Mircera uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
MIRCERA, 50 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
MIRCERA, 75 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
MIRCERA, 100 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
MIRCERA, 200 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
INN: metoksipolietilenglikol-epoetin beta
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 50 mikrograma metoksipolietilen
glikol-epoetina beta* u koncentraciji od 167 mikrograma/ml. Ova jačina
ukazuje na količinu proteinskog dijela metoksi polietilen glikol-epoetin
beta molekula ne uzimajući u obzir glikozilaciju.
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 75 mikrograma metoksipolietilen
glikol-epoetina beta* u koncentraciji od 250 mikrograma/ml. Ova jačina
ukazuje na količinu proteinskog dijela metoksi polietilen glikol-epoetin
beta molekula ne uzimajući u obzir glikozilaciju.
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 100 mikrograma metoksipolietilen
glikol-epoetina beta* u koncentraciji od 333 mikrograma/ml. Ova jačina
ukazuje na količinu proteinskog dijela metoksi polietilen glikol-epoetin
beta molekula ne uzimajući u obzir glikozilaciju.
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 200 mikrograma metoksipolietilen
glikol-epoetina beta* u koncentraciji od 667 mikrograma/ml. Ova jačina
ukazuje na količinu proteinskog dijela metoksi polietilen glikol-epoetin
beta molekula ne uzimajući u obzir glikozilaciju.
* Protein koji se produkuje tehnologijom rekombinacije DNK na jajnim
ćelijama kineskog hrčka (CHO) i kovalentno konjuguje za linearni metoksi
polietilen glikol (PEG).
Potentnost metoksipolietilen glikol-epoetin beta ne treba porediti sa
jačinom drugog pegilovanog ili nepegilovanog proteina iste terapijske
klase. Za više informacija vidjeti dio 5.1.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Ovaj rastvor je bistar i bezbojan do blijedožućkast.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje simptomatske anemije povezane sa hroničnim oboljenjem bubrega
(HOB) ), kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Terapija simptomatske anemije povezane sa hroničnom bolešću bubrega kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do manje od 18 godina
koji prelaze sa drugog lijeka za stimulaciju eritropoeze (ASE) nakon što
im je nivo hemoglobina stabilizovan primjenom prethodnog ASE-a (vidjeti
dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom mora se započeti pod nadzorom ljekara koji ima iskustva
u liječenju pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Doziranje
Liječenje simptomatske anemije kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem
bubrega
Simptomi kao i posljedice anemije mogu varirati u zavisnosti od
starosti, pola i težine bolesti; neophodna je procjena kliničkog stanja
svakog pojedinačnog pacijenta od strane ljekara.
Lijek može biti primijenjen subkutano ili intravenski. u cilju povećanja
hemoglobina ne više od 12 g/dl (7.45 mmol/l). Subkutana primjena se
preporučuje kod pacijenata koji nisu na dijalizi kako bi se izbjeglo
punktiranje perifernih vena.
Zbog varijabilnosti stanja samog pacijenta, individualne vrijednosti
hemoglobina iznad i ispod željenog nivoa mogu povremeno biti uočene.
Varijabilnost u nivou hemoglobina treba korigovati korekcijom doze
lijeka, uzimajući u obzir da je preporučeni opseg ciljnih vrijednosti
koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6.21 mmol/l)do 12 g/dl (7.45
mmol/l). Stabilan nivo hemoglobina veći od 12 g/dl (7.45 mmol/l) treba
izbjegavati; preporuke za prilagodjavanje doze kada se nivo hemoglobina
poveća iznad 12 g/dl (7.45 mmol/l) opisane su u daljem tekstu.
Treba izbjegavati povećanje nivoa hemoglobina veće od 2 g/dl (1.24
mmol/l) tokom perioda od četiri nedelje kod odraslih pacijenata odnosno
1 g/dl (0,62 mmol/l) tokom perioda od 4 nedjelje kod pedijatrijskih
pacijenata. Ukoliko se pojavi, trebalo bi prilagoditi dozu lijeka kao
što je opisano.
Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se obezbijedilo da se za
postizanje adekvatne kontrole simptoma anemije primjenjuje najniža
preporučena efektivna doza lijeka, a koncentracija hemoglobina
istovremeno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Potreban je oprez priikom povećanja doza lijeka kod pacijenata sa
hroničnom insuficijencijom bubrega. Kod pacijenata sa slabim
hemoglobinskim odgovorom na lijek potrebno je razmotriti druga moguća
objašnjenja slabog odgovora (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Preporučuje se da se vrijednost hemoglobina prati na svake dvije
nedjelje dok se ne stabilizuje, a potom da se prati periodično (vidjeti
dio 4.4).
Odrasli pacijenti koji trenutno ne primaju agens za stimulaciju
eritropoeze (ASE):
U cilju povećanja nivoa hemoglobina iznad 10g/dl (6,21 mmol/l),
preporučena početna doza kod pacijenata koji nijesu na dijalizi iznosi
1.2 mikrograma /kg tjelesne težine, jednom mjesečno kao pojedinačna
subkutana injekcija.
Alternativno, početna doza od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, može
biti primijenjena jednom u dvije nedjelje kao pojedinačna intravenska
ili subkutana injekcija kod pacijenata koji su na dijalizi, kao i kod
pacijenata koji nijesu na dijalizi.
Ova doza se može povećavati za približno 25% prethodne doze ako je
brzina porasta nivoa hemoglobina manja od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) tokom
mjesec dana. Dalja povećanja za 25% mogu se vršiti u intervalima od
mjesec dana dok se ne postigne individualna ciljna vrijednost
hemoglobina.
Ako je brzina porasta hemoglobina veća od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tokom
jednog mjeseca, ili ako se nivo hemoglobina povećava i približava
vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za približno
25%. Ako nivo hemoglobina nastavi da raste, terapiju treba prekinuti sve
dok nivo hemoglobina ne počne da opada, a onda je treba ponovo započeti,
ali sa dozom koja je za oko 25% manja od doze koja je prethodno data. Po
obustavljanju doziranja, očekuje se da vrijednost hemoglobina počne da
opada brzinom od 0,35 g/dl (0.22 mmol/l) nedjeljno. Podešavanje doze ne
treba raditi češće od jednom mjesečno.
Ako se postigne koncentracija hemoglobina veća od 10 g/dl (6,21 mmol/l)
kod individualnog pacijenta, metoksi polietilenglikol-epoetin beta se
može primjenjivati jednom mjesečno u dozi koja je jednaka dvostrukoj
vrijednosti doze koja je prethodno primjenjivana jedanput u dvije
nedelje.
Odrasli pacijenti koji trenutno primaju terapiju ASE:
Pacijenti koji trenutno primaju terapiju ASE mogu preći na metoksi
polietilenglikol-epoetin beta jednom mjesečno, u vidu pojedinačne
intravenske ili subkutane injekcije. Početna doza metoksi polietilen
glikol-epoetina beta bazira se na prethodno izračunatoj nedjeljnoj dozi
darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku supstitucije, kako je
prikazano na Tabeli 1. Prvu injekciju treba dati u trenutku kada je na
redu redovna injekcija darbepoetina alfa ili epoetina.
Tabela 1: Početne doze metoksi polietilenglikol-epoetina beta kod
odraslih pacijenata koji trenutno primaju ASE
+-----------------------+---------------------+---------------------------+---+
| Prethodna nedjeljna | Prethodna nedjeljna | Mjesečna intravenska ili | |
| doza darbepoetina | doza epoetina | subkutana doza metoksi | |
| alfa | | polietilenglikol-epoetina | |
| | intravenska ili | beta (mikrograma/jednom | |
| intravenska ili | subkutana | mjesečno) | |
| subkutana | (I.J./nedeljno) | | |
| (mikrograma/nedeljno) | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------------+---+
| <40 | <8000 | 120 | |
+-----------------------+---------------------+---------------------------+---+
| 40-80 | 8000-16000 | 200 | |
+-----------------------+---------------------+---------------------------+---+
| >80 | >16000 | 360 | |
+=======================+=====================+===========================+===+
Ako je potrebno podesiti dozu da bi se održala ciljna koncentracija
hemoglobina od preko 10 g/dl (6,21 mmol/l), mjesečna doza može biti
povećana za približno 25%.
Ako nivo hemoglobina raste brzinom većom od 2 g/dl (1,24 mmol/l) u toku
mjesec dana, ili ako nivo hemoglobina raste i približava se vrijednosti
od 12 g/dl (7,45 mmol/l), ovu dozu treba smanjiti za približno 25%. Ako,
pak, nivo hemoglobina nastavi i dalje da raste, terapiju treba prekinuti
sve dok nivo hemoglobina ne počne da pada, a onda terapiju treba ponovo
započeti sa dozom koja je 25% manja od one koja je prethodno
primjenjivana. Nakon prekida terapije, očekuje se da nivo hemoglobina
počne da pada brzinom od približno 0,35 g/dl (0.22 mmol/l) nedeljno.
Dozu ne treba podešavati češće od jednom mjesečno.
Budući da je terapijsko iskustvo ograničeno sa pacijentima koji su na
peritonealnoj dijalizi, kod ovih pacijenata se preporučuje redovno
praćenje vrijednosti hemoglobina i strogo pridržavanje preporuka za
doziranje.
Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 3 mjeseca do manje od 18 godina koji
se trenutno liječe ljekovima za stimulaciju eritropoeze (ASE):
Pedijatrijski pacijenti kojima se nivo hemoglobina stabilizovao uz
liječenje ASE‑om mogu preći na metoksi polietilenglikol-epoetin beta
primijenjen jedanput svake 4 nedjelje intravenskom ili subkutanom
injekcijom, uz uslov da put primjene ostane isti. Početna doza metoksi
polietilenglikol-epoetina beta izračunava se na osnovu ukupne nedjeljne
doze ASE‑a u trenutku prelaska na lijek Mircera (Tabela 2).
Tabela 2. Početne doze metoksi polietilenglikol-epoetina beta kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do manje od 18 godina
koji trenutno primaju ASE
--------------------------------------------------------------------------
Prethodna nedjeljna Prethodna nedjeljna Doza metoksi
doza darbepoetina alfa doza epoetina polietilenglikol-epoetina
(mikrogram/nedjelja) (i.j./nedjelja) beta jedanput svake
4 nedjelje (mikrogram)
---------------------- ----------------------- ---------------------------
9 - <12 2000 - <2700 30
12 - <15 2700 - <3500 50
15 - <24 3500 - <5500 75
24 - <30 5500 - <6500 100
30 - <35 6500 - <8000 120
35 - <47 8000 - <10 000 150
47 - <60 10 000 - <13 000 200
60 - <90 13 000 - <20 000 250
≥90 ≥20 000 360
--------------------------------------------------------------------------
Napunjeni špricevi nisu dizajnirani za primjenu djelimičnih doza. S
obzirom na dostupne jačine doze napunjenih špriceva, pedijatrijski
pacijenti čija doza ASE‑a iznosi < 9 mikrograma/nedjelja darbepoetina
alfa odnosno < 2000 i.j./nedjelja epoetina ne smiju preći na metoksi
polietilenglikol‑epoetin beta.
Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl
potrebno prilagođavanje doze, doza koja se primjenjuje svake 4 nedjelje
može se prilagoditi za približno 25%.
Ako je porast nivoa hemoglobina tokom 4 nedjelje veći od
1 g/dl (0,62 mmol/l) ili ako se nivo hemoglobina povećava i približava
vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza metoksi
polietilenglikol-epoetina beta mora se smanjiti za približno 25%.
Ako se nivo hemoglobina nastavi povećavati nakon smanjenja doze,
liječenje se mora prekinuti dok se nivo hemoglobina ne počne smanjivati.
Liječenje tada treba ponovo započeti dozom približno 25% nižom od doze
koju je pacijent prethodno primao.
Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput svake 4 nedjelje.
Prekid terapije
Terapija je obično dugotrajna. Međutim, ona se može prekinuti, ako je to
neophodno, u svakom trenutku.
Propuštena doza
Ako se propusti jedna doza lijeka, tu propuštenu treba dati što je
moguće prije, i davanje lijeka MIRCERA ponovo započeti uz preporučenu
učestalost doziranja.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost metoksi polietilenglikol-epoetina beta kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 mjeseca nijesu ustanovljene. Nema
dostupnih podataka.
Posebne populacije
Upotreba kod djece
MIRCERA se ne preporučuje kod djece i mladih ispod 18 godina starosti
zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene.
Pacijenti starijeg životnog doba
U kliničkim studijama 24% pacijenata koji su primali metoksi
polietilenglikol-epoetin beta bili su između 65 i 74 godina starosti,
dok su 20% bili stari 75 i više godina. Za pacijente starije od 65
godina nije potrebno posebno podešavati dozu.
Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre
Nije potrbno podešavanje početne doze niti kasnija modifikacija doze kod
pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre.
Način primjene
Lijek se može primjeniti subkutano ili intravenski. Može se ubrizgavati
subkutano u abdomen, ruku ili butinu. Sva tri mjesta ubrizgavanja su
jednako pogodna. Za uputstvo za primjenu lijeka vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih materija
navedenih u dijelu 6.1.
Nekontrolisana hipertenzija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost metoksi polietilenglikol-epoetin
beta za druge indikacije, uključujući anemiju kod pacijenata sa
karcinomom.
Potreban je oprez prilikom povećanja doza metoksi
polietilenglikol-epoetin beta kod pacijenata sa hroničnoim
insuficijencijom bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti
povezane sa povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih
kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. Kod pacijenata sa
slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga
moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
Pedijatrijska populacija:
Pedijatrijske pacijente, a naročito djecu mlađu od 1 godine, treba
pažljivo procjeniti i stabilizovati im nivo hemoglobina prije
prebacivanja sa liječenja drugim ASE‑om. Nakon prelaska sa drugog ASE‑a,
preporučuje se kontrolisati nivo hemoglobina svake 4 nedjelje.
Budući da najmanja dostupna jačina doze napunjenog šprica iznosi
30 mikrograma, pacijenti čija trenutna doza ASE‑a iznosi < 9 mikrograma
darbepoetina alfa nedjeljno odnosno < 2000 i.j. epoetina nedjeljno ne
smiju prijeći na metoksi polietilenglikol‑epoetin beta. Primjena
djelimičnih doza napunjenim štpricevima se ne preporučuje.
Dopunska terapija gvožđem preporučuje se svim pacijentima sa
vrijednostima feritina u serumu ispod 100 mikrograma/l ili zasićenošću
transferina ispod 20%. U cilju obezbjeđivanja djelotvorne eritropoeze,
kod svih pacijenata se prije i tokom terapije mora određivati status
gvožđa.
Ako pacijent ne reaguje na terapiju metoksi polietilenglikol-epoetinom
beta mora se odmah potražiti uzročnik takvog stanja. Nedostatak gvožđa,
folne kisjeline ili vitamina B12 smanjuje efikasnost ASE i stoga to
treba korigovati. Povremene infekcije, zapaljenske i traumatske epizode,
neprimjetni gubitak krvi, hemoliza, teška intoksikacija aluminijumom,
osnovno teško hematološko oboljenje, ili fibroza koštane srži mogu
takođe da ugroze eritropoetinski odgovor. Kao dio procjene treba
određivati i broj retikulocita. Ako se isključe ovdje pomenuta stanja, i
ako je nagli pad hemoglobina kod pacijenta povezan sa
retikulocitopenijom i anti-eritropoetinskim antitijelima, treba
razmisliti o pregledu koštane srži u cilju dijagnostikovanja izolovane
eritrocitne aplazije (pure red cell aplasia) (PRCA). Ako se
dijagnostikuje PRCA, terapija se mora obustaviti i pacijent ne smije
biti prebačen na neki drugi ASE.
Ljekari mogu tražiti od nosioca dozvole za lijek testiranje ili ponovno
testiranje serumskih uzoraka u referentnoj laboratoriji u slučaju
suspektne ili potvrđene izolovane aplazije crvene krvne loze izazvane
anti-eritropoetinskim antitijelima ili nerazjašnjenog gubitka djelovanja
tokom liječenja lijekom MIRCERA (npr. koji se klinički manifestuje
teškom anemijom i niskim brojem retikulocita).
Izolovana eritrocitna aplazija izazvana anti-eritropoetinskim
antitijelima zabilježena je u vezi sa primjenom ASE, uključujući i
metoksi polietilenglikol-epoetin beta. Pokazano je da ova antitijela
stupaju u unakrsne reakcije sa ASE, pa kod pacijenata kod kojih se
sumnja na imaju antitijela na eritropoetin, ili kod kojih je ovo stanje
potvrđeno, ne treba prelaziti na metoksi polietilenglikol-epoetin beta
(vidi dio 4.8).
PRCA kod pacijenata sa hepatitisom C Paradoksalno smanjenje nivoa
hemoglobina i razvoj teške anemije udružene sa niskim brojem
retikulocita ukazuje da je potrebno prekinuti tretman epoetinom i
uraditi testiranje na anti-eritropoetin antitijela. Zabilježeni su
slučajevi kod pacijenata sa hepatitisom C koji su primali interferon i
ribavirin, kada se eritropoetin koristio konkomitantno. Epoetini nijesu
odobreni za tretman anemije udružene sa hepatitisom C.
Praćenje krvnog pritiska: Kao i sa drugim ASE, tokom terapije metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta može doći do povećanja krvnog pritiska.
Zbog toga, prije, tokom uvođenja i kasnije tokom terapije metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta kod svih pacijenata treba na
odgovarajući način kontrolisati krvni pritisak. Ako se visok krvni
pritisak teško kontroliše ljekovima i promjenom načina ishrane, dozu
treba ili smanjiti ili potpuno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Prijavljena su teška kožna neželjena dejstva, uključujući
Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, povezanu sa
liječenjem epoetinom, koja mogu biti opasna po život ili smrtonosna
(vidjeti dio 4.8). Teži slučajevi su zabilježeni kod primjene epoetina
dugog djelovanja. U trenutku propisivanja lijeka pacijente je potrebno
savjetovati o znacima i simptomima te pažljivo pratiti da li imaju kožne
reakcije. U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na te
reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Mircera i
razmisliti o zamjenskom liječenju. U slučaju da se zbog primjene metoksi
polietilenglikol-epoetina beta kod pacijenata pojave teške kožne
reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna
nekroliza, ni u jednom trenutku ne smije se ponovo započeti liječenje
tog pacijenta metoksi polietilenglikol-epoetinom beta.
Koncentracija hemoglobina: Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem
bubrega, koncentracija hemoglobina tokom održavanja ne smije da pređe
iznad gornje granice preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim studijama,
uočen je povećani rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja
uključujući trombozu ili cerebrovaskularne dogadjaje koji uključuju
infarkt, kada su agensi stimulacije eritropoeze davani kod pacijenata sa
hemoglobinom iznad 12 g/dl (7.5 mmol/l) (vidi dio 4.8).
Kontrolisane kliničke studije nisu pokazale značajno bolji efekat koji
bi išao u prilog davanju epoetina kada je koncentracija hemoglobina
iznad nivoa potrebnog za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje
transfuzije.
Bezbjednost i efikasnost terapije nijesu utvrđeni kod pacijenata koji
imaju hemoglobinopatije, konvulzije, krvarenja, nedavna krvarenja koja
su iziskivala transfuziju ili kojima je broj trombocita veći od 500 x
10⁹/l. Prema tome, kod ovih pacijenata je potreban oprez.
Dejstvo na rast tumora: Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, kao i
drugi ASE, jeste faktor rasta koji prvenstveno stimuliše produkciju
eritrocita. Receptori eritropoietina mogu biti eksprimirani na površini
brojnih tumorskih ćelija. Kao što je to slučaj i sa svim drugim
faktorima rasta, postoji mogućnost i rizik da bi ASE mogli da stimulišu
rast bilo kog oblika maligniteta. Dvije kontrolisane kliničke studije u
kojima su epoetini davani pacijentima sa različitim tipovima karcinoma,
uključujući i karcinom glave i vrata, kao i karcinom dojke, pokazali su
neobjašnjeni porast mortaliteta.
Zloupotreba preparata metoksi polietilenglikol-epoetina beta od strane
zdravih ljudi može da dovede do prekomjernog porasta vrijednosti
hemoglobina. Ovo može da bude povezano sa kardiovaskularnim
komplikacijama opasnim po život.
Praćenje: Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj
serije primjenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23mg) po ml, tj. suštinski ne sadrži
natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu rađene studije interakcija. Nema dokaza da metoksi
polietilenglikol-epoetin beta utiče na metabolizam drugih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća:
Ne postoje podaci o upotrebi metoksi polietilenglikol-epoetin beta kod
trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno štetno dejstvo vezano
za trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj, ali
ukazuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa koje je karakteristično
za cijelu klasu ovih ljekova (vidjeti dio 5.3). Kada se ovaj lijek
propisuje trudnicama potreban je oprez.
Dojenje:
Nije poznato da li se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u
mlijeku majki dojilja. Jedna studija na životinjama je pokazala da se
metoksi polietilen glikol-epoetin beta izlučuje u mlijeku. Odluka o tome
da li da se prekine sa dojenjem ili da se prekine terapija metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta treba da se bazira na procjeni koristi
terapije metoksi polietilenglikol-epoetinom beta za ženu i koristi od
dojenja za dijete.
Plodnost:
Studije na životinjama nijesu dokazale uticaj na oštećenje fertiliteta
(vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta ima zanemarljivi ili nikakav
uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
(a) Profil bezbjednosti
Bazom podataka o bezbjednosti obuhvaćeno je 3042 odrasla pacijenata sa
HOB, uključujući i 1939 odrasla pacijenata koji su primali lijek metoksi
polietilenglikol-epoetin beta i 1103 koji su primali neki drugi ASE.
Očekuje se da približno 6% pacijenata koji primaju metoksi
polietilenglikol-epoetin betaimaju neke neželjene reakcije. Najčešće
zabilježena neželjena reakcija bila je hipertenzija (često).
(b) Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije u Tabeli 3 prikazane su u skladu sa MeDRA klasom
sistema organa i učestalosti.
Učestalost se definiše na sljedeći način:
Vrlo često (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1,000 do
<1/100); rijetko (≥1/10,000 do <1/1,000); vrlo rijetko (<1/10,000) ;
nepoznato (ne može biti procjenjena na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3: Neželjene reakcije koje su pripisane terapiji metoksi
polietilenglikol-epoetin beta kod odraslih pacijenata hroničnim
bolestima bubrega.
Neželjena dejstva zabilježena samo nakon stavljanja lijeka u promet (*).
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+:=======================+:==============+:============================+
| Poremećaji krvi i | povremeno | trombocitopenija* |
| limfnog sistema | | |
| +---------------+-----------------------------+
| | nepoznato | aplazija crvene krvne loze |
| | | * |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Poremećaji imunološkog | rijetko | preosjetljivost |
| sistema | | |
| +---------------+-----------------------------+
| | nepoznato | anafilaktička reakcija* |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Poremećaji nervnog | manje često | glavobolja |
| sistema | | |
| +---------------+-----------------------------+
| | rijetko | hipertenzivna |
| | | encefalopatija |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | često | hipertenzija |
| +---------------+-----------------------------+
| | povremeno | tromboza* |
| +---------------+-----------------------------+
| | rijetko | navale toplote |
| +---------------+-----------------------------+
| | rijetko | plućna embolija* |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Poremećaji kože i | rijetko | makulo-papularni osip |
| potkožnog tkiva | | |
| +---------------+-----------------------------+
| | nepoznato | Stevens Johnsonov |
| | | sindrom/toksična |
| | | epidermalna nekroliza * |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Povrede, trovanja i | manje često | tromboza na mjestu |
| komplikacije u toku | | vaskularnog pristupa |
| medicinskih | | |
| intervencija | | |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
(c) Opis odabranih neželjenih dejstava
Odrasla populacija
Nakon puštanja lijeka u promet prijavljivani su i slučajevi
trombocitopenije. U kliničkim studijama je zabilježen blag pad
vrijednosti trombocita koji je ostajao u granicama normale.
Kod 7% odraslih pacijenata koji su bili na terapiji lijekom MIRCERA i
kod odraslih 4% pacijenata koji su primali neki drugi ASE zabilježen je
broj trombocita manji od 100 x 10⁹/l. U ispitivanju bezbjednosti nakon
dobijanja dozvole, u kom se ispitivala bezbjednost lijeka kod dugoročne
izloženosti do 8,4 godina, početni broj trombocita niži od 100 x 10⁹/l
bio je prisutan kod 2,1% odraslih pacijenata u grupi liječenoj metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta i kod 2,4% odraslih pacijenata u grupi
koja je primala druge ljekove za stimulaciju eritropoeze. Tokom
ispitivanja, broj trombocita niži od 100 x 10⁹/l primijećen je svake
godine kod 1,5% - 3,0% odraslih pacijenata liječenih metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta i kod 1,6% - 2,5% odraslih pacijenata
koji su primali druge ljekove za stimulaciju eritropoeze.
U kontrolisanoj kliničkoj studiji sa epoetinom alfa ili darbepoetinom
alfa, učestalost infarkta miokarda je bila česta. U ispitivanju
bezbjednosti nakon dobijanja dozvole zabilježena je slična učestalost
moždanog udara u grupi liječenoj metoksi polietilenglikol-epoetinom beta
(6,3%) i grupama koje su primale referentne ljekove za stimulaciju
eritropoeze (epoetin alfa, darbepoetin alfa i epoetin beta) (7%).
Kao i sa drugim agensima stimulacije eritropoeze, slučajevi tromboze,
uključujući plućnu emboliju bili su zabilježeni u postmarketinškim
praćenjima (vidjeti dio 4.4).
Prijavljena je izolovana eritrocitna aplazija (PRCA) izazvana
neutralizirajućim anti- eritropoetinskim antitijelima, čija je
učestalost nepoznata. U slučaju kada se PRCA dijagnostifikuje, terapija
metoksi polietilenglikol-epoetinom beta se mora prekinuti i pacijenta ne
treba liječiti nekim drugim rekombinantnim proteinom (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
U dvije pedijatrijske studije, ispitivana pedijatrijska populacija se
sastojala od ukupno 104 pacijenta, od kojih je 12 imalo manje od 5
godina, 36 bilo uzrasta od 5 do 11 godina i 56 bilo uzrasta od 12 do 17
godina. S obzirom na nisku izloženost pacijenata u tim ispitivanjima,
bezbjednosni profil metoksi polietilenglikol-epoetina beta u
pedijatrijskoj populaciji uključenoj u ta dva ispitivanja sveukupno je
odgovarao poznatom bezbjednosnom profilu za odraslu populaciju (vidjeti
dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru,
farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena
dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih
dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju
na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Terapijski raspon metoksi polietilenglikol-epoetina beta je širok. Kada
se započinje liječenje, mora se imati u vidu kako će pojedinačni
pacijent reagovati. Predoziranje može da dovede do manifestacija
prekomjernog farmakodinamičkog dejstva, npr. prekomjerne eritropoeze. U
slučaju previsokih nivoa hemoglobina metoksi polietilenglikol-epoetin
beta treba privremeno obustaviti (vidjeti dio 4.2). Ako je to klinički
indikovano, može se uraditi flebotomija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antianemijski preparati
ATC kod: B03XA03
Mehanizam dejstva
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta stimuliše eritropoezu interakcijom
sa receptorom eritropoetina na progenitorskim ćelijama u koštanoj srži.
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, aktivna supstanca lijeka MIRCERA,
predstavlja kontinuirani aktivator receptora eritropoetina koji pokazuje
različitu aktivnost na nivou receptora i odlikuje se sporijom
asocijacijom sa receptorom i sporijom disocijacijom od receptora,
smanjenom specifičnom aktivnošću in vitro, uz povećanu aktivnost in
vivo, kao i produženim polu-životom, za razliku od eritropoetina.
Prosječna molekulska masa mu je približno 60 kDa gdje na proteinski dio
plus ugljeno-hidratni dio otpada približno 30 kDa.
Farmakodinamski efekti
Kao primarni faktor rasta za eritroidni razvoj, prirodni hormon
eritropoetin se produkuje u bubrezima i oslobađa u krvotok kao odgovor
na hipoksiju. U tom odgovoru na hipoksiju, prirodni hormon eritropoetin
ulazi u interakciju sa eritroidnim progenitorskim ćelijama da povećava
produkciju eritrocita.
Klinička efikanost i bezbjednost
Odrasla populacija
Podaci iz studija korekcije hemoglobina kod pacijenata koji su lijek
dobijali jednom u dvije nedjelje i jednom u četiri nedjelje, pokazuju da
su stope odgovora vrijednosti hemoglobina u grupi koja je primala
metoksi polietilenglikol-epoetin betana kraju perioda korekcije bile
visoke i slične komparativnim preparatima. Srednje vrijeme do postizanja
odgovora u grupi koja je primala metoksi polietilenglikol-epoetin beta
bilo je 43 dana, a u kontrolnoj grupi je iznosilo 29 dana, gdje je
porast vrijednosti hemoglobina u prvih 6 nedjelja iznosio
0,2 g/dl/nedjeljno odnosno 0,3 g/dl/nedeljno.
Sprovedene su četiri randomizovane kontrolisane studije sa pacijentima
na dijalizi koji primaju darbepoetin alfa ili epoetin u trenutku
uključenja u studiju. Pacijenti su randomizacijom podijeljeni u grupe da
ostanu na terapiji u trenutku uključenja u studiju ili da se prebace na
metoksi polietilenglikol-epoetin beta u cilju održavanja stabilnih nivoa
hemoglobina. U periodu evaluacije (poslije 29-36 nedjelja), srednji i
prosječni nivoi hemoglobina kod pacijenata koji su primali metoksi
polietilenglikol-epoetin beta bili su praktično isti kao i nivoi
hemoglobina kada su prebačeni na ovu terapiju.
U jednoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj
studiji sa 4038 pacijenata koji nijesu na dijalizi, sa dijabetesom tip 2
i vrijednostima hemoglobina ≤ 11g/dl, pacijenti su primali ili terapiju
darbepoetinom alfa u cilju dostizanja ciljnih vrijednosti hemoglobina od
13g/dl ili placebo (vidi dio 4.4). Studija nije dostigla primarni cilj,
da pokaže smanjen rizik za sve uzroke smrtnosti, kardiovaskularnih
oboljenja kao ni poslednji stadijum bubrežnog oboljenja (end stage renal
disease ESRD). Analiza individulanih komponenti ciljeva studije pokazala
je sljedeći koeficijent rizika (95% interval pouzdanosti): smrt 1.05
(0.92, 1.21), moždani udar 1.92 (1.38, 2.68), kongestivna srčana
insuficijencija 0.89 (0.74, 1.08), infarkt miokarda 0.96 (0.75, 1.23),
hospitalizacija usljed ishemije miokarda 0.84 (0.55, 1.27), posljednji
stadijum bubrežnog oboljenja 1.02 (0.87, 1.18).
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega (kod onih na
dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes)
sprovedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih
ispitivanja ljekova za stimulaciju eritropoeze. Primjećena je tendencija
povećanja procjenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te
kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih sa višim
kumulativnim dozama ljekova za stimulaciju eritropoeze, nezavisno od
dijabetesa i statusa dijalize (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Eritropoetin predstavlja faktor rasta koji primarno stimuliše produkciju
eritrocita. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini
različitih tumorskih ćelija.
Preživljavanje i tumorska progresija su ispitivani u pet velikih
kontrolisanih kliničkih studija koje su uključile ukupno 2.833
pacijenta, od kojih su četiri bile dvostruko slijepe, placebom
kontrolisane studije, a jedna studija je bila otvorena. Dvije studije su
uključivale pacijente koji su bili na hemoterapiji. Ciljna vrijednost
hemoglobina u dvije studije bila je >13 g/dl; dok je u preostale tri
studije bila 12-14 g/dl. U otvorenoj studiji nije bilo razlike u ukupnom
preživljavanju između pacijenata liječenih rekombinantnim humanim
eritropoetinom i kontrolne grupe. U četiri placebom kontrolisane
studije, odnos rizika (hazard ratio) u ukupnom preživljavanju je bio u
opsegu između 1.25 i 2.47 u korist kontrolne grupe. Ove studije su
pokazale konzistentno neobjašnjivo statistički značajano povećanje
smrtnosti kod pacijenata sa anemijom sa različitim tipovima karcinoma,
koji su dobijali rekombinantni humani eritropoetin u poređenju sa
kontrolnom grupom. Ukupna stopa preživljavanja u studijama ne može biti
zadovoljavajuće objašnjena razlikama u incidenci tromboze i drugih
sličnih komplikacija između pacijenata koji su dobijali rekombinantni
humani eritropoetin i onih u kontrolnoj grupi.
Urađena je analiza podataka za više od 13.900 pacijenata oboljelih od
karcinoma (koji su na hemo, radio, kombinovanoj ili bez terapije) koji
su učestvovali u 53 kontrolisane kliničke studije a primali su nekoliko
epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljavanju pokazala je
koeficijent rizika od 1.06 u korist pacijenata u kontrolnoj grupi (95%
CI:1.00, 1.12; 53 studije i 13.933 pacijenata), a za pacijente oboljele
od kancera koji primaju hemoterapiju, koeficijent rizika za ukupno
preživljavanje je bio 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11;38 kliničkih studija i 10
441 pacijent). Meta analiza ukazuje na značajno povećanje rizika od
tromboembolijskih dogadjaja kod pacijenata oboljelih od karcinoma koji
primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidi dio 4.4). Mircera nije
odobrena za tretman pacijenata sa anemijom uzrokovanom hemoterapijom
(vidi dio 4.1), pacijenti koji su na terapiji metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta nijesu bili uključeni u ovu analizu.
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta nije odobrena za liječenje
pacijenata sa anemijom koja je izazvana hemoterapijom (vidjeti dio 4.1 i
4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata sprovedena su dva ispitivanja. Jedno je
ispitivanje uključivalo intravensku primjenu (i.v.), a drugo subkutanu
primjenu (s.c.) metoksi polietilenglikol-epoetina beta.
Ispitivanje koje je uključivalo i.v primjenu bilo je otvoreno,
multicentrično ispitivanje faze II sa jednom grupom ispitanika i
primjenom višestrukih doza radi utvrđivanja doze (NH19707), koje je
obuhvatilo 64 pedijatrijska pacijenata (uzrasta od 5 do 17 godina) sa
hroničnom bolešću bubrega na hemodijalizi kako bi se ocijenila dva
faktora konverzije (grupa 1 i grupa 2) u svrhu prelaska sa terapije
održavanja i.v epoetinom alfa/beta ili darbepoetinom alfa na metoksi
polietilenglikol-epoetin beta, primjenjen i.v jedanput svake 4 nedjelje
tokom 20 nedjelja. Efikasnost se procjenjivala na osnovu promjene
koncentracije hemoglobina (g/dl) od početka ispitivanja do perioda
ocenjivanja. Prilagođena srednja vrijednost promjene nivoa hemoglobina
od početka ispitivanja do perioda ocjenjivanja u grupi 1 iznosila je
–0,74 g/dl [95% CI: -1,32 do -0,16], a u grupi 2 je iznosila ‑0,09 g/dl
[95% CI: ‑0,45 do 0,26]. Kod 58% pacijenata u grupi 1 i 75% pacijenata u
grupi 2 vrijednosti hemoglobina održale su se unutar ±1 g/dl u odnosu na
početnu vrijednost, a kod njih 75% u grupi 1 i 81% u grupi 2 vrijednosti
hemoglobina održale su se unutar raspona od 10 ‑ 12 g/dl. Rezultati
analiza podgrupa prema uzrastnim grupama (5 - 11 godina i
12 - 17 godina) odgovarali su onima primijećenim u sveukupnoj
populaciji. Pacijenti koji su dovršili 20‑nedjeljno osnovno liječenje i
odgovarajuće održavali nivoe hemoglobina mogli su se uključiti u
neobavezni 52‑nedjeljni produžetak ispitivanja radi procjene
bezbjednosti uz jednaku učestalost primjene.
Ispitivanje koje je uključivalo s.c. primjenu bilo je otvoreno,
multicentrično, drugo ispitivanje faze II sa jednom grupom ispitanika
radi utvrđivanja doze (NH19708), sprovedeno kod 40 pedijatrijskih
pacijenata (uzrasta od 3 mesjeca do 17 godina) sa hroničnom bolešću
bubrega koji su bili na dijalizi ili još nisu bili na dijalizi, kako bi
se ocjenio faktor konverzije korišćen u grupi 2 u ispitivanju i.v.
primjene u svrhu prelaska sa terapije održavanja s.c. epoetinom
alfa/beta ili darboepoetinom alfa na metoksi polietilenglikol-epoetin
beta, primjenjen s.c. jedanput svake 4 nedjelje tokom 20 nedjelja.
Slično kao u spomenutom ispitivanju, u ovom je ispitivanju primarna
mjera ishoda efikasnosti bila promjena koncentracije hemoglobina (g/dl)
od početka ispitivanja do perioda ocjenjivanja. Srednja vrijednost
promjene koncentracije hemoglobina tokom perioda ocjenjivanja iznosila
je 0,48 g/dl [95% CI: 0,15 do 0,82], što je bilo unutar granica
ekvivalentnosti od ‑1 do +1 g/dl. Rezultati srednje vrijednosti promjene
koncentracije hemoglobina prema uzrastnim grupama (< 5 godina,
5 - 11 godina, ≥ 12 godina) odgovarali su rezultatima primarne mjere
ishoda tokom perioda ocjenjivanja. Pacijenti koji su dovršili
20‑nedjeljno osnovno liječenje i odgovarajuće održavali nivoe
hemoglobina, mogli su se uključiti u neobavezni 24‑nedjeljni produžetak
ispitivanja radi procjene bezbjednosti uz jednaku učestalost primjene.
U oba su se ispitivanja srednje vrijednosti hemoglobina kod većine
pacijenata održale unutar raspona od 10 do 12 g/dl tokom cijelog perioda
ocjenjivanja i produžetka ispitivanja radi procjene bezbjednosti. U oba
ispitivanja bezbejdnosni profil primijećen kod pedijatrijskih pacijenata
je odgovarao onom kod odraslih (vidjeti dio 4.8).
5.2. Farmakokinetički podaci
Odrasla populacija
Farmakokinetika lijeka metoksi polietilenglikol-epoetin beta ispitivana
je na zdravim dobrovoljcima i na anemičnim pacijentima sa HOB
uključujući pacijente na dijalizi i one koji se ne dijaliziraju.
Po subkutanom davanju pacijentima sa HOB koji se ne dijaliziraju
maksimalne koncentracije metoksi polietilen glikol-epoetina beta u
serumu zabilježene su 95 časova (vrijednost medijane) nakon primjene.
Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilen glikol-epoetina beta nakon
subkutane primjene iznosila je 54%. Zabilježeni terminalni poluživot
eliminacije iznosio je 142 časa kod pacijenata sa HOB koji se ne
dijaliziraju.
Nakon subkutane primjene kod pacijenata sa HOB na dijalizi, maksimalne
koncentracije metoksi polietilen glikol-epoetina u serumu zabilježene su
72 časa (vrijednost medijane) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost
metoksi polietilen glikol-epoetina beta nakon subkutane primjene
iznosila je 62%, a zabilježeni terminalni poluživot eliminacije iznosio
je 139 časova kod pacijenata sa HOB koji su na programu dijalize.
Nakon intravenskog davanja pacijentima sa HOB koji su na programu
dijalize ukupni sistemski klirens bio je 0,494 ml/h/kg tjelesne težine.
Poluživot eliminacije nakon intravenskog davanja lijeka metoksi
polietilenglikol-epoetin beta iznosi 134 časa.
Poređenje koncentracije lijeka metoksi polietilenglikol-epoetin beta u
serumu mjerene prije i poslije hemodijalize kod 41 pacijenta sa HOB
pokazalo je da hemodijaliza nema uticaja na farmakokinetiku ovog lijeka.
Analiza kod 126 pacijenata sa HOB pokazala je da nema farmakokinetičkih
razlika između pacijenata koji su na hemodijalizi i onih koji nisu.
U studiji, nakon intravenskog davanja, farmakokinetika
metoksipolietilenglikola-epoetin beta je slična kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre u poređenju sa zdravim pojedincima (vidi dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Sprovedena je populacijska farmakokinetička analiza zasnovana na
podacima prikupljenim u 103 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 6
mjeseci do 17 godina i tjelesne mase u rasponu od 7 do 90 kg i
524 odrasla pacijenta. Pedijatrijski pacijenti primali su metoksi
polietilenglikol-epoetin beta i.v. (svi pacijenti na hemodijalizi) ili
s.c. (pacijenti na peritonejskoj dijalizi, hemodijalizi ili pacijenti
koji još nisu bili na dijalizi). Pokazalo se da se klirens i volumen
distribucije povećavaju sa porastom tjelesne mase, a volumen
distribucije i sa uzrastom. Primijećene maksimalne i minimalne
koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu kod
pedijatrijskih pacijenata prikupljene nakon stabilizacije njihovih nivoa
hemoglobina bile su uporedive sa onima primijećenim kod odraslih za oba
puta primjene, odnosno i za i.v. i s.c. primjenu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju posebne opasnosti za ljude na bazi
konvencionalnih studija kardiovaskularne bezbjednosti, farmakologije,
toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti.
Karcinogeni potencijal lijeka metoksi polietilenglikol-epoetin beta nije
ispitivan u dugoročnim studijama na životinjama. On nije doveo do
proliferativnog odgovora kod tumorskih ćelija koje ne potiču od
hematopoeznog tkiva u in vitro linijama. U jednoj šestomjesečnoj studiji
toksičnosti na pacovima, odnosno njihovim tumorskim ćelijama koje ne
potiču od hematopoeznog tkiva, nije zabilježen ni povećan tumorski, niti
neočekivani mitogeni odgovor. Uz to, korišćenjem in vitro različitih
ćelijskih linija humanih tkiva vezivanje metoksi
polietilenglikol-epoetin beta zabilježeno je samo za ciljne ćelije
(progenitorske ćelije koštane srži).
Nije zabilježen ni značajni prolazak lijeka metoksi
polietilenglikol-epoetin beta kroz placentu pacova, a ispitivanja na
životinjama nisu pokazala nikakvo štetno dejstvo na trudnoću,
embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Međutim,
primijećeno je reverzibilno smanjenje težine fetusa i smanjenje
postnatalnog porasta tjelesne težine potomaka koje je karakteristično za
cijelu klasu ovih lijekova, i to pri dozama koje su dovodile i do
pretjeranih farmakodinamskih efekata kod majki. Fizički, kognitivni ili
seksualni razvoj potomaka majki koje su primale lijek metoksi
polietilenglikol-epoetin beta tokom gestacije i laktacije nije bio
ugrožen. Kada je metoksi polietilenglikol-epoetin beta davana subkutano
mužjacima i ženkama pacova prije i tokom parenja, njihov reproduktivni
učinak, fertilnost i parametri sperme nisu bili ugroženi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat
Natrijum sulfat, bezvodni
Manitol (E421)
Metionin
Poloksamer 188
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Budući da ispitivanja kompatibilnosti nisu rađena, lijek
metoksipolietilenglikol-epoetin beta ne treba miješati sa drugim
ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2^(o)C - 8^(o)C).
Ne smije se zamrzavati.
Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjoj kartonskoj ambalaži
zaštićen od svjetlosti.
Krajnji korisnik može da izvadi lijek iz frižidera i čuva ga na sobnoj
temperaturi (ne preko 30°C) tokom samo jednog jednomjesečnog perioda.
Kada se izvadi iz frižidera, lijek se mora iskoristiti u ovom roku.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I) sa laminiranim klipom
(bromobutil gumeni materijal) i gumenom kapicom za zatvaranje
(bromobutil gumeni materijal) sa iglom 27G1/2, u kartonskoj kutiji.
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 0,3 ml rastvora za injekcije, a
u svakom pakovanju se nalazi po jedan špric.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Napunjeni špric je spreman za upotrebu. Sterilni napunjeni špric ne
sadrži konzervanse i mora se iskoristi samo za jedno ubrizgavanje. Samo
jedna doza se smije dati po jednom špricu. Napunjeni špricevi nisu
dizajnirani za primjenu djelimičnih doza. Smije se ubrizgavati
isključivo rastvor koji je bistar, bezbojan do blijedo žut, i u kome
nema vidljivih čestica.
Ne smije se mućkati.
Prije ubrizgavanja pustite špric da se zagrije do temperature od oko
25^(o)C.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadnog materijala treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hoffmann – La Roche Ltd.
Dio stranog društva Podgorica
Ul. Cetinjska 11
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
MIRCERA, 50 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
2030/24/5891 – 7736
MIRCERA, 75 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
2030/24/5892 - 7737
MIRCERA, 100 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
2030/24/5893 - 7738
MIRCERA, 200 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
2030/24/5894 - 3081
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:
MIRCERA, 50 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
16.12.2009. godine
MIRCERA, 75 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
16.12.2009. godine
MIRCERA, 100 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
16.12.2009. godine
MIRCERA, 200 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
13.01.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
MIRCERA, 50 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
MIRCERA, 75 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
MIRCERA, 100 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
MIRCERA, 200 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
INN: metoksipolietilenglikol-epoetin beta
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 50 mikrograma metoksipolietilen
glikol-epoetina beta* u koncentraciji od 167 mikrograma/ml. Ova jačina
ukazuje na količinu proteinskog dijela metoksi polietilen glikol-epoetin
beta molekula ne uzimajući u obzir glikozilaciju.
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 75 mikrograma metoksipolietilen
glikol-epoetina beta* u koncentraciji od 250 mikrograma/ml. Ova jačina
ukazuje na količinu proteinskog dijela metoksi polietilen glikol-epoetin
beta molekula ne uzimajući u obzir glikozilaciju.
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 100 mikrograma metoksipolietilen
glikol-epoetina beta* u koncentraciji od 333 mikrograma/ml. Ova jačina
ukazuje na količinu proteinskog dijela metoksi polietilen glikol-epoetin
beta molekula ne uzimajući u obzir glikozilaciju.
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 200 mikrograma metoksipolietilen
glikol-epoetina beta* u koncentraciji od 667 mikrograma/ml. Ova jačina
ukazuje na količinu proteinskog dijela metoksi polietilen glikol-epoetin
beta molekula ne uzimajući u obzir glikozilaciju.
* Protein koji se produkuje tehnologijom rekombinacije DNK na jajnim
ćelijama kineskog hrčka (CHO) i kovalentno konjuguje za linearni metoksi
polietilen glikol (PEG).
Potentnost metoksipolietilen glikol-epoetin beta ne treba porediti sa
jačinom drugog pegilovanog ili nepegilovanog proteina iste terapijske
klase. Za više informacija vidjeti dio 5.1.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Ovaj rastvor je bistar i bezbojan do blijedožućkast.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje simptomatske anemije povezane sa hroničnim oboljenjem bubrega
(HOB) ), kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Terapija simptomatske anemije povezane sa hroničnom bolešću bubrega kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do manje od 18 godina
koji prelaze sa drugog lijeka za stimulaciju eritropoeze (ASE) nakon što
im je nivo hemoglobina stabilizovan primjenom prethodnog ASE-a (vidjeti
dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom mora se započeti pod nadzorom ljekara koji ima iskustva
u liječenju pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Doziranje
Liječenje simptomatske anemije kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem
bubrega
Simptomi kao i posljedice anemije mogu varirati u zavisnosti od
starosti, pola i težine bolesti; neophodna je procjena kliničkog stanja
svakog pojedinačnog pacijenta od strane ljekara.
Lijek može biti primijenjen subkutano ili intravenski. u cilju povećanja
hemoglobina ne više od 12 g/dl (7.45 mmol/l). Subkutana primjena se
preporučuje kod pacijenata koji nisu na dijalizi kako bi se izbjeglo
punktiranje perifernih vena.
Zbog varijabilnosti stanja samog pacijenta, individualne vrijednosti
hemoglobina iznad i ispod željenog nivoa mogu povremeno biti uočene.
Varijabilnost u nivou hemoglobina treba korigovati korekcijom doze
lijeka, uzimajući u obzir da je preporučeni opseg ciljnih vrijednosti
koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6.21 mmol/l)do 12 g/dl (7.45
mmol/l). Stabilan nivo hemoglobina veći od 12 g/dl (7.45 mmol/l) treba
izbjegavati; preporuke za prilagodjavanje doze kada se nivo hemoglobina
poveća iznad 12 g/dl (7.45 mmol/l) opisane su u daljem tekstu.
Treba izbjegavati povećanje nivoa hemoglobina veće od 2 g/dl (1.24
mmol/l) tokom perioda od četiri nedelje kod odraslih pacijenata odnosno
1 g/dl (0,62 mmol/l) tokom perioda od 4 nedjelje kod pedijatrijskih
pacijenata. Ukoliko se pojavi, trebalo bi prilagoditi dozu lijeka kao
što je opisano.
Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se obezbijedilo da se za
postizanje adekvatne kontrole simptoma anemije primjenjuje najniža
preporučena efektivna doza lijeka, a koncentracija hemoglobina
istovremeno održala ispod ili na 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Potreban je oprez priikom povećanja doza lijeka kod pacijenata sa
hroničnom insuficijencijom bubrega. Kod pacijenata sa slabim
hemoglobinskim odgovorom na lijek potrebno je razmotriti druga moguća
objašnjenja slabog odgovora (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Preporučuje se da se vrijednost hemoglobina prati na svake dvije
nedjelje dok se ne stabilizuje, a potom da se prati periodično (vidjeti
dio 4.4).
Odrasli pacijenti koji trenutno ne primaju agens za stimulaciju
eritropoeze (ASE):
U cilju povećanja nivoa hemoglobina iznad 10g/dl (6,21 mmol/l),
preporučena početna doza kod pacijenata koji nijesu na dijalizi iznosi
1.2 mikrograma /kg tjelesne težine, jednom mjesečno kao pojedinačna
subkutana injekcija.
Alternativno, početna doza od 0,6 mikrograma/kg tjelesne težine, može
biti primijenjena jednom u dvije nedjelje kao pojedinačna intravenska
ili subkutana injekcija kod pacijenata koji su na dijalizi, kao i kod
pacijenata koji nijesu na dijalizi.
Ova doza se može povećavati za približno 25% prethodne doze ako je
brzina porasta nivoa hemoglobina manja od 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) tokom
mjesec dana. Dalja povećanja za 25% mogu se vršiti u intervalima od
mjesec dana dok se ne postigne individualna ciljna vrijednost
hemoglobina.
Ako je brzina porasta hemoglobina veća od 2 g/dl (1,24 mmol/l) tokom
jednog mjeseca, ili ako se nivo hemoglobina povećava i približava
vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu treba smanjiti za približno
25%. Ako nivo hemoglobina nastavi da raste, terapiju treba prekinuti sve
dok nivo hemoglobina ne počne da opada, a onda je treba ponovo započeti,
ali sa dozom koja je za oko 25% manja od doze koja je prethodno data. Po
obustavljanju doziranja, očekuje se da vrijednost hemoglobina počne da
opada brzinom od 0,35 g/dl (0.22 mmol/l) nedjeljno. Podešavanje doze ne
treba raditi češće od jednom mjesečno.
Ako se postigne koncentracija hemoglobina veća od 10 g/dl (6,21 mmol/l)
kod individualnog pacijenta, metoksi polietilenglikol-epoetin beta se
može primjenjivati jednom mjesečno u dozi koja je jednaka dvostrukoj
vrijednosti doze koja je prethodno primjenjivana jedanput u dvije
nedelje.
Odrasli pacijenti koji trenutno primaju terapiju ASE:
Pacijenti koji trenutno primaju terapiju ASE mogu preći na metoksi
polietilenglikol-epoetin beta jednom mjesečno, u vidu pojedinačne
intravenske ili subkutane injekcije. Početna doza metoksi polietilen
glikol-epoetina beta bazira se na prethodno izračunatoj nedjeljnoj dozi
darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku supstitucije, kako je
prikazano na Tabeli 1. Prvu injekciju treba dati u trenutku kada je na
redu redovna injekcija darbepoetina alfa ili epoetina.
Tabela 1: Početne doze metoksi polietilenglikol-epoetina beta kod
odraslih pacijenata koji trenutno primaju ASE
+-----------------------+---------------------+---------------------------+---+
| Prethodna nedjeljna | Prethodna nedjeljna | Mjesečna intravenska ili | |
| doza darbepoetina | doza epoetina | subkutana doza metoksi | |
| alfa | | polietilenglikol-epoetina | |
| | intravenska ili | beta (mikrograma/jednom | |
| intravenska ili | subkutana | mjesečno) | |
| subkutana | (I.J./nedeljno) | | |
| (mikrograma/nedeljno) | | | |
+-----------------------+---------------------+---------------------------+---+
| <40 | <8000 | 120 | |
+-----------------------+---------------------+---------------------------+---+
| 40-80 | 8000-16000 | 200 | |
+-----------------------+---------------------+---------------------------+---+
| >80 | >16000 | 360 | |
+=======================+=====================+===========================+===+
Ako je potrebno podesiti dozu da bi se održala ciljna koncentracija
hemoglobina od preko 10 g/dl (6,21 mmol/l), mjesečna doza može biti
povećana za približno 25%.
Ako nivo hemoglobina raste brzinom većom od 2 g/dl (1,24 mmol/l) u toku
mjesec dana, ili ako nivo hemoglobina raste i približava se vrijednosti
od 12 g/dl (7,45 mmol/l), ovu dozu treba smanjiti za približno 25%. Ako,
pak, nivo hemoglobina nastavi i dalje da raste, terapiju treba prekinuti
sve dok nivo hemoglobina ne počne da pada, a onda terapiju treba ponovo
započeti sa dozom koja je 25% manja od one koja je prethodno
primjenjivana. Nakon prekida terapije, očekuje se da nivo hemoglobina
počne da pada brzinom od približno 0,35 g/dl (0.22 mmol/l) nedeljno.
Dozu ne treba podešavati češće od jednom mjesečno.
Budući da je terapijsko iskustvo ograničeno sa pacijentima koji su na
peritonealnoj dijalizi, kod ovih pacijenata se preporučuje redovno
praćenje vrijednosti hemoglobina i strogo pridržavanje preporuka za
doziranje.
Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 3 mjeseca do manje od 18 godina koji
se trenutno liječe ljekovima za stimulaciju eritropoeze (ASE):
Pedijatrijski pacijenti kojima se nivo hemoglobina stabilizovao uz
liječenje ASE‑om mogu preći na metoksi polietilenglikol-epoetin beta
primijenjen jedanput svake 4 nedjelje intravenskom ili subkutanom
injekcijom, uz uslov da put primjene ostane isti. Početna doza metoksi
polietilenglikol-epoetina beta izračunava se na osnovu ukupne nedjeljne
doze ASE‑a u trenutku prelaska na lijek Mircera (Tabela 2).
Tabela 2. Početne doze metoksi polietilenglikol-epoetina beta kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do manje od 18 godina
koji trenutno primaju ASE
--------------------------------------------------------------------------
Prethodna nedjeljna Prethodna nedjeljna Doza metoksi
doza darbepoetina alfa doza epoetina polietilenglikol-epoetina
(mikrogram/nedjelja) (i.j./nedjelja) beta jedanput svake
4 nedjelje (mikrogram)
---------------------- ----------------------- ---------------------------
9 - <12 2000 - <2700 30
12 - <15 2700 - <3500 50
15 - <24 3500 - <5500 75
24 - <30 5500 - <6500 100
30 - <35 6500 - <8000 120
35 - <47 8000 - <10 000 150
47 - <60 10 000 - <13 000 200
60 - <90 13 000 - <20 000 250
≥90 ≥20 000 360
--------------------------------------------------------------------------
Napunjeni špricevi nisu dizajnirani za primjenu djelimičnih doza. S
obzirom na dostupne jačine doze napunjenih špriceva, pedijatrijski
pacijenti čija doza ASE‑a iznosi < 9 mikrograma/nedjelja darbepoetina
alfa odnosno < 2000 i.j./nedjelja epoetina ne smiju preći na metoksi
polietilenglikol‑epoetin beta.
Ako je za održavanje ciljne koncentracije hemoglobina iznad 10 g/dl
potrebno prilagođavanje doze, doza koja se primjenjuje svake 4 nedjelje
može se prilagoditi za približno 25%.
Ako je porast nivoa hemoglobina tokom 4 nedjelje veći od
1 g/dl (0,62 mmol/l) ili ako se nivo hemoglobina povećava i približava
vrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza metoksi
polietilenglikol-epoetina beta mora se smanjiti za približno 25%.
Ako se nivo hemoglobina nastavi povećavati nakon smanjenja doze,
liječenje se mora prekinuti dok se nivo hemoglobina ne počne smanjivati.
Liječenje tada treba ponovo započeti dozom približno 25% nižom od doze
koju je pacijent prethodno primao.
Doza se ne smije prilagođavati češće od jedanput svake 4 nedjelje.
Prekid terapije
Terapija je obično dugotrajna. Međutim, ona se može prekinuti, ako je to
neophodno, u svakom trenutku.
Propuštena doza
Ako se propusti jedna doza lijeka, tu propuštenu treba dati što je
moguće prije, i davanje lijeka MIRCERA ponovo započeti uz preporučenu
učestalost doziranja.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost metoksi polietilenglikol-epoetina beta kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 mjeseca nijesu ustanovljene. Nema
dostupnih podataka.
Posebne populacije
Upotreba kod djece
MIRCERA se ne preporučuje kod djece i mladih ispod 18 godina starosti
zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene.
Pacijenti starijeg životnog doba
U kliničkim studijama 24% pacijenata koji su primali metoksi
polietilenglikol-epoetin beta bili su između 65 i 74 godina starosti,
dok su 20% bili stari 75 i više godina. Za pacijente starije od 65
godina nije potrebno posebno podešavati dozu.
Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre
Nije potrbno podešavanje početne doze niti kasnija modifikacija doze kod
pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre.
Način primjene
Lijek se može primjeniti subkutano ili intravenski. Može se ubrizgavati
subkutano u abdomen, ruku ili butinu. Sva tri mjesta ubrizgavanja su
jednako pogodna. Za uputstvo za primjenu lijeka vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih materija
navedenih u dijelu 6.1.
Nekontrolisana hipertenzija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost metoksi polietilenglikol-epoetin
beta za druge indikacije, uključujući anemiju kod pacijenata sa
karcinomom.
Potreban je oprez prilikom povećanja doza metoksi
polietilenglikol-epoetin beta kod pacijenata sa hroničnoim
insuficijencijom bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti
povezane sa povećanim rizikom od smrtnosti te ozbiljnih
kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. Kod pacijenata sa
slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga
moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
Pedijatrijska populacija:
Pedijatrijske pacijente, a naročito djecu mlađu od 1 godine, treba
pažljivo procjeniti i stabilizovati im nivo hemoglobina prije
prebacivanja sa liječenja drugim ASE‑om. Nakon prelaska sa drugog ASE‑a,
preporučuje se kontrolisati nivo hemoglobina svake 4 nedjelje.
Budući da najmanja dostupna jačina doze napunjenog šprica iznosi
30 mikrograma, pacijenti čija trenutna doza ASE‑a iznosi < 9 mikrograma
darbepoetina alfa nedjeljno odnosno < 2000 i.j. epoetina nedjeljno ne
smiju prijeći na metoksi polietilenglikol‑epoetin beta. Primjena
djelimičnih doza napunjenim štpricevima se ne preporučuje.
Dopunska terapija gvožđem preporučuje se svim pacijentima sa
vrijednostima feritina u serumu ispod 100 mikrograma/l ili zasićenošću
transferina ispod 20%. U cilju obezbjeđivanja djelotvorne eritropoeze,
kod svih pacijenata se prije i tokom terapije mora određivati status
gvožđa.
Ako pacijent ne reaguje na terapiju metoksi polietilenglikol-epoetinom
beta mora se odmah potražiti uzročnik takvog stanja. Nedostatak gvožđa,
folne kisjeline ili vitamina B12 smanjuje efikasnost ASE i stoga to
treba korigovati. Povremene infekcije, zapaljenske i traumatske epizode,
neprimjetni gubitak krvi, hemoliza, teška intoksikacija aluminijumom,
osnovno teško hematološko oboljenje, ili fibroza koštane srži mogu
takođe da ugroze eritropoetinski odgovor. Kao dio procjene treba
određivati i broj retikulocita. Ako se isključe ovdje pomenuta stanja, i
ako je nagli pad hemoglobina kod pacijenta povezan sa
retikulocitopenijom i anti-eritropoetinskim antitijelima, treba
razmisliti o pregledu koštane srži u cilju dijagnostikovanja izolovane
eritrocitne aplazije (pure red cell aplasia) (PRCA). Ako se
dijagnostikuje PRCA, terapija se mora obustaviti i pacijent ne smije
biti prebačen na neki drugi ASE.
Ljekari mogu tražiti od nosioca dozvole za lijek testiranje ili ponovno
testiranje serumskih uzoraka u referentnoj laboratoriji u slučaju
suspektne ili potvrđene izolovane aplazije crvene krvne loze izazvane
anti-eritropoetinskim antitijelima ili nerazjašnjenog gubitka djelovanja
tokom liječenja lijekom MIRCERA (npr. koji se klinički manifestuje
teškom anemijom i niskim brojem retikulocita).
Izolovana eritrocitna aplazija izazvana anti-eritropoetinskim
antitijelima zabilježena je u vezi sa primjenom ASE, uključujući i
metoksi polietilenglikol-epoetin beta. Pokazano je da ova antitijela
stupaju u unakrsne reakcije sa ASE, pa kod pacijenata kod kojih se
sumnja na imaju antitijela na eritropoetin, ili kod kojih je ovo stanje
potvrđeno, ne treba prelaziti na metoksi polietilenglikol-epoetin beta
(vidi dio 4.8).
PRCA kod pacijenata sa hepatitisom C Paradoksalno smanjenje nivoa
hemoglobina i razvoj teške anemije udružene sa niskim brojem
retikulocita ukazuje da je potrebno prekinuti tretman epoetinom i
uraditi testiranje na anti-eritropoetin antitijela. Zabilježeni su
slučajevi kod pacijenata sa hepatitisom C koji su primali interferon i
ribavirin, kada se eritropoetin koristio konkomitantno. Epoetini nijesu
odobreni za tretman anemije udružene sa hepatitisom C.
Praćenje krvnog pritiska: Kao i sa drugim ASE, tokom terapije metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta može doći do povećanja krvnog pritiska.
Zbog toga, prije, tokom uvođenja i kasnije tokom terapije metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta kod svih pacijenata treba na
odgovarajući način kontrolisati krvni pritisak. Ako se visok krvni
pritisak teško kontroliše ljekovima i promjenom načina ishrane, dozu
treba ili smanjiti ili potpuno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Prijavljena su teška kožna neželjena dejstva, uključujući
Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, povezanu sa
liječenjem epoetinom, koja mogu biti opasna po život ili smrtonosna
(vidjeti dio 4.8). Teži slučajevi su zabilježeni kod primjene epoetina
dugog djelovanja. U trenutku propisivanja lijeka pacijente je potrebno
savjetovati o znacima i simptomima te pažljivo pratiti da li imaju kožne
reakcije. U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na te
reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Mircera i
razmisliti o zamjenskom liječenju. U slučaju da se zbog primjene metoksi
polietilenglikol-epoetina beta kod pacijenata pojave teške kožne
reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna
nekroliza, ni u jednom trenutku ne smije se ponovo započeti liječenje
tog pacijenta metoksi polietilenglikol-epoetinom beta.
Koncentracija hemoglobina: Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem
bubrega, koncentracija hemoglobina tokom održavanja ne smije da pređe
iznad gornje granice preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim studijama,
uočen je povećani rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja
uključujući trombozu ili cerebrovaskularne dogadjaje koji uključuju
infarkt, kada su agensi stimulacije eritropoeze davani kod pacijenata sa
hemoglobinom iznad 12 g/dl (7.5 mmol/l) (vidi dio 4.8).
Kontrolisane kliničke studije nisu pokazale značajno bolji efekat koji
bi išao u prilog davanju epoetina kada je koncentracija hemoglobina
iznad nivoa potrebnog za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje
transfuzije.
Bezbjednost i efikasnost terapije nijesu utvrđeni kod pacijenata koji
imaju hemoglobinopatije, konvulzije, krvarenja, nedavna krvarenja koja
su iziskivala transfuziju ili kojima je broj trombocita veći od 500 x
10⁹/l. Prema tome, kod ovih pacijenata je potreban oprez.
Dejstvo na rast tumora: Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, kao i
drugi ASE, jeste faktor rasta koji prvenstveno stimuliše produkciju
eritrocita. Receptori eritropoietina mogu biti eksprimirani na površini
brojnih tumorskih ćelija. Kao što je to slučaj i sa svim drugim
faktorima rasta, postoji mogućnost i rizik da bi ASE mogli da stimulišu
rast bilo kog oblika maligniteta. Dvije kontrolisane kliničke studije u
kojima su epoetini davani pacijentima sa različitim tipovima karcinoma,
uključujući i karcinom glave i vrata, kao i karcinom dojke, pokazali su
neobjašnjeni porast mortaliteta.
Zloupotreba preparata metoksi polietilenglikol-epoetina beta od strane
zdravih ljudi može da dovede do prekomjernog porasta vrijednosti
hemoglobina. Ovo može da bude povezano sa kardiovaskularnim
komplikacijama opasnim po život.
Praćenje: Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj
serije primjenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23mg) po ml, tj. suštinski ne sadrži
natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu rađene studije interakcija. Nema dokaza da metoksi
polietilenglikol-epoetin beta utiče na metabolizam drugih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća:
Ne postoje podaci o upotrebi metoksi polietilenglikol-epoetin beta kod
trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno štetno dejstvo vezano
za trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj, ali
ukazuju na reverzibilno smanjenje težine fetusa koje je karakteristično
za cijelu klasu ovih ljekova (vidjeti dio 5.3). Kada se ovaj lijek
propisuje trudnicama potreban je oprez.
Dojenje:
Nije poznato da li se metoksi polietilenglikol-epoetin beta izlučuje u
mlijeku majki dojilja. Jedna studija na životinjama je pokazala da se
metoksi polietilen glikol-epoetin beta izlučuje u mlijeku. Odluka o tome
da li da se prekine sa dojenjem ili da se prekine terapija metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta treba da se bazira na procjeni koristi
terapije metoksi polietilenglikol-epoetinom beta za ženu i koristi od
dojenja za dijete.
Plodnost:
Studije na životinjama nijesu dokazale uticaj na oštećenje fertiliteta
(vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta ima zanemarljivi ili nikakav
uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
(a) Profil bezbjednosti
Bazom podataka o bezbjednosti obuhvaćeno je 3042 odrasla pacijenata sa
HOB, uključujući i 1939 odrasla pacijenata koji su primali lijek metoksi
polietilenglikol-epoetin beta i 1103 koji su primali neki drugi ASE.
Očekuje se da približno 6% pacijenata koji primaju metoksi
polietilenglikol-epoetin betaimaju neke neželjene reakcije. Najčešće
zabilježena neželjena reakcija bila je hipertenzija (često).
(b) Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije u Tabeli 3 prikazane su u skladu sa MeDRA klasom
sistema organa i učestalosti.
Učestalost se definiše na sljedeći način:
Vrlo često (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1,000 do
<1/100); rijetko (≥1/10,000 do <1/1,000); vrlo rijetko (<1/10,000) ;
nepoznato (ne može biti procjenjena na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3: Neželjene reakcije koje su pripisane terapiji metoksi
polietilenglikol-epoetin beta kod odraslih pacijenata hroničnim
bolestima bubrega.
Neželjena dejstva zabilježena samo nakon stavljanja lijeka u promet (*).
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+:=======================+:==============+:============================+
| Poremećaji krvi i | povremeno | trombocitopenija* |
| limfnog sistema | | |
| +---------------+-----------------------------+
| | nepoznato | aplazija crvene krvne loze |
| | | * |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Poremećaji imunološkog | rijetko | preosjetljivost |
| sistema | | |
| +---------------+-----------------------------+
| | nepoznato | anafilaktička reakcija* |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Poremećaji nervnog | manje često | glavobolja |
| sistema | | |
| +---------------+-----------------------------+
| | rijetko | hipertenzivna |
| | | encefalopatija |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | često | hipertenzija |
| +---------------+-----------------------------+
| | povremeno | tromboza* |
| +---------------+-----------------------------+
| | rijetko | navale toplote |
| +---------------+-----------------------------+
| | rijetko | plućna embolija* |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Poremećaji kože i | rijetko | makulo-papularni osip |
| potkožnog tkiva | | |
| +---------------+-----------------------------+
| | nepoznato | Stevens Johnsonov |
| | | sindrom/toksična |
| | | epidermalna nekroliza * |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
| Povrede, trovanja i | manje često | tromboza na mjestu |
| komplikacije u toku | | vaskularnog pristupa |
| medicinskih | | |
| intervencija | | |
+------------------------+---------------+-----------------------------+
(c) Opis odabranih neželjenih dejstava
Odrasla populacija
Nakon puštanja lijeka u promet prijavljivani su i slučajevi
trombocitopenije. U kliničkim studijama je zabilježen blag pad
vrijednosti trombocita koji je ostajao u granicama normale.
Kod 7% odraslih pacijenata koji su bili na terapiji lijekom MIRCERA i
kod odraslih 4% pacijenata koji su primali neki drugi ASE zabilježen je
broj trombocita manji od 100 x 10⁹/l. U ispitivanju bezbjednosti nakon
dobijanja dozvole, u kom se ispitivala bezbjednost lijeka kod dugoročne
izloženosti do 8,4 godina, početni broj trombocita niži od 100 x 10⁹/l
bio je prisutan kod 2,1% odraslih pacijenata u grupi liječenoj metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta i kod 2,4% odraslih pacijenata u grupi
koja je primala druge ljekove za stimulaciju eritropoeze. Tokom
ispitivanja, broj trombocita niži od 100 x 10⁹/l primijećen je svake
godine kod 1,5% - 3,0% odraslih pacijenata liječenih metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta i kod 1,6% - 2,5% odraslih pacijenata
koji su primali druge ljekove za stimulaciju eritropoeze.
U kontrolisanoj kliničkoj studiji sa epoetinom alfa ili darbepoetinom
alfa, učestalost infarkta miokarda je bila česta. U ispitivanju
bezbjednosti nakon dobijanja dozvole zabilježena je slična učestalost
moždanog udara u grupi liječenoj metoksi polietilenglikol-epoetinom beta
(6,3%) i grupama koje su primale referentne ljekove za stimulaciju
eritropoeze (epoetin alfa, darbepoetin alfa i epoetin beta) (7%).
Kao i sa drugim agensima stimulacije eritropoeze, slučajevi tromboze,
uključujući plućnu emboliju bili su zabilježeni u postmarketinškim
praćenjima (vidjeti dio 4.4).
Prijavljena je izolovana eritrocitna aplazija (PRCA) izazvana
neutralizirajućim anti- eritropoetinskim antitijelima, čija je
učestalost nepoznata. U slučaju kada se PRCA dijagnostifikuje, terapija
metoksi polietilenglikol-epoetinom beta se mora prekinuti i pacijenta ne
treba liječiti nekim drugim rekombinantnim proteinom (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
U dvije pedijatrijske studije, ispitivana pedijatrijska populacija se
sastojala od ukupno 104 pacijenta, od kojih je 12 imalo manje od 5
godina, 36 bilo uzrasta od 5 do 11 godina i 56 bilo uzrasta od 12 do 17
godina. S obzirom na nisku izloženost pacijenata u tim ispitivanjima,
bezbjednosni profil metoksi polietilenglikol-epoetina beta u
pedijatrijskoj populaciji uključenoj u ta dva ispitivanja sveukupno je
odgovarao poznatom bezbjednosnom profilu za odraslu populaciju (vidjeti
dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru,
farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena
dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih
dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju
na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Terapijski raspon metoksi polietilenglikol-epoetina beta je širok. Kada
se započinje liječenje, mora se imati u vidu kako će pojedinačni
pacijent reagovati. Predoziranje može da dovede do manifestacija
prekomjernog farmakodinamičkog dejstva, npr. prekomjerne eritropoeze. U
slučaju previsokih nivoa hemoglobina metoksi polietilenglikol-epoetin
beta treba privremeno obustaviti (vidjeti dio 4.2). Ako je to klinički
indikovano, može se uraditi flebotomija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antianemijski preparati
ATC kod: B03XA03
Mehanizam dejstva
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta stimuliše eritropoezu interakcijom
sa receptorom eritropoetina na progenitorskim ćelijama u koštanoj srži.
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta, aktivna supstanca lijeka MIRCERA,
predstavlja kontinuirani aktivator receptora eritropoetina koji pokazuje
različitu aktivnost na nivou receptora i odlikuje se sporijom
asocijacijom sa receptorom i sporijom disocijacijom od receptora,
smanjenom specifičnom aktivnošću in vitro, uz povećanu aktivnost in
vivo, kao i produženim polu-životom, za razliku od eritropoetina.
Prosječna molekulska masa mu je približno 60 kDa gdje na proteinski dio
plus ugljeno-hidratni dio otpada približno 30 kDa.
Farmakodinamski efekti
Kao primarni faktor rasta za eritroidni razvoj, prirodni hormon
eritropoetin se produkuje u bubrezima i oslobađa u krvotok kao odgovor
na hipoksiju. U tom odgovoru na hipoksiju, prirodni hormon eritropoetin
ulazi u interakciju sa eritroidnim progenitorskim ćelijama da povećava
produkciju eritrocita.
Klinička efikanost i bezbjednost
Odrasla populacija
Podaci iz studija korekcije hemoglobina kod pacijenata koji su lijek
dobijali jednom u dvije nedjelje i jednom u četiri nedjelje, pokazuju da
su stope odgovora vrijednosti hemoglobina u grupi koja je primala
metoksi polietilenglikol-epoetin betana kraju perioda korekcije bile
visoke i slične komparativnim preparatima. Srednje vrijeme do postizanja
odgovora u grupi koja je primala metoksi polietilenglikol-epoetin beta
bilo je 43 dana, a u kontrolnoj grupi je iznosilo 29 dana, gdje je
porast vrijednosti hemoglobina u prvih 6 nedjelja iznosio
0,2 g/dl/nedjeljno odnosno 0,3 g/dl/nedeljno.
Sprovedene su četiri randomizovane kontrolisane studije sa pacijentima
na dijalizi koji primaju darbepoetin alfa ili epoetin u trenutku
uključenja u studiju. Pacijenti su randomizacijom podijeljeni u grupe da
ostanu na terapiji u trenutku uključenja u studiju ili da se prebace na
metoksi polietilenglikol-epoetin beta u cilju održavanja stabilnih nivoa
hemoglobina. U periodu evaluacije (poslije 29-36 nedjelja), srednji i
prosječni nivoi hemoglobina kod pacijenata koji su primali metoksi
polietilenglikol-epoetin beta bili su praktično isti kao i nivoi
hemoglobina kada su prebačeni na ovu terapiju.
U jednoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj
studiji sa 4038 pacijenata koji nijesu na dijalizi, sa dijabetesom tip 2
i vrijednostima hemoglobina ≤ 11g/dl, pacijenti su primali ili terapiju
darbepoetinom alfa u cilju dostizanja ciljnih vrijednosti hemoglobina od
13g/dl ili placebo (vidi dio 4.4). Studija nije dostigla primarni cilj,
da pokaže smanjen rizik za sve uzroke smrtnosti, kardiovaskularnih
oboljenja kao ni poslednji stadijum bubrežnog oboljenja (end stage renal
disease ESRD). Analiza individulanih komponenti ciljeva studije pokazala
je sljedeći koeficijent rizika (95% interval pouzdanosti): smrt 1.05
(0.92, 1.21), moždani udar 1.92 (1.38, 2.68), kongestivna srčana
insuficijencija 0.89 (0.74, 1.08), infarkt miokarda 0.96 (0.75, 1.23),
hospitalizacija usljed ishemije miokarda 0.84 (0.55, 1.27), posljednji
stadijum bubrežnog oboljenja 1.02 (0.87, 1.18).
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega (kod onih na
dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes)
sprovedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih
ispitivanja ljekova za stimulaciju eritropoeze. Primjećena je tendencija
povećanja procjenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te
kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih sa višim
kumulativnim dozama ljekova za stimulaciju eritropoeze, nezavisno od
dijabetesa i statusa dijalize (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Eritropoetin predstavlja faktor rasta koji primarno stimuliše produkciju
eritrocita. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini
različitih tumorskih ćelija.
Preživljavanje i tumorska progresija su ispitivani u pet velikih
kontrolisanih kliničkih studija koje su uključile ukupno 2.833
pacijenta, od kojih su četiri bile dvostruko slijepe, placebom
kontrolisane studije, a jedna studija je bila otvorena. Dvije studije su
uključivale pacijente koji su bili na hemoterapiji. Ciljna vrijednost
hemoglobina u dvije studije bila je >13 g/dl; dok je u preostale tri
studije bila 12-14 g/dl. U otvorenoj studiji nije bilo razlike u ukupnom
preživljavanju između pacijenata liječenih rekombinantnim humanim
eritropoetinom i kontrolne grupe. U četiri placebom kontrolisane
studije, odnos rizika (hazard ratio) u ukupnom preživljavanju je bio u
opsegu između 1.25 i 2.47 u korist kontrolne grupe. Ove studije su
pokazale konzistentno neobjašnjivo statistički značajano povećanje
smrtnosti kod pacijenata sa anemijom sa različitim tipovima karcinoma,
koji su dobijali rekombinantni humani eritropoetin u poređenju sa
kontrolnom grupom. Ukupna stopa preživljavanja u studijama ne može biti
zadovoljavajuće objašnjena razlikama u incidenci tromboze i drugih
sličnih komplikacija između pacijenata koji su dobijali rekombinantni
humani eritropoetin i onih u kontrolnoj grupi.
Urađena je analiza podataka za više od 13.900 pacijenata oboljelih od
karcinoma (koji su na hemo, radio, kombinovanoj ili bez terapije) koji
su učestvovali u 53 kontrolisane kliničke studije a primali su nekoliko
epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljavanju pokazala je
koeficijent rizika od 1.06 u korist pacijenata u kontrolnoj grupi (95%
CI:1.00, 1.12; 53 studije i 13.933 pacijenata), a za pacijente oboljele
od kancera koji primaju hemoterapiju, koeficijent rizika za ukupno
preživljavanje je bio 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11;38 kliničkih studija i 10
441 pacijent). Meta analiza ukazuje na značajno povećanje rizika od
tromboembolijskih dogadjaja kod pacijenata oboljelih od karcinoma koji
primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidi dio 4.4). Mircera nije
odobrena za tretman pacijenata sa anemijom uzrokovanom hemoterapijom
(vidi dio 4.1), pacijenti koji su na terapiji metoksi
polietilenglikol-epoetinom beta nijesu bili uključeni u ovu analizu.
Metoksi polietilenglikol-epoetin beta nije odobrena za liječenje
pacijenata sa anemijom koja je izazvana hemoterapijom (vidjeti dio 4.1 i
4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata sprovedena su dva ispitivanja. Jedno je
ispitivanje uključivalo intravensku primjenu (i.v.), a drugo subkutanu
primjenu (s.c.) metoksi polietilenglikol-epoetina beta.
Ispitivanje koje je uključivalo i.v primjenu bilo je otvoreno,
multicentrično ispitivanje faze II sa jednom grupom ispitanika i
primjenom višestrukih doza radi utvrđivanja doze (NH19707), koje je
obuhvatilo 64 pedijatrijska pacijenata (uzrasta od 5 do 17 godina) sa
hroničnom bolešću bubrega na hemodijalizi kako bi se ocijenila dva
faktora konverzije (grupa 1 i grupa 2) u svrhu prelaska sa terapije
održavanja i.v epoetinom alfa/beta ili darbepoetinom alfa na metoksi
polietilenglikol-epoetin beta, primjenjen i.v jedanput svake 4 nedjelje
tokom 20 nedjelja. Efikasnost se procjenjivala na osnovu promjene
koncentracije hemoglobina (g/dl) od početka ispitivanja do perioda
ocenjivanja. Prilagođena srednja vrijednost promjene nivoa hemoglobina
od početka ispitivanja do perioda ocjenjivanja u grupi 1 iznosila je
–0,74 g/dl [95% CI: -1,32 do -0,16], a u grupi 2 je iznosila ‑0,09 g/dl
[95% CI: ‑0,45 do 0,26]. Kod 58% pacijenata u grupi 1 i 75% pacijenata u
grupi 2 vrijednosti hemoglobina održale su se unutar ±1 g/dl u odnosu na
početnu vrijednost, a kod njih 75% u grupi 1 i 81% u grupi 2 vrijednosti
hemoglobina održale su se unutar raspona od 10 ‑ 12 g/dl. Rezultati
analiza podgrupa prema uzrastnim grupama (5 - 11 godina i
12 - 17 godina) odgovarali su onima primijećenim u sveukupnoj
populaciji. Pacijenti koji su dovršili 20‑nedjeljno osnovno liječenje i
odgovarajuće održavali nivoe hemoglobina mogli su se uključiti u
neobavezni 52‑nedjeljni produžetak ispitivanja radi procjene
bezbjednosti uz jednaku učestalost primjene.
Ispitivanje koje je uključivalo s.c. primjenu bilo je otvoreno,
multicentrično, drugo ispitivanje faze II sa jednom grupom ispitanika
radi utvrđivanja doze (NH19708), sprovedeno kod 40 pedijatrijskih
pacijenata (uzrasta od 3 mesjeca do 17 godina) sa hroničnom bolešću
bubrega koji su bili na dijalizi ili još nisu bili na dijalizi, kako bi
se ocjenio faktor konverzije korišćen u grupi 2 u ispitivanju i.v.
primjene u svrhu prelaska sa terapije održavanja s.c. epoetinom
alfa/beta ili darboepoetinom alfa na metoksi polietilenglikol-epoetin
beta, primjenjen s.c. jedanput svake 4 nedjelje tokom 20 nedjelja.
Slično kao u spomenutom ispitivanju, u ovom je ispitivanju primarna
mjera ishoda efikasnosti bila promjena koncentracije hemoglobina (g/dl)
od početka ispitivanja do perioda ocjenjivanja. Srednja vrijednost
promjene koncentracije hemoglobina tokom perioda ocjenjivanja iznosila
je 0,48 g/dl [95% CI: 0,15 do 0,82], što je bilo unutar granica
ekvivalentnosti od ‑1 do +1 g/dl. Rezultati srednje vrijednosti promjene
koncentracije hemoglobina prema uzrastnim grupama (< 5 godina,
5 - 11 godina, ≥ 12 godina) odgovarali su rezultatima primarne mjere
ishoda tokom perioda ocjenjivanja. Pacijenti koji su dovršili
20‑nedjeljno osnovno liječenje i odgovarajuće održavali nivoe
hemoglobina, mogli su se uključiti u neobavezni 24‑nedjeljni produžetak
ispitivanja radi procjene bezbjednosti uz jednaku učestalost primjene.
U oba su se ispitivanja srednje vrijednosti hemoglobina kod većine
pacijenata održale unutar raspona od 10 do 12 g/dl tokom cijelog perioda
ocjenjivanja i produžetka ispitivanja radi procjene bezbjednosti. U oba
ispitivanja bezbejdnosni profil primijećen kod pedijatrijskih pacijenata
je odgovarao onom kod odraslih (vidjeti dio 4.8).
5.2. Farmakokinetički podaci
Odrasla populacija
Farmakokinetika lijeka metoksi polietilenglikol-epoetin beta ispitivana
je na zdravim dobrovoljcima i na anemičnim pacijentima sa HOB
uključujući pacijente na dijalizi i one koji se ne dijaliziraju.
Po subkutanom davanju pacijentima sa HOB koji se ne dijaliziraju
maksimalne koncentracije metoksi polietilen glikol-epoetina beta u
serumu zabilježene su 95 časova (vrijednost medijane) nakon primjene.
Apsolutna bioraspoloživost metoksi polietilen glikol-epoetina beta nakon
subkutane primjene iznosila je 54%. Zabilježeni terminalni poluživot
eliminacije iznosio je 142 časa kod pacijenata sa HOB koji se ne
dijaliziraju.
Nakon subkutane primjene kod pacijenata sa HOB na dijalizi, maksimalne
koncentracije metoksi polietilen glikol-epoetina u serumu zabilježene su
72 časa (vrijednost medijane) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost
metoksi polietilen glikol-epoetina beta nakon subkutane primjene
iznosila je 62%, a zabilježeni terminalni poluživot eliminacije iznosio
je 139 časova kod pacijenata sa HOB koji su na programu dijalize.
Nakon intravenskog davanja pacijentima sa HOB koji su na programu
dijalize ukupni sistemski klirens bio je 0,494 ml/h/kg tjelesne težine.
Poluživot eliminacije nakon intravenskog davanja lijeka metoksi
polietilenglikol-epoetin beta iznosi 134 časa.
Poređenje koncentracije lijeka metoksi polietilenglikol-epoetin beta u
serumu mjerene prije i poslije hemodijalize kod 41 pacijenta sa HOB
pokazalo je da hemodijaliza nema uticaja na farmakokinetiku ovog lijeka.
Analiza kod 126 pacijenata sa HOB pokazala je da nema farmakokinetičkih
razlika između pacijenata koji su na hemodijalizi i onih koji nisu.
U studiji, nakon intravenskog davanja, farmakokinetika
metoksipolietilenglikola-epoetin beta je slična kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre u poređenju sa zdravim pojedincima (vidi dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Sprovedena je populacijska farmakokinetička analiza zasnovana na
podacima prikupljenim u 103 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 6
mjeseci do 17 godina i tjelesne mase u rasponu od 7 do 90 kg i
524 odrasla pacijenta. Pedijatrijski pacijenti primali su metoksi
polietilenglikol-epoetin beta i.v. (svi pacijenti na hemodijalizi) ili
s.c. (pacijenti na peritonejskoj dijalizi, hemodijalizi ili pacijenti
koji još nisu bili na dijalizi). Pokazalo se da se klirens i volumen
distribucije povećavaju sa porastom tjelesne mase, a volumen
distribucije i sa uzrastom. Primijećene maksimalne i minimalne
koncentracije metoksi polietilenglikol-epoetina beta u serumu kod
pedijatrijskih pacijenata prikupljene nakon stabilizacije njihovih nivoa
hemoglobina bile su uporedive sa onima primijećenim kod odraslih za oba
puta primjene, odnosno i za i.v. i s.c. primjenu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju posebne opasnosti za ljude na bazi
konvencionalnih studija kardiovaskularne bezbjednosti, farmakologije,
toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti.
Karcinogeni potencijal lijeka metoksi polietilenglikol-epoetin beta nije
ispitivan u dugoročnim studijama na životinjama. On nije doveo do
proliferativnog odgovora kod tumorskih ćelija koje ne potiču od
hematopoeznog tkiva u in vitro linijama. U jednoj šestomjesečnoj studiji
toksičnosti na pacovima, odnosno njihovim tumorskim ćelijama koje ne
potiču od hematopoeznog tkiva, nije zabilježen ni povećan tumorski, niti
neočekivani mitogeni odgovor. Uz to, korišćenjem in vitro različitih
ćelijskih linija humanih tkiva vezivanje metoksi
polietilenglikol-epoetin beta zabilježeno je samo za ciljne ćelije
(progenitorske ćelije koštane srži).
Nije zabilježen ni značajni prolazak lijeka metoksi
polietilenglikol-epoetin beta kroz placentu pacova, a ispitivanja na
životinjama nisu pokazala nikakvo štetno dejstvo na trudnoću,
embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Međutim,
primijećeno je reverzibilno smanjenje težine fetusa i smanjenje
postnatalnog porasta tjelesne težine potomaka koje je karakteristično za
cijelu klasu ovih lijekova, i to pri dozama koje su dovodile i do
pretjeranih farmakodinamskih efekata kod majki. Fizički, kognitivni ili
seksualni razvoj potomaka majki koje su primale lijek metoksi
polietilenglikol-epoetin beta tokom gestacije i laktacije nije bio
ugrožen. Kada je metoksi polietilenglikol-epoetin beta davana subkutano
mužjacima i ženkama pacova prije i tokom parenja, njihov reproduktivni
učinak, fertilnost i parametri sperme nisu bili ugroženi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat
Natrijum sulfat, bezvodni
Manitol (E421)
Metionin
Poloksamer 188
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Budući da ispitivanja kompatibilnosti nisu rađena, lijek
metoksipolietilenglikol-epoetin beta ne treba miješati sa drugim
ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2^(o)C - 8^(o)C).
Ne smije se zamrzavati.
Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjoj kartonskoj ambalaži
zaštićen od svjetlosti.
Krajnji korisnik može da izvadi lijek iz frižidera i čuva ga na sobnoj
temperaturi (ne preko 30°C) tokom samo jednog jednomjesečnog perioda.
Kada se izvadi iz frižidera, lijek se mora iskoristiti u ovom roku.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I) sa laminiranim klipom
(bromobutil gumeni materijal) i gumenom kapicom za zatvaranje
(bromobutil gumeni materijal) sa iglom 27G1/2, u kartonskoj kutiji.
Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 0,3 ml rastvora za injekcije, a
u svakom pakovanju se nalazi po jedan špric.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Napunjeni špric je spreman za upotrebu. Sterilni napunjeni špric ne
sadrži konzervanse i mora se iskoristi samo za jedno ubrizgavanje. Samo
jedna doza se smije dati po jednom špricu. Napunjeni špricevi nisu
dizajnirani za primjenu djelimičnih doza. Smije se ubrizgavati
isključivo rastvor koji je bistar, bezbojan do blijedo žut, i u kome
nema vidljivih čestica.
Ne smije se mućkati.
Prije ubrizgavanja pustite špric da se zagrije do temperature od oko
25^(o)C.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadnog materijala treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hoffmann – La Roche Ltd.
Dio stranog društva Podgorica
Ul. Cetinjska 11
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
MIRCERA, 50 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
2030/24/5891 – 7736
MIRCERA, 75 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
2030/24/5892 - 7737
MIRCERA, 100 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
2030/24/5893 - 7738
MIRCERA, 200 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
2030/24/5894 - 3081
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:
MIRCERA, 50 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
16.12.2009. godine
MIRCERA, 75 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
16.12.2009. godine
MIRCERA, 100 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
16.12.2009. godine
MIRCERA, 200 mikrograma/0.3 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu, 1x0.3ml:
13.01.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine