Moxifloxacin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Moxifloxacin Kabi, 400 mg/250 ml, rastvor za infuziju
INN: moksifloksacin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka boca od 250 ml sadrži 400 mg moksifloksacina (u obliku
hidrohlorida).
Svaki ml rastvora sadrži 1,6 mg moksifloksacina (u obliku hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
250 ml rastvora za infuziju sadrži 54,4 mmol natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar rastvor žute boje.
pH rastvora: 5,0 – 6,0.
Osmolarnost rastvora: 260 – 330 mOsm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Moxifloxacin Kabi je indikovan u terapiji:
- vanbolničke pneumonije (engl. Community acquired pneumonia, CAP)
- komplikovanih infekcija kože i struktura kože (engl. Complicated skin
and skin structure infections, cSSSI).
Moksifloksacin se smije upotrebljavati samo kada se primjena
antibakterijskih ljekova koji se uobičajeno preporučuju za početni
tretman ovih infekcija ne smatra adekvatnom.
Treba uzeti u obzir službene smjernice za odgovarajuću upotrebu
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 400 mg moksifloksacina, primijenjeno putem infuzije
jednom dnevno.
Kada je klinički indikovano, inicijalno intravensko liječenje može biti
nastavljeno peroralnom primjenom moksifloksacin 400 mg u obliku tableta.
U kliničkim ispitivanjima većina pacijenata je prebačena na peroralnu
terapiju unutar 4 dana (CAP) ili 6 dana (cSSSI). Preporučeno ukupno
trajanje intravenskog i peroralnog liječenja je 7 – 14 dana za CAP i 7 –
21 dan za cSSSI.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega/jetre
Nije potrebno prilagoditi dozu kod pacijenata sa blago do teško
oštećenom funkcijom bubrega ili kod pacijenata na hroničnoj dijalizi,
tj. hemodijalizi i kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi
(vidjeti odjeljak 5.2).
Nema dovoljno podataka o doziranju kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
Druge posebne grupe pacijenata
Nije potrebno prilagoditi dozu kod starijih pacijenata i pacijenata sa
niskom tjelesnom masom.
Pedijatrijska populacija
Moksifloksacin je kontraindikovan kod djece i adolescenata u fazi rasta.
Efikasnost i bezbjednost primjene moksifloksacina kod djece i
adolescenata nije utvrđena (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.3).
Način primjene
Intravenska primjena: neprekidna infuzija tokom 60 minuta (vidjeti
takođe odjeljak 4.4).
Ako je medicinski indikovano, rastvor za infuziju se može dati pomoću
T-drena, zajedno sa kompatibilnim infuzionim rastvorom (vidjeti odjeljak
6.6).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na moksifloksacin, druge hinolone ili bilo koju drugu
pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1.
- Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).
- Pacijenti mlađi od 18 godina.
- Pacijenti sa bolestima/poremećajima tetiva povezanih sa primjenom
hinolona u anamnezi.
Promjene u elektrofiziologiji srca, u vidu produženja QT intervala,
nakon primjene moksifloksacina primijećene su i u pretkliničkim
ispitivanjima i u ispitivanjima kod ljudi. Zbog bezbjednosti,
moksifloksacin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- Kongenitalnim ili stečenim produženjem QT intervala
- Poremećajem u ravnoteži elektrolita, posebno kod nekorigovane
hipokalijemije
- Klinički relevantnom bradikardijom
- Klinički relevantnom insuficijencijom srca sa smanjenom ejekcionom
frakcijom lijeve komore
- Simptomatskim aritmijama u anamnezi.
Moksifloksacin se ne smije koristiti istovremeno sa drugim ljekovima
koji podužuju QT interval (vidjeti odjeljak 4.5).
Zbog ograničenih kliničkih podataka, moksifloksacin je takođe
kontraindikovan kod pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre (Child Pugh
C) i kod pacijenta sa porastom transaminaza za više od 5 puta iznad
gornje granice normale (ULN).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjenu moksifloksacina treba izbjegavati kod pacijenata koji su imali
ozbiljne neželjene reakcije pri primjeni ljekova koji sadrže hinolone
ili fluorohinolone (vidjeti odjeljak 4.8). Liječenje tih pacijenata
moksifloksacinom smije se započeti isključivo ukoliko nema drugih
terapijskih mogućnosti i nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika
(vidjeti, takođe, odjeljak 4.3).
Prednost liječenja moksifloksacinom naročito kod manje teških infekcija
treba uskladiti s informacijama navedenim u dijelu o upozorenjima i
mjerama opreza.
Dugotrajne, onesposobljavajuće i potencijalno ireverzibilne ozbiljne
neželjene reakcije
Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima
ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih
ozbiljnih neželjenih reakcija koje zahvataju različite, ponekad
višestruke, sisteme organa (mišićno-koštani, nervni, psihijatrijski i
čula) kod pacijenata koji su primali hinolone i fluorohinolone bez
obzira na njihovu starost i postojeće faktore rizika. Pri prvim znacima
ili simptomima bilo koje ozbiljne neželjene reakcije primjenu
moksifloksacina treba odmah prekinuti i pacijentima savjetovati da se
obrate za savjet ljekaru koji im je propisao lijek.
Produženje QTc intervala i moguća klinička stanja povezana s produženjem
QTc intervala
Pokazalo se da moksifloksacin kod nekih pacijenata produžava QTc
interval na elektrokardiogramu. Veličina produženja QT intervala se može
povećati sa povećanjem koncentracije moksifloksacina u plazmi usljed
brze intravenske infuzije. Zbog toga, trajanje infuzije ne bi smjelo
biti kraće od preporučenih 60 minuta i intravenska doza od 400 mg jednom
na dan ne bi se smjela prekoračiti. Za više detalja pogledajte u
nastavku i vidite odjeljke 4.3. i 4.5.
Ukoliko se tokom liječenja pojave znaci ili simptomi koji mogu biti
povezani sa srčanom aritmijom sa ili bez nalaza u EKG-u, primjenu
moksifloksacina treba prekinuti.
Moksifloksacin treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa bilo
kojim stanjem koje može predisponirati srčane aritmije (npr. akutna
srčana ishemija), jer oni mogu imati povećan rizik od razvoja
ventrikularnih aritmija (uključujući torsade de pointes) i srčanog
zastoja. Takođe vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5.
Moksifloksacin treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata koji uzimaju
ljekove koji mogu smanjiti nivo kalijuma. Takođe vidjeti odjeljke 4.3 i
4.5.
Moksifloksacin treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata koji uzimaju
ljekove povezane sa klinički značajnom bradikardijom. Takođe vidjeti
odjeljak 4.3.
Pacijentkinje i stariji pacijenti mogu biti osjetljiviji na efekte
ljekova koji produžavaju QTc interval kao što je moksifloksacin i stoga
je kod njih potreban poseban oprez.
Preosjetljivost/alergijske reakcije
Zabilježene su reakcije preosjetljivosti i alergijske reakcije, nakon
prve primjene fluorohinolona, uključujući moksifloksacin. Čak i nakon
prve primjene lijeka, anafilaktičke reakcije mogu uznapredovati do šoka
opasnog po život. U slučajevima kliničkih manifestacija teških reakcija
preosjetljivosti treba prekinuti primjenu moksifloksacina i započeti
adekvatno liječenje (npr. anti-šok terapija).
Teška oštećenja jetre
Zabilježeni su slučajevi fulminantnog hepatitisa koji potencijalno može
dovesti do po život opasne insuficijencije jetre (uključujući smrtni
ishod) prilikom primjene moksifloksacina (vidjeti odjeljak 4.8).
Pacijente treba savjetovati da se obrate svom ljekaru prije nastavka
liječenja, ako se razviju znaci i simptomi fulminantne bolesti jetre kao
što su brzi razvoj astenije povezane sa žuticom, tamni urin, sklonosti
krvarenju ili hepatička encefalopatija.
U slučajevima u kojima se pojave indikacije oštećene funkcije jetre,
treba obaviti testove/pretrage funkcije jetre.
Ozbiljne bulozne reakcije kože
Zabilježeni su slučajevi bulozne reakcije kože poput
Stevens-Johnson-ovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize, pri
primjeni moksifloksacina (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijente treba
savjetovati da se neposredno prije nastavka liječenja obrate svom
ljekaru ukoliko se pojave kožne reakcije i/ili reakcije na sluznici.
Pacijenti sa predispozicijom za konvulzije
Poznato je da hinoloni mogu podstaći konvulzije. Potreban je oprez
prilikom primjene kod pacijenata sa poremećajima CNS-a ili kod
postojanja drugih faktora rizika koji mogu predisponirati ili sniziti
prag za konvulzije. U slučaju konvulzija, primjenu moksifloksacina treba
prekinuti, te preduzeti odgovarajuće mjere.
Periferna neuropatija
Zabilježeni su slučajevi senzorne ili senzomotorne polineuropatije koja
dovodi do parestezije, hipoestezije, disestezije ili slabosti, kod
pacijenata koji primaju hinolone i fluorohinolone. Pacijente koji se
liječe moksifloksacinom treba savjetovati da se obrate svom ljekaru
prije nastavka liječenja ukoliko se pojave simptomi neuropatije kao što
su bol, pečenje, trnci, ukočenost ili se razvije slabost kako bi se
spriječio razvoj potencijalno ireverzibilnog stanja (vidjeti odjeljak
4.8).
Psihijatrijske reakcije
Psihijatrijske reakcije se mogu javiti čak i nakon prve primjene
hinolona, uključujući moksifloksacin. U vrlo rijetkim slučajevima,
depresija ili psihotične reakcije uznapredovale su do suicidalnih misli
i samoozljeđujućeg ponašanja kao što je pokušaj samoubistva (vidjeti
odjeljak 4.8). U slučaju da pacijent razvije ovakve reakcije, primjenu
moksifloksacina treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere.
Preporučuje se oprez ako se moksifloksacin primjenjuje kod psihotičnih
pacijenata ili kod pacijenata sa psihijatrijskim bolestima u anamnezi.
Dijareja povezana sa primjenom antibiotika, uključujući kolitis
Kod primjene antibiotika širokog spektra, uključujući moksifloksacin,
zabilježeni su slučajevi dijareje povezane sa primjenom antibiotika
(engl. Antibiotic Associated Diarrhoea, AAD) i kolitisa povezanog s
primjenom antibiotika (engl. Antibiotic Associated Colitis, AAC)
uključujući pseudomembranozni kolitis i dijareju povezanu sa Clostridium
difficile koji mogu varirati u težini od blage dijareje do po život
opasnog kolitisa. Stoga je važno razmotriti ovu dijagnozu kod pacijenata
koji razviju ozbiljnu dijareju tokom ili nakon upotrebe moksifloksacina.
Ako se posumnja ili potvrdi AAD ili AAC, liječenje antibakterijskim
ljekovima koje je u toku, uključujući i liječenje moksifloksacinom,
treba prekinuti i odmah preduzeti odgovarajuće terapijske mjere. Pored
toga, treba preduzeti odgovarajuće mjere za kontrolu infekcije kako bi
se smanjio rizik od prenosa. Ljekovi koji inhibiraju peristaltiku su
kontraindikovani kod pacijenata koji razviju ozbiljnu dijareju.
Pacijenti sa mijastenijom gravis
Moksifloksacin treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa
mijastenijom gravis jer može doći do pogoršanja simptoma.
Zapaljenje tetive, ruptura tetive
Zapaljenje tetive i ruptura tetive (naročito Ahilove tetive, ali i
drugih), ponekad bilateralno, mogu se javiti već unutar 48 sati od
početka liječenja hinolonima i fluorohinolonima i zabilježeni su i do
nekoliko mjeseci nakon prestanka terapije. Rizik od upale tetive i
rupture tetive povećan je kod starijih pacijenata, pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, pacijenata sa transplantiranim solidnim
organima i pacijenata istovremeno liječenih kortikosteroidima. Stoga se
istovremena primjena kortikosteroida mora izbjegavati.
Pri prvim znacima zapaljenja tetive (npr. bolno oticanje, zapaljenje)
treba prekinuti primjenu moksifloksacina i razmotriti drugu terapijsku
mogućnost. Oboljeli(e) ekstremitet(e) treba liječiti na odgovarajući
način (npr. imobilizacija). Ako se pojave znakovi tendinopatije, ne
smiju se primjenjivati kortikosteroidi.
Aneurizma i disekcija aorte
U epidemiološkim studijama prijavljen je povećan rizik od aneurizme i
disekcije aorte nakon primjene fluorohinolona, posebno kod populacije
starijih. Stoga se fluorohinoloni smiju primjenjivati samo nakon
pažljive procjene odnosa koristi i rizika i nakon razmatranja drugih
terapijskih opcija kod pacijenata sa aneurizmatskom bolešću u porodičnoj
anamnezi, ili kod pacijenata kojima je prethodno dijagnostikovana
aneurizma i/ili disekcija aorte ili kod kojih postoje drugi faktori
rizika ili stanja koja predstavljaju predispoziciju za aneurizmu i
disekciju aorte (npr. Marfan-ov sindrom, vaskularni oblik
Ehlers-Danlos-ovog sindroma, Takayasu-ov arteritis, arteritis džinovskih
ćelija arterija, Behçet-ova bolest, hipertenzija, poznata
ateroskleroza). Pacijentima treba savjetovati da se u slučaju iznenadnog
bola u predjelu abdomena, grudi ili leđa odmah obrate ljekaru u hitnoj
medicinskoj službi.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Stariji pacijenti sa poremećajem u radu bubrega, koji nijesu u
mogućnosti održavati odgovarajući unos tečnosti, treba da uzimaju
moksifloksacin s oprezom, jer dehidracija može povećati rizik od
insuficijencije bubrega.
Poremećaji vida
Ukoliko dođe do slabljenja vida ili se primijete bilo kakvi efekti na
očima, potrebno je odmah konsultovati oftalmologa (vidjeti odjeljke 4.7
i 4.8).
Poremećaji glikemije
Kao i sa drugim fluorohinolonima, poremećaji vrijednosti glukoze u krvi,
uključujući i hipoglikemiju i hiperglikemiju, su zabilježeni nakon
primjene moksifloksacina. Kod pacijenata liječenih moksifloksacinom,
poremećaji glikemije su se uglavnom javljali kod starijih pacijenata sa
dijabetesom koji su istovremeno bili na terapiji oralnim
antidijabeticima (npr. derivati sulfoniluree) ili na insulinu.
Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa
dijabetesom (vidjeti odjeljak 4.8).
Prevencija fotosenzitivnih reakcija
Pokazalo se da hinoloni kod pacijenata uzrokuju fotosenzitivne reakcije.
Međutim, studije su pokazale da je rizik od pojave fotosenzitivnih
reakcija manji kod moksifloksacina. Ipak pacijente treba savjetovati da
izbjegavaju izlaganje UV zračenju i izraženoj i/ili jakoj sunčevoj
svjetlosti tokom primjene moksifloksacina.
Pacijenti sa deficijencijom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
Pacijenti sa porodičnom anamnezom deficijencije glukoza-6-fosfat
dehidrogenaze ili pacijenti koji sami imaju deficijenciju
glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, skloni su hemolitičkim reakcijama kada
se liječe hinolonima. Stoga, moksifloksacin kod ovih pacijenata treba
primjenjivati s oprezom.
Zapaljenje periarterijskog tkiva
Lijek Moxifloxacin Kabi, rastvor za infuziju, primjenjuje se isključivo
intravenskim putem. Intraarterijsku primjenu treba izbjegavati, jer su
pretkliničke studije pokazale pojavljivanje zapaljenja periarterijskog
tkiva nakon primjene infuzije ovim putem.
Pacijenti sa posebno komplikovanim infekcijama kože i struktura kože
(cSSSI)
Klinička efikasnost moksifloksacina u liječenju teških infekcija
opekotina, fascitisa i infekcija dijabetičkog stopala s osteomijelitisom
nije utvrđena.
Pacijenti na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma
Ovaj lijek sadrži 54,4 mmol (1206 mg) natrijuma po dozi. Savjetuje se
poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti sa
kontrolisanim unosom natrijuma.
Interferencija sa biološkim testovima
Liječenje moksifloksacinom može interferirati sa testovima na kulturi
Mycobacterium spp. i to supresijom rasta mikobakterija što uzrokuje
lažno negativne rezultate na uzorcima uzetim od pacijenata koji primaju
moksifloksacin.
Pacijenti sa MRSA infekcijom
Moksifloksacin se ne preporučuje za liječenje MRSA infekcija. U slučaju
suspektne ili potvrđene MRSA infekcije, treba započeti liječenje
odgovarajućim antibakterijskim lijekom (vidjeti odjeljak 5.1).
Pedijatrijska populacija
Upotreba moksifloksacina je kontraindikovana kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina (vidjeti odjeljak 4.3), zbog neželjenih efekata na
hrskavicu kod mladunaca životinja (vidjeti odjeljak 5.3).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije sa ljekovima
Aditivni efekat na produženje QT intervala pri primjeni moksifloksacina
i drugih ljekova koji mogu produžiti QTc interval se ne može isključiti.
To može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih aritmija,
uključujući torsade de pointes. Stoga je istovremena primjena
moksifloksacina sa nekim od sljedećih ljekova kontraindikovana (vidjeti
takođe odjeljak 4.3):
- antiaritmici klase IA (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid)
- antiaritmici klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- antipsihotici (npr. fenotiazini, pimozid, sertindol, haloperidol,
sultoprid)
- triciklični antidepresivi
- neki antimikrobni ljekovi (sakvinavir, sparfloksacin, eritromicin IV,
pentamidin, antimalarici naročito halofantrin)
- neki antihistaminici (terfenadin, astemizol, mizolastin)
- drugi ljekovi (cisaprid, vinkamin IV, bepridil, difemanil).
Moksifloksacin treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata koji uzimaju
ljekove koji mogu smanjiti nivo kalijuma (npr. diuretici Henleove petlje
i tiazidni diuretici, laksativi i klistiri (visoke doze),
kortikosteroidi, amfotericin B) ili ljekove koji su povezani s klinički
značajnom bradikardijom.
Nakon ponovljenog doziranja kod zdravih dobrovoljaca, moksifloksacin je
povećao C_(max) digoksina za približno 30% bez uticaja na PIK ili na
najnižu koncentraciju lijeka. Kod primjene sa digoksinom nije potreban
oprez.
U ispitivanjima sprovedenim na dobrovoljcima dijabetičarima, istovremena
primjena moksifloksacina peroralnim putem sa glibenklamidom dovela je do
smanjenja maksimalne koncentracije glibenklamida u plazmi za približno
21%. Kombinacija glibenklamida i moksifloksacina teorijski može dovesti
do blage i prolazne hiperglikemije. Međutim, uočene promjene u
farmakokinetici glibenklamida nijesu izazvale promjene farmakodinamičkih
parametara (nivo glukoze u krvi, insulin). Stoga, nijesu utvrđene
klinički značajne interakcije između moksifloksacina i glibenklamida.
Promjene vrijednosti INR
Zabilježen je veliki broj slučajeva koji pokazuju porast oralne
antikoagulantne aktivnosti kod pacijenata koji su primali
antibakterijske ljekove, naročito fluorohinolone, makrolide,
tetracikline, kotrimoksazole i neke cefalosporine. Čini se da su
infektivna i inflamatorna stanja, starost i opšte stanje pacijenta,
faktori rizika. Pod tim okolnostima, teško je procijeniti da li je
infekcija ili liječenje uzrokovalo poremećaj INR-a (engl. international
normalised ratio). Mjera predostrožnosti bila bi češće praćenje INR-a.
Ukoliko je potrebno, dozu oralnih antikoagulansa treba prilagoditi na
odgovarajući način.
Klinička ispitivanja pokazuju da nema interakcija nakon istovremene
primjene moksifloksacina sa: ranitidinom, probenecidom, oralnim
kontraceptivima, suplementima kalcijuma, parenteralno primijenjenim
morfinom, teofilinom, ciklosporinom ili itrakonazolom.
In vitro ispitivanja sa humanim enzimima citohrom P-450 potvrđuju ove
rezultate. Uzevši u obzir ovakve rezultate, metaboličke interakcije
putem enzima citohrom P-450 malo su vjerovatne.
Interakcije s hranom
Nema klinički značajnih interakcija moksifloksacina sa hranom,
uključujući mliječne proizvode.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na oštećenje plodnosti (vidjeti
odjeljak 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost primjene moksifloksacina kod žena tokom trudnoće nije
ispitana. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije
poznat. Zbog eksperimentalnog rizika od oštećenja hrskavice nezrelih
životinja usljed primjene fluorohinolona i reverzibilnog oštećenja
zglobova opisanog kod djece koja su primala neke fluorohinolone,
moksifloksacin se ne smije koristiti kod trudnica (vidjeti odjeljak
4.3).
Dojenje
Nema dostupnih podataka o primjeni moksifloksacina za vrijeme dojenja.
Pretklinički podaci pokazuju da se male količine moksifloksacina
izlučuju u mlijeko. U nedostatku podataka kod ljudi i s obzirom na to da
postoji eksperimentalni rizik od oštećenja hrskavice mladunaca životinja
usljed primjene fluorohinolona, dojenje je kontraindikovano tokom
liječenja moksifloksacinom (vidjeti odjeljak 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanje uticaja moksifloksacina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, usljed reakcija
CNS-a (npr. vrtoglavica; akutni, prolazni gubitak vida, vidjeti odjeljak
4.8) ili akutnog i kratkotrajnog gubitka svijesti (sinkopa, vidjeti
odjeljak 4.8) fluorohinoloni uključujući moksifloksacin mogu dovesti do
slabljenja sposobnosti pacijenta da vozi i rukuje mašinama. Pacijente
treba savjetovati da prije vožnje ili rukovanja mašinama provjere kako
reaguju na moksifloksacin.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva uočena u kliničkim ispitivanjima i tokom
postmarketinškog praćenja pri primjeni moksifloksacina 400 mg dnevno
intravenskim ili peroralnim putem (samo intravenski, uzastopno
[IV/peroralno] i samo peroralno) razvrstana po učestalosti su navedena u
nastavku.
Osim mučnine i dijareje sva neželjena dejstva su zabilježena s
učestalosti manjom od 3%.
U okviru svake grupe, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
Učestalost je definisana kao:
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1,000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10,000 do <1/1,000)
Veoma rijetko (<1/10,000).
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| organa | | | | |
+====================+==================+===========================+===================+===================+
| Infekcije i | Superinfekcije | | | |
| infestacije | | | | |
| | uzrokovane | | | |
| | | | | |
| | rezistentnim | | | |
| | | | | |
| | bakterijama ili | | | |
| | | | | |
| | gljivicama npr. | | | |
| | | | | |
| | oralna i | | | |
| | vaginalna | | | |
| | | | | |
| | kandidijaza | | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | | Povišen nivo |
| limfnog sistema | | | | |
| | | Leukopenija(e) | | protrombina / |
| | | | | |
| | | Neutropenija | | snižene |
| | | | | |
| | | Trombocitopenija | | vrijednosti INR |
| | | | | |
| | | Trombocitemija | | Agranulocitoza |
| | | | | |
| | | Eozinofilija u | | |
| | | | | |
| | | krvi | | |
| | | | | |
| | | Produženo | | |
| | | | | |
| | | protrombinsko | | |
| | | | | |
| | | vrijeme / povećanje | | |
| | | | | |
| | | vrijednosti INR | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | Alergijska reakcija | Anafilaksa, | |
| sistema | | | | |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) | uključujući vrlo | |
| | | | | |
| | | | rijetko po život | |
| | | | | |
| | | | opasan šok | |
| | | | | |
| | | | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
| | | | | |
| | | | Alergijski edem / | |
| | | | | |
| | | | angioedem | |
| | | | | |
| | | | (uključujući edem | |
| | | | larinksa, | |
| | | | | |
| | | | potencijalno | |
| | | | | |
| | | | opasan po život, | |
| | | | | |
| | | | vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Hiperlipidemija | Hiperglikemija | Hipoglikemija |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | Hiperurikemija | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | Anksiozne reakcije | Emocionalna | Depersonalizacija |
| poremećaji* | | | | |
| | | Psihomotorna | labilnost | Psihotične |
| | | | | |
| | | hiperaktivnost / | Depresija (koja u | reakcije (koje |
| | | | | |
| | | agitiranost | vrlo rijetkim | potencijalno |
| | | | | |
| | | | slučajevima | mogu |
| | | | | |
| | | | potencijalno može | kulminirati |
| | | | | |
| | | | kulminirati | samoozleđujućim |
| | | | samoozleđujućim | |
| | | | | ponašanjem, |
| | | | ponašanjem, kao | |
| | | | | kao što su |
| | | | što su suicidalne | |
| | | | | suicidalne |
| | | | ideje/misli ili | |
| | | | | ideje/misli ili |
| | | | pokušaji | |
| | | | | pokušaji |
| | | | samoubistva, | |
| | | | | samoubistva, |
| | | | vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | vidjeti odjeljak |
| | | | | |
| | | | Halucinacije | 4.4) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Parestezija i | Hipoestezija | Hiperestezija |
| sistema* | | | | |
| | Vrtoglavica | disestezija | Poremećaj čula | |
| | | | mirisa | |
| | | Poremećaj čula ukusa | (uključujući | |
| | | (uključujući | | |
| | | | anosmiju) | |
| | | ageuziju u vrlo | | |
| | | | Patološki snovi | |
| | | rijetkim slučajevima) | | |
| | | | Poremećaj | |
| | | Smetenost i | | |
| | | | koordinacije | |
| | | dezorijentisanost | | |
| | | | (uključujući | |
| | | Poremećaji spavanja | | |
| | | | poremećaj | |
| | | (pretežno nesanica) | | |
| | | | kretanja, posebno | |
| | | Tremor | | |
| | | | zbog vrtoglavice | |
| | | Vertigo | | |
| | | | ili vertiga) | |
| | | Somnolencija | | |
| | | | Konvulzije | |
| | | | | |
| | | | uključujući | |
| | | | | |
| | | | grand mal | |
| | | | | |
| | | | konvulzije | |
| | | | (vidjeti | |
| | | | | |
| | | | odjeljak 4.4.) | |
| | | | | |
| | | | Poremećaj pažnje | |
| | | | | |
| | | | Poremećaj govora | |
| | | | | |
| | | | Amnezija | |
| | | | | |
| | | | Periferna | |
| | | | | |
| | | | neuropatija i | |
| | | | | |
| | | | polineuropatija | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka* | | Poremećaji vida | Fotofobija | Prolazni |
| | | | | |
| | | uključujući diplopiju | | gubitak vida |
| | | | | |
| | | i zamućenje vida | | (posebno tokom |
| | | | | |
| | | (posebno tokom | | reakcija CNS-a, |
| | | | | |
| | | reakcija CNS-a, | | vidjeti |
| | | | | |
| | | vidjeti odjeljak 4.4) | | odjeljke 4.4 i |
| | | | | |
| | | | | 4.7) |
| | | | | |
| | | | | Uveitis i |
| | | | | bilateralna |
| | | | | akutna |
| | | | | transiluminacija |
| | | | | dužice oka |
| | | | | (vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | | | Tinitus | |
| labirinta* | | | | |
| | | | Oštećenje sluha | |
| | | | | |
| | | | uključujući | |
| | | | | |
| | | | gluvoću | |
| | | | | |
| | | | (uglavnom | |
| | | | | |
| | | | reverzibilnu) | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki | Produženje QT | Produženje QT | Ventrikularne | Nespecifične |
| poremećaji | | | | |
| | intervala kod | intervala (vidjeti | tahiaritmije | aritmije |
| | pacijenata sa | odjeljak | | |
| | | | Sinkopa (npr. | Torsade de |
| | hipokalemijom | 4.4) | | |
| | | | akutni i | pointes |
| | (vidjeti | Palpitacije | | |
| | odjeljke | | kratkotrajni | (vidjeti odjeljak |
| | | Tahikardija | | 4.4) |
| | 4.3 i 4.4) | | gubitak svijesti) | |
| | | Fibrilacija pretkomora | | Srčani zastoj |
| | | | | |
| | | Angina pektoris | | (vidjeti odjeljak |
| | | | | |
| | | | | 4.4.) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Vazodilatacija | Hipertenzija | Vaskulitis |
| poremećaji | | | | |
| | | | Hipotenzija | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | Dispneja (uključujući | | |
| torakalni i | | astmatična stanja) | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Smanjen apetit i unos | Disfagija | |
| poremećaji | | | | |
| | Povraćanje | hrane | Stomatitis | |
| | | | | |
| | Gastrointestinal | Konstipacija | Kolitis povezan | |
| | | | sa | |
| | ni i abdominalni | Dispepsija | | |
| | | | primjenom | |
| | bolovi | Flatulencija | | |
| | | | antibiotika | |
| | Dijareja | Gastritis | | |
| | | | (uključujući | |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | pseudomembranozni | |
| | | amilaze | kolitis, u vrlo | |
| | | | | |
| | | | rijetkim | |
| | | | | |
| | | | slučajevima | |
| | | | | |
| | | | povezan sa po | |
| | | | | |
| | | | život opasnim | |
| | | | | |
| | | | komplikacijama, | |
| | | | | |
| | | | vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | Povišene | Oštećenje funkcije jetre | Žutica | Fulminantni |
| poremećaji | | | | |
| | vrijednosti | (uključujući povišene | Hepatitis | hepatitis koji |
| | | | | može napredovati |
| | transaminaza | vrijednosti LDH) | (pretežno | do |
| | | | | |
| | | Povišene vrijednosti | holestatski) | po život opasne |
| | | | | |
| | | bilirubina | | insuficijencije |
| | | | | jetre |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | | (uključujući |
| | | gama-glutamil-transferaze | | |
| | | | | smrtne |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | | slučajeve, |
| | | alkalne fosfataze u krvi | | |
| | | | | vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | Svrab | | Bulozne kožne |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | | Osip | | reakcije kao što |
| | | | | su Stevens- |
| | | Urtikarija | | |
| | | | | Johnson-ov |
| | | Suva koža | | |
| | | | | sindrom ili |
| | | | | |
| | | | | toksična |
| | | | | |
| | | | | epidermalna |
| | | | | |
| | | | | nekroliza |
| | | | | |
| | | | | (potencijalno |
| | | | | |
| | | | | opasna po |
| | | | | |
| | | | | život, vidjeti |
| | | | | |
| | | | | odjeljak 4.4) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Artralgija | Tendinitis | Ruptura tetive |
| mišićno-koštanog | | | (vidjeti odjeljak | |
| sistema i vezivnog | | Mijalgija | 4.4) | (vidjeti odjeljak |
| tkiva* | | | | 4.4) |
| | | | Mišićni grčevi | |
| | | | | Artritis |
| | | | Trzanje mišića | |
| | | | | Rigidnost |
| | | | Mišićna slabost | |
| | | | | mišića |
| | | | | |
| | | | | Pogoršanje |
| | | | | |
| | | | | simptoma |
| | | | | |
| | | | | mijastenije |
| | | | | |
| | | | | gravis (vidjeti |
| | | | | |
| | | | | odjeljak 4.4) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | Dehidracija | Poremećaj | |
| i urinarnog | | | funkcije bubrega | |
| sistema | | | (uključujući | |
| | | | | |
| | | | porast | |
| | | | vrijednosti | |
| | | | | |
| | | | uree i | |
| | | | kreatinina) | |
| | | | | |
| | | | Bubrežna | |
| | | | insuficijencija | |
| | | | | |
| | | | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcije na | Opšta slabost | Edem | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene* | mjestu | (pretežno astenija ili | | |
| | | umor) | | |
| | injektiranja i | | | |
| | | Bolna stanja | | |
| | infundiranja | | | |
| | | (uključujući bol u | | |
| | | | | |
| | | leđima, grudima, | | |
| | | | | |
| | | karlici i ekstremitetima | | |
| | | | | |
| | | Znojenje (Trombo-) | | |
| | | flebitis na mjestu | | |
| | | infundiranja | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
*Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju
mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno
ireverzibilnih ozbiljnih neželjenih reakcija koje zahvataju različite,
ponekad višestruke, klase sistema organa i čula (uključujući reakcije
kao što su zapaljenje tetive, ruptura tetive, artralgija, bol u
ekstremitetima, poremećaj hoda, neuropatije povezane sa parestezijom,
depresija, umor, oštećenje pamćenja, poremećaji spavanja i oštećenje
sluha, vida i čula ukusa i mirisa) u vezi sa primjenom hinolona i
fluohinolona, u nekim slučajevima bez obzira na postojeće faktore rizika
(vidjeti odjeljak 4.4).
Sljedeća neželjena dejstva imaju veću učestalost u podgrupi intravenski
liječenih pacijenata sa ili bez naknadne peroralne terapije:
Često: povišena vrijednost gama-glutamil-transferaze
Povremeno: ventrikularne tahiaritmije, hipotenzija, edem, kolitis
povezan sa primjenom antibiotika (uključujući pseudomembranozni kolitis,
u vrlo rijetkim slučajevima povezan sa po život opasnim komplikacijama,
vidjeti odjeljak 4.4), konvulzije uključujući grand mal konvulzije
(vidjeti odjeljak 4.4), halucinacije, oslabljena funkcija bubrega
(uključujući porast vrijednosti uree i kreatinina), bubrežna
insuficijencija (vidjeti odjeljak 4.4).
Veoma rijetki slučajevi sljedećih neželjenih dejstava su prijavljeni
nakon liječenja sa drugim fluorohinolonima, koja bi se takođe mogla
pojaviti tokom liječenja moksifloksacinom: povišen intrakranijalni
pritisak (uključujući pseudotumor cerebri), hipernatremija,
hiperkalcemija, hemolitička anemija, rabdomioliza, fotosenzitivne
reakcije (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nakon slučajnog predoziranja ne preporučuju se posebne mjere. U slučaju
predoziranja treba započeti simptomatsko liječenje. Zbog mogućnosti
produženja QT intervala treba napraviti EKG. Istovremena primjena
medicinskog uglja sa dozom od 400 mg moksifloksacina primijenjenog
peroralnim ili intravenskim putem će smanjiti sistemsku raspoloživost
lijeka za više od 80%, odnosno 20%. Upotreba medicinskog uglja u ranoj
fazi resorpcije može biti korisna kako bi se spriječio prekomjerni
porast sistemske izloženosti moksifloksacinu u slučaju predoziranja
peroralnim putem.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: hinolonski antibakterijski ljekovi,
fluorohinoloni
ATC kod: J01MA14
Mehanizam dejstva
Moksifloksacin inhibira bakterijske topoizomeraze tipa II (DNK girazu i
topoizomerazu IV) koje su neophodne za replikaciju, transkripciju i
reparaciju bakterijske DNK.
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika
Fluorohinoloni uništavaju bakterije zavisno od koncentracije.
Farmakodinamska ispitivanja fluorohinolona na modelima infekcija kod
životinja i ispitivanja na ljudima ukazuju na to da je primarna
determinanta efikasnosti odnos PIK₂₄/MIK.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na fluorohinolone se može razviti putem mutacija DNK giraze
i topoizomeraze IV. Drugi mehanizmi mogu uključiti prekomjernu
ekspresiju efluks pumpi, nepropusnost i zaštitu DNK giraze posredstvom
proteina. Ukrštenu rezistenciju treba očekivati između moksikloksacina i
drugih fluorohiniolona.
Mehanizmi rezistencije koji su specifični za antibakterijske ljekove
drugih klasa ne utiču na aktivnost moksifloksacina.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti kliničkih MIK-ova i difuzije diska za
moksifloksacin prema EUCAST-u (01.01.2012):
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Organizam | Osetljiv | Otporan |
+:========================+:========================+:========================+
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| | | |
| | > 24 mm | < 21 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| S. pneumoniae | ≤ 0,5 mg/l | > 0,5 mg/l |
| | | |
| | > 22 mm | < 22 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus grupe A, | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| B, C, G | | |
| | > 18 mm | < 15 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| H. influenzae | ≤ 0,5 mg/l | > 0,5 mg/l |
| | | |
| | > 25 mm | < 25 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| M. catarrhalis | ≤ 0,5 mg/l | > 0,5 mg/l |
| | | |
| | > 23 mm | < 23 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterobacteriaceae | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| | | |
| | > 20 mm | < 17 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Granične vrijednosti | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| koje nijesu povezane sa | | |
| vrstom* | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Granične vrijednosti koje nijesu povezane sa vrstom utvrđene su uglavnom |
| na osnovu farmakinetika/farmakodinamika podataka i nezavisne su od |
| raspodjele MIK-a za pojedinu vrstu. One su za upotrebu samo kod vrsta kod |
| kojih nijesu određene granične vrijednosti i nijesu za upotrebu kod vrsta |
| kod kojih tek treba odrediti kriterijume interpretacije rezultata. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Mikrobiološka osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može varirati u zavisnosti od geografske
regije i sa vremenom za odabrane vrste i poželjni su lokalni podaci o
rezistenciji, naročito pri liječenju teških infekcija. Prema potrebi,
treba tražiti stručni savjet kada je lokalna prevalenca rezistencije
takva da je korist lijeka, barem kod nekih vrsta infekcija, upitna.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Često osjetljive vrste |
+:======================================================================+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Staphylococcus aureus*⁺ |
| |
| Streptococcus agalactiae (grupa B) |
| |
| Streptococcus milleri grupa* (S. anginosus, S. constellatus, S. |
| intermedius) |
| |
| Streptococcus pneumoniae* |
| |
| Streptococcus pyogenes* (grupa A) |
| |
| Streptococcus viridans grupa (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. |
| sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Acinetobacter baumanii |
| |
| Haemophilus influenzae* |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Moraxella (Branhamella) catarrhalis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| “Drugi” mikroorganizmi |
| |
| Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* |
| |
| Coxiella burnetii |
| |
| Mycoplasma pneumoniae* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste za koje stečena rezistencija može biti problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecalis* |
| |
| Enterococcus faecium* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Enterobacter cloacae* |
| |
| Escherichia coli*^(#) |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae*^(#) |
| |
| Proteus mirabilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Bacteroides fragilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Inherentno rezistentni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| *Aktivnost je uspješno dokazana u kliničkim ispitivanjima. |
| |
| ⁺Meticilin rezistentni S. aureus ima visoku vjerovatnoću rezistencije |
| na fluorohinolone. Stepen rezistencije na moksifloksacin > 50% |
| prijavljen je kod meticilin rezistentnog S. aureus. |
| |
| ^(#)Vrste koje proizvode ESBL su obično takođe rezistentne na |
| fluorohinolone. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon pojedinačne jednosatne intravenske infuzije 400 mg lijeka,
zabilježena je maksimalna koncentracija u plazmi od približno 4,1 mg/l
na kraju infuzije, što odgovara povećanju od približno 26% u odnosu na
koncentraciju uočenu nakon peroralne primjene (3,1 mg/l). PIK vrijednost
od približno 39 mgh/l nakon i.v. primjene je neznatno veća od one uočene
nakon peroralne primjene (35 mgh/l), što je u skladu s apsolutnom
bioraspoloživošću od približno 91%.
Kod intravenske primjene moksifloksacina, nije potrebno prilagođavati
dozu s obzirom na dob i pol pacijenta.
Farmakokinetika je linearna u rasponu od 50 do 1200 mg nakon pojedinačne
peroralne doze, do 600 mg nakon pojedinačne intravenske doze i do 600 mg
nakon doziranja jednom dnevno više od 10 dana.
Distribucija
Moksifloksacin se brzo distribuira u ekstravaskularni prostor. Volumen
distribucije u stanju ravnoteže (Vss) je približno 2 l/kg. Ispitivanja
in vivo i ex vivo pokazala su vezivanje za proteine plazme od približno
40 – 42%, nezavisno od koncentracije lijeka. Moksifloksacin se uglavnom
vezuje za serumske albumine.
Maksimalne koncentracije od 5,4 mg/kg i 20,7 mg/l (geometrijska sredina)
postignute su u bronhijalnoj sluznici, odnosno u epitelnoj površinskoj
tečnosti, 2,2 h nakon peroralne doze. Odgovarajuća maksimalna
koncentracija u alveolarnim makrofagama iznosi 56,7 mg/kg. U tečnosti
plikova na koži zabilježene su koncentracije od 1,75 mg/l 10 sati nakon
intravenske primjene. Vremenski profil koncentracije nevezanog lijeka
bio je sličan u intersticijskoj tečnosti i plazmi, sa maksimalnom
koncentracijom nevezanog lijeka od 1,0 mg/l (geometrijska sredina), koja
je postignuta otprilike 1,8 h nakon intravenske doze.
Biotransformacija
Moksifloksacin prolazi fazu II biotransformacije i izlučuje se putem
bubrega (približno 40%) i putem žuči/fecesa (približno 60 %) kao
nepromijenjeni lijek i u obliku jedinjenja sa sumporom (M1) i
glukuronida (M2). M1 i M2, oba metabolički neaktivna, su jedini
relevantni metaboliti kod ljudi.
U kliničkim ispitivanjima faze I i ispitivanjima in vitro, nijesu uočene
metaboličke farmakokinetičke interakcije sa drugim ljekovima koji
prolaze fazu I biotransformacije koja uključuje enzime citohroma P450.
Rezultati ne ukazuju na oksidativni metabolizam.
Eliminacija
Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije moksifloksacina iz plazme
iznosi približno 12 sati. Nakon primjene doze od 400 mg, prosječni
prividni ukupni klirens iznosi 179 – 246 ml/min. Nakon intravenske
infuzije 400 mg lijeka, približno 22% izlučuje se nepromijenjeno putem
urina i približno 26% nepromijenjeno putem fecesa. Nakon intravenske
primjene lijeka izlučivanje nepromijenjenog lijeka i metabolita iznosi
otprilike 98% ukupne doze. Bubrežni klirens približno je 24 – 53 ml/min,
što ukazuje na djelimičnu tubularnu reapsorpciju lijeka u bubrezima.
Istovremena primjena moksifloksacina s ranitidinom ili probenecidom nije
promijenila bubrežni klirens matičnog lijeka.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička svojstva moksifloksacina ne razlikuju se značajno kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina > 20
ml/min/1,73 m²). Kako bubrežna funkcija slabi, koncentracije M2
metabolita (glukuronida) povećavaju se za faktor 2,5 (sa klirensom
kreatinina < 30 ml/min/1,73 m²).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu do sada sprovedenih farmakokinetičkih ispitivanja kod
pacijenata s insuficijencijom jetre (Child Pugh A, B), nije moguće
odrediti postoje li razlike u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.
Oštećena funkcija jetre bila je povezana sa većom izloženošću M1 u
plazmi, dok je izloženost matičnom lijeku bila uporediva s izloženošću
kod zdravih dobrovoljaca. Nema dovoljno iskustva u kliničkoj primjeni
moksifloksacina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U uobičajenim ispitivanjima sa ponavljanjem doze, moksifloksacin je
pokazao hematološku i hepatičku toksičnost kod glodara i ne-glodara.
Toksični efekti na CNS zabilježeni su kod majmuna. Ovi efekti su se
javili nakon primjene visokih doza moksifloksacina ili nakon produženog
liječenja.
Kod pasa, visoke peroralne doze (≥ 60 mg/kg) koje dovode do plazma
koncentracije ≥ 20 mg/l uzrokovale su promjene u elektroretinogramu i u
izolovanim slučajevima atrofiju retine.
Nakon intravenske primjene nalazi koji ukazuju na sistemsku toksičnost
bili su najizraženiji kad se moksifloksacin primijenio u obliku bolus
injekcije (45 mg/kg), ali nijesu uočeni kada se moksifloksacin (40
mg/kg) dao u obliku spore infuzije tokom 50 minuta.
Nakon intraarterijske injekcije, uočene su inflamatorne promjene koje su
zahvatile periarterijsko meko tkivo što ukazuje na to da intraarterijsku
primjenu moksifloksacina treba izbjegavati.
Moksifloksacin je bio genotoksičan u in vitro ispitivanjima sa
baterijskim ćelijama ili ćelijama sisara. U in vivo ispitivanjima,
genotoksičnost nije dokazana uprkos tome što su primijenjene vrlo visoke
doze moksifloksacina. U inicijacijsko-promocijskom ispitivanju kod
pacova nije utvrđeno karcinogeno djelovanje moksifloksacina.
U in vitro ispitivanjima, moksifloksacin primijenjen u visokim
koncentracijama pokazao je srčana elektrofiziološka svojstva koja mogu
uzrokovati produženje QT intervala.
Nakon intravenske primjene moksifloksacina kod pasa (infuzija 30 mg/kg
tokom 15, 30 ili 60 minuta) stepen QT produženja jasno je zavisio od
brzine infuzije, odnosno što je infuzija kraća to je produženje QT
intervala izraženije. Produženje QT intervala nije zabilježeno pri
infuziji doze od 30 mg/kg tokom 60 minuta.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na pacovima, kunićima i majmunima
ukazuju na prolaz moksifloksacina kroz placentu. Ispitivanja na pacovima
(p.o. i i.v.) i majmunima (p.o.) nijesu pokazala dokaze o teratogenosti
ili smanjenju plodnosti nakon primjene moksifloksacina. Neznatno
povećanje incidence malformacija pršljenova i rebara zabilježeno je kod
fetusa kunića, ali samo pri dozi (20 mg/kg i.v.) koje su povezane s
teškom toksičnošću kod majke. Zabilježen je porast incidence abortusa
kod majmuna i kunića pri koncentracijama u plazmi koje se postižu
primjenom terapijskih doza.
Za hinolone, uključujući moksifloksacin, se zna da uzrokuju lezije na
hrskavicama velikih pomičnih zglobova kod mladunaca životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum acetat, trihidrat
Natrijum sulfat, bezvodni
Sumporna kiselina (za podešavanja pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Sljedeći rastvori su inkompatibilni sa rastvorom moksifloksacina za
infuziju:
rastvor natrijum hlorida 10% i 20%
rastvor natrijum hidrogenkarbonata 4,2% i 8,4%
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih koji su
navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Hemijska i fizička in-use stabilnost lijeka dokazana je tokom perioda od
24 sata, na temperaturi do 25°C.
Sa mikrobiološkog stanovišta, osim ako postupak
otvaranja/rekonstitucije/razblaženja isključuje rizik od mikrobiološke
kontaminacije, lijek se mora odmah upotrijebiti.
Ukoliko se ne iskoristi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja prije
korišćenja su odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.
Bocu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja otvorenog/razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Polietilenska boca niske gustine (KabiPac) sa zatvaračem koji sadrži
gumeni disk koji omogućava insertovanje igle.
Veličina pakovanja:
10 x 250 ml
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Lijek je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišten rastvor
treba odbaciti.
Utvrđeno je da su sljedeće infuzije kompatibilne sa moksifloksacin 400
mg/250 ml rastvorom za infuziju: voda za injekcije, rastvor natrijum
hlorida 0,9%, rastvor glukoze 5% i 10%, Ringerov rastvor, složeni
rastvor natrijum laktata (Hartmanov rastvor, rastvor Ringerovog
laktata).
Moksifloksacin rastvor za infuziju se ne smije primijeniti istovremeno
sa drugim ljekovima putem infuzije.
Ne koristiti ako postoje vidljive čestice ili ako je rastvor zamućen.
Pri čuvanju na niskim temperaturama može se pojaviti talog koji će se
ponovo rastvoriti na sobnoj temperaturi. Stoga se ne preporučuje čuvati
rastvor za infuziju na temperaturi ispod 8°C.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Phama d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Moxifloxacin Kabi, rastvor za infuziju, 400 mg/250 ml, boca, plastična,
10 x 250 ml: 2030/19/73 - 6771
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Moxifloxacin Kabi, rastvor za infuziju, 400 mg/250 ml, boca, plastična,
10 x 250 ml: 21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2019. godine
1. NAZIV LIJEKA
Moxifloxacin Kabi, 400 mg/250 ml, rastvor za infuziju
INN: moksifloksacin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka boca od 250 ml sadrži 400 mg moksifloksacina (u obliku
hidrohlorida).
Svaki ml rastvora sadrži 1,6 mg moksifloksacina (u obliku hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
250 ml rastvora za infuziju sadrži 54,4 mmol natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar rastvor žute boje.
pH rastvora: 5,0 – 6,0.
Osmolarnost rastvora: 260 – 330 mOsm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Moxifloxacin Kabi je indikovan u terapiji:
- vanbolničke pneumonije (engl. Community acquired pneumonia, CAP)
- komplikovanih infekcija kože i struktura kože (engl. Complicated skin
and skin structure infections, cSSSI).
Moksifloksacin se smije upotrebljavati samo kada se primjena
antibakterijskih ljekova koji se uobičajeno preporučuju za početni
tretman ovih infekcija ne smatra adekvatnom.
Treba uzeti u obzir službene smjernice za odgovarajuću upotrebu
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 400 mg moksifloksacina, primijenjeno putem infuzije
jednom dnevno.
Kada je klinički indikovano, inicijalno intravensko liječenje može biti
nastavljeno peroralnom primjenom moksifloksacin 400 mg u obliku tableta.
U kliničkim ispitivanjima većina pacijenata je prebačena na peroralnu
terapiju unutar 4 dana (CAP) ili 6 dana (cSSSI). Preporučeno ukupno
trajanje intravenskog i peroralnog liječenja je 7 – 14 dana za CAP i 7 –
21 dan za cSSSI.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega/jetre
Nije potrebno prilagoditi dozu kod pacijenata sa blago do teško
oštećenom funkcijom bubrega ili kod pacijenata na hroničnoj dijalizi,
tj. hemodijalizi i kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi
(vidjeti odjeljak 5.2).
Nema dovoljno podataka o doziranju kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
Druge posebne grupe pacijenata
Nije potrebno prilagoditi dozu kod starijih pacijenata i pacijenata sa
niskom tjelesnom masom.
Pedijatrijska populacija
Moksifloksacin je kontraindikovan kod djece i adolescenata u fazi rasta.
Efikasnost i bezbjednost primjene moksifloksacina kod djece i
adolescenata nije utvrđena (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.3).
Način primjene
Intravenska primjena: neprekidna infuzija tokom 60 minuta (vidjeti
takođe odjeljak 4.4).
Ako je medicinski indikovano, rastvor za infuziju se može dati pomoću
T-drena, zajedno sa kompatibilnim infuzionim rastvorom (vidjeti odjeljak
6.6).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na moksifloksacin, druge hinolone ili bilo koju drugu
pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1.
- Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).
- Pacijenti mlađi od 18 godina.
- Pacijenti sa bolestima/poremećajima tetiva povezanih sa primjenom
hinolona u anamnezi.
Promjene u elektrofiziologiji srca, u vidu produženja QT intervala,
nakon primjene moksifloksacina primijećene su i u pretkliničkim
ispitivanjima i u ispitivanjima kod ljudi. Zbog bezbjednosti,
moksifloksacin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- Kongenitalnim ili stečenim produženjem QT intervala
- Poremećajem u ravnoteži elektrolita, posebno kod nekorigovane
hipokalijemije
- Klinički relevantnom bradikardijom
- Klinički relevantnom insuficijencijom srca sa smanjenom ejekcionom
frakcijom lijeve komore
- Simptomatskim aritmijama u anamnezi.
Moksifloksacin se ne smije koristiti istovremeno sa drugim ljekovima
koji podužuju QT interval (vidjeti odjeljak 4.5).
Zbog ograničenih kliničkih podataka, moksifloksacin je takođe
kontraindikovan kod pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre (Child Pugh
C) i kod pacijenta sa porastom transaminaza za više od 5 puta iznad
gornje granice normale (ULN).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjenu moksifloksacina treba izbjegavati kod pacijenata koji su imali
ozbiljne neželjene reakcije pri primjeni ljekova koji sadrže hinolone
ili fluorohinolone (vidjeti odjeljak 4.8). Liječenje tih pacijenata
moksifloksacinom smije se započeti isključivo ukoliko nema drugih
terapijskih mogućnosti i nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika
(vidjeti, takođe, odjeljak 4.3).
Prednost liječenja moksifloksacinom naročito kod manje teških infekcija
treba uskladiti s informacijama navedenim u dijelu o upozorenjima i
mjerama opreza.
Dugotrajne, onesposobljavajuće i potencijalno ireverzibilne ozbiljne
neželjene reakcije
Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima
ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih
ozbiljnih neželjenih reakcija koje zahvataju različite, ponekad
višestruke, sisteme organa (mišićno-koštani, nervni, psihijatrijski i
čula) kod pacijenata koji su primali hinolone i fluorohinolone bez
obzira na njihovu starost i postojeće faktore rizika. Pri prvim znacima
ili simptomima bilo koje ozbiljne neželjene reakcije primjenu
moksifloksacina treba odmah prekinuti i pacijentima savjetovati da se
obrate za savjet ljekaru koji im je propisao lijek.
Produženje QTc intervala i moguća klinička stanja povezana s produženjem
QTc intervala
Pokazalo se da moksifloksacin kod nekih pacijenata produžava QTc
interval na elektrokardiogramu. Veličina produženja QT intervala se može
povećati sa povećanjem koncentracije moksifloksacina u plazmi usljed
brze intravenske infuzije. Zbog toga, trajanje infuzije ne bi smjelo
biti kraće od preporučenih 60 minuta i intravenska doza od 400 mg jednom
na dan ne bi se smjela prekoračiti. Za više detalja pogledajte u
nastavku i vidite odjeljke 4.3. i 4.5.
Ukoliko se tokom liječenja pojave znaci ili simptomi koji mogu biti
povezani sa srčanom aritmijom sa ili bez nalaza u EKG-u, primjenu
moksifloksacina treba prekinuti.
Moksifloksacin treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa bilo
kojim stanjem koje može predisponirati srčane aritmije (npr. akutna
srčana ishemija), jer oni mogu imati povećan rizik od razvoja
ventrikularnih aritmija (uključujući torsade de pointes) i srčanog
zastoja. Takođe vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5.
Moksifloksacin treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata koji uzimaju
ljekove koji mogu smanjiti nivo kalijuma. Takođe vidjeti odjeljke 4.3 i
4.5.
Moksifloksacin treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata koji uzimaju
ljekove povezane sa klinički značajnom bradikardijom. Takođe vidjeti
odjeljak 4.3.
Pacijentkinje i stariji pacijenti mogu biti osjetljiviji na efekte
ljekova koji produžavaju QTc interval kao što je moksifloksacin i stoga
je kod njih potreban poseban oprez.
Preosjetljivost/alergijske reakcije
Zabilježene su reakcije preosjetljivosti i alergijske reakcije, nakon
prve primjene fluorohinolona, uključujući moksifloksacin. Čak i nakon
prve primjene lijeka, anafilaktičke reakcije mogu uznapredovati do šoka
opasnog po život. U slučajevima kliničkih manifestacija teških reakcija
preosjetljivosti treba prekinuti primjenu moksifloksacina i započeti
adekvatno liječenje (npr. anti-šok terapija).
Teška oštećenja jetre
Zabilježeni su slučajevi fulminantnog hepatitisa koji potencijalno može
dovesti do po život opasne insuficijencije jetre (uključujući smrtni
ishod) prilikom primjene moksifloksacina (vidjeti odjeljak 4.8).
Pacijente treba savjetovati da se obrate svom ljekaru prije nastavka
liječenja, ako se razviju znaci i simptomi fulminantne bolesti jetre kao
što su brzi razvoj astenije povezane sa žuticom, tamni urin, sklonosti
krvarenju ili hepatička encefalopatija.
U slučajevima u kojima se pojave indikacije oštećene funkcije jetre,
treba obaviti testove/pretrage funkcije jetre.
Ozbiljne bulozne reakcije kože
Zabilježeni su slučajevi bulozne reakcije kože poput
Stevens-Johnson-ovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize, pri
primjeni moksifloksacina (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijente treba
savjetovati da se neposredno prije nastavka liječenja obrate svom
ljekaru ukoliko se pojave kožne reakcije i/ili reakcije na sluznici.
Pacijenti sa predispozicijom za konvulzije
Poznato je da hinoloni mogu podstaći konvulzije. Potreban je oprez
prilikom primjene kod pacijenata sa poremećajima CNS-a ili kod
postojanja drugih faktora rizika koji mogu predisponirati ili sniziti
prag za konvulzije. U slučaju konvulzija, primjenu moksifloksacina treba
prekinuti, te preduzeti odgovarajuće mjere.
Periferna neuropatija
Zabilježeni su slučajevi senzorne ili senzomotorne polineuropatije koja
dovodi do parestezije, hipoestezije, disestezije ili slabosti, kod
pacijenata koji primaju hinolone i fluorohinolone. Pacijente koji se
liječe moksifloksacinom treba savjetovati da se obrate svom ljekaru
prije nastavka liječenja ukoliko se pojave simptomi neuropatije kao što
su bol, pečenje, trnci, ukočenost ili se razvije slabost kako bi se
spriječio razvoj potencijalno ireverzibilnog stanja (vidjeti odjeljak
4.8).
Psihijatrijske reakcije
Psihijatrijske reakcije se mogu javiti čak i nakon prve primjene
hinolona, uključujući moksifloksacin. U vrlo rijetkim slučajevima,
depresija ili psihotične reakcije uznapredovale su do suicidalnih misli
i samoozljeđujućeg ponašanja kao što je pokušaj samoubistva (vidjeti
odjeljak 4.8). U slučaju da pacijent razvije ovakve reakcije, primjenu
moksifloksacina treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere.
Preporučuje se oprez ako se moksifloksacin primjenjuje kod psihotičnih
pacijenata ili kod pacijenata sa psihijatrijskim bolestima u anamnezi.
Dijareja povezana sa primjenom antibiotika, uključujući kolitis
Kod primjene antibiotika širokog spektra, uključujući moksifloksacin,
zabilježeni su slučajevi dijareje povezane sa primjenom antibiotika
(engl. Antibiotic Associated Diarrhoea, AAD) i kolitisa povezanog s
primjenom antibiotika (engl. Antibiotic Associated Colitis, AAC)
uključujući pseudomembranozni kolitis i dijareju povezanu sa Clostridium
difficile koji mogu varirati u težini od blage dijareje do po život
opasnog kolitisa. Stoga je važno razmotriti ovu dijagnozu kod pacijenata
koji razviju ozbiljnu dijareju tokom ili nakon upotrebe moksifloksacina.
Ako se posumnja ili potvrdi AAD ili AAC, liječenje antibakterijskim
ljekovima koje je u toku, uključujući i liječenje moksifloksacinom,
treba prekinuti i odmah preduzeti odgovarajuće terapijske mjere. Pored
toga, treba preduzeti odgovarajuće mjere za kontrolu infekcije kako bi
se smanjio rizik od prenosa. Ljekovi koji inhibiraju peristaltiku su
kontraindikovani kod pacijenata koji razviju ozbiljnu dijareju.
Pacijenti sa mijastenijom gravis
Moksifloksacin treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa
mijastenijom gravis jer može doći do pogoršanja simptoma.
Zapaljenje tetive, ruptura tetive
Zapaljenje tetive i ruptura tetive (naročito Ahilove tetive, ali i
drugih), ponekad bilateralno, mogu se javiti već unutar 48 sati od
početka liječenja hinolonima i fluorohinolonima i zabilježeni su i do
nekoliko mjeseci nakon prestanka terapije. Rizik od upale tetive i
rupture tetive povećan je kod starijih pacijenata, pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, pacijenata sa transplantiranim solidnim
organima i pacijenata istovremeno liječenih kortikosteroidima. Stoga se
istovremena primjena kortikosteroida mora izbjegavati.
Pri prvim znacima zapaljenja tetive (npr. bolno oticanje, zapaljenje)
treba prekinuti primjenu moksifloksacina i razmotriti drugu terapijsku
mogućnost. Oboljeli(e) ekstremitet(e) treba liječiti na odgovarajući
način (npr. imobilizacija). Ako se pojave znakovi tendinopatije, ne
smiju se primjenjivati kortikosteroidi.
Aneurizma i disekcija aorte
U epidemiološkim studijama prijavljen je povećan rizik od aneurizme i
disekcije aorte nakon primjene fluorohinolona, posebno kod populacije
starijih. Stoga se fluorohinoloni smiju primjenjivati samo nakon
pažljive procjene odnosa koristi i rizika i nakon razmatranja drugih
terapijskih opcija kod pacijenata sa aneurizmatskom bolešću u porodičnoj
anamnezi, ili kod pacijenata kojima je prethodno dijagnostikovana
aneurizma i/ili disekcija aorte ili kod kojih postoje drugi faktori
rizika ili stanja koja predstavljaju predispoziciju za aneurizmu i
disekciju aorte (npr. Marfan-ov sindrom, vaskularni oblik
Ehlers-Danlos-ovog sindroma, Takayasu-ov arteritis, arteritis džinovskih
ćelija arterija, Behçet-ova bolest, hipertenzija, poznata
ateroskleroza). Pacijentima treba savjetovati da se u slučaju iznenadnog
bola u predjelu abdomena, grudi ili leđa odmah obrate ljekaru u hitnoj
medicinskoj službi.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Stariji pacijenti sa poremećajem u radu bubrega, koji nijesu u
mogućnosti održavati odgovarajući unos tečnosti, treba da uzimaju
moksifloksacin s oprezom, jer dehidracija može povećati rizik od
insuficijencije bubrega.
Poremećaji vida
Ukoliko dođe do slabljenja vida ili se primijete bilo kakvi efekti na
očima, potrebno je odmah konsultovati oftalmologa (vidjeti odjeljke 4.7
i 4.8).
Poremećaji glikemije
Kao i sa drugim fluorohinolonima, poremećaji vrijednosti glukoze u krvi,
uključujući i hipoglikemiju i hiperglikemiju, su zabilježeni nakon
primjene moksifloksacina. Kod pacijenata liječenih moksifloksacinom,
poremećaji glikemije su se uglavnom javljali kod starijih pacijenata sa
dijabetesom koji su istovremeno bili na terapiji oralnim
antidijabeticima (npr. derivati sulfoniluree) ili na insulinu.
Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa
dijabetesom (vidjeti odjeljak 4.8).
Prevencija fotosenzitivnih reakcija
Pokazalo se da hinoloni kod pacijenata uzrokuju fotosenzitivne reakcije.
Međutim, studije su pokazale da je rizik od pojave fotosenzitivnih
reakcija manji kod moksifloksacina. Ipak pacijente treba savjetovati da
izbjegavaju izlaganje UV zračenju i izraženoj i/ili jakoj sunčevoj
svjetlosti tokom primjene moksifloksacina.
Pacijenti sa deficijencijom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
Pacijenti sa porodičnom anamnezom deficijencije glukoza-6-fosfat
dehidrogenaze ili pacijenti koji sami imaju deficijenciju
glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, skloni su hemolitičkim reakcijama kada
se liječe hinolonima. Stoga, moksifloksacin kod ovih pacijenata treba
primjenjivati s oprezom.
Zapaljenje periarterijskog tkiva
Lijek Moxifloxacin Kabi, rastvor za infuziju, primjenjuje se isključivo
intravenskim putem. Intraarterijsku primjenu treba izbjegavati, jer su
pretkliničke studije pokazale pojavljivanje zapaljenja periarterijskog
tkiva nakon primjene infuzije ovim putem.
Pacijenti sa posebno komplikovanim infekcijama kože i struktura kože
(cSSSI)
Klinička efikasnost moksifloksacina u liječenju teških infekcija
opekotina, fascitisa i infekcija dijabetičkog stopala s osteomijelitisom
nije utvrđena.
Pacijenti na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma
Ovaj lijek sadrži 54,4 mmol (1206 mg) natrijuma po dozi. Savjetuje se
poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti sa
kontrolisanim unosom natrijuma.
Interferencija sa biološkim testovima
Liječenje moksifloksacinom može interferirati sa testovima na kulturi
Mycobacterium spp. i to supresijom rasta mikobakterija što uzrokuje
lažno negativne rezultate na uzorcima uzetim od pacijenata koji primaju
moksifloksacin.
Pacijenti sa MRSA infekcijom
Moksifloksacin se ne preporučuje za liječenje MRSA infekcija. U slučaju
suspektne ili potvrđene MRSA infekcije, treba započeti liječenje
odgovarajućim antibakterijskim lijekom (vidjeti odjeljak 5.1).
Pedijatrijska populacija
Upotreba moksifloksacina je kontraindikovana kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina (vidjeti odjeljak 4.3), zbog neželjenih efekata na
hrskavicu kod mladunaca životinja (vidjeti odjeljak 5.3).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije sa ljekovima
Aditivni efekat na produženje QT intervala pri primjeni moksifloksacina
i drugih ljekova koji mogu produžiti QTc interval se ne može isključiti.
To može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih aritmija,
uključujući torsade de pointes. Stoga je istovremena primjena
moksifloksacina sa nekim od sljedećih ljekova kontraindikovana (vidjeti
takođe odjeljak 4.3):
- antiaritmici klase IA (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid)
- antiaritmici klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- antipsihotici (npr. fenotiazini, pimozid, sertindol, haloperidol,
sultoprid)
- triciklični antidepresivi
- neki antimikrobni ljekovi (sakvinavir, sparfloksacin, eritromicin IV,
pentamidin, antimalarici naročito halofantrin)
- neki antihistaminici (terfenadin, astemizol, mizolastin)
- drugi ljekovi (cisaprid, vinkamin IV, bepridil, difemanil).
Moksifloksacin treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata koji uzimaju
ljekove koji mogu smanjiti nivo kalijuma (npr. diuretici Henleove petlje
i tiazidni diuretici, laksativi i klistiri (visoke doze),
kortikosteroidi, amfotericin B) ili ljekove koji su povezani s klinički
značajnom bradikardijom.
Nakon ponovljenog doziranja kod zdravih dobrovoljaca, moksifloksacin je
povećao C_(max) digoksina za približno 30% bez uticaja na PIK ili na
najnižu koncentraciju lijeka. Kod primjene sa digoksinom nije potreban
oprez.
U ispitivanjima sprovedenim na dobrovoljcima dijabetičarima, istovremena
primjena moksifloksacina peroralnim putem sa glibenklamidom dovela je do
smanjenja maksimalne koncentracije glibenklamida u plazmi za približno
21%. Kombinacija glibenklamida i moksifloksacina teorijski može dovesti
do blage i prolazne hiperglikemije. Međutim, uočene promjene u
farmakokinetici glibenklamida nijesu izazvale promjene farmakodinamičkih
parametara (nivo glukoze u krvi, insulin). Stoga, nijesu utvrđene
klinički značajne interakcije između moksifloksacina i glibenklamida.
Promjene vrijednosti INR
Zabilježen je veliki broj slučajeva koji pokazuju porast oralne
antikoagulantne aktivnosti kod pacijenata koji su primali
antibakterijske ljekove, naročito fluorohinolone, makrolide,
tetracikline, kotrimoksazole i neke cefalosporine. Čini se da su
infektivna i inflamatorna stanja, starost i opšte stanje pacijenta,
faktori rizika. Pod tim okolnostima, teško je procijeniti da li je
infekcija ili liječenje uzrokovalo poremećaj INR-a (engl. international
normalised ratio). Mjera predostrožnosti bila bi češće praćenje INR-a.
Ukoliko je potrebno, dozu oralnih antikoagulansa treba prilagoditi na
odgovarajući način.
Klinička ispitivanja pokazuju da nema interakcija nakon istovremene
primjene moksifloksacina sa: ranitidinom, probenecidom, oralnim
kontraceptivima, suplementima kalcijuma, parenteralno primijenjenim
morfinom, teofilinom, ciklosporinom ili itrakonazolom.
In vitro ispitivanja sa humanim enzimima citohrom P-450 potvrđuju ove
rezultate. Uzevši u obzir ovakve rezultate, metaboličke interakcije
putem enzima citohrom P-450 malo su vjerovatne.
Interakcije s hranom
Nema klinički značajnih interakcija moksifloksacina sa hranom,
uključujući mliječne proizvode.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na oštećenje plodnosti (vidjeti
odjeljak 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost primjene moksifloksacina kod žena tokom trudnoće nije
ispitana. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije
poznat. Zbog eksperimentalnog rizika od oštećenja hrskavice nezrelih
životinja usljed primjene fluorohinolona i reverzibilnog oštećenja
zglobova opisanog kod djece koja su primala neke fluorohinolone,
moksifloksacin se ne smije koristiti kod trudnica (vidjeti odjeljak
4.3).
Dojenje
Nema dostupnih podataka o primjeni moksifloksacina za vrijeme dojenja.
Pretklinički podaci pokazuju da se male količine moksifloksacina
izlučuju u mlijeko. U nedostatku podataka kod ljudi i s obzirom na to da
postoji eksperimentalni rizik od oštećenja hrskavice mladunaca životinja
usljed primjene fluorohinolona, dojenje je kontraindikovano tokom
liječenja moksifloksacinom (vidjeti odjeljak 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanje uticaja moksifloksacina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, usljed reakcija
CNS-a (npr. vrtoglavica; akutni, prolazni gubitak vida, vidjeti odjeljak
4.8) ili akutnog i kratkotrajnog gubitka svijesti (sinkopa, vidjeti
odjeljak 4.8) fluorohinoloni uključujući moksifloksacin mogu dovesti do
slabljenja sposobnosti pacijenta da vozi i rukuje mašinama. Pacijente
treba savjetovati da prije vožnje ili rukovanja mašinama provjere kako
reaguju na moksifloksacin.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva uočena u kliničkim ispitivanjima i tokom
postmarketinškog praćenja pri primjeni moksifloksacina 400 mg dnevno
intravenskim ili peroralnim putem (samo intravenski, uzastopno
[IV/peroralno] i samo peroralno) razvrstana po učestalosti su navedena u
nastavku.
Osim mučnine i dijareje sva neželjena dejstva su zabilježena s
učestalosti manjom od 3%.
U okviru svake grupe, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
Učestalost je definisana kao:
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1,000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10,000 do <1/1,000)
Veoma rijetko (<1/10,000).
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| organa | | | | |
+====================+==================+===========================+===================+===================+
| Infekcije i | Superinfekcije | | | |
| infestacije | | | | |
| | uzrokovane | | | |
| | | | | |
| | rezistentnim | | | |
| | | | | |
| | bakterijama ili | | | |
| | | | | |
| | gljivicama npr. | | | |
| | | | | |
| | oralna i | | | |
| | vaginalna | | | |
| | | | | |
| | kandidijaza | | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | | Anemija | | Povišen nivo |
| limfnog sistema | | | | |
| | | Leukopenija(e) | | protrombina / |
| | | | | |
| | | Neutropenija | | snižene |
| | | | | |
| | | Trombocitopenija | | vrijednosti INR |
| | | | | |
| | | Trombocitemija | | Agranulocitoza |
| | | | | |
| | | Eozinofilija u | | |
| | | | | |
| | | krvi | | |
| | | | | |
| | | Produženo | | |
| | | | | |
| | | protrombinsko | | |
| | | | | |
| | | vrijeme / povećanje | | |
| | | | | |
| | | vrijednosti INR | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | Alergijska reakcija | Anafilaksa, | |
| sistema | | | | |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) | uključujući vrlo | |
| | | | | |
| | | | rijetko po život | |
| | | | | |
| | | | opasan šok | |
| | | | | |
| | | | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
| | | | | |
| | | | Alergijski edem / | |
| | | | | |
| | | | angioedem | |
| | | | | |
| | | | (uključujući edem | |
| | | | larinksa, | |
| | | | | |
| | | | potencijalno | |
| | | | | |
| | | | opasan po život, | |
| | | | | |
| | | | vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Hiperlipidemija | Hiperglikemija | Hipoglikemija |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | Hiperurikemija | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | Anksiozne reakcije | Emocionalna | Depersonalizacija |
| poremećaji* | | | | |
| | | Psihomotorna | labilnost | Psihotične |
| | | | | |
| | | hiperaktivnost / | Depresija (koja u | reakcije (koje |
| | | | | |
| | | agitiranost | vrlo rijetkim | potencijalno |
| | | | | |
| | | | slučajevima | mogu |
| | | | | |
| | | | potencijalno može | kulminirati |
| | | | | |
| | | | kulminirati | samoozleđujućim |
| | | | samoozleđujućim | |
| | | | | ponašanjem, |
| | | | ponašanjem, kao | |
| | | | | kao što su |
| | | | što su suicidalne | |
| | | | | suicidalne |
| | | | ideje/misli ili | |
| | | | | ideje/misli ili |
| | | | pokušaji | |
| | | | | pokušaji |
| | | | samoubistva, | |
| | | | | samoubistva, |
| | | | vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | vidjeti odjeljak |
| | | | | |
| | | | Halucinacije | 4.4) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Parestezija i | Hipoestezija | Hiperestezija |
| sistema* | | | | |
| | Vrtoglavica | disestezija | Poremećaj čula | |
| | | | mirisa | |
| | | Poremećaj čula ukusa | (uključujući | |
| | | (uključujući | | |
| | | | anosmiju) | |
| | | ageuziju u vrlo | | |
| | | | Patološki snovi | |
| | | rijetkim slučajevima) | | |
| | | | Poremećaj | |
| | | Smetenost i | | |
| | | | koordinacije | |
| | | dezorijentisanost | | |
| | | | (uključujući | |
| | | Poremećaji spavanja | | |
| | | | poremećaj | |
| | | (pretežno nesanica) | | |
| | | | kretanja, posebno | |
| | | Tremor | | |
| | | | zbog vrtoglavice | |
| | | Vertigo | | |
| | | | ili vertiga) | |
| | | Somnolencija | | |
| | | | Konvulzije | |
| | | | | |
| | | | uključujući | |
| | | | | |
| | | | grand mal | |
| | | | | |
| | | | konvulzije | |
| | | | (vidjeti | |
| | | | | |
| | | | odjeljak 4.4.) | |
| | | | | |
| | | | Poremećaj pažnje | |
| | | | | |
| | | | Poremećaj govora | |
| | | | | |
| | | | Amnezija | |
| | | | | |
| | | | Periferna | |
| | | | | |
| | | | neuropatija i | |
| | | | | |
| | | | polineuropatija | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka* | | Poremećaji vida | Fotofobija | Prolazni |
| | | | | |
| | | uključujući diplopiju | | gubitak vida |
| | | | | |
| | | i zamućenje vida | | (posebno tokom |
| | | | | |
| | | (posebno tokom | | reakcija CNS-a, |
| | | | | |
| | | reakcija CNS-a, | | vidjeti |
| | | | | |
| | | vidjeti odjeljak 4.4) | | odjeljke 4.4 i |
| | | | | |
| | | | | 4.7) |
| | | | | |
| | | | | Uveitis i |
| | | | | bilateralna |
| | | | | akutna |
| | | | | transiluminacija |
| | | | | dužice oka |
| | | | | (vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | | | Tinitus | |
| labirinta* | | | | |
| | | | Oštećenje sluha | |
| | | | | |
| | | | uključujući | |
| | | | | |
| | | | gluvoću | |
| | | | | |
| | | | (uglavnom | |
| | | | | |
| | | | reverzibilnu) | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki | Produženje QT | Produženje QT | Ventrikularne | Nespecifične |
| poremećaji | | | | |
| | intervala kod | intervala (vidjeti | tahiaritmije | aritmije |
| | pacijenata sa | odjeljak | | |
| | | | Sinkopa (npr. | Torsade de |
| | hipokalemijom | 4.4) | | |
| | | | akutni i | pointes |
| | (vidjeti | Palpitacije | | |
| | odjeljke | | kratkotrajni | (vidjeti odjeljak |
| | | Tahikardija | | 4.4) |
| | 4.3 i 4.4) | | gubitak svijesti) | |
| | | Fibrilacija pretkomora | | Srčani zastoj |
| | | | | |
| | | Angina pektoris | | (vidjeti odjeljak |
| | | | | |
| | | | | 4.4.) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Vazodilatacija | Hipertenzija | Vaskulitis |
| poremećaji | | | | |
| | | | Hipotenzija | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | Dispneja (uključujući | | |
| torakalni i | | astmatična stanja) | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Smanjen apetit i unos | Disfagija | |
| poremećaji | | | | |
| | Povraćanje | hrane | Stomatitis | |
| | | | | |
| | Gastrointestinal | Konstipacija | Kolitis povezan | |
| | | | sa | |
| | ni i abdominalni | Dispepsija | | |
| | | | primjenom | |
| | bolovi | Flatulencija | | |
| | | | antibiotika | |
| | Dijareja | Gastritis | | |
| | | | (uključujući | |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | pseudomembranozni | |
| | | amilaze | kolitis, u vrlo | |
| | | | | |
| | | | rijetkim | |
| | | | | |
| | | | slučajevima | |
| | | | | |
| | | | povezan sa po | |
| | | | | |
| | | | život opasnim | |
| | | | | |
| | | | komplikacijama, | |
| | | | | |
| | | | vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | Povišene | Oštećenje funkcije jetre | Žutica | Fulminantni |
| poremećaji | | | | |
| | vrijednosti | (uključujući povišene | Hepatitis | hepatitis koji |
| | | | | može napredovati |
| | transaminaza | vrijednosti LDH) | (pretežno | do |
| | | | | |
| | | Povišene vrijednosti | holestatski) | po život opasne |
| | | | | |
| | | bilirubina | | insuficijencije |
| | | | | jetre |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | | (uključujući |
| | | gama-glutamil-transferaze | | |
| | | | | smrtne |
| | | Povišene vrijednosti | | |
| | | | | slučajeve, |
| | | alkalne fosfataze u krvi | | |
| | | | | vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | Svrab | | Bulozne kožne |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | | Osip | | reakcije kao što |
| | | | | su Stevens- |
| | | Urtikarija | | |
| | | | | Johnson-ov |
| | | Suva koža | | |
| | | | | sindrom ili |
| | | | | |
| | | | | toksična |
| | | | | |
| | | | | epidermalna |
| | | | | |
| | | | | nekroliza |
| | | | | |
| | | | | (potencijalno |
| | | | | |
| | | | | opasna po |
| | | | | |
| | | | | život, vidjeti |
| | | | | |
| | | | | odjeljak 4.4) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Artralgija | Tendinitis | Ruptura tetive |
| mišićno-koštanog | | | (vidjeti odjeljak | |
| sistema i vezivnog | | Mijalgija | 4.4) | (vidjeti odjeljak |
| tkiva* | | | | 4.4) |
| | | | Mišićni grčevi | |
| | | | | Artritis |
| | | | Trzanje mišića | |
| | | | | Rigidnost |
| | | | Mišićna slabost | |
| | | | | mišića |
| | | | | |
| | | | | Pogoršanje |
| | | | | |
| | | | | simptoma |
| | | | | |
| | | | | mijastenije |
| | | | | |
| | | | | gravis (vidjeti |
| | | | | |
| | | | | odjeljak 4.4) |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | Dehidracija | Poremećaj | |
| i urinarnog | | | funkcije bubrega | |
| sistema | | | (uključujući | |
| | | | | |
| | | | porast | |
| | | | vrijednosti | |
| | | | | |
| | | | uree i | |
| | | | kreatinina) | |
| | | | | |
| | | | Bubrežna | |
| | | | insuficijencija | |
| | | | | |
| | | | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcije na | Opšta slabost | Edem | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene* | mjestu | (pretežno astenija ili | | |
| | | umor) | | |
| | injektiranja i | | | |
| | | Bolna stanja | | |
| | infundiranja | | | |
| | | (uključujući bol u | | |
| | | | | |
| | | leđima, grudima, | | |
| | | | | |
| | | karlici i ekstremitetima | | |
| | | | | |
| | | Znojenje (Trombo-) | | |
| | | flebitis na mjestu | | |
| | | infundiranja | | |
+--------------------+------------------+---------------------------+-------------------+-------------------+
*Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju
mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno
ireverzibilnih ozbiljnih neželjenih reakcija koje zahvataju različite,
ponekad višestruke, klase sistema organa i čula (uključujući reakcije
kao što su zapaljenje tetive, ruptura tetive, artralgija, bol u
ekstremitetima, poremećaj hoda, neuropatije povezane sa parestezijom,
depresija, umor, oštećenje pamćenja, poremećaji spavanja i oštećenje
sluha, vida i čula ukusa i mirisa) u vezi sa primjenom hinolona i
fluohinolona, u nekim slučajevima bez obzira na postojeće faktore rizika
(vidjeti odjeljak 4.4).
Sljedeća neželjena dejstva imaju veću učestalost u podgrupi intravenski
liječenih pacijenata sa ili bez naknadne peroralne terapije:
Često: povišena vrijednost gama-glutamil-transferaze
Povremeno: ventrikularne tahiaritmije, hipotenzija, edem, kolitis
povezan sa primjenom antibiotika (uključujući pseudomembranozni kolitis,
u vrlo rijetkim slučajevima povezan sa po život opasnim komplikacijama,
vidjeti odjeljak 4.4), konvulzije uključujući grand mal konvulzije
(vidjeti odjeljak 4.4), halucinacije, oslabljena funkcija bubrega
(uključujući porast vrijednosti uree i kreatinina), bubrežna
insuficijencija (vidjeti odjeljak 4.4).
Veoma rijetki slučajevi sljedećih neželjenih dejstava su prijavljeni
nakon liječenja sa drugim fluorohinolonima, koja bi se takođe mogla
pojaviti tokom liječenja moksifloksacinom: povišen intrakranijalni
pritisak (uključujući pseudotumor cerebri), hipernatremija,
hiperkalcemija, hemolitička anemija, rabdomioliza, fotosenzitivne
reakcije (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nakon slučajnog predoziranja ne preporučuju se posebne mjere. U slučaju
predoziranja treba započeti simptomatsko liječenje. Zbog mogućnosti
produženja QT intervala treba napraviti EKG. Istovremena primjena
medicinskog uglja sa dozom od 400 mg moksifloksacina primijenjenog
peroralnim ili intravenskim putem će smanjiti sistemsku raspoloživost
lijeka za više od 80%, odnosno 20%. Upotreba medicinskog uglja u ranoj
fazi resorpcije može biti korisna kako bi se spriječio prekomjerni
porast sistemske izloženosti moksifloksacinu u slučaju predoziranja
peroralnim putem.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: hinolonski antibakterijski ljekovi,
fluorohinoloni
ATC kod: J01MA14
Mehanizam dejstva
Moksifloksacin inhibira bakterijske topoizomeraze tipa II (DNK girazu i
topoizomerazu IV) koje su neophodne za replikaciju, transkripciju i
reparaciju bakterijske DNK.
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika
Fluorohinoloni uništavaju bakterije zavisno od koncentracije.
Farmakodinamska ispitivanja fluorohinolona na modelima infekcija kod
životinja i ispitivanja na ljudima ukazuju na to da je primarna
determinanta efikasnosti odnos PIK₂₄/MIK.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na fluorohinolone se može razviti putem mutacija DNK giraze
i topoizomeraze IV. Drugi mehanizmi mogu uključiti prekomjernu
ekspresiju efluks pumpi, nepropusnost i zaštitu DNK giraze posredstvom
proteina. Ukrštenu rezistenciju treba očekivati između moksikloksacina i
drugih fluorohiniolona.
Mehanizmi rezistencije koji su specifični za antibakterijske ljekove
drugih klasa ne utiču na aktivnost moksifloksacina.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti kliničkih MIK-ova i difuzije diska za
moksifloksacin prema EUCAST-u (01.01.2012):
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Organizam | Osetljiv | Otporan |
+:========================+:========================+:========================+
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| | | |
| | > 24 mm | < 21 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| S. pneumoniae | ≤ 0,5 mg/l | > 0,5 mg/l |
| | | |
| | > 22 mm | < 22 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus grupe A, | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| B, C, G | | |
| | > 18 mm | < 15 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| H. influenzae | ≤ 0,5 mg/l | > 0,5 mg/l |
| | | |
| | > 25 mm | < 25 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| M. catarrhalis | ≤ 0,5 mg/l | > 0,5 mg/l |
| | | |
| | > 23 mm | < 23 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterobacteriaceae | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| | | |
| | > 20 mm | < 17 mm |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Granične vrijednosti | ≤ 0,5 mg/l | > 1 mg/l |
| koje nijesu povezane sa | | |
| vrstom* | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Granične vrijednosti koje nijesu povezane sa vrstom utvrđene su uglavnom |
| na osnovu farmakinetika/farmakodinamika podataka i nezavisne su od |
| raspodjele MIK-a za pojedinu vrstu. One su za upotrebu samo kod vrsta kod |
| kojih nijesu određene granične vrijednosti i nijesu za upotrebu kod vrsta |
| kod kojih tek treba odrediti kriterijume interpretacije rezultata. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Mikrobiološka osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može varirati u zavisnosti od geografske
regije i sa vremenom za odabrane vrste i poželjni su lokalni podaci o
rezistenciji, naročito pri liječenju teških infekcija. Prema potrebi,
treba tražiti stručni savjet kada je lokalna prevalenca rezistencije
takva da je korist lijeka, barem kod nekih vrsta infekcija, upitna.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Često osjetljive vrste |
+:======================================================================+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Staphylococcus aureus*⁺ |
| |
| Streptococcus agalactiae (grupa B) |
| |
| Streptococcus milleri grupa* (S. anginosus, S. constellatus, S. |
| intermedius) |
| |
| Streptococcus pneumoniae* |
| |
| Streptococcus pyogenes* (grupa A) |
| |
| Streptococcus viridans grupa (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. |
| sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Acinetobacter baumanii |
| |
| Haemophilus influenzae* |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Moraxella (Branhamella) catarrhalis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| “Drugi” mikroorganizmi |
| |
| Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* |
| |
| Coxiella burnetii |
| |
| Mycoplasma pneumoniae* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste za koje stečena rezistencija može biti problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecalis* |
| |
| Enterococcus faecium* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Enterobacter cloacae* |
| |
| Escherichia coli*^(#) |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae*^(#) |
| |
| Proteus mirabilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Bacteroides fragilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Inherentno rezistentni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| *Aktivnost je uspješno dokazana u kliničkim ispitivanjima. |
| |
| ⁺Meticilin rezistentni S. aureus ima visoku vjerovatnoću rezistencije |
| na fluorohinolone. Stepen rezistencije na moksifloksacin > 50% |
| prijavljen je kod meticilin rezistentnog S. aureus. |
| |
| ^(#)Vrste koje proizvode ESBL su obično takođe rezistentne na |
| fluorohinolone. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon pojedinačne jednosatne intravenske infuzije 400 mg lijeka,
zabilježena je maksimalna koncentracija u plazmi od približno 4,1 mg/l
na kraju infuzije, što odgovara povećanju od približno 26% u odnosu na
koncentraciju uočenu nakon peroralne primjene (3,1 mg/l). PIK vrijednost
od približno 39 mgh/l nakon i.v. primjene je neznatno veća od one uočene
nakon peroralne primjene (35 mgh/l), što je u skladu s apsolutnom
bioraspoloživošću od približno 91%.
Kod intravenske primjene moksifloksacina, nije potrebno prilagođavati
dozu s obzirom na dob i pol pacijenta.
Farmakokinetika je linearna u rasponu od 50 do 1200 mg nakon pojedinačne
peroralne doze, do 600 mg nakon pojedinačne intravenske doze i do 600 mg
nakon doziranja jednom dnevno više od 10 dana.
Distribucija
Moksifloksacin se brzo distribuira u ekstravaskularni prostor. Volumen
distribucije u stanju ravnoteže (Vss) je približno 2 l/kg. Ispitivanja
in vivo i ex vivo pokazala su vezivanje za proteine plazme od približno
40 – 42%, nezavisno od koncentracije lijeka. Moksifloksacin se uglavnom
vezuje za serumske albumine.
Maksimalne koncentracije od 5,4 mg/kg i 20,7 mg/l (geometrijska sredina)
postignute su u bronhijalnoj sluznici, odnosno u epitelnoj površinskoj
tečnosti, 2,2 h nakon peroralne doze. Odgovarajuća maksimalna
koncentracija u alveolarnim makrofagama iznosi 56,7 mg/kg. U tečnosti
plikova na koži zabilježene su koncentracije od 1,75 mg/l 10 sati nakon
intravenske primjene. Vremenski profil koncentracije nevezanog lijeka
bio je sličan u intersticijskoj tečnosti i plazmi, sa maksimalnom
koncentracijom nevezanog lijeka od 1,0 mg/l (geometrijska sredina), koja
je postignuta otprilike 1,8 h nakon intravenske doze.
Biotransformacija
Moksifloksacin prolazi fazu II biotransformacije i izlučuje se putem
bubrega (približno 40%) i putem žuči/fecesa (približno 60 %) kao
nepromijenjeni lijek i u obliku jedinjenja sa sumporom (M1) i
glukuronida (M2). M1 i M2, oba metabolički neaktivna, su jedini
relevantni metaboliti kod ljudi.
U kliničkim ispitivanjima faze I i ispitivanjima in vitro, nijesu uočene
metaboličke farmakokinetičke interakcije sa drugim ljekovima koji
prolaze fazu I biotransformacije koja uključuje enzime citohroma P450.
Rezultati ne ukazuju na oksidativni metabolizam.
Eliminacija
Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije moksifloksacina iz plazme
iznosi približno 12 sati. Nakon primjene doze od 400 mg, prosječni
prividni ukupni klirens iznosi 179 – 246 ml/min. Nakon intravenske
infuzije 400 mg lijeka, približno 22% izlučuje se nepromijenjeno putem
urina i približno 26% nepromijenjeno putem fecesa. Nakon intravenske
primjene lijeka izlučivanje nepromijenjenog lijeka i metabolita iznosi
otprilike 98% ukupne doze. Bubrežni klirens približno je 24 – 53 ml/min,
što ukazuje na djelimičnu tubularnu reapsorpciju lijeka u bubrezima.
Istovremena primjena moksifloksacina s ranitidinom ili probenecidom nije
promijenila bubrežni klirens matičnog lijeka.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička svojstva moksifloksacina ne razlikuju se značajno kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina > 20
ml/min/1,73 m²). Kako bubrežna funkcija slabi, koncentracije M2
metabolita (glukuronida) povećavaju se za faktor 2,5 (sa klirensom
kreatinina < 30 ml/min/1,73 m²).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu do sada sprovedenih farmakokinetičkih ispitivanja kod
pacijenata s insuficijencijom jetre (Child Pugh A, B), nije moguće
odrediti postoje li razlike u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.
Oštećena funkcija jetre bila je povezana sa većom izloženošću M1 u
plazmi, dok je izloženost matičnom lijeku bila uporediva s izloženošću
kod zdravih dobrovoljaca. Nema dovoljno iskustva u kliničkoj primjeni
moksifloksacina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U uobičajenim ispitivanjima sa ponavljanjem doze, moksifloksacin je
pokazao hematološku i hepatičku toksičnost kod glodara i ne-glodara.
Toksični efekti na CNS zabilježeni su kod majmuna. Ovi efekti su se
javili nakon primjene visokih doza moksifloksacina ili nakon produženog
liječenja.
Kod pasa, visoke peroralne doze (≥ 60 mg/kg) koje dovode do plazma
koncentracije ≥ 20 mg/l uzrokovale su promjene u elektroretinogramu i u
izolovanim slučajevima atrofiju retine.
Nakon intravenske primjene nalazi koji ukazuju na sistemsku toksičnost
bili su najizraženiji kad se moksifloksacin primijenio u obliku bolus
injekcije (45 mg/kg), ali nijesu uočeni kada se moksifloksacin (40
mg/kg) dao u obliku spore infuzije tokom 50 minuta.
Nakon intraarterijske injekcije, uočene su inflamatorne promjene koje su
zahvatile periarterijsko meko tkivo što ukazuje na to da intraarterijsku
primjenu moksifloksacina treba izbjegavati.
Moksifloksacin je bio genotoksičan u in vitro ispitivanjima sa
baterijskim ćelijama ili ćelijama sisara. U in vivo ispitivanjima,
genotoksičnost nije dokazana uprkos tome što su primijenjene vrlo visoke
doze moksifloksacina. U inicijacijsko-promocijskom ispitivanju kod
pacova nije utvrđeno karcinogeno djelovanje moksifloksacina.
U in vitro ispitivanjima, moksifloksacin primijenjen u visokim
koncentracijama pokazao je srčana elektrofiziološka svojstva koja mogu
uzrokovati produženje QT intervala.
Nakon intravenske primjene moksifloksacina kod pasa (infuzija 30 mg/kg
tokom 15, 30 ili 60 minuta) stepen QT produženja jasno je zavisio od
brzine infuzije, odnosno što je infuzija kraća to je produženje QT
intervala izraženije. Produženje QT intervala nije zabilježeno pri
infuziji doze od 30 mg/kg tokom 60 minuta.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na pacovima, kunićima i majmunima
ukazuju na prolaz moksifloksacina kroz placentu. Ispitivanja na pacovima
(p.o. i i.v.) i majmunima (p.o.) nijesu pokazala dokaze o teratogenosti
ili smanjenju plodnosti nakon primjene moksifloksacina. Neznatno
povećanje incidence malformacija pršljenova i rebara zabilježeno je kod
fetusa kunića, ali samo pri dozi (20 mg/kg i.v.) koje su povezane s
teškom toksičnošću kod majke. Zabilježen je porast incidence abortusa
kod majmuna i kunića pri koncentracijama u plazmi koje se postižu
primjenom terapijskih doza.
Za hinolone, uključujući moksifloksacin, se zna da uzrokuju lezije na
hrskavicama velikih pomičnih zglobova kod mladunaca životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum acetat, trihidrat
Natrijum sulfat, bezvodni
Sumporna kiselina (za podešavanja pH)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Sljedeći rastvori su inkompatibilni sa rastvorom moksifloksacina za
infuziju:
rastvor natrijum hlorida 10% i 20%
rastvor natrijum hidrogenkarbonata 4,2% i 8,4%
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih koji su
navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Hemijska i fizička in-use stabilnost lijeka dokazana je tokom perioda od
24 sata, na temperaturi do 25°C.
Sa mikrobiološkog stanovišta, osim ako postupak
otvaranja/rekonstitucije/razblaženja isključuje rizik od mikrobiološke
kontaminacije, lijek se mora odmah upotrijebiti.
Ukoliko se ne iskoristi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja prije
korišćenja su odgovornost korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.
Bocu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja otvorenog/razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Polietilenska boca niske gustine (KabiPac) sa zatvaračem koji sadrži
gumeni disk koji omogućava insertovanje igle.
Veličina pakovanja:
10 x 250 ml
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Lijek je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišten rastvor
treba odbaciti.
Utvrđeno je da su sljedeće infuzije kompatibilne sa moksifloksacin 400
mg/250 ml rastvorom za infuziju: voda za injekcije, rastvor natrijum
hlorida 0,9%, rastvor glukoze 5% i 10%, Ringerov rastvor, složeni
rastvor natrijum laktata (Hartmanov rastvor, rastvor Ringerovog
laktata).
Moksifloksacin rastvor za infuziju se ne smije primijeniti istovremeno
sa drugim ljekovima putem infuzije.
Ne koristiti ako postoje vidljive čestice ili ako je rastvor zamućen.
Pri čuvanju na niskim temperaturama može se pojaviti talog koji će se
ponovo rastvoriti na sobnoj temperaturi. Stoga se ne preporučuje čuvati
rastvor za infuziju na temperaturi ispod 8°C.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Phama d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Moxifloxacin Kabi, rastvor za infuziju, 400 mg/250 ml, boca, plastična,
10 x 250 ml: 2030/19/73 - 6771
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Moxifloxacin Kabi, rastvor za infuziju, 400 mg/250 ml, boca, plastična,
10 x 250 ml: 21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2019. godine