Misol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Δ Misol^(®), 50 mg, film tableta
INN: sertralin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg sertralina (u obliku sertralin
hidrohlorida).
Za spisak svih ekscipijenasa, vidjeti dio 6.1.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele boje, sa podionom crtom na
jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epizode velike depresije.
Prevencija rekurencije epizoda velike depresije.
Panični poremećaj, sa ili bez agorafobije.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 17 godina.
Socijalni anksiozni poremećaj.
Posttraumatski stresni poremećaj.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Započinjanje terapije
Depresija i opsesivno- kompulzivni poremećaj
Terapiju sertralinom treba započeti dozom od 50 mg dnevno.
Panični poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj i posttraumatski
stresni poremećaj
Terapiju treba započeti dozom od 25 mg dnevno. Nakon jedne nedjelje,
dozu treba povećati na 50 mg jednom dnevno. Pokazalo se da ovaj režim
doziranja smanjuje frekvencu ranih neželjenih efekata koji se mogu
javiti kod pacijenata sa paničnim poremećajem.
Podešavanje doze
Depresija, opsesivno-kompulzivni poremećaj, panični poremećaj, socijalni
anksiozni poremećaj i posttraumatski stresni poremećaj
Pacijenti kod kojih odgovor nije postignut dozom od 50 mg, mogu imati
koristi od povećanja doze. Dozu treba povećavati postepeno za po 50 mg u
intervalima ne kraćim od jedne nedjelje, do maksimalne dnevne doze od
200 mg. Promjene u doziranju ne treba da budu češće od jednom nedjeljno,
s obzirom na poluvrijeme eliminacije sertralina od 24 časa.
Početak terapijskog efekta može se vidjeti već tokom prvih 7 dana
terapije. Međutim, obično je potreban duži period da bi se vidio
terapijski odgovor, posebno kod opsesivno-kompulzivog poremećaja.
Terapija održavanja
Tokom dugotrajne terapije treba održavati najmanju efektivnu dozu. Dozu
treba podešavati u zavisnosti od postignutog terapijskog odgovora.
Depresija
Za prevenciju rekurencije epizoda velike depresije najčešće je potrebna
dugotrajna terapija. U većini slučajeva, preporučena doza za prevenciju
rekurencije epizoda velike depresije je ista doza koja je primjenjivana
i tokom epizode velike depresije. Pacijente koji imaju depresiju treba
liječiti dovoljno dugo, najmanje 6 mjeseci, kako bi se osiguralo
poboljšanje simptoma.
Panični poremećaj i opsesivno-kompulzivni poremećaj
Kontinuiranu terapiju paničnog poremećaja i opsesivno-kompulzivnog
poremećaja treba redovno procjenjivati, pošto nije ustanovljena
efikasnost sertralina u prevenciji relapsa u ovim poremećajima.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata treba pažljivo dozirati lijek, zato što kod
starijih osoba postoji veći rizik od razvoja hiponatremije (vidjeti dio
4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Terapiju sertralinom treba sprovoditi uz oprez kod pacijenata sa
oboljenjima jetre. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre treba
primijeniti manju dozu sertralina ili smanjiti frekvencu primjene lijeka
(vidjeti dio 4.4). Sertralin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre, zato što ne postoje klinički podaci o
primjeni u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijski pacijenti
Djeca i adolescenti sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem
Od 13-17 godina: početna doza 50 mg jednom dnevno.
Od 6-12 godina: početna doza 25 mg jednom dnevno. Doza se može povećati
do 50 mg jednom dnevno poslije jedne nedjelje.
Ukoliko je odgovor slabiji nego što se očekivalo, doza se može postepeno
povećati za po 50 mg tokom perioda od nekoliko nedjelja. Maksimalna doza
je 200 mg dnevno. Međutim, treba uzeti u obzir manju tjelesnu masu djece
u poređenju sa odraslim osobama prilikom povećanja doze iznad 50 mg na
dan. Povećanje doze treba vršiti u intervalima ne kraćim od nedjelju
dana.
Efikasnost nije dokazana kod pedijatrijskih pacijenata sa velikim
depresivnim poremećajem.
Ne postoje podaci o primjeni kod djece koja su mlađa od 6 godina
(vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Sertralin treba primjenjivati jednom dnevno, ujutro ili uveče.
Sertralin tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Nagli prekid terapije sertralinom treba izbjegavati. Pri prekidu
terapije sertralinom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od
najmanje jedne do dvije nedjelje da bi se smanjio rizik od pojave
simptoma obustave lijeka (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Ukoliko se jave
nepodnošljivi simptomi nakon smanjenja doze ili prekida terapije, treba
razmotriti ponovno uvođenje prethodno primjenjivane doze. Zatim, ljekar
može nastaviti sa smanjenjem doze, ali postepenije.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1
Istovremena primjena ireverzibilnih inhibitora monoamino oksidaze (MAOI)
je kontraindikovana usljed rizika od serotoninskog sindroma sa
simptomima agitacije, tremora i hipertermije. Terapija sertralinom se ne
smije započeti najmanje 14 dana nakon prekida terapije ireverzibilnim
MAO inhibitorima. Takođe, terapija sertralinom se mora prekinuti
najmanje 7 dana prije započinjanja terapije ireverzibilnim MAO
inhibitorima (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa pimozidom je kontraindikovana (vidjetidio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Serotoninski sindrom (SS) ili neuroleptički maligni sindrom (NMS)
Razvoj potencijalno po život ugrožavajućih sindroma poput serotoninskog
sindroma (SS) ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) je zabilježen
prilikom primjene SSRI ljekova (selektivnih inhibitora preuzimanja
serotonina), uključujući terapiju sertralinom. Rizik od pojave SS ili
NMS prilikom primjene SSRI ljekova je veći kod istovremene primjene
ostalih serotonergičkih ljekova (uključujući druge serotonergičke
antidepresive, triptane) sa ljekovima koji djeluju na metabolizam
serotonina (uključujući MAO inhibitore kao što je metilensko plavo),
antipsihoticima i drugim antagonistima dopamina, kao i sa opioidnim
ljekovima. Pacijente je potrebno nadzirati u cilju otkrivanja znakova i
simptoma SS ili NMS sindroma (vidjeti dio 4.3).
Prelaz sa SSRI ljekova, antidepresiva ili ljekova za liječenje
opsesivnog poremećaja na sertralin
Postoje ograničena iskustva iz kontrolisanih studija u pogledu
optimalnog usklađivanja prelaza sa SSRI, antidepresiva i ljekova za
liječenje opsesivnog poremećaja na sertralin. Treba postupati pažljivo
uz obazrivu medicinsku procjenu kad se prelazi na sertralin, naročito sa
ljekova dugog dejstva kao što je fluoksetin.
Ostali serotonergički ljekovi, npr. triptofan, fenfluramin i 5-HT
agonisti
Istovremena primjena sertralina i ostalih ljekova koji pojačavaju efekte
serotonergičke neurotransmisije, kao što su amfetamini, triptofan,
fenfluramin, 5-HT agonisti ili biljni lijek kantarion, treba da se
sprovodi sa oprezom i da se izbjegava kad god je moguće zbog mogućih
farmakodinamskih interakcija.
Produženje QTc intervala/Torsade de Pointes (TdP)
Tokom postmarketinške primjene sertralina prijavljeni su slučajevi
produženja QTc intervala i Torsade de Pointes (TdP). Većina prijavljenih
slučajeva se javila kod pacijenata sa drugim faktorima rizika za
produženje QTc intervala, odnosno za razvoj TdP. Iz tog razloga
sertralin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa prisutnim
faktorima rizika za produženje QTc intervala.
Pacijenti sa rijetkim nasjlednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne
smeju koristiti ovaj lijek.
Aktivacija manije/hipomanije
Simptomi manije/hipomanije su zabilježeni kod malog broja pacijenata
liječenih ostalim antidepresivima i ljekovima za liječenje opsesivnog
poremećaja, uključujući sertralin. Zbog toga se sertralin mora
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u anamnezi imaju epizode
manije/hipomanije. Neophodan je pažljiv medicinski nadzor. Ukoliko
pacijent uđe u maničnu fazu, treba prekinuti primjenu sertralina.
Shizofrenija
Može doći do pogoršanja psihotičnih simptoma kod pacijenata sa
shizofrenijom.
Konvulzije
Konvulzije se mogu javiti u toku liječenja sertralinom: primjenu
sertralina treba izbjegavati kod pacijenata sa nestabilnom epilepsijom,
a pacijente sa epilepsijom koja je pod kontrolom treba pažljivo
nadgledati. Primjenu sertralina treba prekinuti kod svakog pacijenta kod
koga se pojave konvulzije.
Suicid, suicidalne misli/pokušaj suicida ili kliničko pogoršanje
Depresija je udružena sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Navedeni
rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. Kako se poboljšanje
ne mora javiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja ili duže,
potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenta do pojave poboljšanja.
Opšte kliničko iskustvo pokazuje da se rizik od suicida može povećati
tokom ranih faza oporavka.
Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje sertralin takođe mogu
biti udružena sa povećanim rizikom od pojave događaja povezanih sa
suicidom. Dodatno, navedena stanja mogu biti u komorbiditetu sa velikim
depresivnim poremećajem. Stoga, tokom liječenja pacijenata sa drugim
psihijatrijskim poremećajima neophodno je primijeniti iste mjere opreza
koje se primjenjuju tokom liječenja pacijenata sa velikim depresivnim
poremećajem.
Poznato je da povećan rizik od nastanka suicidalnih misli ili pokušaja
suicida postoji kod pacijenata koji u anamnezi imaju događaje povezane
sa suicidom, kao i kod onih kod kojih su se suicidalne ideje prije
primjene terapije ispoljile u značajnom stepenu, tako da se tokom
primjene terapije savjetuje pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Meta-analiza placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja primjene
antidepresiva kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima
ukazala je na postojanje povećanog rizika od pojave suicidalnog
ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina tokom terapije
antidepresivima u poređenju sa placebom.
Neophodno je pažljivo praćenje pacijenata tokom primjene lijeka, posebno
pacijenata sa povećanim rizikom i u ranoj fazi liječenja ili nakon
promjene doza. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da je
potrebno pratiti eventualne pojave kliničkog pogoršanja, suicidalnog
ponašanja ili misli, kao i neuobičajenih promjena ponašanja, i treba ih
upozoriti da se, ukoliko dođe do pojave navedenih simptoma, hitno jave
ljekaru.
Pedijatrijska populacija
Sertralin ne treba primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih
od 18 godina, osim za liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja kod
pacijenata uzrasta 6-17 godina. Suicidalno (pokušaj suicida i suicidalne
misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresivnost,
suprotstavljanje i ljutnja) su u kliničkim ispitivanjima mnogo češće
zapaženi kod djece i adolescenata koji su liječeni antidepresivima u
odnosu na one koji su primali placebo. Ukoliko se ipak na osnovu
kliničke potrebe donese odluka o primjeni lijeka, treba pažljivo pratiti
eventualnu pojavu suicidalnih simptoma kod ovih pacijenta. Pored toga,
nema podataka koji se odnose na dugotrajnu bezbjednost kod djece i
adolescenata u odnosu na rast, sazrijevanje, kognitivni i bihevioralni
razvoj. Nekoliko slučajeva usporenog rasta i odloženog puberteta su
prijavljeni postmarketinški. Klinički značaj i uzročno-posljedična veza
još uvijek nijesu razjašnjeni (vidjeti dio 5.3 za odgovarajuće
pretkliničke podatke o bezbijednosti). Ljekari moraju pratiti da li
dolazi do poremećaja u navedenim sistemima kod pedijatrijskih pacijenata
koji su na dugotrajnoj terapiji.
Neuobičajeno krvarenje/hemoragija
Postoje prijave o pojavi neuobičajenih krvarenja prilikom primjene SSRI
ljekova, uključujući kožna krvarenja (ehimoza i purpura), kao i druge
hemoragijske događaje kao što su gastrointestinalno i ginekološko
krvarenje, uključujući fatalna krvarenja sa smrtnim ishodom. Oprez se
savjetuje kod pacijenata koji primaju SSRI, a naročito kod istovremene
primjene sa ljekovima za koje je poznato da utiču na funkciju trombocita
(npr. antikoagulansi, atipični antipsihotici i fenotiazini, triciklični
antidepresivi, acetilsalicilna kiselina i NSAIL), kao i kod pacijenata
sa poremećajima krvarenja u anamnezi (vidjeti dio 4.5).
Hiponatrijemija
Kao rezultat primjene SSRI ili SNRI (selektivni inhibitori preuzimanja
noradrenalina), uključujući sertralin, može doći do pojave
hiponatrijemije.
U mnogim slučajevima, hiponatrijemija se javlja kao rezultat sindroma
neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH). Prijavljeni su
slučajevi kod kojih je nivo natrijuma u serumu bio niži od 110 mmol/l.
Stariji pacijenti mogu imati veći rizik za razvoj hiponatrijemije pri
primjeni SSRI i SNRI. Takođe, pacijenti koji primaju diuretike ili iz
bilo kog drugog razloga imaju smanjeni volumen tečnosti mogu imati veći
rizik (vidjeti Upotreba kod starijih pacijenata). Treba razmotriti
prekid terapije sertralinom kod pacijenata sa simptomatskom
hiponatrijemijom i započeti odgovarajući medicinski tretman. Znaci i
simptomi hiponatrijemije uključuju glavobolju, poremećaj koncentracije,
poremećaj pamćenja, konfuziju, slabost i nestabilnost koji mogu dovesti
do pada. Znaci i simptomi kod teških i/ili akutnih slučajeva mogu
uključiti halucinacije, sinkopu, konvulzije, komu, respiratorni zastoj i
smrt.
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Simptomi obustave nakon prekida terapije javljaju se često, naročito
nakon naglog prekida terapije (vidjeti dio 4.8). U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata liječenih sertralinom, incidencija pojave
ovih reakcija iznosila je oko 23% kod pacijenata kod kojih je sertralin
isključen iz terapije, prema 12% pacijenata koji su nastavili da primaju
sertralin.
Rizik od nastanka simptoma prekida terapije zavisi od nekoliko faktora,
uključujući dužinu trajanja terapije, primijenjenu dozu, kao i brzinu
kojom se smanjuje doza. Najčešće prijavljeni simptomi u toku obustave
sertralina su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući
parestezije), poremećaji sna (nesanica, intenzivni snovi), agitacija i
anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor i glavobolja. Simptomi su
uglavnom blagi ili umjereni; kod nekih pacijenata mogu biti teški.
Obično se javljaju u toku prvih nekoliko dana po prekidu terapije, mada
su zabilježeni i slučajevi u kojima su se simptomi obustave javljali i
prilikom prve nenamjerno propuštene doze. U većini slučajeva simptomi se
spontano povlače unutar perioda od 2 nedjelje, mada u pojedinačnim
slučajevima mogu trajati i duže (2-3 mjeseca ili duže). U slučaju
prekida terapije ovim lijekom preporučuje se postepeno snižavanje doze
sertralina u periodu od nekoliko nedjelja ili mjeseci u zavisnosti od
potreba pacijenta (vidjeti dio 4.2).
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena sertralina može biti povezana sa razvojem akatizije, koja se
karakteriše subjektivnim, neprijatnim i uznemirujućim osjećajem nemira i
potrebe za kretanjem, često praćena nemogućnošću mirnog sedenja ili
stajanja. Obično nastaje u prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod
pacijenata kod kojih se razviju ovi simptomi, povećanje doze može biti
štetno.
Oštećenje funkcije jetre
Sertralin se ekstenzivno metaboliše u jetri. U farmakokinetičkoj studiji
nakon ponovljenog doziranja kod pacijenata sa blagom, stabilnom cirozom
jetre pokazano je produženje poluvremena eliminacije i oko tri puta veći
PIK i C_(max) u odnosu na zdrave ispitanike. Nijesu nađene značajne
razlike u odnosu na vezivanje za proteine plazme između ove dvije grupe.
Pri primjeni sertralina kod pacijenata sa oboljenjem jetre potreban je
oprez. Kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre treba koristiti manje doze
i duže dozne intervale. Sertralin ne treba koristiti kod pacijenata sa
teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sertralin se ekstenzivno metaboliše i u veoma maloj mjeri nepromijenjen
izlučuje urinom. U studijama kod pacijenata sa blagom do umjerenom
insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-60 ml/min) ili umjerenom
do teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 10-29 ml/min),
parametri farmakokinetike nakon ponovljenog doziranja (PIK₀₋₂₄ ili
C_(max)) nijesu bili značajno različiti u odnosu na kontrole. Doziranje
sertralina se ne mora pilagođavati prema stepenu renalne
insuficijencije.
Upotreba kod starijih
Više od 700 pacijenata (starijih od 65 godina) je učestvovalo u
kliničkim ispitivanjima. Tip i incidencija pojave neželjenih reakcija su
bile slične kao i kod mlađih pacijenata.
Primjena ljekova iz grupa SSRI i SNRI, uključujući i sertralin, bila je
povezana sa slučajevima klinički značajne hiponatrijemije kod starijih
osoba, koji mogu biti u većem riziku od nastanka ovog neželjenog
događaja (vidjeti Hiponatrijemija u dijelu 4.4).
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom, terapija ljekovima iz grupe SSRI može
dovesti do promjene u kontroli glikemije. Može biti potrebno
prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih hipoglikemijskih ljekova.
Elektrokonvulzivna terapija
Ne postoje kliničke studije u kojima se procjenjuju korist i rizik
kombinovane primjene sertralina i elektrokonvulzivne terapije.
Sok od grejpfruta
Ne preporučuje se istovremena primjena sertralina sa sokom od grejpfruta
(vidjeti dio 4.5).
Interferencija sa screening testovima za pregled urina
Kod pacijenata na terapiji sertralinom zabilježeni su lažno pozitivni
rezultati imunoloških testova za detekciju benzodiazepina u urinu.
Ovakvi rezulati se javljaju usljed nedostatka specifičnosti screening
testova. Lažno pozitivni rezultati se mogu javiti i do nekoliko dana
nakon završetka terapije sertralinom. Za razlikovanje sertralina od
benzodiazepina treba koristiti konfirmativne testove kao što je gasna
hromatografija/masena spektrometrija.
Glaukom zatvorenog ugla
Ljekovi iz grupe SSRI, uključujući sertralin, mogu imati uticaj na
veličinu zenice i dovesti do midrijaze. Usljed ovog midrijatičkog efekta
može se javiti suženje ugla oka sa posljedičnim povećanjem
intraokularnog pritiska i pojavom glaukoma zatvorenog ugla, posebno kod
pacijenata sa predispozicijom za razvoj ovih stanja. Iz tog razloga
sertralin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa glaukomom
zatvorenog ugla ili pacijenata sa glaukomom u anamnezi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovane kombinacije
Inhibitori monoamino oksidaze (MAO)
Ireverzbilni MAO inhibitori (npr. selegilin)
Sertralin se ne smije primjenjivati istovremeno sa ireverzibilnim MAO
inhibitorima kao što je selegilin. Terapija sertralinom se ne smije
započeti najmanje 14 dana nakon prekida terapije ireverzibilnim MAO
inhibitorima. Takođe, terapija sertralinom se mora prekinuti najmanje 7
dana prije započinjanja terapije ireverzibilnim MAO inhibitorima
(vidjeti dio 4.3).
Reverzibilni selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)
Usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma, kombinaciju sertralina
sa reverzibilnim selektivnim MAO inhibitorom kao što je moklobemid ne
treba primjenjivati. Po završetku terapije reverzibilnim MAO
inhibitorom, sertralin se može primijeniti nakon perioda koji je kraći
od 14 dana. Preporučuje se prekid terapije sertralinom najmanje 7 dana
prije započinjanja terapije reverzibilnim MAO inhibitorima (vidjeti dio
4.3).
Reverzibilni neselektivni MAO inhibitori (linezolid)
Antibiotik linezolid je slab reverzibilni neselektivni MAO inhibitor i
ne smije se davati pacijenatima koji su na terapiji sertralinom (vidjeti
dio 4.3).
Ozbiljne neželjene reakcije su zabilježene kod pacijenata koji su
neposredno po prekidu primjene MAO inhibitora (kao što je metilensko
plavo) započeli terapiju sertralinom, odnosno koji su neposredno po
prestanku primjene sertralina započeli terapiju MAO inhibitorom. Ove
reakcije su obuhvatale tremor, mioklonus, dijaforezu, mučninu,
povraćanje, crvenilo, vrtoglavicu i hipertermiju (sa simptomima koji
podsjećaju na neuroleptički maligni sindrom), zatim konvulzije i smrt.
Pimozid
Povišene koncentracije pimozida za oko 35% zabilježene su u studiji sa
malom pojedinačnom dozom pimozida (2 mg) pri istovremenoj primjeni
sertralina. Ove povišene koncentracije lijeka nijesu bile praćene
promjenama u EKG-u. Iako su mehanizmi ove interakcije nepoznati, zbog
male terapijske širine pimozida, kontraindikovana je istovremena
primjena sertralina i pimozida (vidjeti dio 4.3).
Kombinacije koje se ne preporučuju
Depresori CNS i alkohol
Istovremena primjena 200 mg sertralina dnevno nije potencirala efekte
alkohola, karbamazepina, haloperidola ili fenitoina na kognitivne i
psihomotorne funkcije kod zdravih osoba; međutim, istovremena upotreba
sertralina i alkohola se ipak ne preporučuje.
Ostali serotonergički ljekovi
Vidjeti dio 4.4.
Oprez je takođe potreban kada se sertralin primjenjuje istovremeno sa
fentanilom (datim u opštoj anesteziji ili za terapiju hroničnog bola),
ostalim serotonergičkim ljekovima (uključujući druge serotonergičke
antidepresive, triptane) i drugim opioidnim ljekovima.
Posebne mjere opreza
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Rizik od produženja QTc intervala i/ili ventrikularnih aritmija (npr.
TdP) može se povećati prilikom istovremene primjene drugih ljekova koji
produžavaju QTc interval (npr. neki antipsihotici i antibiotici)
(vidjeti dio 4.4).
Litijum
U placebo-kontrolisanim studijama na zdravim dobrovoljcima, istovremena
primjena sertralina i litijuma nije značajno uticala na farmakokinetiku
litijuma, ali jeste pojačavala tremor u odnosu na placebo, ukazujući na
farmakodinamsku interakciju. Kad se istovremeno sertralin primjenjuje sa
ljekovima kao što je litijum, koji mogu djelovati preko serotonergičkih
mehanizama, pacijenta treba adekvatno kontrolisati.
Fenitoin
Placebo-kontrolisana studija na zdravim dobrovoljcima ukazuje da
hronična primjena sertralina u dozi od 200 mg/dan ne izaziva klinički
značajnu inhibiciju metabolizma fenitoina. Ipak, prijavljeni su
slučajevi značajnog povećanja koncentracije fenitoina pri primjeni
sertralina, pa se preporučuje praćenje koncentracije fenitoina u plazmi
nakon početka terapije sertralinom, sa odgovarajućim podešavanjem doze
fenitoina. Osim toga, istovremena primjena fenitoina može izazvati
sniženje koncentracije sertralina u plazmi. Ne može se isključiti ni
mogućnost sniženja koncentracije sertralina u plazmi prilikom
istovremene primjene drugih CYP3A4 induktora kao što su fenobarbital,
karbamazepin, kantarion i rifampicin.
Triptani
Bilo je rijetkih postmarketinških prijava koje opisuju da su pacijenti
imali slabost, hiperrefleksiju, poremećaj koordinacije, konfuziju,
anksioznost i agitaciju poslije upotrebe sertralina i sumatriptana.
Simptomi serotoninskog sindroma mogući su i pri primjeni drugih ljekova
iz ove grupe (triptani). Ako je istovremeno liječenje sertralinom i
sumatriptanom opravdano, savjetuje se odgovarajuće praćenje pacijenta
(vidjeti dio 4.4).
Varfarin
Istovremena primjena sertralina u dozi od 200 mg dnevno i varfarina
prouzrokovala je malo ali statistički signifikantno produženje
protrombinskog vremena, što u rijetkim slučajevima može promjeniti
vrijednost INR (internacionalni normalizovani odnos).
U skladu sa tim, protrombinsko vrijeme treba pažljivo kontrolisati kad
se započinje ili prekida terapija sertralinom.
Ostale interakcije sa ljekovima, digoksin, atenolol, cimetidin
Istovremena primjena sa cimetidinom prouzrokovala je znatno smanjenje
klirensa sertralina. Klinički značaj ovih promjena je nepoznat.
Sertralin nije imao uticaja na beta-adrenergičku blokadu atenololom.
Nije bilo interakcija sertralina (200 mg dnevno) sa digoksinom.
Ljekovi koji utiču na funkciju trombocita
Istovremena primjena ljekova koji utiču na funkciju trombocita (kao što
su NSAIL, acetilsalicilna kiselina i tiklopidin) ili drugih ljekova koji
povećavaju sklonost ka krvarenju sa sertralinom ili drugim ljekovima iz
grupe SSRI može povećati rizik od pojave krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Neuromuskularni blokatori
SSRI mogu da smanje aktivnost holinesteraze u plazmi, što dovodi do
produžene neuromuskularne blokade izazvane mivakurijumom ili drugim
neuromuskularnim blokatorima.
Ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450
Sertralin je slab do umjeren inhibitor enzima CYP2D6. Hronična primjena
doze od 50 mg sertralina dnevno dovodi do umjerenog povećanja (u
prosjeku 23-37%) ravnotežne koncentracije desipramina u plazmi (marker
CYP2D6 izoenzimske aktivnosti). Klinički značajne interakcije mogu se
javiti pri primjeni drugih CYP2D6 supstrata koji imaju malu terapijsku
širinu, kao što su antiaritmici 1C klase (propafenon, flekainid),
triciklični antidepresivi i tipični antipsihotici, posebno pri višim
dozama sertralina.
Sertralin ne pokazuje klinički značajnu inhibiciju izoenzima CYP3A4,
CYP2C9, CYP 2C19 i CYP1A2. To je potvrđeno in vivo studijama interakcije
sa CYP 3A4 supstratima (endogeni kortizol, karbamazepin, terfenadin,
alprazolam), CYP2C19 supstratom (diazepam) i CYP2C9 supstratima
(tolbutamid, glibenklamid i fenitoin). In vitro studije su pokazale da
sertralin ima mali ili nikakav potencijal za inhibiciju enzima CYP1A2.
Unos soka od grejpfruta u količini od tri čaše dnevno doveo je do
povećanja koncentracije sertralina u plazmi za oko 100% u jednoj
crossover studiji sprovedenoj na osam zdravih ispitanika japanskog
porijekla. Iz tog razloga unos soka od grejpfruta treba izbjegavati
tokom terapije sertralinom (vidjeti dio 4.4).
Na osnovu rezultata studije interakcija sa sokom od grejpfruta, ne može
se isključiti mogućnost da istovremena primjena sertralina sa jakim
CYP3A4 inhibitorima (kao što su inhibitori proteaze, ketoknazol,
itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin i
nefazodon) dovede do povećane izloženosti sertralinu. Ovo se takođe
odnosi na umjerene CYP 3A4 inhibitore kao što su aprepitant,
eritromicin, flukonazol, verapamil i diltiazem. Tokom terapije
sertralinom treba izbjegavati primjenu jakih CYP 3A4 inhibitora.
Koncentracije sertralina u plazmi kod slabih CYP2C19 metabolizera
povećane su za oko 50% u poređenju sa brzim metabolizerima (vidjeti dio
5.2). Interakcije sa jakim inhibitorima CYP2C19 kao što su omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, fluoksetin i fluvoksamin se ne
mogu isključiti.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci dobijeni na životinjskim vrstama nijesu pokazali uticaj
sertralina na parametre plodnosti (vidjeti dio 5.3). Izvještaji o
slučajevima primjene nekih SSRI kod ljudi pokazali su da je uticaj na
kvalitet sperme reverzibilan. Do sada nije uočen uticaj na plodnost kod
ljudi.
Trudnoća
Ne postoje dobro kontrolisane studije primjene sertralina kod trudnica.
Dosadašnji podaci ne ukazuju na mogućnost sertralina da izazove
kongenitalne malformacije. Studije na životinjama su ukazale na mogući
efekat na reprodukciju, vjerovatno usljed direktnog toksičnog djelovanja
na majku i/ili direktnog farmakodinamskog djelovanja lijeka na fetus
(vidjeti dio 5.3).
Pri primjeni sertralina tokom trudnoće zabilježena je pojava simptoma
koji odgovaraju simptomima prekida terapije kod pojedinih novorođenčadi
čije su majke bile na terapiji sertralinom tokom trudnoće. Ova pojava je
zapažena i kod drugih antidepresiva iz grupe SSRI. Primjena sertralina
se ne preporučuje tokom trudnoće, osim u slučajevima kada očekivana
korist prevazilazi potencijalni rizik.
Novorođenčad treba pratiti ukoliko se upotreba sertralina kod majke
nastavlja u kasnijem periodu trudnoće, posebno u trećem trimestru.
Primjena sertralina u kasnijem periodu trudnoće može dovesti do
sljedećih simptoma kod novorođenčeta: respiratorni distres, cijanoza,
apnea, konvulzije, nestabilnost tjelesne temperature, teškoće pri
hranjenju, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija,
hiperrefleksija, tremor, trzaji, iritabilnost, letargija, neprekidan
plač, somnolencija i teškoće u spavanju. Ovi simptomi nastaju kao
rezultat serotoninskog sindroma ili simptoma obustave. U većini
slučajeva ove komplikacije se javljaju odmah ili ubrzo (< 24 sata) nakon
porođaja.
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena SSRI u trudnoći, a posebno u
odmakloj trudnoći, može imati za rezultat povećan rizik od perzistentne
pulmonarne hipertenzije kod novorođenčeta (PPHN). Uočeni rizik je
približno 5 slučajeva na 1000 trudnoća; u opštoj populaciji PPHN se
javlja u 1 do 2 slučaja na 1000 trudnoća.
Dojenje
Objavljeni podaci ukazuju da se male količine sertralina i njegovog
metabolita N-demetilsertralina izlučuju u mlijeko. Koncentracije
sertralina u serumu odojčadi su uglavnom zanemarljive do nemjerljive,
izuzimajući jedan zabilježeni slučaj odojčeta kod koga je koncentracija
sertralina u serumu iznosila oko 50% koncentracije u serumu majke (bez
primjetnog uticaja na zdravstveno stanje odojčeta). Do sada nijesu
zabilježene neželjene reakcije kod odojčadi čije su majke koristile
sertralin, ali se rizik ipak ne može isključiti. Primjena sertralina kod
dojilja se ne preporučuje, osim u slučajevima kada, prema procjeni
ljekara, očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kliničke farmakološke studije ukazuju da sertralin ne utiče na
psihomotorne aktivnosti. Međutim, s obzirom da psihotropni ljekovi mogu
smanjiti mentalne i fizičke sposobnosti potrebne za izvođenje
potencijalno opasnih aktivnosti kao što je vožnja automobila ili
rukovanje mašinama, pacijenta na to treba upozoriti.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće neželjeno dejstvo sertralina je mučnina. U terapiji socijalnog
anksioznog poremećaja, seksualna disfunkcija (nemogućnost ejakulacije)
se javljala kod 14% muškaraca koji su primali sertralin, prema 0%
muškaraca koji su primali placebo. Ova neželjena dejstva su
dozno-zavisna i obično spontano prolaze nastavkom terapije.
Profil neželjenih dejstava zabilježen u duplo-slijepim,
placebo-kontrolisanim studijama kod pacijenata sa opsesivno-kompulzivnim
poremećajem, paničnim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem
i socijalnim anksioznim poremećajem sličan je profilu neželjenih
dejstava koji je zabilježen u kliničkim studijama kod pacijenata sa
depresijom.
Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije zabilježene tokom postmarketinškog
praćenja (nepoznata učestalost), kao i tokom placebo-kontrolisanih
kliničkih ispitivanja (koja su obuhvatila ukupno 2542 pacijenta na
sertralinu i 2145 na placebu) kod pacijanata sa depresijom,
opsesivno-kompulzivnim poremećajem, paničnim poremećajem,
posttraumatskim stresnim poremećajem i socijalnim anksioznim
poremećajem.
Intenzitet i učestalost pojedinih neželjenih reakcija navedenih u Tabeli
1 mogu se smanjiti sa nastavkom terapije i ove neželjene reakcije
generalno ne zahtijevaju prekid terapije.
Tabela 1. Neželjena dejstva
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata |
| | | | | učestalost (ne |
| (> 1/10) | (≥ 1/100 do | (≥ 1/1000 do | (≥ 1/10000 do | može se |
| | | | | procijeniti na |
| | < 1/10) | < 1/100) | < 1/1000) | osnovu dostupnih |
| | | | | podataka) |
+:==================+:===================+:===================+:========================+:==================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Infekcije gornjih | Gastroenteritis, | Divertikulitis§ | |
| | respiratornih | otitis media | | |
| | puteva, | | | |
| | faringitis, | | | |
| | rinitis | | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | | Neoplazma | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | | | Limfadenopatija, | |
| | | | trombocitopenija*§, | |
| | | | leukopenija*§ | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | | Preosjetljivost*, | Anafilaktoidna | |
| | | sezonska alergija* | reakcija* | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | | Hipotireoidizam* | Hiperprolakti-nemija*§, | |
| | | | neadekvatno lučenje | |
| | | | antidiuretskog | |
| | | | hormona*§ | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Smanjenje apetita, | | Hiperholestero-lemija, | |
| | povećanje apetita* | | dijabetes melitus*, | |
| | | | hipoglikemija*, | |
| | | | hiperglikemija*§, | |
| | | | hiponatremija*§ | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Nesanica | Anksioznost*, | Suicidalne | Poremećaj | |
| | depresija*, | ideje/ponašanje, | konverzije*^(§), | |
| | agitacija*, | psihotični | paronirija*^(§), | |
| | smanjenje libida*, | poremećaj*, | zavisnost od lijeka, | |
| | nervoza, | poremećaj | somnabulizam, | |
| | depersonalizacija, | mišljenja, | prevremena ejakulacija | |
| | noćne more, | apatija, | | |
| | škrgutanje zubima* | halucinacije*, | | |
| | | agresija*, | | |
| | | euforija*, | | |
| | | paranoja | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Tremor, poremećaji | Amnezija, | Koma*, akatizija | |
| glavobolja*, | pokreta | hipoestezija*, | (vidjeti dio 4.4), | |
| somnolencija | (uključujući | nevoljne mišićne | diskinezija, | |
| | ekstrapiramidalne | kontrakcije*, | hiperestezija, | |
| | simptome kao što | sinkopa*, | cerebrovaskularni | |
| | su hiperkinezija, | hiperkinezija*, | spazam (uključujući | |
| | hipertonija, | migrena*, | sindrom reverzibilne | |
| | distonija, | konvulzije*, | cerebralne | |
| | škrgutanje zubima, | posturalna | vazokonstrikcije i | |
| | poremećaj hoda). | hipoestezija, | Call-Fleming-ov | |
| | | poremećaj | sindrom)*^(§), | |
| | parestezija*, | koordinacije, | psihomotorni nemir*^(§) | |
| | hipertonija*, | poremećaj govora. | (vidjeti dio 4.4), | |
| | poremećaj pažnje, | | poremećaj čula, | |
| | disgeuzija | | horeoatetoza^(§), | |
| | | | takođe su prijavljeni | |
| | | | znaci i simptomi | |
| | | | serotoninskog sindroma* | |
| | | | ili neuroleptičkog | |
| | | | malignog sindroma; | |
| | | | ponekad udruženi sa | |
| | | | istovremenom primjenom | |
| | | | drugih serotonergičkih | |
| | | | ljekova i obuhvataju | |
| | | | agitaciju, konfuziju, | |
| | | | dijaforezu, dijareju, | |
| | | | groznicu, hipertenziju, | |
| | | | rigidnost i | |
| | | | tahikardiju^(§). | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Poremećaj vida* | Midrijaza* | Skotomi, glaukom, | |
| | | | diplopija, fotofobija, | |
| | | | hifema*^(§), zenice | |
| | | | nejednake | |
| | | | veličine*^(§), | |
| | | | neuobičajen vid*^(§), | |
| | | | poremećaj suzenja | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Tinitus* | Bol u uhu | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Palpitacije* | Tahikardija*, | Infarkt miokarda*^(§), | |
| | | kardiološki | Torsade de Pointes*^(§) | |
| | | poremećaj | (vidjeti dio 4.4 i | |
| | | | 4.5), bradikardija, | |
| | | | produženje QTc | |
| | | | intervala* (vidjeti dio | |
| | | | 4.4 i 4.5) | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Naleti crvenila* | Neuobičajeno | Periferna ishemija | |
| | | krvarenje (kao što | | |
| | | je | | |
| | | gastrointestinalno | | |
| | | krvarenje)*, | | |
| | | hipertenzija*, | | |
| | | crvenilo, | | |
| | | hematurija* | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Zijevanje* | Dispneja, | Hiperventilacija, | |
| | | epistaksa*, | intersticijalna bolest | |
| | | bronhospazam* | pluća*^(§), | |
| | | | laringospazam, | |
| | | | disfonija (promuklost), | |
| | | | stridor*^(§), | |
| | | | hipoventilacija, | |
| | | | štucanje | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Mučnina, | Dispepsija, | Melena, poremećaji | Ulceracije u ustima, | |
| dijareja, suvoća | konstipacija*, bol | zuba, ezofagitis, | pankreatitis*^(§), | |
| usta | u abdomenu*, | glotitis, | hematohezija, | |
| | povraćanje*, | hemoroidi, | ulceracije jezika, | |
| | gasovi | hipersekrecija | stomatitis | |
| | | pljuvačke, | | |
| | | disfagija, | | |
| | | podrigivanje, | | |
| | | poremećaji jezika | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | | | Poremećaj funkcije | |
| | | | jetre, ozbiljni | |
| | | | događaji povezani sa | |
| | | | jetrom (hepatitis, | |
| | | | žutica, insuficijencija | |
| | | | jetre) | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+:==================+:==================+===================+=======================+:==================+
| | Hiperhidroza, | Periorbitalni | Rijetki slučajevi | |
| | osip* | edem*, | teških kožnih | |
| | | urtikarija*, | neželjenih reakcija: | |
| | | alopecija*, | npr Stevens- Johnson | |
| | | pruritus*, | –ov sindrom* i | |
| | | purpura*, | epidermalna | |
| | | dermatitis, suva | nekroliza*^(§), | |
| | | koža, edem lica, | reakcija kože*^(§), | |
| | | hladan znoj | fotosenzitivnost^(§), | |
| | | | angioedem, poremećaj | |
| | | | strukture dlake, | |
| | | | neuobičajen miris | |
| | | | kože, bulozni | |
| | | | dermatitis, | |
| | | | folikularni osip | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| | Bol u leđima, | Osteoartritis, | Rabdomioliza*^(§), | Trizmus* |
| | artralgija*, | trzaji mišića, | poremećaji kostiju | |
| | mialgija | grčevi u | | |
| | | mišićima*, | | |
| | | mišićna slabost | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| | | Polakiurija, | Otežano mokrenje*, | |
| | | poremećaj | oligurija | |
| | | pražnjenja | | |
| | | bešike, retencija | | |
| | | urina, | | |
| | | inkontinencija | | |
| | | urina*, | | |
| | | poliurija, | | |
| | | nokturija | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Nemogućnost | Poremećaji | Seksualna | Galaktoreja*, | |
| ejakulacije | menstrualnog | disfunkcija, | atrofijski | |
| | ciklusa*, | menoragija, | vulvovaginitis, | |
| | erektilna | vaginalno | genitalni iscjedak, | |
| | disfunkcija | krvarenje, | balanopostitis*^(§), | |
| | | seksualna | ginekomastija*, | |
| | | disfunkcija kod | prijapizam* | |
| | | žena | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Umor* | Slabost*, bol u | Periferni edem*, | Hernija, smanjena | |
| | grudima*, | jeza, poremećaj | tolerancija na lijek | |
| | astenija*, | hoda*, žeđ | | |
| | pireksija* | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| | Povećanje | Povećanje | Povećanje holesterola | |
| | tjelesne težine* | vrijednosti ALT*, | u serumu*, poremećaj | |
| | | povećanje | laboratorijskih | |
| | | vrijednosti AST*, | nalaza, abnormalan | |
| | | smanjenje | nalaz sperme, | |
| | | tjelesne težine* | izmijenjena funkcija | |
| | | | trombocita*^(§) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| | Povrede | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Hirurške i medicinske procedure |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| | | | Vazodilatacija | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
*Neželjena dejstva zabilježena tokom postmarketinškog praćenja lijeka
§Učestalost javljanja neželjenih dejstava predstavljena putem procjene
gornje granice 95% intervala pouzdanosti korišćenjem “pravila trojke”.
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Prekid terapije sertralinom (posebno nagli prekid), obično dovodi do
pojave simptoma obustave. Najčešće prijavljeni simptomi su vrtoglavica,
senzorni poremećaji (uključujući paresteziju), poremećaji sna (nesanica,
intenzivni snovi), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor i glavobolja. Simptomi su uglavnom blagi ili umjereni i
samoograničavajući; kod nekih pacijenata mogu biti teški i/ili
dugotrajni. U slučaju potrebe za prekidom terapije sertralinom,
savjetuje se prekid sa postepenim snižavanjem doze (vidjeti dio 4.2. i
4.4).
Stariji pacijenti
Primjena SSRI i SNRI antidepresiva, uključujući i sertralin, bila je
povezana sa slučajevima klinički značajne hiponatremije kod starijih
pacijenata, koji imaju veći rizik od razvoja ovog neželjenog događaja
(vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ukupan profil neželjenih reakcija kod preko 600 pedijatrijskih
pacijenata na terapiji sertralinom generalno je bio sličan onom koji je
zabilježen u studijama na odraslima. Sljedeće neželjene reakcije su
prijavljene u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (n=281 pacijent na
terapiji sertralinom):
Veoma česte (≥1/10): glavobolja (22%), nesanica (21%), dijareja (11%) i
mučnina (15%).
Česte (≥1/100 do <1/10): bol u grudima, manija, pireksija, povraćanje,
anoreksija, labilnost afekta, agresija, agitacija, nervoza, poremećaj
pažnje, vrtoglavica, hiperkinezija, migrena, somnolencija, tremor,
poremećaj vida, suvoća usta, dispepsija, noćne more, zamor,
inkontinencija urina, osip, akne, epistaksa i gasovi.
Povremene (≥1/1000 do <1/100): produženje QT intervala na EKG-u, pokušaj
suicida, konvulzije, ekstrapiramidalni poremećaji, parestezija,
depresija, halucinacije, purpura, hiperventilacija, anemija, poremećaj
funkcije jetre, povišenje vrijednosti ALT, cistitis, herpes simplex,
zapaljenje spoljašnjeg uha, bol u uhu, bol u očima, midrijaza, slabost,
hematurija, pustularni osip, rinitis, povreda, sniženje tjelesne mase,
trzaji mišića, abnormalni snovi, apatija, albuminurija, polakiurija,
poliurija, bol u dojkama, poremećaj menstrualnog ciklusa, alopecija,
dermatitis, oboljenje kože, neuobičajen miris kože, urtikarija,
škrgutanje zubima, naleti crvenila.
Nepoznata učestalost: enureza.
Klasni efekti
Epidemiološke studije, sprovedene uglavnom na pacijentima starosti 50
godina i više, pokazale su povećan rizik od fraktura kostiju kod
pacijenata koji su na terapiji ljekovima iz grupe SSRI i tricikličih
antidepresiva. Nije poznat mehanizam koji dovodi do nastanka ovog
rizika.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Toksičnost
Opseg bezbjednosti sertralina zavisi od populacije pacijenata i/ili
istovremeno primijenjenih ljekova. Smrtnih ishoda usljed predoziranja
sertralinom je bilo, bez obzira da li je primijenjen sam ili u
kombinaciji sa drugim ljekovima i/ili alkoholom. Prema tome, svako
predoziranje treba tretirati agresivno.
Simptomi
Simptomi predoziranja uključuju serotoninska neželjena dejstva kao što
su pospanost, gastrointestinalni poremećaji (mučnina i povraćanje),
tahikardija, tremor, agitacija i vrtoglavica. Koma je rjeđe bila
prijavljena.
Prilikom predoziranja sertralinom zabilježeni su produženje QT
intervala/Torsade de Pointes, pa se preporučuje praćenje EKG-a u svim
slučajevima unosa prekomjerne doze sertralina.
Terapija
Nema specifičnih antidota za sertralin. Treba uspostaviti i održavati
prohodnost disajnih puteva i obezbijediti adekvatnu oksigenaciju i
ventilaciju, ako je potrebno. Aktivni medicinski ugalj se može
upotrijebiti sa laksativim sredstvom, što može biti jednako efikasno ili
efikasnije nego ispiranje želuca, i njegovu primjenu treba razmotriti
pri liječenju predoziranja. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja.
Preporučuje se kontrola srčanih (npr EKG) i vitalnih znakova, zajedno sa
opštim simptomatskim i suportivnim mjerama. Zbog velikog volumena
distribucije sertralina, forsirana diureza, dijaliza, hemoperfuzija i
zamjena krvi nijesu od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antidepresivi, selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB06
Mehanizam dejstva
Sertralin je potentan i specifičan inhibitor preuzimanja serotonina
(5-HT) u neurone in vitro, što dovodi do pojačanja efekta 5-HT kod
životinja. Ima veoma slab efekat na ponovno preuzimanje noradrenalina i
dopamina u neurone. U dozama koje se koriste u kliničkim uslovima,
sertralin blokira preuzimanje serotonina u humane trombocite. Kod
životinja sertralin nema stimulativno, sedativno, antiholinergičko ili
kardiotoksično dejstvo. U kontrolisanim studijama na zdravim
dobrovoljcima, sertralin nije izazvao sedaciju i nije imao uticaja na
psihomotorne sposobnosti. U skladu sa svojim mehanizmom djelovanja,
selektivna inhibicija preuzimanja 5-HT, sertralin ne pojačava aktivnost
kateholamina. Sertralin nema afinitet za muskarinske (holinergičke),
serotonergičke, dopaminergičke, adrenergičke, histaminergičke, GABA ili
benzodiazepinske receptore. Hronična primjena sertralina kod životinja
bila je udružena sa nishodnom regulacijom receptora za noradrenalin u
mozgu, što je uočeno i kod drugih klinički efikasnih antidepresiva i
ljekova za liječenje opsesivnih poremećaja.
Sertralin nije ispoljio potencijal da stvara zavisnost. U placebo
kontrolisanim, dvostruko slijepim, randomizovanim kliničkim studijama u
kojima je ispitivan potencijal sertalina, alprazolama i d-amfetamina da
stvaraju zavisnost, sertralin nije izazivao subjektivne pozitivne efekte
koji ukazuju na ovaj potencijal. Nasuprot tome, ispitanici su ocijenili
da i alprazolam i d-amfetamin značajno više od placeba stvaraju želju za
lijekom i euforiju što dovodi do stvaranja zavisnosti i njihove
zloupotrebe. Sertralin nije izazivao ni stimulaciju ni anksioznost koje
su karakteristične za d-amfetamin niti sedaciju i smanjenje
psihomotornih sposobnosti koje su uočene kod alprazolama. Kod rezus
majmuna, koji su trenirani da sami uzimaju kokain, sertralin nije doveo
do stimulacije ove aktivnosti. Takođe, sertralin ne može da zamijeni
diskriminativne stimuluse koje kod rezus majmuna izazivaju d-amfetamin i
fenobarbiton.
Kliničke studije
Veliki depresivni poremećaj
Ambulantni pacijenti (n=295) sa velikom depresijom koji su u uvodnom
osmonedjeljnom otvorenom dijelu studije odgovorili na terapiju
sertralinom u dozama od 50-200 mg na dan, randomizovani su da nastave
liječenje ili na sertralinu, 50-200 mg na dan ili na placebu, tokom 44
nedjelje u dvostruko slijepoj fazi ove studije. Statistički značajno
manja stopa relapsa uočena je kod pacijenata koji su bili na sertralinu
u odnosu na one koji su bili na placebu. Prosječna doza kod pacijenata
koji su završili studiju bila je 70 mg/dan. Procenat pacijenata koji su
odgovorili na terapiju (definisano kao procenat pacijenta koji nijesu
imali relaps) bio je 83,4% u grupi na sertralinu i 60,8% u
placebo-grupi.
Posttraumatski stresni poremećaj
Kombinovani podaci iz tri studije na pacijentima sa posttraumatskim
stresnim poremećajem, u opštoj populaciji, pokazali su slabiji
terapijski odgovor kod muškaraca nego kod žena. U dvije studije u kojima
je dobijen pozitivan rezultat, stopa odgovora u populaciji muškaraca i
žena (sertralin vs placebo) bila je slična (žene: 57,2% vs 34,5%;
muškarci: 53,9% vs 38,2%). U studije je bilo uključeno 184 muškarca i
430 žena, pa su samim tim i rezultati dobijeni za populaciju žena bili
robusniji. U populaciji muškaraca uočeni su: češća zloupotreba
različitih supstanci, duže trajanje posttraumatskog stresnog poremećaja,
teži uzroci trauma itd. na početku studije, koji su u korelaciji sa
smanjenim efektom lijeka u ovoj populaciji pacijenata.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj u pedijatrijskoj populaciji
Bezbjednost i efikasnost sertralina (50-200 mg/dan) ispitivana je kod
djece od 6-12 godina starosti i adolescenata od 13-17 godina starosti sa
opsesivno-kompulzivnim poremećajem koji nijesu imali depresivni
poremećaj. Poslije nedjelju dana jednostruko slijepog, placebo
kontrolisanog uvodnog perioda, pacijenti su bili randomizovani da 12
nedjelja primaju ili sertralin u fleksibilnim dozama ili placebo. Djeca
od 6-12 godina starosti započela su terapiju početnom dozom od 25 mg.
Kod pacijenata koji su bili na sertralinu uočeno je značajno veće
poboljšanje u odnosu na placebo grupu, u odnosu na promjenu skora
CY-BOCs skale (Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale)
(p=0,005); NIMH Global Obsessive Compulsive Scale skale (p=0,019), i CGI
Improvement skale (p=0,002). Pored toga, uočen je trend ka poboljšanju u
grupi na sertralinu vs placebo u odnosu na promjenu skora CGI Severity
Scale skale (p=0,089). Za CY-BOCS skalu, u placebo grupi, prosječna
vrijednost skora na početku studije iznosila je 22,25 ± 6,15, a
prosječna promjena skora na kraju ispitivanja bila je -3,4 ± 0,82; dok
je u grupi na sertralinu srednja prosječna vrijednost skora na početku
studije iznosila 23,36±4,56 a prosječna promjena skora na kraju
ispitivanja je bila -6,8 ± 0,87. U post-hoc analizi, procenat pacijenata
koji su odgovorili na terapiju, definisano kao pacijenti sa 25% ili
većim smanjenjem skora CY-BOCs skale (primarni parametar efikasnosti) na
kraju studije u odnosu na početne vrijednosti, bio je 53% u grupi
pacijenata liječenih sertralinom u odnosu na 37% pacijenata na placebu
(p=0,03).
Nedostaju podaci o dugotrajnoj bezbjednosti i efikasnosti sertralina u
pedijatrijskoj populaciji.
Nema podataka o primjeni lijeka kod djece ispod 6 godina.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kod ljudi, nakon oralnog unosa od 50 do 200 mg sertralina jednom dnevno
tokom 14 dana, maksimalna koncentracija sertralina u plazmi postiže se
4,5 do 8,4 sata nakon primjene lijeka. Hrana ne utiče značajno na
bioraspoloživost sertralina iz tableta.
Distribucija
Oko 98% cirkulišućeg lijeka je vezano za proteine plazme.
Biotransformacija
Sertralin podliježe ekstenzivnom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.
Na osnovu kliničkih, kao i in-viro podataka, može se zaključiti da se
sertralin metaboliše preko nekoliko metaboličkih puteva koji uključuju
izoenzime CYP3A4, CYP2C19 (vidjeti dio 4.5) i CYP2B6. Sertralin i njegov
glavni metabolit demetilsertralin su takođe supstrati p-glikoproteina u
in-vitro uslovima.
Eliminacija
Prosječno poluvrijeme eliminacije sertralina je oko 26 sati (opseg od
22-36 sati). U skladu sa terminalnim poluvremenom eliminacije, dolazi do
dvostruke akumulacija lijeka u plazmi do postizanja ravnotežnih
koncentracija, koje se postižu nakon nedjelju dana doziranja jednom
dnevno. Poluvrijeme eliminacije N-demetilsertralina iznosi od 62 do 104
sata. Sertralin i N-demetilsertralin se ekstenzivno metabolišu kod
ljudi, a nastali metaboliti se izlučuju putem fecesa i urina u jednakim
količinama. Samo se manja količina (<0,2%) nepromijenjenog sertralina
izlučuje urinom.
Linearnost/nelinearnost
Sertralin eksponira dozno zavisnu farmakokinetiku u opsegu od 50 mg do
200 mg.
Farmakokinetika u specifičnim grupama pacijanata
Pedijatrijski pacijenti sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem
Farmakokinetika sertralina je ispitana kod 29 pacijenata starosti od 6
do 12 godina i 32 adolescenta starosti od 13 do 17 godina. Pacijenti su
postepeno titrirani do doze od 200 mg na dan tokom 32 dana, bilo sa
početnom dozom od 25 mg i postepenim povećanjem doze za po 25 mg, ili sa
početnom dozom od 50 mg i postepenim povećanjem doze za po 50 mg.
Pacijenti su dobro podnosili oba režima titriranja doze. U stanju
ravnoteže pri dozi od 200 mg/dan, koncentracije sertralina u plazmi u
grupi djece od 6-12 godina bile su za oko 35% veće u poređenju sa grupom
uzrasta 13-17 godina, i 21% veće u odnosu na referentnu grupu odraslih
osoba. Nije bilo značajnih razlika između dječaka i djevojčica u pogledu
klirensa. Preporučuje se mala početna doza i postepeno povećanje doze,
za po 25 mg, kod djece, posebno one sa malom tjelesnom masom. Kod
adolescenata doziranje može biti kao kod odraslih.
Adolescenti i starije osobe
Farmakokinetički profil lijeka kod adolescenata i starijih osoba ne
razlikuje se značajno od onog dobijenog kod odraslih osoba od 18 do 65
godina starosti.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre poluvrijeme eliminacije
sertralina je produženo i vrijednost PIK je povećana tri puta (vidjeti
dio 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ne
dolazi do značajne akumulacije sertralina.
Farmakogenomika
Koncentracije sertralina u plazmi su za oko 50% veće kod slabih CYP2C19
metabolizera u odnosu na brze metabolizere. Klinički značaj ovih nalaza
nije jasan, tako da dozu lijeka treba titrirati kod svakog pacijenta u
skladu sa kliničkim odgovorom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbijednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i kancerogenosti, ne ukazuju na bilo kakvu posebnu
opasnost za ljude. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama
nijesu uočeni teratogeni efekti niti neželjeni efekti na plodnost
mužjaka. Uočena fetotoksičnost je vjerovatno povezana sa toksičnim
efektima lijeka na majku. Postnatalno preživljavanje mladunaca i
tjelesna masa bili su smanjeni samo prvih dana nakon rođenja. Postoje
dokazi da je rani postnatalni mortalitet bio povezan sa intrauterinom
izloženošću lijeku nakon 15-og dana trudnoće. Zaostajanje u postnatalnom
razvoju mladunaca pasa čije su majke liječene sertralinom vjerovatno je
povezano sa efektima na majke tako da nije značajno za ljude.
Podaci dobijeni na glodarima, kao i na životinjskim vrstama koje ne
pripadaju glodarima, nijesu otkrili uticaj lijeka na plodnost.
Studije na životinjama u juvenilnom periodu
U toksikološkoj studiji koja je sprovedena na mladuncima pacova,
sertralin je primjenjivan oralno kod ženki i mužjaka pacova u periodu od
21. do 56. dana nakon okota (u dozama od 10, 40 ili 80 mg/kg/dan) uz
fazu oporavka u kojoj sertralin nije primjenjivan i koja je trajala do
196. dana nakon okota. Iako se odloženo polno sazrevanje javilo kod
mužjaka i ženki pri različitim dozama (mužjaci 80 mg/kg i ženke ≥10
mg/kg), nijesu uočeni efekti sertralina ni na jedan od ispitivanih
parametara reprodukcije kod mužjaka i ženki. Pored toga, dehidratacija,
hromorinoreja i smanjen prosječni rast tjelesne mase uočeni su u periodu
od 21. do 56. dana nakon okota. Svi pomenuti efekti koji se dovode u
vezu sa primjenom sertralina bili su reverzibilni tokom faze oporavka u
kojoj sertralin nije primjenjivan. Klinički značaj efekata koji su
uočeni kod pacova kod kojih je primjenjivan sertralin nije utvrđen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, monohidrat; kroskarmeloza natrijum; povidon (PVP K30);
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (Aerosil 200); celuloza,
mikrokristalna PH 102; magnezijum stearat
Film za oblaganje (Sepifilm LP 770): hidroksipropilmetil celuloza,
mikrokristalna celuloza, stearinska kiselina i titan dioksid.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Primarno pakovanje je neproziran PVC/PE/PVDC aluminijumski blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
sa po 14 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“NOBEL’’ D.O.O. PODGORICA
Aerodromska b.b., Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/18/481 – 3369
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 03.12.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2018. godine
1. NAZIV LIJEKA
Δ Misol^(®), 50 mg, film tableta
INN: sertralin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg sertralina (u obliku sertralin
hidrohlorida).
Za spisak svih ekscipijenasa, vidjeti dio 6.1.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele boje, sa podionom crtom na
jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epizode velike depresije.
Prevencija rekurencije epizoda velike depresije.
Panični poremećaj, sa ili bez agorafobije.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 17 godina.
Socijalni anksiozni poremećaj.
Posttraumatski stresni poremećaj.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Započinjanje terapije
Depresija i opsesivno- kompulzivni poremećaj
Terapiju sertralinom treba započeti dozom od 50 mg dnevno.
Panični poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj i posttraumatski
stresni poremećaj
Terapiju treba započeti dozom od 25 mg dnevno. Nakon jedne nedjelje,
dozu treba povećati na 50 mg jednom dnevno. Pokazalo se da ovaj režim
doziranja smanjuje frekvencu ranih neželjenih efekata koji se mogu
javiti kod pacijenata sa paničnim poremećajem.
Podešavanje doze
Depresija, opsesivno-kompulzivni poremećaj, panični poremećaj, socijalni
anksiozni poremećaj i posttraumatski stresni poremećaj
Pacijenti kod kojih odgovor nije postignut dozom od 50 mg, mogu imati
koristi od povećanja doze. Dozu treba povećavati postepeno za po 50 mg u
intervalima ne kraćim od jedne nedjelje, do maksimalne dnevne doze od
200 mg. Promjene u doziranju ne treba da budu češće od jednom nedjeljno,
s obzirom na poluvrijeme eliminacije sertralina od 24 časa.
Početak terapijskog efekta može se vidjeti već tokom prvih 7 dana
terapije. Međutim, obično je potreban duži period da bi se vidio
terapijski odgovor, posebno kod opsesivno-kompulzivog poremećaja.
Terapija održavanja
Tokom dugotrajne terapije treba održavati najmanju efektivnu dozu. Dozu
treba podešavati u zavisnosti od postignutog terapijskog odgovora.
Depresija
Za prevenciju rekurencije epizoda velike depresije najčešće je potrebna
dugotrajna terapija. U većini slučajeva, preporučena doza za prevenciju
rekurencije epizoda velike depresije je ista doza koja je primjenjivana
i tokom epizode velike depresije. Pacijente koji imaju depresiju treba
liječiti dovoljno dugo, najmanje 6 mjeseci, kako bi se osiguralo
poboljšanje simptoma.
Panični poremećaj i opsesivno-kompulzivni poremećaj
Kontinuiranu terapiju paničnog poremećaja i opsesivno-kompulzivnog
poremećaja treba redovno procjenjivati, pošto nije ustanovljena
efikasnost sertralina u prevenciji relapsa u ovim poremećajima.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata treba pažljivo dozirati lijek, zato što kod
starijih osoba postoji veći rizik od razvoja hiponatremije (vidjeti dio
4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Terapiju sertralinom treba sprovoditi uz oprez kod pacijenata sa
oboljenjima jetre. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre treba
primijeniti manju dozu sertralina ili smanjiti frekvencu primjene lijeka
(vidjeti dio 4.4). Sertralin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre, zato što ne postoje klinički podaci o
primjeni u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijski pacijenti
Djeca i adolescenti sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem
Od 13-17 godina: početna doza 50 mg jednom dnevno.
Od 6-12 godina: početna doza 25 mg jednom dnevno. Doza se može povećati
do 50 mg jednom dnevno poslije jedne nedjelje.
Ukoliko je odgovor slabiji nego što se očekivalo, doza se može postepeno
povećati za po 50 mg tokom perioda od nekoliko nedjelja. Maksimalna doza
je 200 mg dnevno. Međutim, treba uzeti u obzir manju tjelesnu masu djece
u poređenju sa odraslim osobama prilikom povećanja doze iznad 50 mg na
dan. Povećanje doze treba vršiti u intervalima ne kraćim od nedjelju
dana.
Efikasnost nije dokazana kod pedijatrijskih pacijenata sa velikim
depresivnim poremećajem.
Ne postoje podaci o primjeni kod djece koja su mlađa od 6 godina
(vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Sertralin treba primjenjivati jednom dnevno, ujutro ili uveče.
Sertralin tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Nagli prekid terapije sertralinom treba izbjegavati. Pri prekidu
terapije sertralinom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od
najmanje jedne do dvije nedjelje da bi se smanjio rizik od pojave
simptoma obustave lijeka (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Ukoliko se jave
nepodnošljivi simptomi nakon smanjenja doze ili prekida terapije, treba
razmotriti ponovno uvođenje prethodno primjenjivane doze. Zatim, ljekar
može nastaviti sa smanjenjem doze, ali postepenije.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1
Istovremena primjena ireverzibilnih inhibitora monoamino oksidaze (MAOI)
je kontraindikovana usljed rizika od serotoninskog sindroma sa
simptomima agitacije, tremora i hipertermije. Terapija sertralinom se ne
smije započeti najmanje 14 dana nakon prekida terapije ireverzibilnim
MAO inhibitorima. Takođe, terapija sertralinom se mora prekinuti
najmanje 7 dana prije započinjanja terapije ireverzibilnim MAO
inhibitorima (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena sa pimozidom je kontraindikovana (vidjetidio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Serotoninski sindrom (SS) ili neuroleptički maligni sindrom (NMS)
Razvoj potencijalno po život ugrožavajućih sindroma poput serotoninskog
sindroma (SS) ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) je zabilježen
prilikom primjene SSRI ljekova (selektivnih inhibitora preuzimanja
serotonina), uključujući terapiju sertralinom. Rizik od pojave SS ili
NMS prilikom primjene SSRI ljekova je veći kod istovremene primjene
ostalih serotonergičkih ljekova (uključujući druge serotonergičke
antidepresive, triptane) sa ljekovima koji djeluju na metabolizam
serotonina (uključujući MAO inhibitore kao što je metilensko plavo),
antipsihoticima i drugim antagonistima dopamina, kao i sa opioidnim
ljekovima. Pacijente je potrebno nadzirati u cilju otkrivanja znakova i
simptoma SS ili NMS sindroma (vidjeti dio 4.3).
Prelaz sa SSRI ljekova, antidepresiva ili ljekova za liječenje
opsesivnog poremećaja na sertralin
Postoje ograničena iskustva iz kontrolisanih studija u pogledu
optimalnog usklađivanja prelaza sa SSRI, antidepresiva i ljekova za
liječenje opsesivnog poremećaja na sertralin. Treba postupati pažljivo
uz obazrivu medicinsku procjenu kad se prelazi na sertralin, naročito sa
ljekova dugog dejstva kao što je fluoksetin.
Ostali serotonergički ljekovi, npr. triptofan, fenfluramin i 5-HT
agonisti
Istovremena primjena sertralina i ostalih ljekova koji pojačavaju efekte
serotonergičke neurotransmisije, kao što su amfetamini, triptofan,
fenfluramin, 5-HT agonisti ili biljni lijek kantarion, treba da se
sprovodi sa oprezom i da se izbjegava kad god je moguće zbog mogućih
farmakodinamskih interakcija.
Produženje QTc intervala/Torsade de Pointes (TdP)
Tokom postmarketinške primjene sertralina prijavljeni su slučajevi
produženja QTc intervala i Torsade de Pointes (TdP). Većina prijavljenih
slučajeva se javila kod pacijenata sa drugim faktorima rizika za
produženje QTc intervala, odnosno za razvoj TdP. Iz tog razloga
sertralin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa prisutnim
faktorima rizika za produženje QTc intervala.
Pacijenti sa rijetkim nasjlednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne
smeju koristiti ovaj lijek.
Aktivacija manije/hipomanije
Simptomi manije/hipomanije su zabilježeni kod malog broja pacijenata
liječenih ostalim antidepresivima i ljekovima za liječenje opsesivnog
poremećaja, uključujući sertralin. Zbog toga se sertralin mora
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u anamnezi imaju epizode
manije/hipomanije. Neophodan je pažljiv medicinski nadzor. Ukoliko
pacijent uđe u maničnu fazu, treba prekinuti primjenu sertralina.
Shizofrenija
Može doći do pogoršanja psihotičnih simptoma kod pacijenata sa
shizofrenijom.
Konvulzije
Konvulzije se mogu javiti u toku liječenja sertralinom: primjenu
sertralina treba izbjegavati kod pacijenata sa nestabilnom epilepsijom,
a pacijente sa epilepsijom koja je pod kontrolom treba pažljivo
nadgledati. Primjenu sertralina treba prekinuti kod svakog pacijenta kod
koga se pojave konvulzije.
Suicid, suicidalne misli/pokušaj suicida ili kliničko pogoršanje
Depresija je udružena sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Navedeni
rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. Kako se poboljšanje
ne mora javiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja ili duže,
potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenta do pojave poboljšanja.
Opšte kliničko iskustvo pokazuje da se rizik od suicida može povećati
tokom ranih faza oporavka.
Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje sertralin takođe mogu
biti udružena sa povećanim rizikom od pojave događaja povezanih sa
suicidom. Dodatno, navedena stanja mogu biti u komorbiditetu sa velikim
depresivnim poremećajem. Stoga, tokom liječenja pacijenata sa drugim
psihijatrijskim poremećajima neophodno je primijeniti iste mjere opreza
koje se primjenjuju tokom liječenja pacijenata sa velikim depresivnim
poremećajem.
Poznato je da povećan rizik od nastanka suicidalnih misli ili pokušaja
suicida postoji kod pacijenata koji u anamnezi imaju događaje povezane
sa suicidom, kao i kod onih kod kojih su se suicidalne ideje prije
primjene terapije ispoljile u značajnom stepenu, tako da se tokom
primjene terapije savjetuje pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Meta-analiza placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja primjene
antidepresiva kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima
ukazala je na postojanje povećanog rizika od pojave suicidalnog
ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina tokom terapije
antidepresivima u poređenju sa placebom.
Neophodno je pažljivo praćenje pacijenata tokom primjene lijeka, posebno
pacijenata sa povećanim rizikom i u ranoj fazi liječenja ili nakon
promjene doza. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da je
potrebno pratiti eventualne pojave kliničkog pogoršanja, suicidalnog
ponašanja ili misli, kao i neuobičajenih promjena ponašanja, i treba ih
upozoriti da se, ukoliko dođe do pojave navedenih simptoma, hitno jave
ljekaru.
Pedijatrijska populacija
Sertralin ne treba primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih
od 18 godina, osim za liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja kod
pacijenata uzrasta 6-17 godina. Suicidalno (pokušaj suicida i suicidalne
misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresivnost,
suprotstavljanje i ljutnja) su u kliničkim ispitivanjima mnogo češće
zapaženi kod djece i adolescenata koji su liječeni antidepresivima u
odnosu na one koji su primali placebo. Ukoliko se ipak na osnovu
kliničke potrebe donese odluka o primjeni lijeka, treba pažljivo pratiti
eventualnu pojavu suicidalnih simptoma kod ovih pacijenta. Pored toga,
nema podataka koji se odnose na dugotrajnu bezbjednost kod djece i
adolescenata u odnosu na rast, sazrijevanje, kognitivni i bihevioralni
razvoj. Nekoliko slučajeva usporenog rasta i odloženog puberteta su
prijavljeni postmarketinški. Klinički značaj i uzročno-posljedična veza
još uvijek nijesu razjašnjeni (vidjeti dio 5.3 za odgovarajuće
pretkliničke podatke o bezbijednosti). Ljekari moraju pratiti da li
dolazi do poremećaja u navedenim sistemima kod pedijatrijskih pacijenata
koji su na dugotrajnoj terapiji.
Neuobičajeno krvarenje/hemoragija
Postoje prijave o pojavi neuobičajenih krvarenja prilikom primjene SSRI
ljekova, uključujući kožna krvarenja (ehimoza i purpura), kao i druge
hemoragijske događaje kao što su gastrointestinalno i ginekološko
krvarenje, uključujući fatalna krvarenja sa smrtnim ishodom. Oprez se
savjetuje kod pacijenata koji primaju SSRI, a naročito kod istovremene
primjene sa ljekovima za koje je poznato da utiču na funkciju trombocita
(npr. antikoagulansi, atipični antipsihotici i fenotiazini, triciklični
antidepresivi, acetilsalicilna kiselina i NSAIL), kao i kod pacijenata
sa poremećajima krvarenja u anamnezi (vidjeti dio 4.5).
Hiponatrijemija
Kao rezultat primjene SSRI ili SNRI (selektivni inhibitori preuzimanja
noradrenalina), uključujući sertralin, može doći do pojave
hiponatrijemije.
U mnogim slučajevima, hiponatrijemija se javlja kao rezultat sindroma
neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH). Prijavljeni su
slučajevi kod kojih je nivo natrijuma u serumu bio niži od 110 mmol/l.
Stariji pacijenti mogu imati veći rizik za razvoj hiponatrijemije pri
primjeni SSRI i SNRI. Takođe, pacijenti koji primaju diuretike ili iz
bilo kog drugog razloga imaju smanjeni volumen tečnosti mogu imati veći
rizik (vidjeti Upotreba kod starijih pacijenata). Treba razmotriti
prekid terapije sertralinom kod pacijenata sa simptomatskom
hiponatrijemijom i započeti odgovarajući medicinski tretman. Znaci i
simptomi hiponatrijemije uključuju glavobolju, poremećaj koncentracije,
poremećaj pamćenja, konfuziju, slabost i nestabilnost koji mogu dovesti
do pada. Znaci i simptomi kod teških i/ili akutnih slučajeva mogu
uključiti halucinacije, sinkopu, konvulzije, komu, respiratorni zastoj i
smrt.
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Simptomi obustave nakon prekida terapije javljaju se često, naročito
nakon naglog prekida terapije (vidjeti dio 4.8). U kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata liječenih sertralinom, incidencija pojave
ovih reakcija iznosila je oko 23% kod pacijenata kod kojih je sertralin
isključen iz terapije, prema 12% pacijenata koji su nastavili da primaju
sertralin.
Rizik od nastanka simptoma prekida terapije zavisi od nekoliko faktora,
uključujući dužinu trajanja terapije, primijenjenu dozu, kao i brzinu
kojom se smanjuje doza. Najčešće prijavljeni simptomi u toku obustave
sertralina su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući
parestezije), poremećaji sna (nesanica, intenzivni snovi), agitacija i
anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor i glavobolja. Simptomi su
uglavnom blagi ili umjereni; kod nekih pacijenata mogu biti teški.
Obično se javljaju u toku prvih nekoliko dana po prekidu terapije, mada
su zabilježeni i slučajevi u kojima su se simptomi obustave javljali i
prilikom prve nenamjerno propuštene doze. U većini slučajeva simptomi se
spontano povlače unutar perioda od 2 nedjelje, mada u pojedinačnim
slučajevima mogu trajati i duže (2-3 mjeseca ili duže). U slučaju
prekida terapije ovim lijekom preporučuje se postepeno snižavanje doze
sertralina u periodu od nekoliko nedjelja ili mjeseci u zavisnosti od
potreba pacijenta (vidjeti dio 4.2).
Akatizija/psihomotorni nemir
Primjena sertralina može biti povezana sa razvojem akatizije, koja se
karakteriše subjektivnim, neprijatnim i uznemirujućim osjećajem nemira i
potrebe za kretanjem, često praćena nemogućnošću mirnog sedenja ili
stajanja. Obično nastaje u prvih nekoliko nedjelja liječenja. Kod
pacijenata kod kojih se razviju ovi simptomi, povećanje doze može biti
štetno.
Oštećenje funkcije jetre
Sertralin se ekstenzivno metaboliše u jetri. U farmakokinetičkoj studiji
nakon ponovljenog doziranja kod pacijenata sa blagom, stabilnom cirozom
jetre pokazano je produženje poluvremena eliminacije i oko tri puta veći
PIK i C_(max) u odnosu na zdrave ispitanike. Nijesu nađene značajne
razlike u odnosu na vezivanje za proteine plazme između ove dvije grupe.
Pri primjeni sertralina kod pacijenata sa oboljenjem jetre potreban je
oprez. Kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre treba koristiti manje doze
i duže dozne intervale. Sertralin ne treba koristiti kod pacijenata sa
teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sertralin se ekstenzivno metaboliše i u veoma maloj mjeri nepromijenjen
izlučuje urinom. U studijama kod pacijenata sa blagom do umjerenom
insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-60 ml/min) ili umjerenom
do teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 10-29 ml/min),
parametri farmakokinetike nakon ponovljenog doziranja (PIK₀₋₂₄ ili
C_(max)) nijesu bili značajno različiti u odnosu na kontrole. Doziranje
sertralina se ne mora pilagođavati prema stepenu renalne
insuficijencije.
Upotreba kod starijih
Više od 700 pacijenata (starijih od 65 godina) je učestvovalo u
kliničkim ispitivanjima. Tip i incidencija pojave neželjenih reakcija su
bile slične kao i kod mlađih pacijenata.
Primjena ljekova iz grupa SSRI i SNRI, uključujući i sertralin, bila je
povezana sa slučajevima klinički značajne hiponatrijemije kod starijih
osoba, koji mogu biti u većem riziku od nastanka ovog neželjenog
događaja (vidjeti Hiponatrijemija u dijelu 4.4).
Dijabetes
Kod pacijenata sa dijabetesom, terapija ljekovima iz grupe SSRI može
dovesti do promjene u kontroli glikemije. Može biti potrebno
prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih hipoglikemijskih ljekova.
Elektrokonvulzivna terapija
Ne postoje kliničke studije u kojima se procjenjuju korist i rizik
kombinovane primjene sertralina i elektrokonvulzivne terapije.
Sok od grejpfruta
Ne preporučuje se istovremena primjena sertralina sa sokom od grejpfruta
(vidjeti dio 4.5).
Interferencija sa screening testovima za pregled urina
Kod pacijenata na terapiji sertralinom zabilježeni su lažno pozitivni
rezultati imunoloških testova za detekciju benzodiazepina u urinu.
Ovakvi rezulati se javljaju usljed nedostatka specifičnosti screening
testova. Lažno pozitivni rezultati se mogu javiti i do nekoliko dana
nakon završetka terapije sertralinom. Za razlikovanje sertralina od
benzodiazepina treba koristiti konfirmativne testove kao što je gasna
hromatografija/masena spektrometrija.
Glaukom zatvorenog ugla
Ljekovi iz grupe SSRI, uključujući sertralin, mogu imati uticaj na
veličinu zenice i dovesti do midrijaze. Usljed ovog midrijatičkog efekta
može se javiti suženje ugla oka sa posljedičnim povećanjem
intraokularnog pritiska i pojavom glaukoma zatvorenog ugla, posebno kod
pacijenata sa predispozicijom za razvoj ovih stanja. Iz tog razloga
sertralin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa glaukomom
zatvorenog ugla ili pacijenata sa glaukomom u anamnezi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovane kombinacije
Inhibitori monoamino oksidaze (MAO)
Ireverzbilni MAO inhibitori (npr. selegilin)
Sertralin se ne smije primjenjivati istovremeno sa ireverzibilnim MAO
inhibitorima kao što je selegilin. Terapija sertralinom se ne smije
započeti najmanje 14 dana nakon prekida terapije ireverzibilnim MAO
inhibitorima. Takođe, terapija sertralinom se mora prekinuti najmanje 7
dana prije započinjanja terapije ireverzibilnim MAO inhibitorima
(vidjeti dio 4.3).
Reverzibilni selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)
Usljed rizika od razvoja serotoninskog sindroma, kombinaciju sertralina
sa reverzibilnim selektivnim MAO inhibitorom kao što je moklobemid ne
treba primjenjivati. Po završetku terapije reverzibilnim MAO
inhibitorom, sertralin se može primijeniti nakon perioda koji je kraći
od 14 dana. Preporučuje se prekid terapije sertralinom najmanje 7 dana
prije započinjanja terapije reverzibilnim MAO inhibitorima (vidjeti dio
4.3).
Reverzibilni neselektivni MAO inhibitori (linezolid)
Antibiotik linezolid je slab reverzibilni neselektivni MAO inhibitor i
ne smije se davati pacijenatima koji su na terapiji sertralinom (vidjeti
dio 4.3).
Ozbiljne neželjene reakcije su zabilježene kod pacijenata koji su
neposredno po prekidu primjene MAO inhibitora (kao što je metilensko
plavo) započeli terapiju sertralinom, odnosno koji su neposredno po
prestanku primjene sertralina započeli terapiju MAO inhibitorom. Ove
reakcije su obuhvatale tremor, mioklonus, dijaforezu, mučninu,
povraćanje, crvenilo, vrtoglavicu i hipertermiju (sa simptomima koji
podsjećaju na neuroleptički maligni sindrom), zatim konvulzije i smrt.
Pimozid
Povišene koncentracije pimozida za oko 35% zabilježene su u studiji sa
malom pojedinačnom dozom pimozida (2 mg) pri istovremenoj primjeni
sertralina. Ove povišene koncentracije lijeka nijesu bile praćene
promjenama u EKG-u. Iako su mehanizmi ove interakcije nepoznati, zbog
male terapijske širine pimozida, kontraindikovana je istovremena
primjena sertralina i pimozida (vidjeti dio 4.3).
Kombinacije koje se ne preporučuju
Depresori CNS i alkohol
Istovremena primjena 200 mg sertralina dnevno nije potencirala efekte
alkohola, karbamazepina, haloperidola ili fenitoina na kognitivne i
psihomotorne funkcije kod zdravih osoba; međutim, istovremena upotreba
sertralina i alkohola se ipak ne preporučuje.
Ostali serotonergički ljekovi
Vidjeti dio 4.4.
Oprez je takođe potreban kada se sertralin primjenjuje istovremeno sa
fentanilom (datim u opštoj anesteziji ili za terapiju hroničnog bola),
ostalim serotonergičkim ljekovima (uključujući druge serotonergičke
antidepresive, triptane) i drugim opioidnim ljekovima.
Posebne mjere opreza
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Rizik od produženja QTc intervala i/ili ventrikularnih aritmija (npr.
TdP) može se povećati prilikom istovremene primjene drugih ljekova koji
produžavaju QTc interval (npr. neki antipsihotici i antibiotici)
(vidjeti dio 4.4).
Litijum
U placebo-kontrolisanim studijama na zdravim dobrovoljcima, istovremena
primjena sertralina i litijuma nije značajno uticala na farmakokinetiku
litijuma, ali jeste pojačavala tremor u odnosu na placebo, ukazujući na
farmakodinamsku interakciju. Kad se istovremeno sertralin primjenjuje sa
ljekovima kao što je litijum, koji mogu djelovati preko serotonergičkih
mehanizama, pacijenta treba adekvatno kontrolisati.
Fenitoin
Placebo-kontrolisana studija na zdravim dobrovoljcima ukazuje da
hronična primjena sertralina u dozi od 200 mg/dan ne izaziva klinički
značajnu inhibiciju metabolizma fenitoina. Ipak, prijavljeni su
slučajevi značajnog povećanja koncentracije fenitoina pri primjeni
sertralina, pa se preporučuje praćenje koncentracije fenitoina u plazmi
nakon početka terapije sertralinom, sa odgovarajućim podešavanjem doze
fenitoina. Osim toga, istovremena primjena fenitoina može izazvati
sniženje koncentracije sertralina u plazmi. Ne može se isključiti ni
mogućnost sniženja koncentracije sertralina u plazmi prilikom
istovremene primjene drugih CYP3A4 induktora kao što su fenobarbital,
karbamazepin, kantarion i rifampicin.
Triptani
Bilo je rijetkih postmarketinških prijava koje opisuju da su pacijenti
imali slabost, hiperrefleksiju, poremećaj koordinacije, konfuziju,
anksioznost i agitaciju poslije upotrebe sertralina i sumatriptana.
Simptomi serotoninskog sindroma mogući su i pri primjeni drugih ljekova
iz ove grupe (triptani). Ako je istovremeno liječenje sertralinom i
sumatriptanom opravdano, savjetuje se odgovarajuće praćenje pacijenta
(vidjeti dio 4.4).
Varfarin
Istovremena primjena sertralina u dozi od 200 mg dnevno i varfarina
prouzrokovala je malo ali statistički signifikantno produženje
protrombinskog vremena, što u rijetkim slučajevima može promjeniti
vrijednost INR (internacionalni normalizovani odnos).
U skladu sa tim, protrombinsko vrijeme treba pažljivo kontrolisati kad
se započinje ili prekida terapija sertralinom.
Ostale interakcije sa ljekovima, digoksin, atenolol, cimetidin
Istovremena primjena sa cimetidinom prouzrokovala je znatno smanjenje
klirensa sertralina. Klinički značaj ovih promjena je nepoznat.
Sertralin nije imao uticaja na beta-adrenergičku blokadu atenololom.
Nije bilo interakcija sertralina (200 mg dnevno) sa digoksinom.
Ljekovi koji utiču na funkciju trombocita
Istovremena primjena ljekova koji utiču na funkciju trombocita (kao što
su NSAIL, acetilsalicilna kiselina i tiklopidin) ili drugih ljekova koji
povećavaju sklonost ka krvarenju sa sertralinom ili drugim ljekovima iz
grupe SSRI može povećati rizik od pojave krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Neuromuskularni blokatori
SSRI mogu da smanje aktivnost holinesteraze u plazmi, što dovodi do
produžene neuromuskularne blokade izazvane mivakurijumom ili drugim
neuromuskularnim blokatorima.
Ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450
Sertralin je slab do umjeren inhibitor enzima CYP2D6. Hronična primjena
doze od 50 mg sertralina dnevno dovodi do umjerenog povećanja (u
prosjeku 23-37%) ravnotežne koncentracije desipramina u plazmi (marker
CYP2D6 izoenzimske aktivnosti). Klinički značajne interakcije mogu se
javiti pri primjeni drugih CYP2D6 supstrata koji imaju malu terapijsku
širinu, kao što su antiaritmici 1C klase (propafenon, flekainid),
triciklični antidepresivi i tipični antipsihotici, posebno pri višim
dozama sertralina.
Sertralin ne pokazuje klinički značajnu inhibiciju izoenzima CYP3A4,
CYP2C9, CYP 2C19 i CYP1A2. To je potvrđeno in vivo studijama interakcije
sa CYP 3A4 supstratima (endogeni kortizol, karbamazepin, terfenadin,
alprazolam), CYP2C19 supstratom (diazepam) i CYP2C9 supstratima
(tolbutamid, glibenklamid i fenitoin). In vitro studije su pokazale da
sertralin ima mali ili nikakav potencijal za inhibiciju enzima CYP1A2.
Unos soka od grejpfruta u količini od tri čaše dnevno doveo je do
povećanja koncentracije sertralina u plazmi za oko 100% u jednoj
crossover studiji sprovedenoj na osam zdravih ispitanika japanskog
porijekla. Iz tog razloga unos soka od grejpfruta treba izbjegavati
tokom terapije sertralinom (vidjeti dio 4.4).
Na osnovu rezultata studije interakcija sa sokom od grejpfruta, ne može
se isključiti mogućnost da istovremena primjena sertralina sa jakim
CYP3A4 inhibitorima (kao što su inhibitori proteaze, ketoknazol,
itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin i
nefazodon) dovede do povećane izloženosti sertralinu. Ovo se takođe
odnosi na umjerene CYP 3A4 inhibitore kao što su aprepitant,
eritromicin, flukonazol, verapamil i diltiazem. Tokom terapije
sertralinom treba izbjegavati primjenu jakih CYP 3A4 inhibitora.
Koncentracije sertralina u plazmi kod slabih CYP2C19 metabolizera
povećane su za oko 50% u poređenju sa brzim metabolizerima (vidjeti dio
5.2). Interakcije sa jakim inhibitorima CYP2C19 kao što su omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, fluoksetin i fluvoksamin se ne
mogu isključiti.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci dobijeni na životinjskim vrstama nijesu pokazali uticaj
sertralina na parametre plodnosti (vidjeti dio 5.3). Izvještaji o
slučajevima primjene nekih SSRI kod ljudi pokazali su da je uticaj na
kvalitet sperme reverzibilan. Do sada nije uočen uticaj na plodnost kod
ljudi.
Trudnoća
Ne postoje dobro kontrolisane studije primjene sertralina kod trudnica.
Dosadašnji podaci ne ukazuju na mogućnost sertralina da izazove
kongenitalne malformacije. Studije na životinjama su ukazale na mogući
efekat na reprodukciju, vjerovatno usljed direktnog toksičnog djelovanja
na majku i/ili direktnog farmakodinamskog djelovanja lijeka na fetus
(vidjeti dio 5.3).
Pri primjeni sertralina tokom trudnoće zabilježena je pojava simptoma
koji odgovaraju simptomima prekida terapije kod pojedinih novorođenčadi
čije su majke bile na terapiji sertralinom tokom trudnoće. Ova pojava je
zapažena i kod drugih antidepresiva iz grupe SSRI. Primjena sertralina
se ne preporučuje tokom trudnoće, osim u slučajevima kada očekivana
korist prevazilazi potencijalni rizik.
Novorođenčad treba pratiti ukoliko se upotreba sertralina kod majke
nastavlja u kasnijem periodu trudnoće, posebno u trećem trimestru.
Primjena sertralina u kasnijem periodu trudnoće može dovesti do
sljedećih simptoma kod novorođenčeta: respiratorni distres, cijanoza,
apnea, konvulzije, nestabilnost tjelesne temperature, teškoće pri
hranjenju, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija,
hiperrefleksija, tremor, trzaji, iritabilnost, letargija, neprekidan
plač, somnolencija i teškoće u spavanju. Ovi simptomi nastaju kao
rezultat serotoninskog sindroma ili simptoma obustave. U većini
slučajeva ove komplikacije se javljaju odmah ili ubrzo (< 24 sata) nakon
porođaja.
Epidemiološki podaci ukazuju da primjena SSRI u trudnoći, a posebno u
odmakloj trudnoći, može imati za rezultat povećan rizik od perzistentne
pulmonarne hipertenzije kod novorođenčeta (PPHN). Uočeni rizik je
približno 5 slučajeva na 1000 trudnoća; u opštoj populaciji PPHN se
javlja u 1 do 2 slučaja na 1000 trudnoća.
Dojenje
Objavljeni podaci ukazuju da se male količine sertralina i njegovog
metabolita N-demetilsertralina izlučuju u mlijeko. Koncentracije
sertralina u serumu odojčadi su uglavnom zanemarljive do nemjerljive,
izuzimajući jedan zabilježeni slučaj odojčeta kod koga je koncentracija
sertralina u serumu iznosila oko 50% koncentracije u serumu majke (bez
primjetnog uticaja na zdravstveno stanje odojčeta). Do sada nijesu
zabilježene neželjene reakcije kod odojčadi čije su majke koristile
sertralin, ali se rizik ipak ne može isključiti. Primjena sertralina kod
dojilja se ne preporučuje, osim u slučajevima kada, prema procjeni
ljekara, očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kliničke farmakološke studije ukazuju da sertralin ne utiče na
psihomotorne aktivnosti. Međutim, s obzirom da psihotropni ljekovi mogu
smanjiti mentalne i fizičke sposobnosti potrebne za izvođenje
potencijalno opasnih aktivnosti kao što je vožnja automobila ili
rukovanje mašinama, pacijenta na to treba upozoriti.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće neželjeno dejstvo sertralina je mučnina. U terapiji socijalnog
anksioznog poremećaja, seksualna disfunkcija (nemogućnost ejakulacije)
se javljala kod 14% muškaraca koji su primali sertralin, prema 0%
muškaraca koji su primali placebo. Ova neželjena dejstva su
dozno-zavisna i obično spontano prolaze nastavkom terapije.
Profil neželjenih dejstava zabilježen u duplo-slijepim,
placebo-kontrolisanim studijama kod pacijenata sa opsesivno-kompulzivnim
poremećajem, paničnim poremećajem, posttraumatskim stresnim poremećajem
i socijalnim anksioznim poremećajem sličan je profilu neželjenih
dejstava koji je zabilježen u kliničkim studijama kod pacijenata sa
depresijom.
Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije zabilježene tokom postmarketinškog
praćenja (nepoznata učestalost), kao i tokom placebo-kontrolisanih
kliničkih ispitivanja (koja su obuhvatila ukupno 2542 pacijenta na
sertralinu i 2145 na placebu) kod pacijanata sa depresijom,
opsesivno-kompulzivnim poremećajem, paničnim poremećajem,
posttraumatskim stresnim poremećajem i socijalnim anksioznim
poremećajem.
Intenzitet i učestalost pojedinih neželjenih reakcija navedenih u Tabeli
1 mogu se smanjiti sa nastavkom terapije i ove neželjene reakcije
generalno ne zahtijevaju prekid terapije.
Tabela 1. Neželjena dejstva
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata |
| | | | | učestalost (ne |
| (> 1/10) | (≥ 1/100 do | (≥ 1/1000 do | (≥ 1/10000 do | može se |
| | | | | procijeniti na |
| | < 1/10) | < 1/100) | < 1/1000) | osnovu dostupnih |
| | | | | podataka) |
+:==================+:===================+:===================+:========================+:==================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Infekcije gornjih | Gastroenteritis, | Divertikulitis§ | |
| | respiratornih | otitis media | | |
| | puteva, | | | |
| | faringitis, | | | |
| | rinitis | | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | | Neoplazma | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | | | Limfadenopatija, | |
| | | | trombocitopenija*§, | |
| | | | leukopenija*§ | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | | Preosjetljivost*, | Anafilaktoidna | |
| | | sezonska alergija* | reakcija* | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | | Hipotireoidizam* | Hiperprolakti-nemija*§, | |
| | | | neadekvatno lučenje | |
| | | | antidiuretskog | |
| | | | hormona*§ | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Smanjenje apetita, | | Hiperholestero-lemija, | |
| | povećanje apetita* | | dijabetes melitus*, | |
| | | | hipoglikemija*, | |
| | | | hiperglikemija*§, | |
| | | | hiponatremija*§ | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Nesanica | Anksioznost*, | Suicidalne | Poremećaj | |
| | depresija*, | ideje/ponašanje, | konverzije*^(§), | |
| | agitacija*, | psihotični | paronirija*^(§), | |
| | smanjenje libida*, | poremećaj*, | zavisnost od lijeka, | |
| | nervoza, | poremećaj | somnabulizam, | |
| | depersonalizacija, | mišljenja, | prevremena ejakulacija | |
| | noćne more, | apatija, | | |
| | škrgutanje zubima* | halucinacije*, | | |
| | | agresija*, | | |
| | | euforija*, | | |
| | | paranoja | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Tremor, poremećaji | Amnezija, | Koma*, akatizija | |
| glavobolja*, | pokreta | hipoestezija*, | (vidjeti dio 4.4), | |
| somnolencija | (uključujući | nevoljne mišićne | diskinezija, | |
| | ekstrapiramidalne | kontrakcije*, | hiperestezija, | |
| | simptome kao što | sinkopa*, | cerebrovaskularni | |
| | su hiperkinezija, | hiperkinezija*, | spazam (uključujući | |
| | hipertonija, | migrena*, | sindrom reverzibilne | |
| | distonija, | konvulzije*, | cerebralne | |
| | škrgutanje zubima, | posturalna | vazokonstrikcije i | |
| | poremećaj hoda). | hipoestezija, | Call-Fleming-ov | |
| | | poremećaj | sindrom)*^(§), | |
| | parestezija*, | koordinacije, | psihomotorni nemir*^(§) | |
| | hipertonija*, | poremećaj govora. | (vidjeti dio 4.4), | |
| | poremećaj pažnje, | | poremećaj čula, | |
| | disgeuzija | | horeoatetoza^(§), | |
| | | | takođe su prijavljeni | |
| | | | znaci i simptomi | |
| | | | serotoninskog sindroma* | |
| | | | ili neuroleptičkog | |
| | | | malignog sindroma; | |
| | | | ponekad udruženi sa | |
| | | | istovremenom primjenom | |
| | | | drugih serotonergičkih | |
| | | | ljekova i obuhvataju | |
| | | | agitaciju, konfuziju, | |
| | | | dijaforezu, dijareju, | |
| | | | groznicu, hipertenziju, | |
| | | | rigidnost i | |
| | | | tahikardiju^(§). | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Poremećaj vida* | Midrijaza* | Skotomi, glaukom, | |
| | | | diplopija, fotofobija, | |
| | | | hifema*^(§), zenice | |
| | | | nejednake | |
| | | | veličine*^(§), | |
| | | | neuobičajen vid*^(§), | |
| | | | poremećaj suzenja | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Tinitus* | Bol u uhu | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Palpitacije* | Tahikardija*, | Infarkt miokarda*^(§), | |
| | | kardiološki | Torsade de Pointes*^(§) | |
| | | poremećaj | (vidjeti dio 4.4 i | |
| | | | 4.5), bradikardija, | |
| | | | produženje QTc | |
| | | | intervala* (vidjeti dio | |
| | | | 4.4 i 4.5) | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Naleti crvenila* | Neuobičajeno | Periferna ishemija | |
| | | krvarenje (kao što | | |
| | | je | | |
| | | gastrointestinalno | | |
| | | krvarenje)*, | | |
| | | hipertenzija*, | | |
| | | crvenilo, | | |
| | | hematurija* | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | Zijevanje* | Dispneja, | Hiperventilacija, | |
| | | epistaksa*, | intersticijalna bolest | |
| | | bronhospazam* | pluća*^(§), | |
| | | | laringospazam, | |
| | | | disfonija (promuklost), | |
| | | | stridor*^(§), | |
| | | | hipoventilacija, | |
| | | | štucanje | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Mučnina, | Dispepsija, | Melena, poremećaji | Ulceracije u ustima, | |
| dijareja, suvoća | konstipacija*, bol | zuba, ezofagitis, | pankreatitis*^(§), | |
| usta | u abdomenu*, | glotitis, | hematohezija, | |
| | povraćanje*, | hemoroidi, | ulceracije jezika, | |
| | gasovi | hipersekrecija | stomatitis | |
| | | pljuvačke, | | |
| | | disfagija, | | |
| | | podrigivanje, | | |
| | | poremećaji jezika | | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
| | | | Poremećaj funkcije | |
| | | | jetre, ozbiljni | |
| | | | događaji povezani sa | |
| | | | jetrom (hepatitis, | |
| | | | žutica, insuficijencija | |
| | | | jetre) | |
+-------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+-------------------+
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+:==================+:==================+===================+=======================+:==================+
| | Hiperhidroza, | Periorbitalni | Rijetki slučajevi | |
| | osip* | edem*, | teških kožnih | |
| | | urtikarija*, | neželjenih reakcija: | |
| | | alopecija*, | npr Stevens- Johnson | |
| | | pruritus*, | –ov sindrom* i | |
| | | purpura*, | epidermalna | |
| | | dermatitis, suva | nekroliza*^(§), | |
| | | koža, edem lica, | reakcija kože*^(§), | |
| | | hladan znoj | fotosenzitivnost^(§), | |
| | | | angioedem, poremećaj | |
| | | | strukture dlake, | |
| | | | neuobičajen miris | |
| | | | kože, bulozni | |
| | | | dermatitis, | |
| | | | folikularni osip | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| | Bol u leđima, | Osteoartritis, | Rabdomioliza*^(§), | Trizmus* |
| | artralgija*, | trzaji mišića, | poremećaji kostiju | |
| | mialgija | grčevi u | | |
| | | mišićima*, | | |
| | | mišićna slabost | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| | | Polakiurija, | Otežano mokrenje*, | |
| | | poremećaj | oligurija | |
| | | pražnjenja | | |
| | | bešike, retencija | | |
| | | urina, | | |
| | | inkontinencija | | |
| | | urina*, | | |
| | | poliurija, | | |
| | | nokturija | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Nemogućnost | Poremećaji | Seksualna | Galaktoreja*, | |
| ejakulacije | menstrualnog | disfunkcija, | atrofijski | |
| | ciklusa*, | menoragija, | vulvovaginitis, | |
| | erektilna | vaginalno | genitalni iscjedak, | |
| | disfunkcija | krvarenje, | balanopostitis*^(§), | |
| | | seksualna | ginekomastija*, | |
| | | disfunkcija kod | prijapizam* | |
| | | žena | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Umor* | Slabost*, bol u | Periferni edem*, | Hernija, smanjena | |
| | grudima*, | jeza, poremećaj | tolerancija na lijek | |
| | astenija*, | hoda*, žeđ | | |
| | pireksija* | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| | Povećanje | Povećanje | Povećanje holesterola | |
| | tjelesne težine* | vrijednosti ALT*, | u serumu*, poremećaj | |
| | | povećanje | laboratorijskih | |
| | | vrijednosti AST*, | nalaza, abnormalan | |
| | | smanjenje | nalaz sperme, | |
| | | tjelesne težine* | izmijenjena funkcija | |
| | | | trombocita*^(§) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| | Povrede | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| Hirurške i medicinske procedure |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
| | | | Vazodilatacija | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-----------------------+-------------------+
*Neželjena dejstva zabilježena tokom postmarketinškog praćenja lijeka
§Učestalost javljanja neželjenih dejstava predstavljena putem procjene
gornje granice 95% intervala pouzdanosti korišćenjem “pravila trojke”.
Simptomi obustave usljed prekida terapije sertralinom
Prekid terapije sertralinom (posebno nagli prekid), obično dovodi do
pojave simptoma obustave. Najčešće prijavljeni simptomi su vrtoglavica,
senzorni poremećaji (uključujući paresteziju), poremećaji sna (nesanica,
intenzivni snovi), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje,
tremor i glavobolja. Simptomi su uglavnom blagi ili umjereni i
samoograničavajući; kod nekih pacijenata mogu biti teški i/ili
dugotrajni. U slučaju potrebe za prekidom terapije sertralinom,
savjetuje se prekid sa postepenim snižavanjem doze (vidjeti dio 4.2. i
4.4).
Stariji pacijenti
Primjena SSRI i SNRI antidepresiva, uključujući i sertralin, bila je
povezana sa slučajevima klinički značajne hiponatremije kod starijih
pacijenata, koji imaju veći rizik od razvoja ovog neželjenog događaja
(vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ukupan profil neželjenih reakcija kod preko 600 pedijatrijskih
pacijenata na terapiji sertralinom generalno je bio sličan onom koji je
zabilježen u studijama na odraslima. Sljedeće neželjene reakcije su
prijavljene u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (n=281 pacijent na
terapiji sertralinom):
Veoma česte (≥1/10): glavobolja (22%), nesanica (21%), dijareja (11%) i
mučnina (15%).
Česte (≥1/100 do <1/10): bol u grudima, manija, pireksija, povraćanje,
anoreksija, labilnost afekta, agresija, agitacija, nervoza, poremećaj
pažnje, vrtoglavica, hiperkinezija, migrena, somnolencija, tremor,
poremećaj vida, suvoća usta, dispepsija, noćne more, zamor,
inkontinencija urina, osip, akne, epistaksa i gasovi.
Povremene (≥1/1000 do <1/100): produženje QT intervala na EKG-u, pokušaj
suicida, konvulzije, ekstrapiramidalni poremećaji, parestezija,
depresija, halucinacije, purpura, hiperventilacija, anemija, poremećaj
funkcije jetre, povišenje vrijednosti ALT, cistitis, herpes simplex,
zapaljenje spoljašnjeg uha, bol u uhu, bol u očima, midrijaza, slabost,
hematurija, pustularni osip, rinitis, povreda, sniženje tjelesne mase,
trzaji mišića, abnormalni snovi, apatija, albuminurija, polakiurija,
poliurija, bol u dojkama, poremećaj menstrualnog ciklusa, alopecija,
dermatitis, oboljenje kože, neuobičajen miris kože, urtikarija,
škrgutanje zubima, naleti crvenila.
Nepoznata učestalost: enureza.
Klasni efekti
Epidemiološke studije, sprovedene uglavnom na pacijentima starosti 50
godina i više, pokazale su povećan rizik od fraktura kostiju kod
pacijenata koji su na terapiji ljekovima iz grupe SSRI i tricikličih
antidepresiva. Nije poznat mehanizam koji dovodi do nastanka ovog
rizika.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Toksičnost
Opseg bezbjednosti sertralina zavisi od populacije pacijenata i/ili
istovremeno primijenjenih ljekova. Smrtnih ishoda usljed predoziranja
sertralinom je bilo, bez obzira da li je primijenjen sam ili u
kombinaciji sa drugim ljekovima i/ili alkoholom. Prema tome, svako
predoziranje treba tretirati agresivno.
Simptomi
Simptomi predoziranja uključuju serotoninska neželjena dejstva kao što
su pospanost, gastrointestinalni poremećaji (mučnina i povraćanje),
tahikardija, tremor, agitacija i vrtoglavica. Koma je rjeđe bila
prijavljena.
Prilikom predoziranja sertralinom zabilježeni su produženje QT
intervala/Torsade de Pointes, pa se preporučuje praćenje EKG-a u svim
slučajevima unosa prekomjerne doze sertralina.
Terapija
Nema specifičnih antidota za sertralin. Treba uspostaviti i održavati
prohodnost disajnih puteva i obezbijediti adekvatnu oksigenaciju i
ventilaciju, ako je potrebno. Aktivni medicinski ugalj se može
upotrijebiti sa laksativim sredstvom, što može biti jednako efikasno ili
efikasnije nego ispiranje želuca, i njegovu primjenu treba razmotriti
pri liječenju predoziranja. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja.
Preporučuje se kontrola srčanih (npr EKG) i vitalnih znakova, zajedno sa
opštim simptomatskim i suportivnim mjerama. Zbog velikog volumena
distribucije sertralina, forsirana diureza, dijaliza, hemoperfuzija i
zamjena krvi nijesu od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antidepresivi, selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina
ATC kod: N06AB06
Mehanizam dejstva
Sertralin je potentan i specifičan inhibitor preuzimanja serotonina
(5-HT) u neurone in vitro, što dovodi do pojačanja efekta 5-HT kod
životinja. Ima veoma slab efekat na ponovno preuzimanje noradrenalina i
dopamina u neurone. U dozama koje se koriste u kliničkim uslovima,
sertralin blokira preuzimanje serotonina u humane trombocite. Kod
životinja sertralin nema stimulativno, sedativno, antiholinergičko ili
kardiotoksično dejstvo. U kontrolisanim studijama na zdravim
dobrovoljcima, sertralin nije izazvao sedaciju i nije imao uticaja na
psihomotorne sposobnosti. U skladu sa svojim mehanizmom djelovanja,
selektivna inhibicija preuzimanja 5-HT, sertralin ne pojačava aktivnost
kateholamina. Sertralin nema afinitet za muskarinske (holinergičke),
serotonergičke, dopaminergičke, adrenergičke, histaminergičke, GABA ili
benzodiazepinske receptore. Hronična primjena sertralina kod životinja
bila je udružena sa nishodnom regulacijom receptora za noradrenalin u
mozgu, što je uočeno i kod drugih klinički efikasnih antidepresiva i
ljekova za liječenje opsesivnih poremećaja.
Sertralin nije ispoljio potencijal da stvara zavisnost. U placebo
kontrolisanim, dvostruko slijepim, randomizovanim kliničkim studijama u
kojima je ispitivan potencijal sertalina, alprazolama i d-amfetamina da
stvaraju zavisnost, sertralin nije izazivao subjektivne pozitivne efekte
koji ukazuju na ovaj potencijal. Nasuprot tome, ispitanici su ocijenili
da i alprazolam i d-amfetamin značajno više od placeba stvaraju želju za
lijekom i euforiju što dovodi do stvaranja zavisnosti i njihove
zloupotrebe. Sertralin nije izazivao ni stimulaciju ni anksioznost koje
su karakteristične za d-amfetamin niti sedaciju i smanjenje
psihomotornih sposobnosti koje su uočene kod alprazolama. Kod rezus
majmuna, koji su trenirani da sami uzimaju kokain, sertralin nije doveo
do stimulacije ove aktivnosti. Takođe, sertralin ne može da zamijeni
diskriminativne stimuluse koje kod rezus majmuna izazivaju d-amfetamin i
fenobarbiton.
Kliničke studije
Veliki depresivni poremećaj
Ambulantni pacijenti (n=295) sa velikom depresijom koji su u uvodnom
osmonedjeljnom otvorenom dijelu studije odgovorili na terapiju
sertralinom u dozama od 50-200 mg na dan, randomizovani su da nastave
liječenje ili na sertralinu, 50-200 mg na dan ili na placebu, tokom 44
nedjelje u dvostruko slijepoj fazi ove studije. Statistički značajno
manja stopa relapsa uočena je kod pacijenata koji su bili na sertralinu
u odnosu na one koji su bili na placebu. Prosječna doza kod pacijenata
koji su završili studiju bila je 70 mg/dan. Procenat pacijenata koji su
odgovorili na terapiju (definisano kao procenat pacijenta koji nijesu
imali relaps) bio je 83,4% u grupi na sertralinu i 60,8% u
placebo-grupi.
Posttraumatski stresni poremećaj
Kombinovani podaci iz tri studije na pacijentima sa posttraumatskim
stresnim poremećajem, u opštoj populaciji, pokazali su slabiji
terapijski odgovor kod muškaraca nego kod žena. U dvije studije u kojima
je dobijen pozitivan rezultat, stopa odgovora u populaciji muškaraca i
žena (sertralin vs placebo) bila je slična (žene: 57,2% vs 34,5%;
muškarci: 53,9% vs 38,2%). U studije je bilo uključeno 184 muškarca i
430 žena, pa su samim tim i rezultati dobijeni za populaciju žena bili
robusniji. U populaciji muškaraca uočeni su: češća zloupotreba
različitih supstanci, duže trajanje posttraumatskog stresnog poremećaja,
teži uzroci trauma itd. na početku studije, koji su u korelaciji sa
smanjenim efektom lijeka u ovoj populaciji pacijenata.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj u pedijatrijskoj populaciji
Bezbjednost i efikasnost sertralina (50-200 mg/dan) ispitivana je kod
djece od 6-12 godina starosti i adolescenata od 13-17 godina starosti sa
opsesivno-kompulzivnim poremećajem koji nijesu imali depresivni
poremećaj. Poslije nedjelju dana jednostruko slijepog, placebo
kontrolisanog uvodnog perioda, pacijenti su bili randomizovani da 12
nedjelja primaju ili sertralin u fleksibilnim dozama ili placebo. Djeca
od 6-12 godina starosti započela su terapiju početnom dozom od 25 mg.
Kod pacijenata koji su bili na sertralinu uočeno je značajno veće
poboljšanje u odnosu na placebo grupu, u odnosu na promjenu skora
CY-BOCs skale (Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale)
(p=0,005); NIMH Global Obsessive Compulsive Scale skale (p=0,019), i CGI
Improvement skale (p=0,002). Pored toga, uočen je trend ka poboljšanju u
grupi na sertralinu vs placebo u odnosu na promjenu skora CGI Severity
Scale skale (p=0,089). Za CY-BOCS skalu, u placebo grupi, prosječna
vrijednost skora na početku studije iznosila je 22,25 ± 6,15, a
prosječna promjena skora na kraju ispitivanja bila je -3,4 ± 0,82; dok
je u grupi na sertralinu srednja prosječna vrijednost skora na početku
studije iznosila 23,36±4,56 a prosječna promjena skora na kraju
ispitivanja je bila -6,8 ± 0,87. U post-hoc analizi, procenat pacijenata
koji su odgovorili na terapiju, definisano kao pacijenti sa 25% ili
većim smanjenjem skora CY-BOCs skale (primarni parametar efikasnosti) na
kraju studije u odnosu na početne vrijednosti, bio je 53% u grupi
pacijenata liječenih sertralinom u odnosu na 37% pacijenata na placebu
(p=0,03).
Nedostaju podaci o dugotrajnoj bezbjednosti i efikasnosti sertralina u
pedijatrijskoj populaciji.
Nema podataka o primjeni lijeka kod djece ispod 6 godina.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kod ljudi, nakon oralnog unosa od 50 do 200 mg sertralina jednom dnevno
tokom 14 dana, maksimalna koncentracija sertralina u plazmi postiže se
4,5 do 8,4 sata nakon primjene lijeka. Hrana ne utiče značajno na
bioraspoloživost sertralina iz tableta.
Distribucija
Oko 98% cirkulišućeg lijeka je vezano za proteine plazme.
Biotransformacija
Sertralin podliježe ekstenzivnom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.
Na osnovu kliničkih, kao i in-viro podataka, može se zaključiti da se
sertralin metaboliše preko nekoliko metaboličkih puteva koji uključuju
izoenzime CYP3A4, CYP2C19 (vidjeti dio 4.5) i CYP2B6. Sertralin i njegov
glavni metabolit demetilsertralin su takođe supstrati p-glikoproteina u
in-vitro uslovima.
Eliminacija
Prosječno poluvrijeme eliminacije sertralina je oko 26 sati (opseg od
22-36 sati). U skladu sa terminalnim poluvremenom eliminacije, dolazi do
dvostruke akumulacija lijeka u plazmi do postizanja ravnotežnih
koncentracija, koje se postižu nakon nedjelju dana doziranja jednom
dnevno. Poluvrijeme eliminacije N-demetilsertralina iznosi od 62 do 104
sata. Sertralin i N-demetilsertralin se ekstenzivno metabolišu kod
ljudi, a nastali metaboliti se izlučuju putem fecesa i urina u jednakim
količinama. Samo se manja količina (<0,2%) nepromijenjenog sertralina
izlučuje urinom.
Linearnost/nelinearnost
Sertralin eksponira dozno zavisnu farmakokinetiku u opsegu od 50 mg do
200 mg.
Farmakokinetika u specifičnim grupama pacijanata
Pedijatrijski pacijenti sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem
Farmakokinetika sertralina je ispitana kod 29 pacijenata starosti od 6
do 12 godina i 32 adolescenta starosti od 13 do 17 godina. Pacijenti su
postepeno titrirani do doze od 200 mg na dan tokom 32 dana, bilo sa
početnom dozom od 25 mg i postepenim povećanjem doze za po 25 mg, ili sa
početnom dozom od 50 mg i postepenim povećanjem doze za po 50 mg.
Pacijenti su dobro podnosili oba režima titriranja doze. U stanju
ravnoteže pri dozi od 200 mg/dan, koncentracije sertralina u plazmi u
grupi djece od 6-12 godina bile su za oko 35% veće u poređenju sa grupom
uzrasta 13-17 godina, i 21% veće u odnosu na referentnu grupu odraslih
osoba. Nije bilo značajnih razlika između dječaka i djevojčica u pogledu
klirensa. Preporučuje se mala početna doza i postepeno povećanje doze,
za po 25 mg, kod djece, posebno one sa malom tjelesnom masom. Kod
adolescenata doziranje može biti kao kod odraslih.
Adolescenti i starije osobe
Farmakokinetički profil lijeka kod adolescenata i starijih osoba ne
razlikuje se značajno od onog dobijenog kod odraslih osoba od 18 do 65
godina starosti.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre poluvrijeme eliminacije
sertralina je produženo i vrijednost PIK je povećana tri puta (vidjeti
dio 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ne
dolazi do značajne akumulacije sertralina.
Farmakogenomika
Koncentracije sertralina u plazmi su za oko 50% veće kod slabih CYP2C19
metabolizera u odnosu na brze metabolizere. Klinički značaj ovih nalaza
nije jasan, tako da dozu lijeka treba titrirati kod svakog pacijenta u
skladu sa kliničkim odgovorom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbijednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i kancerogenosti, ne ukazuju na bilo kakvu posebnu
opasnost za ljude. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama
nijesu uočeni teratogeni efekti niti neželjeni efekti na plodnost
mužjaka. Uočena fetotoksičnost je vjerovatno povezana sa toksičnim
efektima lijeka na majku. Postnatalno preživljavanje mladunaca i
tjelesna masa bili su smanjeni samo prvih dana nakon rođenja. Postoje
dokazi da je rani postnatalni mortalitet bio povezan sa intrauterinom
izloženošću lijeku nakon 15-og dana trudnoće. Zaostajanje u postnatalnom
razvoju mladunaca pasa čije su majke liječene sertralinom vjerovatno je
povezano sa efektima na majke tako da nije značajno za ljude.
Podaci dobijeni na glodarima, kao i na životinjskim vrstama koje ne
pripadaju glodarima, nijesu otkrili uticaj lijeka na plodnost.
Studije na životinjama u juvenilnom periodu
U toksikološkoj studiji koja je sprovedena na mladuncima pacova,
sertralin je primjenjivan oralno kod ženki i mužjaka pacova u periodu od
21. do 56. dana nakon okota (u dozama od 10, 40 ili 80 mg/kg/dan) uz
fazu oporavka u kojoj sertralin nije primjenjivan i koja je trajala do
196. dana nakon okota. Iako se odloženo polno sazrevanje javilo kod
mužjaka i ženki pri različitim dozama (mužjaci 80 mg/kg i ženke ≥10
mg/kg), nijesu uočeni efekti sertralina ni na jedan od ispitivanih
parametara reprodukcije kod mužjaka i ženki. Pored toga, dehidratacija,
hromorinoreja i smanjen prosječni rast tjelesne mase uočeni su u periodu
od 21. do 56. dana nakon okota. Svi pomenuti efekti koji se dovode u
vezu sa primjenom sertralina bili su reverzibilni tokom faze oporavka u
kojoj sertralin nije primjenjivan. Klinički značaj efekata koji su
uočeni kod pacova kod kojih je primjenjivan sertralin nije utvrđen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, monohidrat; kroskarmeloza natrijum; povidon (PVP K30);
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (Aerosil 200); celuloza,
mikrokristalna PH 102; magnezijum stearat
Film za oblaganje (Sepifilm LP 770): hidroksipropilmetil celuloza,
mikrokristalna celuloza, stearinska kiselina i titan dioksid.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Primarno pakovanje je neproziran PVC/PE/PVDC aluminijumski blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
sa po 14 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“NOBEL’’ D.O.O. PODGORICA
Aerodromska b.b., Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/18/481 – 3369
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 03.12.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2018. godine