Mipecid uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Mipecid, 500 mg + 500 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: imipenem, cilastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 500 mg imipenema (u obliku imipenem, monohidrata) i
500 mg cilastatina (u obliku cilastatin natrijuma).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: Jedna bočica sadrži 37,5 mg
(1,6 mmol) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Prašak bijele ili skoro bijele do svijetlo žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Mipecid je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih
pacijenata i djece uzrasta od godinu dana i starije (vidjeti djelove 4.4
i 5.1):
- komplikovane intraabdominalne infekcije,
- teška pneumonija, uključujući bolnički stečenu pneumoniju i pneumoniju
povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
- infekcije nastale tokom i poslije porođaja,
- komplikovane infekcije urinarnog trakta,
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva.
Lijek Mipecid može da se koristi za liječenje pacijenata sa
neutropenijom, praćenom povišenom tjelesnom temperaturom, za koju se
sumnja da je posljedica neke bakterijske infekcije.
Liječenje pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana, ili se sumnja
da je povezana, sa nekom od gore navedenih infekcija.
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za adekvatnu upotrebu
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporuke za doziranje lijeka Mipecid predstavljaju količinu
imipenema/cilastatina koja treba da bude primijenjena.
Dnevna doza lijeka Mipecid treba da se zasniva na vrsti infekcije i da
se primjenjuje u jednakim podijeljenim dozama na osnovu stepena
osjetljivosti patogena koji je uzročnik infekcije i funkcije bubrega
pacijenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Odrasli pacijenti i adolescenti
Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina ≥ 90
ml/min), preporučuje se sljedeći režim doziranja:
500 mg/500 mg na svakih 6 sati, ili
1000 mg/1000 mg na svakih 8 sati ili na svakih 6 sati.
Preporučuje se da se kod infekcija za koje se sumnja ili za koje je
dokazano da su izazvane manje osjetljivim sojevima bakterija (npr.
Pseudomonas aeruginosa), ili kod veoma teških infekcija (npr. kod
pacijenata sa neutropenijom praćenom povišenom tjelesnom temperaturom),
primjenjuje doza od 1000 mg/1000 mg na svakih 6 sati.
Smanjenje doze je neophodno kada je klirens kreatinina < 90 ml/min
(vidjeti Tabelu 1).
Maksimalna ukupna dnevna doza ne smije da bude veća od 4000 mg/4000 mg
dnevno.
Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom
Smanjena doza kod odraslih pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom
se određuje na sljedeći način:
1. Odabrati ukupnu dnevnu dozu (npr. 2000/2000, 3000/3000 ili 4000/4000
mg) koja bi se inače dala pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.
2. Na osnovu vrijednosti klirensa kreatinina pacijenta, odrediti
odgovarajući režim smanjenja doze iz Tabele 1. Za određivanje vremena
trajanja infuzije vidjeti dio Način primjene.
Tabela 1
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klirens kreatinina | Ako je UKUPNA | Ako je UKUPNA | Ako je UKUPNA |
| (ml/min) je: | | | |
| | DNEVNA DOZA: | DNEVNA | DNEVNA DOZA: |
| | | | |
| | 2000 mg/dnevno | DOZA: | 4000 mg/dnevno |
| | | | |
| | | 3000 mg/dnevno | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| ≥90 | 500 | 1000 | 1000 |
| | | | |
| (normalna | doziranje na 6h | doziranje na 8h | doziranje na 6h |
| vrijednost) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje doze (mg) za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <90 - ≥60 | 400 | 500 | 750 |
| | | | |
| | doziranje na 6h | doziranje na 6h | doziranje na 8h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <60 - ≥30 | 300 | 500 | 500 |
| | | | |
| | doziranje na 6h | doziranje na 8h | doziranje na 6h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <30 - ≥15 | 200 | 500 | 500 |
| | | | |
| | doziranje na 6h | doziranje na 12h | doziranje na 12h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Pacijenti sa klirensom kreatinina < 15 ml/min
Ovi pacijenti ne smiju da primaju lijek Mipecid, osim ukoliko se kod
njih ne uključi hemodijaliza u roku od 48 sati nakon uzimanja lijeka.
Pacijenti na hemodijalizi
Za liječenje pacijenata čija je vrijednost klirensa kreatinina < 15
ml/min, a koji su na dijalizi, treba se pridržavati preporuka za
doziranje za pacijenate čija je vrijednost klirensa kreatinina od 15 do
29 ml/min (vidjeti Tabelu 1).
I imipenem i cilastatin se uklanjaju iz cirkulacije tokom hemodijalize.
Pacijent treba da primi lijek Mipecid nakon hemodijalize, a zatim u
intervalima od po 12 sati nakon završetka te hemodijalize. Pacijente
koji su na dijalizi, a posebno one koji imaju neko prateće oboljenje
centralnog nervnog sistema (CNS), treba pažljivo pratiti; pacijenti koji
su na hemodijalizi treba da primaju lijek Mipecid samo u slučajevima
kada je korist terapije veća od potencijalnog rizika za pojavu
epileptičnih napada (vidjeti dio 4.4).
Trenutno ne postoje adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučila
primjena lijeka Mipecid kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija uzrasta od 1 godine i više
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i više, preporučuje se
doza od 15/15 ili 25/25 mg/kg primijenjena na svakih 6 sati.
Kod infekcija za koje se sumnja ili je potvrđeno da su izazvane manje
osjetljivim sojevima bakterija (npr. Pseudomonas aeruginosa), kao i kod
veoma teških infekcija (na primjer kod pacijenata sa neutropenijom
praćenom povišenom tjelesnom temperaturom), preporučuje se liječenje
dozom od 25/25 mg/kg na svakih 6 sati.
Pedijatrijska populacija uzrasta do 1 godine
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi se mogle dati
preporuke za doziranje kod djece uzrasta do 1 godine.
Pedijatrijska populacija sa oštećenom bubrežnom funkcijom
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi mogle da se daju
preporuke za doziranje kod djece sa oštećenom bubrežnom funkcijom
(serumski kreatinin > 2 mg/dl). Vidjeti dio 4.4.
Način primjene
Prije primjene, lijek Mipecid treba da se rekonstituiše i dalje razblaži
(vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6). Svaka doza ≤ 500 mg/500 mg treba da se
daje putem intravenske infuzije u trajanju od 20 do 30 minuta. Svaka
doza > 500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u
trajanju od 40 do 60 minuta. Brzina infuzije može se smanjiti kod
pacijenata kod kojih se pojavi mučnina tokom trajanja infuzije.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- preosjetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik,
- teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, ozbiljna reakcija
na koži) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (npr.
penicilini ili cefalosporini).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Prilikom odabira imipenema/cilastatina za terapiju, potrebno je da se za
svakog pacijenta posebno razmotri adekvatnost primjene karbapenemskog
antibiotika, a na osnovu faktora poput težine infekcije, prevalence
rezistencije na druge odgovarajuće antibiotike, kao i rizika da se
terapija odabere u slučaju infekcije bakterijama rezistentnim na
karbapeneme.
Preosjetljivost
Kod pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike zabiljeležene
su ozbiljne, i u nekim slučajevima, fatalne, reakcije preosjetljivosti
(anafilaktičke reakcije). Veća je vjerovatnoća da će ove reakcije da se
pojave kod pacijenata koji su prethodno ispoljili osjetljivost na više
alergena. Prije započinjanja terapije lijekom Mipecid treba pažljivo
ispitati postojanje prethodnih reakcija preosjetljivosti na karbapeneme,
peniciline, cefalosporine, druge beta-laktamske antibiotike i ostale
alergene (vidjeti dio 4.3). Ako dođe do alergijske reakcije na
imipenem/cilastatin, treba odmah prekinuti primjenu lijeka. Ozbiljne
anafilaktičke reakcije zahtijevaju preduzimanje hitnih medicinskih
mjera.
Funkcija jetre
Tokom terapije imipenemom/cilastatinom potrebno je da se pažljivo prati
funkcija jetre zbog rizika od pojave hepatotoksičnosti (poput povećanih
vrijednosti transaminaza, insuficijencije jetre ili fulminantnog
hepatitisa).
Upotreba lijeka kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa
prethodno postojećim bolestima jetre treba pratiti funkciju jetre tokom
terapije imipenemom/cilastatinom. Nije potrebno prilagođavati dozu
(vidjeti dio 4.2).
Hematološka ispitivanja
Tokom terapije imipenemom/cilastatinom može doći do pojave pozitivnih
rezultata direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa.
Antibakterijski spektar
Prije započinjanja empirijske terapije, treba uzeti u obzir
antibakterijski spektar imipenema/cilastatina, posebno kada su u pitanju
životno-ugrožavajuća stanja. Osim toga, oprez je neophodan zbog
ograničene osjetljivosti određenih patogenih mikroorganizama na
imipenem/cilastatin, a koji su povezani sa, na primjer, bakterijskim
infekcijama kože i mekih tkiva. Primjena imipenema/cilastatina nije
odgovarajuća za liječenje navedenih infekcija, osim u slučaju poznate i
dokumentovane osjetljivosti patogenog mikroorganizma na lijek, ili dobro
utemeljene sumnje da je patogen najverovatnije pogodan za liječenje ovim
lijekom. Kada se sumnja ili je potvrđeno da je MRSA
(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) infekcija uključena u
odobrene indikacije za primjenu lijeka, može se primijeniti istovremena
terapija sa odgovarajućim antibiotikom za liječenje infekcija
uzrokovanim MRSA. Istovremena primjena sa nekim aminoglikozidom može da
bude indikovana u slučajevima kada se sumnja ili je potvrđeno da je
infekcija sa Pseudomonas aeruginosa uključena u odobrene indikacije za
primjenu lijeka (vidjeti dio 4.1).
Interakcije sa valproinskom kiselinom
Ne preporučuje se istovremena primjena imipenema/cilastatina sa
valproinskom kiselinom/natrijum valproatom (vidjeti dio 4.5).
Clostridium difficile
Kolitis povezan sa primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis
zabiljeleženi su tokom primjene imipenema/cilastatina, kao i kod
primjene gotovo svih ostalih antibiotika, a mogu da se kreću u opsegu od
blagog do životno-ugrožavajućeg oblika. Izuzetno je važno da se ova
dijagnoza uzme u obzir kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja tokom
ili nakon terapije imipenemom/cilastatinom (vidjeti dio 4.8). Treba
razmotriti prekid terapije imipenemom/cilastatinom i primjenu specifične
terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se davati ljekovi koji
inhibiraju peristaltiku crijeva.
Meningitis
Lijek Mipecid se ne preporučuje za liječenje meningitisa.
Oštećenje funkcije bubrega
Imipenem/cilastatin se akumuliraju kod pacijenata sa smanjenom funkcijom
bubrega. Ukoliko doza nije prilagođena bubrežnoj funkciji, može doći do
pojave neželjenih reakcija na nivou CNS-a, vidjeti djelove 4.2 i 4.4.
Centralni nervni sistem
Zabilježene su neželjene reakcije na nivou CNS poput mioklone
aktivnosti, stanja konfuzije ili epileptičnih napada, a posebno u
slučajevima kada su primjenjivane doze veće od preporučenih za datu
tjelesnu masu i stanje bubrežne funkcije. Ove reakcije su najčešće
uočene kod pacijenata sa već postojećim poremećajima CNS-a (na primjer:
moždane lezije ili epileptični napadi u anamnezi) i/ili kod pacijenata
sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom kod kojih može da dođe do
akumulacije primijenjenih jedinjenja. Stoga se, posebno kod ovih
pacijenata, preporučuje strogo pridržavanje preporučenog režima
doziranja (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata sa epileptičnim napadima u
anamnezi treba nastaviti sa primjenom antikonvulzivne terapije.
Posebna pažnja treba da se obrati na neurološke simptome ili epileptične
napade kod djece sa poznatim faktorima rizika za pojavu epileptičnih
napada, ili kod djece koja istovremeno primaju terapiju ljekovima koji
snižavaju prag nastanka epileptičnih napada.
Ukoliko dođe do pojave fokalnih tremora, mioklonusa ili epileptičnih
napada, treba izvršiti neurološki pregled pacijenta i dati mu
antikonvulzivnu terapiju, ukoliko je već ne prima. Ukoliko ovi simptomi
CNS-a i dalje traju, dozu lijeka Mipecid treba smanjiti ili terapiju
ovim lijekom potpuno prekinuti.
Pacijenti sa klirensom kreatinina < 15 ml/min ne smiju da primaju lijek
Mipecid, osim ukoliko se kod njih ne planira hemodijaliza u narednih 48
sati. Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, primjena lijeka Mipecid se
preporučuje samo u slučajevima kada je korist terapije veća od
potencijalnog rizika za pojavu epileptičnih napada (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi mogle da se daju
preporuke za primjenu lijeka Mipecid kod djece uzrasta do 1 godine ili
kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (serumski
kreatinin > 2 mg/dl). Takođe vidjeti dio Centralni nervni sistem.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži natrijum. Jedna bočica praška za rastvor za infuziju
sadrži 37,5 mg (1,6 mmol) natrijuma. Ovaj podatak treba uzeti u obzir
prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše
unos natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kod pacijenata koji su istovremeno primali ganciklovir i
imipenem/cilastatin zabilježeni su slučajevi generalizovanih
epileptičnih napada. Ova dva lijeka ne treba da se koriste istovremeno
osim u slučajevima kada je potencijalna korist terapije veća od rizika.
Zabilježeni su smanjeni nivoi valproinske kiseline, koji su u nekim
slučajevima bili ispod terapijskog opsega, kada je valproinska kiselina
primjenjivana istovremeno sa karbapenemskim antibioticima. Smanjene
vrijednosti valproinske kiseline mogu da dovedu do neadekvatne kontrole
epileptičnih napada, stoga se ne preporučuje istovremena primjena
imipenema i valproinske kiseline/natrijum valproata i potrebno je
razmotriti davanje alternativne antibakterijske ili antikonvulzivne
terapije (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primjena antibiotika i varfarina može da pojača
antikoagulantno dejstvo varfarina.
Zabilježeno je dosta slučajeva povećanog antikoagulantnog dejstva oralno
primijenjenih antikoagulanasa, uključujući varfarin, kod pacijenata koji
su istovremeno primali antibakterijske ljekove. Rizik može da bude
različit i zavisi od vrste prateće infekcije, godina starosti i opšteg
stanja pacijenta, tako da je veoma teško procijeniti u kojoj mjeri
antibiotici utiču na povećanje vrijednosti INR (internacionalni
normalizovani odnos, engl. International normalised ratio). Preporučuje
se da se vrijednosti INR prate u redovnim intervalima tokom, kao i
kratko vrijeme nakon istovremene primjene antibiotika i antikoagulanasa.
Istovremena primjena imipenema/cilastatina i probenecida dovela je do
minimalnih povećanja vrijednosti imipenema u plazmi i poluvremena
eliminacije imipenema. Kada se imipenem/cilastatin primijene zajedno sa
probenecidom, količina aktivnog (nemetabolisanog) imipenema u urinu
smanjila se na oko 60% od primijenjene doze.
Istovremena primjena imipenema/cilastatina i probenecida dovela je do
udvostručavanja koncentracija u plazmi i poluvremena eliminacije
cilastatina, ali to nije imalo uticaj na izlučivanje cilastatina putem
urina.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovedene samo na odraslim pacijentima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema raspoloživih podataka koji bi ukazali na mogući uticaj
imipenema/cilastatina na fertilitet kod muškaraca i žena.
Trudnoća
Nijesu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije u vezi sa
primjenom imipenema/cilastatina kod trudnica.
U ispitivanjima na skotnim ženkama majmuna uočena je reproduktivna
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.
Lijek Mipecid može da se primjenjuje u trudnoći samo ako je potencijalna
korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus.
Dojenje
Imipenem i cilastatin se izlučuju u malim količinama u majčino mlijeko.
Nakon oralne primjene dolazi do male resorpcije obje supstance. Stoga
postoji mala vjerovatnoća da će dijete koje sisa biti izloženo značajnim
količinama lijeka. Ukoliko se smatra da je primjena lijeka Mipecid
neophodna, potrebno je da se procijeni korisnost dojenja djeteta u
odnosu na mogući rizik po dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog lijeka na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, postoje neke
neželjene reakcije koje su povezane sa primjenom ovog lijeka (npr.
halucinacije, ošamućenost, pospanost i vrtoglavica), a koje mogu kod
nekih pacijenata da utiču na sposobnost upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
U kliničkim ispitivanjima u kojima su učestvovala 1723 pacijenta koji su
intravenski primali imipenem/cilastatin, najčešće prijavljene sistemske
neželjene reakcije, prijavljene kao, u najmanju ruku, moguće povezane sa
terapijom, bile su: mučnina (2,0%), dijareja (1,8%), povraćanje (1,5%),
osip (0,9%), povišena tjelesna temperatura (0,5%), hipotenzija (0,4%),
epileptični napadi (0,4%) (vidjeti dio 4.4), vrtoglavica (0,3%),
pruritus (0,3%), urtikarija (0,2%) i pospanost (0,2%). Slično, najčešće
prijavljene lokalne neželjene reakcije bile su: flebitis/tromboflebitis
(3,1%), bol na mjestu primjene injekcije (0,7%), eritem na mjestu
primjene injekcije (0,4%) i induracija vene (0,2%). Takođe su često
prijavljena povećanja vrijednosti serumskih transaminaza i alkalne
fosfataze.
Sljedeće neželjene reakcije prijavljene su u kliničkim ispitivanjima ili
tokom postmarketinškog praćenja.
Sve neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i
učestalosti na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do
<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000);
veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (učestalost ne može da se procijeni
na osnovu raspoloživih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+:======================+:============+:===============================+
| Infekcije i | Rijetko | Pseudomembranozni kolitis, |
| infestacije | | kandidijaza |
| | | |
| | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Gastroenteritis |
| | rijetko | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Često | Eozinofilija |
| limfnog sistema | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Pancitopenija, neutropenija, |
| | | leukopenija, trombocitopenija, |
| | | trombocitoza |
| +-------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Agranulocitoza |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Hemolitička anemija, depresija |
| | rijetko | koštane srži |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetko | Anafilaktičke reakcije |
| sistema | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Psihički poremećaji |
| poremećaji | | uključujući halucinacije i |
| | | stanja konfuzije |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | Epileptični napadi, |
| sistema | | mioklonična aktivnost, |
| | | vrtoglavica, pospanost |
| | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Encefalopatija, parestezija, |
| | | fokalni tremor, izmijenjen |
| | | osjećaj ukusa |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Pogoršanje mijastenije gravis, |
| | rijetko | glavobolja |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Nepoznato | Agitacija, diskinezija |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji uha i | Rijetko | Gubitak sluha |
| labirinta | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Vertigo, tinitus |
| | rijetko | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Kardiološki | Veoma | Cijanoza, tahikardija, |
| poremećaji | rijetko | palpitacije |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Tromboflebitis |
| | | |
| | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Hipotenzija |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Crvenilo |
| | rijetko | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Respiratorni, | Veoma | Dispneja, hiperventilacija, |
| torakalni i | rijetko | bol u grlu |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Dijareja, povraćanje, mučnina |
| poremećaji | | |
| | | Izgleda da se mučnina i/ili |
| | | povraćanje povezani sa |
| | | uzimanjem ljekova češće |
| | | javljaju kod pacijenata sa |
| | | granulocitopenijom nego kod |
| | | pacijenata koji nemaju |
| | | granulocitopeniju, a koji se |
| | | liječe |
| | | imipenemom/cilastatinom. |
| +-------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Obojenost zuba i/ili jezika |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Hemoragijski kolitis, |
| | rijetko | abdominalni bol, gorušica, |
| | | glositis, hipertrofija papila |
| | | jezika, pojačana salivacija |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko | Insuficijencija jetre, |
| poremećaji | | hepatitis |
| | | |
| | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Fulminantni hepatitis |
| | rijetko | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip (na primjer: |
| potkožnog tkiva | | egzantematozni) |
| | | |
| | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Urtikarija, pruritus |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Toksična epidermalna |
| | | nekroliza, angioedem, |
| | | Stivens-Johnson-ov sindrom, |
| | | multiformni eritem, |
| | | eksfolijativni dermatitis |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Hiperhidroza, promjene u |
| | rijetko | teksturi kože |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Poliartralgija, bol u |
| mišićno-koštanog | rijetko | torakalnom dijelu kičme |
| | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Rijetko | Akutna bubrežna |
| urinarnog sistema | | insuficijencija, |
| | | oligurija/anurija, poliurija, |
| | | diskoloracija urina (to je |
| | | bezazlena pojava i ne treba je |
| | | miješati sa hematurijom). |
| | | |
| | | Teško je procijeniti kakva je |
| | | uloga imipenema/cilastatina u |
| | | promjenama bubrežne funkcije |
| | | zbog uobičajenog postojanja |
| | | faktora predispozicije za |
| | | prerenalnu azotemiju ili za |
| | | poremećaj bubrežne funkcije. |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Pruritus vulve |
| reproduktivnog | rijetko | |
| sistema i dojki | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | Povišena tjelesna temperatura, |
| reakcije na mjestu | | lokalni bol i induracija na |
| primjene | | mjestu primjene injekcije, |
| | | eritem na mjestu primjene |
| | | injekcije |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Osjećaj neugodnosti u grudnom |
| | rijetko | košu, astenija/slabost |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Ispitivanja | Često | Povećane vrijednosti serumskih |
| | | transaminaza, povećane |
| | | vrijednosti serumske alkalne |
| | | fosfataze |
| +-------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Pozitivan rezultat pri |
| | | primjeni direktnog Coombs-ovog |
| | | testa, produženo protrombinsko |
| | | vrijeme, snižen hemoglobin, |
| | | povećana vrijednost bilirubina |
| | | u serumu, povećana vrijednost |
| | | serumskog kreatinina, rast |
| | | vrijednosti uree u krvi (engl. |
| | | blood urea nitrogen, BUN). |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
Pedijatrijska populacija (≥ 3 mjeseca starosti)
U ispitivanjima kod 178 pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 3 mjeseca,
prijavljene su neželjene reakcije u skladu sa onima kod odraslih
pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Simptomi mogućeg predoziranja su u skladu sa profilom neželjenih
reakcija na lijek; mogu uključivati epileptične napade, konfuziju,
tremor, mučninu, povraćanje, hipotenziju, bradikardiju. Ne postoje
specifične informacije u vezi sa liječenjem predoziranja lijekom
Mipecid. Imipenem/cilastatin mogu da se uklone iz organizma
hemodijalizom. Međutim, nije poznato kakva je korist ovog postupka u
slučajevima predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibiotici za sistemsku primjenu, karbapenemi
ATC kod: J01DH51
Mehanizam dejstva
Lijek Mipecid se sastoji od dvije komponente: imipenema i cilastatin
natrijuma, koji se nalaze u masenom odnosu 1:1.
Imipenem, takođe poznat kao N-formimidoil-tienamicin, je polusintetički
derivat tienamicina, matičnog jedinjenja koje produkuje filamentozna
bakterija Streptomyces cattleya.
Imipenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost tako što inhibira
sintezu ćelijskog zida Gram pozitivnih i Gram negativnih bakterija
vezivanjem za penicilin-vezujuće proteine (PVP).
Cilastatin natrijum je kompetitivan, reverzibilan i specifičan inhibitor
dehidropeptidaze-I, bubrežnog enzima koji metaboliše i inaktiviše
imipenem. On ne posjeduje intrinzičku antibakterijsku aktivnost i nema
uticaj na antibakterijsko dejstvo imipenema.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)
Slično drugim beta-laktamskim antibioticima, dokazano je da je vrijeme
potrebno da koncentracije imipenema postanu veće od minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) (T>MIK) u najboljoj korelaciji sa
efikasnošću lijeka.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na imipenem može da se pojavi zbog nekog od sljedećih
razloga:
- smanjena permeabilnost spoljašnje membrane Gram negativnih bakterija
(zbog smanjene produkcije porina),
- smanjen afinitet penicilin-vezujućih proteina za imipenem,
- imipenem je stabilan prema hidrolitičkom dejstvu većine
beta-laktamaza, uključujući penicilinaze i cefalosporinaze koje
produkuju Gram pozitivne i Gram negativne bakterije, sa izuzetkom
relativno rijetkih beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme.
Bakterije rezistentne na ostale karbapeneme obično su rezistentne i na
imipenem. Ne postoji ciljna ukrštena rezistencija između imipenema i
ljekova iz grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina.
Granične vrijednosti
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, v
12.0, od 01.01.2022) MIK granične vrijednosti za imipenem su sljedeće:
+----------------------------------------+---------------------------------+
| Grupa mikroorganizama | Minimalna inhibitorna |
| | koncentracija (mg/l) |
| +----------------+----------------+
| | Osjetljiv ≤ | Rezistentan > |
+:=======================================+:==============:+:==============:+
| Enterobacterales | 2 | 4 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Enterobacterales¹ (Morganella | 0.001 | 4 |
| morganii, | | |
| | | |
| Proteus spp. i Providencia spp.) | | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Pseudomonas spp. | 0.001 | 4 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Acinetobacter spp. | 2 | 4 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Staphylococcus spp. | Zaključak se izvodi na osnovu |
| | osjetljivosti na cefoksitin |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Enterococcus spp. | 0.001 | 4 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Streptococcus A, B, C, G | Zaključak se izvodi na osnovu |
| | osjetljivosti na |
| | benzilpenicilin |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Streptococcus pneumoniae | 2 | 2 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Viridans grupa streptokoka | 2 | 2 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Haemophilus influenzae | 2 | 2 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Moraxalla catarrhalis² | 2 | 2 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Gram-pozitivne anaerobne bakterije | 2 | 4 |
| osim | | |
| | | |
| Clostridioides difficile | | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Gram-negativne anaerobne bakterije | 2 | 4 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Burkholderia pseudomallei | 2 | 2 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Granične vrijednosti koje nijesu | 2 | 4 |
| vezane za određene sojeve³ | | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
¹ Intrinzički niska aktivnost imipenema na vrste Morganella morganii,
Proteus spp. i Providencia spp. zahtijeva visoku izloženost imipenemu.
² Neosjetljivi izolati su rijetki ili nisu još prijavljeni. Svaki
podatak o identifikaciji i mikrobiološkoj osjetljivosti takvog izolata
mora biti potvrđen, a izolat poslat u referentnu laboratoriju.
³ Granične vrijednosti koje nijesu vezane za određene sojeve uglavnom se
utvrđuju na osnovu podataka iz odnosa između farmakokinetike i
farmakodinamike (PK/PD), i nezavisne su od MIK vrijednosti za određene
sojeve. Koriste se samo za one sojeve koje nijesu navedene u pregledu
graničnih vrijednosti za određene sojeve ili u fusnotama.
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može da varira u zavisnosti od
geografskog područja i vremena i stoga je poželjno imati lokalne
informacije o rezistenciji, posebno kada je u pitanju liječenje teških
infekcija. Ako je potrebno, treba potražiti stručni savjet u slučajevima
kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se korišćenje datog
lijeka kod nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljivi sojevi: |
+:======================================================================+
| Gram pozitivni aerobi: |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Staphylococcus aureus (meticilin osjetljivi)* |
| |
| Staphylococcus koagulaza negativni (meticilin osjetljivi) |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Streptococcus pyogenes |
| |
| Streptococcus viridans grupa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativni aerobi: |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter cloacae |
| |
| Eschericia coli |
| |
| Haemophilus influenzae |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae |
| |
| Klebsiella aerogenes (ranije Enterobacter aerogens) |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Serratia marcescens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivni anaerobi: |
| |
| Clostridium perfringens** |
| |
| Peptostreptococcus spp.** |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativni anaerobi: |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Bacteroides fragilis grupa |
| |
| Fusobacterium spp. |
| |
| Porphyromonas asaccharolytica |
| |
| Prevotella spp. |
| |
| Veillonella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Sojevi za koje stečena rezistencija može da predstavlja problem: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativni aerobi: |
| |
| Acinetobacter calcoaceticus baumannii kompleks |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Inherentno rezistentni sojevi: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivni aerobi: |
| |
| Enterococcus faecium |
| |
| Gram negativni aerobi: |
| |
| Neki sojevi Burkholderia cepacia kompleks |
| |
| Legionella spp. |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia (ranije Xanthomonas maltophilia, |
| prethodno Pseudomonas maltophilia) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ostali: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Chlamydia spp. |
| |
| Chlamydophila spp. |
| |
| Mycoplasma spp. |
| |
| Ureoplasma urealyticum |
+-----------------------------------------------------------------------+
*Sve meticilin rezistentne stafilokoke su rezistentne na
imipenem/cilastatin.
**Korišćena je EUCAST granična vrijednost koja nije vezana za određene
sojeve.
5.2. Farmakokinetički podaci
Imipenem
Resorpcija
Kada se intravenska infuzija imipenema/cilastatina u trajanju od 20
minuta primijenila kod zdravih dobrovoljaca, izmjerene su sljedeće
maksimalne koncentracije imipenema u plazmi: maksimalne koncentracije u
opsegu od 12 do 20 mikrograma/ml postignute su kada je primijenjena doza
od 250 mg/250 mg, zatim od 21 do 58 mikrograma/ml, kada je primijenjena
doza od 500 mg/500 mg, i od 41 do 83 mikrograma/ml, kada je primijenjena
doza od 1000 mg/1000 mg. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije
imipenema u plazmi, nakon primjene doze od 250 mg/250 mg, iznosila je 17
mikrograma/ml, nakon primjene doze od 500 mg/500 mg ta vrijednost je
bila 39 mikrograma/ml, a nakon primjene doze od 1000 mg/1000 mg
vrijednost je iznosila 66 mikrograma/ml. Pri ovim dozama, nakon četiri
do šest sati od primjene lijeka koncentracije imipenema u plazmi opadaju
ispod 1 mikrograma/ml ili niže.
Distribucija
Vezivanje imipenema za serumske proteine iznosi približno 20%.
Biotransformacija
Kada se primjenjuje u monoterapiji, imipenem se metaboliše u bubrezima
od strane enzima dehidropeptidaze-I. Prema podacima iz nekoliko studija,
izlučivanje imipenema urinom je različito i bilo je u opsegu od 5% do
40%, a srednja vrijednost iznosila je 15 - 20%.
Cilastatin je specifični inhibitor enzima dehidropeptidaza-I i efikasno
inhibira metabolizam imipenema, tako da istovremena primjena imipenema i
cilastatina omogućava da se dostignu terapijske antibakterijske
koncentracije imipenema i u urinu i u plazmi.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije imipenema iz plazme je jedan sat. Približno 70%
unijetog antibiotika se izluči urinom u nepromijenjenom obliku u roku od
deset sati, poslije čega nije uočeno dalje izlučivanje imipenema urinom.
Tokom perioda od osam sati nakon primjene imipenema/cilastatina u dozi
od 500 mg/500 mg, koncentracije imipenema u urinu bile su veće od 10
mikrograma/ml. Ostatak primijenjene doze izluči se putem urina u obliku
antibakterijski inaktivnih metabolita, a izlučivanje imipenema putem
fecesa je zanemarljivo.
Kada se imipenem/cilastatin davao u režimima doziranja na svakih 6 sati
pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom nije uočena akumulacija
imipenema u plazmi niti u urinu.
Cilastatin
Resorpcija
Nakon primjene intravenske infuzije imipenema/cilastatina, u trajanju od
20 minuta, maksimalne koncentracije cilastatina u plazmi su se kretale u
opsegu od 21 do 26 mikrograma/ml nakon primjene doze od 250 mg/250 mg,
odnosno od 21 do 55 mikrograma/ml, nakon primjene doze od 500 mg/500 mg,
i od 56 do 88 mikrograma/ml, nakon primjene doze od 1000 mg/1000 mg.
Srednja vrijednost maksimalne koncentracije cilastatina u plazmi nakon
primjene doze od 250 mg/250 mg iznosila je 22 mikrograma/ml, nakon
primjene doze od 500 mg/500 mg ta vrijednost je bila 42 mikrograma/ml, a
72 mikrograma/ml nakon primjene doze od 1000 mg/1000 mg.
Distribucija
Vezivanje cilastatina za serumske proteine iznosi približno 40%.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije cilastatina iz plazme iznosi oko jedan sat.
Približno 70-80% unijete doze cilastatina se izluči urinom u
nepromijenjenom obliku, kao cilastatin, u periodu od deset sati nakon
primjene imipenema/cilastatina. Nakon toga nije uočeno dalje izlučivanje
cilastatina urinom. Približno 10% cilastatina je pronađeno u obliku
N-acetil metabolita koji posjeduje inhibitornu aktivnost prema
dehidropeptidazi, isto kao i cilastatin. Aktivnost dehidropeptidaze-I u
bubrezima vraća se na normalan nivo ubrzo nakon eliminacije cilastatina
iz cirkulacije.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije bubrega
U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (klirens
kreatinina (CrCL) >80 ml/min/1,73 m²), nakon intravenske primjene
pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 250 mg/250 mg kod pacijenata
sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50-80 ml/min/1,73 m²),
površina ispod krive (PIK) imipenema povećala se 1,1 puta; nakon davanja
iste doze pacijentima sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL
30 - <50 ml/min/1,73 m²) PIK imipenema se povećala 1,9 puta, a nakon
davanja pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30
ml/min/1,73 m²) to povećanje je bilo 2,7 puta; dok se PIK cilastatina
povećao 1,6 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega,
2,0 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i 6,2
puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa
pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Nakon intravenske primjene
pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 250 mg/250 mg, 24 sata nakon
hemodijalize, PIK imipenema bio je 3,7 puta veći, a PIK cilastatina se
povećao 16,4 puta u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Nakon intravenske primjene imipenema/cilastatina, izlučivanje
urinom, bubrežni klirens i plazma klirens imipenema i cilastatina se
smanjuju sa smanjenjem bubrežne funkcije. Prilagođavanje doze je
neophodno kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio
4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika imipenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
nije ustanovljena. Usljed ograničenog metabolizma imipenema u jetri, ne
očekuje se izmjena farmakokinetike kod oštećenja funkcije jetre. Stoga
se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Srednja vrijednost klirensa (CL) i volumena distribucije (Vdss)
imipenema bila je približno 45% veća kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta od 3 mjeseca do 14 godina) u poređenju sa odraslim pacijentima.
PIK imipenema nakon primjene imipenema/cilastatina kod pedijatrijskih
pacijenata u dozi od 15/15 mg/kg tjelesne mase, bila je približno 30%
veća nego kod odraslih pacijenata nakon primjene doze od 500 mg/500 mg.
Kada su u pitanju veće doze, izloženost kod djece nakon primjene doze
imipenema/cilastatina od 25/25 mg/kg tjelesne mase bila je 9% veća nego
izloženost kod odraslih pacijenata nakon primjene doze od 1000 mg/1000
mg.
Stariji pacijenti
Kod zdravih starijih dobrovoljaca (starosti od 65 do 75 godina i sa
normalnom bubrežnom funkcijom u odnosu na godine starosti),
farmakokinetika pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 500 mg/500 mg,
primijenjene u obliku intravenske infuzije u trajanju od 20 minuta, bila
je slična farmakokinetici koja se očekuje kod pacijenata sa blagim
oštećenjem bubrežne funkcije, kod kojih nije potrebno prilagođavati dozu
lijeka. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije imipenema iz plazme
bila je 91 ± 7,0 minuta, a za cilastatin ta vrijednost je bila 69 ± 15
minuta. Višestruko doziranje nije uticalo na farmakokinetiku ni
imipenema ni cilastatina i nije uočena akumulacija imipenema/cilastatina
(vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu studija toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti,
preklinički podaci ne pokazuju postojanje posebnog rizika za ljude.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da je toksičnost koju izaziva
imipenem, kao pojedinačno jedinjenje, ograničena na bubrege. Istovremena
primjena cilastatina sa imipenemom u odnosu 1:1 kod kunića i majmuna
spriječila je nefrotoksične efekte imipenema. Raspoloživi dokazi ukazuju
na to da cilastatin sprečava nefrotoksičnost tako što sprečava ulazak
imipenema u tubularne ćelije.
Studije teratogenosti sprovedene na skotnim ženkama cinomolgus majmuna
kod kojih je imipenem/cilastatin natrijum primjenjivan u dozama od 40/40
mg/kg dnevno (intravenska bolus injekcija) imale su za rezultat pojavu
toksičnih efekata kod majke, uključujući povraćanje, gubitak apetita,
gubitak tjelesne mase, dijareju, pobačaj i, u nekim slučajevima, smrtni
ishod. Kada je imipenem/cilastatin natrijum (u dozama od približno
100/100 mg/kg dnevno, ili približno 3 puta većim od uobičajene
preporučene dnevne intravenske doze za ljude), primjenjivan kod skotnih
ženki cinomolgus majmuna u obliku intravenske infuzije tako da je brzina
primjene odražavala intravensku primjenu lijeka kod ljudi u kliničkim
uslovima, uočena je minimalna netolerancija lijeka kod majke (povremeno
povraćanje), nije bilo smrtnog ishoda kod majke niti znakova
teratogenosti, ali je uočen veći broj pobačaja u odnosu na kontrolne
grupe (vidjeti dio 4.6).
Nijesu sprovedene dugoročne studije na životinjama u cilju utvrđivanja
karcinogenog potencijala imipenema-cilastatina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidrogenkarbonat
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Mipecid je hemijski inkompatibilan sa laktatima i ne smije se
rekonstituisati rastvorima koji sadrže laktate. Ipak, može se
primjenjivati putem istog i.v. infuzionog sistema kroz koji je dat
rastvor laktata.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onim koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije lijeka:
Rekonstituisani rastvor se mora upotrijebiti odmah. Vremenski interval
između početka rekonstitucije i kraja intravenske infuzije ne smije biti
duži od 2 sata.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja neotvorenog lijeka:
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije lijeka:
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: bezbojne staklene bočice (hidrolitičke otpornosti
III) zapremine 20 ml, zatvorene čepom od brombutil gume.
Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
staklenih bočica i Uputsvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svaka bočica namijenjena je samo za jednokratnu upotrebu.
Rekonstitucija
Sadržaj bočice treba da se prenese u 100 ml odgovarajućeg rastvora za
infuziju (vidjeti djelove 6.2 i 6.3): 0,9 % rastvor natrijum hlorida. U
izuzetnim situacijama kada, iz kliničkih razloga, ne može da se koristi
0,9% rastvor natrijum hlorida, umjesto njega može da se upotrijebi 5%
rastvor glukoze.
Preporučeni postupak je da se u bočicu doda oko 10 ml odgovarajućeg
rastvora za infuziju. Dobro promućkati i prebaciti tako dobijenu
mješavinu u kontejner sa rastvorom za infuziju.
UPOZORENJE: MJEŠAVINA NIJE NAMIJENJENA ZA DIREKTNU INFUZIJU.
Postupak ponoviti sa dodatnih 10 ml rastvora za infuziju da bi se
obezbijedio prenos cjelokupnog sadržaja bočice u rastvor za infuziju.
Tako dobijen rastvor treba da se protrese i izmiješa sve dok ne postane
bistar.
Koncentracija rekonstituisanog rastvora, nakon sprovođenja gore opisanog
postupka je približno 5 mg/ml i za imipenem i za cilastatin.
Različita boja, od bezbojne do žute, ne utiče na efikasnost lijeka.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4336 – 1380
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:17.12. 2014. godine
Datum obnove dozvole: 27.08.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Mipecid, 500 mg + 500 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: imipenem, cilastatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 500 mg imipenema (u obliku imipenem, monohidrata) i
500 mg cilastatina (u obliku cilastatin natrijuma).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: Jedna bočica sadrži 37,5 mg
(1,6 mmol) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Prašak bijele ili skoro bijele do svijetlo žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Mipecid je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih
pacijenata i djece uzrasta od godinu dana i starije (vidjeti djelove 4.4
i 5.1):
- komplikovane intraabdominalne infekcije,
- teška pneumonija, uključujući bolnički stečenu pneumoniju i pneumoniju
povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
- infekcije nastale tokom i poslije porođaja,
- komplikovane infekcije urinarnog trakta,
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva.
Lijek Mipecid može da se koristi za liječenje pacijenata sa
neutropenijom, praćenom povišenom tjelesnom temperaturom, za koju se
sumnja da je posljedica neke bakterijske infekcije.
Liječenje pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana, ili se sumnja
da je povezana, sa nekom od gore navedenih infekcija.
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za adekvatnu upotrebu
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporuke za doziranje lijeka Mipecid predstavljaju količinu
imipenema/cilastatina koja treba da bude primijenjena.
Dnevna doza lijeka Mipecid treba da se zasniva na vrsti infekcije i da
se primjenjuje u jednakim podijeljenim dozama na osnovu stepena
osjetljivosti patogena koji je uzročnik infekcije i funkcije bubrega
pacijenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Odrasli pacijenti i adolescenti
Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina ≥ 90
ml/min), preporučuje se sljedeći režim doziranja:
500 mg/500 mg na svakih 6 sati, ili
1000 mg/1000 mg na svakih 8 sati ili na svakih 6 sati.
Preporučuje se da se kod infekcija za koje se sumnja ili za koje je
dokazano da su izazvane manje osjetljivim sojevima bakterija (npr.
Pseudomonas aeruginosa), ili kod veoma teških infekcija (npr. kod
pacijenata sa neutropenijom praćenom povišenom tjelesnom temperaturom),
primjenjuje doza od 1000 mg/1000 mg na svakih 6 sati.
Smanjenje doze je neophodno kada je klirens kreatinina < 90 ml/min
(vidjeti Tabelu 1).
Maksimalna ukupna dnevna doza ne smije da bude veća od 4000 mg/4000 mg
dnevno.
Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom
Smanjena doza kod odraslih pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom
se određuje na sljedeći način:
1. Odabrati ukupnu dnevnu dozu (npr. 2000/2000, 3000/3000 ili 4000/4000
mg) koja bi se inače dala pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.
2. Na osnovu vrijednosti klirensa kreatinina pacijenta, odrediti
odgovarajući režim smanjenja doze iz Tabele 1. Za određivanje vremena
trajanja infuzije vidjeti dio Način primjene.
Tabela 1
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klirens kreatinina | Ako je UKUPNA | Ako je UKUPNA | Ako je UKUPNA |
| (ml/min) je: | | | |
| | DNEVNA DOZA: | DNEVNA | DNEVNA DOZA: |
| | | | |
| | 2000 mg/dnevno | DOZA: | 4000 mg/dnevno |
| | | | |
| | | 3000 mg/dnevno | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| ≥90 | 500 | 1000 | 1000 |
| | | | |
| (normalna | doziranje na 6h | doziranje na 8h | doziranje na 6h |
| vrijednost) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Smanjenje doze (mg) za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <90 - ≥60 | 400 | 500 | 750 |
| | | | |
| | doziranje na 6h | doziranje na 6h | doziranje na 8h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <60 - ≥30 | 300 | 500 | 500 |
| | | | |
| | doziranje na 6h | doziranje na 8h | doziranje na 6h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| <30 - ≥15 | 200 | 500 | 500 |
| | | | |
| | doziranje na 6h | doziranje na 12h | doziranje na 12h |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Pacijenti sa klirensom kreatinina < 15 ml/min
Ovi pacijenti ne smiju da primaju lijek Mipecid, osim ukoliko se kod
njih ne uključi hemodijaliza u roku od 48 sati nakon uzimanja lijeka.
Pacijenti na hemodijalizi
Za liječenje pacijenata čija je vrijednost klirensa kreatinina < 15
ml/min, a koji su na dijalizi, treba se pridržavati preporuka za
doziranje za pacijenate čija je vrijednost klirensa kreatinina od 15 do
29 ml/min (vidjeti Tabelu 1).
I imipenem i cilastatin se uklanjaju iz cirkulacije tokom hemodijalize.
Pacijent treba da primi lijek Mipecid nakon hemodijalize, a zatim u
intervalima od po 12 sati nakon završetka te hemodijalize. Pacijente
koji su na dijalizi, a posebno one koji imaju neko prateće oboljenje
centralnog nervnog sistema (CNS), treba pažljivo pratiti; pacijenti koji
su na hemodijalizi treba da primaju lijek Mipecid samo u slučajevima
kada je korist terapije veća od potencijalnog rizika za pojavu
epileptičnih napada (vidjeti dio 4.4).
Trenutno ne postoje adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučila
primjena lijeka Mipecid kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija uzrasta od 1 godine i više
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i više, preporučuje se
doza od 15/15 ili 25/25 mg/kg primijenjena na svakih 6 sati.
Kod infekcija za koje se sumnja ili je potvrđeno da su izazvane manje
osjetljivim sojevima bakterija (npr. Pseudomonas aeruginosa), kao i kod
veoma teških infekcija (na primjer kod pacijenata sa neutropenijom
praćenom povišenom tjelesnom temperaturom), preporučuje se liječenje
dozom od 25/25 mg/kg na svakih 6 sati.
Pedijatrijska populacija uzrasta do 1 godine
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi se mogle dati
preporuke za doziranje kod djece uzrasta do 1 godine.
Pedijatrijska populacija sa oštećenom bubrežnom funkcijom
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi mogle da se daju
preporuke za doziranje kod djece sa oštećenom bubrežnom funkcijom
(serumski kreatinin > 2 mg/dl). Vidjeti dio 4.4.
Način primjene
Prije primjene, lijek Mipecid treba da se rekonstituiše i dalje razblaži
(vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6). Svaka doza ≤ 500 mg/500 mg treba da se
daje putem intravenske infuzije u trajanju od 20 do 30 minuta. Svaka
doza > 500 mg/500 mg treba da se daje putem intravenske infuzije u
trajanju od 40 do 60 minuta. Brzina infuzije može se smanjiti kod
pacijenata kod kojih se pojavi mučnina tokom trajanja infuzije.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- preosjetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik,
- teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, ozbiljna reakcija
na koži) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (npr.
penicilini ili cefalosporini).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Prilikom odabira imipenema/cilastatina za terapiju, potrebno je da se za
svakog pacijenta posebno razmotri adekvatnost primjene karbapenemskog
antibiotika, a na osnovu faktora poput težine infekcije, prevalence
rezistencije na druge odgovarajuće antibiotike, kao i rizika da se
terapija odabere u slučaju infekcije bakterijama rezistentnim na
karbapeneme.
Preosjetljivost
Kod pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike zabiljeležene
su ozbiljne, i u nekim slučajevima, fatalne, reakcije preosjetljivosti
(anafilaktičke reakcije). Veća je vjerovatnoća da će ove reakcije da se
pojave kod pacijenata koji su prethodno ispoljili osjetljivost na više
alergena. Prije započinjanja terapije lijekom Mipecid treba pažljivo
ispitati postojanje prethodnih reakcija preosjetljivosti na karbapeneme,
peniciline, cefalosporine, druge beta-laktamske antibiotike i ostale
alergene (vidjeti dio 4.3). Ako dođe do alergijske reakcije na
imipenem/cilastatin, treba odmah prekinuti primjenu lijeka. Ozbiljne
anafilaktičke reakcije zahtijevaju preduzimanje hitnih medicinskih
mjera.
Funkcija jetre
Tokom terapije imipenemom/cilastatinom potrebno je da se pažljivo prati
funkcija jetre zbog rizika od pojave hepatotoksičnosti (poput povećanih
vrijednosti transaminaza, insuficijencije jetre ili fulminantnog
hepatitisa).
Upotreba lijeka kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa
prethodno postojećim bolestima jetre treba pratiti funkciju jetre tokom
terapije imipenemom/cilastatinom. Nije potrebno prilagođavati dozu
(vidjeti dio 4.2).
Hematološka ispitivanja
Tokom terapije imipenemom/cilastatinom može doći do pojave pozitivnih
rezultata direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa.
Antibakterijski spektar
Prije započinjanja empirijske terapije, treba uzeti u obzir
antibakterijski spektar imipenema/cilastatina, posebno kada su u pitanju
životno-ugrožavajuća stanja. Osim toga, oprez je neophodan zbog
ograničene osjetljivosti određenih patogenih mikroorganizama na
imipenem/cilastatin, a koji su povezani sa, na primjer, bakterijskim
infekcijama kože i mekih tkiva. Primjena imipenema/cilastatina nije
odgovarajuća za liječenje navedenih infekcija, osim u slučaju poznate i
dokumentovane osjetljivosti patogenog mikroorganizma na lijek, ili dobro
utemeljene sumnje da je patogen najverovatnije pogodan za liječenje ovim
lijekom. Kada se sumnja ili je potvrđeno da je MRSA
(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) infekcija uključena u
odobrene indikacije za primjenu lijeka, može se primijeniti istovremena
terapija sa odgovarajućim antibiotikom za liječenje infekcija
uzrokovanim MRSA. Istovremena primjena sa nekim aminoglikozidom može da
bude indikovana u slučajevima kada se sumnja ili je potvrđeno da je
infekcija sa Pseudomonas aeruginosa uključena u odobrene indikacije za
primjenu lijeka (vidjeti dio 4.1).
Interakcije sa valproinskom kiselinom
Ne preporučuje se istovremena primjena imipenema/cilastatina sa
valproinskom kiselinom/natrijum valproatom (vidjeti dio 4.5).
Clostridium difficile
Kolitis povezan sa primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis
zabiljeleženi su tokom primjene imipenema/cilastatina, kao i kod
primjene gotovo svih ostalih antibiotika, a mogu da se kreću u opsegu od
blagog do životno-ugrožavajućeg oblika. Izuzetno je važno da se ova
dijagnoza uzme u obzir kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja tokom
ili nakon terapije imipenemom/cilastatinom (vidjeti dio 4.8). Treba
razmotriti prekid terapije imipenemom/cilastatinom i primjenu specifične
terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se davati ljekovi koji
inhibiraju peristaltiku crijeva.
Meningitis
Lijek Mipecid se ne preporučuje za liječenje meningitisa.
Oštećenje funkcije bubrega
Imipenem/cilastatin se akumuliraju kod pacijenata sa smanjenom funkcijom
bubrega. Ukoliko doza nije prilagođena bubrežnoj funkciji, može doći do
pojave neželjenih reakcija na nivou CNS-a, vidjeti djelove 4.2 i 4.4.
Centralni nervni sistem
Zabilježene su neželjene reakcije na nivou CNS poput mioklone
aktivnosti, stanja konfuzije ili epileptičnih napada, a posebno u
slučajevima kada su primjenjivane doze veće od preporučenih za datu
tjelesnu masu i stanje bubrežne funkcije. Ove reakcije su najčešće
uočene kod pacijenata sa već postojećim poremećajima CNS-a (na primjer:
moždane lezije ili epileptični napadi u anamnezi) i/ili kod pacijenata
sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom kod kojih može da dođe do
akumulacije primijenjenih jedinjenja. Stoga se, posebno kod ovih
pacijenata, preporučuje strogo pridržavanje preporučenog režima
doziranja (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata sa epileptičnim napadima u
anamnezi treba nastaviti sa primjenom antikonvulzivne terapije.
Posebna pažnja treba da se obrati na neurološke simptome ili epileptične
napade kod djece sa poznatim faktorima rizika za pojavu epileptičnih
napada, ili kod djece koja istovremeno primaju terapiju ljekovima koji
snižavaju prag nastanka epileptičnih napada.
Ukoliko dođe do pojave fokalnih tremora, mioklonusa ili epileptičnih
napada, treba izvršiti neurološki pregled pacijenta i dati mu
antikonvulzivnu terapiju, ukoliko je već ne prima. Ukoliko ovi simptomi
CNS-a i dalje traju, dozu lijeka Mipecid treba smanjiti ili terapiju
ovim lijekom potpuno prekinuti.
Pacijenti sa klirensom kreatinina < 15 ml/min ne smiju da primaju lijek
Mipecid, osim ukoliko se kod njih ne planira hemodijaliza u narednih 48
sati. Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, primjena lijeka Mipecid se
preporučuje samo u slučajevima kada je korist terapije veća od
potencijalnog rizika za pojavu epileptičnih napada (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Raspoloživi klinički podaci nijesu dovoljni da bi mogle da se daju
preporuke za primjenu lijeka Mipecid kod djece uzrasta do 1 godine ili
kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (serumski
kreatinin > 2 mg/dl). Takođe vidjeti dio Centralni nervni sistem.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži natrijum. Jedna bočica praška za rastvor za infuziju
sadrži 37,5 mg (1,6 mmol) natrijuma. Ovaj podatak treba uzeti u obzir
prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše
unos natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kod pacijenata koji su istovremeno primali ganciklovir i
imipenem/cilastatin zabilježeni su slučajevi generalizovanih
epileptičnih napada. Ova dva lijeka ne treba da se koriste istovremeno
osim u slučajevima kada je potencijalna korist terapije veća od rizika.
Zabilježeni su smanjeni nivoi valproinske kiseline, koji su u nekim
slučajevima bili ispod terapijskog opsega, kada je valproinska kiselina
primjenjivana istovremeno sa karbapenemskim antibioticima. Smanjene
vrijednosti valproinske kiseline mogu da dovedu do neadekvatne kontrole
epileptičnih napada, stoga se ne preporučuje istovremena primjena
imipenema i valproinske kiseline/natrijum valproata i potrebno je
razmotriti davanje alternativne antibakterijske ili antikonvulzivne
terapije (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primjena antibiotika i varfarina može da pojača
antikoagulantno dejstvo varfarina.
Zabilježeno je dosta slučajeva povećanog antikoagulantnog dejstva oralno
primijenjenih antikoagulanasa, uključujući varfarin, kod pacijenata koji
su istovremeno primali antibakterijske ljekove. Rizik može da bude
različit i zavisi od vrste prateće infekcije, godina starosti i opšteg
stanja pacijenta, tako da je veoma teško procijeniti u kojoj mjeri
antibiotici utiču na povećanje vrijednosti INR (internacionalni
normalizovani odnos, engl. International normalised ratio). Preporučuje
se da se vrijednosti INR prate u redovnim intervalima tokom, kao i
kratko vrijeme nakon istovremene primjene antibiotika i antikoagulanasa.
Istovremena primjena imipenema/cilastatina i probenecida dovela je do
minimalnih povećanja vrijednosti imipenema u plazmi i poluvremena
eliminacije imipenema. Kada se imipenem/cilastatin primijene zajedno sa
probenecidom, količina aktivnog (nemetabolisanog) imipenema u urinu
smanjila se na oko 60% od primijenjene doze.
Istovremena primjena imipenema/cilastatina i probenecida dovela je do
udvostručavanja koncentracija u plazmi i poluvremena eliminacije
cilastatina, ali to nije imalo uticaj na izlučivanje cilastatina putem
urina.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovedene samo na odraslim pacijentima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema raspoloživih podataka koji bi ukazali na mogući uticaj
imipenema/cilastatina na fertilitet kod muškaraca i žena.
Trudnoća
Nijesu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije u vezi sa
primjenom imipenema/cilastatina kod trudnica.
U ispitivanjima na skotnim ženkama majmuna uočena je reproduktivna
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.
Lijek Mipecid može da se primjenjuje u trudnoći samo ako je potencijalna
korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus.
Dojenje
Imipenem i cilastatin se izlučuju u malim količinama u majčino mlijeko.
Nakon oralne primjene dolazi do male resorpcije obje supstance. Stoga
postoji mala vjerovatnoća da će dijete koje sisa biti izloženo značajnim
količinama lijeka. Ukoliko se smatra da je primjena lijeka Mipecid
neophodna, potrebno je da se procijeni korisnost dojenja djeteta u
odnosu na mogući rizik po dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog lijeka na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, postoje neke
neželjene reakcije koje su povezane sa primjenom ovog lijeka (npr.
halucinacije, ošamućenost, pospanost i vrtoglavica), a koje mogu kod
nekih pacijenata da utiču na sposobnost upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
U kliničkim ispitivanjima u kojima su učestvovala 1723 pacijenta koji su
intravenski primali imipenem/cilastatin, najčešće prijavljene sistemske
neželjene reakcije, prijavljene kao, u najmanju ruku, moguće povezane sa
terapijom, bile su: mučnina (2,0%), dijareja (1,8%), povraćanje (1,5%),
osip (0,9%), povišena tjelesna temperatura (0,5%), hipotenzija (0,4%),
epileptični napadi (0,4%) (vidjeti dio 4.4), vrtoglavica (0,3%),
pruritus (0,3%), urtikarija (0,2%) i pospanost (0,2%). Slično, najčešće
prijavljene lokalne neželjene reakcije bile su: flebitis/tromboflebitis
(3,1%), bol na mjestu primjene injekcije (0,7%), eritem na mjestu
primjene injekcije (0,4%) i induracija vene (0,2%). Takođe su često
prijavljena povećanja vrijednosti serumskih transaminaza i alkalne
fosfataze.
Sljedeće neželjene reakcije prijavljene su u kliničkim ispitivanjima ili
tokom postmarketinškog praćenja.
Sve neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i
učestalosti na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do
<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000);
veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (učestalost ne može da se procijeni
na osnovu raspoloživih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+:======================+:============+:===============================+
| Infekcije i | Rijetko | Pseudomembranozni kolitis, |
| infestacije | | kandidijaza |
| | | |
| | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Gastroenteritis |
| | rijetko | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Često | Eozinofilija |
| limfnog sistema | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Pancitopenija, neutropenija, |
| | | leukopenija, trombocitopenija, |
| | | trombocitoza |
| +-------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Agranulocitoza |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Hemolitička anemija, depresija |
| | rijetko | koštane srži |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetko | Anafilaktičke reakcije |
| sistema | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Psihički poremećaji |
| poremećaji | | uključujući halucinacije i |
| | | stanja konfuzije |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno | Epileptični napadi, |
| sistema | | mioklonična aktivnost, |
| | | vrtoglavica, pospanost |
| | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Encefalopatija, parestezija, |
| | | fokalni tremor, izmijenjen |
| | | osjećaj ukusa |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Pogoršanje mijastenije gravis, |
| | rijetko | glavobolja |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Nepoznato | Agitacija, diskinezija |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji uha i | Rijetko | Gubitak sluha |
| labirinta | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Vertigo, tinitus |
| | rijetko | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Kardiološki | Veoma | Cijanoza, tahikardija, |
| poremećaji | rijetko | palpitacije |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Tromboflebitis |
| | | |
| | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Hipotenzija |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Crvenilo |
| | rijetko | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Respiratorni, | Veoma | Dispneja, hiperventilacija, |
| torakalni i | rijetko | bol u grlu |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Dijareja, povraćanje, mučnina |
| poremećaji | | |
| | | Izgleda da se mučnina i/ili |
| | | povraćanje povezani sa |
| | | uzimanjem ljekova češće |
| | | javljaju kod pacijenata sa |
| | | granulocitopenijom nego kod |
| | | pacijenata koji nemaju |
| | | granulocitopeniju, a koji se |
| | | liječe |
| | | imipenemom/cilastatinom. |
| +-------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Obojenost zuba i/ili jezika |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Hemoragijski kolitis, |
| | rijetko | abdominalni bol, gorušica, |
| | | glositis, hipertrofija papila |
| | | jezika, pojačana salivacija |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Hepatobilijarni | Rijetko | Insuficijencija jetre, |
| poremećaji | | hepatitis |
| | | |
| | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Fulminantni hepatitis |
| | rijetko | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip (na primjer: |
| potkožnog tkiva | | egzantematozni) |
| | | |
| | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Urtikarija, pruritus |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Toksična epidermalna |
| | | nekroliza, angioedem, |
| | | Stivens-Johnson-ov sindrom, |
| | | multiformni eritem, |
| | | eksfolijativni dermatitis |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Hiperhidroza, promjene u |
| | rijetko | teksturi kože |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Poliartralgija, bol u |
| mišićno-koštanog | rijetko | torakalnom dijelu kičme |
| | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Rijetko | Akutna bubrežna |
| urinarnog sistema | | insuficijencija, |
| | | oligurija/anurija, poliurija, |
| | | diskoloracija urina (to je |
| | | bezazlena pojava i ne treba je |
| | | miješati sa hematurijom). |
| | | |
| | | Teško je procijeniti kakva je |
| | | uloga imipenema/cilastatina u |
| | | promjenama bubrežne funkcije |
| | | zbog uobičajenog postojanja |
| | | faktora predispozicije za |
| | | prerenalnu azotemiju ili za |
| | | poremećaj bubrežne funkcije. |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | Pruritus vulve |
| reproduktivnog | rijetko | |
| sistema i dojki | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | Povišena tjelesna temperatura, |
| reakcije na mjestu | | lokalni bol i induracija na |
| primjene | | mjestu primjene injekcije, |
| | | eritem na mjestu primjene |
| | | injekcije |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Osjećaj neugodnosti u grudnom |
| | rijetko | košu, astenija/slabost |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Ispitivanja | Često | Povećane vrijednosti serumskih |
| | | transaminaza, povećane |
| | | vrijednosti serumske alkalne |
| | | fosfataze |
| +-------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Pozitivan rezultat pri |
| | | primjeni direktnog Coombs-ovog |
| | | testa, produženo protrombinsko |
| | | vrijeme, snižen hemoglobin, |
| | | povećana vrijednost bilirubina |
| | | u serumu, povećana vrijednost |
| | | serumskog kreatinina, rast |
| | | vrijednosti uree u krvi (engl. |
| | | blood urea nitrogen, BUN). |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
Pedijatrijska populacija (≥ 3 mjeseca starosti)
U ispitivanjima kod 178 pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 3 mjeseca,
prijavljene su neželjene reakcije u skladu sa onima kod odraslih
pacijenata.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Simptomi mogućeg predoziranja su u skladu sa profilom neželjenih
reakcija na lijek; mogu uključivati epileptične napade, konfuziju,
tremor, mučninu, povraćanje, hipotenziju, bradikardiju. Ne postoje
specifične informacije u vezi sa liječenjem predoziranja lijekom
Mipecid. Imipenem/cilastatin mogu da se uklone iz organizma
hemodijalizom. Međutim, nije poznato kakva je korist ovog postupka u
slučajevima predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibiotici za sistemsku primjenu, karbapenemi
ATC kod: J01DH51
Mehanizam dejstva
Lijek Mipecid se sastoji od dvije komponente: imipenema i cilastatin
natrijuma, koji se nalaze u masenom odnosu 1:1.
Imipenem, takođe poznat kao N-formimidoil-tienamicin, je polusintetički
derivat tienamicina, matičnog jedinjenja koje produkuje filamentozna
bakterija Streptomyces cattleya.
Imipenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost tako što inhibira
sintezu ćelijskog zida Gram pozitivnih i Gram negativnih bakterija
vezivanjem za penicilin-vezujuće proteine (PVP).
Cilastatin natrijum je kompetitivan, reverzibilan i specifičan inhibitor
dehidropeptidaze-I, bubrežnog enzima koji metaboliše i inaktiviše
imipenem. On ne posjeduje intrinzičku antibakterijsku aktivnost i nema
uticaj na antibakterijsko dejstvo imipenema.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)
Slično drugim beta-laktamskim antibioticima, dokazano je da je vrijeme
potrebno da koncentracije imipenema postanu veće od minimalne
inhibitorne koncentracije (MIK) (T>MIK) u najboljoj korelaciji sa
efikasnošću lijeka.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na imipenem može da se pojavi zbog nekog od sljedećih
razloga:
- smanjena permeabilnost spoljašnje membrane Gram negativnih bakterija
(zbog smanjene produkcije porina),
- smanjen afinitet penicilin-vezujućih proteina za imipenem,
- imipenem je stabilan prema hidrolitičkom dejstvu većine
beta-laktamaza, uključujući penicilinaze i cefalosporinaze koje
produkuju Gram pozitivne i Gram negativne bakterije, sa izuzetkom
relativno rijetkih beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme.
Bakterije rezistentne na ostale karbapeneme obično su rezistentne i na
imipenem. Ne postoji ciljna ukrštena rezistencija između imipenema i
ljekova iz grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina.
Granične vrijednosti
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, v
12.0, od 01.01.2022) MIK granične vrijednosti za imipenem su sljedeće:
+----------------------------------------+---------------------------------+
| Grupa mikroorganizama | Minimalna inhibitorna |
| | koncentracija (mg/l) |
| +----------------+----------------+
| | Osjetljiv ≤ | Rezistentan > |
+:=======================================+:==============:+:==============:+
| Enterobacterales | 2 | 4 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Enterobacterales¹ (Morganella | 0.001 | 4 |
| morganii, | | |
| | | |
| Proteus spp. i Providencia spp.) | | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Pseudomonas spp. | 0.001 | 4 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Acinetobacter spp. | 2 | 4 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Staphylococcus spp. | Zaključak se izvodi na osnovu |
| | osjetljivosti na cefoksitin |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Enterococcus spp. | 0.001 | 4 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Streptococcus A, B, C, G | Zaključak se izvodi na osnovu |
| | osjetljivosti na |
| | benzilpenicilin |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Streptococcus pneumoniae | 2 | 2 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Viridans grupa streptokoka | 2 | 2 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Haemophilus influenzae | 2 | 2 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Moraxalla catarrhalis² | 2 | 2 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Gram-pozitivne anaerobne bakterije | 2 | 4 |
| osim | | |
| | | |
| Clostridioides difficile | | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Gram-negativne anaerobne bakterije | 2 | 4 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Burkholderia pseudomallei | 2 | 2 |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
| Granične vrijednosti koje nijesu | 2 | 4 |
| vezane za određene sojeve³ | | |
+----------------------------------------+----------------+----------------+
¹ Intrinzički niska aktivnost imipenema na vrste Morganella morganii,
Proteus spp. i Providencia spp. zahtijeva visoku izloženost imipenemu.
² Neosjetljivi izolati su rijetki ili nisu još prijavljeni. Svaki
podatak o identifikaciji i mikrobiološkoj osjetljivosti takvog izolata
mora biti potvrđen, a izolat poslat u referentnu laboratoriju.
³ Granične vrijednosti koje nijesu vezane za određene sojeve uglavnom se
utvrđuju na osnovu podataka iz odnosa između farmakokinetike i
farmakodinamike (PK/PD), i nezavisne su od MIK vrijednosti za određene
sojeve. Koriste se samo za one sojeve koje nijesu navedene u pregledu
graničnih vrijednosti za određene sojeve ili u fusnotama.
Osjetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može da varira u zavisnosti od
geografskog područja i vremena i stoga je poželjno imati lokalne
informacije o rezistenciji, posebno kada je u pitanju liječenje teških
infekcija. Ako je potrebno, treba potražiti stručni savjet u slučajevima
kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se korišćenje datog
lijeka kod nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljivi sojevi: |
+:======================================================================+
| Gram pozitivni aerobi: |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Staphylococcus aureus (meticilin osjetljivi)* |
| |
| Staphylococcus koagulaza negativni (meticilin osjetljivi) |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Streptococcus pyogenes |
| |
| Streptococcus viridans grupa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativni aerobi: |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter cloacae |
| |
| Eschericia coli |
| |
| Haemophilus influenzae |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae |
| |
| Klebsiella aerogenes (ranije Enterobacter aerogens) |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Serratia marcescens |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivni anaerobi: |
| |
| Clostridium perfringens** |
| |
| Peptostreptococcus spp.** |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativni anaerobi: |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Bacteroides fragilis grupa |
| |
| Fusobacterium spp. |
| |
| Porphyromonas asaccharolytica |
| |
| Prevotella spp. |
| |
| Veillonella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Sojevi za koje stečena rezistencija može da predstavlja problem: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram negativni aerobi: |
| |
| Acinetobacter calcoaceticus baumannii kompleks |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Inherentno rezistentni sojevi: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Gram pozitivni aerobi: |
| |
| Enterococcus faecium |
| |
| Gram negativni aerobi: |
| |
| Neki sojevi Burkholderia cepacia kompleks |
| |
| Legionella spp. |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia (ranije Xanthomonas maltophilia, |
| prethodno Pseudomonas maltophilia) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Ostali: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Chlamydia spp. |
| |
| Chlamydophila spp. |
| |
| Mycoplasma spp. |
| |
| Ureoplasma urealyticum |
+-----------------------------------------------------------------------+
*Sve meticilin rezistentne stafilokoke su rezistentne na
imipenem/cilastatin.
**Korišćena je EUCAST granična vrijednost koja nije vezana za određene
sojeve.
5.2. Farmakokinetički podaci
Imipenem
Resorpcija
Kada se intravenska infuzija imipenema/cilastatina u trajanju od 20
minuta primijenila kod zdravih dobrovoljaca, izmjerene su sljedeće
maksimalne koncentracije imipenema u plazmi: maksimalne koncentracije u
opsegu od 12 do 20 mikrograma/ml postignute su kada je primijenjena doza
od 250 mg/250 mg, zatim od 21 do 58 mikrograma/ml, kada je primijenjena
doza od 500 mg/500 mg, i od 41 do 83 mikrograma/ml, kada je primijenjena
doza od 1000 mg/1000 mg. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije
imipenema u plazmi, nakon primjene doze od 250 mg/250 mg, iznosila je 17
mikrograma/ml, nakon primjene doze od 500 mg/500 mg ta vrijednost je
bila 39 mikrograma/ml, a nakon primjene doze od 1000 mg/1000 mg
vrijednost je iznosila 66 mikrograma/ml. Pri ovim dozama, nakon četiri
do šest sati od primjene lijeka koncentracije imipenema u plazmi opadaju
ispod 1 mikrograma/ml ili niže.
Distribucija
Vezivanje imipenema za serumske proteine iznosi približno 20%.
Biotransformacija
Kada se primjenjuje u monoterapiji, imipenem se metaboliše u bubrezima
od strane enzima dehidropeptidaze-I. Prema podacima iz nekoliko studija,
izlučivanje imipenema urinom je različito i bilo je u opsegu od 5% do
40%, a srednja vrijednost iznosila je 15 - 20%.
Cilastatin je specifični inhibitor enzima dehidropeptidaza-I i efikasno
inhibira metabolizam imipenema, tako da istovremena primjena imipenema i
cilastatina omogućava da se dostignu terapijske antibakterijske
koncentracije imipenema i u urinu i u plazmi.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije imipenema iz plazme je jedan sat. Približno 70%
unijetog antibiotika se izluči urinom u nepromijenjenom obliku u roku od
deset sati, poslije čega nije uočeno dalje izlučivanje imipenema urinom.
Tokom perioda od osam sati nakon primjene imipenema/cilastatina u dozi
od 500 mg/500 mg, koncentracije imipenema u urinu bile su veće od 10
mikrograma/ml. Ostatak primijenjene doze izluči se putem urina u obliku
antibakterijski inaktivnih metabolita, a izlučivanje imipenema putem
fecesa je zanemarljivo.
Kada se imipenem/cilastatin davao u režimima doziranja na svakih 6 sati
pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom nije uočena akumulacija
imipenema u plazmi niti u urinu.
Cilastatin
Resorpcija
Nakon primjene intravenske infuzije imipenema/cilastatina, u trajanju od
20 minuta, maksimalne koncentracije cilastatina u plazmi su se kretale u
opsegu od 21 do 26 mikrograma/ml nakon primjene doze od 250 mg/250 mg,
odnosno od 21 do 55 mikrograma/ml, nakon primjene doze od 500 mg/500 mg,
i od 56 do 88 mikrograma/ml, nakon primjene doze od 1000 mg/1000 mg.
Srednja vrijednost maksimalne koncentracije cilastatina u plazmi nakon
primjene doze od 250 mg/250 mg iznosila je 22 mikrograma/ml, nakon
primjene doze od 500 mg/500 mg ta vrijednost je bila 42 mikrograma/ml, a
72 mikrograma/ml nakon primjene doze od 1000 mg/1000 mg.
Distribucija
Vezivanje cilastatina za serumske proteine iznosi približno 40%.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije cilastatina iz plazme iznosi oko jedan sat.
Približno 70-80% unijete doze cilastatina se izluči urinom u
nepromijenjenom obliku, kao cilastatin, u periodu od deset sati nakon
primjene imipenema/cilastatina. Nakon toga nije uočeno dalje izlučivanje
cilastatina urinom. Približno 10% cilastatina je pronađeno u obliku
N-acetil metabolita koji posjeduje inhibitornu aktivnost prema
dehidropeptidazi, isto kao i cilastatin. Aktivnost dehidropeptidaze-I u
bubrezima vraća se na normalan nivo ubrzo nakon eliminacije cilastatina
iz cirkulacije.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije bubrega
U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (klirens
kreatinina (CrCL) >80 ml/min/1,73 m²), nakon intravenske primjene
pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 250 mg/250 mg kod pacijenata
sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50-80 ml/min/1,73 m²),
površina ispod krive (PIK) imipenema povećala se 1,1 puta; nakon davanja
iste doze pacijentima sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL
30 - <50 ml/min/1,73 m²) PIK imipenema se povećala 1,9 puta, a nakon
davanja pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30
ml/min/1,73 m²) to povećanje je bilo 2,7 puta; dok se PIK cilastatina
povećao 1,6 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega,
2,0 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i 6,2
puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa
pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Nakon intravenske primjene
pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 250 mg/250 mg, 24 sata nakon
hemodijalize, PIK imipenema bio je 3,7 puta veći, a PIK cilastatina se
povećao 16,4 puta u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Nakon intravenske primjene imipenema/cilastatina, izlučivanje
urinom, bubrežni klirens i plazma klirens imipenema i cilastatina se
smanjuju sa smanjenjem bubrežne funkcije. Prilagođavanje doze je
neophodno kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio
4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika imipenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
nije ustanovljena. Usljed ograničenog metabolizma imipenema u jetri, ne
očekuje se izmjena farmakokinetike kod oštećenja funkcije jetre. Stoga
se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Srednja vrijednost klirensa (CL) i volumena distribucije (Vdss)
imipenema bila je približno 45% veća kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta od 3 mjeseca do 14 godina) u poređenju sa odraslim pacijentima.
PIK imipenema nakon primjene imipenema/cilastatina kod pedijatrijskih
pacijenata u dozi od 15/15 mg/kg tjelesne mase, bila je približno 30%
veća nego kod odraslih pacijenata nakon primjene doze od 500 mg/500 mg.
Kada su u pitanju veće doze, izloženost kod djece nakon primjene doze
imipenema/cilastatina od 25/25 mg/kg tjelesne mase bila je 9% veća nego
izloženost kod odraslih pacijenata nakon primjene doze od 1000 mg/1000
mg.
Stariji pacijenti
Kod zdravih starijih dobrovoljaca (starosti od 65 do 75 godina i sa
normalnom bubrežnom funkcijom u odnosu na godine starosti),
farmakokinetika pojedinačne doze imipenema/cilastatina od 500 mg/500 mg,
primijenjene u obliku intravenske infuzije u trajanju od 20 minuta, bila
je slična farmakokinetici koja se očekuje kod pacijenata sa blagim
oštećenjem bubrežne funkcije, kod kojih nije potrebno prilagođavati dozu
lijeka. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije imipenema iz plazme
bila je 91 ± 7,0 minuta, a za cilastatin ta vrijednost je bila 69 ± 15
minuta. Višestruko doziranje nije uticalo na farmakokinetiku ni
imipenema ni cilastatina i nije uočena akumulacija imipenema/cilastatina
(vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu studija toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti,
preklinički podaci ne pokazuju postojanje posebnog rizika za ljude.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da je toksičnost koju izaziva
imipenem, kao pojedinačno jedinjenje, ograničena na bubrege. Istovremena
primjena cilastatina sa imipenemom u odnosu 1:1 kod kunića i majmuna
spriječila je nefrotoksične efekte imipenema. Raspoloživi dokazi ukazuju
na to da cilastatin sprečava nefrotoksičnost tako što sprečava ulazak
imipenema u tubularne ćelije.
Studije teratogenosti sprovedene na skotnim ženkama cinomolgus majmuna
kod kojih je imipenem/cilastatin natrijum primjenjivan u dozama od 40/40
mg/kg dnevno (intravenska bolus injekcija) imale su za rezultat pojavu
toksičnih efekata kod majke, uključujući povraćanje, gubitak apetita,
gubitak tjelesne mase, dijareju, pobačaj i, u nekim slučajevima, smrtni
ishod. Kada je imipenem/cilastatin natrijum (u dozama od približno
100/100 mg/kg dnevno, ili približno 3 puta većim od uobičajene
preporučene dnevne intravenske doze za ljude), primjenjivan kod skotnih
ženki cinomolgus majmuna u obliku intravenske infuzije tako da je brzina
primjene odražavala intravensku primjenu lijeka kod ljudi u kliničkim
uslovima, uočena je minimalna netolerancija lijeka kod majke (povremeno
povraćanje), nije bilo smrtnog ishoda kod majke niti znakova
teratogenosti, ali je uočen veći broj pobačaja u odnosu na kontrolne
grupe (vidjeti dio 4.6).
Nijesu sprovedene dugoročne studije na životinjama u cilju utvrđivanja
karcinogenog potencijala imipenema-cilastatina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidrogenkarbonat
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Mipecid je hemijski inkompatibilan sa laktatima i ne smije se
rekonstituisati rastvorima koji sadrže laktate. Ipak, može se
primjenjivati putem istog i.v. infuzionog sistema kroz koji je dat
rastvor laktata.
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onim koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije lijeka:
Rekonstituisani rastvor se mora upotrijebiti odmah. Vremenski interval
između početka rekonstitucije i kraja intravenske infuzije ne smije biti
duži od 2 sata.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja neotvorenog lijeka:
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije lijeka:
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: bezbojne staklene bočice (hidrolitičke otpornosti
III) zapremine 20 ml, zatvorene čepom od brombutil gume.
Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
staklenih bočica i Uputsvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svaka bočica namijenjena je samo za jednokratnu upotrebu.
Rekonstitucija
Sadržaj bočice treba da se prenese u 100 ml odgovarajućeg rastvora za
infuziju (vidjeti djelove 6.2 i 6.3): 0,9 % rastvor natrijum hlorida. U
izuzetnim situacijama kada, iz kliničkih razloga, ne može da se koristi
0,9% rastvor natrijum hlorida, umjesto njega može da se upotrijebi 5%
rastvor glukoze.
Preporučeni postupak je da se u bočicu doda oko 10 ml odgovarajućeg
rastvora za infuziju. Dobro promućkati i prebaciti tako dobijenu
mješavinu u kontejner sa rastvorom za infuziju.
UPOZORENJE: MJEŠAVINA NIJE NAMIJENJENA ZA DIREKTNU INFUZIJU.
Postupak ponoviti sa dodatnih 10 ml rastvora za infuziju da bi se
obezbijedio prenos cjelokupnog sadržaja bočice u rastvor za infuziju.
Tako dobijen rastvor treba da se protrese i izmiješa sve dok ne postane
bistar.
Koncentracija rekonstituisanog rastvora, nakon sprovođenja gore opisanog
postupka je približno 5 mg/ml i za imipenem i za cilastatin.
Različita boja, od bezbojne do žute, ne utiče na efikasnost lijeka.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4336 – 1380
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:17.12. 2014. godine
Datum obnove dozvole: 27.08.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine