Mirapexin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. IME LIJEKA
Δ
Mirapexin, 0,18 mg, tablete
∆
Mirapexin , 0,7 mg, tablete
INN: pramipeksol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Mirapexin, 0,18 mg, tablete
Jedna Mirapexin, 0,18 mg, tableta sadrži 0,25 mg
pramipeksol-dihidrohlorid, monohidrata, što odgovara 0,18 mg
pramipeksola.
Mirapexin, 0,7 mg, tablete
Jedna Mirapexin, 0,7 mg, tableta sadrži 1,0 mg
pramipeksol-dihidrohlorid, monohidrata, što odgovara 0,7 mg
pramipeksola.
Napomena:
Doze pramipeksola koje su objavljene u literaturi odnose se na supstancu
u obliku soli.
Prema tome, doze će biti izražene i u obliku pramipeksol baze i u obliku
pramipeksol soli (u zagradi).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta
Mirapexin,0,18 mg, tablete
Tablete su bijele, ovalnog oblika, ravnih površina i fasetiranih ivica,
sa jedne strane tablete je utisnuta podeona linija između dvije oznake
„P7”, a sa druge strane je utisnuta podeona linija između dva simbola
proizvođača Boehringer Ingelheim.
Tablete se mogu podijeliti na jednake doze.
Mirapexin, 0,7 mg, tablete
Tablete su bijele, okruglog oblika, ravnih površina i fasetiranih ivica,
sa jedne strane tablete je utisnuta podeona linija između dvije oznake
„P9”, a sa druge strane je utisnuta podeona linija između dva simbola
proizvođača Boehringer Ingelheim.
Tablete se mogu podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Mirapexin je indikovan za liječenje znakova i simptoma idiopatske
Parkinsonove bolesti kod odraslih.
Može se koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa levodopom, npr.
tokom trajanja bolesti, pa sve do uznapredovalih stadijuma kada dejstvo
levodope slabi ili postane nestalno, pa dolazi do fluktuacija
terapijskog dejstva (fluktuacije na kraju doznog intervala ili „on/off”
fluktuacije).
Mirapexin je indikovan za simptomatsku terapiju umerenog do teškog
oblika idiopatskog sindroma nemirnih nogu kod odraslih, u dozama do 0,54
mg baze (što odgovara 0,75 mg soli) (videti odeljak 4.2).
4.2. Doziranje i način primene
Doziranje
Parkinsonova bolest
Dnevna doza se daje tako što se podeli u tri jednake doze koje se
uzimaju 3 puta na dan.
Inicijalna terapija
Doze treba povećavati postepeno počevši od početne doze od 0,264 mg baze
(0,375 mg soli) na dan i potom povećavati svakih 5–7 dana. Pod uslovom
da pacijent ne ispolji nepodnošljiva neželjena dejstva, dozu treba
titrirati tako da se postigne maksimalno terapijsko dejstvo.
+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Postepeno povećavanje doze Mirapexin tableta |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nedelja | Doza | Ukupna dnevna | Doza (mg soli) | Ukupna dnevna |
| | | doza (mg baze) | | doza (mg soli) |
| | (mg baze) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1 | 3 x 0,088 | 0,264 | 3 x 0,125 | 0,375 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2 | 3 x 0,18 | 0,54 | 3 x 0,25 | 0,75 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 3 | 3 x 0,35 | 1,1 | 3 x 0,5 | 1,50 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Ako je potrebno dodatno povećavanje doze, dnevnu dozu treba povećavati
za po 0,54 mg baze (0,75 mg soli) u nedjeljnim intervalima, do
maksimalne doze od 3,3 mg baze (4,5 mg soli) na dan. Međutim, treba
imati u vidu da se incidenca somnolencije povećava sa dozama većim od
1,5 mg (soli) na dan (vidjeti odjeljak 4.8).
Terapija održavanja
Individualna doza treba da bude u rasponu od 0,264 mg baze (0,375 mg
soli) do maksimalnih 3,3 mg baze (4,5 mg soli) na dan. Tokom perioda
povećavanja doze u pivotalnim studijama, efikasnost je zabilježena pri
dnevnim dozama od 1,1 mg baze (1,5 mg soli). Dalja prilagođavanja doze
treba uskladiti sa kliničkim odgovorom i pojavom neželjenih dejstava. U
kliničkim ispitivanjima približno 5% pacijenata je liječeno dozama
manjim od 1,1 mg baze (1,5 mg soli). U slučaju uznapredovale
Parkinsonove bolesti, doze veće od 1,1 mg baze (1,5 mg soli) na dan mogu
da dovedu do dodatne terapijske koristi kod onih pacijenata gde se
planira smanjenje doze levodope. Preporučuje se da se doza levodope
smanji i tokom povećavanja i tokom terapije održavanja lijekom
Mirapexin, zavisno od individualnog odgovora svakog pacijenta (vidjeti
odjeljak 4.5).
Prekid terapije
Nagli prekid dopaminergičke terapije može da dovede do razvoja malignog
neuroleptičnog sindroma ili sindroma obustave agonista dopamina. Dozu
pramipeksola treba postepeno smanjivati za po 0,54 mg baze (0,75 mg
soli) na dan, dok se dnevna doza ne smanji na 0,54 mg baze (0,75 mg
soli), a tada dozu smanjivati za po 0,264 mg baze (0,375 mg soli) dnevno
(vidjeti odjeljak 4.4). Sindrom obustave agonista dopamina može se
pojaviti i tokom postepenog smanjivanja doze, pa može da bude potrebno
privremeno povećanje doze prije nego što se nastavi s postepenim
smanjenjem doze (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Eliminacija pramipeksola zavisi od bubrežne funkcije. Za započinjanje
terapije preporučuje se sljedeća šema doziranja:
Pacijentima sa klirensom kreatinina preko 50 mL/min nije potrebno
smanjenje dnevne doze ni učestalosti doziranja.
Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina između 20 i 50 mL/min,
inicijalnu dnevnu dozu lijeka Mirapexin treba dati u dvije podijeljene
doze, počevši od 0,088 mg baze (0,125 mg soli) dva puta na dan (0,176 mg
baze dnevno/0,25 mg soli). Maksimalna dnevna doza od 1,57 mg
pramipeksola u obliku baze (2,25 mg soli), ne treba da bude prekoračena.
Kod pacijenata kojima je klirens kreatinina ispod 20 mL/min, dnevna doza
lijeka Mirapexin treba da se daje kao jedna doza i to počevši od 0,088
mg baze (0,125 mg soli) na dan. Maksimalna dnevna doza od 1,1 mg baze
(1,5 mg soli) pramipeksola, ne treba da bude prekoračena.
Ako bubrežna funkcija tokom terapije održavanja počne da slabi, potrebno
je smanjiti dnevnu dozu lijeka Mirapexin za isti procenat za koji je
smanjen klirens kreatinina, npr. ako klirens kreatinina opadne za 30%,
onda i dnevnu dozu lijeka Mirapexin treba smanjiti za 30%. Dnevna doza
se može davati u dvije podijeljene doze, ako je klirens kreatinina
između 20 i 50 mL/min, a kao samo jedna dnevna doza, ako je klirens
kreatinina manji od 20 mL/min.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre smanjivanje doze se ne
smatra neophodnim, pošto se oko 90% resorbovane aktivne supstance
izlučuje preko bubrega. Međutim, potencijalni uticaj insuficijencije
jetre na farmakokinetiku lijeka Mirapexin nije ispitivan.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Mirapexin kod djece mlađe od 18 godina
nije utvrđena. Ne postoji relevantna upotreba lijeka Mirapexin za
Parkinsonovu bolest u pedijatrijskoj populaciji.
Sindrom nemirnih nogu
Preporučena početna doza Mirapexin tableta je 0,088 mg baze (0,125 mg
soli) jednom dnevno 2-3 sata prije odlaska na spavanje. Za pacijente
kojima je potrebno dodatno ublažavanje simptoma, ova doza se može
povećavati u intervalima od 4-7 dana do maksimalno 0,54 mg baze (0,75 mg
soli) na dan (kao što je prikazano u tabeli u nastavku teksta).
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Režim doziranja lijeka Mirapexin |
+:=======================:+:=======================:+:=======================:+
| Faza titracije | Večernja doza – jednom | Večernja doza – jednom |
| | dnevno | dnevno |
| | | |
| | (mg baze) | (mg soli) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1 | 0,088 | 0,125 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2* | 0,18 | 0,25 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 3* | 0,35 | 0,50 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 4* | 0,54 | 0,75 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *po potrebi |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Odgovor pacijenta treba procijeniti poslije 3 mjeseca terapije i
preispitati potrebu za nastavkom terapije. Ako se liječenje prekine više
od nekoliko dana, treba ga započeti ponovo, titracijom doze kako je gore
navedeno.
Prekid terapije
S obzirom na to da dnevna doza za liječenje sindroma nemirnih nogu neće
prelaziti 0,54 mg baze (što odgovara 0,75 mg soli) lijek Mirapexin se
može obustaviti bez postepenog smanjivanja doze. U jednom placebo
kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, „rebound” fenomen
simptoma sindroma nemirnih nogu (pogoršanje težine simptoma u poređenju
sa početnim) zabilježen je kod 10% pacijenata (14 od 135) poslije naglog
prekida terapije. Pokazano je da je ovaj efekat sličan za sve
primijenjene doze.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Eliminacija pramipeksola zavisi od bubrežne funkcije. Pacijentima koji
imaju klirens kreatinina veći od 20 mL/min nije potrebno smanjenje
dnevne doze.
Upotreba Mirapexin tableta kod pacijenata na hemodijalizi ili sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega nije ispitivana.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Smatra se da nije potrebno smanjivati dozu kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre, budući da se približno 90% resorbovane aktivne
supstance izlučuje preko bubrega.
Pedijatrijska populacija
Mirapexin se ne preporučuje kod djece i adolescenata do 18 godina zbog
nedovoljno podataka o njegovoj bezbjednosti i efikasnosti.
Turetov poremećaj
Pedijatrijska populacija
Mirapexin se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina, jer efikasnost i bezbjednost nijesu utvrđene u ovoj
populaciji. Mirapexin se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata
sa Turetovim poremećajem, jer je odnos koristi i rizika za ovaj
poremećaj negativan (vidjeti odjeljak 5.1.).
Način primjene
Tablete treba uzimati oralno, progutati sa vodom i mogu se uzeti sa
hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se propisuju Mirapexin tablete pacijentima sa Parkinsonovom bolešću
koji imaju oštećenje funkcije bubrega, preporučuje se smanjivanje doze u
skladu sa odjeljkom 4.2.
Halucinacije
Halucinacije su poznata neželjena dejstva terapije dopaminskim
agonistima i levodopom. Pacijente treba obavijestiti da može da dođe do
pojave halucinacija (uglavnom vizuelnih).
Diskinezija
Kod pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, koji uzimaju
kombinovanu terapiju sa levodopom, može doći do pojave diskinezija tokom
inicijalne titracije lijeka Mirapexin. Ako do njih dođe, treba smanjiti
dozu levodope.
Distonija
Aksijalna distonija, uključujući antekolis, kamptokormiju i
pleurototonus (Pisa sindrom), povremeno je zabilježena kod pacijenata sa
Parkinsonovom bolešću nakon početka terapije ili postepenog povećanja
doze pramipeksola. Iako distonija može da bude simptom Parkinsonove
bolesti, simptomi kod tih pacijenata poboljšali su se nakon smanjenja
doze ili obustavljanja pramipeksola. U slučaju pojave distonije potrebno
je preispitati režim davanja dopaminergičkih ljekova i razmotriti
prilagođavanje doze pramipeksola.
Epizode naglog padanja u san i somnolencija
Primjena pramipeksola je povezana sa somnolencijom i epizodama
iznenadnog nastupa sna, posebno kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.
Povremeno su prijavljivani i iznenadni nastupi sna tokom dnevnih
aktivnosti, u nekim slučajevima bez svjesnosti o tome ili prethodnih
upozoravajućih znakova. Pacijenti moraju biti obaviješteni i upozoreni
da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama
tokom terapije lijekom Mirapexin. Pacijenti koji su osjetili pospanost
i/ili epizode naglog padanja u san, ne smiju da voze, niti da rukuju
mašinama. Pored toga, može se razmotriti smanjenje doze ili prekid
terapije. Zbog mogućeg aditivnog dejstva, treba biti posebno oprezan
kada pacijenti uzimaju druge sedative ili alkohol u kombinaciji sa
pramipeksolom (vidjeti odjeljke 4.5, 4.7 i odjeljak 4.8).
Poremećaj kontrole nagona
Pacijente treba redovno pratiti kako bi se primijetio eventualni razvoj
poremećaja kontrole nagona.
Pacijente i njihove staratelje treba upoznati sa činjenicom da se
bihejvioralni simptomi poremećaja kontrole nagona, uključujući patološko
kockanje, povišen libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje novca
ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno prejedanje, mogu javiti kod
pacijenata koji se liječe dopaminskim agonistima, uključujući i
Mirapexin. Ako se pojave ovakvi simptomi, treba razmisliti o smanjenju
doze ili postepenom obustavljanju lijeka.
Manija i delirijum
Pacijente treba redovno pratiti zbog mogućeg razvoja manije i
delirijuma. Pacijente i njihove staratelje treba upoznati sa činjenicom
da postoji mogućnost pojave manije i delirijuma kod pacijenata koji su
na terapiji pramipeksolom. Ako se pojave ovakvi simtomi, potrebno je
razmotriti smanjenje doze ili postepeno obustavljanje lijeka.
Pacijenti sa psihičkim poremećajima
Pacijente sa psihičkim poremećajima treba leijčiti dopaminskim
agonistima samo ako potencijalna korist prevazilazi rizike. Istovremeno
davanje antipsihotičkih ljekova sa pramipeksolom treba da se izbjegava
(vidjeti odjeljak 4.5.).
Oftalmološko praćenje
Preporučuje se oftalmološko praćenje u redovnim intervalima ili ako dođe
do poremećaja vida.
Teška kardiovaskularna bolest
U slučaju teške kardiovaskularne bolesti, treba biti oprezan.
Preporučuje se praćenje krvnog pritiska, posebno na početku terapije,
zbog opšteg rizika od posturalne hipotenzije povezane sa dopaminergičkom
terapijom.
Maligni neuroleptični sindrom
Simptomi koji ukazuju na maligni neuroleptični sindrom prijavljivani su
kod naglog prekida dopaminergičke terapije (vidjeti odjeljak 4.2.).
Sindrom obustave agonista dopamina
Sindrom obustave agonista dopamina (engl. dopamine agonist withdrawal
syndrome, DAWS) bio je prijavljen tokom primjene agonista dopamina,
uključujući pramipeksol (vidjeti odjeljak 4.8.). Da bi se obustavila
terapija kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, dozu pramipeksola je
potrebno postepeno smanjivati (vidjeti odjeljak 4.2.). Ograničeni podaci
sugerišu da pacijenti sa poremećajima kontrole impulsa i pacijenti koji
primaju visoku dnevnu dozu i/ili visoke kumulativne doze agonista
dopamina mogu imati veći rizik od razvoja sindroma obustave agonista
dopamina. Simptomi obustave mogu da uključuju apatiju, anksioznost,
depresiju, zamor, znojenje, bol i izostanak terapijskog odgovora na
levodopu. Prije smanjenja doze i obustavljanja terapije pramipeksolom,
pacijente je neophodno obavijestiti o potencijalnim simptomima obustave
terapije. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti tokom postepenog
smanjivanja doze i obustave terapije. U slučaju teških i/ili upornih
simptoma obustave, može da se razmotri ponovna privremena primjena
pramipeksola u najnižoj efikasnoj dozi.
Pojačanje sindroma nemirnih nogu
Prikazi u referentnoj literaturi ukazuju da terapija sindroma nemirnih
nogu dopaminergičkim ljekovima može da dovede do njegovog pojačanja.
Ovo pojačanje se odnosi na raniji početak simptoma uveče (ili čak
popodne), pogoršanje simptoma i širenje simptoma sa zahvatanjem i drugih
ekstremiteta. Pojačanje je posebno ispitivano u jednom placebo
kontrolisanom istraživanju u trajanju preko 26 nedelja. Pojačanje je
zabilježeno kod 11,8% pacijenata u grupi koja je primala pramipeksol (N
= 152) i kod 9,4% pacijenata u grupi koja je primala placebo (N = 149).
Kaplan-Majerova analiza vremena do pojačanja sindroma nije pokazala
značajnu razliku između grupa koje su primale pramipeksol i placebo.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vezivanje za proteine plazme
Pramipeksol se vezuje za proteine plazme u veoma maloj mjeri (<20%) i
kod ljudi se viđa neznatna biotransformacija. Prema tome, nije
vjerovatno da dođe do interakcija sa drugim ljekovima koji utiču na
vezivanje za proteine plazme ili eliminaciju biotransformacijom. Budući
da se antiholinergici uglavnom eliminišu biotransformacijom, malo je
verovatno da može doći do interakcija između ovih ljekova i
pramipeksola. Interakcija sa antiholinergicima nije ispitivana.
Selegilin i levodopa ne utiču na farmakokinetiku pramipeksola.
Inhibitori/kompetitori aktivnog puta eliminacije putem bubrega
Cimetidin smanjuje bubrežni klirens pramipeksola za oko 34%, verovatno
putem inhibicije sistema odgovornog za sekretorni transport katjona u
bubrežnim tubulima. Ljekovi koji inhibišu ovu aktivnu bubrežnu tubularnu
sekreciju ili se i sami eliminišu ovim putem, kao što su cimetidin,
amantadin, meksiletin, zidovudin, cisplatin, hinin i prokainamid, mogu
da uđu u interakciju sa pramipeksolom,
što dovodi do smanjenog klirensa pramipeksola. U slučaju istovremene
terapije ovim ljekovima treba razmotriti smanjivanje doze lijeka
Mirapexin.
Kombinacija sa levodopom
Kada se Mirapexin daje u kombinaciji sa levodopom, preporučuje se da se
pacijentima smanji doza levodope, a da se doze ostalih antiparkinsonika
zadrže na konstantnom nivou, pri čemu se doza lijeka Mirapexin povećava.
Zbog mogućeg dodatnog dejstva, treba biti posebno oprezan kada pacijenti
uzimaju druge sedativne ljekove ili alkohol u kombinaciji sa
pramipeksolom (vidjeti odjeljke 4.4, 4.7 i 4.8).
Antipsihotici
Istovremenu primjenu antipsihotika sa pramipeksolom treba izbjegavati
(vidjeti odjeljak 4.4) ako se, na primjer, očekuje antagonistički
efekat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Dejstvo na trudnoću i dojenje nije ispitivano na ljudima. Pramipeksol
nije imao teratogeno dejstvo kod pacova i kunića, ali je bio
embriotoksičan kod pacova pri dozama koje su bile toksične i po majku
(vidjeti odjeljak 5.3.).
Mirapexin ne treba koristiti u trudnoći osim ako potencijalna korist
opravdava potencijalni rizik po fetus.
Dojenje
Kako terapija Mirapexin tabletama inhibira sekreciju prolaktina kod
žena, očekuje se i inhibicija laktacije.
Izlučivanje pramipeksola u majčino mlijeko nije ispitivano kod žena. Kod
pacova koncentracija radioaktivnosti povezane sa aktivnom supstancom,
bila je veća u mlijeku majke nego u plazmi. U odsustvu podataka iz
humane populacije, lijek Mirapexin ne treba koristiti tokom dojenja.
Međutim, ako je njegova upotreba neizbežna, dojenje treba prekinuti.
Plodnost
Ispitivanja dejstva lijeka na fertilitet kod ljudi nijesu sprovedena. U
ispitivanjima na životinjama, pramipeksol je uticao na estrusni ciklus i
smanjivao fertilitet ženki, što je i očekivano za dopaminski agonist.
Međutim, ove studije nijesu ukazale ni na direktno, ni na indirektno
štetno dejstvo na fertilitet mužjaka.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Mirapexin može da ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanje mašinama.
Moguća je pojava halucinacija i somnolencije.
Pacijenti koji se liječe Mirapexin tabletama, kod kojih je primijećena
pospanost i/ili epizode iznenadnog nastupa sna, moraju biti upozoreni da
ne smiju da voze, niti da učestvuju u aktivnostima tokom kojih, zbog
smanjene mogućnosti reagovanja mogu sebe i druge izložiti riziku od
teške povrede ili smrti (npr. da upravljaju mašinama) dokle se te
rekurentne epizode sna i somnolencija ne povuku (vidjeti odjeljke 4.4,
4.5 i 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Na osnovu analize objedinjenih, placebo-kontrolisanih ispitivanja koja
su obuhvatila ukupno 1923 pacijenta koji su primali pramipeksol i 1354
pacijenta koji su primali placebo, neželjene reakcije na lijek
zabilježene su često u obje grupe: 63% pacijenata koji su primali
pramipeksol i 52% pacijenata koji su primali placebo prijavili su po
najmanje jedno neželjeno dejstvo.
Većina neželjenih reakcija se obično ispolji na početku terapije i
najveći broj se povuče, čak i ukoliko se terapija nastavi.
Unutar klasifikacije po sistemima organa, neželjene reakcije su
grupisane prema učestalostima ispoljavanja (broj pacijenata za koje se
očekuje da će ispoljiti reakciju) koristeći sljedeću konvenciju:
Veoma često ≥1/10;
Često ≥1/100 do <1/10;
Povremeno ≥1/1 000 do <1/100;
Rijetko ≥1/10000 do <1/1 000;
Veoma rijetko <1/10000;
Nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Parkinsonova bolest, najčešće neželjenje reakcije
Najčešće (≥ 5%) zabilježene neželjene reakcije na lijek kod pacijenata
sa Parkinsonovom bolešću i češće sa pramipeksolom nego sa placebom, bile
su mučnina, diskinezija, hipotenzija, vrtoglavica, somnolencija,
nesanica, konstipacija, halucinacija, glavobolja i zamor. Incidenca
somnolencije povećavala se sa dozama većim od 1,5 mg pramipeksol soli na
dan (vidjeti odjeljak 4.2). Češća neželjena reakcija u kombinaciji sa
levodopom bila je pojava diskinezije. Hipotenzija može da se pojavi na
početku terapije, posebno ako se pramipeksol titrira prebrzo.
Tabela 1: Parkinsonova bolest
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznate |
| organa | (≥1/10) | | | | učestalosti |
| | | (≥1/100 do | (≥1/1000 do < | (≥1/10000 | |
| | | <1/10) | 1/100) | | |
| | | | | do | |
| | | | | <1/1000) | |
+:===================+:==============+:==============+:==================+:==========+:=============+
| Infekcije i | | | pneumonija | | |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Endokrini | | | neadekvatna | | |
| poremećaji | | | sekrecija | | |
| | | | antidiuretskog | | |
| | | | hormona¹ | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Psihijatrijski | | nesanica, | kompulzivno | manija | |
| poremećaji | | halucinacije, | kupovanje, | | |
| | | abnormalni | | | |
| | | snovi, | patološko | | |
| | | konfuzija, | kockanje, | | |
| | | | uznemirenost, | | |
| | | bihejvioralni | hiperseksualnost, | | |
| | | simptomi | pojava sumanutih | | |
| | | poremećaja | ideja, | | |
| | | kontrole | | | |
| | | impulsa i | poremećaj libida, | | |
| | | kompulzivno | paranoja, | | |
| | | ponašanje | | | |
| | | | delirijum, | | |
| | | | prejedanje¹, | | |
| | | | hiperfagija¹ | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Poremećaji nervnog | somnolencija, | glavobolja | naglo padanje u | | |
| sistema | vrtoglavica, | | san, amnezija, | | |
| | diskinezija, | | hiperkinezija, | | |
| | | | sinkopa | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Poremećaji oka | | poremećaj | | | |
| | | vida | | | |
| | | uključujući | | | |
| | | diplopiju, | | | |
| | | zamagljen | | | |
| | | vid, | | | |
| | | smanjenje | | | |
| | | oštrine vida | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Kardiološki | | | srčana | | |
| poremećaji | | | insuficijencija¹ | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Vaskularni | | hipotenzija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Respiratorni, | | | dispnea, štucanje | | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Gastrointestinalni | mučnina | konstipacija, | | | |
| poremećaji | | povraćanje | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Poremećaji kože i | | | preosjetljivost, | | |
| potkožnog tkiva | | | pruritus, ospa | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Opšti poremećaji i | | zamor, | | | sindrom |
| reakcije na mjestu | | periferni | | | obustave |
| primjene | | edem | | | agonista |
| | | | | | dopamina, |
| | | | | | uključujući |
| | | | | | |
| | | | | | apatiju, |
| | | | | | |
| | | | | | anksioznost, |
| | | | | | |
| | | | | | depresiju, |
| | | | | | |
| | | | | | zamor, |
| | | | | | |
| | | | | | znojenje i |
| | | | | | |
| | | | | | bol |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Ispitivanja | | smanjenje | povećanje | | |
| | | tjelesne mase | tjelesne mase | | |
| | | uključujući | | | |
| | | smanjenje | | | |
| | | apetita | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
¹Ovo neželjeno dejstvo je zabilježeno nakon puštanja lijeka u promet
(postmarketinško iskustvo). Sa sigurnošću od 95% kategorija učestalosti
ne prelazi povremenu, ali može da bude niža. Precizna procjena
učestalosti nije moguća, jer se ovo neželjeno dejstvo nije pojavilo u
bazi podataka kliničkih istraživanja na 2762 pacijenta sa Parkinsonovom
bolešću koji su liječeni pramipeksolom.
Sindrom nemirnih nogu, najčešće neželjene reakcije
Najčešće (≥ 5%) prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata sa
sindromom nemirnih nogu koji su liječeni sa pramipeksolom su bile
mučnina, glavobolja, vrtoglavica i zamor. Mučnina i zamor su bili češće
prijavljivani kod pacijentkinja koje su uzimale lijek Mirapexin (20,8%,
odnosno 10,5%) u odnosu na pacijente muškog pola (6,7%, odnosno 7,3%).
Tabela 2: Sindrom nemirnih nogu
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Klasa sistema | Veoma | Često | Povremeno | Nepoznate |
| organa | često | | | učestalosti |
| | (≥1/10) | (≥1/100 do | (≥1/1000 do < | |
| | | <1/10) | 1/100) | |
+:===================+:========+:==============+:==================+:==============+
| Infekcije i | | | pneumonija¹ | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Endokrini | | | neadekvatna | |
| poremećaji | | | sekrecija | |
| | | | antidiuretskog | |
| | | | hormona¹ | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | nesanica, | uznemirenost, | |
| poremećaji | | abnormalni | konfuzija, | |
| | | snovi | halucinacije, | |
| | | | poremećaji | |
| | | | libida, pojava | |
| | | | sumanutih ideja¹, | |
| | | | | |
| | | | hiperfagija¹, | |
| | | | paranoja¹, | |
| | | | | |
| | | | manija¹, | |
| | | | | |
| | | | delirijum¹, | |
| | | | abnormalno | |
| | | | ponašanje (koje | |
| | | | odražava simptome | |
| | | | poremećaja | |
| | | | kontrole impulsa | |
| | | | i kompulzivno | |
| | | | ponašanje, kao | |
| | | | što je: | |
| | | | | |
| | | | kompulzivno | |
| | | | kupovanje, | |
| | | | patološko | |
| | | | kockanje¹ | |
| | | | | |
| | | | hiperseksualnost, | |
| | | | prejedanje) | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja | naglo padanje u | |
| sistema | | vrtoglavica, | san, sinkopa, | |
| | | somnolencija | | |
| | | | diskinezija, | |
| | | | amnezija¹, | |
| | | | hiperkinezija¹ | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji oka | | | poremećaj vida | |
| | | | uključujući | |
| | | | diplopiju, | |
| | | | zamagljen vid, | |
| | | | smanjenje oštrine | |
| | | | vida | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Kardiološki | | | srčana | |
| poremećaji | | | insuficijencija¹ | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Vaskularni | | | hipotenzija | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Respiratorni, | | | dispnea, štucanje | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | mučnina | konstipacija, | | |
| poremećaji | | povraćanje | | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | | preosjetljivost, | |
| potkožnog tkiva | | | pruritus, ospa | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | zamor | periferni edem | sindrom |
| reakcije na mjestu | | | | obustave |
| primjene | | | | agonista |
| | | | | dopamina, |
| | | | | uključujući |
| | | | | |
| | | | | apatiju, |
| | | | | |
| | | | | anksioznost, |
| | | | | |
| | | | | depresiju, |
| | | | | |
| | | | | zamor, |
| | | | | |
| | | | | znojenje i |
| | | | | |
| | | | | bol |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Ispitivanja | | | smanjenje | |
| | | | tjelesne mase | |
| | | | uključujući | |
| | | | smanjenje | |
| | | | apetita, | |
| | | | povećanje | |
| | | | tjelesne mase | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
¹Ovo neželjeno dejstvo je zabilježeno nakon puštanja lijeka u promet
(postmarketinško iskustvo). Sa sigurnošću od 95% kategorija učestalosti
ne prelazi povremenu, ali može da bude niža. Precizna procjena
učestalosti nije moguća, jer se ovo neželjeno dejstvo nije pojavilo u
bazi podataka kliničkih istraživanja sa 1395 pacijenata sa sindromom
nemirnih nogu koji su liječeni pramipeksolom.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Somnolencija
Pramipeksol se često dovodi u vezu sa somnolencijom i povremeno sa
prekomjernom pospanošću tokom dana, kao i epizodama naglog padanja u san
(vidjeti i odjeljak 4.4).
Poremećaj libida
Pramipeksol može povremeno da se dovede u vezu sa poremećajima libida
(pojačan ili oslabljen).
Poremećaji kontrole nagona
Patološko kockanje, povišen libido, hiperseksualnost, kompulzivno
trošenje novca ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno prejedanje, mogu
se javiti kod pacijenata koji su liječeni dopaminskim agonistima,
uključujući i Mirapexin (vidjeti odjeljak 4.4).
U jednoj unakrsnoj, retrospektivnoj skrining, kontrolnoj studiji kojom
je obuhvaćeno 3090 pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, 13,6% svih
pacijenata koji su primali dopaminergičku ili ne-dopaminergičku terapiju
ispoljilo je simptome poremećaja kontrole impulsa u prethodnih šest
mjeseci. U ove manifestacije spadali su patološko kockanje, kompulzivna
kupovina, prejedanje i kompulzivno seksualno ponašanje
(hiperseksualnost). U moguće nezavisne faktore rizika za poremećaj
kontrole impulsa spadaju dopaminergička terapija i veće doze
dopaminergičke terapije, mlađi uzrast (≤ 65 godina), pacijenti koji
nijesu u braku (neoženjeni, neudate) i po sopstvenom priznanju slučajevi
kockarskog ponašanja u porodici.
Sindrom obustave agonista dopamina
Kad se doza lijeka smanjuje ili se obustavlja primjena agonista
dopamina, uključujući pramipeksol, može doći do nemotoričkih neželjenih
dejstava. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, zamor,
znojenje i bol (vidjeti odjeljak 4.4).
Srčana insuficijencija
U kliničkim ispitivanjima i na osnovu postmarketinškog iskustva, srčana
insuficijencija se javljala kod pacijenata koji primaju pramipeksol.
U jednoj farmakoepidemiološkoj studiji, upotreba pramipeksola je bila
povezana sa pojačanim rizikom od srčane insuficijencije u poređenju sa
neuzimanjem pramipeksola (zabilježeni koeficijent rizika 1,86; 95% CI,
1,21-2,85).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema kliničkog iskustva sa masivnim predoziranjem. Očekivana neželjena
dejstva treba da budu ona koja su povezana sa farmakodinamičkim profilom
dopaminskog agoniste, uključujući mučninu, povraćanje, hiperkineziju,
halucinacije, agitaciju i hipotenziju. Nema utvrđenog antidota za
predoziranje dopaminskim agonistom. Ako su prisutni znaci stimulacije
centralnog nervnog sistema, mogu biti indikovani neuroleptici.
Postupanje u slučaju predoziranja može da iziskuje opšte potporne mjere
uz ispiranje želuca, intravensko davanje tečnosti, primenu aktivnog
uglja i praćenje elektrokardiograma (EKG).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: agonisti dopamina
ATC šifra: N04BC05
Mehanizam dejstva
Pramipeksol je dopaminski agonist i vezuje se visoko selektivno i
specifično za D₂ podgrupu dopaminskih receptora, od kojih poseban
afinitet ima za D₃ receptore, i punu intrinsičku aktivnost.
Pramipeksol ublažava motorni deficit povezan sa Parkinsonovom bolešću
stimulacijom dopaminskih receptora u strijatumu. Ispitivanja na
životinjama su pokazala da pramipeksol inhibira sintezu dopamina,
oslobađanje i obrt dopamina.
Mehanizam djelovanja pramipeksola u liječenju sindroma nemirnih nogu
nije poznat, mada neurofarmakološki dokazi ukazuju na primarnu ulogu
dopaminergičkog sistema.
Farmakodinamski efekti
U kliničkim studijama na dobrovoljcima zabilježen je dozno-zavisan pad
nivoa prolaktina. U jednoj kliničkoj studiji na zdravim dobrovoljcima u
kojoj su Mirapexin tablete sa produženim oslobađanjem titrirane brže (na
svaka 3 dana) nego što je preporučeno sve do 3,15 mg pramipeksol baze
(4.5 mg soli) dnevno, zabilježeni su povećanje krvnog pritiska i
ubrzanje pulsa. Ovakvo dejstvo nije zabilježeno u studijama na
bolesnicima.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod Parkinsonove bolesti
Kod pacijenata pramipeksol ublažava znake i simptome idiopatske
Parkinsonove bolesti.
Placebo-kontrolisanim kliničkim studijama obuhvaćeno je približno 1800
pacijenata u stadijumima I-V po skali Hoehn & Yahr koji su liječeni
pramipeksolom. Od njih, približno 1000 su bili u višim stadijumima
bolesti, istovremeno liječeni levodopom i imali motorne komplikacije.
I u ranim i u uznapredovalim stadijumima Parkinsonove bolesti,
efikasnost pramipeksola u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
održavana je približno šest mjeseci. U otvorenim nastavcima studija koji
su trajali i po više od tri godine, nije bilo znakova smanjenja
efikasnosti.
U jednom kontrolisanom dvostruko slijepom ispitivanju u trajanju od 2
godine, inicijalna terapija pramipeksolom značajno je usporila početak
motornih komplikacija, i smanjila njihovu pojavu u poređenju sa
inicijalnom terapijom levodopom. Ovo usporavanje motornih komplikacija
sa pramipeksolom treba odmjeriti u odnosu na veće poboljšanje motorne
funkcije koje se postiže levodopom (što se mjeri srednjim promjenama na
skoru UPDRS). Ukupna incidenca halucinacija i somnolencije bila je veća
u fazi povećanja doze u grupi koja je primala pramipeksol. Međutim, nije
bilo značajnih razlika tokom faze održavanja. Ove aspekte treba uzeti u
obzir kada se započinje terapija pramipeksolom kod pacijenata sa
Parkinsonovom bolešću.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja leka Mirapexin u svim podgrupama pedijatrijske populacije
kod Parkinsonove bolesti (videti odeljak 4.2. za upotrebu u
pedijatriji).
Klinička efikasnost i bezbednost kod sindroma nemirnih nogu
Efikasnost pramipeksola procjenjivana je u četiri placebo kontrolisana
ispitivanja kod približno 1000 pacijenata sa umjerenim do veoma teškim
sindromom nemirnih nogu.
Srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost na skali Restless Legs
Syndrome Rating Scale (IRLS) i Clinical Global Impression-Improvement
(CGI-I) predstavljala je primarni cilj mjerenja efikasnosti. Za oba
primarna parametra praćenja statistički značajne razlike uočene su u
grupama pacijenata koji su primali 0,25 mg, 0,5 mg i 0,75 mg pramipeksol
soli u odnosu na placebo grupu. Nakon 12 nedelja lečenja početni IRLS
skor se poboljšao od 23,5 do 14,1 poena u placebo grupi, i od 23,4 do
9,4 poena u pramipeksol grupi (kombinovane doze). Zaokružena srednja
razlika je bila – 4,3 jedinice (CI 95% -6,4; -2,1 jedinice, p <0,0001).
CGI-I stope odgovora (poboljšane, znatno poboljšane) su bile 51,2% i
72,0% u placebo, odnosno pramipeksol grupi (sa razlikom od 20% CI 95%:
8,1%; 31,8%, p<0,0005). Efikasnost terapije se ispoljila sa 0,088 mg
baze (0,125 mg soli) dnevno nakon prve nedjelje liječenja.
U placebo kontrolisanoj studiji polisomnografije tokom tri nedelje
Mirapexin je značajno smanjio broj periodičnih pokreta ekstremiteta
tokom vremena provedenog u krevetu.
Dugotrajna efikasnost je procjenjivana u jednom placebo-kontrolisanom
kliničkom ispitivanju. Poslije 26 nedjelja terapije dolazilo je do
podešenog srednjeg smanjenja ukupnog skora IRLS za 13,7 bodova u grupi
koja je primala pramipeksol, a 11,1 u grupi koja je primala placebo, sa
statistički signifikantnom (p = 0,008) srednjom razlikom između terapija
od -2,6.
Stope odgovora po skali CGI-I (poboljšane, znatno poboljšane) iznosile
su 50,3% (80/159) u grupi koja je primala placebo, a 68,5% (111/162) u
grupi koja je primala pramipeksol (p = 0,001), što odgovara broju od 6
pacijenata koje treba liječiti (number needed to treat, NNT) (95%CI:
3,5; 13,4).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu da se podnesu rezultati
ispitivanja lijeka Mirapexin u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije kod sindroma nemirnih nogu (vidjeti odjeljak 4.2 upotreba u
Pedijatrijskoj populaciji).
Klinička efikasnost i bezbjednost kod Turetovog poremećaja
Efikasnost pramipeksola (0,0625-0,5 mg/dan) kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 6-17 godina sa Turetovim poremećajem, procjenjivana
je u jednoj šestonedjeljnoj, dvostruko-slijepoj, randomizovanoj, placebo
kontrolisanoj studiji sa fleksibilnim dozama. Ukupno je randomizovano 63
pacijenta (43 da primaju pramipeksol, a 20 placebo). Primarni parametar
praćenja bio je promjena vrijednosti Ukupnog skora tikova (TTS) na Jel
globalnoj skali težine tikova (YGTSS) u odnosu na početne
(predterapijske) vrijednosti.
Nije primijećena razlika između pramipeksola i placeba ni u primarnim,
ni u sekundarnim parametrima praćenja ishoda, uključujući ukupan skor
YGTSS, globalni utisak pacijenta o poboljšanju (PGI-I), Klinički
globalni utisak o poboljšanju (CGI-I) ili Klinički globalni utisak o
težini bolesti (CGI-S). Sljedeći neželjeni događaji su zabilježeni kod
najmanje 5% pacijenata u grupi koja je primala pramipeksol i bili su
češći kod njih nego u grupi koja je primala placebo: glavobolja (27,9%,
placebo 25,0%), somnolencija (7,0%, placebo 5,0%), mučnina (18,6%,
placebo 10,0%), povraćanje (11,6%, placebo 0,0%), bol u gornjem dijelu
abdomena (7,0%, placebo 5,0%), ortostatska hipotenzija (9,3%, placebo
5,0%), mijalgija (9,3%, placebo 5,0%), poremećaj spavanja (7,0%, placebo
0,0%), dispnea (7,0%, placebo 0,0%) i infekcije gornjih disajnih puteva
(7,0%, placebo 5,0%). Drugi značajni neželjeni događaji koji su dovodili
do obustave ispitivanog lijeka kod pacijenata koji su primali
pramipeksol, bili su konfuzno stanje, poremećaj govora i pogoršanje
stanja (vidjeti odjeljak 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Pramipeksol se brzo i potpuno resorbuje poslije oralne upotrebe.
Apsolutna biološka raspoloživost je veća od 90%, a maksimalne
koncentracije u plazmi bilježe se poslije 1 do 3 sata. Brzina resorpcije
se smanjuje unošenjem hrane, ali ne i ukupni obim resorpcije.
Pramipeksol pokazuje linearnu kinetiku i relativno malu
intervarijabilnost koncentracija u plazmi.
Distribucija
Kod ljudi je vezivanje pramipeksola za proteine veoma nisko (<20%), ali
je volumen distribucije veliki (400 L). Kod pacova su zabilježene visoke
koncentracije u moždanom tkivu (približno 8 puta veće nego u plazmi).
Biotransformacija
Pramipeksol se kod čoveka metaboliše samo u maloj mjeri.
Eliminacija
Bubrežna ekskrecija neizmenjenog pramipeksola je glavni put eliminacije.
Približno 90% ¹⁴C-obilježene doze izluči se preko bubrega, dok se manje
od 2% nalazi u fecesu. Ukupni klirens pramipeksola je približno 500
mL/min, a bubrežni klirens je približno 400 mL/min. Poluvreme
eliminacije (t½ ) se kreće u rasponu od 8 časova kod mlađih do 12 časova
kod starijih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pokazala su da pramipeksol ima
funkcionalna dejstva, uglavnom zahvatajući CNS i reproduktivni sistem
žena, vjerovatno kao posledica prekomernog farmakodinamskog dejstva
pramipeksola.
Kod patuljastih svinja zabilježeni su smanjenje dijastolnog i sistolnog
pritiska i brzine srčanog rada, dok je kod majmuna zabilježena sklonost
ka hipotenzivnom dejstvu.
Potencijalno dejstvo pramipeksola na reproduktivnu funkciju ispitivano
je na pacovima i kunićima. Pramipeksol nije imao teratogeno dejstvo kod
pacova i kunića, ali je bio embriotoksičan kada su davane
maternotoksične doze. Zbog selekcije životinjskih vrsta i ograničenih
parametara ispitivanja, neželjena dejstva pramipeksola na trudnoću i
fertilitet žena nijesu u potpunosti razjašnjena.
Kašnjenje seksualnog sazrevanja (na primer, odvajanje prepucijuma i
formiranje vaginalnog otvora) zabilieženo je kod pacova. Značaj za
humanu populaciju nije poznat.
Pramipeksol nije bio genotoksičan. U ispitivanjima kancerogenosti,
pacovi muškog pola razvijali su hiperplaziju i adenome Lejdigovih
ćelija, što se tumači dejstvom pramipeksola na inhibiciju prolaktina.
Ovaj nalaz nije klinički relevantan za humanu populaciju. U istoj
studiji pokazano je i da pri dozama od 2 mg/kg (u obliku soli) i većim,
pramipeksol je bio povezivan sa degeneracijom retine kod albino pacova.
Ovaj nalaz nije zabiliežen kod pigmentiranih pacova, niti u dvogodišnjem
ispitivanju kancerogenosti kod albino miša, niti u ma kojoj drugoj
ispitivanoj vrsti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
- Manitol;
- Skrob, kukuruzni, osušen;
- Skrob, kukuruzni;
- Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;
- Povidon K25;
- Magnezijum-stearat.
6.2. Inkompatibilnost
Nema poznatih.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju
Čuvati na bezbednom mjestu van domašaja djece!
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti”.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu
ili implantaciju lijeka
Mirapexin, 0,18 mg, tablete: 30 tableta (3 blistera x 10 tableta)
Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/aluminijum/PVC-aluminijum blister.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 3 blistera sa po 10 tableta i Uputstvo za lijek.
Mirapexin, 0,7 mg, tablete: 30 tableta (3 blistera x 10 tableta)
Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/aluminijum/PVC-aluminijum blister.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 3 blistera sa po 10 tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene leijka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o. Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mirapexin, 0,18 mg, tableta: 2030/11/73-989
Mirapexin, 0,7 mg, tableta: 2030/11/72-988
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mirapexin, 0,18 mg, tableta: Datum prve dozvole: 15.11.2011. godine
Mirapexin, 0,7 mg, tableta: Datum prve dozvole: 15.11.2011. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2021.
1. IME LIJEKA
Δ
Mirapexin, 0,18 mg, tablete
∆
Mirapexin , 0,7 mg, tablete
INN: pramipeksol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Mirapexin, 0,18 mg, tablete
Jedna Mirapexin, 0,18 mg, tableta sadrži 0,25 mg
pramipeksol-dihidrohlorid, monohidrata, što odgovara 0,18 mg
pramipeksola.
Mirapexin, 0,7 mg, tablete
Jedna Mirapexin, 0,7 mg, tableta sadrži 1,0 mg
pramipeksol-dihidrohlorid, monohidrata, što odgovara 0,7 mg
pramipeksola.
Napomena:
Doze pramipeksola koje su objavljene u literaturi odnose se na supstancu
u obliku soli.
Prema tome, doze će biti izražene i u obliku pramipeksol baze i u obliku
pramipeksol soli (u zagradi).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta
Mirapexin,0,18 mg, tablete
Tablete su bijele, ovalnog oblika, ravnih površina i fasetiranih ivica,
sa jedne strane tablete je utisnuta podeona linija između dvije oznake
„P7”, a sa druge strane je utisnuta podeona linija između dva simbola
proizvođača Boehringer Ingelheim.
Tablete se mogu podijeliti na jednake doze.
Mirapexin, 0,7 mg, tablete
Tablete su bijele, okruglog oblika, ravnih površina i fasetiranih ivica,
sa jedne strane tablete je utisnuta podeona linija između dvije oznake
„P9”, a sa druge strane je utisnuta podeona linija između dva simbola
proizvođača Boehringer Ingelheim.
Tablete se mogu podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Mirapexin je indikovan za liječenje znakova i simptoma idiopatske
Parkinsonove bolesti kod odraslih.
Može se koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa levodopom, npr.
tokom trajanja bolesti, pa sve do uznapredovalih stadijuma kada dejstvo
levodope slabi ili postane nestalno, pa dolazi do fluktuacija
terapijskog dejstva (fluktuacije na kraju doznog intervala ili „on/off”
fluktuacije).
Mirapexin je indikovan za simptomatsku terapiju umerenog do teškog
oblika idiopatskog sindroma nemirnih nogu kod odraslih, u dozama do 0,54
mg baze (što odgovara 0,75 mg soli) (videti odeljak 4.2).
4.2. Doziranje i način primene
Doziranje
Parkinsonova bolest
Dnevna doza se daje tako što se podeli u tri jednake doze koje se
uzimaju 3 puta na dan.
Inicijalna terapija
Doze treba povećavati postepeno počevši od početne doze od 0,264 mg baze
(0,375 mg soli) na dan i potom povećavati svakih 5–7 dana. Pod uslovom
da pacijent ne ispolji nepodnošljiva neželjena dejstva, dozu treba
titrirati tako da se postigne maksimalno terapijsko dejstvo.
+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Postepeno povećavanje doze Mirapexin tableta |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nedelja | Doza | Ukupna dnevna | Doza (mg soli) | Ukupna dnevna |
| | | doza (mg baze) | | doza (mg soli) |
| | (mg baze) | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1 | 3 x 0,088 | 0,264 | 3 x 0,125 | 0,375 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2 | 3 x 0,18 | 0,54 | 3 x 0,25 | 0,75 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 3 | 3 x 0,35 | 1,1 | 3 x 0,5 | 1,50 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Ako je potrebno dodatno povećavanje doze, dnevnu dozu treba povećavati
za po 0,54 mg baze (0,75 mg soli) u nedjeljnim intervalima, do
maksimalne doze od 3,3 mg baze (4,5 mg soli) na dan. Međutim, treba
imati u vidu da se incidenca somnolencije povećava sa dozama većim od
1,5 mg (soli) na dan (vidjeti odjeljak 4.8).
Terapija održavanja
Individualna doza treba da bude u rasponu od 0,264 mg baze (0,375 mg
soli) do maksimalnih 3,3 mg baze (4,5 mg soli) na dan. Tokom perioda
povećavanja doze u pivotalnim studijama, efikasnost je zabilježena pri
dnevnim dozama od 1,1 mg baze (1,5 mg soli). Dalja prilagođavanja doze
treba uskladiti sa kliničkim odgovorom i pojavom neželjenih dejstava. U
kliničkim ispitivanjima približno 5% pacijenata je liječeno dozama
manjim od 1,1 mg baze (1,5 mg soli). U slučaju uznapredovale
Parkinsonove bolesti, doze veće od 1,1 mg baze (1,5 mg soli) na dan mogu
da dovedu do dodatne terapijske koristi kod onih pacijenata gde se
planira smanjenje doze levodope. Preporučuje se da se doza levodope
smanji i tokom povećavanja i tokom terapije održavanja lijekom
Mirapexin, zavisno od individualnog odgovora svakog pacijenta (vidjeti
odjeljak 4.5).
Prekid terapije
Nagli prekid dopaminergičke terapije može da dovede do razvoja malignog
neuroleptičnog sindroma ili sindroma obustave agonista dopamina. Dozu
pramipeksola treba postepeno smanjivati za po 0,54 mg baze (0,75 mg
soli) na dan, dok se dnevna doza ne smanji na 0,54 mg baze (0,75 mg
soli), a tada dozu smanjivati za po 0,264 mg baze (0,375 mg soli) dnevno
(vidjeti odjeljak 4.4). Sindrom obustave agonista dopamina može se
pojaviti i tokom postepenog smanjivanja doze, pa može da bude potrebno
privremeno povećanje doze prije nego što se nastavi s postepenim
smanjenjem doze (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Eliminacija pramipeksola zavisi od bubrežne funkcije. Za započinjanje
terapije preporučuje se sljedeća šema doziranja:
Pacijentima sa klirensom kreatinina preko 50 mL/min nije potrebno
smanjenje dnevne doze ni učestalosti doziranja.
Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina između 20 i 50 mL/min,
inicijalnu dnevnu dozu lijeka Mirapexin treba dati u dvije podijeljene
doze, počevši od 0,088 mg baze (0,125 mg soli) dva puta na dan (0,176 mg
baze dnevno/0,25 mg soli). Maksimalna dnevna doza od 1,57 mg
pramipeksola u obliku baze (2,25 mg soli), ne treba da bude prekoračena.
Kod pacijenata kojima je klirens kreatinina ispod 20 mL/min, dnevna doza
lijeka Mirapexin treba da se daje kao jedna doza i to počevši od 0,088
mg baze (0,125 mg soli) na dan. Maksimalna dnevna doza od 1,1 mg baze
(1,5 mg soli) pramipeksola, ne treba da bude prekoračena.
Ako bubrežna funkcija tokom terapije održavanja počne da slabi, potrebno
je smanjiti dnevnu dozu lijeka Mirapexin za isti procenat za koji je
smanjen klirens kreatinina, npr. ako klirens kreatinina opadne za 30%,
onda i dnevnu dozu lijeka Mirapexin treba smanjiti za 30%. Dnevna doza
se može davati u dvije podijeljene doze, ako je klirens kreatinina
između 20 i 50 mL/min, a kao samo jedna dnevna doza, ako je klirens
kreatinina manji od 20 mL/min.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre smanjivanje doze se ne
smatra neophodnim, pošto se oko 90% resorbovane aktivne supstance
izlučuje preko bubrega. Međutim, potencijalni uticaj insuficijencije
jetre na farmakokinetiku lijeka Mirapexin nije ispitivan.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Mirapexin kod djece mlađe od 18 godina
nije utvrđena. Ne postoji relevantna upotreba lijeka Mirapexin za
Parkinsonovu bolest u pedijatrijskoj populaciji.
Sindrom nemirnih nogu
Preporučena početna doza Mirapexin tableta je 0,088 mg baze (0,125 mg
soli) jednom dnevno 2-3 sata prije odlaska na spavanje. Za pacijente
kojima je potrebno dodatno ublažavanje simptoma, ova doza se može
povećavati u intervalima od 4-7 dana do maksimalno 0,54 mg baze (0,75 mg
soli) na dan (kao što je prikazano u tabeli u nastavku teksta).
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Režim doziranja lijeka Mirapexin |
+:=======================:+:=======================:+:=======================:+
| Faza titracije | Večernja doza – jednom | Večernja doza – jednom |
| | dnevno | dnevno |
| | | |
| | (mg baze) | (mg soli) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1 | 0,088 | 0,125 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2* | 0,18 | 0,25 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 3* | 0,35 | 0,50 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 4* | 0,54 | 0,75 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *po potrebi |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Odgovor pacijenta treba procijeniti poslije 3 mjeseca terapije i
preispitati potrebu za nastavkom terapije. Ako se liječenje prekine više
od nekoliko dana, treba ga započeti ponovo, titracijom doze kako je gore
navedeno.
Prekid terapije
S obzirom na to da dnevna doza za liječenje sindroma nemirnih nogu neće
prelaziti 0,54 mg baze (što odgovara 0,75 mg soli) lijek Mirapexin se
može obustaviti bez postepenog smanjivanja doze. U jednom placebo
kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, „rebound” fenomen
simptoma sindroma nemirnih nogu (pogoršanje težine simptoma u poređenju
sa početnim) zabilježen je kod 10% pacijenata (14 od 135) poslije naglog
prekida terapije. Pokazano je da je ovaj efekat sličan za sve
primijenjene doze.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Eliminacija pramipeksola zavisi od bubrežne funkcije. Pacijentima koji
imaju klirens kreatinina veći od 20 mL/min nije potrebno smanjenje
dnevne doze.
Upotreba Mirapexin tableta kod pacijenata na hemodijalizi ili sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega nije ispitivana.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Smatra se da nije potrebno smanjivati dozu kod pacijenata sa
insuficijencijom jetre, budući da se približno 90% resorbovane aktivne
supstance izlučuje preko bubrega.
Pedijatrijska populacija
Mirapexin se ne preporučuje kod djece i adolescenata do 18 godina zbog
nedovoljno podataka o njegovoj bezbjednosti i efikasnosti.
Turetov poremećaj
Pedijatrijska populacija
Mirapexin se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina, jer efikasnost i bezbjednost nijesu utvrđene u ovoj
populaciji. Mirapexin se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata
sa Turetovim poremećajem, jer je odnos koristi i rizika za ovaj
poremećaj negativan (vidjeti odjeljak 5.1.).
Način primjene
Tablete treba uzimati oralno, progutati sa vodom i mogu se uzeti sa
hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se propisuju Mirapexin tablete pacijentima sa Parkinsonovom bolešću
koji imaju oštećenje funkcije bubrega, preporučuje se smanjivanje doze u
skladu sa odjeljkom 4.2.
Halucinacije
Halucinacije su poznata neželjena dejstva terapije dopaminskim
agonistima i levodopom. Pacijente treba obavijestiti da može da dođe do
pojave halucinacija (uglavnom vizuelnih).
Diskinezija
Kod pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, koji uzimaju
kombinovanu terapiju sa levodopom, može doći do pojave diskinezija tokom
inicijalne titracije lijeka Mirapexin. Ako do njih dođe, treba smanjiti
dozu levodope.
Distonija
Aksijalna distonija, uključujući antekolis, kamptokormiju i
pleurototonus (Pisa sindrom), povremeno je zabilježena kod pacijenata sa
Parkinsonovom bolešću nakon početka terapije ili postepenog povećanja
doze pramipeksola. Iako distonija može da bude simptom Parkinsonove
bolesti, simptomi kod tih pacijenata poboljšali su se nakon smanjenja
doze ili obustavljanja pramipeksola. U slučaju pojave distonije potrebno
je preispitati režim davanja dopaminergičkih ljekova i razmotriti
prilagođavanje doze pramipeksola.
Epizode naglog padanja u san i somnolencija
Primjena pramipeksola je povezana sa somnolencijom i epizodama
iznenadnog nastupa sna, posebno kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.
Povremeno su prijavljivani i iznenadni nastupi sna tokom dnevnih
aktivnosti, u nekim slučajevima bez svjesnosti o tome ili prethodnih
upozoravajućih znakova. Pacijenti moraju biti obaviješteni i upozoreni
da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama
tokom terapije lijekom Mirapexin. Pacijenti koji su osjetili pospanost
i/ili epizode naglog padanja u san, ne smiju da voze, niti da rukuju
mašinama. Pored toga, može se razmotriti smanjenje doze ili prekid
terapije. Zbog mogućeg aditivnog dejstva, treba biti posebno oprezan
kada pacijenti uzimaju druge sedative ili alkohol u kombinaciji sa
pramipeksolom (vidjeti odjeljke 4.5, 4.7 i odjeljak 4.8).
Poremećaj kontrole nagona
Pacijente treba redovno pratiti kako bi se primijetio eventualni razvoj
poremećaja kontrole nagona.
Pacijente i njihove staratelje treba upoznati sa činjenicom da se
bihejvioralni simptomi poremećaja kontrole nagona, uključujući patološko
kockanje, povišen libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje novca
ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno prejedanje, mogu javiti kod
pacijenata koji se liječe dopaminskim agonistima, uključujući i
Mirapexin. Ako se pojave ovakvi simptomi, treba razmisliti o smanjenju
doze ili postepenom obustavljanju lijeka.
Manija i delirijum
Pacijente treba redovno pratiti zbog mogućeg razvoja manije i
delirijuma. Pacijente i njihove staratelje treba upoznati sa činjenicom
da postoji mogućnost pojave manije i delirijuma kod pacijenata koji su
na terapiji pramipeksolom. Ako se pojave ovakvi simtomi, potrebno je
razmotriti smanjenje doze ili postepeno obustavljanje lijeka.
Pacijenti sa psihičkim poremećajima
Pacijente sa psihičkim poremećajima treba leijčiti dopaminskim
agonistima samo ako potencijalna korist prevazilazi rizike. Istovremeno
davanje antipsihotičkih ljekova sa pramipeksolom treba da se izbjegava
(vidjeti odjeljak 4.5.).
Oftalmološko praćenje
Preporučuje se oftalmološko praćenje u redovnim intervalima ili ako dođe
do poremećaja vida.
Teška kardiovaskularna bolest
U slučaju teške kardiovaskularne bolesti, treba biti oprezan.
Preporučuje se praćenje krvnog pritiska, posebno na početku terapije,
zbog opšteg rizika od posturalne hipotenzije povezane sa dopaminergičkom
terapijom.
Maligni neuroleptični sindrom
Simptomi koji ukazuju na maligni neuroleptični sindrom prijavljivani su
kod naglog prekida dopaminergičke terapije (vidjeti odjeljak 4.2.).
Sindrom obustave agonista dopamina
Sindrom obustave agonista dopamina (engl. dopamine agonist withdrawal
syndrome, DAWS) bio je prijavljen tokom primjene agonista dopamina,
uključujući pramipeksol (vidjeti odjeljak 4.8.). Da bi se obustavila
terapija kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, dozu pramipeksola je
potrebno postepeno smanjivati (vidjeti odjeljak 4.2.). Ograničeni podaci
sugerišu da pacijenti sa poremećajima kontrole impulsa i pacijenti koji
primaju visoku dnevnu dozu i/ili visoke kumulativne doze agonista
dopamina mogu imati veći rizik od razvoja sindroma obustave agonista
dopamina. Simptomi obustave mogu da uključuju apatiju, anksioznost,
depresiju, zamor, znojenje, bol i izostanak terapijskog odgovora na
levodopu. Prije smanjenja doze i obustavljanja terapije pramipeksolom,
pacijente je neophodno obavijestiti o potencijalnim simptomima obustave
terapije. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti tokom postepenog
smanjivanja doze i obustave terapije. U slučaju teških i/ili upornih
simptoma obustave, može da se razmotri ponovna privremena primjena
pramipeksola u najnižoj efikasnoj dozi.
Pojačanje sindroma nemirnih nogu
Prikazi u referentnoj literaturi ukazuju da terapija sindroma nemirnih
nogu dopaminergičkim ljekovima može da dovede do njegovog pojačanja.
Ovo pojačanje se odnosi na raniji početak simptoma uveče (ili čak
popodne), pogoršanje simptoma i širenje simptoma sa zahvatanjem i drugih
ekstremiteta. Pojačanje je posebno ispitivano u jednom placebo
kontrolisanom istraživanju u trajanju preko 26 nedelja. Pojačanje je
zabilježeno kod 11,8% pacijenata u grupi koja je primala pramipeksol (N
= 152) i kod 9,4% pacijenata u grupi koja je primala placebo (N = 149).
Kaplan-Majerova analiza vremena do pojačanja sindroma nije pokazala
značajnu razliku između grupa koje su primale pramipeksol i placebo.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vezivanje za proteine plazme
Pramipeksol se vezuje za proteine plazme u veoma maloj mjeri (<20%) i
kod ljudi se viđa neznatna biotransformacija. Prema tome, nije
vjerovatno da dođe do interakcija sa drugim ljekovima koji utiču na
vezivanje za proteine plazme ili eliminaciju biotransformacijom. Budući
da se antiholinergici uglavnom eliminišu biotransformacijom, malo je
verovatno da može doći do interakcija između ovih ljekova i
pramipeksola. Interakcija sa antiholinergicima nije ispitivana.
Selegilin i levodopa ne utiču na farmakokinetiku pramipeksola.
Inhibitori/kompetitori aktivnog puta eliminacije putem bubrega
Cimetidin smanjuje bubrežni klirens pramipeksola za oko 34%, verovatno
putem inhibicije sistema odgovornog za sekretorni transport katjona u
bubrežnim tubulima. Ljekovi koji inhibišu ovu aktivnu bubrežnu tubularnu
sekreciju ili se i sami eliminišu ovim putem, kao što su cimetidin,
amantadin, meksiletin, zidovudin, cisplatin, hinin i prokainamid, mogu
da uđu u interakciju sa pramipeksolom,
što dovodi do smanjenog klirensa pramipeksola. U slučaju istovremene
terapije ovim ljekovima treba razmotriti smanjivanje doze lijeka
Mirapexin.
Kombinacija sa levodopom
Kada se Mirapexin daje u kombinaciji sa levodopom, preporučuje se da se
pacijentima smanji doza levodope, a da se doze ostalih antiparkinsonika
zadrže na konstantnom nivou, pri čemu se doza lijeka Mirapexin povećava.
Zbog mogućeg dodatnog dejstva, treba biti posebno oprezan kada pacijenti
uzimaju druge sedativne ljekove ili alkohol u kombinaciji sa
pramipeksolom (vidjeti odjeljke 4.4, 4.7 i 4.8).
Antipsihotici
Istovremenu primjenu antipsihotika sa pramipeksolom treba izbjegavati
(vidjeti odjeljak 4.4) ako se, na primjer, očekuje antagonistički
efekat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Dejstvo na trudnoću i dojenje nije ispitivano na ljudima. Pramipeksol
nije imao teratogeno dejstvo kod pacova i kunića, ali je bio
embriotoksičan kod pacova pri dozama koje su bile toksične i po majku
(vidjeti odjeljak 5.3.).
Mirapexin ne treba koristiti u trudnoći osim ako potencijalna korist
opravdava potencijalni rizik po fetus.
Dojenje
Kako terapija Mirapexin tabletama inhibira sekreciju prolaktina kod
žena, očekuje se i inhibicija laktacije.
Izlučivanje pramipeksola u majčino mlijeko nije ispitivano kod žena. Kod
pacova koncentracija radioaktivnosti povezane sa aktivnom supstancom,
bila je veća u mlijeku majke nego u plazmi. U odsustvu podataka iz
humane populacije, lijek Mirapexin ne treba koristiti tokom dojenja.
Međutim, ako je njegova upotreba neizbežna, dojenje treba prekinuti.
Plodnost
Ispitivanja dejstva lijeka na fertilitet kod ljudi nijesu sprovedena. U
ispitivanjima na životinjama, pramipeksol je uticao na estrusni ciklus i
smanjivao fertilitet ženki, što je i očekivano za dopaminski agonist.
Međutim, ove studije nijesu ukazale ni na direktno, ni na indirektno
štetno dejstvo na fertilitet mužjaka.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Mirapexin može da ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i
rukovanje mašinama.
Moguća je pojava halucinacija i somnolencije.
Pacijenti koji se liječe Mirapexin tabletama, kod kojih je primijećena
pospanost i/ili epizode iznenadnog nastupa sna, moraju biti upozoreni da
ne smiju da voze, niti da učestvuju u aktivnostima tokom kojih, zbog
smanjene mogućnosti reagovanja mogu sebe i druge izložiti riziku od
teške povrede ili smrti (npr. da upravljaju mašinama) dokle se te
rekurentne epizode sna i somnolencija ne povuku (vidjeti odjeljke 4.4,
4.5 i 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Na osnovu analize objedinjenih, placebo-kontrolisanih ispitivanja koja
su obuhvatila ukupno 1923 pacijenta koji su primali pramipeksol i 1354
pacijenta koji su primali placebo, neželjene reakcije na lijek
zabilježene su često u obje grupe: 63% pacijenata koji su primali
pramipeksol i 52% pacijenata koji su primali placebo prijavili su po
najmanje jedno neželjeno dejstvo.
Većina neželjenih reakcija se obično ispolji na početku terapije i
najveći broj se povuče, čak i ukoliko se terapija nastavi.
Unutar klasifikacije po sistemima organa, neželjene reakcije su
grupisane prema učestalostima ispoljavanja (broj pacijenata za koje se
očekuje da će ispoljiti reakciju) koristeći sljedeću konvenciju:
Veoma često ≥1/10;
Često ≥1/100 do <1/10;
Povremeno ≥1/1 000 do <1/100;
Rijetko ≥1/10000 do <1/1 000;
Veoma rijetko <1/10000;
Nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Parkinsonova bolest, najčešće neželjenje reakcije
Najčešće (≥ 5%) zabilježene neželjene reakcije na lijek kod pacijenata
sa Parkinsonovom bolešću i češće sa pramipeksolom nego sa placebom, bile
su mučnina, diskinezija, hipotenzija, vrtoglavica, somnolencija,
nesanica, konstipacija, halucinacija, glavobolja i zamor. Incidenca
somnolencije povećavala se sa dozama većim od 1,5 mg pramipeksol soli na
dan (vidjeti odjeljak 4.2). Češća neželjena reakcija u kombinaciji sa
levodopom bila je pojava diskinezije. Hipotenzija može da se pojavi na
početku terapije, posebno ako se pramipeksol titrira prebrzo.
Tabela 1: Parkinsonova bolest
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznate |
| organa | (≥1/10) | | | | učestalosti |
| | | (≥1/100 do | (≥1/1000 do < | (≥1/10000 | |
| | | <1/10) | 1/100) | | |
| | | | | do | |
| | | | | <1/1000) | |
+:===================+:==============+:==============+:==================+:==========+:=============+
| Infekcije i | | | pneumonija | | |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Endokrini | | | neadekvatna | | |
| poremećaji | | | sekrecija | | |
| | | | antidiuretskog | | |
| | | | hormona¹ | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Psihijatrijski | | nesanica, | kompulzivno | manija | |
| poremećaji | | halucinacije, | kupovanje, | | |
| | | abnormalni | | | |
| | | snovi, | patološko | | |
| | | konfuzija, | kockanje, | | |
| | | | uznemirenost, | | |
| | | bihejvioralni | hiperseksualnost, | | |
| | | simptomi | pojava sumanutih | | |
| | | poremećaja | ideja, | | |
| | | kontrole | | | |
| | | impulsa i | poremećaj libida, | | |
| | | kompulzivno | paranoja, | | |
| | | ponašanje | | | |
| | | | delirijum, | | |
| | | | prejedanje¹, | | |
| | | | hiperfagija¹ | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Poremećaji nervnog | somnolencija, | glavobolja | naglo padanje u | | |
| sistema | vrtoglavica, | | san, amnezija, | | |
| | diskinezija, | | hiperkinezija, | | |
| | | | sinkopa | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Poremećaji oka | | poremećaj | | | |
| | | vida | | | |
| | | uključujući | | | |
| | | diplopiju, | | | |
| | | zamagljen | | | |
| | | vid, | | | |
| | | smanjenje | | | |
| | | oštrine vida | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Kardiološki | | | srčana | | |
| poremećaji | | | insuficijencija¹ | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Vaskularni | | hipotenzija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Respiratorni, | | | dispnea, štucanje | | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Gastrointestinalni | mučnina | konstipacija, | | | |
| poremećaji | | povraćanje | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Poremećaji kože i | | | preosjetljivost, | | |
| potkožnog tkiva | | | pruritus, ospa | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Opšti poremećaji i | | zamor, | | | sindrom |
| reakcije na mjestu | | periferni | | | obustave |
| primjene | | edem | | | agonista |
| | | | | | dopamina, |
| | | | | | uključujući |
| | | | | | |
| | | | | | apatiju, |
| | | | | | |
| | | | | | anksioznost, |
| | | | | | |
| | | | | | depresiju, |
| | | | | | |
| | | | | | zamor, |
| | | | | | |
| | | | | | znojenje i |
| | | | | | |
| | | | | | bol |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
| Ispitivanja | | smanjenje | povećanje | | |
| | | tjelesne mase | tjelesne mase | | |
| | | uključujući | | | |
| | | smanjenje | | | |
| | | apetita | | | |
+--------------------+---------------+---------------+-------------------+-----------+--------------+
¹Ovo neželjeno dejstvo je zabilježeno nakon puštanja lijeka u promet
(postmarketinško iskustvo). Sa sigurnošću od 95% kategorija učestalosti
ne prelazi povremenu, ali može da bude niža. Precizna procjena
učestalosti nije moguća, jer se ovo neželjeno dejstvo nije pojavilo u
bazi podataka kliničkih istraživanja na 2762 pacijenta sa Parkinsonovom
bolešću koji su liječeni pramipeksolom.
Sindrom nemirnih nogu, najčešće neželjene reakcije
Najčešće (≥ 5%) prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata sa
sindromom nemirnih nogu koji su liječeni sa pramipeksolom su bile
mučnina, glavobolja, vrtoglavica i zamor. Mučnina i zamor su bili češće
prijavljivani kod pacijentkinja koje su uzimale lijek Mirapexin (20,8%,
odnosno 10,5%) u odnosu na pacijente muškog pola (6,7%, odnosno 7,3%).
Tabela 2: Sindrom nemirnih nogu
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Klasa sistema | Veoma | Često | Povremeno | Nepoznate |
| organa | često | | | učestalosti |
| | (≥1/10) | (≥1/100 do | (≥1/1000 do < | |
| | | <1/10) | 1/100) | |
+:===================+:========+:==============+:==================+:==============+
| Infekcije i | | | pneumonija¹ | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Endokrini | | | neadekvatna | |
| poremećaji | | | sekrecija | |
| | | | antidiuretskog | |
| | | | hormona¹ | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | nesanica, | uznemirenost, | |
| poremećaji | | abnormalni | konfuzija, | |
| | | snovi | halucinacije, | |
| | | | poremećaji | |
| | | | libida, pojava | |
| | | | sumanutih ideja¹, | |
| | | | | |
| | | | hiperfagija¹, | |
| | | | paranoja¹, | |
| | | | | |
| | | | manija¹, | |
| | | | | |
| | | | delirijum¹, | |
| | | | abnormalno | |
| | | | ponašanje (koje | |
| | | | odražava simptome | |
| | | | poremećaja | |
| | | | kontrole impulsa | |
| | | | i kompulzivno | |
| | | | ponašanje, kao | |
| | | | što je: | |
| | | | | |
| | | | kompulzivno | |
| | | | kupovanje, | |
| | | | patološko | |
| | | | kockanje¹ | |
| | | | | |
| | | | hiperseksualnost, | |
| | | | prejedanje) | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja | naglo padanje u | |
| sistema | | vrtoglavica, | san, sinkopa, | |
| | | somnolencija | | |
| | | | diskinezija, | |
| | | | amnezija¹, | |
| | | | hiperkinezija¹ | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji oka | | | poremećaj vida | |
| | | | uključujući | |
| | | | diplopiju, | |
| | | | zamagljen vid, | |
| | | | smanjenje oštrine | |
| | | | vida | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Kardiološki | | | srčana | |
| poremećaji | | | insuficijencija¹ | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Vaskularni | | | hipotenzija | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Respiratorni, | | | dispnea, štucanje | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | mučnina | konstipacija, | | |
| poremećaji | | povraćanje | | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | | preosjetljivost, | |
| potkožnog tkiva | | | pruritus, ospa | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | zamor | periferni edem | sindrom |
| reakcije na mjestu | | | | obustave |
| primjene | | | | agonista |
| | | | | dopamina, |
| | | | | uključujući |
| | | | | |
| | | | | apatiju, |
| | | | | |
| | | | | anksioznost, |
| | | | | |
| | | | | depresiju, |
| | | | | |
| | | | | zamor, |
| | | | | |
| | | | | znojenje i |
| | | | | |
| | | | | bol |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
| Ispitivanja | | | smanjenje | |
| | | | tjelesne mase | |
| | | | uključujući | |
| | | | smanjenje | |
| | | | apetita, | |
| | | | povećanje | |
| | | | tjelesne mase | |
+--------------------+---------+---------------+-------------------+---------------+
¹Ovo neželjeno dejstvo je zabilježeno nakon puštanja lijeka u promet
(postmarketinško iskustvo). Sa sigurnošću od 95% kategorija učestalosti
ne prelazi povremenu, ali može da bude niža. Precizna procjena
učestalosti nije moguća, jer se ovo neželjeno dejstvo nije pojavilo u
bazi podataka kliničkih istraživanja sa 1395 pacijenata sa sindromom
nemirnih nogu koji su liječeni pramipeksolom.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Somnolencija
Pramipeksol se često dovodi u vezu sa somnolencijom i povremeno sa
prekomjernom pospanošću tokom dana, kao i epizodama naglog padanja u san
(vidjeti i odjeljak 4.4).
Poremećaj libida
Pramipeksol može povremeno da se dovede u vezu sa poremećajima libida
(pojačan ili oslabljen).
Poremećaji kontrole nagona
Patološko kockanje, povišen libido, hiperseksualnost, kompulzivno
trošenje novca ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno prejedanje, mogu
se javiti kod pacijenata koji su liječeni dopaminskim agonistima,
uključujući i Mirapexin (vidjeti odjeljak 4.4).
U jednoj unakrsnoj, retrospektivnoj skrining, kontrolnoj studiji kojom
je obuhvaćeno 3090 pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, 13,6% svih
pacijenata koji su primali dopaminergičku ili ne-dopaminergičku terapiju
ispoljilo je simptome poremećaja kontrole impulsa u prethodnih šest
mjeseci. U ove manifestacije spadali su patološko kockanje, kompulzivna
kupovina, prejedanje i kompulzivno seksualno ponašanje
(hiperseksualnost). U moguće nezavisne faktore rizika za poremećaj
kontrole impulsa spadaju dopaminergička terapija i veće doze
dopaminergičke terapije, mlađi uzrast (≤ 65 godina), pacijenti koji
nijesu u braku (neoženjeni, neudate) i po sopstvenom priznanju slučajevi
kockarskog ponašanja u porodici.
Sindrom obustave agonista dopamina
Kad se doza lijeka smanjuje ili se obustavlja primjena agonista
dopamina, uključujući pramipeksol, može doći do nemotoričkih neželjenih
dejstava. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, zamor,
znojenje i bol (vidjeti odjeljak 4.4).
Srčana insuficijencija
U kliničkim ispitivanjima i na osnovu postmarketinškog iskustva, srčana
insuficijencija se javljala kod pacijenata koji primaju pramipeksol.
U jednoj farmakoepidemiološkoj studiji, upotreba pramipeksola je bila
povezana sa pojačanim rizikom od srčane insuficijencije u poređenju sa
neuzimanjem pramipeksola (zabilježeni koeficijent rizika 1,86; 95% CI,
1,21-2,85).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema kliničkog iskustva sa masivnim predoziranjem. Očekivana neželjena
dejstva treba da budu ona koja su povezana sa farmakodinamičkim profilom
dopaminskog agoniste, uključujući mučninu, povraćanje, hiperkineziju,
halucinacije, agitaciju i hipotenziju. Nema utvrđenog antidota za
predoziranje dopaminskim agonistom. Ako su prisutni znaci stimulacije
centralnog nervnog sistema, mogu biti indikovani neuroleptici.
Postupanje u slučaju predoziranja može da iziskuje opšte potporne mjere
uz ispiranje želuca, intravensko davanje tečnosti, primenu aktivnog
uglja i praćenje elektrokardiograma (EKG).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: agonisti dopamina
ATC šifra: N04BC05
Mehanizam dejstva
Pramipeksol je dopaminski agonist i vezuje se visoko selektivno i
specifično za D₂ podgrupu dopaminskih receptora, od kojih poseban
afinitet ima za D₃ receptore, i punu intrinsičku aktivnost.
Pramipeksol ublažava motorni deficit povezan sa Parkinsonovom bolešću
stimulacijom dopaminskih receptora u strijatumu. Ispitivanja na
životinjama su pokazala da pramipeksol inhibira sintezu dopamina,
oslobađanje i obrt dopamina.
Mehanizam djelovanja pramipeksola u liječenju sindroma nemirnih nogu
nije poznat, mada neurofarmakološki dokazi ukazuju na primarnu ulogu
dopaminergičkog sistema.
Farmakodinamski efekti
U kliničkim studijama na dobrovoljcima zabilježen je dozno-zavisan pad
nivoa prolaktina. U jednoj kliničkoj studiji na zdravim dobrovoljcima u
kojoj su Mirapexin tablete sa produženim oslobađanjem titrirane brže (na
svaka 3 dana) nego što je preporučeno sve do 3,15 mg pramipeksol baze
(4.5 mg soli) dnevno, zabilježeni su povećanje krvnog pritiska i
ubrzanje pulsa. Ovakvo dejstvo nije zabilježeno u studijama na
bolesnicima.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod Parkinsonove bolesti
Kod pacijenata pramipeksol ublažava znake i simptome idiopatske
Parkinsonove bolesti.
Placebo-kontrolisanim kliničkim studijama obuhvaćeno je približno 1800
pacijenata u stadijumima I-V po skali Hoehn & Yahr koji su liječeni
pramipeksolom. Od njih, približno 1000 su bili u višim stadijumima
bolesti, istovremeno liječeni levodopom i imali motorne komplikacije.
I u ranim i u uznapredovalim stadijumima Parkinsonove bolesti,
efikasnost pramipeksola u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
održavana je približno šest mjeseci. U otvorenim nastavcima studija koji
su trajali i po više od tri godine, nije bilo znakova smanjenja
efikasnosti.
U jednom kontrolisanom dvostruko slijepom ispitivanju u trajanju od 2
godine, inicijalna terapija pramipeksolom značajno je usporila početak
motornih komplikacija, i smanjila njihovu pojavu u poređenju sa
inicijalnom terapijom levodopom. Ovo usporavanje motornih komplikacija
sa pramipeksolom treba odmjeriti u odnosu na veće poboljšanje motorne
funkcije koje se postiže levodopom (što se mjeri srednjim promjenama na
skoru UPDRS). Ukupna incidenca halucinacija i somnolencije bila je veća
u fazi povećanja doze u grupi koja je primala pramipeksol. Međutim, nije
bilo značajnih razlika tokom faze održavanja. Ove aspekte treba uzeti u
obzir kada se započinje terapija pramipeksolom kod pacijenata sa
Parkinsonovom bolešću.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja leka Mirapexin u svim podgrupama pedijatrijske populacije
kod Parkinsonove bolesti (videti odeljak 4.2. za upotrebu u
pedijatriji).
Klinička efikasnost i bezbednost kod sindroma nemirnih nogu
Efikasnost pramipeksola procjenjivana je u četiri placebo kontrolisana
ispitivanja kod približno 1000 pacijenata sa umjerenim do veoma teškim
sindromom nemirnih nogu.
Srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost na skali Restless Legs
Syndrome Rating Scale (IRLS) i Clinical Global Impression-Improvement
(CGI-I) predstavljala je primarni cilj mjerenja efikasnosti. Za oba
primarna parametra praćenja statistički značajne razlike uočene su u
grupama pacijenata koji su primali 0,25 mg, 0,5 mg i 0,75 mg pramipeksol
soli u odnosu na placebo grupu. Nakon 12 nedelja lečenja početni IRLS
skor se poboljšao od 23,5 do 14,1 poena u placebo grupi, i od 23,4 do
9,4 poena u pramipeksol grupi (kombinovane doze). Zaokružena srednja
razlika je bila – 4,3 jedinice (CI 95% -6,4; -2,1 jedinice, p <0,0001).
CGI-I stope odgovora (poboljšane, znatno poboljšane) su bile 51,2% i
72,0% u placebo, odnosno pramipeksol grupi (sa razlikom od 20% CI 95%:
8,1%; 31,8%, p<0,0005). Efikasnost terapije se ispoljila sa 0,088 mg
baze (0,125 mg soli) dnevno nakon prve nedjelje liječenja.
U placebo kontrolisanoj studiji polisomnografije tokom tri nedelje
Mirapexin je značajno smanjio broj periodičnih pokreta ekstremiteta
tokom vremena provedenog u krevetu.
Dugotrajna efikasnost je procjenjivana u jednom placebo-kontrolisanom
kliničkom ispitivanju. Poslije 26 nedjelja terapije dolazilo je do
podešenog srednjeg smanjenja ukupnog skora IRLS za 13,7 bodova u grupi
koja je primala pramipeksol, a 11,1 u grupi koja je primala placebo, sa
statistički signifikantnom (p = 0,008) srednjom razlikom između terapija
od -2,6.
Stope odgovora po skali CGI-I (poboljšane, znatno poboljšane) iznosile
su 50,3% (80/159) u grupi koja je primala placebo, a 68,5% (111/162) u
grupi koja je primala pramipeksol (p = 0,001), što odgovara broju od 6
pacijenata koje treba liječiti (number needed to treat, NNT) (95%CI:
3,5; 13,4).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu da se podnesu rezultati
ispitivanja lijeka Mirapexin u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije kod sindroma nemirnih nogu (vidjeti odjeljak 4.2 upotreba u
Pedijatrijskoj populaciji).
Klinička efikasnost i bezbjednost kod Turetovog poremećaja
Efikasnost pramipeksola (0,0625-0,5 mg/dan) kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 6-17 godina sa Turetovim poremećajem, procjenjivana
je u jednoj šestonedjeljnoj, dvostruko-slijepoj, randomizovanoj, placebo
kontrolisanoj studiji sa fleksibilnim dozama. Ukupno je randomizovano 63
pacijenta (43 da primaju pramipeksol, a 20 placebo). Primarni parametar
praćenja bio je promjena vrijednosti Ukupnog skora tikova (TTS) na Jel
globalnoj skali težine tikova (YGTSS) u odnosu na početne
(predterapijske) vrijednosti.
Nije primijećena razlika između pramipeksola i placeba ni u primarnim,
ni u sekundarnim parametrima praćenja ishoda, uključujući ukupan skor
YGTSS, globalni utisak pacijenta o poboljšanju (PGI-I), Klinički
globalni utisak o poboljšanju (CGI-I) ili Klinički globalni utisak o
težini bolesti (CGI-S). Sljedeći neželjeni događaji su zabilježeni kod
najmanje 5% pacijenata u grupi koja je primala pramipeksol i bili su
češći kod njih nego u grupi koja je primala placebo: glavobolja (27,9%,
placebo 25,0%), somnolencija (7,0%, placebo 5,0%), mučnina (18,6%,
placebo 10,0%), povraćanje (11,6%, placebo 0,0%), bol u gornjem dijelu
abdomena (7,0%, placebo 5,0%), ortostatska hipotenzija (9,3%, placebo
5,0%), mijalgija (9,3%, placebo 5,0%), poremećaj spavanja (7,0%, placebo
0,0%), dispnea (7,0%, placebo 0,0%) i infekcije gornjih disajnih puteva
(7,0%, placebo 5,0%). Drugi značajni neželjeni događaji koji su dovodili
do obustave ispitivanog lijeka kod pacijenata koji su primali
pramipeksol, bili su konfuzno stanje, poremećaj govora i pogoršanje
stanja (vidjeti odjeljak 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Pramipeksol se brzo i potpuno resorbuje poslije oralne upotrebe.
Apsolutna biološka raspoloživost je veća od 90%, a maksimalne
koncentracije u plazmi bilježe se poslije 1 do 3 sata. Brzina resorpcije
se smanjuje unošenjem hrane, ali ne i ukupni obim resorpcije.
Pramipeksol pokazuje linearnu kinetiku i relativno malu
intervarijabilnost koncentracija u plazmi.
Distribucija
Kod ljudi je vezivanje pramipeksola za proteine veoma nisko (<20%), ali
je volumen distribucije veliki (400 L). Kod pacova su zabilježene visoke
koncentracije u moždanom tkivu (približno 8 puta veće nego u plazmi).
Biotransformacija
Pramipeksol se kod čoveka metaboliše samo u maloj mjeri.
Eliminacija
Bubrežna ekskrecija neizmenjenog pramipeksola je glavni put eliminacije.
Približno 90% ¹⁴C-obilježene doze izluči se preko bubrega, dok se manje
od 2% nalazi u fecesu. Ukupni klirens pramipeksola je približno 500
mL/min, a bubrežni klirens je približno 400 mL/min. Poluvreme
eliminacije (t½ ) se kreće u rasponu od 8 časova kod mlađih do 12 časova
kod starijih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pokazala su da pramipeksol ima
funkcionalna dejstva, uglavnom zahvatajući CNS i reproduktivni sistem
žena, vjerovatno kao posledica prekomernog farmakodinamskog dejstva
pramipeksola.
Kod patuljastih svinja zabilježeni su smanjenje dijastolnog i sistolnog
pritiska i brzine srčanog rada, dok je kod majmuna zabilježena sklonost
ka hipotenzivnom dejstvu.
Potencijalno dejstvo pramipeksola na reproduktivnu funkciju ispitivano
je na pacovima i kunićima. Pramipeksol nije imao teratogeno dejstvo kod
pacova i kunića, ali je bio embriotoksičan kada su davane
maternotoksične doze. Zbog selekcije životinjskih vrsta i ograničenih
parametara ispitivanja, neželjena dejstva pramipeksola na trudnoću i
fertilitet žena nijesu u potpunosti razjašnjena.
Kašnjenje seksualnog sazrevanja (na primer, odvajanje prepucijuma i
formiranje vaginalnog otvora) zabilieženo je kod pacova. Značaj za
humanu populaciju nije poznat.
Pramipeksol nije bio genotoksičan. U ispitivanjima kancerogenosti,
pacovi muškog pola razvijali su hiperplaziju i adenome Lejdigovih
ćelija, što se tumači dejstvom pramipeksola na inhibiciju prolaktina.
Ovaj nalaz nije klinički relevantan za humanu populaciju. U istoj
studiji pokazano je i da pri dozama od 2 mg/kg (u obliku soli) i većim,
pramipeksol je bio povezivan sa degeneracijom retine kod albino pacova.
Ovaj nalaz nije zabiliežen kod pigmentiranih pacova, niti u dvogodišnjem
ispitivanju kancerogenosti kod albino miša, niti u ma kojoj drugoj
ispitivanoj vrsti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
- Manitol;
- Skrob, kukuruzni, osušen;
- Skrob, kukuruzni;
- Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;
- Povidon K25;
- Magnezijum-stearat.
6.2. Inkompatibilnost
Nema poznatih.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju
Čuvati na bezbednom mjestu van domašaja djece!
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti”.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu
ili implantaciju lijeka
Mirapexin, 0,18 mg, tablete: 30 tableta (3 blistera x 10 tableta)
Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/aluminijum/PVC-aluminijum blister.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 3 blistera sa po 10 tableta i Uputstvo za lijek.
Mirapexin, 0,7 mg, tablete: 30 tableta (3 blistera x 10 tableta)
Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/aluminijum/PVC-aluminijum blister.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 3 blistera sa po 10 tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene leijka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o. Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mirapexin, 0,18 mg, tableta: 2030/11/73-989
Mirapexin, 0,7 mg, tableta: 2030/11/72-988
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mirapexin, 0,18 mg, tableta: Datum prve dozvole: 15.11.2011. godine
Mirapexin, 0,7 mg, tableta: Datum prve dozvole: 15.11.2011. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2021.