali bar jednu EKG-om dokumentovanu epizodu AF/AFL u periodu od posljednja 3 mjeseca i bili su u |
| sinusnom ritmu najmanje 1 sat, a praćeni su tokom 12 mjeseci.Kod pacijenata liječenih amjodaronom, rađen je EKG nakon oko 4 sata od primjene |
| da bi se potvrdila dobra tolerancija. Kod pacijenata prethodno liječenih drugim antiaritmicima, moralo je da prođe vrijeme od najmanje 5 |
| poluvremena eliminacije u plazmi prije prve primjene dronedarona. |
| |
| Starost pacijenata bila je između 20 i 88 godina, većinom muškarci (69%) bijele rase (97%). Najčešće prateće bolesti bile su hipertenzija |
| (56,8%) i strukturne bolesti srca (41%), uključujući koronarnu srčanu bolest (21,8%). |
| |
| Zbirni podaci ispitivanja EURIDIS i ADONIS, kao i rezultati ovih studija zasebno, pokazuju da je dronedaron dosljedno produžavao vrijeme do |
| pojave prve sljedeće epizode AF/AFL (primarni ishod). U odnosu na placebo, dronedaron je snižavao rizik od pojave prve sljedeće epizode |
| AF/AFL za 25% (p=0,0007) u 12-mjesečnom periodu ispitivanja. Srednje vrijeme od randomizacije do prve ponovljene epizode AF/AFL u grupi na |
| dronedaronu bilo je 116 dana, tj. 2,2 puta duže nego u grupi na placebu (53 dana). |
| |
| U studiji DIONYSOS poređena je efikasnost i sigurnost dronedarona (400 mg dva puta dnevno) u odnosu na amjodaron (600 mg dnevno tokom 28 |
| dana, zatim 200 mg dnevno nadalje) tokom 6 mjeseci. Randomizovano je ukupno 504 pacijenta sa dokumentovanom AF, 249 je liječeno |
| dronedaronom, a 255 amjodaronom. Incidenca primarnog ishoda efikasnosti definisana kao prva ponovna pojava AF ili prerani prekid terapije |
| ispitivanim lijekom zbog intolerancije ili nedostatka efikasnosti nakon 12 mjeseci, bila je 75% u grupi na dronedaronu i 59% u grupi |
| liječenih amjodaronom (odnos rizika=1,59, dugoročno p<0,0001). Rekurencija AF bila je 63,5% naspram 42%, redom. Rekurencija AF (uključujući |
| odsustvo konverzije) bila je češća u grupi liječenoj dronedaronom, dok je prerano prekidanje terapije ispitivanim lijekom zbog intolerancije |
| bilo češće u grupi liječenoj amjodaronom. Incidenca primarnog ishoda sigurnosti definisana kao neželjena dejstva specifična za tiroideu, |
| jetru, pluća, nervni sistem, oči ili gastrointestinalni sistem ili kao prerani prekid terapije ispitivanim lijekom nakon pojave bilo kog |
| neželjenog dejstva, bila je 20% manja u grupi liječenoj dronedaronom u odnosu na grupu koja je primala amjodaron (p=0,129). Do ovog |
| smanjenja je dovela pojava značajno manjeg broja neželjenih dejstava vezanih za tiroideu i nervni sistem, opadajući trend kožnih i okularnih |
| neželjenih dejstava, kao i manji broj preranih prekida terapije ispitivanim lijekom zbog intolerancije u grupi liječenoj dronedaronom nego u |
| grupi liječenoj amjodaronom. |
| |
| U grupi pacijenata liječenih dronedaronom, registrovan je veći broj gastrointestinalnih neželjenih dejstava,što se uglavnom odnosilo na |
| pojavu dijareje (12,9% u odnosu na 5,1%). |
| |
| Pacijenti sa simptomima srčane insuficijencije u miru ili pri minimalnom naporu u toku prethodnog mjeseca ili koji su hospitalizovani zbog |
| srčane insuficijencije tokom prethodnog mjeseca |
| |
| ANDROMEDA studija je sprovedena kod 627 pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore i nedavnom hospitalizacijom zbog nove ili pogoršanja već |
| postojeće kongestivne srčane insuficijencije, a sa bar jednom epizodom otežanog disanja pri minimalnom naporu ili u miru (NYHA klasa III ili |
| IV) ili epizodom paroksizmalne noćne dispnee u periodu od mjesec dana prije hospitalizacije. |
| |
| Studija je prekinuto prevremeno zbog velikog broja smrtnih ishoda u grupi na dronedaronu [n=25 prema 12 (placebo), p=0,027] (vidjeti djelove |
| 4.3 i 4.4). |
| |
| Pacijenti sa permanentnom atrijalnom fibrilacijom: |
| |
| U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj PALLAS studiji ispitivana je klinička korist primjene dronedarona u dozi od 400 mg dva puta dnevno |
| pored standardne terapije, kod pacijenata sa permanentnom atrijalnom fibrilacijom i dodatnim faktorima rizika (pacijenti sa kongestivnom |
| srčanom insuficijencijom ~69%, sa koronarnom srčanom bolešću ~ 41%, sa prethodnim CVI ili TIA ~ 27%; LVEF ≤ ~20,7% i pacijenti ≥ 75 godina |
| sa hipertenzijom i dijabetesom ~ 18%). Studija je prevremeno prekinuta nakon randomizacije 3149 pacijenata (placebo = 1577; dronedaron = |
| 1572) zbog značajnog povećanja pojave srčane insuficijencije (placebo=33; dronedaron=80; HR=2.49 (1.66-3.74)]; CVI [placebo=8; |
| dronedaron=17; HR=2.14 (0.92-4.96)] i kardiovaskularne smrti [placebo=6; dronedaron=15; HR=2.53 (0.98-6.53)] (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Nakon oralnog uzimanja lijeka poslije obroka, dronedaron se dobro resorbuje (najmanje 70%). Međutim, kao posljedica presistemskog |
| metabolizma prvog prolaza, apsolutna bioraspoloživost dronedarona (primijenjenog uz obrok) iznosi 15%. Uzimanjem dronedarona uz obrok |
| povećava se bioraspoloživost dronedarona za, u prosjeku, 2-4 puta. Nakon oralne primjene poslije obroka, vršne koncentracije dronedarona i |
| njegovog glavnog aktivnog metabolita u cirkulacijii (N-debutil metabolita) se dostižu u periodu od 3 do 6 sati. Poslije ponovljene primjene |
| 400 mg dronedarona dva puta dnevno, ravnotežna koncentracija se dostiže u periodu od 4 do 8 dana, a srednji indeks akumulacije za dronedaron |
| je u opsegu 2,6-4,5. Ravnotežna koncentracija znači da je C_(max) dronedarona 84-147 ng/ml, a izloženost glavnom N-debutil metabolitu slična |
| je izloženosti osnovnom jedinjenju. Farmakokinetike dronedarona i njegovog N-debutil metabolita umjereno odstupaju od proporcionalnosti sa |
| dozom: dvostruko povećanje doze ima za posljedicu približno 2,5-3-struko povećanje C_(max) i AUC. |
| |
| Distribucija |
| |
| Vezivanje dronedarona i njegovog N-debutil metabolita za proteine plazme in vitro je 99,7% i 98,5% redom, i nije podložno zasićenju. Oba |
| jedinjenja se, uglavnom, vezuju za albumin. Poslije intravenske (i.v.) primjene, volumen distribucije u ravnotežnom stanju – steady state |
| (Vss) je u opsegu od 1.200 do 1.400 l. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Dronedaron se ekstenzivno metaboliše, uglavnom putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Glavni metabolički put obuhvata N-debutilaciju pri kojoj |
| nastaje glavni cirkulišući aktivni metabolit, a potom slijedi oksidacija, oksidativna deaminacija koja daje neaktivni metabolit propanoinske |
| kiseline. Potom, opet slijedi oksidacija i, na kraju, direktna oksidacija. Monoaminooksidaza delimično doprinosi metabolisanju aktivnog |
| metabolita dronedarona (vidjeti dio 4.5). |
| |
| N-debutil metabolit ispoljava farmakodinamsku aktivnost, s tim što je 3 do 10 puta slabiji od dronedarona. Ovaj metabolit doprinosi |
| farmakološkoj aktivnosti dronedarona kod ljudi. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Poslije oralne primjene, približno 6% radio-obilježene doze se izluči u urinu, uglavnom u obliku metabolita (dronedaron se u urinu ne nalazi |
| u neizmijenjenom obliku), dok se 84% izluči u stolici, uglavnom u obliku metabolita. Poslije i.v. primjene, plazma klirens dronedarona je u |
| opsegu od 130 do 150 l/h. Terminalno poluvrijeme eliminacije dronedarona je oko 25-30 sati, a kod njegovog N-debutil matabolita oko 20-25 |
| sati. Kod pacijenata se, po završetku terapije dronedaronom u dozi od 400 mg dva puta dnevno, dronedaron i njegov metabolit kompletno |
| eliminišu iz plazme u periodu od oko 2 nedjelje. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Farmakokinetika dronedarona kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom podudara se sa farmakokinetikom kod zdravih ispitanika. Faktori koji |
| utiču na farmakokinetiku dronedarona su pol, starost i tjelesna masa. Svaki od ovih faktora ponaosob ima ograničen uticaj na dronedaron. |
| |
| Pol |
| |
| Kod žena je izloženost dronedaronu i njegovom N-debutil metabolitu, u prosjeku, 1,3 do 1,9 puta veća nego kod muškaraca. |
| |
| Pacijenti starije životne dobi |
| |
| Od ukupnog broja ispitanika koji su učestvovali u kliničkim studijama sa dronedaronom, 73% su činili pacijenti starosti 65 godina i više, a |
| 34% ispitanika je imalo 75 ili više godina. Kod pacijenata starosti 65 i više godina, izloženost dronedaronu je 23% veća nego kod pacijenata |
| mlađih od 65 godina. |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Kod osoba sa umjerenom insuficijencijom jetre izloženost nevezanom dronedaronu je 2 puta veća. Izloženost aktivnom metabolitu je niža za 47% |
| (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Uticaj teške insuficijencije jetre na farmakokinetiku dronedarona nije ispitivan (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Insuficijencija bubrega |
| |
| Nije sprovedena posebna klinička studija koja bi se bavila efektima renalne insuficijencije na farmakokinetiku dronedarona. Ne očekuje se da |
| renalna insuficijencija može da modifikuje farmakokinetiku dronedarona, s obzirom da nije registrovano izlučivanje nepromijenjenog |
| jedinjenja urinom i da je približno 6% doze izlučeno urinom u obliku metabolita (vidjeti dio 4.2). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na osnovu in vivo mikronukleusnog testa na miševima i četiri in vitro testa, zaključeno je da dronedaron ne posjeduje genotoksične efekte. |
| |
| U dvogodišnjim ispitivanjima karcinogenosti lijeka, pri per-os primjeni lijeka, najviša doza dronedarona, primjenjivana u periodu od 24 |
| mjeseca bila je 70 mg/kg dnevno kod pacova i 300 mg/kg dnevno kod miševa. |
| |
| Registrovane su sljedeće pojave: povećana učestalost pojave tumora mliječnih žlijezda kod ženki miševa, histiocitni sarkomi kod miševa i |
| hemangiomi na nivou mezenteričkih limfnih čvorova kod pacova, a sve pojave su registrovane isključivo pri primjeni najviših doza (koje |
| odgovaraju izloženosti 5 do 10 puta većoj od izloženosti pri primjeni humanih terapijskih doza). |
| |
| U ispitivanjima hronične toksičnosti, registrovana je vrlo blaga i reverzibilna fosfolipidoza (nakupljanje pjenastih makrofaga) na nivou |
| mezenteričkih limfnih čvorova, uglavnom kod pacova. Taj efekat se smatrao specifičnim za vrstu i bez značaja za čovjeka. |
| |
| Pri primjeni visokih doza, dronedaron je kod pacova izazivao upadljiva dejstva na embrionalno-fetalni razvoj, kao što je povećana učestalost |
| postimplantacionog gubitka ploda, redukovana fetalna i placentalna težina, kao i spoljašnje, unutrašnje i skeletne malformacije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete: |
| |
| Hipromeloza (E464), |
| |
| skrob, kukuruzni, |
| |
| krospovidon (E1202), |
| |
| poloksamer 407, |
| |
| laktoza, monohidrat, |
| |
| silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, |
| |
| magnezijum stearat (E572). |
| |
| Film / obloga za poliranje tablete: |
| |
| Hipromeloza (E464), |
| |
| makrogol 6000, |
| |
| titan dioksid (E171), |
| |
| karnauba vosak (E903) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Multaq^(®) 400 mg film tablete, 60 tableta u neprovidnim PVC/aluminijumskim blisterima (6x10 tableta). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sanofi-Aventis d.s.d.- Podgorica, Moskovska 69, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Multaq, film tableta, 400 mg, blister, 60 film tableta: 2030/13/81 - 4898 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Multaq, film tableta, 400 mg, blister, 60 film tableta: 28.01.2013. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Januar, 2013.