Moloxin uputstvo za upotrebu
+:------------------------------------+:-----------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, |
| |
| blister, 1x5 film tableta |
| |
| Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, |
| |
| blister, 1x7 film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | KRKA, d.d., Novo mesto |
| | |
| | TAD Pharma GmbH |
| | |
| | KRKA-FARMA d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
| | |
| | Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka |
| | |
| | V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Δ Moloxin^(®) 400 mg film tableta
INN: moksifloksacin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 400 mg moksifloksacina u obliku moksifloksacin
hidrohlorida.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete su tamno ružičaste, bikonveksne, tablete oblika kapsule
dimenzija: dužina 15,9 mm – 16,6 mm i debljina 5,8 mm – 7,0 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Moloxin 400 mg film tablete namijenjene su za liječenje sljedećih
bakterijskih infekcija kod pacijenata od 18 godina i starijih
uzrokovanih bakterijama osjetljivim na moksifloksacin (vidjeti djelove
4.4, 4.8 i 5.1). Moksifloksacin se mora primijeniti samo onda kada se
primjena antibakterijskih ljekova koji se uobičajeno preporučuju za
početno liječenje ovih infekcija smatra neprikladnom ili kad takvo
liječenje nije bilo efikasno:
- akutni bakterijski sinusitis (dijagnostikovan na odgovarajući način)
- akutna egzacerbacija hroničnog bronhitisa (dijagnostikovana na
odgovarajući način)
- vanbolnička pneumonija, osim teških slučajeva
- blaga do umjerena inflamatorna bolest karlice (tj. infekcije gornjeg
genitalnog trakta kod žena, uključujući salpingitis i endometritis),
bez udruženog tubo-ovarijskog ili karličnog apscesa.
Moloxin 400 mg film tablete se ne preporučuju kao monoterapija kod blage
do umjerene inflamatorne bolesti karlice, već se moraju davati u
kombinaciji s drugim odgovarajućim antibakterijskim ljekovima (npr.
cefalosporinom) zbog povećane rezistencije Neisseria gonorrhoeae na
moksifloksacin, osim ako se Neisseria gonorrhoeae rezistentna na
moksifloksacin može isključiti (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Moloxin 400 mg film tablete mogu se takođe primjenjivati za nastavak
terapije kod pacijenata koji su pokazali poboljšanje za vrijeme početnog
liječenja intravenskim moksifloksacinom kod sljedećih indikacija:
- vanbolničke pneumonije
- komplikovane infekcije kože i potkožnog tkiva.
Moloxin 400 mg film tablete se ne smiju primjenjivati za početnu
terapiju bilo kojeg oblika infekcija kože i potkožnog tkiva ili teških
oblika vanbolničke pneumonije.
Potrebno je pridržavati se službenih smjernica o pravilnoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna film tableta od 400 mg jedanput na dan.
Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega/jetre
Pacijentima sa blago do teško oštećenom funkcijom bubrega ili
pacijentima na hroničnoj dijalizi tj. hemodijalizi i kontinuiranoj
ambulantnoj peritonealnoj dijalizi, nije potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti odjeljak 5.2 za više detalja).
Nema dovoljno podataka za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre
(vidjeti odjeljak 4.3).
Stariji pacijenti i druge posebne populacije
Kod starijih osoba i pacijenata sa niskom tjelesnom težinom nije
potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Moksifloksacin je kontraindikovan kod djece i adolescenata (<18 godina).
Efikasnost i bezbjednost primjene moksifloksacina nijesu utvrđeni kod
djece i adolescenata (vidjeti odjeljak 4.3).
Način primjene
Film tabletu treba progutati cijelu sa dovoljno tečnosti, a može se
uzimati nezavisno od obroka.
Trajanje terapije
Trajanje terapije Moloxin 400 mg film tabletama mora trajati kao što je
navedeno:
- akutna egzacerbacija hroničnog bronhitisa 5-10 dana
- vanbolnička pneumonija 10 dana
- akutni bakterijski sinusitis 7 dana
- blaga do umjerena inflamatorna bolest karlice 14 dana
Film tablete sa 400 mg moksifloksacina ispitivane su u kliničkim
ispitivanjima do najviše 14 dana liječenja.
Sekvencijalna (peroralna primjena nakon intravenske primjene) terapija
U kliničkim ispitivanjima sa sekvencijalnom terapijom, većina pacijenata
prešla je s intravenske na peroralnu terapiju u roku od 4 dana
(vanbolnička pneumonija) ili 6 dana (komplikovana infekcija kože i
potkožnog tkiva). Preporučeno ukupno trajanje intravenske i peroralne
terapije je 7-14 dana za liječenje vanbolničke pneumonije i 7-21 dan za
liječenje komplikovanih infekcija kože i potkožnog tkiva.
Preporučena doza (400 mg jedanput dnevno) i trajanje terapije za
odgovarajuću indikaciju ne smije se prekoračiti.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na moksifloksacin, druge hinolone ili bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6)
- pacijenti mlađi od 18 godina
- pacijenti koji u anamnezi imaju oboljenje/poremećaj tetiva vezano za
terapiju hinolonima
I u pretkliničkim i u kliničkim ispitivanjima, uočene su promjene
elektrofiziologije srca nakon izlaganja moksifloksacinu, u obliku
produženja QT intervala. Zbog toga, iz bezbjedonosnih razloga,
moksifloksacin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- urođenim ili dijagnostifikovanim stečenim produženjem QT-intervala
- poremećajima ravnoteže elektrolita, posebno kod nekorigovane
hipokalijemije
- klinički značajnom bradikardijom
- klinički značajnom insuficijencijom srca sa smanjenom istisnom
(ejekcionom) frakcijom lijeve komore
- prethodnom anamnezom simptomatskih aritmija
Moksifloksacin se ne smije istovremeno primjenjivati sa drugim ljekovima
koji produžavaju QT interval (takođe vidjeti odjeljak 4.5).
Zbog ograničenih kliničkih podataka, moksifloksacin je kontraindikovan i
kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (Child Pugh C) i kod
pacijenata čije vrijednosti transaminaza premašuju gornju granicu
referentnih vrijednosti za više od 5 puta.
4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Korist od terapije moksifloksacinom, posebno kod infekcija koje nijesu
ozbiljne, treba procijeniti u zavisnosti od podataka sadržanih u dijelu
Upozorenja i mjere opreza.
Produženje QTc intervala i kliničke situacije u kojima može doći do
produženja QTc intervala
Pokazalo se da moksifloksacin kod nekih pacijenata uzrokuje produženje
QTc intervala na elektrokardiogramu. Analiza elektrokardiograma u okviru
programa kliničkih ispitivanja pokazala je produženje QTc intervala
tokom terapije moksifloksacinom od 6ms ± 26ms, 1,4% od osnovne
vrijednosti. S obzirom da kod žena postoji tendencija dužeg osnovnog QTc
intervala u poređenju sa muškarcima, one mogu biti osjetljivije na
ljekove koji produžavaju QTc interval. Stariji pacijenti takođe mogu
biti osjetljiviji na promjene QT intervala izazvane ljekovima.
Kod pacijenata koji uzimaju moksifloksacin treba oprezno davati ljekove
koji mogu smanjiti nivo kalijuma u organizmu (vidjeti takođe djelove 4.3
i 4.5).
Kod pacijenata koji imaju predispoziciju za razvoj aritmija (posebno
žene i stariji pacijenti) kao što su akutna ishemija miokarda ili
produženje QT intervala, treba oprezno davati moksifloksacin, jer to
može povećati rizik od ventrikularnih aritmija (uključujući torsade de
pointes) i srčani zastoj (vidjeti takođe odjeljak 4.3). S obzirom da se
produženje QT intervala može povećati sa povećanjem koncentracije
lijeka, preporučena doza se ne smije prekoračiti. Ukoliko se tokom
liječenja moksifloksacinom pojave znakovi srčane aritmije, liječenje
treba prekinuti i uraditi EKG.
Reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije
Nakon prve primjene fluorohinolona, uključujući moksifloksacin,
zabilježene su reakcije preosjetljivosti i alergijske reakcije. Čak i
nakon prve primjene lijeka, anafilaktičke reakcije mogu da se razviju do
stadijuma šoka koji ugrozava život. U takvim slučajevima liječenje
moksifloksacinom treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju (npr.
anti-šok terapiju).
Teško oštećenje jetre
Prijavljeni su slučajevi fulminantnog hepatitisa koji može da izazove
insuficijenciju jetre (uključujući i smrtne slučajeve) tokom primjene
moksifloksacina (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijentima treba savjetovati da
se prije nastavka liječenja obrate svom ljekaru ako se razviju simptomi
fulminantne bolesti jetre kao što je npr. brzi razvoj astenije praćene
žuticom, tamnim urinom, sklonošću ka krvarenju ili hepatičkom
encefalopatijom.
U slučaju naznake poremećaja funkcije jetre, potrebno je uraditi
testove/pretrage funkcije jetre.
Teške bulozne kožne reakcije
Zabilježeni su slučajevi buloznih kožnih reakcija kao što su
Stevens-Johnsonovog sindrom ili toksične epidermalne nekrolize tokom
terapije moksifloksacinom (vidjeti odjeljak 4.8). U slučaju pojave
reakcija na koži i/ili sluzokoži, pacijentima treba savjetovati da se
odmah obrate svom ljekaru prije nastavka liječenja.
Pacijenti sa predispozicijom za epileptičke napade
Poznato je da hinoloni mogu da podstaknu epileptičke napade. Zbog toga
ove ljekove treba oprezno koristiti kod pacijenata sa oštećenjima CNS,
koji mogu da stvore predispoziciju za pojavu epileptičkih napada ili da
snize prag za njihov nastanak. U slučaju epileptičkih napada, liječenje
moksifloksacinom se mora prekinuti i primjeniti odgovarajuće mjere.
Periferna neuropatija
Kod pacijenata koji su primjenjivali hinolone, uključujući
moksifloksacin, zabilježeni su slučajevi senzorne ili senzomotorne
polineuropatije u vidu parestezija, hipoestezija, dizestezija ili
slabosti. Pacijente koji se liječe moksifloksacinom treba savjetovati da
prije nastavka liječenja obavijeste svog ljekara u slučaju pojave
simptoma neuropatije, kao što su bol, pečenje, trnci, utrnulost ili
slabost kako bi se spriječila pojava ireverzibilnog stanja (vidjeti
odjeljak 4.8).
Psihijatrijske reakcije
Psihijatrijske reakcije mogu se pojaviti već nakon prve primjene
hinolona, uključujući moksifloksacin. U vrlo rijetkim slučajevima,
depresija ili psihotične reakcije mogu da progrediraju do suicidalnih
misli i samo-povrjeđujućeg ponašanja kao što je pokušaj samoubistva
(vidjeti odjeljak 4.8). U slučaju pojave ovakvih reakcija kod
pacijenata, treba prestati s primjenom moksifloksacina i preduzeti
odgovarajuće mjere. Potreban je oprez u slučaju primjene moksifloksacina
kod psihotičnih pacijenata ili pacijenata s psihičkim oboljenjem u
anamnezi.
Dijareja povezana sa primjenom antibiotika, uključujući kolitis
Tokom primjene antibiotika širokog spektra, uključujući moksifloksacin,
zabilježena je pojava dijareje povezane sa primjenom antibiotika (AAD =
Antibiotic Associated Diarrhoea) i kolitisa povezanog sa primjenom
antibiotika (AAC = Antibiotic Associated Colitis), uključujući
pseudomembranozni kolitis i dijareju zbog infekcije s Clostridium
difficile, koje mogu da se kreću u rasponu od blagih dijareja do
fatalnog kolitisa. Zato je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod
pacijenata kod kojih se razvije ozbiljna dijareja tokom ili nakon
primjene moksifloksacina. Ako postoji sumnja da je dijareja povezana sa
primjenom antibiotika ili kolitis povezan sa primjenom antibiotika, ili
je dijagnoza potvrđena, liječenje antibioticima, uključujući
moksifloksacin, treba prekinuti i odmah poduzeti odgovarajuće terapijske
mjere. Osim toga, potrebno je sprovesti adekvatne mjere kontrole
infekcije u cilju smanjenja rizika od transmisije. Ljekovi koji inhibišu
peristaltiku kontraindikovani su kod pacijenata sa ozbiljnom dijarejom.
Pacijenti sa miastenijom gravis
Zbog mogućnosti pogoršanja simptoma, moksifloksacin treba davati s
oprezom pacijentima koji boluju od miastenije gravis.
Zapaljenje tetiva, ruptura tetiva
Tokom terapije hinolonima, uključujući moksifloksacin, može doći do
pojave zapaljenja i rupture tetiva (posebno Ahilove tetive), ponekad
bilateralno, čak i u prvih 48 sati od početka terapije, ali i do
nekoliko mjeseci nakon prestanka terapije. Rizik od zapaljenja i rupture
tetiva povećan je kod starijih pacijenata, kao i kod onih koji
istovremeno uzimaju kortikosteroide. Na prvi znak bola ili zapaljenja,
pacijenti treba da prekinu terapiju moksifloksacinom, odmore
zahvaćeni(e) ekstremitet(e) i da se odmah obrate svom ljekaru kako bi
započeli odgovarajuće liječenje (npr. imobilizacija) zahvaćene tetive
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Moksifloksacin treba oprezno koristiti kod starijih pacijenata sa
bubrežnim poremećajima, kod kojih je unos tečnosti neadekvatan, jer
dehidratacija može povećati rizik od bubrežne insuficijencije.
Poremećaj vida
Ako dođe do poremećaja vida ili se ispolji neki drugi efekat na očima,
odmah treba konsultovati oftamologa (vidjeti djelove 4.7 i 4.8).
Disglikemija
Kao i s ostalim fluorokinolonima, poremećaji glukoze u krvi, uključujući
i hipoglikemiju i hiperglikemiju, prijavljeni su s moksifloksacinom. U
pacijenata liječenih moksifloksacinom, disglikemija se uglavnom javila u
starijih bolesnika sa dijabetesom koji su istovremeno liječeni oralnim
hipoglikemikom (npr. sulfonilureja) ili insulinom. U pacijenata sa
dijabetesom, preporučuje se pažljivo praćenje glukoze u krvi (vidjeti
dio 4.8).
Prevencija fotosenzitivnih reakcija
Hinoloni kod pacijenata mogu uzrokovati fotosenzitivne reakcije.
Međutim, u kliničkim studijama je pokazano da je kod primjene
moksifloksacina, rizik od pojave fotosenzitivnih reakcija manji.
Međutim, pacijente treba savjetovati da tokom liječenja moksifloksacinom
izbjegavaju izlaganje UV-zračenju ili produženo izlaganje i/ili
izlaganje jakoj sunčevoj svjetlosti.
Pacijenti sa deficitom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
Pacijenti sa porodičnom anamnezom ili stvarnim deficitom
glukoza-6-fosfat dehidrogenaze skloni su hemolitičkim reakcijama u toku
primjene hinolona. Stoga se moksifloksacin mora oprezno primjenjivati
kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa inflamatornom bolešću karlice
Za pacijente sa komplikovanom inflamatornom bolešću karlice (npr.
povezanom sa tubo-ovarijalnim ili karličnim apscesom), za koju se smatra
da je potrebno intravensko liječenje, liječenje Moloxin 400 mg film
tabletama se ne preporučuje.
Inflamatornu bolest karlice može uzrokovati Neisseria gonorrhoeae
rezistentna na fluorohinolone. U ovim slučajevima empirijsko liječenje
moksifloksacinom mora se istovremeno primjenjivati sa drugim
odgovarajućim antibiotikom (npr. cefalosporinom), osim u situacijama
kada se može isključiti postojanje moksifloksacin-rezistentne Neisseria
gonorrhoeae. Ako se kliničko poboljšanje ne postigne nakon 3 dana
liječenja, terapija se mora ponovno razmotriti.
Pacijenti sa komplikovanim infekcijama kože i potkožnog tkiva
Klinička efikasnost intravenske primijene moksifloksacina u liječenju
infekcija teških opekotina, fascitisa i infekcija dijabetskog stopala sa
osteomijelitisom nije utvrđena.
Interferencija sa biološkim testovima
Terapija moksifloksacinom može interferirati s nalazom uzgoja kulture
Mycobacterium spp. supresijom rasta mikobakterija, uzrokujući lažno
negativne nalaze uzoraka uzetih od pacijenata koji se trenutno liječe
moksifloksacinom.
Pacijenti sa MRSA infekcijama
Moksifloksacin se ne preporučuje za liječenje MRSA infekcija. U slučaju
suspektne ili potvrđene MRSA infekcije, treba započeti liječenje
odgovarajućim antibiotikom (vidjeti odjeljak 5.1).
Pedijatrijska populacija
Zbog negativnog djelovanja na hrskavicu mladih životinja (vidjeti
odjeljak 5.3), primjena moksifloksacina kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije sa ljekovima
Aditivni efekat moksifloksacina i drugih ljekova koji mogu produžiti QTc
interval na produženje QT intervala ne može se isključiti. To može
dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija,
uključujući torsade de pointes. Zbog toga je istovremena primjena
moksifloksacina i sljedećih ljekova kontraindikovana (takođe vidjeti
odjeljak 4.3):
- antiaritmici klase IA (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid)
- antiaritmici klase III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- antipsihotici (npr. fenotiazini, pimozid, sertindol, haloperidol,
sultoprid)
- triciklički antidepresivi
- neki antimikrobni ljekovi (sakvinavir, sparfloksacin, eritromicin
i.v., pentamidin, antimalarici posebno halofantrin)
- neki antihistaminici (terfenadin, astemizol, mizolastin)
- drugi (cisaprid, vinkamin i.v., bepridil, difemanil).
Moksifloksacin treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju
ljekove koji mogu da smanje nivo kalijuma (npr. diuretike Henleove
petlje i tiazidne diuretike, laksative i klizme [u velikim dozama],
kortikosteroide, amfotericin B) ili ljekove koji su udruženi sa pojavom
klinički značajne bradikardije.
Između primjene moksifloksacina i ljekova koji sadrže dvovalentne ili
trovalentne katjone (npr. antacidi koji sadrže magnezijum ili
aluminijum, tablete didanozina, sukralfat, ljekovi koji sadrže gvožđe
ili cink) potrebno je napraviti pauzu od oko 6 sati.
Istovremena primjena aktivnog uglja i peroralne doze od 400 mg
moksifloksacina dovodi do izrazito smanjene resorpcije lijeka i
sistemske bioraspoloživosti lijeka za preko 80%. Zbog toga se ne
preporučuje istovremena primjena ova dva lijeka (osim u slučaju
predoziranja, vidjeti takođe odjeljak 4.9).
Nakon ponovljenog doziranja kod zdravih dobrovoljaca, moksifloksacin je
povećao maksimalne koncentracije digoksina (Cmax) za približno 30% bez
uticaja na povšinu ispod krive (PIK) ili bazalne vrijednosti. Nijesu
potrebne mjere predostrožnosti za primjenu s digoksinom.
U ispitivanjima sprovedenim na dobrovoljcima sa dijabetesom, istovremena
primjena peroralnog moksifloksacina i glibenklamida rezultirala je
smanjenjem maksimalne koncetracije glibenklamida u krvi za oko 21%.
Kombinacija glibenklamida i moksifloksacina bi teoretski mogla da dovede
do blage i prolazne hiperglikemije. Međutim, primjećene farmakokinetske
promjene glibenklamida nijesu rezultovale promjenom farmakodinamičkih
parametara (glikemija, insulinemija). Zbog toga, ne postoji klinički
značajna interakcija između moksifloksacina i glibenklamida.
Promjene vrijednosti INR-a
U velikom broju slučajeva opisano je povećanje aktivnosti peroralnog
antikoagulansa kod pacijenata koji primaju antibiotike, naročito
fluorohinolone, makrolide, tetracikline, kotrimoksazol i neke
cefalosporine. Stanja infekcije i inflamacije, starost i opšte stanje
pacijenta, predstavljaju faktore rizika. U ovim okolnostima teško je
odrediti da li su poremećaj INR-a (international normalised ratio)
uzrokovali infekcija ili liječenje. Kao mjera predostroznosti
preporučuje se češće praćenje INR. Ako je neophodno, mora se prilagoditi
doza peroralnog antikoagulansa.
Klinička ispitivanja su pokazala da ne postoje interakcije kod
istovremene primjene ranitidina, probenecida, oralnih kontraceptiva,
suplemenata kalcijuma, parenteralno primijenjenog morfina, teofilina,
ciklosporina ili itrakonazola s moksifloksacinom.
In vitro ispitivanja sa humanim enzimima citohroma P450 potvrdila su ove
nalaze. Imajući u vidu ove rezultate, malo su vjerovatne metaboličke
interakcije preko enzima citohroma P450.
Interakcija s hranom
Nema klinički značajnih interakcija moksifloksacina sa hranom,
uključujući i mliječne proizvode.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Bezbjednost primjene moksifloksacina kod trudnica nije ispitana. Studije
na životinjama su pokazale postojanje reproduktivne toksičnosti (vidjeti
odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Zbog
eksperimentalno pokazanog rizika da fluorohinoloni izazovu oštećenje
hrskavice zglobova koji nose težinu tijela kod nezrelih životinja i
reverzibilnih oštećenja zglobova kod djece koja su dobijala neke
hinolone, moksifloksacin se ne smije koristiti tokom trudnoće (vidjeti
odjeljak 4.3).
Dojenje
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod dojilja. Pretklinički
podaci ukazuju da se mala količina moksifloksacina izlučuje u mlijeko. U
odsustvu podataka kod ljudi, a na osnovu eksperimentalnih podataka da
fluorohinoloni oštećuju hrskavicu zglobova koji nose težinu tijela kod
nezrelih životinja, dojenje je kontraindikovano u toku terapije
moksifloksacinom (vidjeti odjeljak 4.3).
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na smanjenje plodnosti (vidjeti
odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja moksifloksacina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, fluorohinoloni,
uključujući moksifloksacin, mogu da smanje sposobnost pacijenta da
upravlja vozilima ili rukuje mašinama usljed efekata na CNS (npr.
vrtoglavica, akutni, tranzitorni gubitak vida, vidjeti odjeljak 4.8) ili
akutnog i kratkotrajnog gubitka svijesti (sinkopa, vidjeti odjeljak
4.8). Pacijente treba savjetovati da prije upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama provjere kako reaguju na moksifloksacin.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva iz svih kliničkih ispitivanja i postmarketinškog
perioda sa moksifloksacinom od 400 mg (peroralna i sekvencijalna
terapija) razvrstana su prema učestalosti i navedena niže u tekstu:
Osim mučnine i dijareje, učestalost svih neželjenih dejstava bila je
manja od 3%.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu po ozbiljnosti.
Učestalosti su definisane kao:
Veoma česta (≥ 1/10)
Česta (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremena (≥ 1/1000 do < 1/100)
Rijetka (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
Veoma rijetka (< 1/10 000)
Nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Sistem organa | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| (MedDRA) | | | | |
+====================+=================+:=====================+:==================+:==================+
| Infekcije i | Superinfekcije | | | |
| infestacije | uzrokovane | | | |
| | rezistentnim | | | |
| | bakterijama ili | | | |
| | gljivicama | | | |
| | | | | |
| | (npr. oralna i | | | |
| | vaginalna | | | |
| | kandidijaza) | | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Anemija, | | Povišen nivo |
| nivou krvi i | | Leukopenija, | | protrombina/ |
| limfnog sistema | | Neutropenija, | | snižene |
| | | Trombocitopenija, | | vrijednosti INR, |
| | | Trombocitemija, | | Agranuloci |
| | | Eozinofilija krvi, | | |
| | | Produženo | | toza |
| | | protrombinsko | | |
| | | vrijeme/povećane | | |
| | | vrijednosti INR | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Imunološki | | Alergijska reakcija | Anafilaksa, veoma | |
| poremećaji | | (vidjeti odjeljak | rijetko | |
| | | 4.4) | uključujući po | |
| | | | život opasan šok | |
| | | | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
| | | | | |
| | | | Alergijski | |
| | | | edem/angio | |
| | | | | |
| | | | edem (uključ. | |
| | | | edem larinksa | |
| | | | potencijalno | |
| | | | opasnog po život, | |
| | | | vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Hiperlipidemija | Hiperglikemija, | Hipoglikemija |
| metabolizma i | | | Hiperurikemija | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | Anksioznost | Emotivna | Depersonalizacija |
| poremećaji | | | labilnost | |
| | | Psihomotorna | Depresija (u | Psihotične |
| | | hiperaktivnost/ | veoma rijetkim | reakcije (koje |
| | | agitacija | slučajevima može | mogu da |
| | | | da progredira do | progrediraju do |
| | | | ponašanja koje | ponašanja koje |
| | | | vodi | vodi samopovrjeđi |
| | | | samopovrjeđivanju | |
| | | | kao što su | vanju, kao što su |
| | | | suicidalne | suicidalne |
| | | | ideje/misli ili | ideje/misli ili |
| | | | pokušaji | pokušaji |
| | | | samoubistva, | samoubistva, |
| | | | vidjeti odjeljak | vidjeti odjeljak |
| | | | 4.4), | 4.4) |
| | | | Halucinacije | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, | Parestezija | Hipoestezija, | Hiperestezija |
| sistema | vrtoglavica | | Poremećaj mirisa | |
| | | Dizestezija | (uključ. | |
| | | | anosmiju) | |
| | | Poremećaj ukusa | | |
| | | | Noćne more | |
| | | (vrlo rijetko | Poremećaj | |
| | | uključujući | koordinacije | |
| | | ageuziju) Konfuzija | (uključujući | |
| | | i dezorijentacija | poremećaj hoda | |
| | | | zbog vrtoglavice | |
| | | Poremećaj sna | ili vertiga) | |
| | | (pretežno nesanica), | | |
| | | | Konvulzije | |
| | | Tremor | uključ. “grand | |
| | | | mal” konvulzije | |
| | | Vertigo | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4), | |
| | | Somnolencija | | |
| | | | Poremećaj pažnje, | |
| | | | Poremećaj govora, | |
| | | | Amnezija | |
| | | | | |
| | | | Periferna | |
| | | | neuropatija i | |
| | | | polineuropatija | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Poremećaj vida, | | Prolazni gubitak |
| nivou oka | | uključ. diplopiju i | | vida (posebno |
| | | zamućen vid (posebno | | vezan za reakcije |
| | | zbog CNS reakcije, | | u |
| | | vidjeti odjeljak | | |
| | | 4.4) | | CNS-u, vidjeti |
| | | | | odjeljke 4.4 i |
| | | | | 4.7) |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Tinitus | |
| nivou uha i centra | | | | |
| za ravnotezu | | | Poremećaj sluha | |
| | | | uključ. gubitak | |
| | | | sluha (uglavnom | |
| | | | reverzibilan) | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki | Produženje QT | Produženje QT | Ventrikularne | Nespecifične |
| poremećaji | intervala kod | intervala (vidjeti | tahiaritmije | aritmije, Torsade |
| | pacijenata sa | odjeljak 4.4) | | de Pointes |
| | hipokalijemijom | | Sinkopa | |
| | (vidjeti | Palpitacije | (tj.akutni i | (vidjeti odjeljak |
| | odjeljke 4.3 i | | kratkotrajni | 4.4) |
| | 4.4) | Tahikardija | gubitak svijesti) | |
| | | | | Srčani zastoj |
| | | Atrijalna | | (vidjeti odjeljak |
| | | fibrilacija Angina | | 4.4) |
| | | pectoris | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Vazodilatacija | Hipertenzija | Vaskulitis |
| poremećaji | | | | |
| | | | Hipotenzija | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni | | Dispneja | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | (uključujući | | |
| poremećaji | | astmatična stanja) | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointesti | Mučnina | Smanjen apetit i | Disfagija | |
| | | unos hrane | | |
| nalni poremećaji | Povraćanje | | Stomatitis | |
| | | Opstipacija | | |
| | Gastrointestina | | Kolitis povezan | |
| | | Dispepsija | sa primjenom | |
| | lni i | | antibiotika | |
| | abdominalni bol | Flatulencija | (uključujući | |
| | | | pseudomembra | |
| | Dijareja | Gastritis | | |
| | | | nozni kolitis, u | |
| | | Povišene vrijednosti | veoma rijetkim | |
| | | amilaze | slučajevima | |
| | | | povezan sa | |
| | | | komplikacijama | |
| | | | koje mogu da | |
| | | | ugroze život, | |
| | | | vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilija | Porast | Poremećaj funkcije | Žutica, hepatitis | Fulminantni |
| | transaminaza | jetre (uključ. | (pretežno | hepatitis koji |
| rni poremećaji | | porast LDH) | holestatski) | potencijalno može |
| | | | | da dovede do, po |
| | | Porast bilirubina | | život opasne |
| | | Porast gama | | insuficijencije |
| | | | | jetre |
| | | glutamil-transferaze | | (uključujući |
| | | | | smrtne slučajeve, |
| | | Porast alkalne | | vidjeti odjeljak |
| | | fosfataze u krvi | | 4.4) |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Pruritus | | Bulozne kožne |
| nivou kože i | | | | reakcije kao što |
| potkožnog tkiva | | Osip | | su |
| | | | | Stevens-Johnsonov |
| | | Urtikarija | | sindrom ili |
| | | | | toksična |
| | | Suvoća kože | | epidermalna |
| | | | | nekroliza |
| | | | | (potencijalno |
| | | | | opasna po život, |
| | | | | vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Artralgija | Tendonitis | Ruptura tetive |
| mišićno-skeletnog, | | | (vidjeti odjeljak | (vidjeti odjeljak |
| vezivnog i | | Mijalgija | 4.4) | 4.4) |
| koštanog tkiva | | | | |
| | | | Grčevi u mišićima | Artritis |
| | | | Trzanje mišića | |
| | | | | Rigiditet mišića |
| | | | Mišićna slabost | Pogoršanje |
| | | | | simptoma |
| | | | | miastenije gravis |
| | | | | (vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Dehidracija | Poremećaj | |
| nivou bubrega i | | | funkcije bubrega | |
| urinarnog sistema | | | (uključujući | |
| | | | porast | |
| | | | vrijednosti BUN | |
| | | | (azot iz ureje u | |
| | | | krvi) i | |
| | | | kreatinina), | |
| | | | Bubrežna | |
| | | | insuficijencija | |
| | | | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | Opšta slabost | Edem | |
| reakcije na mjestu | | (uglavnom astenija | | |
| primjene | | ili umor) | | |
| | | | | |
| | | Bolna stanja | | |
| | | (uključ. bol u | | |
| | | leđima, grudima, | | |
| | | karlici i | | |
| | | ekstremitetima) | | |
| | | Znojenje | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
U toku primjene fluorohinolona prijavljena su sljedeća, veoma rijetka
neželjena dejstva, koja se takođe mogu javiti nakon liječenja
moksifloksacinom: hipernatrijemija, hiperkalcemija, hemolitička anemija,
rabdomioliza, fotosenzitivne reakcije (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nakon slučajnog predoziranja ne preporučuju se nikakve posebne mjere. U
slučaju predoziranja, treba započeti simptomatsko liječenje. Preporučuje
se praćenje EKG-a, s obzirom na mogućnost produženja QT intervala.
Istovremena primjena medicinskog uglja sa peroralnom dozom
moksifloksacina od 400 mg smanjuje sistemsku raspoloživost lijeka za
više od 80%. Upotreba medicinskog uglja u ranoj fazi resorpcije može
biti korisna za sprečavanje prekomjernog povećanja sistemske
koncetracije moksifloksacinu u slučaju oralnog predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hinolonski antibakterijski ljekovi;
Fluorohinoloni
ATC kod: J01MA14
Mehanizam djelovanja
Moksifloksacin in vitro djeluje na širok spektar Gram-pozitivnih i
Gram-negativnih patogena.
Baktericidno djelovanje moksifloksacina posljedica je inhibicije obje
topoizomeraze tipa II (DNK giraze i topoizomeraze IV), koje su potrebne
za replikaciju, transkripciju i reparaciju bakterijske DNK. Izgleda da
C8-metoksi grupa doprinosi poboljšavanju aktivnosti i smanjuje selekciju
rezistentnih mutanata Gram-pozitivnih bakterija u poređenju sa C8-H
grupom. Prisustvo velike bicikloaminskog supstituenta na poziciji C7,
sprečava aktivni efluks antibiotika iz bakterijskih ćelija, povezano sa
genima nor A, odnosno pmr A, koji su primjećeni kod nekih
Gram-pozitivnih bakterija.
Farmakodinamička ispitivanja pokazuju da moksifloksacin ima
koncentracijski zavisno baktericidno djelovanje. Utvrđeno je da se
minimalne baktericidne koncentracije (MBK) nalaze u istom opsegu kao i
minimalne inhibitorne koncentracije (MIK).
Efekat na interstinalnu floru kod ljudi
Nakon peroralne primjene moksifloksacina kod dobrovoljaca, zabilježene
su sljedeće promjene u intestinalnoj flori: smanjen broj Escherichia
coli, Bacillus spp., Enterococcus spp., Klebsiella spp., a takođe i broj
anaeroba Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. i
Peptostreptococcus spp. Broj Bacteroides fragilis se povećao. Ove
promjene su se normalizovale u toku dvije nedjelje.
Mehanizmi rezistencije
Mehanizmi rezistencije koji inaktiviraju peniciline, cefalosporine,
aminoglikozide, makrolide i tetracikline, ne utiču na antibakterijsko
djelovanje moksifloksacina.
Drugi mehanizmi rezistencije, kao što su barijere koje onemogućavaju
prodor lijeka (svojstveno za Pseudomonas aeruginosa) i mehanizmi efluksa
iz ćelije, mogu uticati na osjetljivost na moksifloksacin.
In vitro rezistencija na moksifloksacin stiče se postupnim procesom
mutacije ciljnih mjesta na obje topoizomeraze tipa II (DNK girazi i
topoizomerazi IV). Moksifloksacin slabo podliježe mehanizmu aktivnog
efluksa iz ćelije u Gram-pozitivnim mikroorganizmima.
Uočena je unakrsna rezistencija sa drugim fluorohinolonima. Međutim,
pošto moksifloksacin podjednako efikasno inhibiše topoizomerazu II i IV
u nekim Gram-pozitivnim bakterijama, ove bakterije mogu biti rezistentne
na druge hinolone, a osjetljive na moksifloksacin.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti kliničkog MIK-a i disk difuzijske metode za
moksifloksacin prema preporukama EUCAST (engl. European Committee for
Antimicrobial Sensitivity Testing) (01.01.2011):
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Organizam | Osjetljiv | Rezistentan |
+:==============================+:========================+:========================+
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,5mg/l | > 1mg/l |
| | | |
| | ≥ 24mm | < 21mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| S. pneumoniae | ≤ 0,5mg/l | > 0,5mg/l |
| | | |
| | ≥ 22mm | ≤ 22mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus grupe A, B, C, | ≤ 0,5mg/l | > 1mg/l |
| G | | |
| | ≥ 18mm | < 15mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| H. influenzae | ≤ 0,5mg/l | ≤ 0,5mg/l |
| | | |
| | ≥ 25mm | ≥ 25mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| M. catarrhalis | ≤ 0,5mg/l | > 0,5mg/l |
| | | |
| | ≥ 23mm | < 23mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterobacteriaceae | ≤ 0,5mg/l | > 1mg/l |
| | | |
| | ≥ 20mm | < 17mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Granične vrijednosti | ≤ 0,5mg/l | > 1mg/l |
| nezavisno od vrste bakterije* | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Granične vrijednosti koje ne zavise od vrste bakterije uglavnom su utvrđene na |
| osnovu farmakokinetičkih/farmakodinamiskih podataka i nijesu zavisne od MIK za |
| specifične vrste. Treba ih koristi samo za one vrste za koje ne postoje |
| definisane granične vrijednosti i ne treba ih koristiti za one vrste za koje |
| predstoji određivanje kriterijuma za interpretaciju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Mikrobiološka osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije određenih vrsta mikroorganizama može
varirati geografski i vremenski, te su zbog toga poželjni lokalni podaci
o retistenciji, naročito kada se radi o liječenju teških infekcija.
Ukoliko je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist od
liječenja nekih infekcija dovedena u pitanje, treba zatražiti savjet
stručnjaka.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste mikroorganizama koje su obično osjetljive |
+:======================================================================+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Gardnerella vaginalis |
| |
| Staphylococcus aureus* (osjetljiv na meticilin) |
| |
| Streptococcus agalactiae (grupa B) |
| |
| Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus and S. |
| intermedius) |
| |
| Streptococcus pneumoniae* |
| |
| Streptococcus pyogenes* (grupa A) |
| |
| Streptococcus viridans grupa (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. |
| sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Acinetobacter baumanii |
| |
| Haemophilus influenzae* |
| |
| Haemophilus parainfluenzae* |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Moraxella (Branhamella) catarrhalis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Fusobacterium spp. |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| “Drugi” mikroorganizmi |
| |
| Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* |
| |
| Chlamydia trachomatis* |
| |
| Coxiella burnetii |
| |
| Mycoplasma genitalium |
| |
| Mycoplasma hominis |
| |
| Mycoplasma pneumoniae* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecalis* |
| |
| Enterococcus faecium* |
| |
| Staphylococcus aureus (rezistentan na meticilin)⁺ |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Enterobacter cloacae* |
| |
| Escherichia coli*^(#) |
| |
| Klebsiella pneumoniae*^(#) |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Neisseria gonorrhoeae*⁺ |
| |
| Proteus mirabilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Bacteroides fragilis* |
| |
| Peptostreptococcus spp.* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Mikroorganizmi kojima je rezistencija svojstvena |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| * Klinička ispitivanja u odobrenim indikacijama pokazala su da je |
| efikasnost lijeka na osjetljive sojeve zadovoljavajuća. |
| |
| ^(#)Sojevi koji proizvode beta-laktamazu proširenog spektra (ESBL, |
| engl. expanded spectrum beta-lactamase) obično su rezistentni na |
| fluorohinolone) |
| |
| ⁺Stopa rezistencije > 50% u jednoj ili više zemalja |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i bioraspoloživost
Moksifloksacin se nakon oralne primjene brzo i gotovo potpuno resorbuje.
Apsolutna bioraspoloživost je približno 91%.
Farmakokinetika je linearna u rasponu od 50 - 800 mg nakon primjene
jedne doze i do 600 mg kada se daje jednom dnevno tokom 10 dana. Nakon
peroralne doze od 400 mg, maksimalne koncentracije od 3,1 mg/l dostižu
se 0,5 - 4 h nakon primjene. Maksimalne i minimalne koncentracije u
plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (400 mg jednom dnevno) bile su 3,2
odnosno 0,6 mg/l. U stanju dinamičke ravnoteže koncentracije lijeka u
plazmi (u okviru doznog intrvala) su za oko 30% veće nego nakon prve
doze.
Distribucija
Moksifloksacin se brzo distribuira u ekstravaskularni prostor; nakon
doze od 400 mg PIC je 35 mgh/l. Volumen distribucije u stanju dinamičke
ravnoteže (Vss) približno je 2 l/kg. In vitro i ex vivo ispitivanja
pokazala su da je vezivanje za proteine 40 - 42% bez obzira na
koncentraciju lijeka. Moksifloksacin se uglavnom vezuje za albumine
seruma.
Nakon peroralne primjene jedne doze moksifloksacina od 400 mg, utvrđene
su sljedeće maksimalne koncentracije (geometrijska sredina):
------------------------------------------------------------------------
Tkivo Koncentracija Odnos tkivo:plazma
----------------------- ----------------------- ------------------------
Plazma 3,1 mg/l -
Pljuvačka 3,6 mg/l 0,75 – 1,3
Tečnost u pliku 1,6¹ mg/l 1,7¹
Bronhijalna mukoza 5,4 mg/kg 1,7 – 2,1
Alveolarni makrofagi 56,7 mg/kg 18,6 – 70,0
Tečnost koja oblaže 20,7 mg/l 5 - 7
epitel
Maksilarni sinus 7,5 mg/kg 2,0
Etmoidni sinus 8,2 mg/kg 2,1
Nazalni polipi 9,1 mg/kg 2,6
Intersticijalna tečnost 1,0² mg/l 0,8 – 1,4^(2,3)
Ženski genitalni trakt* 10,2⁴ mg/kg 1,72⁴
------------------------------------------------------------------------
* intravenska primjena pojedinačne doze od 400 mg
¹ 10 sati nakon primjene
² koncentracija slobodne frakcije lijeka
³ od 3 do 36 sati nakon doziranja
⁴ na kraju infuzije
Metabolizam
Moksifloksacin podliježe II fazi biotransformacije i izlučuje se putem
renalnih i bilijarnih/fekalnih puteva nepromijenjenog oblika, tako i u
obliku sulfo-jedinjenja (M1) i glukuronida (M2). M1 i M2 jedini su
značajni metaboliti kod ljudi, a oba su mikrobiološki neaktivna.
U kliničkim ispitivanjima I faze i u ispitivanjima in vitro nijesu
primijećene metaboličke farmakokinetičke interakcije sa drugim ljekovima
koji podliježu reakcijama I faze biotransformacije putem citohrom P450
enzima. Nema dokaza za postojanje oksidativnog metabolizma.
Eliminacija
Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije moksifloksacina iz plazme
je oko 12 sati. Nakon primjene doze od 400 mg, srednji prividni ukupni
klirens iznosi 179-246 ml/min. Renalni klirens je oko 24-53 ml/min, što
ukazuje na djelimičnu tubularnu reapsorpciju lijeka.
Nakon primjene doze od 400 mg, mokraćom (približno 19% nepromijenjenog
lijeka, oko 2,5% u obliku M1, oko 14% u obliku M2) i stolicom (približno
25% nepromijenjenog lijeka, oko 36% u obliku M1, u M2 obliku se ne
izlučuje) se izluči približno 96% primijenjene doze.
Kod istovremene primjene moksifloksacina i ranitidina ili probenecida
renalni klirens moksifloksacina nije bio promijenjen.
Starije osobe i pacijenti sa malom tjelesnom masom
Kod zdravih dobrovoljaca sa manjom tjelesnom masom (npr. kod žena) i kod
starijih ispitanika izmjerene su više koncentracije u plazmi.
Oštećena funkcija bubrega
Farmakokinetički parametri moksifloksacina nijesu bili značajno
različiti kod pacijenata sa poremećajem bubrega (uključujući klirensom
kreatinina >20 ml/min/1,73 m2). Sa smanjenjem renalne funkcije
koncentracije metabolita M2 (glukuronida) rastu do 2,5 puta (s klirensom
kreatinina < 30 ml/min/1,73 m²).
Oštećenja funkcija jetre
Na bazi do sada sprovedenih farmakokinetičkih ispitivanja kod pacijenata
sa insuficijencijom jetre (Child-Pugh A, B) ne može se odrediti da li
postoje bilo kakve razlike u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.
Oslabljena funkcija jetre povezuje se sa većom koncentracijom M1 u
plazmi, dok je nepromjenjen lijek bio slične koncentracije kao kod
zdravih dobrovoljaca. Ne postoji dovoljno iskustva u kliničkoj primjeni
moksifloksacina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti na hematopoetski sistem (blago smanjenje broja eritrocita i
trombocita) primijećeni su kod pacova i majmuna. Kao i kod drugih
hinolona, primijećena je hepatotoksičnost (povećanje vrijednosti enzima
jetre i vakuolarna degeneracija) kod pacova, majmuna i pasa. Kod majmuna
je uočeno toksično djelovanje na centralni nervni sistem (konvulzije).
Ovi efekti su primijećeni nakon primijene velikih doza moksifloksacina
ili nakon njegove dugotrajne primijene.
U in vitro ispitivanjima na bakterijama ili na ćelijama sisara utvrđeno
je da moksifloksacin, kao i drugi hinoloni, djeluje genotoksično. Budući
da se ti efekti mogu objasniti interakcijom s bakterijskom girazom i kod
većih koncentracija interakcijom s topoizomerazom II u ćelijama sisara.
Na osnovu ovih podataka može se predvidjeti prag koncentracije za
genotoksičnost. U in vivo ispitivanjima, uprkos primjeni vrlo velikih
doza moksifloksacina, genotoksičnost nije ustanovljena. Prema tome, kod
ljudi se može obezbjediti dovoljna margina bezbjednosti prilikom
primijene terapijskih doza. Moksifloksacin nije ispoljio kancerogeno
dejstvo u studijama izvedenim na pacovima.
Većina hinolona je fotoreaktivna i mogu da indukuju fototoksičnost,
fotomutagenost i fotokarcinogenost. Za razliku od njih, u opsežnom
programu in vitro i in vivo istrazivanja bilo je dokazano da
moksifloksacin nema fototoksična i fotogenotoksična svojstva. Pod istim
uslovima, drugi hinoloni su indukovali efekte.
U visokim koncentracijama moksifloksacin inhibiše brzu komponentu
zakašnjelog rektifikacijskog dotoka kalijuma u srce i na taj način može
podstaknuti produženje QT intervala. U toksikološkim ispitivanjima na
psima kod kojih su primijenjene peroralne doze ≥ 90 mg/kg, koncentracija
u plazmi iznosila je ≥16 mg/l, što je uzrokovalo produženje QT
intervala, ali ne i aritmije. Samo nakon vrlo velike kumulativne
intravenske primijene koja je preko 50 puta veća od doze kod ljudi (>300
mg/kg), dolazi do porasta koncentracije u plazmi ≥ 200 mg/l (preko 40
puta veća od terapijske koncentracije) primijećena je pojava
reverzibilnih ventrikularnih aritmija bez smrtnog ishoda.
Poznato je da hinoloni uzrokuju oštećenja zglobne hrskavice u velikim
zglobovima kod nezrelih životinja. Najmanja peroralna doza
moksifloksacina, koja je kod pasa djelovala toksično na zglobove, bila
je četiri puta veća od najveće preporučene terapijske doze od 400 mg
izražene u mg/kg (uz pretpostavku da je tjelesna masa 50 kg) sa
koncentracijama u plazmi koje su bile dva do tri puta veće nego nakon
primjene maksimalnih terapijskih doza.
U toksikološkim ispitivanjima na pacovima i majmunima (ponovljena
primjena do šest mjeseci), nije postojao okulotoksični rizik. Kod pasa,
velike peroralne doze (≥ 60mg/kg) su dovele do koncentracija u plazmi ≥
20mg/l, koje su uzrokovale promjene u elektroretinogramu i u izolovanim
slučajevima atrofiju retine.
U reproduktivnim studijama kod pacova, kunića i majmuna utvrđeno je da
moksifloksacin prolazi kroz placentnu barijeru. U ispitivanjima na
pacovima (oralna i intravenska primjena) i majmunima (oralna primjena)
nijesu dokazani teratogenost ili poremećaj fertiliteta nakon primjene
moksifloksacina. Primjećeno je blago povećanje incidence malformacija
kičme i rebara kod fetusa kunića, ali samo kod primjene doze (20 mg/kg
i.v.) koja je izazvala tešku toksičnost kod majke. Incidenca abortusa je
bila veća kod majmuna i kunića kod koncentracija koje su bile jednake
terapijskim koncentracijama kod ljudi. Nakon primjene doza 63 puta većih
od najveće preporučene (u mg/kg), s koncentracijama u plazmi koje su se
kretale u rasponu terapijskih doza za ljude, kod pacova je primijećena
smanjena težina fetusa, povećanje prenatalne smrtnosti, nešto duže
trajanje graviditeta i povećanje spontane aktivnosti kod nekih
mladunčadi (mužjaka i ženki).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
Film obloga tablete
hipromeloza 6 mPa·s
makrogol 4000
titanijum dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister pakovanja (OPA/Al/PVC - Al folija): 5 (1x5) ili 7 (1x7) film
tableta u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Neobnovljiv (jednokratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, blister, 1x5 film tableta:
2030/17/263 - 238
Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, blister, 1x7 film tableta:
2030/17/264 - 239
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, blister, 1x5 film tableta:
02.06.2017. godine
Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, blister, 1x7 film tableta:
02.06.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jun, 2017. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, |
| |
| blister, 1x5 film tableta |
| |
| Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, |
| |
| blister, 1x7 film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | KRKA, d.d., Novo mesto |
| | |
| | TAD Pharma GmbH |
| | |
| | KRKA-FARMA d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
| | |
| | Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka |
| | |
| | V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Hrvatska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Δ Moloxin^(®) 400 mg film tableta
INN: moksifloksacin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 400 mg moksifloksacina u obliku moksifloksacin
hidrohlorida.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete su tamno ružičaste, bikonveksne, tablete oblika kapsule
dimenzija: dužina 15,9 mm – 16,6 mm i debljina 5,8 mm – 7,0 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Moloxin 400 mg film tablete namijenjene su za liječenje sljedećih
bakterijskih infekcija kod pacijenata od 18 godina i starijih
uzrokovanih bakterijama osjetljivim na moksifloksacin (vidjeti djelove
4.4, 4.8 i 5.1). Moksifloksacin se mora primijeniti samo onda kada se
primjena antibakterijskih ljekova koji se uobičajeno preporučuju za
početno liječenje ovih infekcija smatra neprikladnom ili kad takvo
liječenje nije bilo efikasno:
- akutni bakterijski sinusitis (dijagnostikovan na odgovarajući način)
- akutna egzacerbacija hroničnog bronhitisa (dijagnostikovana na
odgovarajući način)
- vanbolnička pneumonija, osim teških slučajeva
- blaga do umjerena inflamatorna bolest karlice (tj. infekcije gornjeg
genitalnog trakta kod žena, uključujući salpingitis i endometritis),
bez udruženog tubo-ovarijskog ili karličnog apscesa.
Moloxin 400 mg film tablete se ne preporučuju kao monoterapija kod blage
do umjerene inflamatorne bolesti karlice, već se moraju davati u
kombinaciji s drugim odgovarajućim antibakterijskim ljekovima (npr.
cefalosporinom) zbog povećane rezistencije Neisseria gonorrhoeae na
moksifloksacin, osim ako se Neisseria gonorrhoeae rezistentna na
moksifloksacin može isključiti (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Moloxin 400 mg film tablete mogu se takođe primjenjivati za nastavak
terapije kod pacijenata koji su pokazali poboljšanje za vrijeme početnog
liječenja intravenskim moksifloksacinom kod sljedećih indikacija:
- vanbolničke pneumonije
- komplikovane infekcije kože i potkožnog tkiva.
Moloxin 400 mg film tablete se ne smiju primjenjivati za početnu
terapiju bilo kojeg oblika infekcija kože i potkožnog tkiva ili teških
oblika vanbolničke pneumonije.
Potrebno je pridržavati se službenih smjernica o pravilnoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna film tableta od 400 mg jedanput na dan.
Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega/jetre
Pacijentima sa blago do teško oštećenom funkcijom bubrega ili
pacijentima na hroničnoj dijalizi tj. hemodijalizi i kontinuiranoj
ambulantnoj peritonealnoj dijalizi, nije potrebno prilagođavanje doze
(vidjeti odjeljak 5.2 za više detalja).
Nema dovoljno podataka za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre
(vidjeti odjeljak 4.3).
Stariji pacijenti i druge posebne populacije
Kod starijih osoba i pacijenata sa niskom tjelesnom težinom nije
potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Moksifloksacin je kontraindikovan kod djece i adolescenata (<18 godina).
Efikasnost i bezbjednost primjene moksifloksacina nijesu utvrđeni kod
djece i adolescenata (vidjeti odjeljak 4.3).
Način primjene
Film tabletu treba progutati cijelu sa dovoljno tečnosti, a može se
uzimati nezavisno od obroka.
Trajanje terapije
Trajanje terapije Moloxin 400 mg film tabletama mora trajati kao što je
navedeno:
- akutna egzacerbacija hroničnog bronhitisa 5-10 dana
- vanbolnička pneumonija 10 dana
- akutni bakterijski sinusitis 7 dana
- blaga do umjerena inflamatorna bolest karlice 14 dana
Film tablete sa 400 mg moksifloksacina ispitivane su u kliničkim
ispitivanjima do najviše 14 dana liječenja.
Sekvencijalna (peroralna primjena nakon intravenske primjene) terapija
U kliničkim ispitivanjima sa sekvencijalnom terapijom, većina pacijenata
prešla je s intravenske na peroralnu terapiju u roku od 4 dana
(vanbolnička pneumonija) ili 6 dana (komplikovana infekcija kože i
potkožnog tkiva). Preporučeno ukupno trajanje intravenske i peroralne
terapije je 7-14 dana za liječenje vanbolničke pneumonije i 7-21 dan za
liječenje komplikovanih infekcija kože i potkožnog tkiva.
Preporučena doza (400 mg jedanput dnevno) i trajanje terapije za
odgovarajuću indikaciju ne smije se prekoračiti.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na moksifloksacin, druge hinolone ili bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6)
- pacijenti mlađi od 18 godina
- pacijenti koji u anamnezi imaju oboljenje/poremećaj tetiva vezano za
terapiju hinolonima
I u pretkliničkim i u kliničkim ispitivanjima, uočene su promjene
elektrofiziologije srca nakon izlaganja moksifloksacinu, u obliku
produženja QT intervala. Zbog toga, iz bezbjedonosnih razloga,
moksifloksacin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- urođenim ili dijagnostifikovanim stečenim produženjem QT-intervala
- poremećajima ravnoteže elektrolita, posebno kod nekorigovane
hipokalijemije
- klinički značajnom bradikardijom
- klinički značajnom insuficijencijom srca sa smanjenom istisnom
(ejekcionom) frakcijom lijeve komore
- prethodnom anamnezom simptomatskih aritmija
Moksifloksacin se ne smije istovremeno primjenjivati sa drugim ljekovima
koji produžavaju QT interval (takođe vidjeti odjeljak 4.5).
Zbog ograničenih kliničkih podataka, moksifloksacin je kontraindikovan i
kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (Child Pugh C) i kod
pacijenata čije vrijednosti transaminaza premašuju gornju granicu
referentnih vrijednosti za više od 5 puta.
4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Korist od terapije moksifloksacinom, posebno kod infekcija koje nijesu
ozbiljne, treba procijeniti u zavisnosti od podataka sadržanih u dijelu
Upozorenja i mjere opreza.
Produženje QTc intervala i kliničke situacije u kojima može doći do
produženja QTc intervala
Pokazalo se da moksifloksacin kod nekih pacijenata uzrokuje produženje
QTc intervala na elektrokardiogramu. Analiza elektrokardiograma u okviru
programa kliničkih ispitivanja pokazala je produženje QTc intervala
tokom terapije moksifloksacinom od 6ms ± 26ms, 1,4% od osnovne
vrijednosti. S obzirom da kod žena postoji tendencija dužeg osnovnog QTc
intervala u poređenju sa muškarcima, one mogu biti osjetljivije na
ljekove koji produžavaju QTc interval. Stariji pacijenti takođe mogu
biti osjetljiviji na promjene QT intervala izazvane ljekovima.
Kod pacijenata koji uzimaju moksifloksacin treba oprezno davati ljekove
koji mogu smanjiti nivo kalijuma u organizmu (vidjeti takođe djelove 4.3
i 4.5).
Kod pacijenata koji imaju predispoziciju za razvoj aritmija (posebno
žene i stariji pacijenti) kao što su akutna ishemija miokarda ili
produženje QT intervala, treba oprezno davati moksifloksacin, jer to
može povećati rizik od ventrikularnih aritmija (uključujući torsade de
pointes) i srčani zastoj (vidjeti takođe odjeljak 4.3). S obzirom da se
produženje QT intervala može povećati sa povećanjem koncentracije
lijeka, preporučena doza se ne smije prekoračiti. Ukoliko se tokom
liječenja moksifloksacinom pojave znakovi srčane aritmije, liječenje
treba prekinuti i uraditi EKG.
Reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije
Nakon prve primjene fluorohinolona, uključujući moksifloksacin,
zabilježene su reakcije preosjetljivosti i alergijske reakcije. Čak i
nakon prve primjene lijeka, anafilaktičke reakcije mogu da se razviju do
stadijuma šoka koji ugrozava život. U takvim slučajevima liječenje
moksifloksacinom treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju (npr.
anti-šok terapiju).
Teško oštećenje jetre
Prijavljeni su slučajevi fulminantnog hepatitisa koji može da izazove
insuficijenciju jetre (uključujući i smrtne slučajeve) tokom primjene
moksifloksacina (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijentima treba savjetovati da
se prije nastavka liječenja obrate svom ljekaru ako se razviju simptomi
fulminantne bolesti jetre kao što je npr. brzi razvoj astenije praćene
žuticom, tamnim urinom, sklonošću ka krvarenju ili hepatičkom
encefalopatijom.
U slučaju naznake poremećaja funkcije jetre, potrebno je uraditi
testove/pretrage funkcije jetre.
Teške bulozne kožne reakcije
Zabilježeni su slučajevi buloznih kožnih reakcija kao što su
Stevens-Johnsonovog sindrom ili toksične epidermalne nekrolize tokom
terapije moksifloksacinom (vidjeti odjeljak 4.8). U slučaju pojave
reakcija na koži i/ili sluzokoži, pacijentima treba savjetovati da se
odmah obrate svom ljekaru prije nastavka liječenja.
Pacijenti sa predispozicijom za epileptičke napade
Poznato je da hinoloni mogu da podstaknu epileptičke napade. Zbog toga
ove ljekove treba oprezno koristiti kod pacijenata sa oštećenjima CNS,
koji mogu da stvore predispoziciju za pojavu epileptičkih napada ili da
snize prag za njihov nastanak. U slučaju epileptičkih napada, liječenje
moksifloksacinom se mora prekinuti i primjeniti odgovarajuće mjere.
Periferna neuropatija
Kod pacijenata koji su primjenjivali hinolone, uključujući
moksifloksacin, zabilježeni su slučajevi senzorne ili senzomotorne
polineuropatije u vidu parestezija, hipoestezija, dizestezija ili
slabosti. Pacijente koji se liječe moksifloksacinom treba savjetovati da
prije nastavka liječenja obavijeste svog ljekara u slučaju pojave
simptoma neuropatije, kao što su bol, pečenje, trnci, utrnulost ili
slabost kako bi se spriječila pojava ireverzibilnog stanja (vidjeti
odjeljak 4.8).
Psihijatrijske reakcije
Psihijatrijske reakcije mogu se pojaviti već nakon prve primjene
hinolona, uključujući moksifloksacin. U vrlo rijetkim slučajevima,
depresija ili psihotične reakcije mogu da progrediraju do suicidalnih
misli i samo-povrjeđujućeg ponašanja kao što je pokušaj samoubistva
(vidjeti odjeljak 4.8). U slučaju pojave ovakvih reakcija kod
pacijenata, treba prestati s primjenom moksifloksacina i preduzeti
odgovarajuće mjere. Potreban je oprez u slučaju primjene moksifloksacina
kod psihotičnih pacijenata ili pacijenata s psihičkim oboljenjem u
anamnezi.
Dijareja povezana sa primjenom antibiotika, uključujući kolitis
Tokom primjene antibiotika širokog spektra, uključujući moksifloksacin,
zabilježena je pojava dijareje povezane sa primjenom antibiotika (AAD =
Antibiotic Associated Diarrhoea) i kolitisa povezanog sa primjenom
antibiotika (AAC = Antibiotic Associated Colitis), uključujući
pseudomembranozni kolitis i dijareju zbog infekcije s Clostridium
difficile, koje mogu da se kreću u rasponu od blagih dijareja do
fatalnog kolitisa. Zato je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod
pacijenata kod kojih se razvije ozbiljna dijareja tokom ili nakon
primjene moksifloksacina. Ako postoji sumnja da je dijareja povezana sa
primjenom antibiotika ili kolitis povezan sa primjenom antibiotika, ili
je dijagnoza potvrđena, liječenje antibioticima, uključujući
moksifloksacin, treba prekinuti i odmah poduzeti odgovarajuće terapijske
mjere. Osim toga, potrebno je sprovesti adekvatne mjere kontrole
infekcije u cilju smanjenja rizika od transmisije. Ljekovi koji inhibišu
peristaltiku kontraindikovani su kod pacijenata sa ozbiljnom dijarejom.
Pacijenti sa miastenijom gravis
Zbog mogućnosti pogoršanja simptoma, moksifloksacin treba davati s
oprezom pacijentima koji boluju od miastenije gravis.
Zapaljenje tetiva, ruptura tetiva
Tokom terapije hinolonima, uključujući moksifloksacin, može doći do
pojave zapaljenja i rupture tetiva (posebno Ahilove tetive), ponekad
bilateralno, čak i u prvih 48 sati od početka terapije, ali i do
nekoliko mjeseci nakon prestanka terapije. Rizik od zapaljenja i rupture
tetiva povećan je kod starijih pacijenata, kao i kod onih koji
istovremeno uzimaju kortikosteroide. Na prvi znak bola ili zapaljenja,
pacijenti treba da prekinu terapiju moksifloksacinom, odmore
zahvaćeni(e) ekstremitet(e) i da se odmah obrate svom ljekaru kako bi
započeli odgovarajuće liječenje (npr. imobilizacija) zahvaćene tetive
(vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Moksifloksacin treba oprezno koristiti kod starijih pacijenata sa
bubrežnim poremećajima, kod kojih je unos tečnosti neadekvatan, jer
dehidratacija može povećati rizik od bubrežne insuficijencije.
Poremećaj vida
Ako dođe do poremećaja vida ili se ispolji neki drugi efekat na očima,
odmah treba konsultovati oftamologa (vidjeti djelove 4.7 i 4.8).
Disglikemija
Kao i s ostalim fluorokinolonima, poremećaji glukoze u krvi, uključujući
i hipoglikemiju i hiperglikemiju, prijavljeni su s moksifloksacinom. U
pacijenata liječenih moksifloksacinom, disglikemija se uglavnom javila u
starijih bolesnika sa dijabetesom koji su istovremeno liječeni oralnim
hipoglikemikom (npr. sulfonilureja) ili insulinom. U pacijenata sa
dijabetesom, preporučuje se pažljivo praćenje glukoze u krvi (vidjeti
dio 4.8).
Prevencija fotosenzitivnih reakcija
Hinoloni kod pacijenata mogu uzrokovati fotosenzitivne reakcije.
Međutim, u kliničkim studijama je pokazano da je kod primjene
moksifloksacina, rizik od pojave fotosenzitivnih reakcija manji.
Međutim, pacijente treba savjetovati da tokom liječenja moksifloksacinom
izbjegavaju izlaganje UV-zračenju ili produženo izlaganje i/ili
izlaganje jakoj sunčevoj svjetlosti.
Pacijenti sa deficitom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
Pacijenti sa porodičnom anamnezom ili stvarnim deficitom
glukoza-6-fosfat dehidrogenaze skloni su hemolitičkim reakcijama u toku
primjene hinolona. Stoga se moksifloksacin mora oprezno primjenjivati
kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa inflamatornom bolešću karlice
Za pacijente sa komplikovanom inflamatornom bolešću karlice (npr.
povezanom sa tubo-ovarijalnim ili karličnim apscesom), za koju se smatra
da je potrebno intravensko liječenje, liječenje Moloxin 400 mg film
tabletama se ne preporučuje.
Inflamatornu bolest karlice može uzrokovati Neisseria gonorrhoeae
rezistentna na fluorohinolone. U ovim slučajevima empirijsko liječenje
moksifloksacinom mora se istovremeno primjenjivati sa drugim
odgovarajućim antibiotikom (npr. cefalosporinom), osim u situacijama
kada se može isključiti postojanje moksifloksacin-rezistentne Neisseria
gonorrhoeae. Ako se kliničko poboljšanje ne postigne nakon 3 dana
liječenja, terapija se mora ponovno razmotriti.
Pacijenti sa komplikovanim infekcijama kože i potkožnog tkiva
Klinička efikasnost intravenske primijene moksifloksacina u liječenju
infekcija teških opekotina, fascitisa i infekcija dijabetskog stopala sa
osteomijelitisom nije utvrđena.
Interferencija sa biološkim testovima
Terapija moksifloksacinom može interferirati s nalazom uzgoja kulture
Mycobacterium spp. supresijom rasta mikobakterija, uzrokujući lažno
negativne nalaze uzoraka uzetih od pacijenata koji se trenutno liječe
moksifloksacinom.
Pacijenti sa MRSA infekcijama
Moksifloksacin se ne preporučuje za liječenje MRSA infekcija. U slučaju
suspektne ili potvrđene MRSA infekcije, treba započeti liječenje
odgovarajućim antibiotikom (vidjeti odjeljak 5.1).
Pedijatrijska populacija
Zbog negativnog djelovanja na hrskavicu mladih životinja (vidjeti
odjeljak 5.3), primjena moksifloksacina kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije sa ljekovima
Aditivni efekat moksifloksacina i drugih ljekova koji mogu produžiti QTc
interval na produženje QT intervala ne može se isključiti. To može
dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija,
uključujući torsade de pointes. Zbog toga je istovremena primjena
moksifloksacina i sljedećih ljekova kontraindikovana (takođe vidjeti
odjeljak 4.3):
- antiaritmici klase IA (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid)
- antiaritmici klase III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- antipsihotici (npr. fenotiazini, pimozid, sertindol, haloperidol,
sultoprid)
- triciklički antidepresivi
- neki antimikrobni ljekovi (sakvinavir, sparfloksacin, eritromicin
i.v., pentamidin, antimalarici posebno halofantrin)
- neki antihistaminici (terfenadin, astemizol, mizolastin)
- drugi (cisaprid, vinkamin i.v., bepridil, difemanil).
Moksifloksacin treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju
ljekove koji mogu da smanje nivo kalijuma (npr. diuretike Henleove
petlje i tiazidne diuretike, laksative i klizme [u velikim dozama],
kortikosteroide, amfotericin B) ili ljekove koji su udruženi sa pojavom
klinički značajne bradikardije.
Između primjene moksifloksacina i ljekova koji sadrže dvovalentne ili
trovalentne katjone (npr. antacidi koji sadrže magnezijum ili
aluminijum, tablete didanozina, sukralfat, ljekovi koji sadrže gvožđe
ili cink) potrebno je napraviti pauzu od oko 6 sati.
Istovremena primjena aktivnog uglja i peroralne doze od 400 mg
moksifloksacina dovodi do izrazito smanjene resorpcije lijeka i
sistemske bioraspoloživosti lijeka za preko 80%. Zbog toga se ne
preporučuje istovremena primjena ova dva lijeka (osim u slučaju
predoziranja, vidjeti takođe odjeljak 4.9).
Nakon ponovljenog doziranja kod zdravih dobrovoljaca, moksifloksacin je
povećao maksimalne koncentracije digoksina (Cmax) za približno 30% bez
uticaja na povšinu ispod krive (PIK) ili bazalne vrijednosti. Nijesu
potrebne mjere predostrožnosti za primjenu s digoksinom.
U ispitivanjima sprovedenim na dobrovoljcima sa dijabetesom, istovremena
primjena peroralnog moksifloksacina i glibenklamida rezultirala je
smanjenjem maksimalne koncetracije glibenklamida u krvi za oko 21%.
Kombinacija glibenklamida i moksifloksacina bi teoretski mogla da dovede
do blage i prolazne hiperglikemije. Međutim, primjećene farmakokinetske
promjene glibenklamida nijesu rezultovale promjenom farmakodinamičkih
parametara (glikemija, insulinemija). Zbog toga, ne postoji klinički
značajna interakcija između moksifloksacina i glibenklamida.
Promjene vrijednosti INR-a
U velikom broju slučajeva opisano je povećanje aktivnosti peroralnog
antikoagulansa kod pacijenata koji primaju antibiotike, naročito
fluorohinolone, makrolide, tetracikline, kotrimoksazol i neke
cefalosporine. Stanja infekcije i inflamacije, starost i opšte stanje
pacijenta, predstavljaju faktore rizika. U ovim okolnostima teško je
odrediti da li su poremećaj INR-a (international normalised ratio)
uzrokovali infekcija ili liječenje. Kao mjera predostroznosti
preporučuje se češće praćenje INR. Ako je neophodno, mora se prilagoditi
doza peroralnog antikoagulansa.
Klinička ispitivanja su pokazala da ne postoje interakcije kod
istovremene primjene ranitidina, probenecida, oralnih kontraceptiva,
suplemenata kalcijuma, parenteralno primijenjenog morfina, teofilina,
ciklosporina ili itrakonazola s moksifloksacinom.
In vitro ispitivanja sa humanim enzimima citohroma P450 potvrdila su ove
nalaze. Imajući u vidu ove rezultate, malo su vjerovatne metaboličke
interakcije preko enzima citohroma P450.
Interakcija s hranom
Nema klinički značajnih interakcija moksifloksacina sa hranom,
uključujući i mliječne proizvode.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Bezbjednost primjene moksifloksacina kod trudnica nije ispitana. Studije
na životinjama su pokazale postojanje reproduktivne toksičnosti (vidjeti
odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Zbog
eksperimentalno pokazanog rizika da fluorohinoloni izazovu oštećenje
hrskavice zglobova koji nose težinu tijela kod nezrelih životinja i
reverzibilnih oštećenja zglobova kod djece koja su dobijala neke
hinolone, moksifloksacin se ne smije koristiti tokom trudnoće (vidjeti
odjeljak 4.3).
Dojenje
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod dojilja. Pretklinički
podaci ukazuju da se mala količina moksifloksacina izlučuje u mlijeko. U
odsustvu podataka kod ljudi, a na osnovu eksperimentalnih podataka da
fluorohinoloni oštećuju hrskavicu zglobova koji nose težinu tijela kod
nezrelih životinja, dojenje je kontraindikovano u toku terapije
moksifloksacinom (vidjeti odjeljak 4.3).
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na smanjenje plodnosti (vidjeti
odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja moksifloksacina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, fluorohinoloni,
uključujući moksifloksacin, mogu da smanje sposobnost pacijenta da
upravlja vozilima ili rukuje mašinama usljed efekata na CNS (npr.
vrtoglavica, akutni, tranzitorni gubitak vida, vidjeti odjeljak 4.8) ili
akutnog i kratkotrajnog gubitka svijesti (sinkopa, vidjeti odjeljak
4.8). Pacijente treba savjetovati da prije upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama provjere kako reaguju na moksifloksacin.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva iz svih kliničkih ispitivanja i postmarketinškog
perioda sa moksifloksacinom od 400 mg (peroralna i sekvencijalna
terapija) razvrstana su prema učestalosti i navedena niže u tekstu:
Osim mučnine i dijareje, učestalost svih neželjenih dejstava bila je
manja od 3%.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu po ozbiljnosti.
Učestalosti su definisane kao:
Veoma česta (≥ 1/10)
Česta (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremena (≥ 1/1000 do < 1/100)
Rijetka (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
Veoma rijetka (< 1/10 000)
Nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Sistem organa | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| (MedDRA) | | | | |
+====================+=================+:=====================+:==================+:==================+
| Infekcije i | Superinfekcije | | | |
| infestacije | uzrokovane | | | |
| | rezistentnim | | | |
| | bakterijama ili | | | |
| | gljivicama | | | |
| | | | | |
| | (npr. oralna i | | | |
| | vaginalna | | | |
| | kandidijaza) | | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Anemija, | | Povišen nivo |
| nivou krvi i | | Leukopenija, | | protrombina/ |
| limfnog sistema | | Neutropenija, | | snižene |
| | | Trombocitopenija, | | vrijednosti INR, |
| | | Trombocitemija, | | Agranuloci |
| | | Eozinofilija krvi, | | |
| | | Produženo | | toza |
| | | protrombinsko | | |
| | | vrijeme/povećane | | |
| | | vrijednosti INR | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Imunološki | | Alergijska reakcija | Anafilaksa, veoma | |
| poremećaji | | (vidjeti odjeljak | rijetko | |
| | | 4.4) | uključujući po | |
| | | | život opasan šok | |
| | | | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
| | | | | |
| | | | Alergijski | |
| | | | edem/angio | |
| | | | | |
| | | | edem (uključ. | |
| | | | edem larinksa | |
| | | | potencijalno | |
| | | | opasnog po život, | |
| | | | vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Hiperlipidemija | Hiperglikemija, | Hipoglikemija |
| metabolizma i | | | Hiperurikemija | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | Anksioznost | Emotivna | Depersonalizacija |
| poremećaji | | | labilnost | |
| | | Psihomotorna | Depresija (u | Psihotične |
| | | hiperaktivnost/ | veoma rijetkim | reakcije (koje |
| | | agitacija | slučajevima može | mogu da |
| | | | da progredira do | progrediraju do |
| | | | ponašanja koje | ponašanja koje |
| | | | vodi | vodi samopovrjeđi |
| | | | samopovrjeđivanju | |
| | | | kao što su | vanju, kao što su |
| | | | suicidalne | suicidalne |
| | | | ideje/misli ili | ideje/misli ili |
| | | | pokušaji | pokušaji |
| | | | samoubistva, | samoubistva, |
| | | | vidjeti odjeljak | vidjeti odjeljak |
| | | | 4.4), | 4.4) |
| | | | Halucinacije | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, | Parestezija | Hipoestezija, | Hiperestezija |
| sistema | vrtoglavica | | Poremećaj mirisa | |
| | | Dizestezija | (uključ. | |
| | | | anosmiju) | |
| | | Poremećaj ukusa | | |
| | | | Noćne more | |
| | | (vrlo rijetko | Poremećaj | |
| | | uključujući | koordinacije | |
| | | ageuziju) Konfuzija | (uključujući | |
| | | i dezorijentacija | poremećaj hoda | |
| | | | zbog vrtoglavice | |
| | | Poremećaj sna | ili vertiga) | |
| | | (pretežno nesanica), | | |
| | | | Konvulzije | |
| | | Tremor | uključ. “grand | |
| | | | mal” konvulzije | |
| | | Vertigo | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4), | |
| | | Somnolencija | | |
| | | | Poremećaj pažnje, | |
| | | | Poremećaj govora, | |
| | | | Amnezija | |
| | | | | |
| | | | Periferna | |
| | | | neuropatija i | |
| | | | polineuropatija | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Poremećaj vida, | | Prolazni gubitak |
| nivou oka | | uključ. diplopiju i | | vida (posebno |
| | | zamućen vid (posebno | | vezan za reakcije |
| | | zbog CNS reakcije, | | u |
| | | vidjeti odjeljak | | |
| | | 4.4) | | CNS-u, vidjeti |
| | | | | odjeljke 4.4 i |
| | | | | 4.7) |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Tinitus | |
| nivou uha i centra | | | | |
| za ravnotezu | | | Poremećaj sluha | |
| | | | uključ. gubitak | |
| | | | sluha (uglavnom | |
| | | | reverzibilan) | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Kardiološki | Produženje QT | Produženje QT | Ventrikularne | Nespecifične |
| poremećaji | intervala kod | intervala (vidjeti | tahiaritmije | aritmije, Torsade |
| | pacijenata sa | odjeljak 4.4) | | de Pointes |
| | hipokalijemijom | | Sinkopa | |
| | (vidjeti | Palpitacije | (tj.akutni i | (vidjeti odjeljak |
| | odjeljke 4.3 i | | kratkotrajni | 4.4) |
| | 4.4) | Tahikardija | gubitak svijesti) | |
| | | | | Srčani zastoj |
| | | Atrijalna | | (vidjeti odjeljak |
| | | fibrilacija Angina | | 4.4) |
| | | pectoris | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Vazodilatacija | Hipertenzija | Vaskulitis |
| poremećaji | | | | |
| | | | Hipotenzija | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni | | Dispneja | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | (uključujući | | |
| poremećaji | | astmatična stanja) | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointesti | Mučnina | Smanjen apetit i | Disfagija | |
| | | unos hrane | | |
| nalni poremećaji | Povraćanje | | Stomatitis | |
| | | Opstipacija | | |
| | Gastrointestina | | Kolitis povezan | |
| | | Dispepsija | sa primjenom | |
| | lni i | | antibiotika | |
| | abdominalni bol | Flatulencija | (uključujući | |
| | | | pseudomembra | |
| | Dijareja | Gastritis | | |
| | | | nozni kolitis, u | |
| | | Povišene vrijednosti | veoma rijetkim | |
| | | amilaze | slučajevima | |
| | | | povezan sa | |
| | | | komplikacijama | |
| | | | koje mogu da | |
| | | | ugroze život, | |
| | | | vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilija | Porast | Poremećaj funkcije | Žutica, hepatitis | Fulminantni |
| | transaminaza | jetre (uključ. | (pretežno | hepatitis koji |
| rni poremećaji | | porast LDH) | holestatski) | potencijalno može |
| | | | | da dovede do, po |
| | | Porast bilirubina | | život opasne |
| | | Porast gama | | insuficijencije |
| | | | | jetre |
| | | glutamil-transferaze | | (uključujući |
| | | | | smrtne slučajeve, |
| | | Porast alkalne | | vidjeti odjeljak |
| | | fosfataze u krvi | | 4.4) |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Pruritus | | Bulozne kožne |
| nivou kože i | | | | reakcije kao što |
| potkožnog tkiva | | Osip | | su |
| | | | | Stevens-Johnsonov |
| | | Urtikarija | | sindrom ili |
| | | | | toksična |
| | | Suvoća kože | | epidermalna |
| | | | | nekroliza |
| | | | | (potencijalno |
| | | | | opasna po život, |
| | | | | vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Artralgija | Tendonitis | Ruptura tetive |
| mišićno-skeletnog, | | | (vidjeti odjeljak | (vidjeti odjeljak |
| vezivnog i | | Mijalgija | 4.4) | 4.4) |
| koštanog tkiva | | | | |
| | | | Grčevi u mišićima | Artritis |
| | | | Trzanje mišića | |
| | | | | Rigiditet mišića |
| | | | Mišićna slabost | Pogoršanje |
| | | | | simptoma |
| | | | | miastenije gravis |
| | | | | (vidjeti odjeljak |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Dehidracija | Poremećaj | |
| nivou bubrega i | | | funkcije bubrega | |
| urinarnog sistema | | | (uključujući | |
| | | | porast | |
| | | | vrijednosti BUN | |
| | | | (azot iz ureje u | |
| | | | krvi) i | |
| | | | kreatinina), | |
| | | | Bubrežna | |
| | | | insuficijencija | |
| | | | (vidjeti odjeljak | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | Opšta slabost | Edem | |
| reakcije na mjestu | | (uglavnom astenija | | |
| primjene | | ili umor) | | |
| | | | | |
| | | Bolna stanja | | |
| | | (uključ. bol u | | |
| | | leđima, grudima, | | |
| | | karlici i | | |
| | | ekstremitetima) | | |
| | | Znojenje | | |
+--------------------+-----------------+----------------------+-------------------+-------------------+
U toku primjene fluorohinolona prijavljena su sljedeća, veoma rijetka
neželjena dejstva, koja se takođe mogu javiti nakon liječenja
moksifloksacinom: hipernatrijemija, hiperkalcemija, hemolitička anemija,
rabdomioliza, fotosenzitivne reakcije (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nakon slučajnog predoziranja ne preporučuju se nikakve posebne mjere. U
slučaju predoziranja, treba započeti simptomatsko liječenje. Preporučuje
se praćenje EKG-a, s obzirom na mogućnost produženja QT intervala.
Istovremena primjena medicinskog uglja sa peroralnom dozom
moksifloksacina od 400 mg smanjuje sistemsku raspoloživost lijeka za
više od 80%. Upotreba medicinskog uglja u ranoj fazi resorpcije može
biti korisna za sprečavanje prekomjernog povećanja sistemske
koncetracije moksifloksacinu u slučaju oralnog predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hinolonski antibakterijski ljekovi;
Fluorohinoloni
ATC kod: J01MA14
Mehanizam djelovanja
Moksifloksacin in vitro djeluje na širok spektar Gram-pozitivnih i
Gram-negativnih patogena.
Baktericidno djelovanje moksifloksacina posljedica je inhibicije obje
topoizomeraze tipa II (DNK giraze i topoizomeraze IV), koje su potrebne
za replikaciju, transkripciju i reparaciju bakterijske DNK. Izgleda da
C8-metoksi grupa doprinosi poboljšavanju aktivnosti i smanjuje selekciju
rezistentnih mutanata Gram-pozitivnih bakterija u poređenju sa C8-H
grupom. Prisustvo velike bicikloaminskog supstituenta na poziciji C7,
sprečava aktivni efluks antibiotika iz bakterijskih ćelija, povezano sa
genima nor A, odnosno pmr A, koji su primjećeni kod nekih
Gram-pozitivnih bakterija.
Farmakodinamička ispitivanja pokazuju da moksifloksacin ima
koncentracijski zavisno baktericidno djelovanje. Utvrđeno je da se
minimalne baktericidne koncentracije (MBK) nalaze u istom opsegu kao i
minimalne inhibitorne koncentracije (MIK).
Efekat na interstinalnu floru kod ljudi
Nakon peroralne primjene moksifloksacina kod dobrovoljaca, zabilježene
su sljedeće promjene u intestinalnoj flori: smanjen broj Escherichia
coli, Bacillus spp., Enterococcus spp., Klebsiella spp., a takođe i broj
anaeroba Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. i
Peptostreptococcus spp. Broj Bacteroides fragilis se povećao. Ove
promjene su se normalizovale u toku dvije nedjelje.
Mehanizmi rezistencije
Mehanizmi rezistencije koji inaktiviraju peniciline, cefalosporine,
aminoglikozide, makrolide i tetracikline, ne utiču na antibakterijsko
djelovanje moksifloksacina.
Drugi mehanizmi rezistencije, kao što su barijere koje onemogućavaju
prodor lijeka (svojstveno za Pseudomonas aeruginosa) i mehanizmi efluksa
iz ćelije, mogu uticati na osjetljivost na moksifloksacin.
In vitro rezistencija na moksifloksacin stiče se postupnim procesom
mutacije ciljnih mjesta na obje topoizomeraze tipa II (DNK girazi i
topoizomerazi IV). Moksifloksacin slabo podliježe mehanizmu aktivnog
efluksa iz ćelije u Gram-pozitivnim mikroorganizmima.
Uočena je unakrsna rezistencija sa drugim fluorohinolonima. Međutim,
pošto moksifloksacin podjednako efikasno inhibiše topoizomerazu II i IV
u nekim Gram-pozitivnim bakterijama, ove bakterije mogu biti rezistentne
na druge hinolone, a osjetljive na moksifloksacin.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti kliničkog MIK-a i disk difuzijske metode za
moksifloksacin prema preporukama EUCAST (engl. European Committee for
Antimicrobial Sensitivity Testing) (01.01.2011):
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Organizam | Osjetljiv | Rezistentan |
+:==============================+:========================+:========================+
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,5mg/l | > 1mg/l |
| | | |
| | ≥ 24mm | < 21mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| S. pneumoniae | ≤ 0,5mg/l | > 0,5mg/l |
| | | |
| | ≥ 22mm | ≤ 22mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus grupe A, B, C, | ≤ 0,5mg/l | > 1mg/l |
| G | | |
| | ≥ 18mm | < 15mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| H. influenzae | ≤ 0,5mg/l | ≤ 0,5mg/l |
| | | |
| | ≥ 25mm | ≥ 25mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| M. catarrhalis | ≤ 0,5mg/l | > 0,5mg/l |
| | | |
| | ≥ 23mm | < 23mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterobacteriaceae | ≤ 0,5mg/l | > 1mg/l |
| | | |
| | ≥ 20mm | < 17mm |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Granične vrijednosti | ≤ 0,5mg/l | > 1mg/l |
| nezavisno od vrste bakterije* | | |
+-------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Granične vrijednosti koje ne zavise od vrste bakterije uglavnom su utvrđene na |
| osnovu farmakokinetičkih/farmakodinamiskih podataka i nijesu zavisne od MIK za |
| specifične vrste. Treba ih koristi samo za one vrste za koje ne postoje |
| definisane granične vrijednosti i ne treba ih koristiti za one vrste za koje |
| predstoji određivanje kriterijuma za interpretaciju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Mikrobiološka osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije određenih vrsta mikroorganizama može
varirati geografski i vremenski, te su zbog toga poželjni lokalni podaci
o retistenciji, naročito kada se radi o liječenju teških infekcija.
Ukoliko je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist od
liječenja nekih infekcija dovedena u pitanje, treba zatražiti savjet
stručnjaka.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste mikroorganizama koje su obično osjetljive |
+:======================================================================+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Gardnerella vaginalis |
| |
| Staphylococcus aureus* (osjetljiv na meticilin) |
| |
| Streptococcus agalactiae (grupa B) |
| |
| Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus and S. |
| intermedius) |
| |
| Streptococcus pneumoniae* |
| |
| Streptococcus pyogenes* (grupa A) |
| |
| Streptococcus viridans grupa (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. |
| sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Acinetobacter baumanii |
| |
| Haemophilus influenzae* |
| |
| Haemophilus parainfluenzae* |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Moraxella (Branhamella) catarrhalis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Fusobacterium spp. |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| “Drugi” mikroorganizmi |
| |
| Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* |
| |
| Chlamydia trachomatis* |
| |
| Coxiella burnetii |
| |
| Mycoplasma genitalium |
| |
| Mycoplasma hominis |
| |
| Mycoplasma pneumoniae* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecalis* |
| |
| Enterococcus faecium* |
| |
| Staphylococcus aureus (rezistentan na meticilin)⁺ |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Enterobacter cloacae* |
| |
| Escherichia coli*^(#) |
| |
| Klebsiella pneumoniae*^(#) |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Neisseria gonorrhoeae*⁺ |
| |
| Proteus mirabilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Bacteroides fragilis* |
| |
| Peptostreptococcus spp.* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Mikroorganizmi kojima je rezistencija svojstvena |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| * Klinička ispitivanja u odobrenim indikacijama pokazala su da je |
| efikasnost lijeka na osjetljive sojeve zadovoljavajuća. |
| |
| ^(#)Sojevi koji proizvode beta-laktamazu proširenog spektra (ESBL, |
| engl. expanded spectrum beta-lactamase) obično su rezistentni na |
| fluorohinolone) |
| |
| ⁺Stopa rezistencije > 50% u jednoj ili više zemalja |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i bioraspoloživost
Moksifloksacin se nakon oralne primjene brzo i gotovo potpuno resorbuje.
Apsolutna bioraspoloživost je približno 91%.
Farmakokinetika je linearna u rasponu od 50 - 800 mg nakon primjene
jedne doze i do 600 mg kada se daje jednom dnevno tokom 10 dana. Nakon
peroralne doze od 400 mg, maksimalne koncentracije od 3,1 mg/l dostižu
se 0,5 - 4 h nakon primjene. Maksimalne i minimalne koncentracije u
plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (400 mg jednom dnevno) bile su 3,2
odnosno 0,6 mg/l. U stanju dinamičke ravnoteže koncentracije lijeka u
plazmi (u okviru doznog intrvala) su za oko 30% veće nego nakon prve
doze.
Distribucija
Moksifloksacin se brzo distribuira u ekstravaskularni prostor; nakon
doze od 400 mg PIC je 35 mgh/l. Volumen distribucije u stanju dinamičke
ravnoteže (Vss) približno je 2 l/kg. In vitro i ex vivo ispitivanja
pokazala su da je vezivanje za proteine 40 - 42% bez obzira na
koncentraciju lijeka. Moksifloksacin se uglavnom vezuje za albumine
seruma.
Nakon peroralne primjene jedne doze moksifloksacina od 400 mg, utvrđene
su sljedeće maksimalne koncentracije (geometrijska sredina):
------------------------------------------------------------------------
Tkivo Koncentracija Odnos tkivo:plazma
----------------------- ----------------------- ------------------------
Plazma 3,1 mg/l -
Pljuvačka 3,6 mg/l 0,75 – 1,3
Tečnost u pliku 1,6¹ mg/l 1,7¹
Bronhijalna mukoza 5,4 mg/kg 1,7 – 2,1
Alveolarni makrofagi 56,7 mg/kg 18,6 – 70,0
Tečnost koja oblaže 20,7 mg/l 5 - 7
epitel
Maksilarni sinus 7,5 mg/kg 2,0
Etmoidni sinus 8,2 mg/kg 2,1
Nazalni polipi 9,1 mg/kg 2,6
Intersticijalna tečnost 1,0² mg/l 0,8 – 1,4^(2,3)
Ženski genitalni trakt* 10,2⁴ mg/kg 1,72⁴
------------------------------------------------------------------------
* intravenska primjena pojedinačne doze od 400 mg
¹ 10 sati nakon primjene
² koncentracija slobodne frakcije lijeka
³ od 3 do 36 sati nakon doziranja
⁴ na kraju infuzije
Metabolizam
Moksifloksacin podliježe II fazi biotransformacije i izlučuje se putem
renalnih i bilijarnih/fekalnih puteva nepromijenjenog oblika, tako i u
obliku sulfo-jedinjenja (M1) i glukuronida (M2). M1 i M2 jedini su
značajni metaboliti kod ljudi, a oba su mikrobiološki neaktivna.
U kliničkim ispitivanjima I faze i u ispitivanjima in vitro nijesu
primijećene metaboličke farmakokinetičke interakcije sa drugim ljekovima
koji podliježu reakcijama I faze biotransformacije putem citohrom P450
enzima. Nema dokaza za postojanje oksidativnog metabolizma.
Eliminacija
Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije moksifloksacina iz plazme
je oko 12 sati. Nakon primjene doze od 400 mg, srednji prividni ukupni
klirens iznosi 179-246 ml/min. Renalni klirens je oko 24-53 ml/min, što
ukazuje na djelimičnu tubularnu reapsorpciju lijeka.
Nakon primjene doze od 400 mg, mokraćom (približno 19% nepromijenjenog
lijeka, oko 2,5% u obliku M1, oko 14% u obliku M2) i stolicom (približno
25% nepromijenjenog lijeka, oko 36% u obliku M1, u M2 obliku se ne
izlučuje) se izluči približno 96% primijenjene doze.
Kod istovremene primjene moksifloksacina i ranitidina ili probenecida
renalni klirens moksifloksacina nije bio promijenjen.
Starije osobe i pacijenti sa malom tjelesnom masom
Kod zdravih dobrovoljaca sa manjom tjelesnom masom (npr. kod žena) i kod
starijih ispitanika izmjerene su više koncentracije u plazmi.
Oštećena funkcija bubrega
Farmakokinetički parametri moksifloksacina nijesu bili značajno
različiti kod pacijenata sa poremećajem bubrega (uključujući klirensom
kreatinina >20 ml/min/1,73 m2). Sa smanjenjem renalne funkcije
koncentracije metabolita M2 (glukuronida) rastu do 2,5 puta (s klirensom
kreatinina < 30 ml/min/1,73 m²).
Oštećenja funkcija jetre
Na bazi do sada sprovedenih farmakokinetičkih ispitivanja kod pacijenata
sa insuficijencijom jetre (Child-Pugh A, B) ne može se odrediti da li
postoje bilo kakve razlike u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.
Oslabljena funkcija jetre povezuje se sa većom koncentracijom M1 u
plazmi, dok je nepromjenjen lijek bio slične koncentracije kao kod
zdravih dobrovoljaca. Ne postoji dovoljno iskustva u kliničkoj primjeni
moksifloksacina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti na hematopoetski sistem (blago smanjenje broja eritrocita i
trombocita) primijećeni su kod pacova i majmuna. Kao i kod drugih
hinolona, primijećena je hepatotoksičnost (povećanje vrijednosti enzima
jetre i vakuolarna degeneracija) kod pacova, majmuna i pasa. Kod majmuna
je uočeno toksično djelovanje na centralni nervni sistem (konvulzije).
Ovi efekti su primijećeni nakon primijene velikih doza moksifloksacina
ili nakon njegove dugotrajne primijene.
U in vitro ispitivanjima na bakterijama ili na ćelijama sisara utvrđeno
je da moksifloksacin, kao i drugi hinoloni, djeluje genotoksično. Budući
da se ti efekti mogu objasniti interakcijom s bakterijskom girazom i kod
većih koncentracija interakcijom s topoizomerazom II u ćelijama sisara.
Na osnovu ovih podataka može se predvidjeti prag koncentracije za
genotoksičnost. U in vivo ispitivanjima, uprkos primjeni vrlo velikih
doza moksifloksacina, genotoksičnost nije ustanovljena. Prema tome, kod
ljudi se može obezbjediti dovoljna margina bezbjednosti prilikom
primijene terapijskih doza. Moksifloksacin nije ispoljio kancerogeno
dejstvo u studijama izvedenim na pacovima.
Većina hinolona je fotoreaktivna i mogu da indukuju fototoksičnost,
fotomutagenost i fotokarcinogenost. Za razliku od njih, u opsežnom
programu in vitro i in vivo istrazivanja bilo je dokazano da
moksifloksacin nema fototoksična i fotogenotoksična svojstva. Pod istim
uslovima, drugi hinoloni su indukovali efekte.
U visokim koncentracijama moksifloksacin inhibiše brzu komponentu
zakašnjelog rektifikacijskog dotoka kalijuma u srce i na taj način može
podstaknuti produženje QT intervala. U toksikološkim ispitivanjima na
psima kod kojih su primijenjene peroralne doze ≥ 90 mg/kg, koncentracija
u plazmi iznosila je ≥16 mg/l, što je uzrokovalo produženje QT
intervala, ali ne i aritmije. Samo nakon vrlo velike kumulativne
intravenske primijene koja je preko 50 puta veća od doze kod ljudi (>300
mg/kg), dolazi do porasta koncentracije u plazmi ≥ 200 mg/l (preko 40
puta veća od terapijske koncentracije) primijećena je pojava
reverzibilnih ventrikularnih aritmija bez smrtnog ishoda.
Poznato je da hinoloni uzrokuju oštećenja zglobne hrskavice u velikim
zglobovima kod nezrelih životinja. Najmanja peroralna doza
moksifloksacina, koja je kod pasa djelovala toksično na zglobove, bila
je četiri puta veća od najveće preporučene terapijske doze od 400 mg
izražene u mg/kg (uz pretpostavku da je tjelesna masa 50 kg) sa
koncentracijama u plazmi koje su bile dva do tri puta veće nego nakon
primjene maksimalnih terapijskih doza.
U toksikološkim ispitivanjima na pacovima i majmunima (ponovljena
primjena do šest mjeseci), nije postojao okulotoksični rizik. Kod pasa,
velike peroralne doze (≥ 60mg/kg) su dovele do koncentracija u plazmi ≥
20mg/l, koje su uzrokovale promjene u elektroretinogramu i u izolovanim
slučajevima atrofiju retine.
U reproduktivnim studijama kod pacova, kunića i majmuna utvrđeno je da
moksifloksacin prolazi kroz placentnu barijeru. U ispitivanjima na
pacovima (oralna i intravenska primjena) i majmunima (oralna primjena)
nijesu dokazani teratogenost ili poremećaj fertiliteta nakon primjene
moksifloksacina. Primjećeno je blago povećanje incidence malformacija
kičme i rebara kod fetusa kunića, ali samo kod primjene doze (20 mg/kg
i.v.) koja je izazvala tešku toksičnost kod majke. Incidenca abortusa je
bila veća kod majmuna i kunića kod koncentracija koje su bile jednake
terapijskim koncentracijama kod ljudi. Nakon primjene doza 63 puta većih
od najveće preporučene (u mg/kg), s koncentracijama u plazmi koje su se
kretale u rasponu terapijskih doza za ljude, kod pacova je primijećena
smanjena težina fetusa, povećanje prenatalne smrtnosti, nešto duže
trajanje graviditeta i povećanje spontane aktivnosti kod nekih
mladunčadi (mužjaka i ženki).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
Film obloga tablete
hipromeloza 6 mPa·s
makrogol 4000
titanijum dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister pakovanja (OPA/Al/PVC - Al folija): 5 (1x5) ili 7 (1x7) film
tableta u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Neobnovljiv (jednokratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, blister, 1x5 film tableta:
2030/17/263 - 238
Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, blister, 1x7 film tableta:
2030/17/264 - 239
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, blister, 1x5 film tableta:
02.06.2017. godine
Δ Moloxin^(®), film tableta, 400 mg, blister, 1x7 film tableta:
02.06.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jun, 2017. godine