Misvenol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Misvenol, 12,5 mg, kapsula, tvrda
Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrda
Misvenol, 50 mg, kapsula, tvrda
INN: sunitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Misvenol, 12,5 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 12,5 mg sunitiniba.
Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 25 mg sunitiniba.
Misvenol, 50 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg sunitiniba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Misvenol, 12,5 mg, kapsula, tvrda
Tvrde želatinske kapsule veličine 4, sa kapicom i tijelom narandžaste
boje na kome je bijelim mastilom odštampana oznaka „SB 12,5“i bijela
linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.
Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrda
Tvrde želatinske kapsule veličine 3, sa kapicom karamel boje i tijelom
narandžaste boje na kome je bijelim mastilom odštampana oznaka „SB 25“i
bijela linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.
Misvenol, 50 mg, kapsula, tvrda
Tvrde želatinske kapsule veličine 1, sa kapicom i tijelom karamel boje
na kome je bijelim mastilom odštampana oznaka „SB 50“ i bijela linija,
punjene granulama žute do narandžaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Gastrointestinalni tumori strome, tj. gastrointestinalni stromalni
tumori (GIST)
Lijek Misvenol je indikovan za liječenje neoperabilnog i/ili
metastatskog malignog gastrointestinalnog tumora strome (GIST) kod
odraslih pacijenata poslije neuspješnog liječenja imatinibom, usljed
rezistencije ili intolerancije.
Metastatski karcinomi bubrežnih ćelija (engl. metastatic renal cell
carcinoma, MRCC)
Lijek Misvenol je indikovan za liječenje uznapredovalog i/ili
metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.
Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine
tumours, pNET)
Lijek Misvenol je indikovan za liječenje neoperabilnih ili metastatskih,
dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod
odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Misvenol treba da započne ljekar koji ima iskustva u
primjeni citotoksičnih ljekova.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Misvenol za liječenje GIST i MRCC je pojedinačna
oralna doza od 50 mg dnevno, tokom četiri uzastopne nedjelje, nakon čega
slijedi dvonedjeljni period odmora (režim 4/2), da bi se postigao
kompletni ciklus od 6 nedjelja.
Preporučena doza lijeka Misvenol za liječenje pNET je oralna doza od
37,5 mg dnevno, bez planiranog perioda odmora.
Podešavanje doza
Bezbjednost i podnošljivost
Za liječenje GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama
od 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Dnevna
doza ne smije da bude veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.
Za liječenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od
12,5mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Najveća
doza primijenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.
Uzimajući u obzir individualnu bezbjednost i podnošljivost mogući su
privremeni prekidi doziranja.
Inhibitori/induktori CYP3A4
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima
CYP3A4 kao što je rifampicin (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ukoliko to
nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba povećava postepeno
u dozama od 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5
mg dnevno za liječenje pNET) na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti
lijeka.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim
inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba smanji
na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 25 mg
dnevno za liječenje pNET na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti
lijeka.
Treba razmotriti izbor drugog lijeka za istovremenu primjenu koji je bez
ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Misvenol kod pacijenata uzrasta do 18
godina nije utvrđena.
Trenutno dostupni ograničeni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i
5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Stariji
Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama
koji su liječeni sunitinibom bila je u dobu 65 godina ili stariji od 65
godina. Nije zapažena značajna razlika u bezbjednosti i efikasnosti
lijeka između mlađih i starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata
sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i
B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primjena kod
tih pacijenata ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD)
koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na
individualnoj bezbjednosti i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek Misvenol je lijek za oralnu upotrebu. Lijek Misvenol se može uzeti
sa hranom ili bez nje.
Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu
lijeka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sljedećeg
dana.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Istovremenu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati,
zato što mogu sniziti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti djelove
4.2 i 4.5).
Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati,
zato što mogu povisiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti
djelove 4.2 i 4.5).
Poremećaji kože i tkiva
Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose ili kože može nastati
tokom liječenja sunitinibom. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti
suvoća kože, zadebljanje ili pukotine kože, plikovi ili osip na
dlanovima i tabanima.
Gore navedene reakcije nijesu kumulativne, obično su reverzibilne i
generalno se zbog njih ne obustavlja liječenje. Prijavljivani su
slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom reverzibilni nakon
prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške kožne reakcije,
uključujući slučajeve eritema multiforme (EM), slučajeve koji ukazuju na
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN),
od kojih su neke bile sa fatalnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi i
simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni kožni osip sa plikovima
ili lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se
potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne smije ponovo
započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijentima
je ponovo uvođen sunitiniba u terapiju u nižoj dozi nakon povlačenja
reakcije; neki od ovih pacijenata su istovremeno primali terapiju
kortikosteroidima ili antihistaminicima (vidjeti dio 4.8).
Hemoragija i krvarenje tumora
Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili fatalni, zabilježeni u
kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja, uključili su
hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kao i
cerebralne hemoragije (vidjeti dio 4.8).
Rutinska procjena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu
krvnu sliku i fizikalni pregled.
Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija poslije primjene
lijeka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim
tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su
bili teški, ali veoma rijetko fatalni.
Zabilježeni su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa
nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih događaja su bili fatalni.
Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori
pluća, mogu se manifestovati kao teška i po život ugrožavajuća
hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih
su neki imali fatalni ishod, zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i
prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su
liječeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Lijek Sunitinib
nije odobren za primjenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.
Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr.
varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu
sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni
pregled.
Gastrointestinalni poremećaji
Dijareja, nauzeja/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i
stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane neželjene
gastrointestinalne reakcije; takođe je prijavljena pojava ezofagitisa
(vidjeti dio 4.8).
Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje
zahtijevaju liječenje obuhvata primjenu ljekova antiemetičkog dejstva,
antidijaroike ili antacide.
Ozbiljne, ponekad fatalne gastrointestinalne komplikacije uključujući
gastrointestinalnu perforaciju zabilježene su kod pacijenata sa
intraabdominalnim malignitetima, koji su uzimali sunitinib.
Hipertenzija
Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući
tešku hipertenziju (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni
pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi,
treba ih liječiti na odgovarajući način. Preporučuje se privremeno
obustavljanje lijeka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne
može kontrolisati ljekovima. Liječenje se ponovo započinje onda kada je
postignuta odgovarajuća kontrola hipertenzije (vidjeti dio 4.8).
Hematološki poremećaji
Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje
apsolutnog broja trombocita povezano sa primjenom sunitiniba (vidjeti
dio 4.8). Gore navedeni događaji nijesu bili kumulativni, obično su bili
reverzibilni, a generalno nijesu doveli do obustavljanja primjene
lijeka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio fatalan,
ali rijetki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući
krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane
neutropenijom, zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja lijeka.
Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi liječenja
sunitinibom.
Kompletna krvna slika treba da se uradi na početku svakog ciklusa
liječenja kod pacijenata koji primaju sunitinib (vidjeti dio 4.8).
Kardiološki poremećaji
Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju,
kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore ispod donje
granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda,
od kojih su neki slučajevi imali fatalni ishod, zabilježeni kod
pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib
povećava rizik od kardiomiopatije. Nijesu identifikovani dodatni faktori
rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na
terapiji ovim lijekom, osim efekta specifičnog za sam lijek.
Sunitinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik
za razvoj ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi
(vidjeti dio 4.8).
Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 mjeseci prije
započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda
(uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove
koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu
insuficijenciju, cerebrovaskularne događaje ili prolazni ishemijski
napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija
sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih
poremećaja u toku primjene sunitiniba, mogu imati veći rizik od razvoja
disfunkcije lijeve komore povezane sa lijekom.
Ljekarima se preporučuje da procijene rizik u odnosu na potencijalnu
korist od primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se
otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije
tokom terapije sunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim
faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarnih arterija u
anamnezi. Procjena bazalne LVEF, kao i njeno povremeno mjerenje treba
uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez
kardioloških faktora rizika, mjerenje bazalne ejekcione frakcije treba
razmotriti na početku terapije.
Ako postoji klinički manifestna kongestivna srčana insuficijencija,
preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Dozu lijeka treba smanjiti
i/ili obustaviti primjenu lijeka kod pacijenata bez klinički manifestne
kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija
promijenjena (<50% i >20% manja u odnosu na bazalne vrijednosti).
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala i Torsades de pointes zabilježeni su kod
pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala
može dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija
uključujući Torsades de pointes.
Sunitinib treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT
intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se liječe antiaritmicima ili
ljekovima koji produžavaju QT interval, ili kod pacijenata sa
relevantnim prethodno-postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili
disbalansom elektrolita. Istovremenu primjenu sunitiniba i snažnih
inhibitora CYP3A4 koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi
treba ograničiti (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).
Venski tromboembolijski događaji
Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom
zabilježeni su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući
trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.8). Slučajevi
plućne embolije sa smrtnim ishodom zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja.
Arterijski tromboembolijski događaji
Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa
fatalnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su:
cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni
infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i
starost ≥65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i
prethodno tromboembolijsko oboljenje.
Aneurizma i disekcija aorte
Primjena ljekova koji inhibiraju VEGF puteve (vaskularni endotelni
faktor rasta) kod pacijenata sa ili bez hipertenzije doprinosi nastanku
aneurizme i/ili disekcije aorte. Prije početka liječenja sunitinibom
potrebno je pažljivo procijeniti rizik kod pacijenata sa postojećim
faktorima rizika kao što su hipertenzija ili ranije aneurizme.
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora,
fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznice
treba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku
trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS),
koji ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod
pacijenata kod kojih se razvije TMA primjenu sunitiniba treba obustaviti
i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primjene sunitiniba
zabilježeno je povlačenje simptoma TMA (vidjeti dio 4.8).
Tireoidna disfunkcija
Laboratorijsko mjerenje bazalnih vrijednosti tireoidne funkcije se
preporučuje kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim
hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se liječe prema važećim
medicinskim standardima kao i prije primjene lijeka Sunitinib. Tokom
terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje tireoidne funkcije na
svaka 3 mjeseca. Dodatno, pacijente treba pažljivo pratiti na znake i
simptome tireoidne disfunkcije dok su na terapiji sunitinibom, a kod
pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na
tireoidnu disfunkciju treba izvršiti laboratorijske analize tireoidne
funkcije ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave
znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba
liječiti prema važećim medicinskim standardima.
Zabilježeno je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i
kasnije u toku terapije sunitinibom (vidjeti dio 4.8).
Pankreatitis
Povišenje aktivnosti serumskih lipaza i amilaza zapaženo je kod
pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji
sunitinibom. Povišenje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije
generalno bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa
raznim tipovima solidnih tumora (vidjeti dio 4.8).
Zabilježeni su i slučajevi ozbiljnih pankreatičnih događaja, od kojih
neki sa fatalnim ishodom.
Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti
davanje sunitiniba i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost je zabilježena kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa fatalnim ishodom, zabilježeni
su kod < 1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su liječeni
sunitinibom.
Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza
[ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo bilirubina) prije započinjanja
terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički
indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije
jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti
odgovarajuće potporne mjere (vidjeti dio 4.8).
Bubrežna funkcija
Prijavljeni su slučajevi oštećenja bubrega, smanjene funkcije i/ili
akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom
(vidjeti dio 4.8).
Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega,
kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći
karcinom bubrežnih ćelija, stariju dob; diabetes mellitus; postojeće
bubrežno oštećenje; srčanu insuficijenciju; hipertenziju; sepsu;
dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.
Bezbjednost kontinuirane primjene sunitiniba kod pacijenata sa umjerenom
ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.
Prijavljeni su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog
sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina prije započinjanja
terapije, a pacijente treba pratiti da ne bi došlo do razvoja ili
pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primjenu sunitiniba kod
pacijenata sa nefrotskim sindromom.
Fistula
Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju sunitinibom treba prekinuti.
Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod
pacijenata sa fistulama (vidjeti dio 4.8).
Usporeno zarastanje rana
Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja
rana.
Nijesu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na
zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se
kao mjera predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim
hirurškim zahvatima. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu
vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških
intervencija. Zato, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikih
hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni
oporavka nakon operacije.
Osteonekroza vilice
Kod pacijenata liječenih lijekom Misvenol prijavljeni su slučajevi
osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabilježena je kod pacijenata koji
su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima
intravenskim putem, za čiju primjenu je osteonekroza poznat rizik. Iz
tog razloga, lijek Misvenol i bisfosfonate (intravenski) treba
primjenjivati sa oprezom, bilo da se primjenjuju istovremeno ili jedan
za drugim.
Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor
rizika. Prije terapije lijekom Misvenol treba obaviti stomatološki
pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere. Ukoliko je
moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbjegavati kod
pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate intravenskim
putem (vidjeti dio 4.8).
Preosjetljivost/angioedem
Ukoliko zbog preosjetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti
terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku njegu (vidjeti dio
4.8).
Konvulzije
U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja,
zabilježena je pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i
znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu
leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy
syndrome, RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost,
promijenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno
sljepilo, treba da se kontrolišu ljekovima, uključujući i liječenje
hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije; poslije
popravljanja stanja, terapija može ponovo početi na osnovu mišljenja
ljekara (vidjeti dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa fatalnim ishodom, rijetko su
opisani u kliničkim ispitivanjima i zabilježeni su tokom
postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom.
Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku
rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju,
oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kisjelu reakciju urina. Ove
pacijente treba pažljivo pratiti i liječiti ukoliko je klinički
indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.
Infekcije
Zabilježene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući
i slučajeve sa fatalnim ishodom. Zabilježeni su povremeni slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, od kojih neki mogu
imati fatalni ishod (vidjeti dio 4.8).
Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba
prekinuti sa primjenom lijeka Misvenol i primijeniti odgovarajuću
terapiju.
Hipoglikemija
Tokom liječenja sunitinibom prijavljeno je sniženje nivoa glukoze u krvi
koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo
hospitalizaciju usljed gubitka svijesti. U slučaju simptomatske
hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu sunitiniba.
Nivoe glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno
provjeravati kako bi se procijenilo da li je potrebno podesiti doziranje
ljekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo na
minimum (vidjeti dio 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija sa drugim ljekovima sprovedene su samo na odraslim
pacijentima.
Ljekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi
Efekti CYP3A4 inhibitora
Istovremena primjena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih
dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodi do
povećanja maksimalne koncentracije lijeka u krvi (Cmax) za kompleks
[sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrijednost površine
ispod krive (PIK0-∞) povećana za 51%.
Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir,
itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti
do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.
Prema tome, istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba
izbjegavati, ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa
minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.
Ako to nije moguće, dozu lijeka Misvenol treba smanjiti na minimalnu
dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za
liječenje pNET, bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (vidjeti
dio 4.2).
Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast
Cancer Resistance Protein - BCRP)
Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni
i mogućnost ove interakcije se ne može isključiti (vidjeti dio 5.2).
Ljekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi
Efekti CYP3A4 induktora
Istovremena primjena jedne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa
induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodi do smanjenja vrijednosti Cmax za
kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dok je PIK0-∞
vrijednost smanjena za 46%.
Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, ili biljni preparati
koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do sniženja
koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primjenu sa CYP3A4
induktorima treba izbjegavati ili treba razmotriti primjenu drugih
ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.
Ako to nije moguće, dozu lijeka Misvenol trebalo bi povećati u dozama od
12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno
za pNET), bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (vidjeti dio
4.2.).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primjena
sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena
(vidjeti dio 5.3).
Kontracepcija za muškarce i žene
Reproduktivno sposobne žene treba savjetovati da koriste efektivne mjere
kontracepcije i da ne zatrudne tokom primjene lijeka Misvenol.
Trudnoća
Ne postoje studije o primjeni sunitiniba kod trudnica. Studije na
životinjama pokazale su da lijek posjeduje reproduktivnu toksičnost,
uključujući izazivanje malformacija fetusa (vidjeti dio 5.3). Sunitinib
ne treba primjenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena koje ne koriste
odgovarajuće mjere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od
primjene lijeka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se lijek
Misvenol primijeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom
primjene lijeka, treba je upozoriti na potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki pacova.
Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u
mlijeko dojilja. Pošto se ljekovi obično izlučuju u mlijeko dojilja, kao
i zbog potencijala lijeka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod
odojčadi, žene koje su na terapiji lijekom Misvenol ne smiju dojiti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Misvenol ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju
vrtoglavicu tokom liječenja sunitinibom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primjenom sunitiniba, od
kojih neke mogu imati fatalni ishod, su bubrežna insuficijencija, srčana
insuficijencija, plućna embolija, perforacija želuca i crijeva i
hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija
tumora, urinarnog trakta i mozga). Najčešće neželjene reakcije bilo kog
stepena (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim
ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa,
hipertenziju, zamor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina,
stomatitis, dispepsija i povraćanje), promjenu boje kože i sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa
nastavkom terapije. Tokom liječenja se može razviti hipotireoidizam.
Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija)
se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije.
U fatalne događaje, uz one koji su navedeni prethodno u dijelu 4.4 ili
dalje u dijelu 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa
sunitinibom spadaju: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana
intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija
nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije koje su zabilježene u skupnim podacima od 7115
pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema klasi
organskih sistema, učestalosti i gradusu (NCI-CTCAE). Takođe su
obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama
nakon stavljanja lijeka u promet. U svakoj grupi učestalosti, neželjeni
efekti navedeni su prema opadajućoj ozbiljnosti.
Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sljedeći
način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000
do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (< 1/10000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 - Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima
+:-------------------+:------------------+---------------------+---------------------+:-----------------------+:-------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| organa | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Infekcije i | | Virusne | Nekrotizirajući | | |
| infestacije | | infekcije^(a) | fasciitis^(*) | | |
| | | Respiratorne | Bakterijske | | |
| | | infekcije^(b*) | infekcije^(g) | | |
| | | | | | |
| | | Apsces^(c*) | | | |
| | | | | | |
| | | Gljivične | | | |
| | | infekcije^(d) | | | |
| | | Infekcije urinarnog | | | |
| | | trakta | | | |
| | | | | | |
| | | Infekcije kože^(e) | | | |
| | | | | | |
| | | Sepsa^(f*) | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija | Limfopenija | Pancitopenija | Trombotička | |
| limfnog sistema | Trombocitopenija | | | mikroangiopatija^(h,*) | |
| | | | | | |
| | Anemija | | | | |
| | Leukopenija | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost | Angioedem | |
| | | | | | |
| imunskog sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Endokrini | Hipotireoidizam | | Hipertireoidizam | Tireoiditis | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | Smanjen | Dehidratacija | | Sindrom lize | |
| metabolizma i | apetit^(i) | Hipoglikemija | | tumora^(*) | |
| | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | Depresija | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | Vrtoglavica | Periferna | Cerebralna | Sindrom | |
| | | neuropatija | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| nervnog sistema | Glavobolja | Parestezija | hemoragija* | reverzibilne | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | Poremećaj čula | Hipoestezija | Cerebrovaskularni | posteriorne | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | ukusa^(j) | Hiperestezija | događaj* | encefalopatije* | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | Prolazni ishemijski | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | napad | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji oka | | Periorbitalni edem | | | |
| | | | | | |
| | | Edem očnih kapaka | | | |
| | | Povećana | | | |
| | | lakrimacija | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Kardiološki | | Ishemija | Kongestivna srčana | Insuficijencija | |
| poremećaji | | miokarda^(k,*) | | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | Smanjena ejekciona | insuficijencija | lijeve komore^(*) | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | frakcija^(l) | Infarkt | Torsade de | |
| | | | miokarda^(m,*) | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | Srčana | pointes | |
| | | | insuficijencija^(*) | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | Kardiomiopatija^(*) | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | Perikardijalna | | |
| | | | efuzija | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | Produženje QT | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | intervala na EKG-u | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Vaskularni | Hipertenzija | Tromboza dubokih | Hemoragija | | Aneurizma i |
| poremećaji | | vena | tumora^(*) | | disekcija |
| | | | | | arterije^(*) |
| | | Naleti vrućine | | | |
| | | | | | |
| | | Crvenilo | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Plućna embolija^(*) | Plućna | | |
| torakalni i | | | hemoragija^(*) | | |
| medijastinalni | Epistaksa | Pleuralna | | | |
| poremećaji | | efuzija^(*) | Respiratorna | | |
| | Kašalj | | insuficijencija^(*) | | |
| | | Hemoptiza | | | |
| | | | | | |
| | | Dispneja u naporu | | | |
| | | | | | |
| | | Orofaringealni | | | |
| | | bol^(n) | | | |
| | | | | | |
| | | Nazalna kongestija | | | |
| | | | | | |
| | | Suvoća nazalne | | | |
| | | sluznice | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Stomatitis^(o) | Gastro-ezofagealna | Gastrointestinalna | | |
| | | | | | |
| poremećaji | Abdominalni | refluksna bolest | perforacija^(q,*) | | |
| | bol^(p) | | | | |
| | | Disfagija | Pankreatitis | | |
| | Povraćanje | | | | |
| | | Gastrointestinalna | Analna fistula | | |
| | Dijareja | | | | |
| | | hemoragija^(*) | Kolitis^(r) | | |
| | Dispepsija | | | | |
| | | Ezofagitis^(*) | | | |
| | Mučnina | | | | |
| | | Distenzija abdomena | | | |
| | Konstipacija | | | | |
| | | Nelagodnost u | | | |
| | | abdomenu | | | |
| | | | | | |
| | | Hemoragija u | | | |
| | | rektumu | | | |
| | | | | | |
| | | Krvarenje iz desni | | | |
| | | | | | |
| | | Ulceracije u ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Proktalgija | | | |
| | | | | | |
| | | Heilitis | | | |
| | | | | | |
| | | Hemoroidi | | | |
| | | | | | |
| | | Glosodinija | | | |
| | | | | | |
| | | Bol u ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Suvoća usta | | | |
| | | | | | |
| | | Flatulencija | | | |
| | | | | | |
| | | Nelagodnost u | | | |
| | | ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Podrigivanje | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Hepatobilijarni | | | Insuficijencija | Hepatitis | |
| poremećaji | | | jetre^(*) | | |
| | | | Holecistitis^(s,*) | | |
| | | | | | |
| | | | Poremećaj funkcije | | |
| | | | | | |
| | | | jetre | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Promjena boje | Eksfolijacija kože | | Eritema muliforme^(*) | |
| potkožnog tkiva | kože^(t) | | | | |
| | | Kožne reakcije^(v) | | Stevens-Johnson-ov | |
| | Sindrom | | | | |
| | | Ekcem | | sindrom^(*) | |
| | palmarno- | | | | |
| | | Plikovi | | Gangrenozna piodermija | |
| | plantarne | | | | |
| | | Eritema | | Toksična epidermalna | |
| | eritrodizestezije | | | nekroliza^(*) | |
| | | Alopecija | | | |
| | Osip^(u) | | | | |
| | | Akne | | | |
| | Promjena boje | | | | |
| | kose | Pruritus | | | |
| | | | | | |
| | Suvoća kože | Hiperpigmenatcija | | | |
| | | kože | | | |
| | | | | | |
| | | Kožne lezije | | | |
| | | | | | |
| | | Hiperkeratoze | | | |
| | | | | | |
| | | Dermatitis | | | |
| | | | | | |
| | | Oboljenja nokta^(w) | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | Bol u | Bol u mišićima i | Osteonekroza vilice | Rabdomioliza^(*) | |
| | ekstremitetima | kostima | | | |
| mišićno-koštanog | | | Fistula^(*) | Miopatija | |
| | Artralgija | Spazam mišića | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| | Bol u leđima | Mialgija | | | |
| tkiva | | | | | |
| | | Slabost mišića | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji bubrega | | Bubrežna | Krvarenje u | Nefrotski sindrom | |
| i urinarnog | | insuficijencija^(*) | urinarnom traktu | | |
| sistema | | | | | |
| | | Akutna bubrežna | | | |
| | | insuficijencija^(*) | | | |
| | | | | | |
| | | Hromaturija | | | |
| | | | | | |
| | | Proteinurija | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Inflamacija | Bol u grudima | Usporeno zarastanje | | |
| | | | rana | | |
| reakcije na mjestu | mukoze | Bol | | | |
| | | | | | |
| primjene | Zamor^(x) | Bolest slična gripu | | | |
| | | | | | |
| | Edem^(y) | Jeza | | | |
| | | | | | |
| | Pireksija | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Ispitivanja | | Smanjenje tjelesne | Povećanje | | |
| | | mase | vrijednosti | | |
| | | | kreatinin | | |
| | | Smanjenje broja | | | |
| | | bijelih | fosfokinaze u krvi | | |
| | | | | | |
| | | krvnih zrnaca | Povećanje | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti lipaze | tireostimulirajućeg | | |
| | | | | | |
| | | Smanjenje broja | hormona | | |
| | | trombocita | | | |
| | | | | | |
| | | Smanjenje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | hemoglobina | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | amilaze^(z) | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | aspartat | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti alanin | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | kreatinina u krvi | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje krvnog | | | |
| | | | | | |
| | | pritiska | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | mokraćne | | | |
| | | | | | |
| | | kisjeline u krvi | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
* uključujući događaje sa smrtnim ishodom
Kombinovani su sljedeći termini:
^(a) Nazofaringitis i oralni herpes.
^(b) Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i
infekcija respiratornog trakta.
^(c)Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces
jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces,
rektalni apsces, subkutani apsces i dentalni apsces.
^(d) Ezofagealna i oralna kandidijaza.
^(e) Celulitis i infekcije kože.
^(f) Sepsa i septički šok.
^(g) Abdominalni apsces, abdminalna sepsa, divertikulitis i
osteomijelitis.
^(h) Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenijska
purpura i hemolitički uremijski sindrom.
^(i) Anoreksija i oslabljeni apetit.
^(j) Disgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa.
^(k)Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina,
okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda.
^(l) Smanjena/izmijenjena ejekciona frakcija.
^(m) Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i “tihi” infarkt
miokarda.
^(n) Orofaringealni i faringolaringealni bol.
^(o) Stomatitis i aftozni stomatitis.
^(p) Abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem
dijelu abdomena.
^(q) Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.
^(r) Kolitis i ishemijski kolitis
^(s) Holecistitis i akalkulozni holecistitis.
^(t) Žuta prebojenost kože, diskoloracija kože i poremećaj pigmenta.
^(u) Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip,
eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni
osip, makulo-papularni osip, papularni osip i osip sa svrabom.
^(v) Kožne reakcije i poremećaji kože.
^(w) Oboljenje nokta i diskoloracija.
^(x) Zamor i astenija.
^(y) Edem lica, edem i periferni edem.
^(z) Povišena amilaza.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije i infestacije
Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez
neutropenije), uključujući slučajeve sa fatalnim ishodom. Slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa (uključujući perineum) su takođe
zabilježeni, neki sa fatalnim ishodom (vidjeti takođe dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila gradusa 3 i gradusa
4 kod 10% odnosno 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno
1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata
u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita gradusa 3 i gradusa 4
zabilježeno je kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3,
kod 8,2% odnosno 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7%
odnosno 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3 (vidjeti dio 4.4).
Hemoragijski događaji su zabilježeni kod 18% pacijenata koji su primali
sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata liječenih
placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje do tada
neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa
11% pacijenata koji su liječeni interferonom-α (INF-α). Sedamnaest
(4,5%) pacijenata koji su bili liječeni sunitinibom prema 5 (1,7%)
pacijenata koji su bili na INF-α su imali krvarenja gradusa 3 ili većeg.
Od pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje MRCC refraktornog
na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući
epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u
pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali
placebo (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2%
pacijenata sa GIST.
Poremećaji imunskog sistema
Prijavljivani su slučajevi reakcija preosjetljivosti, uključujući
angioedem (vidjeti dio 4.4).
Endokrini poremećaji
Hipotireoidizam je zabilježen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata
(4%) koji su primali sunitinib u dvije studije sa MRCC refraktornim na
citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3
pacijenta (<1%) liječenih INF-α u studiji do tada neliječenog (tzv.
"naive") MRCC.
Dodatno, elevacija TSH hormona koji stimuliše štitastu žlijezdu opisana
je kod 4 pacijenta (2%) sa MRCC refraktornim na citokine. Ukupno, 7%
pacijenata u MRCC populaciji imalo je bilo kliničke bilo laboratorijske
dokaze o hipotireoidizmu koji je nastao kao posljedica terapije. Stečeni
hipotireoidizam je zabilježen kod 6,2% GIST pacijenata koji su liječeni
sunitinibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo. U
pNET studiji faze 3 hipotireoidizam je zabilježen kod 6 pacijenata
(7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1 pacijenta (1,2%) koji je primao
placebo.
Tireoidna funkcija prospektivno je praćena u dvije studije kod
pacijenata sa karcinomom dojke; lijek Misvenol nije odobren za liječenje
karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabilježen kod 15
(13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%) pacijenata na
standardnoj terapiji. Povećanje nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 1
(0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na
standardnoj terapiji.
Hipertireoidizam nije zabilježen kod pacijenata na terapiji sunitinibom,
a zabilježen je kod 1 (1,0%) pacijenta na standardnoj terapiji. U drugoj
studiji hipotireoidizam je zabilježen kod ukupno 31 (13%) pacijenta na
terapiji sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom.
Povećanje nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 12 (5,0%) pacijenata na
terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Hipertireoidizam je zabilježen kod 4 (1,7%) pacijenata na
terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Sniženje nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 3 (1,3%)
pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Povećanje nivoa T4 je zabilježeno kod 2 (0,8%) pacijenta
na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Povećanje nivoa T3 je zabilježeno kod 1 (0,8%) pacijenta
na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tireoideom su bili gradusa 1-2
(vidjeti dio 4.4).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Prijavljena je veća stopa incidencije hipoglikemijskih događaja kod
pacijenata sa pNET u poređenju sa pacijentima sa MRRC i GIST. Uprkos
tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama
nije povezana sa ispitivanim liječenjem (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja,
zabilježeno je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa
fatalnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke
dokaze sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS).
Konvulzije su zabilježene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o
metastazama u mozgu (vidjeti dio 4.4).
Kardiološki poremećaji
U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl.
left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≥ 20% i ispod donje granice
normalnih vrijednosti, zabilježeno je kod približno 2% pacijenata sa
GIST koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC refraktornim
na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Ta
smanjenja LVEF izgleda da nijesu bila progresivna i često se stanje
popravljalo tokom daljeg liječenja. U studiji kod do tada neliječenog
(tzv. "naive") MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15%
pacijenata koji su liječeni INF-α imalo je vrijednosti LVEF ispod donje
granice normalnih vrijednosti tog parametra. Kod dva pacijenta (<1%)
koji su primali sunitinib postavljena je dijagnoza kongenstivne srčane
insuficijencije.
Kod pacijenata sa GIST, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongenstivna srčana
insuficijencija’ ili ‘insuficijencija lijeve komore’, prijavljeni su kod
1,2% pacijenata koji su liječeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su
primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) fatalni srčani
događaji povezani sa terapijom zabilježeni su kod 1% pacijenata u obje
terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod
pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9% pacijenata došlo
je do pojave fatalnog infarkta miokarda kao posljedice liječenja. U
studiji faze 3 kod do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 0,6%
pacijenata koji su liječeni INF-α i 0% pacijenata koji su primali
sunitinib su imali fatalne srčane događaje. U pNET studiji faze 3 jedan
(1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je fatalnu insuficijenciju
srca povezanu sa terapijom.
Vaskularni poremećaji
Hipertenzija
Hipertenzija je bila vrlo česta neželjena reakcija koja je prijavljena u
kliničkim studijama. Doze sunitiniba bile su smanjene ili je uzimanje
lijeka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata sa
hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog
od tih pacijenata. Teška hipertenzija (> 200 mm Hg za sistolni ili 110
mm Hg za dijastolni pritisak) zabilježena je kod 4,7% pacijenata sa
solidnim tumorima. Hipertenzija je zabilježena kod približno 33,9%
pacijenata koji su uzimali sunitinib za liječenje do tada neliječenog
(tzv. "naive") MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata liječenih sa INF-α.
Teška hipertenzija zabilježena je kod 12% prethodno neliječenih
pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata liječenih
INF-α. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali
sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su
primali placebo. Teška hipertenzija je zabilježena kod 10% pacijenata sa
pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali
placebo.
Venski tromboembolijski događaji
Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom
zabilježeni su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji
su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.
Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib (i ni jedan pacijent
koji je liječen placebom) u toku GIST studije faze 3 imalo je venske
tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih
vena gradusa 3, a 2 su imala gradus 1 ili 2. Četiri od tih 7 GIST
pacijenata prekinulo je liječenje poslije prve opservacije tromboze
dubokih vena.
Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa
do tada neliječenim (tzv. "naive") MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije
sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske
događaje. Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 gradusa 2,
a 8 gradusa 4. Osam pacijenata je imalo trombozu dubokih vena: 1
pacijent gradusa 1, 2 pacijenta gradusa 2, 4 pacijenta gradusa 3 i 1
pacijent gradusa 4. U studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na
citokine, 1 pacijent koji je imao plućnu emboliju morao je da privremeno
prekine liječenje.
Tokom liječenja do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 6 pacijenata
(2%) koji su liječeni INF-α imalo je trombozu dubokih vena: 1 pacijent
(< 1%) imao je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 5 pacijenata (1%)
imalo je plućnu emboliju, svi gradusa 4.
U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su
kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5
pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi
koja je liječena placebom imalo je trombozu dubokih vena, jedan gradusa
2, a drugi gradusa 3.
Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET
registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni su
tokom postmarketinškog praćenja.
Slučajevi plućne embolije zabilježeni su kod približno 3,1% pacijenata
sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali
sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su
primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabilježena embolija pluća.
Rijetki slučajevi sa fatalnim ishodom zabilježeni su tokom
postmarketinškog praćenja.
Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 mjeseci bili su
isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom.
Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili
plućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, kod
približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su
primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.
Plućni događaji opisani su kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim
tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku
kliničkih studija.
Gastrointestinalni poremećaji
Pankreatitis je opisan povremeno (<1%) kod pacijenata koji su primali
sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primjenom lijeka
nije zabilježen u pNET studiji faze 3 (vidjeti dio 4.4).
Fatalno gastrointestinalno krvarenje zabilježeno je kod 0,98% pacijenata
koji su primali placebo u GIST studiji 3 faze.
Hepatobilijarni poremećaji
Prijavljena je disfunkcija jetre, koja može uključivati poremećaj
funkcionalnih testova jetre, hepatitis ili insuficijenciju jetre
(vidjeti dio 4.4).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, koji se obično
povlače nakon prekida terapije sunitinibom (vidjeti takođe dio 4.4).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Prijavljivani su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa
pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i
simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu liječeni standardnom
medicinskom terapijom za ovakva stanja (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom
i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom (vidjeti
dio 4.4).
Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata liječenih
lijekom Misvenol, a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali
identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito
izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u
anamnezi koje je zahtijevalo invazivne stomatološke procedure (takođe
vidjeti dio 4.4).
Ispitivanja
Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od
preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da
inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr.
produženje QT intervala).
Produženje QTc intervala preko 500 msec zabilježeno je kod 0,5%
pacijenata, a promjene u odnosu na početne vrijednosti veće od 60 msec
zabilježene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba ova
parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promjene. U
koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da
sunitinib produžava interval QTcF (Fridericia corrected QT interval).
Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji na 24
pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu
bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao
dejstvo na QTc interval (definisanog kao srednja promjena podešena za
placebo > 10 msec sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti > 15
msec) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode
korekcije osnovne vrijednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od
terapijskih (9. dana) korišćenjem obje metode korekcije osnovnih
vrijednosti. Nijedan pacijent nije imao vrijednosti QTc intervala > 500
msec. Iako je dejstvo na QTcF interval zabilježeno 3. dana 24 časa po
davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se
očekuju poslije preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije
osnovne vrijednosti istog dana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
Korišćenjem sveobuhvatnih serijskih EKG procjena u vremenskim momentima
koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće
od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i
populaciji koja je trebalo da se liječi (engl. intent to treat – ITT)
nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj.
gradusa 3 ili većem po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za
terminologiju neželjenih reakcija (engl. Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE).
Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promjena
QTcF intervala (Frederica’s correction) u odnosu na početne vrijednosti
je bila 9 msec (90% CI: 15,1 msec). Pri koncentracijama otprilike dva
puta većim od terapijskih, maksimalna promjena QTcF intervala u odnosu
na početne vrijednosti iznosila je 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec).
Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao
je maksimalnu srednju promjenu QTcF intervala od 5,6 msec u odnosu na
početne vrijednosti. Nijedan ispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc
interval od definisanog gradusom 2 (verzija 3.0 vodiča CTCAE) (vidjeti
dio 4.4).
Dugoročna bezbjednost kod MRCC
Dugoročna bezbjednost primjene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC
analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija
sprovedenih na 5739 pacijenata refraktornih na terapiju bevacizumabom i
citokinima gde je sunitinib primjenjivan kao prva linija terapije, od
kojih je 807 (14%) liječeno u periodu ≥ 2 godine do 6 godina. Kod 807
pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina
neželjenih reakcija povezanih sa terapijom inicijalno se javila tokom
prvih 6 mjeseci – godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala
ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao
tokom vremena, sa novim slučajevima zabilježenim tokom perioda od 6
godina. Produžena primjena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim
tipovima neželjenih reakcija prouzrokovanih terapijom.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil sunitiniba procijenjen je na osnovu studije
povećanja doze Faze 1, otvorene studije Faze 2, jednostruke studije Faze
1/2 i publikacija opisanih u nastavku teksta.
Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno
je na 35 pacijenata, od čega 30 pedijatrijskih (uzrasta 3 do 17 godina)
i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa refraktornim
solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu
dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju su imali neželjene reakcije na
lijek; većina ovih neželjenih reakcija je bila teška (gradus toksičnosti
≥ 3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene
reakcije su bile gastrointestinalna (GI) toksičnost, neutropenija, zamor
i povišen nivo ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija je bio
veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi
zračenju srca i antraciklinima u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima
bez prethodne izloženosti. Maksimalna podnošljiva doza sunitiniba je
određena kod pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nijesu bili
izloženi antraciklinima i zračenju srca (vidjeti dio 5.1).
Otvorena studija faze 2 sprovedena je na 29 pacijenata, od čega 27
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla
pacijenta (uzrasta 18 do 19 godina), sa
rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog gradusa (HGG) ili
ependimomom. Ni u jednoj grupi nije bilo neželjenih reakcija 5. stepena
težine. Najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) povezane sa primjenom lijeka
bile su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata – 20,7%) i
intrakranijalna hemoragija (3 pacijenta – 10,3%).
U jenostrukoj studiji faze 1/2 učestvovalo je 6 pedijatrijskih
pacijenata (uzrasta 13 do 16 godina) sa uznapredovalim neoperabilnim
GIST. Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, mučnina, sniženje
broja leukocita, neutropenija i glavobolja, svaka kod po 3 pacijenta
(50%), uglavnom 1. ili 2. stepena težine. Kod 4 od 6 pacijenata (66.7%)
zabilježene su neželjene reakcije 3.-4. stepena težine (Stepen 3 –
hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod po jednog pacijenta
i Stepen 4 neutropenija kod jednog pacijenta). U ovoj studiji nije bilo
prijavljenih ozbiljnih neželjenih reakcija ili reakcija 5.stepena
težine.
Bezbjednosni profil kod djece bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim
profilom kod odraslih osoba, kako u kliničkim studijama, tako i u
publikacijama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifičnog antidota za liječenje predoziranja ovim lijekom:
liječenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera. Ako je
indikovano, eliminacija neresorbovanog lijeka može se postići indukcijom
povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja;
neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u
skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom sunitiniba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX01
Mehanizam dejstva
Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su
uključeni u rast tumora, patološku angiogenezu i metastatsku progresiju
karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor
rasta porijeklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za
vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za
faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3
(FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora
neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit
ima sličnu potenciju kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i
ćelijskim testovima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinička bezbjednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u liječenju
pacijenata sa malignim GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj.
koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon liječenja imatinibom)
ili koji nijesu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio
značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primjenu), kod
pacijenata sa MRCC i kod pacijenata oboljelih od neoperabilnih pNET.
Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Time To
Tumour Progression, TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in
Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti
(engl. Progression Free Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora
(engl. Objective Response Rate, ORR) kod pacijenata sa do tada
neliječenim (tzv. "naive") MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na
citokine, kao i na preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) kod pNET.
Gastroinestinalni tumori strome
Inicijalna, otvorena studija, sa povećanjem doze sprovedena je kod GIST
pacijenata poslije neuspješnog liječenja imatinibom (medijana maksimalne
dnevne doze 800 mg) usljed rezistencije ili netolerancije. Devedest i
sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primjenom raznih doza i
režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučenog
režima liječenja u trajanju od 4 nedjelje/2 nedjelje pauze bez lijeka
(režim 4/2).
U ovoj studiji medijana TTP bilo je 34,0 nedjelja (95% CI = 22,0;46,0).
Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa studija faze 3,
sprovedena je kod GIST pacijenata koji nijesu tolerisali imatinib, ili
su imali progresiju bolesti tokom i poslije liječenja imatinibom
(medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata
podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno,
jednom dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz
studije usljed nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji
sunitinibom, dok je 105 pacijenata liječeno placebom). Primarni cilj
efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vrijeme od randomizacije
do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vrijeme unaprijed
definisane privremene interim analize (međuanalize) medijana TTP kod
pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedjelja (95% CI =
21,3;34,1), kako je procijenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedjelja
(95% CI = 16,0;32,1), kako je procijenjeno od strane nezavisne
recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata
koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedjelju (95% CI =
4,4;10,1), procijenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedjelje (95% CI =
4,4;10,0), procijenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom
preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila je statistički povoljna
za sunitinib [hazard ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290;0,831)]; rizik od
smrti je bio dvostruko veći kod pacijenata liječenih placebom u
poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.
Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbjednosti, po preporuci
nezavisnog komiteta za praćenje bezbjednosti i podataka (engl.
independent Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala
otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogućeno da primaju
sunitinib.
Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom dijelu studije,
uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.
Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su
potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazano u
tabeli 2:
Tabela 2 - Sažetak krajnjih ciljeva koje se odnose na efikasnost kod
GIST (ITT populacija)
+:--------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+
| | Dvostruko slijepa terapijaa | |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------+
| | Medijana (95% CI) | Hazard ratio | Grupa koja |
| | | | je prešla |
| | | | sa placeba |
| | | | na |
| | | | sunitinibb |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| Krajnji | Sunitinib | Placebo | (95% CI) | p-value | |
| cilj | | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Primarni | |
+---------------+--------------------------------------------------------------------------+
| TTP | |
| (nedjelje) | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Međuanaliza | 27.3 | 6.4 (4.4, | 0.329 | < 0.001 | - |
| | (16.0, | 10.0) | (0.233, | | |
| | 32.1) | | 0.466) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Finalna | 26.6 | 6.4 (4.4, | 0.339 | < 0.001 | 10.4 (4.3, |
| analiza | (16.0, | 10.0 ) | (0.244, | | 22.0) |
| | 32.1) | | 0.472) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Secondarni | |
+---------------+--------------------------------------------------------------------------+
| PFS | |
| (nedjelje)c | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Međuanaliza | 24.1 | 6.0 (4.4, | 0.333 | < 0.001 | - |
| | (11.1, | 9.9) | (0.238, | | |
| | 28.3) | | 0.467) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Finalna | 22.9 | 6.0 (4.4, | 0.347 | < 0.001 | - |
| analiza | (10.9, | 9.7) | (0.253, | | |
| | 28.0) | | 0.475) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ORR (%)d | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Međuanaliza | 6.8 (3.7, | 0 (-) | NA | 0.006 | - |
| | 11.1) | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Finalna | 6.6 (3.8, | 0 (-) | NA | 0.004 | 10.1 (5.0, |
| analiza | 10.5) | | | | 17.8) |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| OS | |
| (nedjelje)e | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Međuanaliza | - | - | 0.491 | 0.007 | - |
| | | | (0.290, | | |
| | | | 0.831) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Finalna | 72.7 | 64.9 | 0.876 | 0.306 | - |
| analiza | (61.3, | (45.7, | (0.679, | | |
| | 83.0) | 96.0) | 1.129) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT=
planirana populacija koja je trebalo da prima terapiju (engl.
intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective
response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival);
PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival); TTP=vrijeme do progresije tumora (engl. time-to-tumour
progression).
^(a) Rezultati dvostruko slijepe terapije su iz ITT populacije i
dobijeni su primjenom centralnog radiološkog mjerenja, kako je
odgovarajuće.
^(b) Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije
placebom na terapiju lijekom Sunitinib nakon završetka slijepe faze
studije. Tačka prelaska na terapiju lijekom Sunitinib je uzeta kao
polazna tačka i analize efikasnosti su zasnovane na procjeni
istraživača.
^(c) Vrijednosti PFS korišćene u međuanalizi su ažurirane u skadu sa
ponovo izračunatim originalnim podacima.
^(d) Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrđenim
odgovorom sa 95% intervalom pouzdanosti.
^(e) Medijana nije postignuta zato što podaci još nijesu upotpunjeni.
Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedjelja i 64,9
nedjelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su
primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa
koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su
randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon toga primali terapiju
sunitinibom u otvorenom dijelu ispitivanja.
Liječenje "naive" metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija
Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala
je efikasnost i bezbjednost sunitiniba u poređenju sa terapijom INF-α
kod pacijenata sa do tada neliječenim (tzv. “naive”) MRCC. Sedam stotina
i pedeset pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su liječeni ili
sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedjelja: ciklus se sastojao od
4 nedjelje terapije sa 50 mg lijeka oralno, jednom dnevno, a zatim je
nastupila pauza od 2 nedjelje (režim 4/2) ili INF-α, koji je
primjenjivan s.c. u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedjelje, 6
miliona jedinica tokom druge nedjelje i 9 miliona jedinica treće
nedjelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedjelje.
Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mjesec (raspon: 0,4; 46,1)
za terapiju sunitinibom i 4,1 mjesec (raspon: 0,1; 45,6) za terapiju sa
IFN-α. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom (TRSAEs –
Treatment-related serious adverse events) prijavljeni su kod 23,7%
pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su
primali IFN-α. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih
događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekidi doziranja
javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141
pacijenta (39%) koji su primali IFN-α. Doze su smanjene kod 194
pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji
su primali IFN-α. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti
ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni cilj efikasnosti bilo je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana međuanaliza u
toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u
odnosu na IFN-α. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata
liječenih sunitinibom bila je 47,3 nedjelje prema 22,0 nedjelje kod
pacijenata liječenih INF-α; hazard ratio bio je 0,415 (95% CI =
0,320-0,539, p <0,001).
Drugi ciljevi efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora
(engl. Objective Response Rate, ORR), ukupno preživljavanje (engl.
Overall Survival, OS) i bezbjednost. Ključna radiološka procjena (engl.
Core radiology assessment) prekinuta je nakon postizanja primarnog cilja
efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR utvrđen na osnovu procjene
istraživača iznosio je 46% (95% CI : 41%; 51%) za grupu koja je primala
sunitinib i 12,0% (95% CI : 9%; 16%) za grupu koja je primala IFN-α
(p<0,001).
Terapija sunitinibom povezana je sa dužim preživljavanjem u poređenju sa
IFN-α. Medijana OS iznosila je 114,6 nedjelja za grupu koja je primala
sunitinib (95% CI : 100,1 ; 142,9) i 94,9 nedjelja za grupu koja je
primala IFN-α (95% CI : 77,7; 117,0), gde je hazard ratio iznosio 0,821
(95% CI : 0,673 – 1,001; p=0,0510, za nestratifikovani log-rank test).
Ukupni PFS i OS, zabilježeni u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne
radiološke laboratorijske procjene, su sažeto izloženi u tabeli 3:
Tabela 3 - Sažetak krajnjih ciljeva za efikasnost kod "naive" mRCC (ITT
populacija)
+:--------------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Sažetak preživljavanja bez | Sunitinib (N = 375) | IFN-α (N = 375) |
| progresije bolesti | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici kod kojih nije | 161 (42.9) | 176 (46.9) |
| došlo do progresije bolesti | | |
| ili smrti [n (%)] | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici kod kojih je došlo | 214 (57.1) | 199 (53.1) |
| do progresije bolesti ili | | |
| smrti [n (%)] | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS (nedjelje) |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Quartile (95% CI) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 25% | 22.7 (18.0, 34.0) | 10.0 (7.3, 10.3) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50% | 48.3 (46.4, 58.3) | 22.1 (17.1, 24.0) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 75% | 84.3 (72.9, 95.1) | 58.1 (45.6, 82.1) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nestratifikovana analiza |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio (sunitinib | 0.5268 |
| versus IFN-α) | |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI for hazard ratio | (0.4316, 0.6430) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-valuea | < 0.0001 |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sažetak ukupnog preživljavanja |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici za koje nije | 185 (49.3) | 175 (46.7) |
| poznato jesu li umrli | | |
| | | |
| [n (%)] | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici za koje je | 190 (50.7) | 200 (53.3) |
| zabilježeno da su umrli | | |
| | | |
| [n (%)] | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS (nedjelje) |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Quartile (95% CI) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 25% | 56.6 (48.7, 68.4) | 41.7 (32.6, 51.6) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50% | 114.6 (100.1, 142.9) | 94.9 (77.7, 117.0) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 75% | NA (NA, NA) | NA (NA, NA) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nestratifikovana analiza |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio (sunitinib | 0.8209 |
| versus IFN-α) | |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI for hazard ratio | (0.6730, 1.0013) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-valuea | 0.0510 |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval);
INF-α=interferon-alfa; ITT=populacija koja je trebalo da prima terapiju
(engl. intent-to-treat); N=broj pacijenata; NA=nije primjenljivo (engl.
not applicable); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival);
PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival).
^(a) Iz dvostranog log-rank testa.
Metastatski karcinom bubrega (MRCC) refraktoran na citokine
Studija faze 2 sa sunitinibom sprovedena je na pacijentima koji nijesu
reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-α.
Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba
oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedjelje, a zatim je terapija
obustavljena naredne 2 nedjelje da bi se završio ciklus od 6 nedjelja
(režim 4/2). Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bila je stopa
objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za
procjenu odgovora solidnih tumora (RECIST – Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors).
U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95%
CI = 24,7%;49,6%) i medijana TTP iznosila je 37,7 nedelja (95% CI =
24,0; 46,4).
Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa ispitanicima u jednoj
grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba,
sprovedena je kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine. Sto šest
(106) pacijenata primalo je najmanje jednu dozu lijeka od 50 mg prema
režimu 4/2.
Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarni cilj
uključio je TTP, trajanje odgovora (engl. Duration of Response, DR) i
OS.
U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%; 47,5%). Medijana
DR i OS još nije bila postignuta.
Neuroendokrini tumori pankreasa
Otvorena, multicentrična suportivna studija faze 2 procjenjivala je
efikasnost i bezbjednost sunitiniba, primijenjenog kao monoterapija u
dozi od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim
pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa,
stopa odgovora kao primarnog cilja iznosila je 17%.
Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko
slijepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedena je kod
pacijenata sa neoperabilnim pNET primjenom sunitiniba u monoterapiji.
Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti,
na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 mjeseci, i
randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom
dnevno bez planiranog perioda odmora (N=86) ili da primaju placebo
(N=85).
Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su prima
li sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali
ciljevi uključivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata
(engl. Patientreported Outcomes, PRO) i bezbjednost.
Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u
odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Dodatno, 49%
pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u
odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u
obje grupe imalo je metastaze na jetri.
Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primjena analoga somatostatina.
Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali
sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali
placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali
analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su primali
placebo.
Zabilježena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa
placebom u PFS procijenjenog od strane istraživača. Medijana PFS
iznosila je 11,4 mjeseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju
sa 5,5 mjeseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio: 0,418
(95% CI: 0,263; 0,662), p-vrijednost =0,0001]; slični rezultati su
zabilježeni kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene
procjene odgovora tumora, zasnovane na primjeni RECIST kriterijuma na
mjerenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4.
Hazard ratio (stopa rizika) u korist sunitiniba zabilježen je u svim
podgrupama procjenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu
prema broju prethodnih sistemskih terapija.
Ukupno 29 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u
grupi koja je primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju;
među ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,365 (95% CI
0,156; 0,857), p=0,0156. Kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je
primala sunitinib (uključujući 28 sa jednom prethodnom sistemskom
terapijom i 29 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i
kod 61 pacijenta u grupi koja je primala placebo (uključujući 25 sa
jednom prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa dvije ili više prethodnih
sistemskih terapija), hazard ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI :
0,264; 0,787), p=0,0036.
Analiza osjetljivosti PFS sprovedena je tamo gdje je progresija
zasnovana na mjerenjima tumora koja je zabilježio istraživač i gde su
svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom
ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je
konzervativnu procjenu terapijskog efekta sunitiniba i podržala je
primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% CI : 0,350;
0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija završena je prije vremena po
preporuci nezavisne Komisije za praćenje lijeka, a primarni cilj je
zasnovan na procjeni istraživača, i oba su mogla da utiču na procjenu
terapijskog efekta. Da bi se isključila pristrasnost u procjeni PFS od
strane istraživača, sproveden je slijep, nezavisan, centralni pregled
snimaka. Taj pregled je podržao procjene istraživača, kao što je
prikazano u Tabeli 4.
Tabela 4 - Rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze 3
+--------------------------+:---------:+:--------:+:--------:+:------------:+
| Parametar efikasnosti | Sunitinib | Placebo | Hazard | p-vrijednost |
| | (N=86) | (N=85) | Ratio | |
| | | | (95% CI) | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 11,4 | 5,5 | 0,418 | 0,0001^(a) |
| progresije bolesti | | | | |
| [medijana, mjeseci (95% | (7,4; | (3,6; | (0,263; | |
| CI)] na osnovu procjene | 19,8) | 7,4) | 0,662) | |
| od strane istraživača | | | | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 12,6 | 5,4 | 0,401 | 0,000066^(a) |
| progresije bolesti | | | | |
| [medijana, mjeseci (95% | (7,4; | (3,5; | (0,252; | |
| CI)] na osnovu izvedene | 16,9) | 6,0) | 0,640) | |
| procjene odgovora tumora | | | | |
| zasnovane na primjeni | | | | |
| RECIST na mjerenja | | | | |
| tumora od strane | | | | |
| istraživača | | | | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 12,6 | 5,8 | 0,315 | 0,000015 |
| progresije bolesti | | | | ^(a) |
| [medijana, mjeseci (95% | (11,1; | (3,8; | (0,181; | |
| CI)] na osnovu slijepog, | 20,6) | 7,2) | 0,546) | |
| nezavisnog, centralnog | | | | |
| pregleda procjene tumora | | | | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
| Ukupno preživljavanje | 38,6 | 29,1 | 0,730 | 0,0940 ^(a) |
| [nakon 5 godina | | | | |
| praćenja] [medijana, | (25,6; | (16,4; | (0,504; | |
| mjeseci (95% CI)] | 56,4) | 36,8) | 1,057) | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
| Stopa objektivnog | 9,3 | 0 | NA | 0,0066^(b) |
| odgovora [%, (95% CI)] | | | | |
| | (3,2, | | | |
| | 15,4) | | | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj
pacijenata; NA=nije primjenljivo (engl. Not applicable);
pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine
tumours); RECIST=kriterijumima za procjenu odgovora solidnih tumora
(RECIST – (engl. response evaluation criteria in solid tumours).
^(a) dvostrani nestratifikovani log-rank test
^(b) Fišerov test
Slika 1 - Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze 3
[]
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj
pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression-free survival); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl.
pancreatic neuroendocrine tumours)
Podaci o OS nijesu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6
mjeseci (95% CI: 20,6; nije postignuto) u grupi koja je primala
sunitinib u poređenju sa „nije postignuto” (95% CI: 15,5; nije
postignuto) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio: 0,409 (95%
CI: 0,187; 0,894), p-vrijednost = 0,0204].
Bilo je 9 smrtnih ishoda u grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni
ishod u grupi koja je primala placebo. Zapažena je statistički značajna
razlika u stopi objektivnog odgovora (ORR) u korist sunitiniba u odnosu
na placebo.
Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali
i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno liječenje
sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog
zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju
primali i ponuđeno im je otvoreno liječenje sunitinibom u produženoj
studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala
placebo prebačeno je na otvoreno liječenje sunitinibom nakon progresije
bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na završetku studije. Hazard ratio
za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji
iznosio je 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).
Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za
istraživanje i liječenje karcinoma (engl. European Organization for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC
QLQC-30) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa
zdravljem u 5 životnih aspekata (fizički, funkcionalni, kognitivni,
emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju
sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjene
simptomatske efekte.
Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom
grupom, koja je procjenjivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba,
sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim,
uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.
Sto šest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno neliječenih
pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju
sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu
kontinuiranog dnevnog režima doziranja.
Medijana PFS procijenjena od strane istraživača iznosila je 13,2
mjeseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI: 10,9; 16,7), tako i u
kohorti prethodno neliječenih pacijenata (95% CI: 7,4; 16,8).
Pedijatrijska populacija
Iskustvo sa primjenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je
ograničeno (vidjeti dio 4.2).
Ispitivanje faze 1 povećanja doze za oralni oblik sunitiniba sprovedeno
je na 35 pacijenata od kojih je bilo 30 pedijatrijskih (uzrasta 3 do 17
godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa
refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu
kao primarnu dijagnozu. Kardiološka toksičnost koja ograničava dozu je
uočena u prvoj polovini ispitivanja koje je iz tog razloga izmijenjeno
kako bi se isključili pacijenti koji su prethodno bili izloženi
potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili
zračenju srca. U drugom dijelu ispitivanja koje je uključivalo pacijente
sa prethodnom antikancerskom terapijom, ali bez rizika za pojavu
kardiološke toksičnosti, sunitinib je uglavnom bio podnošljiv i klinički
se mogao primjenjivati u dozi od 15 mg/m²/dan po režimu 4/2. Nijedan od
ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili djelimični odgovor.
Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST
je uključen u ispitivanje sa dozom 15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Uočene
neželjene reakcije sveukupno su bile slične onima koje su zabilježene
kod odraslih (vidjeti dio 4.8).
Otvorena studija faze 2 sprovedena je na 29 pacijenata, od čega 27
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla
pacijenta (uzrasta 18 do 19 godina), sa gliomom visokog gradusa (HGG)
ili ependimomom. Studija je završena u vrijeme planirane međuanalize
zbog nepostojanja kontrolne grupe. Medijana PFS bila je 2,3 mjeseca u
HGG grupi i 2,7 mjeseci u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog
preživljavanja (OS) bila je 5,1 mjesec u HGG grupi i 12,3 mjeseca u
grupi sa ependimomom. Najčešće neželjene reakcija (≥ 10%) povezane sa
primjenom lijeka, u obje grupe kombinovano, bile su smanjenje broja
neutrofila (6 pacijenata – 20,7%) i intrakranijalna hemoragija (3
pacijenta – 10,3%) (vidjeti dio 4.8).
Podaci iz studije Faze 1/2 sprovedene sa oralno primijenjenim
sunitinibom kod 6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta 13 do 16
godina) koji su sunitinib primali u režimu 4/2, u dozama od 15 do 30
mg/m² dnevno, kao i dostupni publikovani podaci (20 pedijatrijskih
pacijenata i 1 mlađi odrasli pacijent sa GIST) ukazuju da primjena
sunitiniba dovodi do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 pacijenata
(69,2%), bilo nakon neuspjeha/intolerancije imatiniba (16 stabilnih
pacijenata od ukupno 21) ili primjena lijeka de novo/nakon operacije (2
stabilna pacijenta od ukupno 5). U studiji Faze 1/2, od ukupno 6
pacijenata, kod 3 pacijenta je došlo do stabilizacije bolesti, a kod 3
do progresije (pri tome je 1 pacijent primao neoadjuvantnu terapiju, a 1
je primao adjuvantni imatinib). U istoj studiji kod 4 od 6 pacijenata
(66.7%) zabilježene su neželjene rakcije 3.-4. stepena težine (Stepen 3
– hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod po jednog
pacijenta i Stepen 4 neutropenija kod jednog pacijenta). Sem toga, u
publikaciji su prijavljene sljedeće neželjene reakcije Stepena 3 kod 5
pacijenata: zamor (2 pacijenta), gastrointestinalne neželjene reakcije
(uključujući dijareju) (2), holecistitis (1), hipertiroidizam (1) i
mukozitis (1).
Populaciona PK i PK/PD analiza je sprovedena sa ciljem da se
ekstrapolira PK i ključne krajnje tačke za bezbjednost i efikasnost
sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta 6-17 godina).
Ova analiza je zasnovana na podacima koji su prikupljeni od odraslih
osoba sa GIST ili solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa
solidnim tumorima. Na osnovu modeling analize, mlađi uzrast i manja
tjelesna veličina nijesu negativno uticali na bezbjednost i efikasnost
izloženosti sunitinibu u plazmi. Na odnos koristi/rizika za sunitinib
nije negativno uticao mlađi uzrast ili manja tjelesna veličina i
uglavnom je zavisio od izloženosti lijeka u plazmi.
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu predaje rezultata
ispitivanja lijeka Sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije
u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, “clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma,
renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio
4.2).
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu predaje rezultata
ispitivanja lijeka Sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije
u terapiji gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev
neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feohromocitoma) (vidjeti dio 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i
266 pacijenata sa solidnim tumorima.
Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa
svim tipovima solidnih tumora i zdravih dobrovoljaca.
U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrijednosti PIK i Cmax rastu
proporcionalno primijenjenoj dozi.
Poslije ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumuliše 3-4 puta, a
njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotežnom
stanju sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za
10 do 14 dana. Četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i
njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 ng/ml: to su ciljne
koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje
inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze
tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni
metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti lijeku. Nijesu opisane
značajne promjene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog
metabolita poslije ponovljene dnevne primjene lijeka ili poslije
ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.
Resorpcija
Poslije oralne primjene sunitiniba, vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do 12 sati (tmax) poslije
primjene doze.
Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.
Distribucija
Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za
proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib,
odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo
zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za
sunitinib bio je veliki – 2230 litara, što ukazuje na njegovu
distribuciju u tkiva.
Metaboličke interakcije
Preračunate in vitro vrijednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP)
izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo vjerovatno da sunitinib
i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom
klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se
metabolišu pomoću ovih nabrojanih izoenzima.
Biotransformacija
Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 (izoforme enzima citohrom
P450) i tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil
sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima. Istovremenu
primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba
izbjegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti
izmijenjena (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Eliminacija
Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje
nepromijenjenog lijeka i njegovih metabolita 16% od primijenjene doze.
Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance
identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost sunitiniba i
primarnog metabolita u objedinjenim (pooled) uzorcima plazme iznosila je
91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu 73,8% od ukupne
radioaktivnosti. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu,
ali generalno uzevši, nijesu otkriveni u plazmi. Totalni oralni klirens
bio je 34-62 l/h. Poslije oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca,
poluvrijeme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil
metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za
primarni aktivni metabolit.
Istovremena primjena sa ljekovima koji su inhibitori BCRP
In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji
A6181038 istovremena primjena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela
do klinički značajnog efekta na Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog lijeka
(sunitinib + metabolit) (vidjeti dio 4.5). Ova otvorena, multicentrična
studija faze 1/2 je ispitivala bezbjednost/podnošljivost, maksimalnu
podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa
gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg
dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohort 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7]
dnevno tokom 4 nedjelje, praćeno dvonedjeljnim prekidom terapije) kada
se istovremeno primjenjuju procjenjivana je kao sekundarni cilj
terapije. Promjene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nijesu bile
klinički značajne i nijesu ukazivale na lijek-lijek interakcije.
Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (tj. N=4+7), a
varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umjereno
velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke
lijek-lijek interakcije iz ove studije.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri.
Sistemska izloženost poslije jedne doze sunitiniba bila je slična kod
osoba sa blago do umjereno izraženim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale normalnu
funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom
funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).
U ispitivanja pacijenata sa kancerom nijesu bili uključeni pacijenti kod
kojih su vrijednosti ALT ili AST bile > 2,5 x od gornjih granica
normalnih vrijednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN), ili >5,0 x ULN
zbog metastaza u jetri.
Oštećenje funkcije bubrega
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens
(CL/F) sunitiniba ne mijenja sa klirensom kreatinina u procijenjenom
opsegu (42-347 ml/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze
sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškom insuficijencijom
bubrega (CLcr <30 ml/min) u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega (CLcr>80 ml/min). Iako se sunitinib i njegov primarni
metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi
bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za
47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju
sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Tjelesna masa, performans skor
Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da
nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase ili performans
ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
Pol
Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% niži klirens
(CL/F) sunitiniba od muškaraca: ipak, ova razlika ne zahtijeva
prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je
ograničeno (vidjeti dio 4.2). Završene su populaciona PK analiza za
objedinjene (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim
tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je
postepena modeling analiza varijabli kako bi se procijenio značaj
uzrasta i veličine tijela (ukupna tjelesna masa ili površina tijela) kao
i ostalih varijabli za važne PK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih
metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom
tijela, uzrast je bio značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba
(što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata niži je prividni
klirens). Slično, površina tijela je bila značajna varijabla za prividni
klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tijela niži je
prividni klirens).
Sem toga, na osnovu integrisane populacione PK analize objedinjenih
podataka iz 3 pedijatrijske studije (2 pedijatrijske studije sa solidnim
tumorima i 1 pedijatrijska GIST studija; uzrast 6 do 11 godina i 12 do
17 godina), bazalna vrijednost površine tijela (BSA) je bila značajna
varijabla za prividni klirens sunitiniba i njegovog metabolita. Na
osnovu ove analize očekuje se da doze od približno 20 mg/m² dnevno, kod
pedijatrijskih pacijenata sa vrijednostima BSA od 1,10 do 1,87 m²,
dovedu do izloženosti sunitinibu i aktivnom metabolitu (75 – 125 % AUC)
koja odgovara izloženosti kod odraslih pacijenata sa GIST kod kojih se
sunitinib primjenjuje u dozi od 50 mg dnevno, po režimu 4/2 (AUC 1233
ng.hr/ml).
U pedijatrijskim studijama, početna doza sunitiniba iznosila je 15 mg/m²
(bazirano na maksimalno tolerabilnoj dozi iz studije Faze 1 sa
povećanjem doze, vidjeti dio 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata sa
GIST, ova doza je povećana na 22,5 mg/m², a potom na 30 mg/m², na osnovu
individualne bezbjednosti/podnošljivosti (nije prekoračena ukupna dnevna
doza od 50 mg). Na osnovu objavljenih literaturnih podataka, početna
doza kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST kretala se od 16,6 mg/m² do
36 mg/m², i bila je povećavana do maksimalne doze od 40,4 mg/m² (nije
prekoračena ukupna dnevna doza od 50 mg).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama lijeka na pacovima i
majmunima u trajanju do 9 mjeseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo
lijeka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv
kod majmuna), nadbubrežne žlijezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija
kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posljedičnom fibrozom samo kod
pacova), hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i
limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih čvorova), egzokrini
pankreas (degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih
ćelija), pljuvačne žlijezde (acinusna hipertrofija), zglobovi
(zadebljanje ploče rasta), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj
folikula). Sve promjene odigrale su se pri klinički relevantnim
koncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u drugim
studijama su produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula
testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u GIT i
oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija prednjeg režnja hipofize. Za
promjene uterusa (atrofija endometrijuma) i ploče rasta (zadebljanje
fize ili displazija hrskavice) smatra se da su posljedica farmakološkog
dejstva lijeka. Najveći broj ovih promjena bio je reverzibilan nakon 2
do 6 nedjelja bez terapije.
Genotoksičnost
Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in
vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa
metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije
izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne
krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma)
opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima
in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije.
Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u
uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog
metabolita.
Karcinogenost
U jednomjesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200
mg/kg/dnevno) kontinuiranim dnevnim doziranjem putem gastrične sonde kod
rasH2 transgenih miševa zabilježeni su karcinom i hiperplazija
Brunerovih žlijezda duodenuma pri primjeni najviše doze (200
mg/kg/dnevno).
Šestomjesečna studija kancerogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50]
mg/kg/dnevno) sprovedena je svakodnevnom primjenom putem gastrične sonde
kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana
incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze
zabilježeni su pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dnevno nakon jednomjesečnog ili
šestomjesečnog trajanja terapije (≥ 7,3 puta veće od PIK kod pacijenata
koji su primali preporučenu dnevnu dozu).
U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33;
1 ili 3 mg/kg/dnevno), primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon
čega je slijedio sedmodnevni period bez primjene lijeka dovela je do
povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod
mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon > 1 godine primjene ( ≥
7,8 puta veće od PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu
dozu). Karcinom Brunerovih žlijezda duodenuma javljao se pri dozama ≥ 1
mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka, dok je
hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlijezdama želuca pri
dozama od 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka. Ove promjene javljale su se pri
vrijednosti PIK koji je bio ≥ 0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od onog kod
pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna
relevantnost nalaza o neoplastičnim promjenama kod rasH2 transgenih
miševa i pacova u studijama kancerogenosti za humanu populaciju.
Reproduktivna toksičnost i razvojna toksičnost
Nijesu opisani efekti na fertilitet mužjaka i ženki u studijama
reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u
studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i
majmunima, bili su zapaženi efekti na fertilitet ženki u obliku
folikularne atrezije, degeneracije žutog tijela, promjena endometrijuma
i smanjenja težine uterusa i jajnika pri klinički relevantnim nivoima
ekspozicije. Efekti na fertilitet mužjaka kod pacova opisani su kao
tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao
i koloidna deplecija u prostati i sjemenim vezikulama. Ovi efekti su
opisani pri nivoima lijeka u plazmi koji su bili 25 puta veći od
sistemske izloženosti kod ljudi.
Kod pacova, embriofetalni mortalitet bio je manifestovan kao značajno
smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje
broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka mladunčadi
kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od
sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje težine gravidnog
uterusa i broja živih fetusa bilo je posljedica povećanja broja
resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja
izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženki pri izloženosti lijeku
koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Primjena
sunitiniba u dozama ≥ 5 mg/kg/dnevno kod pacova tokom organogeneze
izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence
malformacija fetalnog skeleta, predominantno kao usporena osifikacija
torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri izloženosti koja je
bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića,
defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascjepa
usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta veća od sistemske
izloženosti kod ljudi.
Primjena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dnevno) ispitivana je u
studijama prije i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova.
Povećanje tjelesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i
laktacije pri dozama ≥ 1 mg/kg/dnevno ali nije uočena reproduktivna
toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/dnevno (očekivana izloženost ≥
2,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).
Smanjena tjelesna masa novorođenčadi primijećena je u periodu prije i
poslije prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dnevno. Nije uočena
toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/ dnevno (približna
izloženost ≥ 0,9 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu
dnevnu dozu).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Misvenol, 12,5 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilenglikol.
Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilenglikol.
Misvenol, 50 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilenglikol.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja, čuvati u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Alu blister koji sadrži 14 kapsula
tvrdih.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera
(ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Nosilac dozvole:
GLK pharma d.o.o. Podgorica
ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Misvenol, kapsula, tvrda,12,5 mg, blister, 28 kapsula, tvrdih:
2030/22/3838 - 5580
Misvenol, kapsula, tvrda, 25 mg, blister, 28 kapsula, tvrdih:
2030/22/3839 - 5581
Misvenol, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 28 kapsula, tvrdih:
2030/22/3840 - 5582
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Misvenol, 12,5 mg, kapsula, tvrda
Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrda
Misvenol, 50 mg, kapsula, tvrda
INN: sunitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Misvenol, 12,5 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 12,5 mg sunitiniba.
Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 25 mg sunitiniba.
Misvenol, 50 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg sunitiniba.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Misvenol, 12,5 mg, kapsula, tvrda
Tvrde želatinske kapsule veličine 4, sa kapicom i tijelom narandžaste
boje na kome je bijelim mastilom odštampana oznaka „SB 12,5“i bijela
linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.
Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrda
Tvrde želatinske kapsule veličine 3, sa kapicom karamel boje i tijelom
narandžaste boje na kome je bijelim mastilom odštampana oznaka „SB 25“i
bijela linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.
Misvenol, 50 mg, kapsula, tvrda
Tvrde želatinske kapsule veličine 1, sa kapicom i tijelom karamel boje
na kome je bijelim mastilom odštampana oznaka „SB 50“ i bijela linija,
punjene granulama žute do narandžaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Gastrointestinalni tumori strome, tj. gastrointestinalni stromalni
tumori (GIST)
Lijek Misvenol je indikovan za liječenje neoperabilnog i/ili
metastatskog malignog gastrointestinalnog tumora strome (GIST) kod
odraslih pacijenata poslije neuspješnog liječenja imatinibom, usljed
rezistencije ili intolerancije.
Metastatski karcinomi bubrežnih ćelija (engl. metastatic renal cell
carcinoma, MRCC)
Lijek Misvenol je indikovan za liječenje uznapredovalog i/ili
metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.
Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine
tumours, pNET)
Lijek Misvenol je indikovan za liječenje neoperabilnih ili metastatskih,
dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod
odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Misvenol treba da započne ljekar koji ima iskustva u
primjeni citotoksičnih ljekova.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Misvenol za liječenje GIST i MRCC je pojedinačna
oralna doza od 50 mg dnevno, tokom četiri uzastopne nedjelje, nakon čega
slijedi dvonedjeljni period odmora (režim 4/2), da bi se postigao
kompletni ciklus od 6 nedjelja.
Preporučena doza lijeka Misvenol za liječenje pNET je oralna doza od
37,5 mg dnevno, bez planiranog perioda odmora.
Podešavanje doza
Bezbjednost i podnošljivost
Za liječenje GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama
od 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Dnevna
doza ne smije da bude veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.
Za liječenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od
12,5mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Najveća
doza primijenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.
Uzimajući u obzir individualnu bezbjednost i podnošljivost mogući su
privremeni prekidi doziranja.
Inhibitori/induktori CYP3A4
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima
CYP3A4 kao što je rifampicin (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ukoliko to
nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba povećava postepeno
u dozama od 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5
mg dnevno za liječenje pNET) na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti
lijeka.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim
inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba smanji
na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 25 mg
dnevno za liječenje pNET na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti
lijeka.
Treba razmotriti izbor drugog lijeka za istovremenu primjenu koji je bez
ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Misvenol kod pacijenata uzrasta do 18
godina nije utvrđena.
Trenutno dostupni ograničeni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i
5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Stariji
Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama
koji su liječeni sunitinibom bila je u dobu 65 godina ili stariji od 65
godina. Nije zapažena značajna razlika u bezbjednosti i efikasnosti
lijeka između mlađih i starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata
sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i
B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primjena kod
tih pacijenata ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD)
koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na
individualnoj bezbjednosti i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Lijek Misvenol je lijek za oralnu upotrebu. Lijek Misvenol se može uzeti
sa hranom ili bez nje.
Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu
lijeka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sljedećeg
dana.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Istovremenu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati,
zato što mogu sniziti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti djelove
4.2 i 4.5).
Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati,
zato što mogu povisiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti
djelove 4.2 i 4.5).
Poremećaji kože i tkiva
Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose ili kože može nastati
tokom liječenja sunitinibom. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti
suvoća kože, zadebljanje ili pukotine kože, plikovi ili osip na
dlanovima i tabanima.
Gore navedene reakcije nijesu kumulativne, obično su reverzibilne i
generalno se zbog njih ne obustavlja liječenje. Prijavljivani su
slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom reverzibilni nakon
prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške kožne reakcije,
uključujući slučajeve eritema multiforme (EM), slučajeve koji ukazuju na
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN),
od kojih su neke bile sa fatalnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi i
simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni kožni osip sa plikovima
ili lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se
potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne smije ponovo
započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijentima
je ponovo uvođen sunitiniba u terapiju u nižoj dozi nakon povlačenja
reakcije; neki od ovih pacijenata su istovremeno primali terapiju
kortikosteroidima ili antihistaminicima (vidjeti dio 4.8).
Hemoragija i krvarenje tumora
Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili fatalni, zabilježeni u
kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja, uključili su
hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kao i
cerebralne hemoragije (vidjeti dio 4.8).
Rutinska procjena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu
krvnu sliku i fizikalni pregled.
Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija poslije primjene
lijeka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim
tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su
bili teški, ali veoma rijetko fatalni.
Zabilježeni su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa
nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih događaja su bili fatalni.
Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori
pluća, mogu se manifestovati kao teška i po život ugrožavajuća
hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih
su neki imali fatalni ishod, zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i
prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su
liječeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Lijek Sunitinib
nije odobren za primjenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.
Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr.
varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu
sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni
pregled.
Gastrointestinalni poremećaji
Dijareja, nauzeja/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i
stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane neželjene
gastrointestinalne reakcije; takođe je prijavljena pojava ezofagitisa
(vidjeti dio 4.8).
Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje
zahtijevaju liječenje obuhvata primjenu ljekova antiemetičkog dejstva,
antidijaroike ili antacide.
Ozbiljne, ponekad fatalne gastrointestinalne komplikacije uključujući
gastrointestinalnu perforaciju zabilježene su kod pacijenata sa
intraabdominalnim malignitetima, koji su uzimali sunitinib.
Hipertenzija
Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući
tešku hipertenziju (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni
pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi,
treba ih liječiti na odgovarajući način. Preporučuje se privremeno
obustavljanje lijeka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne
može kontrolisati ljekovima. Liječenje se ponovo započinje onda kada je
postignuta odgovarajuća kontrola hipertenzije (vidjeti dio 4.8).
Hematološki poremećaji
Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje
apsolutnog broja trombocita povezano sa primjenom sunitiniba (vidjeti
dio 4.8). Gore navedeni događaji nijesu bili kumulativni, obično su bili
reverzibilni, a generalno nijesu doveli do obustavljanja primjene
lijeka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio fatalan,
ali rijetki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući
krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane
neutropenijom, zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja lijeka.
Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi liječenja
sunitinibom.
Kompletna krvna slika treba da se uradi na početku svakog ciklusa
liječenja kod pacijenata koji primaju sunitinib (vidjeti dio 4.8).
Kardiološki poremećaji
Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju,
kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore ispod donje
granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda,
od kojih su neki slučajevi imali fatalni ishod, zabilježeni kod
pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib
povećava rizik od kardiomiopatije. Nijesu identifikovani dodatni faktori
rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na
terapiji ovim lijekom, osim efekta specifičnog za sam lijek.
Sunitinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik
za razvoj ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi
(vidjeti dio 4.8).
Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 mjeseci prije
započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda
(uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove
koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu
insuficijenciju, cerebrovaskularne događaje ili prolazni ishemijski
napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija
sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih
poremećaja u toku primjene sunitiniba, mogu imati veći rizik od razvoja
disfunkcije lijeve komore povezane sa lijekom.
Ljekarima se preporučuje da procijene rizik u odnosu na potencijalnu
korist od primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se
otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije
tokom terapije sunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim
faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarnih arterija u
anamnezi. Procjena bazalne LVEF, kao i njeno povremeno mjerenje treba
uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez
kardioloških faktora rizika, mjerenje bazalne ejekcione frakcije treba
razmotriti na početku terapije.
Ako postoji klinički manifestna kongestivna srčana insuficijencija,
preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Dozu lijeka treba smanjiti
i/ili obustaviti primjenu lijeka kod pacijenata bez klinički manifestne
kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija
promijenjena (<50% i >20% manja u odnosu na bazalne vrijednosti).
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala i Torsades de pointes zabilježeni su kod
pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala
može dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija
uključujući Torsades de pointes.
Sunitinib treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT
intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se liječe antiaritmicima ili
ljekovima koji produžavaju QT interval, ili kod pacijenata sa
relevantnim prethodno-postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili
disbalansom elektrolita. Istovremenu primjenu sunitiniba i snažnih
inhibitora CYP3A4 koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi
treba ograničiti (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).
Venski tromboembolijski događaji
Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom
zabilježeni su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući
trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.8). Slučajevi
plućne embolije sa smrtnim ishodom zabilježeni su tokom postmarketinškog
praćenja.
Arterijski tromboembolijski događaji
Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa
fatalnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su:
cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni
infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i
starost ≥65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i
prethodno tromboembolijsko oboljenje.
Aneurizma i disekcija aorte
Primjena ljekova koji inhibiraju VEGF puteve (vaskularni endotelni
faktor rasta) kod pacijenata sa ili bez hipertenzije doprinosi nastanku
aneurizme i/ili disekcije aorte. Prije početka liječenja sunitinibom
potrebno je pažljivo procijeniti rizik kod pacijenata sa postojećim
faktorima rizika kao što su hipertenzija ili ranije aneurizme.
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora,
fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznice
treba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku
trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS),
koji ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod
pacijenata kod kojih se razvije TMA primjenu sunitiniba treba obustaviti
i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primjene sunitiniba
zabilježeno je povlačenje simptoma TMA (vidjeti dio 4.8).
Tireoidna disfunkcija
Laboratorijsko mjerenje bazalnih vrijednosti tireoidne funkcije se
preporučuje kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim
hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se liječe prema važećim
medicinskim standardima kao i prije primjene lijeka Sunitinib. Tokom
terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje tireoidne funkcije na
svaka 3 mjeseca. Dodatno, pacijente treba pažljivo pratiti na znake i
simptome tireoidne disfunkcije dok su na terapiji sunitinibom, a kod
pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na
tireoidnu disfunkciju treba izvršiti laboratorijske analize tireoidne
funkcije ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave
znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba
liječiti prema važećim medicinskim standardima.
Zabilježeno je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i
kasnije u toku terapije sunitinibom (vidjeti dio 4.8).
Pankreatitis
Povišenje aktivnosti serumskih lipaza i amilaza zapaženo je kod
pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji
sunitinibom. Povišenje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije
generalno bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa
raznim tipovima solidnih tumora (vidjeti dio 4.8).
Zabilježeni su i slučajevi ozbiljnih pankreatičnih događaja, od kojih
neki sa fatalnim ishodom.
Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti
davanje sunitiniba i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost je zabilježena kod pacijenata liječenih sunitinibom.
Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa fatalnim ishodom, zabilježeni
su kod < 1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su liječeni
sunitinibom.
Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza
[ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo bilirubina) prije započinjanja
terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički
indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije
jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti
odgovarajuće potporne mjere (vidjeti dio 4.8).
Bubrežna funkcija
Prijavljeni su slučajevi oštećenja bubrega, smanjene funkcije i/ili
akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom
(vidjeti dio 4.8).
Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega,
kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći
karcinom bubrežnih ćelija, stariju dob; diabetes mellitus; postojeće
bubrežno oštećenje; srčanu insuficijenciju; hipertenziju; sepsu;
dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.
Bezbjednost kontinuirane primjene sunitiniba kod pacijenata sa umjerenom
ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.
Prijavljeni su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog
sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina prije započinjanja
terapije, a pacijente treba pratiti da ne bi došlo do razvoja ili
pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primjenu sunitiniba kod
pacijenata sa nefrotskim sindromom.
Fistula
Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju sunitinibom treba prekinuti.
Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod
pacijenata sa fistulama (vidjeti dio 4.8).
Usporeno zarastanje rana
Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja
rana.
Nijesu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na
zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se
kao mjera predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim
hirurškim zahvatima. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu
vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških
intervencija. Zato, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikih
hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni
oporavka nakon operacije.
Osteonekroza vilice
Kod pacijenata liječenih lijekom Misvenol prijavljeni su slučajevi
osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabilježena je kod pacijenata koji
su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima
intravenskim putem, za čiju primjenu je osteonekroza poznat rizik. Iz
tog razloga, lijek Misvenol i bisfosfonate (intravenski) treba
primjenjivati sa oprezom, bilo da se primjenjuju istovremeno ili jedan
za drugim.
Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor
rizika. Prije terapije lijekom Misvenol treba obaviti stomatološki
pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere. Ukoliko je
moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbjegavati kod
pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate intravenskim
putem (vidjeti dio 4.8).
Preosjetljivost/angioedem
Ukoliko zbog preosjetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti
terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku njegu (vidjeti dio
4.8).
Konvulzije
U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja,
zabilježena je pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i
znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu
leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy
syndrome, RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost,
promijenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno
sljepilo, treba da se kontrolišu ljekovima, uključujući i liječenje
hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije; poslije
popravljanja stanja, terapija može ponovo početi na osnovu mišljenja
ljekara (vidjeti dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa fatalnim ishodom, rijetko su
opisani u kliničkim ispitivanjima i zabilježeni su tokom
postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom.
Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku
rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju,
oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kisjelu reakciju urina. Ove
pacijente treba pažljivo pratiti i liječiti ukoliko je klinički
indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.
Infekcije
Zabilježene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući
i slučajeve sa fatalnim ishodom. Zabilježeni su povremeni slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, od kojih neki mogu
imati fatalni ishod (vidjeti dio 4.8).
Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba
prekinuti sa primjenom lijeka Misvenol i primijeniti odgovarajuću
terapiju.
Hipoglikemija
Tokom liječenja sunitinibom prijavljeno je sniženje nivoa glukoze u krvi
koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo
hospitalizaciju usljed gubitka svijesti. U slučaju simptomatske
hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu sunitiniba.
Nivoe glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno
provjeravati kako bi se procijenilo da li je potrebno podesiti doziranje
ljekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo na
minimum (vidjeti dio 4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija sa drugim ljekovima sprovedene su samo na odraslim
pacijentima.
Ljekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi
Efekti CYP3A4 inhibitora
Istovremena primjena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih
dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodi do
povećanja maksimalne koncentracije lijeka u krvi (Cmax) za kompleks
[sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrijednost površine
ispod krive (PIK0-∞) povećana za 51%.
Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir,
itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti
do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.
Prema tome, istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba
izbjegavati, ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa
minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.
Ako to nije moguće, dozu lijeka Misvenol treba smanjiti na minimalnu
dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za
liječenje pNET, bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (vidjeti
dio 4.2).
Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast
Cancer Resistance Protein - BCRP)
Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni
i mogućnost ove interakcije se ne može isključiti (vidjeti dio 5.2).
Ljekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi
Efekti CYP3A4 induktora
Istovremena primjena jedne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa
induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodi do smanjenja vrijednosti Cmax za
kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dok je PIK0-∞
vrijednost smanjena za 46%.
Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, ili biljni preparati
koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do sniženja
koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primjenu sa CYP3A4
induktorima treba izbjegavati ili treba razmotriti primjenu drugih
ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.
Ako to nije moguće, dozu lijeka Misvenol trebalo bi povećati u dozama od
12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno
za pNET), bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (vidjeti dio
4.2.).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primjena
sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena
(vidjeti dio 5.3).
Kontracepcija za muškarce i žene
Reproduktivno sposobne žene treba savjetovati da koriste efektivne mjere
kontracepcije i da ne zatrudne tokom primjene lijeka Misvenol.
Trudnoća
Ne postoje studije o primjeni sunitiniba kod trudnica. Studije na
životinjama pokazale su da lijek posjeduje reproduktivnu toksičnost,
uključujući izazivanje malformacija fetusa (vidjeti dio 5.3). Sunitinib
ne treba primjenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena koje ne koriste
odgovarajuće mjere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od
primjene lijeka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se lijek
Misvenol primijeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom
primjene lijeka, treba je upozoriti na potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki pacova.
Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u
mlijeko dojilja. Pošto se ljekovi obično izlučuju u mlijeko dojilja, kao
i zbog potencijala lijeka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod
odojčadi, žene koje su na terapiji lijekom Misvenol ne smiju dojiti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Misvenol ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju
vrtoglavicu tokom liječenja sunitinibom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primjenom sunitiniba, od
kojih neke mogu imati fatalni ishod, su bubrežna insuficijencija, srčana
insuficijencija, plućna embolija, perforacija želuca i crijeva i
hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija
tumora, urinarnog trakta i mozga). Najčešće neželjene reakcije bilo kog
stepena (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim
ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa,
hipertenziju, zamor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina,
stomatitis, dispepsija i povraćanje), promjenu boje kože i sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa
nastavkom terapije. Tokom liječenja se može razviti hipotireoidizam.
Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija)
se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije.
U fatalne događaje, uz one koji su navedeni prethodno u dijelu 4.4 ili
dalje u dijelu 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa
sunitinibom spadaju: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana
intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija
nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije koje su zabilježene u skupnim podacima od 7115
pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema klasi
organskih sistema, učestalosti i gradusu (NCI-CTCAE). Takođe su
obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama
nakon stavljanja lijeka u promet. U svakoj grupi učestalosti, neželjeni
efekti navedeni su prema opadajućoj ozbiljnosti.
Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sljedeći
način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000
do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (< 1/10000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 - Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima
+:-------------------+:------------------+---------------------+---------------------+:-----------------------+:-------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| organa | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Infekcije i | | Virusne | Nekrotizirajući | | |
| infestacije | | infekcije^(a) | fasciitis^(*) | | |
| | | Respiratorne | Bakterijske | | |
| | | infekcije^(b*) | infekcije^(g) | | |
| | | | | | |
| | | Apsces^(c*) | | | |
| | | | | | |
| | | Gljivične | | | |
| | | infekcije^(d) | | | |
| | | Infekcije urinarnog | | | |
| | | trakta | | | |
| | | | | | |
| | | Infekcije kože^(e) | | | |
| | | | | | |
| | | Sepsa^(f*) | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija | Limfopenija | Pancitopenija | Trombotička | |
| limfnog sistema | Trombocitopenija | | | mikroangiopatija^(h,*) | |
| | | | | | |
| | Anemija | | | | |
| | Leukopenija | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost | Angioedem | |
| | | | | | |
| imunskog sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Endokrini | Hipotireoidizam | | Hipertireoidizam | Tireoiditis | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | Smanjen | Dehidratacija | | Sindrom lize | |
| metabolizma i | apetit^(i) | Hipoglikemija | | tumora^(*) | |
| | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | Depresija | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | Vrtoglavica | Periferna | Cerebralna | Sindrom | |
| | | neuropatija | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| nervnog sistema | Glavobolja | Parestezija | hemoragija* | reverzibilne | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | Poremećaj čula | Hipoestezija | Cerebrovaskularni | posteriorne | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | ukusa^(j) | Hiperestezija | događaj* | encefalopatije* | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | Prolazni ishemijski | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | napad | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji oka | | Periorbitalni edem | | | |
| | | | | | |
| | | Edem očnih kapaka | | | |
| | | Povećana | | | |
| | | lakrimacija | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Kardiološki | | Ishemija | Kongestivna srčana | Insuficijencija | |
| poremećaji | | miokarda^(k,*) | | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | Smanjena ejekciona | insuficijencija | lijeve komore^(*) | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | frakcija^(l) | Infarkt | Torsade de | |
| | | | miokarda^(m,*) | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | Srčana | pointes | |
| | | | insuficijencija^(*) | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | Kardiomiopatija^(*) | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | Perikardijalna | | |
| | | | efuzija | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | Produženje QT | | |
+--------------------+ +---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| | | | intervala na EKG-u | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Vaskularni | Hipertenzija | Tromboza dubokih | Hemoragija | | Aneurizma i |
| poremećaji | | vena | tumora^(*) | | disekcija |
| | | | | | arterije^(*) |
| | | Naleti vrućine | | | |
| | | | | | |
| | | Crvenilo | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Plućna embolija^(*) | Plućna | | |
| torakalni i | | | hemoragija^(*) | | |
| medijastinalni | Epistaksa | Pleuralna | | | |
| poremećaji | | efuzija^(*) | Respiratorna | | |
| | Kašalj | | insuficijencija^(*) | | |
| | | Hemoptiza | | | |
| | | | | | |
| | | Dispneja u naporu | | | |
| | | | | | |
| | | Orofaringealni | | | |
| | | bol^(n) | | | |
| | | | | | |
| | | Nazalna kongestija | | | |
| | | | | | |
| | | Suvoća nazalne | | | |
| | | sluznice | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Stomatitis^(o) | Gastro-ezofagealna | Gastrointestinalna | | |
| | | | | | |
| poremećaji | Abdominalni | refluksna bolest | perforacija^(q,*) | | |
| | bol^(p) | | | | |
| | | Disfagija | Pankreatitis | | |
| | Povraćanje | | | | |
| | | Gastrointestinalna | Analna fistula | | |
| | Dijareja | | | | |
| | | hemoragija^(*) | Kolitis^(r) | | |
| | Dispepsija | | | | |
| | | Ezofagitis^(*) | | | |
| | Mučnina | | | | |
| | | Distenzija abdomena | | | |
| | Konstipacija | | | | |
| | | Nelagodnost u | | | |
| | | abdomenu | | | |
| | | | | | |
| | | Hemoragija u | | | |
| | | rektumu | | | |
| | | | | | |
| | | Krvarenje iz desni | | | |
| | | | | | |
| | | Ulceracije u ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Proktalgija | | | |
| | | | | | |
| | | Heilitis | | | |
| | | | | | |
| | | Hemoroidi | | | |
| | | | | | |
| | | Glosodinija | | | |
| | | | | | |
| | | Bol u ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Suvoća usta | | | |
| | | | | | |
| | | Flatulencija | | | |
| | | | | | |
| | | Nelagodnost u | | | |
| | | ustima | | | |
| | | | | | |
| | | Podrigivanje | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Hepatobilijarni | | | Insuficijencija | Hepatitis | |
| poremećaji | | | jetre^(*) | | |
| | | | Holecistitis^(s,*) | | |
| | | | | | |
| | | | Poremećaj funkcije | | |
| | | | | | |
| | | | jetre | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Promjena boje | Eksfolijacija kože | | Eritema muliforme^(*) | |
| potkožnog tkiva | kože^(t) | | | | |
| | | Kožne reakcije^(v) | | Stevens-Johnson-ov | |
| | Sindrom | | | | |
| | | Ekcem | | sindrom^(*) | |
| | palmarno- | | | | |
| | | Plikovi | | Gangrenozna piodermija | |
| | plantarne | | | | |
| | | Eritema | | Toksična epidermalna | |
| | eritrodizestezije | | | nekroliza^(*) | |
| | | Alopecija | | | |
| | Osip^(u) | | | | |
| | | Akne | | | |
| | Promjena boje | | | | |
| | kose | Pruritus | | | |
| | | | | | |
| | Suvoća kože | Hiperpigmenatcija | | | |
| | | kože | | | |
| | | | | | |
| | | Kožne lezije | | | |
| | | | | | |
| | | Hiperkeratoze | | | |
| | | | | | |
| | | Dermatitis | | | |
| | | | | | |
| | | Oboljenja nokta^(w) | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji | Bol u | Bol u mišićima i | Osteonekroza vilice | Rabdomioliza^(*) | |
| | ekstremitetima | kostima | | | |
| mišićno-koštanog | | | Fistula^(*) | Miopatija | |
| | Artralgija | Spazam mišića | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| | Bol u leđima | Mialgija | | | |
| tkiva | | | | | |
| | | Slabost mišića | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Poremećaji bubrega | | Bubrežna | Krvarenje u | Nefrotski sindrom | |
| i urinarnog | | insuficijencija^(*) | urinarnom traktu | | |
| sistema | | | | | |
| | | Akutna bubrežna | | | |
| | | insuficijencija^(*) | | | |
| | | | | | |
| | | Hromaturija | | | |
| | | | | | |
| | | Proteinurija | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Inflamacija | Bol u grudima | Usporeno zarastanje | | |
| | | | rana | | |
| reakcije na mjestu | mukoze | Bol | | | |
| | | | | | |
| primjene | Zamor^(x) | Bolest slična gripu | | | |
| | | | | | |
| | Edem^(y) | Jeza | | | |
| | | | | | |
| | Pireksija | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
| Ispitivanja | | Smanjenje tjelesne | Povećanje | | |
| | | mase | vrijednosti | | |
| | | | kreatinin | | |
| | | Smanjenje broja | | | |
| | | bijelih | fosfokinaze u krvi | | |
| | | | | | |
| | | krvnih zrnaca | Povećanje | | |
| | | | vrijednosti | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti lipaze | tireostimulirajućeg | | |
| | | | | | |
| | | Smanjenje broja | hormona | | |
| | | trombocita | | | |
| | | | | | |
| | | Smanjenje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | hemoglobina | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | amilaze^(z) | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | aspartat | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti alanin | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | kreatinina u krvi | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje krvnog | | | |
| | | | | | |
| | | pritiska | | | |
| | | | | | |
| | | Povećanje | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | mokraćne | | | |
| | | | | | |
| | | kisjeline u krvi | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+---------------------+------------------------+--------------+
* uključujući događaje sa smrtnim ishodom
Kombinovani su sljedeći termini:
^(a) Nazofaringitis i oralni herpes.
^(b) Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i
infekcija respiratornog trakta.
^(c)Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces
jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces,
rektalni apsces, subkutani apsces i dentalni apsces.
^(d) Ezofagealna i oralna kandidijaza.
^(e) Celulitis i infekcije kože.
^(f) Sepsa i septički šok.
^(g) Abdominalni apsces, abdminalna sepsa, divertikulitis i
osteomijelitis.
^(h) Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenijska
purpura i hemolitički uremijski sindrom.
^(i) Anoreksija i oslabljeni apetit.
^(j) Disgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa.
^(k)Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina,
okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda.
^(l) Smanjena/izmijenjena ejekciona frakcija.
^(m) Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i “tihi” infarkt
miokarda.
^(n) Orofaringealni i faringolaringealni bol.
^(o) Stomatitis i aftozni stomatitis.
^(p) Abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem
dijelu abdomena.
^(q) Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.
^(r) Kolitis i ishemijski kolitis
^(s) Holecistitis i akalkulozni holecistitis.
^(t) Žuta prebojenost kože, diskoloracija kože i poremećaj pigmenta.
^(u) Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip,
eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni
osip, makulo-papularni osip, papularni osip i osip sa svrabom.
^(v) Kožne reakcije i poremećaji kože.
^(w) Oboljenje nokta i diskoloracija.
^(x) Zamor i astenija.
^(y) Edem lica, edem i periferni edem.
^(z) Povišena amilaza.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije i infestacije
Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez
neutropenije), uključujući slučajeve sa fatalnim ishodom. Slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa (uključujući perineum) su takođe
zabilježeni, neki sa fatalnim ishodom (vidjeti takođe dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila gradusa 3 i gradusa
4 kod 10% odnosno 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno
1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata
u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita gradusa 3 i gradusa 4
zabilježeno je kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3,
kod 8,2% odnosno 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7%
odnosno 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3 (vidjeti dio 4.4).
Hemoragijski događaji su zabilježeni kod 18% pacijenata koji su primali
sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata liječenih
placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje do tada
neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa
11% pacijenata koji su liječeni interferonom-α (INF-α). Sedamnaest
(4,5%) pacijenata koji su bili liječeni sunitinibom prema 5 (1,7%)
pacijenata koji su bili na INF-α su imali krvarenja gradusa 3 ili većeg.
Od pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje MRCC refraktornog
na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući
epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u
pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali
placebo (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2%
pacijenata sa GIST.
Poremećaji imunskog sistema
Prijavljivani su slučajevi reakcija preosjetljivosti, uključujući
angioedem (vidjeti dio 4.4).
Endokrini poremećaji
Hipotireoidizam je zabilježen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata
(4%) koji su primali sunitinib u dvije studije sa MRCC refraktornim na
citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3
pacijenta (<1%) liječenih INF-α u studiji do tada neliječenog (tzv.
"naive") MRCC.
Dodatno, elevacija TSH hormona koji stimuliše štitastu žlijezdu opisana
je kod 4 pacijenta (2%) sa MRCC refraktornim na citokine. Ukupno, 7%
pacijenata u MRCC populaciji imalo je bilo kliničke bilo laboratorijske
dokaze o hipotireoidizmu koji je nastao kao posljedica terapije. Stečeni
hipotireoidizam je zabilježen kod 6,2% GIST pacijenata koji su liječeni
sunitinibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo. U
pNET studiji faze 3 hipotireoidizam je zabilježen kod 6 pacijenata
(7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1 pacijenta (1,2%) koji je primao
placebo.
Tireoidna funkcija prospektivno je praćena u dvije studije kod
pacijenata sa karcinomom dojke; lijek Misvenol nije odobren za liječenje
karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabilježen kod 15
(13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%) pacijenata na
standardnoj terapiji. Povećanje nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 1
(0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na
standardnoj terapiji.
Hipertireoidizam nije zabilježen kod pacijenata na terapiji sunitinibom,
a zabilježen je kod 1 (1,0%) pacijenta na standardnoj terapiji. U drugoj
studiji hipotireoidizam je zabilježen kod ukupno 31 (13%) pacijenta na
terapiji sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom.
Povećanje nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 12 (5,0%) pacijenata na
terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Hipertireoidizam je zabilježen kod 4 (1,7%) pacijenata na
terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Sniženje nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 3 (1,3%)
pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Povećanje nivoa T4 je zabilježeno kod 2 (0,8%) pacijenta
na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Povećanje nivoa T3 je zabilježeno kod 1 (0,8%) pacijenta
na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji
kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tireoideom su bili gradusa 1-2
(vidjeti dio 4.4).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Prijavljena je veća stopa incidencije hipoglikemijskih događaja kod
pacijenata sa pNET u poređenju sa pacijentima sa MRRC i GIST. Uprkos
tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama
nije povezana sa ispitivanim liječenjem (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja,
zabilježeno je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa
fatalnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke
dokaze sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS).
Konvulzije su zabilježene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o
metastazama u mozgu (vidjeti dio 4.4).
Kardiološki poremećaji
U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl.
left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≥ 20% i ispod donje granice
normalnih vrijednosti, zabilježeno je kod približno 2% pacijenata sa
GIST koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC refraktornim
na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Ta
smanjenja LVEF izgleda da nijesu bila progresivna i često se stanje
popravljalo tokom daljeg liječenja. U studiji kod do tada neliječenog
(tzv. "naive") MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15%
pacijenata koji su liječeni INF-α imalo je vrijednosti LVEF ispod donje
granice normalnih vrijednosti tog parametra. Kod dva pacijenta (<1%)
koji su primali sunitinib postavljena je dijagnoza kongenstivne srčane
insuficijencije.
Kod pacijenata sa GIST, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongenstivna srčana
insuficijencija’ ili ‘insuficijencija lijeve komore’, prijavljeni su kod
1,2% pacijenata koji su liječeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su
primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) fatalni srčani
događaji povezani sa terapijom zabilježeni su kod 1% pacijenata u obje
terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod
pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9% pacijenata došlo
je do pojave fatalnog infarkta miokarda kao posljedice liječenja. U
studiji faze 3 kod do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 0,6%
pacijenata koji su liječeni INF-α i 0% pacijenata koji su primali
sunitinib su imali fatalne srčane događaje. U pNET studiji faze 3 jedan
(1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je fatalnu insuficijenciju
srca povezanu sa terapijom.
Vaskularni poremećaji
Hipertenzija
Hipertenzija je bila vrlo česta neželjena reakcija koja je prijavljena u
kliničkim studijama. Doze sunitiniba bile su smanjene ili je uzimanje
lijeka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata sa
hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog
od tih pacijenata. Teška hipertenzija (> 200 mm Hg za sistolni ili 110
mm Hg za dijastolni pritisak) zabilježena je kod 4,7% pacijenata sa
solidnim tumorima. Hipertenzija je zabilježena kod približno 33,9%
pacijenata koji su uzimali sunitinib za liječenje do tada neliječenog
(tzv. "naive") MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata liječenih sa INF-α.
Teška hipertenzija zabilježena je kod 12% prethodno neliječenih
pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata liječenih
INF-α. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali
sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su
primali placebo. Teška hipertenzija je zabilježena kod 10% pacijenata sa
pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali
placebo.
Venski tromboembolijski događaji
Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom
zabilježeni su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji
su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.
Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib (i ni jedan pacijent
koji je liječen placebom) u toku GIST studije faze 3 imalo je venske
tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih
vena gradusa 3, a 2 su imala gradus 1 ili 2. Četiri od tih 7 GIST
pacijenata prekinulo je liječenje poslije prve opservacije tromboze
dubokih vena.
Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa
do tada neliječenim (tzv. "naive") MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije
sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske
događaje. Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 gradusa 2,
a 8 gradusa 4. Osam pacijenata je imalo trombozu dubokih vena: 1
pacijent gradusa 1, 2 pacijenta gradusa 2, 4 pacijenta gradusa 3 i 1
pacijent gradusa 4. U studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na
citokine, 1 pacijent koji je imao plućnu emboliju morao je da privremeno
prekine liječenje.
Tokom liječenja do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 6 pacijenata
(2%) koji su liječeni INF-α imalo je trombozu dubokih vena: 1 pacijent
(< 1%) imao je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 5 pacijenata (1%)
imalo je plućnu emboliju, svi gradusa 4.
U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su
kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5
pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi
koja je liječena placebom imalo je trombozu dubokih vena, jedan gradusa
2, a drugi gradusa 3.
Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET
registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni su
tokom postmarketinškog praćenja.
Slučajevi plućne embolije zabilježeni su kod približno 3,1% pacijenata
sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali
sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su
primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabilježena embolija pluća.
Rijetki slučajevi sa fatalnim ishodom zabilježeni su tokom
postmarketinškog praćenja.
Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 mjeseci bili su
isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom.
Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili
plućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, kod
približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su
primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.
Plućni događaji opisani su kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim
tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku
kliničkih studija.
Gastrointestinalni poremećaji
Pankreatitis je opisan povremeno (<1%) kod pacijenata koji su primali
sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primjenom lijeka
nije zabilježen u pNET studiji faze 3 (vidjeti dio 4.4).
Fatalno gastrointestinalno krvarenje zabilježeno je kod 0,98% pacijenata
koji su primali placebo u GIST studiji 3 faze.
Hepatobilijarni poremećaji
Prijavljena je disfunkcija jetre, koja može uključivati poremećaj
funkcionalnih testova jetre, hepatitis ili insuficijenciju jetre
(vidjeti dio 4.4).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, koji se obično
povlače nakon prekida terapije sunitinibom (vidjeti takođe dio 4.4).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Prijavljivani su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa
pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i
simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu liječeni standardnom
medicinskom terapijom za ovakva stanja (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom
i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom (vidjeti
dio 4.4).
Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata liječenih
lijekom Misvenol, a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali
identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito
izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u
anamnezi koje je zahtijevalo invazivne stomatološke procedure (takođe
vidjeti dio 4.4).
Ispitivanja
Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od
preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da
inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr.
produženje QT intervala).
Produženje QTc intervala preko 500 msec zabilježeno je kod 0,5%
pacijenata, a promjene u odnosu na početne vrijednosti veće od 60 msec
zabilježene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba ova
parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promjene. U
koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da
sunitinib produžava interval QTcF (Fridericia corrected QT interval).
Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji na 24
pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu
bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao
dejstvo na QTc interval (definisanog kao srednja promjena podešena za
placebo > 10 msec sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti > 15
msec) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode
korekcije osnovne vrijednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od
terapijskih (9. dana) korišćenjem obje metode korekcije osnovnih
vrijednosti. Nijedan pacijent nije imao vrijednosti QTc intervala > 500
msec. Iako je dejstvo na QTcF interval zabilježeno 3. dana 24 časa po
davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se
očekuju poslije preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije
osnovne vrijednosti istog dana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
Korišćenjem sveobuhvatnih serijskih EKG procjena u vremenskim momentima
koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće
od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i
populaciji koja je trebalo da se liječi (engl. intent to treat – ITT)
nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj.
gradusa 3 ili većem po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za
terminologiju neželjenih reakcija (engl. Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE).
Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promjena
QTcF intervala (Frederica’s correction) u odnosu na početne vrijednosti
je bila 9 msec (90% CI: 15,1 msec). Pri koncentracijama otprilike dva
puta većim od terapijskih, maksimalna promjena QTcF intervala u odnosu
na početne vrijednosti iznosila je 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec).
Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao
je maksimalnu srednju promjenu QTcF intervala od 5,6 msec u odnosu na
početne vrijednosti. Nijedan ispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc
interval od definisanog gradusom 2 (verzija 3.0 vodiča CTCAE) (vidjeti
dio 4.4).
Dugoročna bezbjednost kod MRCC
Dugoročna bezbjednost primjene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC
analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija
sprovedenih na 5739 pacijenata refraktornih na terapiju bevacizumabom i
citokinima gde je sunitinib primjenjivan kao prva linija terapije, od
kojih je 807 (14%) liječeno u periodu ≥ 2 godine do 6 godina. Kod 807
pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina
neželjenih reakcija povezanih sa terapijom inicijalno se javila tokom
prvih 6 mjeseci – godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala
ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao
tokom vremena, sa novim slučajevima zabilježenim tokom perioda od 6
godina. Produžena primjena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim
tipovima neželjenih reakcija prouzrokovanih terapijom.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil sunitiniba procijenjen je na osnovu studije
povećanja doze Faze 1, otvorene studije Faze 2, jednostruke studije Faze
1/2 i publikacija opisanih u nastavku teksta.
Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno
je na 35 pacijenata, od čega 30 pedijatrijskih (uzrasta 3 do 17 godina)
i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa refraktornim
solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu
dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju su imali neželjene reakcije na
lijek; većina ovih neželjenih reakcija je bila teška (gradus toksičnosti
≥ 3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene
reakcije su bile gastrointestinalna (GI) toksičnost, neutropenija, zamor
i povišen nivo ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija je bio
veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi
zračenju srca i antraciklinima u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima
bez prethodne izloženosti. Maksimalna podnošljiva doza sunitiniba je
određena kod pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nijesu bili
izloženi antraciklinima i zračenju srca (vidjeti dio 5.1).
Otvorena studija faze 2 sprovedena je na 29 pacijenata, od čega 27
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla
pacijenta (uzrasta 18 do 19 godina), sa
rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog gradusa (HGG) ili
ependimomom. Ni u jednoj grupi nije bilo neželjenih reakcija 5. stepena
težine. Najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) povezane sa primjenom lijeka
bile su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata – 20,7%) i
intrakranijalna hemoragija (3 pacijenta – 10,3%).
U jenostrukoj studiji faze 1/2 učestvovalo je 6 pedijatrijskih
pacijenata (uzrasta 13 do 16 godina) sa uznapredovalim neoperabilnim
GIST. Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, mučnina, sniženje
broja leukocita, neutropenija i glavobolja, svaka kod po 3 pacijenta
(50%), uglavnom 1. ili 2. stepena težine. Kod 4 od 6 pacijenata (66.7%)
zabilježene su neželjene reakcije 3.-4. stepena težine (Stepen 3 –
hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod po jednog pacijenta
i Stepen 4 neutropenija kod jednog pacijenta). U ovoj studiji nije bilo
prijavljenih ozbiljnih neželjenih reakcija ili reakcija 5.stepena
težine.
Bezbjednosni profil kod djece bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim
profilom kod odraslih osoba, kako u kliničkim studijama, tako i u
publikacijama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema specifičnog antidota za liječenje predoziranja ovim lijekom:
liječenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera. Ako je
indikovano, eliminacija neresorbovanog lijeka može se postići indukcijom
povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja;
neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u
skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom sunitiniba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX01
Mehanizam dejstva
Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su
uključeni u rast tumora, patološku angiogenezu i metastatsku progresiju
karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor
rasta porijeklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za
vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za
faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3
(FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora
neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit
ima sličnu potenciju kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i
ćelijskim testovima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinička bezbjednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u liječenju
pacijenata sa malignim GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj.
koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon liječenja imatinibom)
ili koji nijesu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio
značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primjenu), kod
pacijenata sa MRCC i kod pacijenata oboljelih od neoperabilnih pNET.
Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Time To
Tumour Progression, TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in
Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti
(engl. Progression Free Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora
(engl. Objective Response Rate, ORR) kod pacijenata sa do tada
neliječenim (tzv. "naive") MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na
citokine, kao i na preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) kod pNET.
Gastroinestinalni tumori strome
Inicijalna, otvorena studija, sa povećanjem doze sprovedena je kod GIST
pacijenata poslije neuspješnog liječenja imatinibom (medijana maksimalne
dnevne doze 800 mg) usljed rezistencije ili netolerancije. Devedest i
sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primjenom raznih doza i
režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučenog
režima liječenja u trajanju od 4 nedjelje/2 nedjelje pauze bez lijeka
(režim 4/2).
U ovoj studiji medijana TTP bilo je 34,0 nedjelja (95% CI = 22,0;46,0).
Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa studija faze 3,
sprovedena je kod GIST pacijenata koji nijesu tolerisali imatinib, ili
su imali progresiju bolesti tokom i poslije liječenja imatinibom
(medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata
podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno,
jednom dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz
studije usljed nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji
sunitinibom, dok je 105 pacijenata liječeno placebom). Primarni cilj
efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vrijeme od randomizacije
do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vrijeme unaprijed
definisane privremene interim analize (međuanalize) medijana TTP kod
pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedjelja (95% CI =
21,3;34,1), kako je procijenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedjelja
(95% CI = 16,0;32,1), kako je procijenjeno od strane nezavisne
recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata
koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedjelju (95% CI =
4,4;10,1), procijenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedjelje (95% CI =
4,4;10,0), procijenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom
preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila je statistički povoljna
za sunitinib [hazard ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290;0,831)]; rizik od
smrti je bio dvostruko veći kod pacijenata liječenih placebom u
poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.
Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbjednosti, po preporuci
nezavisnog komiteta za praćenje bezbjednosti i podataka (engl.
independent Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala
otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogućeno da primaju
sunitinib.
Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom dijelu studije,
uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.
Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su
potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazano u
tabeli 2:
Tabela 2 - Sažetak krajnjih ciljeva koje se odnose na efikasnost kod
GIST (ITT populacija)
+:--------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+
| | Dvostruko slijepa terapijaa | |
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+--------------+
| | Medijana (95% CI) | Hazard ratio | Grupa koja |
| | | | je prešla |
| | | | sa placeba |
| | | | na |
| | | | sunitinibb |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| Krajnji | Sunitinib | Placebo | (95% CI) | p-value | |
| cilj | | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Primarni | |
+---------------+--------------------------------------------------------------------------+
| TTP | |
| (nedjelje) | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Međuanaliza | 27.3 | 6.4 (4.4, | 0.329 | < 0.001 | - |
| | (16.0, | 10.0) | (0.233, | | |
| | 32.1) | | 0.466) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Finalna | 26.6 | 6.4 (4.4, | 0.339 | < 0.001 | 10.4 (4.3, |
| analiza | (16.0, | 10.0 ) | (0.244, | | 22.0) |
| | 32.1) | | 0.472) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Secondarni | |
+---------------+--------------------------------------------------------------------------+
| PFS | |
| (nedjelje)c | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Međuanaliza | 24.1 | 6.0 (4.4, | 0.333 | < 0.001 | - |
| | (11.1, | 9.9) | (0.238, | | |
| | 28.3) | | 0.467) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Finalna | 22.9 | 6.0 (4.4, | 0.347 | < 0.001 | - |
| analiza | (10.9, | 9.7) | (0.253, | | |
| | 28.0) | | 0.475) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ORR (%)d | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Međuanaliza | 6.8 (3.7, | 0 (-) | NA | 0.006 | - |
| | 11.1) | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Finalna | 6.6 (3.8, | 0 (-) | NA | 0.004 | 10.1 (5.0, |
| analiza | 10.5) | | | | 17.8) |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| OS | |
| (nedjelje)e | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Međuanaliza | - | - | 0.491 | 0.007 | - |
| | | | (0.290, | | |
| | | | 0.831) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Finalna | 72.7 | 64.9 | 0.876 | 0.306 | - |
| analiza | (61.3, | (45.7, | (0.679, | | |
| | 83.0) | 96.0) | 1.129) | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT=
planirana populacija koja je trebalo da prima terapiju (engl.
intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective
response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival);
PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival); TTP=vrijeme do progresije tumora (engl. time-to-tumour
progression).
^(a) Rezultati dvostruko slijepe terapije su iz ITT populacije i
dobijeni su primjenom centralnog radiološkog mjerenja, kako je
odgovarajuće.
^(b) Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije
placebom na terapiju lijekom Sunitinib nakon završetka slijepe faze
studije. Tačka prelaska na terapiju lijekom Sunitinib je uzeta kao
polazna tačka i analize efikasnosti su zasnovane na procjeni
istraživača.
^(c) Vrijednosti PFS korišćene u međuanalizi su ažurirane u skadu sa
ponovo izračunatim originalnim podacima.
^(d) Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrđenim
odgovorom sa 95% intervalom pouzdanosti.
^(e) Medijana nije postignuta zato što podaci još nijesu upotpunjeni.
Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedjelja i 64,9
nedjelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su
primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa
koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su
randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon toga primali terapiju
sunitinibom u otvorenom dijelu ispitivanja.
Liječenje "naive" metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija
Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala
je efikasnost i bezbjednost sunitiniba u poređenju sa terapijom INF-α
kod pacijenata sa do tada neliječenim (tzv. “naive”) MRCC. Sedam stotina
i pedeset pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su liječeni ili
sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedjelja: ciklus se sastojao od
4 nedjelje terapije sa 50 mg lijeka oralno, jednom dnevno, a zatim je
nastupila pauza od 2 nedjelje (režim 4/2) ili INF-α, koji je
primjenjivan s.c. u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedjelje, 6
miliona jedinica tokom druge nedjelje i 9 miliona jedinica treće
nedjelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedjelje.
Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mjesec (raspon: 0,4; 46,1)
za terapiju sunitinibom i 4,1 mjesec (raspon: 0,1; 45,6) za terapiju sa
IFN-α. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom (TRSAEs –
Treatment-related serious adverse events) prijavljeni su kod 23,7%
pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su
primali IFN-α. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih
događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekidi doziranja
javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141
pacijenta (39%) koji su primali IFN-α. Doze su smanjene kod 194
pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji
su primali IFN-α. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti
ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni cilj efikasnosti bilo je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana međuanaliza u
toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u
odnosu na IFN-α. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata
liječenih sunitinibom bila je 47,3 nedjelje prema 22,0 nedjelje kod
pacijenata liječenih INF-α; hazard ratio bio je 0,415 (95% CI =
0,320-0,539, p <0,001).
Drugi ciljevi efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora
(engl. Objective Response Rate, ORR), ukupno preživljavanje (engl.
Overall Survival, OS) i bezbjednost. Ključna radiološka procjena (engl.
Core radiology assessment) prekinuta je nakon postizanja primarnog cilja
efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR utvrđen na osnovu procjene
istraživača iznosio je 46% (95% CI : 41%; 51%) za grupu koja je primala
sunitinib i 12,0% (95% CI : 9%; 16%) za grupu koja je primala IFN-α
(p<0,001).
Terapija sunitinibom povezana je sa dužim preživljavanjem u poređenju sa
IFN-α. Medijana OS iznosila je 114,6 nedjelja za grupu koja je primala
sunitinib (95% CI : 100,1 ; 142,9) i 94,9 nedjelja za grupu koja je
primala IFN-α (95% CI : 77,7; 117,0), gde je hazard ratio iznosio 0,821
(95% CI : 0,673 – 1,001; p=0,0510, za nestratifikovani log-rank test).
Ukupni PFS i OS, zabilježeni u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne
radiološke laboratorijske procjene, su sažeto izloženi u tabeli 3:
Tabela 3 - Sažetak krajnjih ciljeva za efikasnost kod "naive" mRCC (ITT
populacija)
+:--------------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Sažetak preživljavanja bez | Sunitinib (N = 375) | IFN-α (N = 375) |
| progresije bolesti | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici kod kojih nije | 161 (42.9) | 176 (46.9) |
| došlo do progresije bolesti | | |
| ili smrti [n (%)] | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici kod kojih je došlo | 214 (57.1) | 199 (53.1) |
| do progresije bolesti ili | | |
| smrti [n (%)] | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS (nedjelje) |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Quartile (95% CI) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 25% | 22.7 (18.0, 34.0) | 10.0 (7.3, 10.3) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50% | 48.3 (46.4, 58.3) | 22.1 (17.1, 24.0) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 75% | 84.3 (72.9, 95.1) | 58.1 (45.6, 82.1) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nestratifikovana analiza |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio (sunitinib | 0.5268 |
| versus IFN-α) | |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI for hazard ratio | (0.4316, 0.6430) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-valuea | < 0.0001 |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Sažetak ukupnog preživljavanja |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici za koje nije | 185 (49.3) | 175 (46.7) |
| poznato jesu li umrli | | |
| | | |
| [n (%)] | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici za koje je | 190 (50.7) | 200 (53.3) |
| zabilježeno da su umrli | | |
| | | |
| [n (%)] | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| OS (nedjelje) |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Quartile (95% CI) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 25% | 56.6 (48.7, 68.4) | 41.7 (32.6, 51.6) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50% | 114.6 (100.1, 142.9) | 94.9 (77.7, 117.0) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 75% | NA (NA, NA) | NA (NA, NA) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nestratifikovana analiza |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio (sunitinib | 0.8209 |
| versus IFN-α) | |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| 95% CI for hazard ratio | (0.6730, 1.0013) |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-valuea | 0.0510 |
+---------------------------------+---------------------------------------------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval);
INF-α=interferon-alfa; ITT=populacija koja je trebalo da prima terapiju
(engl. intent-to-treat); N=broj pacijenata; NA=nije primjenljivo (engl.
not applicable); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival);
PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival).
^(a) Iz dvostranog log-rank testa.
Metastatski karcinom bubrega (MRCC) refraktoran na citokine
Studija faze 2 sa sunitinibom sprovedena je na pacijentima koji nijesu
reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-α.
Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba
oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedjelje, a zatim je terapija
obustavljena naredne 2 nedjelje da bi se završio ciklus od 6 nedjelja
(režim 4/2). Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bila je stopa
objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za
procjenu odgovora solidnih tumora (RECIST – Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors).
U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95%
CI = 24,7%;49,6%) i medijana TTP iznosila je 37,7 nedelja (95% CI =
24,0; 46,4).
Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa ispitanicima u jednoj
grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba,
sprovedena je kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine. Sto šest
(106) pacijenata primalo je najmanje jednu dozu lijeka od 50 mg prema
režimu 4/2.
Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarni cilj
uključio je TTP, trajanje odgovora (engl. Duration of Response, DR) i
OS.
U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%; 47,5%). Medijana
DR i OS još nije bila postignuta.
Neuroendokrini tumori pankreasa
Otvorena, multicentrična suportivna studija faze 2 procjenjivala je
efikasnost i bezbjednost sunitiniba, primijenjenog kao monoterapija u
dozi od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim
pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa,
stopa odgovora kao primarnog cilja iznosila je 17%.
Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko
slijepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedena je kod
pacijenata sa neoperabilnim pNET primjenom sunitiniba u monoterapiji.
Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti,
na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 mjeseci, i
randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom
dnevno bez planiranog perioda odmora (N=86) ili da primaju placebo
(N=85).
Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su prima
li sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali
ciljevi uključivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata
(engl. Patientreported Outcomes, PRO) i bezbjednost.
Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u
odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Dodatno, 49%
pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u
odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u
obje grupe imalo je metastaze na jetri.
Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primjena analoga somatostatina.
Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali
sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali
placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali
analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su primali
placebo.
Zabilježena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa
placebom u PFS procijenjenog od strane istraživača. Medijana PFS
iznosila je 11,4 mjeseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju
sa 5,5 mjeseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio: 0,418
(95% CI: 0,263; 0,662), p-vrijednost =0,0001]; slični rezultati su
zabilježeni kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene
procjene odgovora tumora, zasnovane na primjeni RECIST kriterijuma na
mjerenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4.
Hazard ratio (stopa rizika) u korist sunitiniba zabilježen je u svim
podgrupama procjenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu
prema broju prethodnih sistemskih terapija.
Ukupno 29 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u
grupi koja je primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju;
među ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,365 (95% CI
0,156; 0,857), p=0,0156. Kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je
primala sunitinib (uključujući 28 sa jednom prethodnom sistemskom
terapijom i 29 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i
kod 61 pacijenta u grupi koja je primala placebo (uključujući 25 sa
jednom prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa dvije ili više prethodnih
sistemskih terapija), hazard ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI :
0,264; 0,787), p=0,0036.
Analiza osjetljivosti PFS sprovedena je tamo gdje je progresija
zasnovana na mjerenjima tumora koja je zabilježio istraživač i gde su
svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom
ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je
konzervativnu procjenu terapijskog efekta sunitiniba i podržala je
primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% CI : 0,350;
0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija završena je prije vremena po
preporuci nezavisne Komisije za praćenje lijeka, a primarni cilj je
zasnovan na procjeni istraživača, i oba su mogla da utiču na procjenu
terapijskog efekta. Da bi se isključila pristrasnost u procjeni PFS od
strane istraživača, sproveden je slijep, nezavisan, centralni pregled
snimaka. Taj pregled je podržao procjene istraživača, kao što je
prikazano u Tabeli 4.
Tabela 4 - Rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze 3
+--------------------------+:---------:+:--------:+:--------:+:------------:+
| Parametar efikasnosti | Sunitinib | Placebo | Hazard | p-vrijednost |
| | (N=86) | (N=85) | Ratio | |
| | | | (95% CI) | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 11,4 | 5,5 | 0,418 | 0,0001^(a) |
| progresije bolesti | | | | |
| [medijana, mjeseci (95% | (7,4; | (3,6; | (0,263; | |
| CI)] na osnovu procjene | 19,8) | 7,4) | 0,662) | |
| od strane istraživača | | | | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 12,6 | 5,4 | 0,401 | 0,000066^(a) |
| progresije bolesti | | | | |
| [medijana, mjeseci (95% | (7,4; | (3,5; | (0,252; | |
| CI)] na osnovu izvedene | 16,9) | 6,0) | 0,640) | |
| procjene odgovora tumora | | | | |
| zasnovane na primjeni | | | | |
| RECIST na mjerenja | | | | |
| tumora od strane | | | | |
| istraživača | | | | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
| Preživljavanje bez | 12,6 | 5,8 | 0,315 | 0,000015 |
| progresije bolesti | | | | ^(a) |
| [medijana, mjeseci (95% | (11,1; | (3,8; | (0,181; | |
| CI)] na osnovu slijepog, | 20,6) | 7,2) | 0,546) | |
| nezavisnog, centralnog | | | | |
| pregleda procjene tumora | | | | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
| Ukupno preživljavanje | 38,6 | 29,1 | 0,730 | 0,0940 ^(a) |
| [nakon 5 godina | | | | |
| praćenja] [medijana, | (25,6; | (16,4; | (0,504; | |
| mjeseci (95% CI)] | 56,4) | 36,8) | 1,057) | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
| Stopa objektivnog | 9,3 | 0 | NA | 0,0066^(b) |
| odgovora [%, (95% CI)] | | | | |
| | (3,2, | | | |
| | 15,4) | | | |
+--------------------------+-----------+----------+----------+--------------+
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj
pacijenata; NA=nije primjenljivo (engl. Not applicable);
pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine
tumours); RECIST=kriterijumima za procjenu odgovora solidnih tumora
(RECIST – (engl. response evaluation criteria in solid tumours).
^(a) dvostrani nestratifikovani log-rank test
^(b) Fišerov test
Slika 1 - Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze 3
[]
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj
pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression-free survival); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl.
pancreatic neuroendocrine tumours)
Podaci o OS nijesu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6
mjeseci (95% CI: 20,6; nije postignuto) u grupi koja je primala
sunitinib u poređenju sa „nije postignuto” (95% CI: 15,5; nije
postignuto) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio: 0,409 (95%
CI: 0,187; 0,894), p-vrijednost = 0,0204].
Bilo je 9 smrtnih ishoda u grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni
ishod u grupi koja je primala placebo. Zapažena je statistički značajna
razlika u stopi objektivnog odgovora (ORR) u korist sunitiniba u odnosu
na placebo.
Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali
i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno liječenje
sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog
zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju
primali i ponuđeno im je otvoreno liječenje sunitinibom u produženoj
studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala
placebo prebačeno je na otvoreno liječenje sunitinibom nakon progresije
bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na završetku studije. Hazard ratio
za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji
iznosio je 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).
Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za
istraživanje i liječenje karcinoma (engl. European Organization for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC
QLQC-30) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa
zdravljem u 5 životnih aspekata (fizički, funkcionalni, kognitivni,
emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju
sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjene
simptomatske efekte.
Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom
grupom, koja je procjenjivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba,
sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim,
uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.
Sto šest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno neliječenih
pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju
sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu
kontinuiranog dnevnog režima doziranja.
Medijana PFS procijenjena od strane istraživača iznosila je 13,2
mjeseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI: 10,9; 16,7), tako i u
kohorti prethodno neliječenih pacijenata (95% CI: 7,4; 16,8).
Pedijatrijska populacija
Iskustvo sa primjenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je
ograničeno (vidjeti dio 4.2).
Ispitivanje faze 1 povećanja doze za oralni oblik sunitiniba sprovedeno
je na 35 pacijenata od kojih je bilo 30 pedijatrijskih (uzrasta 3 do 17
godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa
refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu
kao primarnu dijagnozu. Kardiološka toksičnost koja ograničava dozu je
uočena u prvoj polovini ispitivanja koje je iz tog razloga izmijenjeno
kako bi se isključili pacijenti koji su prethodno bili izloženi
potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili
zračenju srca. U drugom dijelu ispitivanja koje je uključivalo pacijente
sa prethodnom antikancerskom terapijom, ali bez rizika za pojavu
kardiološke toksičnosti, sunitinib je uglavnom bio podnošljiv i klinički
se mogao primjenjivati u dozi od 15 mg/m²/dan po režimu 4/2. Nijedan od
ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili djelimični odgovor.
Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST
je uključen u ispitivanje sa dozom 15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Uočene
neželjene reakcije sveukupno su bile slične onima koje su zabilježene
kod odraslih (vidjeti dio 4.8).
Otvorena studija faze 2 sprovedena je na 29 pacijenata, od čega 27
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla
pacijenta (uzrasta 18 do 19 godina), sa gliomom visokog gradusa (HGG)
ili ependimomom. Studija je završena u vrijeme planirane međuanalize
zbog nepostojanja kontrolne grupe. Medijana PFS bila je 2,3 mjeseca u
HGG grupi i 2,7 mjeseci u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog
preživljavanja (OS) bila je 5,1 mjesec u HGG grupi i 12,3 mjeseca u
grupi sa ependimomom. Najčešće neželjene reakcija (≥ 10%) povezane sa
primjenom lijeka, u obje grupe kombinovano, bile su smanjenje broja
neutrofila (6 pacijenata – 20,7%) i intrakranijalna hemoragija (3
pacijenta – 10,3%) (vidjeti dio 4.8).
Podaci iz studije Faze 1/2 sprovedene sa oralno primijenjenim
sunitinibom kod 6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta 13 do 16
godina) koji su sunitinib primali u režimu 4/2, u dozama od 15 do 30
mg/m² dnevno, kao i dostupni publikovani podaci (20 pedijatrijskih
pacijenata i 1 mlađi odrasli pacijent sa GIST) ukazuju da primjena
sunitiniba dovodi do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 pacijenata
(69,2%), bilo nakon neuspjeha/intolerancije imatiniba (16 stabilnih
pacijenata od ukupno 21) ili primjena lijeka de novo/nakon operacije (2
stabilna pacijenta od ukupno 5). U studiji Faze 1/2, od ukupno 6
pacijenata, kod 3 pacijenta je došlo do stabilizacije bolesti, a kod 3
do progresije (pri tome je 1 pacijent primao neoadjuvantnu terapiju, a 1
je primao adjuvantni imatinib). U istoj studiji kod 4 od 6 pacijenata
(66.7%) zabilježene su neželjene rakcije 3.-4. stepena težine (Stepen 3
– hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod po jednog
pacijenta i Stepen 4 neutropenija kod jednog pacijenta). Sem toga, u
publikaciji su prijavljene sljedeće neželjene reakcije Stepena 3 kod 5
pacijenata: zamor (2 pacijenta), gastrointestinalne neželjene reakcije
(uključujući dijareju) (2), holecistitis (1), hipertiroidizam (1) i
mukozitis (1).
Populaciona PK i PK/PD analiza je sprovedena sa ciljem da se
ekstrapolira PK i ključne krajnje tačke za bezbjednost i efikasnost
sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta 6-17 godina).
Ova analiza je zasnovana na podacima koji su prikupljeni od odraslih
osoba sa GIST ili solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa
solidnim tumorima. Na osnovu modeling analize, mlađi uzrast i manja
tjelesna veličina nijesu negativno uticali na bezbjednost i efikasnost
izloženosti sunitinibu u plazmi. Na odnos koristi/rizika za sunitinib
nije negativno uticao mlađi uzrast ili manja tjelesna veličina i
uglavnom je zavisio od izloženosti lijeka u plazmi.
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu predaje rezultata
ispitivanja lijeka Sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije
u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, “clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma,
renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio
4.2).
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu predaje rezultata
ispitivanja lijeka Sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije
u terapiji gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev
neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feohromocitoma) (vidjeti dio 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i
266 pacijenata sa solidnim tumorima.
Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa
svim tipovima solidnih tumora i zdravih dobrovoljaca.
U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrijednosti PIK i Cmax rastu
proporcionalno primijenjenoj dozi.
Poslije ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumuliše 3-4 puta, a
njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotežnom
stanju sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za
10 do 14 dana. Četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i
njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 ng/ml: to su ciljne
koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje
inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze
tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni
metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti lijeku. Nijesu opisane
značajne promjene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog
metabolita poslije ponovljene dnevne primjene lijeka ili poslije
ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.
Resorpcija
Poslije oralne primjene sunitiniba, vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do 12 sati (tmax) poslije
primjene doze.
Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.
Distribucija
Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za
proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib,
odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo
zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za
sunitinib bio je veliki – 2230 litara, što ukazuje na njegovu
distribuciju u tkiva.
Metaboličke interakcije
Preračunate in vitro vrijednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP)
izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo vjerovatno da sunitinib
i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom
klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se
metabolišu pomoću ovih nabrojanih izoenzima.
Biotransformacija
Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 (izoforme enzima citohrom
P450) i tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil
sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima. Istovremenu
primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba
izbjegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti
izmijenjena (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Eliminacija
Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje
nepromijenjenog lijeka i njegovih metabolita 16% od primijenjene doze.
Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance
identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost sunitiniba i
primarnog metabolita u objedinjenim (pooled) uzorcima plazme iznosila je
91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu 73,8% od ukupne
radioaktivnosti. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu,
ali generalno uzevši, nijesu otkriveni u plazmi. Totalni oralni klirens
bio je 34-62 l/h. Poslije oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca,
poluvrijeme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil
metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za
primarni aktivni metabolit.
Istovremena primjena sa ljekovima koji su inhibitori BCRP
In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji
A6181038 istovremena primjena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela
do klinički značajnog efekta na Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog lijeka
(sunitinib + metabolit) (vidjeti dio 4.5). Ova otvorena, multicentrična
studija faze 1/2 je ispitivala bezbjednost/podnošljivost, maksimalnu
podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa
gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg
dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohort 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7]
dnevno tokom 4 nedjelje, praćeno dvonedjeljnim prekidom terapije) kada
se istovremeno primjenjuju procjenjivana je kao sekundarni cilj
terapije. Promjene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nijesu bile
klinički značajne i nijesu ukazivale na lijek-lijek interakcije.
Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (tj. N=4+7), a
varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umjereno
velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke
lijek-lijek interakcije iz ove studije.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri.
Sistemska izloženost poslije jedne doze sunitiniba bila je slična kod
osoba sa blago do umjereno izraženim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale normalnu
funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom
funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).
U ispitivanja pacijenata sa kancerom nijesu bili uključeni pacijenti kod
kojih su vrijednosti ALT ili AST bile > 2,5 x od gornjih granica
normalnih vrijednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN), ili >5,0 x ULN
zbog metastaza u jetri.
Oštećenje funkcije bubrega
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens
(CL/F) sunitiniba ne mijenja sa klirensom kreatinina u procijenjenom
opsegu (42-347 ml/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze
sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškom insuficijencijom
bubrega (CLcr <30 ml/min) u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega (CLcr>80 ml/min). Iako se sunitinib i njegov primarni
metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi
bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za
47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju
sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Tjelesna masa, performans skor
Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da
nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase ili performans
ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
Pol
Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% niži klirens
(CL/F) sunitiniba od muškaraca: ipak, ova razlika ne zahtijeva
prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je
ograničeno (vidjeti dio 4.2). Završene su populaciona PK analiza za
objedinjene (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim
tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je
postepena modeling analiza varijabli kako bi se procijenio značaj
uzrasta i veličine tijela (ukupna tjelesna masa ili površina tijela) kao
i ostalih varijabli za važne PK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih
metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom
tijela, uzrast je bio značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba
(što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata niži je prividni
klirens). Slično, površina tijela je bila značajna varijabla za prividni
klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tijela niži je
prividni klirens).
Sem toga, na osnovu integrisane populacione PK analize objedinjenih
podataka iz 3 pedijatrijske studije (2 pedijatrijske studije sa solidnim
tumorima i 1 pedijatrijska GIST studija; uzrast 6 do 11 godina i 12 do
17 godina), bazalna vrijednost površine tijela (BSA) je bila značajna
varijabla za prividni klirens sunitiniba i njegovog metabolita. Na
osnovu ove analize očekuje se da doze od približno 20 mg/m² dnevno, kod
pedijatrijskih pacijenata sa vrijednostima BSA od 1,10 do 1,87 m²,
dovedu do izloženosti sunitinibu i aktivnom metabolitu (75 – 125 % AUC)
koja odgovara izloženosti kod odraslih pacijenata sa GIST kod kojih se
sunitinib primjenjuje u dozi od 50 mg dnevno, po režimu 4/2 (AUC 1233
ng.hr/ml).
U pedijatrijskim studijama, početna doza sunitiniba iznosila je 15 mg/m²
(bazirano na maksimalno tolerabilnoj dozi iz studije Faze 1 sa
povećanjem doze, vidjeti dio 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata sa
GIST, ova doza je povećana na 22,5 mg/m², a potom na 30 mg/m², na osnovu
individualne bezbjednosti/podnošljivosti (nije prekoračena ukupna dnevna
doza od 50 mg). Na osnovu objavljenih literaturnih podataka, početna
doza kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST kretala se od 16,6 mg/m² do
36 mg/m², i bila je povećavana do maksimalne doze od 40,4 mg/m² (nije
prekoračena ukupna dnevna doza od 50 mg).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama lijeka na pacovima i
majmunima u trajanju do 9 mjeseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo
lijeka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv
kod majmuna), nadbubrežne žlijezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija
kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posljedičnom fibrozom samo kod
pacova), hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i
limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih čvorova), egzokrini
pankreas (degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih
ćelija), pljuvačne žlijezde (acinusna hipertrofija), zglobovi
(zadebljanje ploče rasta), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj
folikula). Sve promjene odigrale su se pri klinički relevantnim
koncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u drugim
studijama su produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula
testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u GIT i
oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija prednjeg režnja hipofize. Za
promjene uterusa (atrofija endometrijuma) i ploče rasta (zadebljanje
fize ili displazija hrskavice) smatra se da su posljedica farmakološkog
dejstva lijeka. Najveći broj ovih promjena bio je reverzibilan nakon 2
do 6 nedjelja bez terapije.
Genotoksičnost
Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in
vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa
metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije
izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne
krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma)
opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima
in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije.
Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u
uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog
metabolita.
Karcinogenost
U jednomjesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200
mg/kg/dnevno) kontinuiranim dnevnim doziranjem putem gastrične sonde kod
rasH2 transgenih miševa zabilježeni su karcinom i hiperplazija
Brunerovih žlijezda duodenuma pri primjeni najviše doze (200
mg/kg/dnevno).
Šestomjesečna studija kancerogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50]
mg/kg/dnevno) sprovedena je svakodnevnom primjenom putem gastrične sonde
kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana
incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze
zabilježeni su pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dnevno nakon jednomjesečnog ili
šestomjesečnog trajanja terapije (≥ 7,3 puta veće od PIK kod pacijenata
koji su primali preporučenu dnevnu dozu).
U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33;
1 ili 3 mg/kg/dnevno), primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon
čega je slijedio sedmodnevni period bez primjene lijeka dovela je do
povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod
mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon > 1 godine primjene ( ≥
7,8 puta veće od PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu
dozu). Karcinom Brunerovih žlijezda duodenuma javljao se pri dozama ≥ 1
mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka, dok je
hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlijezdama želuca pri
dozama od 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka. Ove promjene javljale su se pri
vrijednosti PIK koji je bio ≥ 0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od onog kod
pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna
relevantnost nalaza o neoplastičnim promjenama kod rasH2 transgenih
miševa i pacova u studijama kancerogenosti za humanu populaciju.
Reproduktivna toksičnost i razvojna toksičnost
Nijesu opisani efekti na fertilitet mužjaka i ženki u studijama
reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u
studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i
majmunima, bili su zapaženi efekti na fertilitet ženki u obliku
folikularne atrezije, degeneracije žutog tijela, promjena endometrijuma
i smanjenja težine uterusa i jajnika pri klinički relevantnim nivoima
ekspozicije. Efekti na fertilitet mužjaka kod pacova opisani su kao
tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao
i koloidna deplecija u prostati i sjemenim vezikulama. Ovi efekti su
opisani pri nivoima lijeka u plazmi koji su bili 25 puta veći od
sistemske izloženosti kod ljudi.
Kod pacova, embriofetalni mortalitet bio je manifestovan kao značajno
smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje
broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka mladunčadi
kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od
sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje težine gravidnog
uterusa i broja živih fetusa bilo je posljedica povećanja broja
resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja
izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženki pri izloženosti lijeku
koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Primjena
sunitiniba u dozama ≥ 5 mg/kg/dnevno kod pacova tokom organogeneze
izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence
malformacija fetalnog skeleta, predominantno kao usporena osifikacija
torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri izloženosti koja je
bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića,
defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascjepa
usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta veća od sistemske
izloženosti kod ljudi.
Primjena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dnevno) ispitivana je u
studijama prije i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova.
Povećanje tjelesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i
laktacije pri dozama ≥ 1 mg/kg/dnevno ali nije uočena reproduktivna
toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/dnevno (očekivana izloženost ≥
2,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).
Smanjena tjelesna masa novorođenčadi primijećena je u periodu prije i
poslije prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dnevno. Nije uočena
toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/ dnevno (približna
izloženost ≥ 0,9 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu
dnevnu dozu).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Misvenol, 12,5 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilenglikol.
Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilenglikol.
Misvenol, 50 mg, kapsula, tvrda
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna;
manitol;
kroskarmeloza natrijum;
povidon K-30;
magnezijum stearat.
Sastav kapsule:
želatin;
titan dioksid (E171);
gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:
šelak;
titan dioksid (E171);
izopropil alkohol;
n-butanol;
propilenglikol.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja, čuvati u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Alu blister koji sadrži 14 kapsula
tvrdih.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera
(ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Nosilac dozvole:
GLK pharma d.o.o. Podgorica
ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Misvenol, kapsula, tvrda,12,5 mg, blister, 28 kapsula, tvrdih:
2030/22/3838 - 5580
Misvenol, kapsula, tvrda, 25 mg, blister, 28 kapsula, tvrdih:
2030/22/3839 - 5581
Misvenol, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 28 kapsula, tvrdih:
2030/22/3840 - 5582
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2022. godine