Monopril uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Monopril Plus, 20 mg + 12,5 mg, tableta
INN: fosinopril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 20 mg fosinopril natrijuma i 12,5 mg
hidrohlortiazida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: Jedna tableta sadrži 222,1 mg
laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, ravne, neobložene tablete svjetlonarandžaste boje, prečnika 9
mm, sa utisnutom oznakom "FH" na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Monopril Plus je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije
kod pacijenata koji nisu zadovoljavajuće reagovali na liječenje
fosinoprilom kao monoterapijom.
Fiksna dozna kombinacija lijeka Monopril Plus (fosinopril 20 mg,
hidrohlortiazid 12,5 mg) takođe može zamijeniti i kombinaciju 20 mg
fosinoprila i 12,5 mg hidrohlortiazida kod pacijenata čije su
vrijednosti krvnog pritiska stabilizovane s pojedinačnim dozama aktivnih
supstanci primijenjenih u istom odnosu kao zasebni ljekovi (vidjeti
djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Fiksna dozna kombinacija se ne preporučuje za inicijalnu terapiju.
Preporučuje se individualno titriranje doza pojedinačnih komponenti.
Kada je klinički primjereno, može se razmatrati mogućnost direktnog
prelaska sa monoterapije na fiksnu kombinovanu terapiju (vidjeti djelove
4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Doziranje
Odrasle osobe
Uobičajena doza kod pacijenata kod kojih je indikovana kombinovana
terapija je jedna tableta lijeka Monopril Plus jednom dnevno.
Trajanje liječenja
Liječenje ovim lijekom može se nastaviti bez vremenskog ograničenja u
skladu sa kliničkim efektom, u slučaju da nisu nastupile neželjene
rekacije. Trajanje liječenja određuje nadležni ljekar.
Prethodna terapija diureticima
Preporučuje se započinjanje liječenja fosinopril natrijumom pod
medicinskim nadzorom tokom prvih nekoliko sati, sve dok se ne postigne
stabilizacija krvnog pritiska.
Nakon primjene prve doze lijeka Monopril Plus, može doći do pojave
simptomatske hipotenzije, što se češće javlja kod pacijenata sa
smanjenim unosom tečnosti i/ili kod pacijenata na režimu ishrane sa
ograničenim unosom soli zbog prethodne terapije diureticima. Terapiju
diureticima treba prekinuti 2-3 dana prije započinjanja terapije lijekom
Monopril Plus. Ako to nije moguće, terapiju treba započeti fosinoprilom
u dozi od 10 mg, kao monoterapijom. Potrebno je kontrolisati bubrežnu
funkciju i nivo kalijuma u serumu. Dalje doziranje fosinopril natrijuma
treba prilagoditi zavisno od uticaja na krvni pritisak.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina > 30 ml/min, kreatinin u serumu otprilike 3 mg/dl
ili 265 µmol/l), preporučuje se uobičajena doza fosinopril
natrijuma/hidrohlortiazida, ali tek nakon titracije pojedinačnih
komponenti. Međutim, u slučajevima teške bubrežne insuficijencije
(klirens kreatinina < 30 ml/min) primjena lijeka Monopril Plus je
kontraindikovana, budući da su diuretici Henleove petlje pogodniji u
odnosu na tiazide.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Lijek se izlučuje putem bubrega i jetre pa redukcija doze obično nije
potrebna kod oštećenja jetre. Potreban je oprez pri primjeni (vidjeti
dio 4.4).
Djeca i adolescenti (<18 godina)
Lijek Monopril Plus se ne preporučuje za primjenu kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina zato što nema dovoljno podataka o
bezbjednosti i efikasnosti.
Stariji pacijenti
Nije neophodno smanjenje doze kod starijih osoba sa klinički normalnom
funkcijom bubrega i jetre, budući da nisu nađene razlike u
farmakokinetičkim parametrima ili antihipertenzivnom dejstvu u poređenju
sa mlađim ispitanicima. Međutim, ne može se isključiti povećana
osjetljivost na terapiju kod starijih osoba.
Način primjene
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu. Uzima se u jednokratnoj dnevnoj
dozi uz čašu vode, svaki put u približno isto vrijeme. Hrana ne utiče na
resorpciju lijeka.
4.3. Kontraindikacije
Monopril Plus se ne smije primjenjivati u sljedećim slučajevima:
- Preosjetljivost na fosinopril natrijum, hidrohlortiazid, neki drugi
inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor), derivate
sulfonamida ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu
6.1
- Anamneza angioedema koji se povezuje sa prethodnom terapijom ACE
inhibitorom,
- Nasljedni ili idiopatski angioneurotski edem,
- Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min)
- Teško oštećenje funkcije jetre (prekoma/hepatična koma)
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6)
- Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren je
kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije
bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1)
- Istovremena primjena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija
lijekom Monopril Plus ne smije biti započeta ukoliko nije prošlo
najmanje 36 sati od primjene posljednje doze sakubitrila/valsartana
(vidjeti djelove 4.4. i 4.5).
Reakcije preosjetljivosti se češće javljaju kod pacijenata koji u
istoriji bolesti imaju alergiju ili bronhijalnu astmu.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Fosinopril natrijum
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija izazvana fosinoprilom je rijetko primijećena
kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kao i kod drugih ACE
inhibitora, hipotenzija je vjerovatnija u slučajevima kada je kod
pacijenta prisutan manjak elektrolita/volumena, na primjer usljed
terapije diureticima, dijetetskih restrikcija unosa soli, dijalize,
dijareje ili povraćanja, ili u slučaju teške hipertenzije zavisne od
renina. Gubitak tečnosti i/ili elektrolita treba da se koriguje prije
započinjanja terapije fosinopril natrijumom. Prolazna hipotenzivna
reakcija ne predstavlja kontraindikaciju za sljedeće doze, koje se
obično bez poteškoća mogu dati nakon nadoknade elektrolita i/ili
volumena.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, sa ili bez
pridružene bubrežne insuficijencije, ACE inhibitori mogu da izazovu
izraženu hipotenziju, koja može biti povezana sa oligurijom, azotemijom
i rijetko sa akutnom insuficijencijom bubrega i smrti. Kod ovih
pacijenata terapija fosinopril natrijumom započinje se pod strogim
nadzorom ljekara; pacijent se prati tokom prve 2 nedjelje od početka
terapije, kao i pri svakom povećanju doze.
Kod pacijenata sa normalnim ili sniženim krvnim pritiskom koji su
liječeni diureticima ili imaju hiponatrijemiju, potrebno je razmotriti
smanjenje doze diuretika.
Slične napomene vrijede i za pacijente sa ishemijskom bolesti srca ili
cerebrovaskularnom bolesti, kod kojih prekomjeran pad krvnog pritiska
može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskulanog inzulta.
Hipotenzija obično ne predstavlja razlog za prekid terapije fosinopril
natrijumom. Dejtsvo je najveće u početku liječenja, a stabilizuje se
tokom 1-2 nedjelje i obično se postiže odgovarajući nivo krvnog
pritiska, bez smanjenja terapijskog efekta.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska/hipertrofijska kardiomiopatija
Kao i kod ostalih ACE inhibitora, fosinopril natrijum smije se davati
samo uz poseban oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i
opstrukcijom izliva iz lijeve komore kod aortne stenoze ili
hipertrofične kardiomiopatije.
Oštećena funkcija bubrega
U slučaju oštećenja funkcije bubrega nije nužno prilagođavanje početne
doze fosinopril natrijuma. Rutinske kontrole kalijuma i kreatinina kod
ovih pacijenata sastavni su dio medicinskog praćenja.
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, čija renalna funkcija
može zavisiti od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema,
liječenje ACE inhibitorom može biti povezano sa oligurijom i/ili
progresivnom azotemijom sa akutnom insuficijencijom bubrega i/ili smrću.
Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa
stenozom arterije jedinog bubrega, koji su liječeni ACE inhibitorima,
primijećeni su porasti nivoa uree u krvi, kao i serumskog kreatinina,
koji su obično reverzibilni nakon prekida terapije. To je posebno
vjerovatno kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Ukoliko je
prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povišeni rizik teške
hipotenzije i insuficijencije bubrega. Kod ovih pacijenata liječenje
treba započeti pod pomnim medicinskim nadzorom sa niskim dozama i uz
pažljivu titraciju doze. Budući da liječenje diureticima može doprineti
gore navedenim stanjima tokom prvih nedjelja terapije fosinopril
natrijumom iste treba ukinuti i treba pratiti funkciju bubrega.
Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom koji nemaju prethodno prisutnu
renalnu vaskularnu bolest, došlo je do povećanja nivoa uree i serumskog
kreatinina u krvi, obično blagog i prolaznog, kada je fosinopril
primjenjivan istovremeno sa diuretikom. Do ove pojave češće dolazi kod
pacijenata sa prethodnim oštećenjem bubrega. U tim slučajevima može biti
potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili ACE
inhibitorom.
Kalijum u serumu
ACE-inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobađanje
aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, dijabetes melitusom, hipoaldosteronizmom, kao i kod onih koji
istovremeno primaju suplemente kalijuma (uključujući zamjene za so),
diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i
kao trimetoprim/sulfametoksazol) a naročito antagoniste aldosterona ili
blokatore receptora angiotenzina, može doći do hiperkalijemije.
Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora
potrebno je primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se liječe ACE
inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalijuma u serumu i bubrežne
funkcije (vidjeti dio 4.5)
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, antagonista
receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik za nastanak
hipotenzije, hiperkalijemije ili oštećene bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka
blokada RAAS istovremenom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora
za angiotenzin II ili aliskirena (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). Ukoliko se
istovremena primjena smatra neophodnom, moguće ju je sprovesti jedino uz
medicinski nadzor ljekara specijaliste i pažljivo praćenje bubrežne
funkcije, nivoa elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori receptora za angiotenzin II ne smiju se
primjenjivati zajedno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Proteinurija
Kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem bubrega, u rijetkim
slučajevima može doći do proteinurije. U slučajevima klinički značajne
proteinurije (>1g/dnevno), fosinopril natrijum se može primjenjivati
samo nakon pažljive procjene odnosa korist/rizik i uz redovno praćenje
kliničkih i laboratorijskih biohemijskih parametara.
Preosjetljivost/Angioedem
Kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i fosinopril
natrijum, rijetko su opisani slučajevi angioedema lica, usana, jezika,
glotisa, larinksa, opstrukcije disajnih puteva koja može biti fatalna
i/ili oticanja ekstremiteta. Neophodno je odmah prekinuti uzimanje
lijeka fosinopril natrijum i započeti odgovarajuću terapiju i praćenje
sve do potpunog povlačenja simptoma. Čak i u slučajevima u kojima dolazi
samo do oticanja jezika, bez poremećaja disanja, može biti potrebno
produženo praćenje pacijenta. Oticanje lica, usta, usana i ekstremiteta
obično se povlači nakon prekida terapije fosinopril natrijumom; neki su
slučajevi zahtijevali liječenje.
Kontraindikovana je istovremena primjena ACE inhibitora sa
sakubitrilom/valsartanom zbog povećanog rizika od nastanka angioedema.
Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije biti započeto ukoliko nije
prošlo najmanje 36 sati od primjene posljednje doze fosinopril
natrijuma. Takođe, liječenje fosinopril natrijumom ne smije biti
započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primjene posljednje
doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitiora sa racekadotrilom, mTOR
inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom
može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. oticanje
disajnih puteva ili jezika, sa ili bez poremećaja disanja) (vidjeti dio
4.5). Neophodan je oprez prilikom započinjanja terapije racekadotrilom,
mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i
vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki od ACE inhibitora.
ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase, u
poređenju sa ostalim rasama. Pacijenti sa anamnezom angioedema koji nije
bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima imaju povećan rizik za
nastanak angioedema za vijeme uzimanja ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3)
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan kod pacijenata na
terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti su to opisali kao bol u abdomenu,
sa ili bez mučnine i povraćanja, a u nekim slučajevima bez ranije pojave
angioedema lica i uz normalne nivoe C-1 esteraze. Dijagnoza angioedema
postavljena je pregledima CT skenerom, ultrazvukom abdomena, ili tokom
operacije. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene ACE inhibitora.
Zbog svega navedenog, u diferencijalnoj dijagnozi pacijenta sa
abdominalnim bolovima treba uzeti u obzir angioedem uzrokovan ACE
inhibitorima.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije
Kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme terapije
desenzibilizacijom (npr. hymenoptera otrov), prijavljeni su slučajevi
dugotrajnih životno ugrožavajućih anafilaktoidnih reakcija. Kod istih
pacijenata, navedene reakcije izbjegnute su kada je privremeno prekinuta
primjena ACE inhibitora, ali su se ponovo pojavile nakon slučajnog
ponovnog uzimanja lijeka. Stoga je neophodan oprez kod pacijenata koji
uzimaju ACE inhibitore, a kod kojih treba da se sprovede postupak
desenzibilizacije.
Anafilaktoidne reakcije tokom visokopropusne dijalize/afereze
lipoproteina
Anafilaktoidne reakcije su prijavljene kod pacijenata tokom hemodijalize
sa membranama visoke propustljivosti i koji istovremeno primaju ACE
inhibitore. Rijetko je opisana po život opasna anafilaktoidna reakcija
kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina
male gustine sa dekstran sulfatom. Kod ovih pacijenata potreban je oprez
i primjena neke druge vrste membrane za dijalizu ili druge klase
antihipertenzivnih ljekova.
Oštećenje funkcije jetre
Vrlo rijetko su ACE inhibitori povezani sa sindromom koji počinje
holestatskom žuticom ili hepatitisom te napreduje do fulminantne
hepatičke nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma
nije razjašnjen. Kod pacijenata koji primaju fosinopril natrijum i
razviju žuticu ili značajan porast jetrenih enzima, uzimanje fosinopril
natrijuma treba prekinuti i nastaviti s odgovarajućim medicinskim
kontrolama i praćenjem.
Neutropenija/agranulocitoza
Kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore opisani su
neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija (depresija
kostne srži). Češće se javljaju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega, posebno kod onih koji istovremeno imaju i kolagenovaskularna
oboljenja, na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom
te se kod ovih pacijenata fosinopril natrijum smije uzimati samo uz
najveći oprez. Neki od ovih pacijenata razvili su ozbiljne infekcije
koje u nekoliko slučajeva nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku
terapiju. Ukoliko se fosinopril natrijum upotrebljava kod takvih
pacijenata savjetuje se redovna kontrola vrijednosti leukocita, dok
pacijentima treba napomenuti da prijave svaki znak infekcije.
Rasa
Kao i kod ostalih ACE inhibitora, fosinopril natrijum može biti manje
učinkovit u snižavanju krvog pritiska kod pacijenata crne rase, nego kod
ostalih rasa, budući da u populaciji crne rase vjerovatno postoji veća
učestalost stanja sa sniženim vrijednostima renina.
Kašalj
Kašalj je prijavljen pri primjeni ACE inhibitora, uključujući
fosinopril. Karakterističan je uporan, neproduktivan kašalj, koji se
povlači nakon prekida terapije. Kašalj indukovan primjenom ACE
inhibitora treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kašlja.
Operacije/anestezija
Kod pacijenata kod kojih se planira veći hirurški zahvat ili koji treba
da prime anesteziju ljekovima koji uzrokuju pojavu hipotenzije,
fosinopril natrijum može blokirati stvaranje angiotenzina II, koji je
posljedica kompenzatornog otpuštanja renina i pojačati hipotenziju.
Ukoliko se predpostavlja da je hipotenzija rezultat ovog mehanizma, ona
se može korigovati povećanjem volumena plazme.
Litijum
Kombinacija litijuma i lijeka fosinopril natrijuma se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom, koji primaju oralne antidijabetike ili
insulin, potrebne su česte kontrole glikemije tokom prvog mjeseca
liječenja ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
ACE inibitori se ne smiju uvoditi u terapiju tokom trudnoće. Osim u
slučajevima kada se primjena ACE inhibitora smatra apsolutno neophodnom,
pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba primijeniti alternativnu
antihipertenzivnu terapiju čiji je bezbjednosni profil za primjenu u
trudnoći ustanovljen.
Kada se trudnoća ustanovi, odmah treba prekinuti terapiju ACE
inhibitorima i po potrebi započeti sa primjenom alternativne terapije
(vidjeti djelove 4.3. i 4.6).
Fetalni/neonatalni morbiditet i mortalitet
Kada se primjenjuju u trudnoći, ACE inhibitori mogu da izazovu
oštećenja, pa čak i smrt tokom razvoja fetusa.
Pedijatrijska primjena
Primjena fosinoprila u ovoj populaciji se ne preporučuje jer nema
dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Primjena kod starijih osoba
Nisu primijećene razlike u efikasnosti i bezbjednosti između starijih
pacijenata (65 godina i starijih) i mlađih pacijenata, među pacijentima
koji su primali fosinopril natrijum u kliničkim ispitivanjima. Ipak, ne
može se isključiti veća osjetljivost kod nekih starijih osoba.
Hidrohlortiazid
Oštećena bubrežna funkcija
Tiazidi mogu izazvati azotemiju kod pacijenata sa bubrežnom bolešću. Kod
pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može doći do kumulativnih
efekata lijeka. U slučaju evidentne pojave oštećenja bubrežne funkcije,
npr. kod porasta neproteinskog azota, potrebno je oprezno razmotriti
indikaciju za liječenje, pri čemu dolazi u obzir mogućnost prekida
diuretske terapije (vidjeti dio 4.3).
Oštećena funkcija jetre
Tiazidi se moraju koristiti s oprezom kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre ili progresivnom bolesti jetre, budući da male promjene
u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu pospješiti pojavu hepatalne kome
(vidjeti dio 4.3).
Metabolički i endokrini poremećaji
Terapija tiazidima može smanjiti toleranciju na glukozu. Može biti
potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemika (vidjeti
dio 4.5). Latentni dijabetes melitus može preći u manifestni tokom
terapije tiazidima.
Porast nivoa holesterola i triglicerida može biti povezan sa terapijom
tiazidima. Terapija tiazidima kod određenih pacijenata može pospješiti
hiperurikemiju i/ili giht.
Nemelanomski karcinom kože
Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [karcinom bazalnih ćelija (eng. basal cell carcinoma, BCC)
i karcinom skvamoznih ćelija (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod
povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu (HCTZ) zabilježen je u
dvije epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih
oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da
predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku
od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se
uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju
na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama,
kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u
slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja
rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno
pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka
dobijenog biopsijom. Takođe, može biti potrebno da se razmotri
opravdanost primjene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije
imali NMSC (takođe vidjeti dio 4.8).
Poremećaj ravnoteže elektrolita
Kao i kod svakog pacijenta koji je na terapiji diuretikom, treba vršiti
periodične provjere elektrolita u serumu.
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izazovu poremećaj
ravnoteže elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipohloremijska
alkaloza). Znaci koji upućuju na poremećaj ravnoteže tečnosti i
elektrolita su suva usta, pojačan osjećaj žeđi, slabost, letargija,
pospanost, uznemirenost, bolovi ili grčevi u mišićima, zamor u mišićima,
hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji
poput mučnine i povraćanja.
Iako hipokalijemija može da se javi pri primjeni tiazidnih diuretika,
istovremena primjena fosinopril natrijuma može da smanji hipokalijemiju
izazvanu diureticima. Rizik od hipokalijemije najveći je kod pacijenata
sa cirozom jetre, pacijenata sa brzom diurezom, kod pacijenata koji ne
unose dovoljno elektrolita te kod pacijenata koji istovremeno primaju
terapiju kortikosteroidima ili ACTH (vidjeti dio 4.5).
Diluciona hiponatrijemija može se javiti kod pacijenata sa edemima tokom
vrućeg vremena.
Deficit hlorida je obično manje izražen i ne zahtijeva liječenje.
Tiazidi mogu smanjiti urinarnu ekskreciju kalcijuma i mogu dovesti do
intermitentnog i blagog porasta serumskog kalcijuma u odsustvu poznatih
poremećaja metabolizma kalcijuma. Izražena hiperkalcijemija može biti
znak skrivenog hiperparatireoidizma. Tiazide treba prekinuti prije
sprovođenja ispitivanja funkcije paratireoidnih žljezda.
Dokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što
može da dovede do hipomagnezijemije.
Testiranje protiv dopinga
Hidrohlortiazid koji se nalazi u ovom lijeku može dovesti do pozitivnog
rezultata analize prilikom testiranja protiv dopinga.
Efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Ljekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati
idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije horoidee uz
smanjenje vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog
ugla. Za hidrohlortiazid su prijavljeni samo izolovani slučajevi akutnog
glaukoma zatvorenog ugla, bez posebne uzročnosti. Simptomi uključuju
akutne pojave smanjene oštrine vida i bol u oku, i obično se javljaju
nekoliko sati do nekoliko nedjelja od početka uzimanja lijeka.
Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog
gubitka vida. Primarna terapija podrazumijeva obustavljanje
hidrohlortiazida što je moguće prije. Može se uzeti u obzir
medikamentozna ili hirurška terapija ukoliko intraokularni pritisak
ostaje nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma
zatvorenog ugla mogu uključivati prethodnu preosjetljivost na
sulfonamide ili penicillin.
Sistemski lupus erythematosus
Opisana je mogućnosti egzacerbacije ili aktivacije sistemskog lupusa
erythematosusa kod primjene tiazida.
Tiazidi mogu povećati efekat drugih antihipertenzivnih ljekova (vidjeti
dio 4.5). Antihipertenzivni efekti tiazidnih diuretika mogu biti
povećani kod pacijenata usljed simpatektomije.
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabilježeni su veoma rijetki teški
slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem se obično razvija u
roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja
hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneu, groznicu,
pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno
je prekinuti primjenu lijeka Monopril Plus i primijeniti odgovarajuću
terapiju. Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima koji su
prethodno imali ARDS nakon unosa hidrohlortiazida.
Ostalo
Reakcije preosjetljivosti mogu se javiti kod pacijenata sa ili bez
anamneze alergije ili bronhijalne astme.
Fosinopril natrijum/hidrohlortiazid
Rizik od hipokalijemije:
Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diureticima ne isključuje
mogućnost nastanka hipokalijemije. Potrebno je redovno kontrolisati
kalijum u serumu.
Litijum
Kombinacija lijeka Monopril Plus sa litijumom nije preporučljiva zbog
pojačavanja toksičnosti litijuma (vidjeti dio 4.5).
Primjena kod djece i adolescenata
Bezbjednost i efikasnost kod djece nije ustanovljena.
Primjena kod starijih pacijenata
U kliničkoj studiji u kojoj je učestvovalo 20% pacijenata starosti 65-75
godina nisu ustanovljene značajne razlike u bezbjednosnom profilu i
efikasnosti lijeka. Ipak, podložnost većoj osjetljivosti starijih
pacijenata ne može se u potpunosti isključiti.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim poremećajem
netolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Fosinopril natrijum
Ljekovi koji povećavaju rizik od pojave angioedema
Kontraindikovana je istovremena primjena ACE inhibitora sa
sakubitrilom/valsartanom zbog povećanog rizika od nastanka angioedema
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti
do povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).
Diuretici
Ukoliko se u terapiji pacijenata koji uzimaju fosinopril natrijum dodaje
diuretik, obično dolazi do aditivnog antihipertenzivnog dejstva.
Kod pacijenata koji već uzimaju diuretike, a posebno kod onih kod kojih
je ova terapija nedavno započeta, kao i kod onih na dijalizi i onih koji
su na dijeti sa znatno smanjenim unosom soli, kod dodavanja fosinopril
natrijuma može se ponekad javiti pretjeran pad krvnog pritiska nakon
dodavanja fosinopril natrijuma, obično u periodu od sat vremena nakon
primjene lijeka. Mogućnost simptomatske hipotenzije sa fosinopril
natrijumom može se smanjiti na najmanju mjeru prekidom diuretika 2-3
dana prije početka liječenja fosinopril natrijumom (vidjeti djelove 4.2
i 4.4). Ukoliko se fosinopril natrijum daje zajedno s diuretikom uslijed
kojeg se gubi kalijum, hipokalijemija uzrokovana diuretikom može se
ublažiti.
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamjene za so koje
sadrže kalijum (vidjeti dio 4.4.)
Iako vrijednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar normalnih
granica, kod nekih pacijenata liječenih fosinopril natrijumom može se
javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalijum (npr.
spironolakton, triamteren ili amilorid, eplerenon), suplementi kalijuma
ili zamjene za so koje sadrže kalijum mogu značajno povećati vrijednosti
kalijuma u serumu. Takođe treba biti oprezan kada se fosinopril
primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima koji povećavaju nivo kalijuma u
serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim /
sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik
koji čuva kalijum poput amilorida. Zbog toga se ne preporučuje
kombinacija fosinopril natrijuma sa gore pomenutim ljekovima. Ako je
indikovana istovremena primjena, ove ljekove treba koristiti sa oprezom
i uz često praćenje kalijuma u serumu.
Ciklosporin
U toku istovremene primjene ACE inhibitora i ciklosporina, moguća je
pojava hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalijuma u
serumu.
Heparin
U toku istovremene primjene ACE inhibitora i heparina, moguća je pojava
hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalijuma u serumu.
Blokatori receptora angiotenzina II ili aliskiren
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada RAAS
sistema istovremenom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora za
angiotenzin II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih
reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalijemija ili oštećena bubrežna
funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa
primjenom pojedinačnih ljekova koji utiču na RAAS (vidjeti djelove 4.3,
4.4 i 5.1).
Litijum
Reverzibilan porast serumske koncentracije i toksičnosti litijuma je
prijavljen tokom istovremene terapije sa ACE inhibitorima. Istovremena
primjena tiazidnih diuretika može da poveća rizik od toksičnosti
litijuma i pojačati već povećanu toksičnost litijuma sa ACE
inhibitorima. Stoga se ne preporučuje primjena fosinopril natrijuma sa
litijumom, ali ukoliko je neophodna, treba redovno pratiti nivo litijuma
u serumu (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući
acetilsalicilnu kiselinu ≥3g/dan
Hronična primjena NSAIL može umanjiti antihipertenzivni efekat ACE
inhibitora. NSAIL i ACE inhibitori pokazuju aditivni efekat na porast
serumskog kalijuma i mogu dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije. Ovi
efekti su obično reverzibilni. Rijetko se može javiti akutna
insuficijencija bubrega, osim kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom, kao što su starije ili dehidrirane osobe. Stoga je pri
primjeni fosinoprila i NSAIL potrebno redovno kontrolisati funkciju
bubrega.
Ostali antihipertenzivni ljekovi
Kombinacijom s ostalim antihipertenzivnim ljekovima, poput
beta-blokatora, metildope, antagonista kalcijuma i diuretika, može se
povećati antihipertenzivni efekat. Istovremena primjena s gliceril
trinitratom i drugim nitratima ili ostalim vazodilatatorima, može
dodatno sniziti krvni pritisak.
Triciklički antidepresivi / antipsihotici /anestetici
Istovremena primjena određenih anestetika (vidjeti dio 4.4),
tricikličkih antidepresiva i antipsihotika zajedno sa ACE inhibitorima
može dovesti do dodatnog snižavanja krvnog pritiska.
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Preporučene su redovne provjere krvnog pritiska.
Antidijabetici
Epidemiološke studije ukazuju na to da istovremena primjena ACE
inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može
dovesti do povećanog efekta na snižavanje nivoa glukoze, sa rizikom
hipoglikemije. Vjerovatnoća pojave ovog fenomena veća je tokom prvih
nedjelja kombinovanog liječenja i kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom.
Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta-blokatori, nitrati
Fosinopril natrijum može se upotrebljavati istovremeno sa
acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim
dozama), tromboliticima, beta-blokatorima i/ili nitratima.
Imunosupresivi, citostatici, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid,
alopurinol
Kombinaciju fosinopril natrijuma sa imunosupresivnim ljekovima i/ili
ljekovima koji mogu uzrokovati
leukopeniju treba izbjegavati.
Alkohol
Alkohol pojačava hipotenzivni efekat fosinopril natrijuma.
Antacidi
Antacidi (npr. aluminijum hidroksid, magnezijum hidroksid, simetikon)
mogu poremetiti resorpciju
fosinopril natrijuma te je stoga potrebno ove ljekove davati s razmakom
od najmanje dva sata.
Ostali ljekovi
Bioraspoloživost nevezanog fosinoprila ostaje nepromijenjena usljed
istovremene primjene acetilsalicilne kiseline, hlortalidona, cimetidina,
digoksina, metoklopramida, nifedipina, propranolola,
propantelina ili varfarina.
Interakcije sa laboratorijskim testovima
Fosinopril natrijum može da izazove pojavu lažno niskih vrijednosti
koncentracija digoksina u serumu ukoliko se koriste testovi sa metodom
apsorpcije na aktivnom uglju. Umjesto toga mogu se koristiti drugi
testovi na bazi antitijela.
Preporučuje se prekid terapije fosinopril natrijumom nekoliko dana prije
izvođenja testova funkcije paratireoidnih žljezda jer fosinopril može
uticati na metabolizam kalcijuma.
Hidrohlortiazid
Alkohol, barbiturati i opioidni analgetici
Potenciraju dejstvo tiazidnih diuretika i mogu uzrokovati ortostatsku
hipotenziju.
Amfotericin B (parenteralno), karbenoksolon, kortikosteroidi,
kortikotropin (ACTH) ili stimulišući laksativi
Hidrohlortiazid može pojačati poremećaj ravnoteže elektrolita, posebno
hipokalijemiju.
Antidijabetici (oralni i insulin)
Tiazidi mogu da povećaju koncentraciju glukoze u krvi tako da je ponekad
potrebno prilagođavanje doze antidijabetika.
Ljekovi koji snižavaju nivo šećera u krvi (oralni ljekovi i insulin)
Može biti potrebno prilagođavanje doze (dio 4.4)
Kalcijumove soli i vitamin D
U slučaju istovremene primjene sa tiazidnim diureticima, može doći do
povećanja nivoa kalcijuma u serumu koji su posljedica smanjenog
izlučivanja. Ukoliko je potrebna primjena kalcijuma, preporučuje se
praćenje vrijednosti kalcijuma u serumu i adekvatno prilagođavanje doze.
Ostali diuretici i antihipertenzivi
Tiazidna komponenta lijeka Monopril Plus može pojačati dejstvo drugih
antihipertenzivnih ljekova, naročito onih koji blokiraju periferne
ganglije i adrenergičke receptore. Hidrohlortiazid može uzrokovati
interakcije sa diazoksidom. Treba pratiti koncentraciju glukoze u krvi,
koncentraciju mokraćne kiseline u serumu i krvni pritisak.
Glikozidi digitalisa
Povećani rizik trovanja digitalisom usljed tiazidima uzrokovane
hipokalijemije.
Holestiramin i holestipol
Primjena ovih lijekova može da odloži ili smanji resorpciju
hidrohlortiazida. Zato sulfonamidne diuretike treba uzimati bar 1 čas
prije ili 4-6 časova poslije ovih ljekova.
Vazopresorni amini (npr. adrenalin)
Moguće je smanjenje reakcije na vazopresore, ali ne u mjeri koja bi a
priori predstavljala prepreku njihovoj primjeni.
Citostatici (npr. ciklofosfamid, fluorouracil, metotreksat)
Povećan toksični efekat na kostnu srž (posebno granulocitopenija), usled
smanjenog izlučivanja ovih citotoksičnih supstanci bubrezima, koje
uzrokuje hidrohlortiazid.
Ljekovi protiv gihta (npr. alopurinol, renzbromaron)
Potrebno je prilagođavanje doze ljekova protiv gihta, jer
hidrohlortiazid može povećati nivo mokraćne kiseline u krvi.
Ljekovi povezani sa torsade de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije potreban je oprez kada se hidrohlortiazid
istovremeno daje sa ljekovima koji su povezani sa torsade de pointes,
npr. nekim antiaritmicima, nekim antipsihoticima i ostalim ljekovima za
koje je poznato da mogu indukovati torsade de pointes.
Karbamazepin
Istovremena primjena karbamazepina i hidrohlortiazida povezana je sa
rizikom od simptomatske hiponatrijemije. Za vrijeme istovremene primjene
potreban je nadzor elektrolita. Ako je moguće, potrebna je primjena
drugih vrsta diuretika.
Nepolarizujuće relaksacije skeletnih mišića
Tiazidi mogu pojačati dejstvo tubokurarina.
Klinička hemija
Hidrohlortiazid može dovesti do dijagnostičke interferencije sa
bentiromidnim testom. Tiazidi mogu smanjiti nivo serumskog PBI (Protein
Bond Iodine, jod vezan za proteine) bez znakova poremećaja rada štitaste
žlijezde.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Fosinopril
Primjena ACE inibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od pojave teratogenosti
nakon izlaganja dejstvu ACE inhibitora, tokom prvog trimestra trudnoće,
ne dopuštaju konačni zaključak. Međutim, ne može se isključiti mali
porast rizika. Ako se nastavak liječenja ACE inhibitorima ne smatra
neophodnom, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba promijeniti
postojeću terapiju drugim antihipertenzivom koji ima dokazan
bezbjednosni profil u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE
inibitorima treba odmah prekinuti i po potrebi uvesti alternativnu
terapiju.
Poznato je da izlaganje ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće može izazvati fetotoksičnost kod ljudi (smanjenu funkciju
bubrega, oligohidramnion, zastoj u osifikaciji lobanje) i neonatalnu
toksičnost (bubrežnu insuficijenciju, hipotenziju, hiperkalijemiju)
(vidjeti dio 5.3). Ukoliko dođe do izlaganja ACE inhibitorima od drugog
trimestra trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučna provjera funkcije
bubrega i lobanje. Novorođenčad, čije majke su uzimale ACE inibitore,
treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci moguće hipotenzije
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid
Iskustvo povezano sa primjenom hidrohlortiazida tokom trudnoće je
ograničeno, posebno tokom prvog trimestra trudnoće. Studije na
životinjama nisu dovoljne. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na
osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova
primjena tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može ugroziti
feto-placentalnu perfuziju i može dovesti do fetalnih i neonatalnih
efekata kao što su: ikterus (žutica), poremećaj ravnoteže elektrolita i
trombocitopenija.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacionog edema,
gestacione hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja
volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, bez korisnog dejstva na tok
oboljenja.
Hidrohlortiazid ne smije se primjenjivati za liječenje esencijalne
hipertenzije kod trudnih žena, osim u rijetkim situacijama kada se ne
može primijeniti ni jedna druga terapija.
Dojenje
Fosinopril
Fosinopril se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog vrlo malo informacija o
primjeni fosinoprila tokom dojenja, uzimanje fosinoprila tokom dojenja
nije preporučljivo. Prednost ima druga antihipertenzivna terapija sa
boljim bezbjednosnim profilom, posebno kod novorođenčadi ili
prijevremeno rođenih beba.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid se u maloj količini izlučuje u majčino mlijeko. Tiazidi
u visokim dozama izazivaju intenzivnu diurezu i supresiju laktacije.
Primjena lijeka Monopril Plus tokom dojenja se ne preporučuje posebno
kod novorođenčadi ili prijevremeno rođenih beba.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Iako se ne očekuje direktan uticaj fosinopril natrijuma, neželjena
dejstva poput hipotenzije, malaksalosti i vrtoglavice mogu ometati
upravljanje vozilima ili mašinama.
Navedeno posebno može biti slučaj u početku liječenja, kod povećanja
doze, zamjenom drugih ljekova te u slučaju istovremenog uzimanja
alkohola, u zavisnosti od osjetljivosti osobe.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća neželjena dejstva opisana su tokom liječenja fosinopril
natrijumom i drugim ACE inhibitorima ili hidrohlortiazidom:
Neželjene reakcije su klasifikovane po učestalosti na sljedeći način:
Veoma često ≥1/10
Često ≥1/100, <1/10
Povremeno ≥1/1.000, <1/100
Rijetko ≥1/10.000, <1/1000
Veoma rijetko <1/10.000
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka)
+------------------------------------+----------------------+--------------------------------------+
| Klasifikacija sistema organa | Učestalost | MeDRA pojam |
+:=====================+:============+:=====================+:============+:=======================+
| Infekcije i | Često | Infekcije gornjeg |
| infestacije | | dijela respiratornog |
| | | sistema |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Sijaloadenitis |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Faringitis |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Neoplazme – benigne, | Nepoznato | Nemelanomski karcinom |
| maligne i neodređene | | kože |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | (karcinom bazalnih |
| | | ćelija i karcinom |
| | | skvamoznih ćelija) |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji krvi i | Povremeno | Prolazan pad |
| limfnog sistema | | hemoglobina, pad |
| | | hematokrita |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Prolazna anemija, |
| | | eozinofilija, |
| | | leukopenija, |
| | | limfadenopatija, |
| | | neutropenija, |
| | | trombocitopenija, |
| | | aplastična anemija i |
| | | hemolitička anemija, |
| | | depresija kostne srži |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Veoma rijetko | Agranulocitoza |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Hiperglikemija, |
| metabolizma i | | glikozurija, |
| ishrane | | hiperurikemija, |
| | | poremećaj elektrolita |
| | | (uključujući |
| | | hiponatrijemiju i |
| | | hipokalijemiju), |
| | | porast holesterola i |
| | | triglicerida |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Giht, anoreksija, |
| | | smanjen apetit |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Hipohloremijska |
| | | alkaloza, metabolička |
| | | alkaloza |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Depresija, smetenost |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Nemir, poremećaji sna |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Poremećaj libida |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja, |
| sistema | | vrtoglavica |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Cerebralni infarkt, |
| | | parestezije, |
| | | somnolencija, sinkopa, |
| | | poremećaji ukusa, |
| | | tremor, poremećaji |
| | | spavanja, gubitak |
| | | apetita |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Hipoestezija |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Poremećaji vida, |
| | | ksantopija, prolazno |
| | | zamućenje vida |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Efuzija horoidee, |
| | | akutni glaukom |
| | | zatvorenog ugla |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Bol u uhu, tinitus, |
| labirinta | | vrtoglavica |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Kardiološki | Često | Tahikardija, |
| poremećaji | | palpitacije |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Angina pektoris, |
| | | infarkt miokarda ili |
| | | cerebrovaskularni |
| | | incident, zastoj srca, |
| | | poremećaji srčanog |
| | | ritma, poremećaji |
| | | provodljivosti |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Vaskularni | Često | Hipotenzija, |
| poremećaji | | ortostatska |
| | | hipotenzija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Hipertenzija, šok, |
| | | tranzitorna ishemija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Crvenilo, krvarenje, |
| | | periferna vaskularna |
| | | bolest |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Nekrotizirajući |
| | | vaskulitis |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Respiratorni, | Često | Kašalj |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Kratak dah, rinitis, |
| | | sinuzitis, |
| | | respiratorni distres |
| | | (pneumonitis, plućni |
| | | edem), traheobronhitis |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Bronhospazam, |
| | | epistaksa, |
| | | laringitis/promuklost, |
| | | upala pluća, |
| | | kongestija pluća |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Veoma rijetko | Akutni respiratorni |
| | | distres sindrom (ARDS) |
| | | |
| | | (vidjeti dio 4.4) |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Kongestija sinusa |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Mučnina, povraćanje, |
| poremećaji | | dijareja, |
| | | konstipacija, |
| | | pankreatitis |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Suva usta, |
| | | flatulencija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Lezije usta, otok |
| | | jezika, abdominalna |
| | | distenzija, disfagija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Veoma rijetko | Intestinalni |
| | | angioedem, (sub)ileus |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Bol u abdomenu, |
| | | dispepsija, gastritis, |
| | | ezofagitis, disgeuzija |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko | Hepatitis |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Veoma rijetko | Insuficijencija jetre |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Žutica (intrahepatička |
| | | holestatska žutica) |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip, angioedem, |
| potkožnog tkiva* | | dermatitis |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Fotosenzitivne |
| | | reakcije, |
| | | hiperhidroza, |
| | | pruritus, urtikarija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Ekhimoza, reakcije |
| | | slične kutanom lupusu |
| | | eritematozusu, |
| | | reaktivacija kutanog |
| | | lupusa eritematozusa, |
| | | anafilaktičke |
| | | reakcije, toksična |
| | | epidermalna nekroliza |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Stevens-Johnson |
| | | sindrom, purpura |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji | Često | Mišićno-koštana bol |
| mišićno-skeletnog i | | |
| vezivnog tkiva | | |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Mialgija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Artritis, spazam |
| | | mišića |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Artralgija |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Insuficijencija |
| urinarnog trakta | | bubrega, proteinurija, |
| | | intersticijalni |
| | | nefritis |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Poremećaji prostate, |
| | | poremećaj bubrežne |
| | | funkcije |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Veoma rijetko | Akutna bubrežna |
| | | insuficijencija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Dizurija, poliurija |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Poremećaj seksualne |
| reproduktivnog | | funkcije |
| sistema i dojki | | |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Bol u grudima |
| reakcije na mjestu | | (nekardijalna), |
| primjene | | slabost, umor |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Groznica, periferni |
| | | edemi, nagla smrt, |
| | | torakalna bol |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Slabost jednog |
| | | ekstremiteta |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Ispitivanja | Često | Porast alkalne |
| | | fosfataze, porast |
| | | bilirubina, porast |
| | | LDH, porast |
| | | transaminaza, |
| | | reverzibilni porast |
| | | supstanci koje se |
| | | obično izlučuju u |
| | | urinu (kreatinin, |
| | | urea, mokraćna |
| | | kiselina) |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Porast tjelesne mase, |
| | | porast uree u krvi, |
| | | porast serumskog |
| | | kreatinina, |
| | | hiperkalijemija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Blagi porast |
| | | hemoglobina, |
| | | hiponatrijemija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Abnormalne vrijednosti |
| | | elektrolita, mokraćne |
| | | kiseline, glukoze, |
| | | magnezijuma, |
| | | holesterola, |
| | | triglicerida i |
| | | kalcijuma |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
*Opisan je kompleks simptoma koji uključuje jedno ili više od navedenog:
mogu se javiti groznica, vaskulitis, mialgija, artralgija/artritis,
pozitivna antinuklearna antitijela (ANA), povećana sedimentacija
eritrocita (SE), eozinofilija i leukocitoza, osip, fotosenzitivnost ili
drugi dermatološki simptomi.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških ispitivanja, između hidrohlorotiazida i NMSC-a
primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (vidjeti takođe
djelove 4.4 i 5.1).
Starije osobe
U kliničkim studijama koje su sprovedene sa fosinopril
natrijumom/hidrohlorotiazidom incidenca neželjenih reakcija nije se
razlikovala između starijih (iznad 65 godina starosti) i mlađih
pacijenata.
Hipotenzija ili sinkopa su bile posljedica prekida terapije kod 0,3%
pacijenata.
Kompleksni simptomi kašlja, bronhospazma i eozinofilije su uočeni kod
dva pacijenta koji su uzimali
fosinopril.
Pedijatrijska populacija
Podaci o bezbjednosti primjene fosinoprila u pedijatrijskoj populaciji
još uvijek su ograničeni, budući da su procijenjeni samo u kratkoročnoj
izloženosti. U randomizovanom kliničkom ispitivanju od 253 djece i
adolescenata uzrasta od 6 do 16 godina, u dvostruko slijepoj fazi
ispitivanja u trajanju od 4 nedjelje, dogodili su se sljedeći neželjeni
događaji: glavobolja (13,9%), hipotenzija (4,8%), kašalj (3,6%) i
hiperkalijemija (3,6%), povišene vrijednosti serumskog kreatinina
(9,2%), povišene vrijednosti serumske kreatinin kinaze (2,9%). Za
razliku od odraslih, u ovom ispitivanju prijavljene su ove povišene
vrijednosti kreatinin kinaze (iako su prolazne i bez kliničkih
simptoma). Dugoročni efekat fosinoprila na rast, pubertet i opšti razvoj
nije bio ispitivan.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati
hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, insuficijenciju
bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju,
malaksalost, anksioznost i kašalj.
Liječenje
Nema specifičnih dostupnih informacija o liječenju predoziranja
fosinopril natrijumom/hidrohlortiazidom; liječenje treba da bude
simptomatsko i suportivno. Primjenu lijeka treba odmah prekinuti, a
pacijenta treba držati pod strogim medicinskim nadzorom. Mjere koje se
preporučuju uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranja želuca, dok
pojavu dehidratacije, poremećaja ravnoteže elektrolita i hipotenzije,
treba tretirati na uobičajeni način. Fosinoprilat se vrlo slabo uklanja
iz tijela hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji deluju na renin-angiotenzinski
sistem; ACE inhibitori i diuretici
ATC kod: C09BA09
Lijek Monopril Plus je fiksna dozna kombinacija ACE inhibitora
(fosinopril natrijum) i diuretika (hidrohlortiazid).
Fosinopril natrijum
Mehanizam dejstva
Fosinopril natrijum je estarski prolijek iz grupe dugodjelujućih ACE
inhibitora, fosinoprilata. Nakon oralne primjene, fosinopril se brzo i u
potpunosti metaboliše u aktivni fosinoprilat. Fosinopril natrijum sadrži
fosfinatnu grupu koja ima sposobnost specifičnog vezivanja na aktivno
mjesto peptidil dipeptidaza angiotenzin konvertujućeg enzima, čime se
sprečava konvertovanje dekapeptida angitenzina I u oktapeptid
angiotenzin II. Rezultujuće smanjenje nivoa angiotenzina II dovodi do
smanjenja vazokonstrikcije i smanjenja sekrecije aldosterona, što može
dovesti do blagog porasta kalijuma u serumu i gubitka natrijuma i
tečnosti. U većini slučajeva ne dolazi do promjene protoka krvi kroz
bubrege ili brzine glomerularne filtracije. ACE inhibicija takođe
smanjuje metabolisanje bradikinina, potentnog vazodilatatora, što
doprinosi antihipertenzivnom terapijskom efektu. Fosinopril natrijum ima
terapijsko dejstvo kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim nivoom
renina.
Farmakodinamsko dejstvo
Primjena fosinopril natrijuma kod pacijenta sa hipertenzijom dovodi do
smanjenja krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju, bez
značajnog porasta srčane frekvence.
Fosinopril natrijum kod hipertenzije smanjuje krvni pritisak već sat
vremena nakon primjene, a maksimalni efekat se postiže nakon 3-6 sati.
Antihipertenzivni efekat u uobičajenoj dnevnoj dozi traje 24 sata. Kod
nekih pacijenata koji uzimaju niže doze efekat može biti smanjen pri
kraju intervala doziranja. Ortostatski efekat i tahikardija su rijetki,
ali se mogu javiti kod pacijenata sa nedostatkom soli ili hipovolemijom
(vidjeti dio 4.4). Kod nekih pacijenata, za postizanje optimalnih
vrijednosti krvnog pritiska može biti potrebno 3-4 nedjelje primjene
terapije. Fosinopril natrijum i tiazidni diuretici imaju aditivne
efekte.
Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) ispitivale su upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa anamnezom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili dijabetes
mellitus-om tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D
je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes mellitus-om tip 2
i dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije su pokazale da nema značajano korisnog dejstva na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je uočen povećani rizik
od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska
svojstva, ovi nalazi su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore
receptora angiotenzina II.
Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne
smiju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za testiranje
koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili
blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes
mellitus-om tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću
ili obje bolesti zajedno. Studija je prijevremeno prekinuta zbog
povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani
udar su numerički učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u
grupi koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni
događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna
disfunkcija) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren,
nego u grupi koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Smanjenje krvnog pritiska sa niskom (0,1 mg/kg), srednjom (0,3 mg/kg) i
visokom (0,6 mg/kg) dozom fosinoprila jednom dnevno provjerena je u
randomizovanoj dvostruko slijepoj kliničkoj studiji sa 253 djece i
adolescenata (uzrasta od 6 do 16 godina) sa hipertenzijom ili visokim
vrijednostima normalnog krvnog pritiska. Na kraju 4 nedjelje terapije,
prosječno smanjenje sistolnog krvnog pritiska od početne vrijednosti
bilo je slično za djecu liječenu sa niskim, srednjim ili visokim dozama
fosinoprila. Za te tri doze nije se mogla utvrditi povezanost
doza-odgovor. Optimalno doziranje nije se moglo odrediti za djecu kod
svih uzrasnih grupa. Odgovarajuća jačina doze nije dostupna za djecu
tjelesne mase manje od 50 kg.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid je benzotiadiazin. Tiazidi djeluju direktno na bubrege,
tako što povećavaju izlučivanje natrijum hlorida i vezane vode.
Glavno klinički relevantno mjesto djelovanja jeste početak distalnih
tubula. Ovdje inhibiraju elektroneutralni Na-Cl kotransport na
luminalnoj strani ćelijske membrane. Povećava se izlučivanje kalijuma i
magnezijuma, dok je izlučivanje kalcijuma smanjeno. Hidrohlortiazid
uzrokuje i blago izlučivanje bikarbonata, dok izlučivanje hlorida
nadmašuje izlučivanje natrijuma. Za vrijeme liječenja
hidrohlortiazidom može se razviti metabolička acidoza.
Kao i druge organske kiseline, hidrohlortiazid se aktivno izlučuje u
proksimalnim tubulima. Diuretski
efekat ne mijenja se kod metaboličke acidoze ili metaboličke alkaloze.
Promjena ravnoteže natrijuma, smanjenje vanćelijske vode i volumena
plazme, promjena rezistencije bubrežne vaskulature i smanjena
osjetljivost na noradrenalin i angiotenzin II ubrajaju se u moguće
mehanizme antihipertenzivnog efekta hidrohlortiazida.
Izlučivanje elektrolita i vode pod uticajem hidrohlortiazida započinje
nakon 2 sata, postiže maksimalni efekat nakon 3–6 sati, a održava se
tokom 6–12 sati. Prvi antihipertenzivni efekat nastupa nakon 3–4 dana, a
može potrajati i do nedjelju dana nakon prekida liječenja.
Nemelanomski karcinom kože
Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između
hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primijećena je
povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je
populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja karcinoma bazalnih ćelija
(BCC) i 8 629 slučajeva karcinoma skvamoznih ćelija (SCC), uparenih sa 1
430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika upotreba
hidrohlortiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa
prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI:
3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i
kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću
povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu:
633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63 067 kontrola u populaciji,
primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set
sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa
prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9)
za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25 000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5)
za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe vidjeti dio 4.4).
Fosinopril natrijum/hidrohlortiazid
Do sada nisu sprovedena ispitivanja kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta tokom primjene lijeka Monopril Plus (fiksne kombinacije
fosinoprila i hidrohlortiazida). U epidemiološkim studijama je pokazano
da su kardiovaskularni morbiditet i mortalitet smanjeni za vrijeme
dugoročne primjene hidrohlortiazida. Lijek Monopril Plus posjeduje
antihipertenzivni i diuretski efekat. Fosinopril i hidrohlortiazid mogu
se kod liječenja hipertenzije upotrebljavati samostalno ili u
kombinaciji.
U kliničkim studijama su fosinopril i hidrohlortiazid pokazali
sinergistički antihipertenzivni efekat.
Maksimalno sniženje krvnog pritiska postignuto je 2 do 6 sati nakon
davanja kombinacije, pri čemu je
antihipertenzivni efekat trajao više od 24 sata.
Fosinopril može smanjiti gubitak kalijuma povezan sa primjenom
hidrohlortiazida.
5.2. Farmakokinetički podaci
Istovremena primjena fosinopril natrijuma i hidrohlortiazida ima mali
ili nema nikakav efekat na farmakokinetičke parametre pojedinačnih
supstanci.
Fosinopril natrijum
Resorpcija
Resorpcija oralno primjenjenog fosinoprila iznosi približno 30-40%.
Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu ne utiče na ukupnu količinu
resorbovanog fosinoprila, mada može biti smanjena brzina resorpcije.
Nezavisno od primjenjene doze, maksimalna koncentracija (C_(max)) se
postiže za približno 3 sata, što odgovara maksimalnoj inhibiciji
vazopresora, angiotenzina I koja se javlja 3 do 6 sati nakon primjene.
Nakon primjene ponovljenih doza ili pojedinačne doze, farmakokinetički
parametri ( C_(max) i PIK) su direktno proporcionalni primijenjenoj dozi
fosinoprila.
Distribucija
Fosinoprilat se u visokom stepenu vezuje za proteine (>95%), ima
relativno mali volumen distribucije i zanemarljivo se vezuje za ćelijske
komponente u krvi.
Biotransformacija
U gastrointestinalnoj sluznici i u jetri dolazi do brze i potpune
hidrolize u aktivni fosinoprilat. Jedan sat nakon oralne primjene
fosinoprila, manje od 1% fosinoprila u plazmi ostaje nepromijenjeno; 75%
je prisutno kao aktivni fosinoprilat, 15-20% kao neaktivan glukuronid
fosinoprilata i ostatak (približno 5%) kao aktivni 4-hidroksi metabolit
fosinoprilata.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene fosinopril se izlučuje i putem jetre i putem
bubrega. Kod pacijenata sa hipertenzijom, sa normalnom funkcijom jetre i
bubrega, koji su primili ponovljene doze fosinoprila, efektivno
poluvrijeme eliminacije (T_(1/2)) fosinoprilata iznosilo je 11,5 sati.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom efektivno poluvrijeme
eliminacije (T_(1/2)) iznosilo je 14 sati. Nakon oralne primjene
fosinopril natrijuma, otprilike se pola resorbovane doze izlučuje u
urinu a ostatak putem fecesa.
Fosinopril se slabo uklanja dijalizom.
Posebne populacije pacijenta
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80
ml/min/l ,73m²), ukupan klirens fosinoprilata je približno 50% manji
nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, pri čemu nema
značajnog uticaja na resorpciju, bioraspoloživost i vezivanje za
proteine plazme. Ukupni klirens fosinoprilata se ne razlikuje značajno
između pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, s
obzirom na to da se smanjena ekskrecija putem bubrega nadoknađuje
pojačanom hepatobilijarnom eliminacijom. Blago povećanje plazma PIK-a
(manje od dvostrukog povećanja od normalnih vrijednosti) je primijećeno
kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega,
ukjučujući i terminalno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <
10 ml/min/1,73m²).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (prouzrokovanom alkoholizmom
ili bilijamom cirozom), stepen hidrolize fosinoprila nije značajno
smanjen, mada brzina hidrolize može biti smanjena. Ukupan klirens
fosinoprilata je približno 50% manji nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre. Kod ove grupe pacijenata postoje dokazi o smanjenom
hepatičkom klirensu fosinoprilata sa kompenzatornim porastom izlučivanja
putem bubrega (vidjeti dio 4.2).
Starije osobe
U poređenju starijih pacijenata (65-74 godine) sa klinički normalnom
jetrenom i bubrežnom funkcijom i mlađih ljudi (20-35 godina),
farmakokinetička svojstva fosinoprilata nisu se znatno razlikovala.
Pedijatrijska populacija
Ograničeni su podaci kod djece i adolescenata dobijeni u
farmakokinetičkom ispitivanju jednokratne doze kod 19 pacijenata
(uzrasta od 6 do 16 godina) koji su jednokratno primili 0,3 mg/kg
rastvora fosinoprila. Dodatno je potrebno pokazati jesu li PIK i C_(max)
vrijednosti za fosinoprilat (aktivni oblik fosinoprila) kod djece i
adolescenata starosti od 6 do 16 godina uporedive sa onima kod odraslih
osoba
koje su primale 20 mg fosinoprila u obliku rastvora. Poluvrijeme
eliminacije fosinoprilata je bilo 11-
13 sati te slično u svim uzrasnim grupama.
Hidrohlortiazid
Bioraspoloživost
Otprilike se 80% hidrohlortiazida nakon oralne primjene resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta. Sistemska bioraspoloživost iznosti 71 ± 15%.
Distribucija
Vezivanje hidrolortiazida za proteine plazme iznosi 65%; relativni
volumen distribucije iznosi 0,5-1,1 l/kg. Poluživot hidrohlortiazida je
između 5 do 15 časova.
Metabolizam i izlučivanje
Hidrohlortiazid se kod zdravih ljudi eliminiše u više od 95% putem
bubrega u neizmjenjenom obliku.
Poluvrijeme eliminacije
Poluvrijeme eliminacije kod normalne funkcije bubrega iznosi 2,5 sati.
Maksimalna vrijednost u plazmi obično se postiže nakon 2-5 sati.
Povećana je u slučaju oštećene funkcije bubrega i iznosi otprilike 20
sati kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom.
Diuretski efekat se javlja unutar 1-2 sata. Trajanje diuretskog efekta
iznosi 10-12 sati, zavisno od doze, dok se antihipertenzivni efekat
održava do 24 sata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci koji su dobijeni iz konvencionalnih studija iz
oblasti farmakološke bezbjednosti, toksičnosti usljed ponovljene doze,
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na povećanje
rizika od ovih pojava kod ljudi.
Ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti nisu sprovedena za
kombinaciju fosinopril/hidrohlortiazid.
Studije reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na negativne efekte
fosinoprila na plodnost i reproduktivnu sposobnost pacova, niti na
teratogenost. Dokazano je da ACE inhibitori kao klasa, ukoliko se daju
tokom drugog i trećeg trimestra, dovode do neželjenih efekata u kasnom
fetalnom razvoju, što dovodi do morbiditeta fetusa i kongenitalnih
poremećaja, koji se najčešće javljaju na lobanji. Prijavljeni su i
fetotoksičnost, retardacija intrauterinog rasta i otvoreni duktus
arteriosus. Pretpostavlja se da su ovi poremećaji u razvoju dijelom
izazvani direktnim uticajem ACE inhibitora na renin-angiotenzin sistem
fetusa, a dijelom ishemijom koja nastaje usljed hipotenzije kod majke i
smanjene feto-placentarne cirkulacije i snabdijevanja fetusa kiseonikom
i hranljivim materijama (vidjeti dio 4.6). U studiji u kojoj je
fosinopril davan ženkama pacova prije parenja i tokom trudnoće, došlo je
do povećane učestalosti smrti mladunaca za vrijeme dojenja. Dokazano je
da lijek prolazi kroz placentu i izlučuje se u majčinom mlijeku.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
laktoza, monohidrat
skrob, preželatinizirani
kroskarmeloza natrijum
glicerol dibehenat
laktoza, monohidrat (Tablettoza 80)
boja PB-23601 (u čiji sastav ulazi: titan dioksid (E 171); laktoza,
monohidrat; gvožđe (III) oksid, crveni (E 172); gvožđe (III) oksid, žuti
(E 172)).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Alu-Alu blister (OPA/Al/PVC/Al) blister
koji sadrži 14 tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2
blistera (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5160 - 4786
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.02.2015. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Monopril Plus, 20 mg + 12,5 mg, tableta
INN: fosinopril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 20 mg fosinopril natrijuma i 12,5 mg
hidrohlortiazida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: Jedna tableta sadrži 222,1 mg
laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, ravne, neobložene tablete svjetlonarandžaste boje, prečnika 9
mm, sa utisnutom oznakom "FH" na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Monopril Plus je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije
kod pacijenata koji nisu zadovoljavajuće reagovali na liječenje
fosinoprilom kao monoterapijom.
Fiksna dozna kombinacija lijeka Monopril Plus (fosinopril 20 mg,
hidrohlortiazid 12,5 mg) takođe može zamijeniti i kombinaciju 20 mg
fosinoprila i 12,5 mg hidrohlortiazida kod pacijenata čije su
vrijednosti krvnog pritiska stabilizovane s pojedinačnim dozama aktivnih
supstanci primijenjenih u istom odnosu kao zasebni ljekovi (vidjeti
djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Fiksna dozna kombinacija se ne preporučuje za inicijalnu terapiju.
Preporučuje se individualno titriranje doza pojedinačnih komponenti.
Kada je klinički primjereno, može se razmatrati mogućnost direktnog
prelaska sa monoterapije na fiksnu kombinovanu terapiju (vidjeti djelove
4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Doziranje
Odrasle osobe
Uobičajena doza kod pacijenata kod kojih je indikovana kombinovana
terapija je jedna tableta lijeka Monopril Plus jednom dnevno.
Trajanje liječenja
Liječenje ovim lijekom može se nastaviti bez vremenskog ograničenja u
skladu sa kliničkim efektom, u slučaju da nisu nastupile neželjene
rekacije. Trajanje liječenja određuje nadležni ljekar.
Prethodna terapija diureticima
Preporučuje se započinjanje liječenja fosinopril natrijumom pod
medicinskim nadzorom tokom prvih nekoliko sati, sve dok se ne postigne
stabilizacija krvnog pritiska.
Nakon primjene prve doze lijeka Monopril Plus, može doći do pojave
simptomatske hipotenzije, što se češće javlja kod pacijenata sa
smanjenim unosom tečnosti i/ili kod pacijenata na režimu ishrane sa
ograničenim unosom soli zbog prethodne terapije diureticima. Terapiju
diureticima treba prekinuti 2-3 dana prije započinjanja terapije lijekom
Monopril Plus. Ako to nije moguće, terapiju treba započeti fosinoprilom
u dozi od 10 mg, kao monoterapijom. Potrebno je kontrolisati bubrežnu
funkciju i nivo kalijuma u serumu. Dalje doziranje fosinopril natrijuma
treba prilagoditi zavisno od uticaja na krvni pritisak.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina > 30 ml/min, kreatinin u serumu otprilike 3 mg/dl
ili 265 µmol/l), preporučuje se uobičajena doza fosinopril
natrijuma/hidrohlortiazida, ali tek nakon titracije pojedinačnih
komponenti. Međutim, u slučajevima teške bubrežne insuficijencije
(klirens kreatinina < 30 ml/min) primjena lijeka Monopril Plus je
kontraindikovana, budući da su diuretici Henleove petlje pogodniji u
odnosu na tiazide.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Lijek se izlučuje putem bubrega i jetre pa redukcija doze obično nije
potrebna kod oštećenja jetre. Potreban je oprez pri primjeni (vidjeti
dio 4.4).
Djeca i adolescenti (<18 godina)
Lijek Monopril Plus se ne preporučuje za primjenu kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina zato što nema dovoljno podataka o
bezbjednosti i efikasnosti.
Stariji pacijenti
Nije neophodno smanjenje doze kod starijih osoba sa klinički normalnom
funkcijom bubrega i jetre, budući da nisu nađene razlike u
farmakokinetičkim parametrima ili antihipertenzivnom dejstvu u poređenju
sa mlađim ispitanicima. Međutim, ne može se isključiti povećana
osjetljivost na terapiju kod starijih osoba.
Način primjene
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu. Uzima se u jednokratnoj dnevnoj
dozi uz čašu vode, svaki put u približno isto vrijeme. Hrana ne utiče na
resorpciju lijeka.
4.3. Kontraindikacije
Monopril Plus se ne smije primjenjivati u sljedećim slučajevima:
- Preosjetljivost na fosinopril natrijum, hidrohlortiazid, neki drugi
inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor), derivate
sulfonamida ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu
6.1
- Anamneza angioedema koji se povezuje sa prethodnom terapijom ACE
inhibitorom,
- Nasljedni ili idiopatski angioneurotski edem,
- Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min)
- Teško oštećenje funkcije jetre (prekoma/hepatična koma)
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6)
- Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren je
kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije
bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1)
- Istovremena primjena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija
lijekom Monopril Plus ne smije biti započeta ukoliko nije prošlo
najmanje 36 sati od primjene posljednje doze sakubitrila/valsartana
(vidjeti djelove 4.4. i 4.5).
Reakcije preosjetljivosti se češće javljaju kod pacijenata koji u
istoriji bolesti imaju alergiju ili bronhijalnu astmu.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Fosinopril natrijum
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija izazvana fosinoprilom je rijetko primijećena
kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kao i kod drugih ACE
inhibitora, hipotenzija je vjerovatnija u slučajevima kada je kod
pacijenta prisutan manjak elektrolita/volumena, na primjer usljed
terapije diureticima, dijetetskih restrikcija unosa soli, dijalize,
dijareje ili povraćanja, ili u slučaju teške hipertenzije zavisne od
renina. Gubitak tečnosti i/ili elektrolita treba da se koriguje prije
započinjanja terapije fosinopril natrijumom. Prolazna hipotenzivna
reakcija ne predstavlja kontraindikaciju za sljedeće doze, koje se
obično bez poteškoća mogu dati nakon nadoknade elektrolita i/ili
volumena.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, sa ili bez
pridružene bubrežne insuficijencije, ACE inhibitori mogu da izazovu
izraženu hipotenziju, koja može biti povezana sa oligurijom, azotemijom
i rijetko sa akutnom insuficijencijom bubrega i smrti. Kod ovih
pacijenata terapija fosinopril natrijumom započinje se pod strogim
nadzorom ljekara; pacijent se prati tokom prve 2 nedjelje od početka
terapije, kao i pri svakom povećanju doze.
Kod pacijenata sa normalnim ili sniženim krvnim pritiskom koji su
liječeni diureticima ili imaju hiponatrijemiju, potrebno je razmotriti
smanjenje doze diuretika.
Slične napomene vrijede i za pacijente sa ishemijskom bolesti srca ili
cerebrovaskularnom bolesti, kod kojih prekomjeran pad krvnog pritiska
može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskulanog inzulta.
Hipotenzija obično ne predstavlja razlog za prekid terapije fosinopril
natrijumom. Dejtsvo je najveće u početku liječenja, a stabilizuje se
tokom 1-2 nedjelje i obično se postiže odgovarajući nivo krvnog
pritiska, bez smanjenja terapijskog efekta.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska/hipertrofijska kardiomiopatija
Kao i kod ostalih ACE inhibitora, fosinopril natrijum smije se davati
samo uz poseban oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i
opstrukcijom izliva iz lijeve komore kod aortne stenoze ili
hipertrofične kardiomiopatije.
Oštećena funkcija bubrega
U slučaju oštećenja funkcije bubrega nije nužno prilagođavanje početne
doze fosinopril natrijuma. Rutinske kontrole kalijuma i kreatinina kod
ovih pacijenata sastavni su dio medicinskog praćenja.
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, čija renalna funkcija
može zavisiti od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema,
liječenje ACE inhibitorom može biti povezano sa oligurijom i/ili
progresivnom azotemijom sa akutnom insuficijencijom bubrega i/ili smrću.
Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa
stenozom arterije jedinog bubrega, koji su liječeni ACE inhibitorima,
primijećeni su porasti nivoa uree u krvi, kao i serumskog kreatinina,
koji su obično reverzibilni nakon prekida terapije. To je posebno
vjerovatno kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Ukoliko je
prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povišeni rizik teške
hipotenzije i insuficijencije bubrega. Kod ovih pacijenata liječenje
treba započeti pod pomnim medicinskim nadzorom sa niskim dozama i uz
pažljivu titraciju doze. Budući da liječenje diureticima može doprineti
gore navedenim stanjima tokom prvih nedjelja terapije fosinopril
natrijumom iste treba ukinuti i treba pratiti funkciju bubrega.
Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom koji nemaju prethodno prisutnu
renalnu vaskularnu bolest, došlo je do povećanja nivoa uree i serumskog
kreatinina u krvi, obično blagog i prolaznog, kada je fosinopril
primjenjivan istovremeno sa diuretikom. Do ove pojave češće dolazi kod
pacijenata sa prethodnim oštećenjem bubrega. U tim slučajevima može biti
potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili ACE
inhibitorom.
Kalijum u serumu
ACE-inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobađanje
aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, dijabetes melitusom, hipoaldosteronizmom, kao i kod onih koji
istovremeno primaju suplemente kalijuma (uključujući zamjene za so),
diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i
kao trimetoprim/sulfametoksazol) a naročito antagoniste aldosterona ili
blokatore receptora angiotenzina, može doći do hiperkalijemije.
Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora
potrebno je primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se liječe ACE
inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalijuma u serumu i bubrežne
funkcije (vidjeti dio 4.5)
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, antagonista
receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik za nastanak
hipotenzije, hiperkalijemije ili oštećene bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka
blokada RAAS istovremenom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora
za angiotenzin II ili aliskirena (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). Ukoliko se
istovremena primjena smatra neophodnom, moguće ju je sprovesti jedino uz
medicinski nadzor ljekara specijaliste i pažljivo praćenje bubrežne
funkcije, nivoa elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori receptora za angiotenzin II ne smiju se
primjenjivati zajedno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Proteinurija
Kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem bubrega, u rijetkim
slučajevima može doći do proteinurije. U slučajevima klinički značajne
proteinurije (>1g/dnevno), fosinopril natrijum se može primjenjivati
samo nakon pažljive procjene odnosa korist/rizik i uz redovno praćenje
kliničkih i laboratorijskih biohemijskih parametara.
Preosjetljivost/Angioedem
Kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i fosinopril
natrijum, rijetko su opisani slučajevi angioedema lica, usana, jezika,
glotisa, larinksa, opstrukcije disajnih puteva koja može biti fatalna
i/ili oticanja ekstremiteta. Neophodno je odmah prekinuti uzimanje
lijeka fosinopril natrijum i započeti odgovarajuću terapiju i praćenje
sve do potpunog povlačenja simptoma. Čak i u slučajevima u kojima dolazi
samo do oticanja jezika, bez poremećaja disanja, može biti potrebno
produženo praćenje pacijenta. Oticanje lica, usta, usana i ekstremiteta
obično se povlači nakon prekida terapije fosinopril natrijumom; neki su
slučajevi zahtijevali liječenje.
Kontraindikovana je istovremena primjena ACE inhibitora sa
sakubitrilom/valsartanom zbog povećanog rizika od nastanka angioedema.
Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije biti započeto ukoliko nije
prošlo najmanje 36 sati od primjene posljednje doze fosinopril
natrijuma. Takođe, liječenje fosinopril natrijumom ne smije biti
započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primjene posljednje
doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitiora sa racekadotrilom, mTOR
inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom
može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. oticanje
disajnih puteva ili jezika, sa ili bez poremećaja disanja) (vidjeti dio
4.5). Neophodan je oprez prilikom započinjanja terapije racekadotrilom,
mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i
vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki od ACE inhibitora.
ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase, u
poređenju sa ostalim rasama. Pacijenti sa anamnezom angioedema koji nije
bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima imaju povećan rizik za
nastanak angioedema za vijeme uzimanja ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3)
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan kod pacijenata na
terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti su to opisali kao bol u abdomenu,
sa ili bez mučnine i povraćanja, a u nekim slučajevima bez ranije pojave
angioedema lica i uz normalne nivoe C-1 esteraze. Dijagnoza angioedema
postavljena je pregledima CT skenerom, ultrazvukom abdomena, ili tokom
operacije. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene ACE inhibitora.
Zbog svega navedenog, u diferencijalnoj dijagnozi pacijenta sa
abdominalnim bolovima treba uzeti u obzir angioedem uzrokovan ACE
inhibitorima.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije
Kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme terapije
desenzibilizacijom (npr. hymenoptera otrov), prijavljeni su slučajevi
dugotrajnih životno ugrožavajućih anafilaktoidnih reakcija. Kod istih
pacijenata, navedene reakcije izbjegnute su kada je privremeno prekinuta
primjena ACE inhibitora, ali su se ponovo pojavile nakon slučajnog
ponovnog uzimanja lijeka. Stoga je neophodan oprez kod pacijenata koji
uzimaju ACE inhibitore, a kod kojih treba da se sprovede postupak
desenzibilizacije.
Anafilaktoidne reakcije tokom visokopropusne dijalize/afereze
lipoproteina
Anafilaktoidne reakcije su prijavljene kod pacijenata tokom hemodijalize
sa membranama visoke propustljivosti i koji istovremeno primaju ACE
inhibitore. Rijetko je opisana po život opasna anafilaktoidna reakcija
kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina
male gustine sa dekstran sulfatom. Kod ovih pacijenata potreban je oprez
i primjena neke druge vrste membrane za dijalizu ili druge klase
antihipertenzivnih ljekova.
Oštećenje funkcije jetre
Vrlo rijetko su ACE inhibitori povezani sa sindromom koji počinje
holestatskom žuticom ili hepatitisom te napreduje do fulminantne
hepatičke nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma
nije razjašnjen. Kod pacijenata koji primaju fosinopril natrijum i
razviju žuticu ili značajan porast jetrenih enzima, uzimanje fosinopril
natrijuma treba prekinuti i nastaviti s odgovarajućim medicinskim
kontrolama i praćenjem.
Neutropenija/agranulocitoza
Kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore opisani su
neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija (depresija
kostne srži). Češće se javljaju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega, posebno kod onih koji istovremeno imaju i kolagenovaskularna
oboljenja, na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom
te se kod ovih pacijenata fosinopril natrijum smije uzimati samo uz
najveći oprez. Neki od ovih pacijenata razvili su ozbiljne infekcije
koje u nekoliko slučajeva nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku
terapiju. Ukoliko se fosinopril natrijum upotrebljava kod takvih
pacijenata savjetuje se redovna kontrola vrijednosti leukocita, dok
pacijentima treba napomenuti da prijave svaki znak infekcije.
Rasa
Kao i kod ostalih ACE inhibitora, fosinopril natrijum može biti manje
učinkovit u snižavanju krvog pritiska kod pacijenata crne rase, nego kod
ostalih rasa, budući da u populaciji crne rase vjerovatno postoji veća
učestalost stanja sa sniženim vrijednostima renina.
Kašalj
Kašalj je prijavljen pri primjeni ACE inhibitora, uključujući
fosinopril. Karakterističan je uporan, neproduktivan kašalj, koji se
povlači nakon prekida terapije. Kašalj indukovan primjenom ACE
inhibitora treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kašlja.
Operacije/anestezija
Kod pacijenata kod kojih se planira veći hirurški zahvat ili koji treba
da prime anesteziju ljekovima koji uzrokuju pojavu hipotenzije,
fosinopril natrijum može blokirati stvaranje angiotenzina II, koji je
posljedica kompenzatornog otpuštanja renina i pojačati hipotenziju.
Ukoliko se predpostavlja da je hipotenzija rezultat ovog mehanizma, ona
se može korigovati povećanjem volumena plazme.
Litijum
Kombinacija litijuma i lijeka fosinopril natrijuma se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom, koji primaju oralne antidijabetike ili
insulin, potrebne su česte kontrole glikemije tokom prvog mjeseca
liječenja ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
ACE inibitori se ne smiju uvoditi u terapiju tokom trudnoće. Osim u
slučajevima kada se primjena ACE inhibitora smatra apsolutno neophodnom,
pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba primijeniti alternativnu
antihipertenzivnu terapiju čiji je bezbjednosni profil za primjenu u
trudnoći ustanovljen.
Kada se trudnoća ustanovi, odmah treba prekinuti terapiju ACE
inhibitorima i po potrebi započeti sa primjenom alternativne terapije
(vidjeti djelove 4.3. i 4.6).
Fetalni/neonatalni morbiditet i mortalitet
Kada se primjenjuju u trudnoći, ACE inhibitori mogu da izazovu
oštećenja, pa čak i smrt tokom razvoja fetusa.
Pedijatrijska primjena
Primjena fosinoprila u ovoj populaciji se ne preporučuje jer nema
dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Primjena kod starijih osoba
Nisu primijećene razlike u efikasnosti i bezbjednosti između starijih
pacijenata (65 godina i starijih) i mlađih pacijenata, među pacijentima
koji su primali fosinopril natrijum u kliničkim ispitivanjima. Ipak, ne
može se isključiti veća osjetljivost kod nekih starijih osoba.
Hidrohlortiazid
Oštećena bubrežna funkcija
Tiazidi mogu izazvati azotemiju kod pacijenata sa bubrežnom bolešću. Kod
pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može doći do kumulativnih
efekata lijeka. U slučaju evidentne pojave oštećenja bubrežne funkcije,
npr. kod porasta neproteinskog azota, potrebno je oprezno razmotriti
indikaciju za liječenje, pri čemu dolazi u obzir mogućnost prekida
diuretske terapije (vidjeti dio 4.3).
Oštećena funkcija jetre
Tiazidi se moraju koristiti s oprezom kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre ili progresivnom bolesti jetre, budući da male promjene
u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu pospješiti pojavu hepatalne kome
(vidjeti dio 4.3).
Metabolički i endokrini poremećaji
Terapija tiazidima može smanjiti toleranciju na glukozu. Može biti
potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemika (vidjeti
dio 4.5). Latentni dijabetes melitus može preći u manifestni tokom
terapije tiazidima.
Porast nivoa holesterola i triglicerida može biti povezan sa terapijom
tiazidima. Terapija tiazidima kod određenih pacijenata može pospješiti
hiperurikemiju i/ili giht.
Nemelanomski karcinom kože
Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [karcinom bazalnih ćelija (eng. basal cell carcinoma, BCC)
i karcinom skvamoznih ćelija (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod
povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu (HCTZ) zabilježen je u
dvije epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih
oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da
predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku
od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se
uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju
na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama,
kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u
slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja
rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno
pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka
dobijenog biopsijom. Takođe, može biti potrebno da se razmotri
opravdanost primjene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije
imali NMSC (takođe vidjeti dio 4.8).
Poremećaj ravnoteže elektrolita
Kao i kod svakog pacijenta koji je na terapiji diuretikom, treba vršiti
periodične provjere elektrolita u serumu.
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izazovu poremećaj
ravnoteže elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipohloremijska
alkaloza). Znaci koji upućuju na poremećaj ravnoteže tečnosti i
elektrolita su suva usta, pojačan osjećaj žeđi, slabost, letargija,
pospanost, uznemirenost, bolovi ili grčevi u mišićima, zamor u mišićima,
hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji
poput mučnine i povraćanja.
Iako hipokalijemija može da se javi pri primjeni tiazidnih diuretika,
istovremena primjena fosinopril natrijuma može da smanji hipokalijemiju
izazvanu diureticima. Rizik od hipokalijemije najveći je kod pacijenata
sa cirozom jetre, pacijenata sa brzom diurezom, kod pacijenata koji ne
unose dovoljno elektrolita te kod pacijenata koji istovremeno primaju
terapiju kortikosteroidima ili ACTH (vidjeti dio 4.5).
Diluciona hiponatrijemija može se javiti kod pacijenata sa edemima tokom
vrućeg vremena.
Deficit hlorida je obično manje izražen i ne zahtijeva liječenje.
Tiazidi mogu smanjiti urinarnu ekskreciju kalcijuma i mogu dovesti do
intermitentnog i blagog porasta serumskog kalcijuma u odsustvu poznatih
poremećaja metabolizma kalcijuma. Izražena hiperkalcijemija može biti
znak skrivenog hiperparatireoidizma. Tiazide treba prekinuti prije
sprovođenja ispitivanja funkcije paratireoidnih žljezda.
Dokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što
može da dovede do hipomagnezijemije.
Testiranje protiv dopinga
Hidrohlortiazid koji se nalazi u ovom lijeku može dovesti do pozitivnog
rezultata analize prilikom testiranja protiv dopinga.
Efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Ljekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati
idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije horoidee uz
smanjenje vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog
ugla. Za hidrohlortiazid su prijavljeni samo izolovani slučajevi akutnog
glaukoma zatvorenog ugla, bez posebne uzročnosti. Simptomi uključuju
akutne pojave smanjene oštrine vida i bol u oku, i obično se javljaju
nekoliko sati do nekoliko nedjelja od početka uzimanja lijeka.
Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog
gubitka vida. Primarna terapija podrazumijeva obustavljanje
hidrohlortiazida što je moguće prije. Može se uzeti u obzir
medikamentozna ili hirurška terapija ukoliko intraokularni pritisak
ostaje nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma
zatvorenog ugla mogu uključivati prethodnu preosjetljivost na
sulfonamide ili penicillin.
Sistemski lupus erythematosus
Opisana je mogućnosti egzacerbacije ili aktivacije sistemskog lupusa
erythematosusa kod primjene tiazida.
Tiazidi mogu povećati efekat drugih antihipertenzivnih ljekova (vidjeti
dio 4.5). Antihipertenzivni efekti tiazidnih diuretika mogu biti
povećani kod pacijenata usljed simpatektomije.
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabilježeni su veoma rijetki teški
slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem se obično razvija u
roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja
hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneu, groznicu,
pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno
je prekinuti primjenu lijeka Monopril Plus i primijeniti odgovarajuću
terapiju. Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima koji su
prethodno imali ARDS nakon unosa hidrohlortiazida.
Ostalo
Reakcije preosjetljivosti mogu se javiti kod pacijenata sa ili bez
anamneze alergije ili bronhijalne astme.
Fosinopril natrijum/hidrohlortiazid
Rizik od hipokalijemije:
Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diureticima ne isključuje
mogućnost nastanka hipokalijemije. Potrebno je redovno kontrolisati
kalijum u serumu.
Litijum
Kombinacija lijeka Monopril Plus sa litijumom nije preporučljiva zbog
pojačavanja toksičnosti litijuma (vidjeti dio 4.5).
Primjena kod djece i adolescenata
Bezbjednost i efikasnost kod djece nije ustanovljena.
Primjena kod starijih pacijenata
U kliničkoj studiji u kojoj je učestvovalo 20% pacijenata starosti 65-75
godina nisu ustanovljene značajne razlike u bezbjednosnom profilu i
efikasnosti lijeka. Ipak, podložnost većoj osjetljivosti starijih
pacijenata ne može se u potpunosti isključiti.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim poremećajem
netolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Fosinopril natrijum
Ljekovi koji povećavaju rizik od pojave angioedema
Kontraindikovana je istovremena primjena ACE inhibitora sa
sakubitrilom/valsartanom zbog povećanog rizika od nastanka angioedema
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti
do povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).
Diuretici
Ukoliko se u terapiji pacijenata koji uzimaju fosinopril natrijum dodaje
diuretik, obično dolazi do aditivnog antihipertenzivnog dejstva.
Kod pacijenata koji već uzimaju diuretike, a posebno kod onih kod kojih
je ova terapija nedavno započeta, kao i kod onih na dijalizi i onih koji
su na dijeti sa znatno smanjenim unosom soli, kod dodavanja fosinopril
natrijuma može se ponekad javiti pretjeran pad krvnog pritiska nakon
dodavanja fosinopril natrijuma, obično u periodu od sat vremena nakon
primjene lijeka. Mogućnost simptomatske hipotenzije sa fosinopril
natrijumom može se smanjiti na najmanju mjeru prekidom diuretika 2-3
dana prije početka liječenja fosinopril natrijumom (vidjeti djelove 4.2
i 4.4). Ukoliko se fosinopril natrijum daje zajedno s diuretikom uslijed
kojeg se gubi kalijum, hipokalijemija uzrokovana diuretikom može se
ublažiti.
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamjene za so koje
sadrže kalijum (vidjeti dio 4.4.)
Iako vrijednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar normalnih
granica, kod nekih pacijenata liječenih fosinopril natrijumom može se
javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalijum (npr.
spironolakton, triamteren ili amilorid, eplerenon), suplementi kalijuma
ili zamjene za so koje sadrže kalijum mogu značajno povećati vrijednosti
kalijuma u serumu. Takođe treba biti oprezan kada se fosinopril
primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima koji povećavaju nivo kalijuma u
serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim /
sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik
koji čuva kalijum poput amilorida. Zbog toga se ne preporučuje
kombinacija fosinopril natrijuma sa gore pomenutim ljekovima. Ako je
indikovana istovremena primjena, ove ljekove treba koristiti sa oprezom
i uz često praćenje kalijuma u serumu.
Ciklosporin
U toku istovremene primjene ACE inhibitora i ciklosporina, moguća je
pojava hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalijuma u
serumu.
Heparin
U toku istovremene primjene ACE inhibitora i heparina, moguća je pojava
hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalijuma u serumu.
Blokatori receptora angiotenzina II ili aliskiren
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada RAAS
sistema istovremenom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora za
angiotenzin II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih
reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalijemija ili oštećena bubrežna
funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa
primjenom pojedinačnih ljekova koji utiču na RAAS (vidjeti djelove 4.3,
4.4 i 5.1).
Litijum
Reverzibilan porast serumske koncentracije i toksičnosti litijuma je
prijavljen tokom istovremene terapije sa ACE inhibitorima. Istovremena
primjena tiazidnih diuretika može da poveća rizik od toksičnosti
litijuma i pojačati već povećanu toksičnost litijuma sa ACE
inhibitorima. Stoga se ne preporučuje primjena fosinopril natrijuma sa
litijumom, ali ukoliko je neophodna, treba redovno pratiti nivo litijuma
u serumu (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući
acetilsalicilnu kiselinu ≥3g/dan
Hronična primjena NSAIL može umanjiti antihipertenzivni efekat ACE
inhibitora. NSAIL i ACE inhibitori pokazuju aditivni efekat na porast
serumskog kalijuma i mogu dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije. Ovi
efekti su obično reverzibilni. Rijetko se može javiti akutna
insuficijencija bubrega, osim kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom, kao što su starije ili dehidrirane osobe. Stoga je pri
primjeni fosinoprila i NSAIL potrebno redovno kontrolisati funkciju
bubrega.
Ostali antihipertenzivni ljekovi
Kombinacijom s ostalim antihipertenzivnim ljekovima, poput
beta-blokatora, metildope, antagonista kalcijuma i diuretika, može se
povećati antihipertenzivni efekat. Istovremena primjena s gliceril
trinitratom i drugim nitratima ili ostalim vazodilatatorima, može
dodatno sniziti krvni pritisak.
Triciklički antidepresivi / antipsihotici /anestetici
Istovremena primjena određenih anestetika (vidjeti dio 4.4),
tricikličkih antidepresiva i antipsihotika zajedno sa ACE inhibitorima
može dovesti do dodatnog snižavanja krvnog pritiska.
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Preporučene su redovne provjere krvnog pritiska.
Antidijabetici
Epidemiološke studije ukazuju na to da istovremena primjena ACE
inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može
dovesti do povećanog efekta na snižavanje nivoa glukoze, sa rizikom
hipoglikemije. Vjerovatnoća pojave ovog fenomena veća je tokom prvih
nedjelja kombinovanog liječenja i kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom.
Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta-blokatori, nitrati
Fosinopril natrijum može se upotrebljavati istovremeno sa
acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim
dozama), tromboliticima, beta-blokatorima i/ili nitratima.
Imunosupresivi, citostatici, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid,
alopurinol
Kombinaciju fosinopril natrijuma sa imunosupresivnim ljekovima i/ili
ljekovima koji mogu uzrokovati
leukopeniju treba izbjegavati.
Alkohol
Alkohol pojačava hipotenzivni efekat fosinopril natrijuma.
Antacidi
Antacidi (npr. aluminijum hidroksid, magnezijum hidroksid, simetikon)
mogu poremetiti resorpciju
fosinopril natrijuma te je stoga potrebno ove ljekove davati s razmakom
od najmanje dva sata.
Ostali ljekovi
Bioraspoloživost nevezanog fosinoprila ostaje nepromijenjena usljed
istovremene primjene acetilsalicilne kiseline, hlortalidona, cimetidina,
digoksina, metoklopramida, nifedipina, propranolola,
propantelina ili varfarina.
Interakcije sa laboratorijskim testovima
Fosinopril natrijum može da izazove pojavu lažno niskih vrijednosti
koncentracija digoksina u serumu ukoliko se koriste testovi sa metodom
apsorpcije na aktivnom uglju. Umjesto toga mogu se koristiti drugi
testovi na bazi antitijela.
Preporučuje se prekid terapije fosinopril natrijumom nekoliko dana prije
izvođenja testova funkcije paratireoidnih žljezda jer fosinopril može
uticati na metabolizam kalcijuma.
Hidrohlortiazid
Alkohol, barbiturati i opioidni analgetici
Potenciraju dejstvo tiazidnih diuretika i mogu uzrokovati ortostatsku
hipotenziju.
Amfotericin B (parenteralno), karbenoksolon, kortikosteroidi,
kortikotropin (ACTH) ili stimulišući laksativi
Hidrohlortiazid može pojačati poremećaj ravnoteže elektrolita, posebno
hipokalijemiju.
Antidijabetici (oralni i insulin)
Tiazidi mogu da povećaju koncentraciju glukoze u krvi tako da je ponekad
potrebno prilagođavanje doze antidijabetika.
Ljekovi koji snižavaju nivo šećera u krvi (oralni ljekovi i insulin)
Može biti potrebno prilagođavanje doze (dio 4.4)
Kalcijumove soli i vitamin D
U slučaju istovremene primjene sa tiazidnim diureticima, može doći do
povećanja nivoa kalcijuma u serumu koji su posljedica smanjenog
izlučivanja. Ukoliko je potrebna primjena kalcijuma, preporučuje se
praćenje vrijednosti kalcijuma u serumu i adekvatno prilagođavanje doze.
Ostali diuretici i antihipertenzivi
Tiazidna komponenta lijeka Monopril Plus može pojačati dejstvo drugih
antihipertenzivnih ljekova, naročito onih koji blokiraju periferne
ganglije i adrenergičke receptore. Hidrohlortiazid može uzrokovati
interakcije sa diazoksidom. Treba pratiti koncentraciju glukoze u krvi,
koncentraciju mokraćne kiseline u serumu i krvni pritisak.
Glikozidi digitalisa
Povećani rizik trovanja digitalisom usljed tiazidima uzrokovane
hipokalijemije.
Holestiramin i holestipol
Primjena ovih lijekova može da odloži ili smanji resorpciju
hidrohlortiazida. Zato sulfonamidne diuretike treba uzimati bar 1 čas
prije ili 4-6 časova poslije ovih ljekova.
Vazopresorni amini (npr. adrenalin)
Moguće je smanjenje reakcije na vazopresore, ali ne u mjeri koja bi a
priori predstavljala prepreku njihovoj primjeni.
Citostatici (npr. ciklofosfamid, fluorouracil, metotreksat)
Povećan toksični efekat na kostnu srž (posebno granulocitopenija), usled
smanjenog izlučivanja ovih citotoksičnih supstanci bubrezima, koje
uzrokuje hidrohlortiazid.
Ljekovi protiv gihta (npr. alopurinol, renzbromaron)
Potrebno je prilagođavanje doze ljekova protiv gihta, jer
hidrohlortiazid može povećati nivo mokraćne kiseline u krvi.
Ljekovi povezani sa torsade de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije potreban je oprez kada se hidrohlortiazid
istovremeno daje sa ljekovima koji su povezani sa torsade de pointes,
npr. nekim antiaritmicima, nekim antipsihoticima i ostalim ljekovima za
koje je poznato da mogu indukovati torsade de pointes.
Karbamazepin
Istovremena primjena karbamazepina i hidrohlortiazida povezana je sa
rizikom od simptomatske hiponatrijemije. Za vrijeme istovremene primjene
potreban je nadzor elektrolita. Ako je moguće, potrebna je primjena
drugih vrsta diuretika.
Nepolarizujuće relaksacije skeletnih mišića
Tiazidi mogu pojačati dejstvo tubokurarina.
Klinička hemija
Hidrohlortiazid može dovesti do dijagnostičke interferencije sa
bentiromidnim testom. Tiazidi mogu smanjiti nivo serumskog PBI (Protein
Bond Iodine, jod vezan za proteine) bez znakova poremećaja rada štitaste
žlijezde.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Fosinopril
Primjena ACE inibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od pojave teratogenosti
nakon izlaganja dejstvu ACE inhibitora, tokom prvog trimestra trudnoće,
ne dopuštaju konačni zaključak. Međutim, ne može se isključiti mali
porast rizika. Ako se nastavak liječenja ACE inhibitorima ne smatra
neophodnom, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba promijeniti
postojeću terapiju drugim antihipertenzivom koji ima dokazan
bezbjednosni profil u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE
inibitorima treba odmah prekinuti i po potrebi uvesti alternativnu
terapiju.
Poznato je da izlaganje ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće može izazvati fetotoksičnost kod ljudi (smanjenu funkciju
bubrega, oligohidramnion, zastoj u osifikaciji lobanje) i neonatalnu
toksičnost (bubrežnu insuficijenciju, hipotenziju, hiperkalijemiju)
(vidjeti dio 5.3). Ukoliko dođe do izlaganja ACE inhibitorima od drugog
trimestra trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučna provjera funkcije
bubrega i lobanje. Novorođenčad, čije majke su uzimale ACE inibitore,
treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci moguće hipotenzije
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid
Iskustvo povezano sa primjenom hidrohlortiazida tokom trudnoće je
ograničeno, posebno tokom prvog trimestra trudnoće. Studije na
životinjama nisu dovoljne. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na
osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova
primjena tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može ugroziti
feto-placentalnu perfuziju i može dovesti do fetalnih i neonatalnih
efekata kao što su: ikterus (žutica), poremećaj ravnoteže elektrolita i
trombocitopenija.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacionog edema,
gestacione hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja
volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, bez korisnog dejstva na tok
oboljenja.
Hidrohlortiazid ne smije se primjenjivati za liječenje esencijalne
hipertenzije kod trudnih žena, osim u rijetkim situacijama kada se ne
može primijeniti ni jedna druga terapija.
Dojenje
Fosinopril
Fosinopril se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog vrlo malo informacija o
primjeni fosinoprila tokom dojenja, uzimanje fosinoprila tokom dojenja
nije preporučljivo. Prednost ima druga antihipertenzivna terapija sa
boljim bezbjednosnim profilom, posebno kod novorođenčadi ili
prijevremeno rođenih beba.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid se u maloj količini izlučuje u majčino mlijeko. Tiazidi
u visokim dozama izazivaju intenzivnu diurezu i supresiju laktacije.
Primjena lijeka Monopril Plus tokom dojenja se ne preporučuje posebno
kod novorođenčadi ili prijevremeno rođenih beba.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Iako se ne očekuje direktan uticaj fosinopril natrijuma, neželjena
dejstva poput hipotenzije, malaksalosti i vrtoglavice mogu ometati
upravljanje vozilima ili mašinama.
Navedeno posebno može biti slučaj u početku liječenja, kod povećanja
doze, zamjenom drugih ljekova te u slučaju istovremenog uzimanja
alkohola, u zavisnosti od osjetljivosti osobe.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća neželjena dejstva opisana su tokom liječenja fosinopril
natrijumom i drugim ACE inhibitorima ili hidrohlortiazidom:
Neželjene reakcije su klasifikovane po učestalosti na sljedeći način:
Veoma često ≥1/10
Često ≥1/100, <1/10
Povremeno ≥1/1.000, <1/100
Rijetko ≥1/10.000, <1/1000
Veoma rijetko <1/10.000
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka)
+------------------------------------+----------------------+--------------------------------------+
| Klasifikacija sistema organa | Učestalost | MeDRA pojam |
+:=====================+:============+:=====================+:============+:=======================+
| Infekcije i | Često | Infekcije gornjeg |
| infestacije | | dijela respiratornog |
| | | sistema |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Sijaloadenitis |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Faringitis |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Neoplazme – benigne, | Nepoznato | Nemelanomski karcinom |
| maligne i neodređene | | kože |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | (karcinom bazalnih |
| | | ćelija i karcinom |
| | | skvamoznih ćelija) |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji krvi i | Povremeno | Prolazan pad |
| limfnog sistema | | hemoglobina, pad |
| | | hematokrita |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Prolazna anemija, |
| | | eozinofilija, |
| | | leukopenija, |
| | | limfadenopatija, |
| | | neutropenija, |
| | | trombocitopenija, |
| | | aplastična anemija i |
| | | hemolitička anemija, |
| | | depresija kostne srži |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Veoma rijetko | Agranulocitoza |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Hiperglikemija, |
| metabolizma i | | glikozurija, |
| ishrane | | hiperurikemija, |
| | | poremećaj elektrolita |
| | | (uključujući |
| | | hiponatrijemiju i |
| | | hipokalijemiju), |
| | | porast holesterola i |
| | | triglicerida |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Giht, anoreksija, |
| | | smanjen apetit |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Hipohloremijska |
| | | alkaloza, metabolička |
| | | alkaloza |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Depresija, smetenost |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Nemir, poremećaji sna |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Poremećaj libida |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja, |
| sistema | | vrtoglavica |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Cerebralni infarkt, |
| | | parestezije, |
| | | somnolencija, sinkopa, |
| | | poremećaji ukusa, |
| | | tremor, poremećaji |
| | | spavanja, gubitak |
| | | apetita |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Hipoestezija |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Poremećaji vida, |
| | | ksantopija, prolazno |
| | | zamućenje vida |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Efuzija horoidee, |
| | | akutni glaukom |
| | | zatvorenog ugla |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Bol u uhu, tinitus, |
| labirinta | | vrtoglavica |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Kardiološki | Često | Tahikardija, |
| poremećaji | | palpitacije |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Angina pektoris, |
| | | infarkt miokarda ili |
| | | cerebrovaskularni |
| | | incident, zastoj srca, |
| | | poremećaji srčanog |
| | | ritma, poremećaji |
| | | provodljivosti |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Vaskularni | Često | Hipotenzija, |
| poremećaji | | ortostatska |
| | | hipotenzija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Hipertenzija, šok, |
| | | tranzitorna ishemija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Crvenilo, krvarenje, |
| | | periferna vaskularna |
| | | bolest |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Nekrotizirajući |
| | | vaskulitis |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Respiratorni, | Često | Kašalj |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Kratak dah, rinitis, |
| | | sinuzitis, |
| | | respiratorni distres |
| | | (pneumonitis, plućni |
| | | edem), traheobronhitis |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Bronhospazam, |
| | | epistaksa, |
| | | laringitis/promuklost, |
| | | upala pluća, |
| | | kongestija pluća |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Veoma rijetko | Akutni respiratorni |
| | | distres sindrom (ARDS) |
| | | |
| | | (vidjeti dio 4.4) |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Kongestija sinusa |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Mučnina, povraćanje, |
| poremećaji | | dijareja, |
| | | konstipacija, |
| | | pankreatitis |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Suva usta, |
| | | flatulencija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Lezije usta, otok |
| | | jezika, abdominalna |
| | | distenzija, disfagija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Veoma rijetko | Intestinalni |
| | | angioedem, (sub)ileus |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Bol u abdomenu, |
| | | dispepsija, gastritis, |
| | | ezofagitis, disgeuzija |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko | Hepatitis |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Veoma rijetko | Insuficijencija jetre |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Žutica (intrahepatička |
| | | holestatska žutica) |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip, angioedem, |
| potkožnog tkiva* | | dermatitis |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Fotosenzitivne |
| | | reakcije, |
| | | hiperhidroza, |
| | | pruritus, urtikarija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Ekhimoza, reakcije |
| | | slične kutanom lupusu |
| | | eritematozusu, |
| | | reaktivacija kutanog |
| | | lupusa eritematozusa, |
| | | anafilaktičke |
| | | reakcije, toksična |
| | | epidermalna nekroliza |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Stevens-Johnson |
| | | sindrom, purpura |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji | Često | Mišićno-koštana bol |
| mišićno-skeletnog i | | |
| vezivnog tkiva | | |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Mialgija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Artritis, spazam |
| | | mišića |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Artralgija |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Insuficijencija |
| urinarnog trakta | | bubrega, proteinurija, |
| | | intersticijalni |
| | | nefritis |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Poremećaji prostate, |
| | | poremećaj bubrežne |
| | | funkcije |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Veoma rijetko | Akutna bubrežna |
| | | insuficijencija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Dizurija, poliurija |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Poremećaj seksualne |
| reproduktivnog | | funkcije |
| sistema i dojki | | |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Bol u grudima |
| reakcije na mjestu | | (nekardijalna), |
| primjene | | slabost, umor |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Groznica, periferni |
| | | edemi, nagla smrt, |
| | | torakalna bol |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Slabost jednog |
| | | ekstremiteta |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
| Ispitivanja | Često | Porast alkalne |
| | | fosfataze, porast |
| | | bilirubina, porast |
| | | LDH, porast |
| | | transaminaza, |
| | | reverzibilni porast |
| | | supstanci koje se |
| | | obično izlučuju u |
| | | urinu (kreatinin, |
| | | urea, mokraćna |
| | | kiselina) |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Povremeno | Porast tjelesne mase, |
| | | porast uree u krvi, |
| | | porast serumskog |
| | | kreatinina, |
| | | hiperkalijemija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Rijetko | Blagi porast |
| | | hemoglobina, |
| | | hiponatrijemija |
| +--------------------------------------------------+------------------------+
| | Nepoznato | Abnormalne vrijednosti |
| | | elektrolita, mokraćne |
| | | kiseline, glukoze, |
| | | magnezijuma, |
| | | holesterola, |
| | | triglicerida i |
| | | kalcijuma |
+----------------------+--------------------------------------------------+------------------------+
*Opisan je kompleks simptoma koji uključuje jedno ili više od navedenog:
mogu se javiti groznica, vaskulitis, mialgija, artralgija/artritis,
pozitivna antinuklearna antitijela (ANA), povećana sedimentacija
eritrocita (SE), eozinofilija i leukocitoza, osip, fotosenzitivnost ili
drugi dermatološki simptomi.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških ispitivanja, između hidrohlorotiazida i NMSC-a
primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (vidjeti takođe
djelove 4.4 i 5.1).
Starije osobe
U kliničkim studijama koje su sprovedene sa fosinopril
natrijumom/hidrohlorotiazidom incidenca neželjenih reakcija nije se
razlikovala između starijih (iznad 65 godina starosti) i mlađih
pacijenata.
Hipotenzija ili sinkopa su bile posljedica prekida terapije kod 0,3%
pacijenata.
Kompleksni simptomi kašlja, bronhospazma i eozinofilije su uočeni kod
dva pacijenta koji su uzimali
fosinopril.
Pedijatrijska populacija
Podaci o bezbjednosti primjene fosinoprila u pedijatrijskoj populaciji
još uvijek su ograničeni, budući da su procijenjeni samo u kratkoročnoj
izloženosti. U randomizovanom kliničkom ispitivanju od 253 djece i
adolescenata uzrasta od 6 do 16 godina, u dvostruko slijepoj fazi
ispitivanja u trajanju od 4 nedjelje, dogodili su se sljedeći neželjeni
događaji: glavobolja (13,9%), hipotenzija (4,8%), kašalj (3,6%) i
hiperkalijemija (3,6%), povišene vrijednosti serumskog kreatinina
(9,2%), povišene vrijednosti serumske kreatinin kinaze (2,9%). Za
razliku od odraslih, u ovom ispitivanju prijavljene su ove povišene
vrijednosti kreatinin kinaze (iako su prolazne i bez kliničkih
simptoma). Dugoročni efekat fosinoprila na rast, pubertet i opšti razvoj
nije bio ispitivan.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati
hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, insuficijenciju
bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju,
malaksalost, anksioznost i kašalj.
Liječenje
Nema specifičnih dostupnih informacija o liječenju predoziranja
fosinopril natrijumom/hidrohlortiazidom; liječenje treba da bude
simptomatsko i suportivno. Primjenu lijeka treba odmah prekinuti, a
pacijenta treba držati pod strogim medicinskim nadzorom. Mjere koje se
preporučuju uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranja želuca, dok
pojavu dehidratacije, poremećaja ravnoteže elektrolita i hipotenzije,
treba tretirati na uobičajeni način. Fosinoprilat se vrlo slabo uklanja
iz tijela hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji deluju na renin-angiotenzinski
sistem; ACE inhibitori i diuretici
ATC kod: C09BA09
Lijek Monopril Plus je fiksna dozna kombinacija ACE inhibitora
(fosinopril natrijum) i diuretika (hidrohlortiazid).
Fosinopril natrijum
Mehanizam dejstva
Fosinopril natrijum je estarski prolijek iz grupe dugodjelujućih ACE
inhibitora, fosinoprilata. Nakon oralne primjene, fosinopril se brzo i u
potpunosti metaboliše u aktivni fosinoprilat. Fosinopril natrijum sadrži
fosfinatnu grupu koja ima sposobnost specifičnog vezivanja na aktivno
mjesto peptidil dipeptidaza angiotenzin konvertujućeg enzima, čime se
sprečava konvertovanje dekapeptida angitenzina I u oktapeptid
angiotenzin II. Rezultujuće smanjenje nivoa angiotenzina II dovodi do
smanjenja vazokonstrikcije i smanjenja sekrecije aldosterona, što može
dovesti do blagog porasta kalijuma u serumu i gubitka natrijuma i
tečnosti. U većini slučajeva ne dolazi do promjene protoka krvi kroz
bubrege ili brzine glomerularne filtracije. ACE inhibicija takođe
smanjuje metabolisanje bradikinina, potentnog vazodilatatora, što
doprinosi antihipertenzivnom terapijskom efektu. Fosinopril natrijum ima
terapijsko dejstvo kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim nivoom
renina.
Farmakodinamsko dejstvo
Primjena fosinopril natrijuma kod pacijenta sa hipertenzijom dovodi do
smanjenja krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju, bez
značajnog porasta srčane frekvence.
Fosinopril natrijum kod hipertenzije smanjuje krvni pritisak već sat
vremena nakon primjene, a maksimalni efekat se postiže nakon 3-6 sati.
Antihipertenzivni efekat u uobičajenoj dnevnoj dozi traje 24 sata. Kod
nekih pacijenata koji uzimaju niže doze efekat može biti smanjen pri
kraju intervala doziranja. Ortostatski efekat i tahikardija su rijetki,
ali se mogu javiti kod pacijenata sa nedostatkom soli ili hipovolemijom
(vidjeti dio 4.4). Kod nekih pacijenata, za postizanje optimalnih
vrijednosti krvnog pritiska može biti potrebno 3-4 nedjelje primjene
terapije. Fosinopril natrijum i tiazidni diuretici imaju aditivne
efekte.
Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) ispitivale su upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa anamnezom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili dijabetes
mellitus-om tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D
je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes mellitus-om tip 2
i dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije su pokazale da nema značajano korisnog dejstva na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je uočen povećani rizik
od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska
svojstva, ovi nalazi su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore
receptora angiotenzina II.
Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne
smiju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za testiranje
koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili
blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes
mellitus-om tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću
ili obje bolesti zajedno. Studija je prijevremeno prekinuta zbog
povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani
udar su numerički učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u
grupi koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni
događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna
disfunkcija) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren,
nego u grupi koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Smanjenje krvnog pritiska sa niskom (0,1 mg/kg), srednjom (0,3 mg/kg) i
visokom (0,6 mg/kg) dozom fosinoprila jednom dnevno provjerena je u
randomizovanoj dvostruko slijepoj kliničkoj studiji sa 253 djece i
adolescenata (uzrasta od 6 do 16 godina) sa hipertenzijom ili visokim
vrijednostima normalnog krvnog pritiska. Na kraju 4 nedjelje terapije,
prosječno smanjenje sistolnog krvnog pritiska od početne vrijednosti
bilo je slično za djecu liječenu sa niskim, srednjim ili visokim dozama
fosinoprila. Za te tri doze nije se mogla utvrditi povezanost
doza-odgovor. Optimalno doziranje nije se moglo odrediti za djecu kod
svih uzrasnih grupa. Odgovarajuća jačina doze nije dostupna za djecu
tjelesne mase manje od 50 kg.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid je benzotiadiazin. Tiazidi djeluju direktno na bubrege,
tako što povećavaju izlučivanje natrijum hlorida i vezane vode.
Glavno klinički relevantno mjesto djelovanja jeste početak distalnih
tubula. Ovdje inhibiraju elektroneutralni Na-Cl kotransport na
luminalnoj strani ćelijske membrane. Povećava se izlučivanje kalijuma i
magnezijuma, dok je izlučivanje kalcijuma smanjeno. Hidrohlortiazid
uzrokuje i blago izlučivanje bikarbonata, dok izlučivanje hlorida
nadmašuje izlučivanje natrijuma. Za vrijeme liječenja
hidrohlortiazidom može se razviti metabolička acidoza.
Kao i druge organske kiseline, hidrohlortiazid se aktivno izlučuje u
proksimalnim tubulima. Diuretski
efekat ne mijenja se kod metaboličke acidoze ili metaboličke alkaloze.
Promjena ravnoteže natrijuma, smanjenje vanćelijske vode i volumena
plazme, promjena rezistencije bubrežne vaskulature i smanjena
osjetljivost na noradrenalin i angiotenzin II ubrajaju se u moguće
mehanizme antihipertenzivnog efekta hidrohlortiazida.
Izlučivanje elektrolita i vode pod uticajem hidrohlortiazida započinje
nakon 2 sata, postiže maksimalni efekat nakon 3–6 sati, a održava se
tokom 6–12 sati. Prvi antihipertenzivni efekat nastupa nakon 3–4 dana, a
može potrajati i do nedjelju dana nakon prekida liječenja.
Nemelanomski karcinom kože
Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između
hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primijećena je
povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je
populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja karcinoma bazalnih ćelija
(BCC) i 8 629 slučajeva karcinoma skvamoznih ćelija (SCC), uparenih sa 1
430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika upotreba
hidrohlortiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa
prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI:
3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i
kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću
povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu:
633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63 067 kontrola u populaciji,
primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set
sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa
prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9)
za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25 000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5)
za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe vidjeti dio 4.4).
Fosinopril natrijum/hidrohlortiazid
Do sada nisu sprovedena ispitivanja kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta tokom primjene lijeka Monopril Plus (fiksne kombinacije
fosinoprila i hidrohlortiazida). U epidemiološkim studijama je pokazano
da su kardiovaskularni morbiditet i mortalitet smanjeni za vrijeme
dugoročne primjene hidrohlortiazida. Lijek Monopril Plus posjeduje
antihipertenzivni i diuretski efekat. Fosinopril i hidrohlortiazid mogu
se kod liječenja hipertenzije upotrebljavati samostalno ili u
kombinaciji.
U kliničkim studijama su fosinopril i hidrohlortiazid pokazali
sinergistički antihipertenzivni efekat.
Maksimalno sniženje krvnog pritiska postignuto je 2 do 6 sati nakon
davanja kombinacije, pri čemu je
antihipertenzivni efekat trajao više od 24 sata.
Fosinopril može smanjiti gubitak kalijuma povezan sa primjenom
hidrohlortiazida.
5.2. Farmakokinetički podaci
Istovremena primjena fosinopril natrijuma i hidrohlortiazida ima mali
ili nema nikakav efekat na farmakokinetičke parametre pojedinačnih
supstanci.
Fosinopril natrijum
Resorpcija
Resorpcija oralno primjenjenog fosinoprila iznosi približno 30-40%.
Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu ne utiče na ukupnu količinu
resorbovanog fosinoprila, mada može biti smanjena brzina resorpcije.
Nezavisno od primjenjene doze, maksimalna koncentracija (C_(max)) se
postiže za približno 3 sata, što odgovara maksimalnoj inhibiciji
vazopresora, angiotenzina I koja se javlja 3 do 6 sati nakon primjene.
Nakon primjene ponovljenih doza ili pojedinačne doze, farmakokinetički
parametri ( C_(max) i PIK) su direktno proporcionalni primijenjenoj dozi
fosinoprila.
Distribucija
Fosinoprilat se u visokom stepenu vezuje za proteine (>95%), ima
relativno mali volumen distribucije i zanemarljivo se vezuje za ćelijske
komponente u krvi.
Biotransformacija
U gastrointestinalnoj sluznici i u jetri dolazi do brze i potpune
hidrolize u aktivni fosinoprilat. Jedan sat nakon oralne primjene
fosinoprila, manje od 1% fosinoprila u plazmi ostaje nepromijenjeno; 75%
je prisutno kao aktivni fosinoprilat, 15-20% kao neaktivan glukuronid
fosinoprilata i ostatak (približno 5%) kao aktivni 4-hidroksi metabolit
fosinoprilata.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene fosinopril se izlučuje i putem jetre i putem
bubrega. Kod pacijenata sa hipertenzijom, sa normalnom funkcijom jetre i
bubrega, koji su primili ponovljene doze fosinoprila, efektivno
poluvrijeme eliminacije (T_(1/2)) fosinoprilata iznosilo je 11,5 sati.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom efektivno poluvrijeme
eliminacije (T_(1/2)) iznosilo je 14 sati. Nakon oralne primjene
fosinopril natrijuma, otprilike se pola resorbovane doze izlučuje u
urinu a ostatak putem fecesa.
Fosinopril se slabo uklanja dijalizom.
Posebne populacije pacijenta
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80
ml/min/l ,73m²), ukupan klirens fosinoprilata je približno 50% manji
nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, pri čemu nema
značajnog uticaja na resorpciju, bioraspoloživost i vezivanje za
proteine plazme. Ukupni klirens fosinoprilata se ne razlikuje značajno
između pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, s
obzirom na to da se smanjena ekskrecija putem bubrega nadoknađuje
pojačanom hepatobilijarnom eliminacijom. Blago povećanje plazma PIK-a
(manje od dvostrukog povećanja od normalnih vrijednosti) je primijećeno
kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega,
ukjučujući i terminalno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <
10 ml/min/1,73m²).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (prouzrokovanom alkoholizmom
ili bilijamom cirozom), stepen hidrolize fosinoprila nije značajno
smanjen, mada brzina hidrolize može biti smanjena. Ukupan klirens
fosinoprilata je približno 50% manji nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre. Kod ove grupe pacijenata postoje dokazi o smanjenom
hepatičkom klirensu fosinoprilata sa kompenzatornim porastom izlučivanja
putem bubrega (vidjeti dio 4.2).
Starije osobe
U poređenju starijih pacijenata (65-74 godine) sa klinički normalnom
jetrenom i bubrežnom funkcijom i mlađih ljudi (20-35 godina),
farmakokinetička svojstva fosinoprilata nisu se znatno razlikovala.
Pedijatrijska populacija
Ograničeni su podaci kod djece i adolescenata dobijeni u
farmakokinetičkom ispitivanju jednokratne doze kod 19 pacijenata
(uzrasta od 6 do 16 godina) koji su jednokratno primili 0,3 mg/kg
rastvora fosinoprila. Dodatno je potrebno pokazati jesu li PIK i C_(max)
vrijednosti za fosinoprilat (aktivni oblik fosinoprila) kod djece i
adolescenata starosti od 6 do 16 godina uporedive sa onima kod odraslih
osoba
koje su primale 20 mg fosinoprila u obliku rastvora. Poluvrijeme
eliminacije fosinoprilata je bilo 11-
13 sati te slično u svim uzrasnim grupama.
Hidrohlortiazid
Bioraspoloživost
Otprilike se 80% hidrohlortiazida nakon oralne primjene resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta. Sistemska bioraspoloživost iznosti 71 ± 15%.
Distribucija
Vezivanje hidrolortiazida za proteine plazme iznosi 65%; relativni
volumen distribucije iznosi 0,5-1,1 l/kg. Poluživot hidrohlortiazida je
između 5 do 15 časova.
Metabolizam i izlučivanje
Hidrohlortiazid se kod zdravih ljudi eliminiše u više od 95% putem
bubrega u neizmjenjenom obliku.
Poluvrijeme eliminacije
Poluvrijeme eliminacije kod normalne funkcije bubrega iznosi 2,5 sati.
Maksimalna vrijednost u plazmi obično se postiže nakon 2-5 sati.
Povećana je u slučaju oštećene funkcije bubrega i iznosi otprilike 20
sati kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom.
Diuretski efekat se javlja unutar 1-2 sata. Trajanje diuretskog efekta
iznosi 10-12 sati, zavisno od doze, dok se antihipertenzivni efekat
održava do 24 sata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci koji su dobijeni iz konvencionalnih studija iz
oblasti farmakološke bezbjednosti, toksičnosti usljed ponovljene doze,
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na povećanje
rizika od ovih pojava kod ljudi.
Ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti nisu sprovedena za
kombinaciju fosinopril/hidrohlortiazid.
Studije reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na negativne efekte
fosinoprila na plodnost i reproduktivnu sposobnost pacova, niti na
teratogenost. Dokazano je da ACE inhibitori kao klasa, ukoliko se daju
tokom drugog i trećeg trimestra, dovode do neželjenih efekata u kasnom
fetalnom razvoju, što dovodi do morbiditeta fetusa i kongenitalnih
poremećaja, koji se najčešće javljaju na lobanji. Prijavljeni su i
fetotoksičnost, retardacija intrauterinog rasta i otvoreni duktus
arteriosus. Pretpostavlja se da su ovi poremećaji u razvoju dijelom
izazvani direktnim uticajem ACE inhibitora na renin-angiotenzin sistem
fetusa, a dijelom ishemijom koja nastaje usljed hipotenzije kod majke i
smanjene feto-placentarne cirkulacije i snabdijevanja fetusa kiseonikom
i hranljivim materijama (vidjeti dio 4.6). U studiji u kojoj je
fosinopril davan ženkama pacova prije parenja i tokom trudnoće, došlo je
do povećane učestalosti smrti mladunaca za vrijeme dojenja. Dokazano je
da lijek prolazi kroz placentu i izlučuje se u majčinom mlijeku.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
laktoza, monohidrat
skrob, preželatinizirani
kroskarmeloza natrijum
glicerol dibehenat
laktoza, monohidrat (Tablettoza 80)
boja PB-23601 (u čiji sastav ulazi: titan dioksid (E 171); laktoza,
monohidrat; gvožđe (III) oksid, crveni (E 172); gvožđe (III) oksid, žuti
(E 172)).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Alu-Alu blister (OPA/Al/PVC/Al) blister
koji sadrži 14 tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2
blistera (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5160 - 4786
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.02.2015. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine