+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| MIMPARA® 30 mg film tableta |
| |
| MIMPARA® 60 mg film tableta |
| |
| MIMPARA® 90 mg film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AMGEN EUROPE B.V. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Holandija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | PharmaSwiss d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Rimski Trg 16, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+---------------------+-----------------------+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mimpara® 30 mg film tableta |
| |
| Mimpara® 60 mg film tableta |
| |
| Mimpara® 90 mg film tableta |
+---------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | sinakalcet |
+---------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna tableta sadrži 30 mg sinakalceta (u obliku sinakalcet hidrohlorida) |
| |
| Jedna tableta sadrži 60 mg sinakalceta (u obliku sinakalcet hidrohlorida) |
| |
| Jedna tableta sadrži 90 mg sinakalceta (u obliku sinakalcet hidrohlorida) |
| |
| Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom: |
| |
| 1 tableta od 30 mg sadrži 2.74 mg laktoze. |
| |
| 1 tableta od 60 mg sadrži 5.47 mg laktoze. |
| |
| 1 tableta od 90 mg sadrži 8.21 mg laktoze. |
| |
| Ostale pomoćne supstance su navedene u odjeljku 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| 30 mg: svjetlozelene, ovalne, filmom obložene tablete sa oznakom “AMG” na jednoj strani i utisnutim brojem “30” na drugoj. |
| |
| 60 mg: svjetlozelene, ovalne, filmom obložene tablete sa oznakom “AMG” na jednoj strani i utisnutim brojem “60” na drugoj. |
| |
| 90 mg: svjetlozelene, ovalne, filmom obložene tablete sa oznakom “AMG” na jednoj strani i utisnutim brojem “90” na drugoj. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapija sekundarnog hiperparatireoidizma (HPT) kod bolesnika sa bolešću bubrega u terminalnoj fazi (ESRD) koji su na dijaliznoj |
| terapiji održavanja. |
| |
| Mimpara® se može upotrebljavati kao dio terapijskog režima koji uključuje ljekove za vezivanje fosfata i/ili sterole vitamina D, |
| prema potrebi (v. odjeljak 5.1). |
| |
| Redukcija hiperkalcijemije kod bolesnika sa: |
| |
| - karcinomom paratireoidee |
| |
| - primarnim HPT kod kojih bi na bazi nivoa kalcijuma u serumu bila indikovana paratireoidektomija (kako definišu relevantne |
| terapijske smjernice), ali kod kojih je paratireoidektomija klinički nepodesna ili je kontraindikovana. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sekundarni hiperparatireoidizam |
| |
| Odrasli i osobe starijeg životnog doba (>65 godina) |
| |
| Preporučena početna doza za odrasle je 30 mg jednom dnevno. Doziranje lijeka Mimpara® treba da se titrira na svake 2 do 4 |
| nedjelje do maksimalne doze od 180 mg jednom dnevno da bi se dostigao ciljni nivo paratireoidnog hormona (PTH) kod bolesnika na |
| dijalizi između 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) u testu mjerenja intaktnog paratireoidnog hormona (iPTH). Nivoi PTH se moraju |
| mjeriti najmanje 12 sati poslije davanja doze lijeka Mimpara®. Preporučuje se praćenje važećih terapijskih smjernica. |
| |
| PTH treba mjeriti 1 do 4 nedjelje po uvođenju ili podešavanju doze lijeka Mimpara®, a u toku terapije održavanja treba |
| kontrolisati PTH u intervalima od približno 1-3 mjeseca. Za procjenu nivoa PTH mogu se koristiti vrijednosti intaktnog PTH (iPTH) |
| ili biološki intaktnog paratireoidnog hormona (biPTH). Terapijska primjena lijeka Mimpara® ne mijenja odnos između iPTH i biPTH. |
| |
| U periodu titriranja doze, moraju se često kontrolisati nivoi kalcijuma u serumu, kao i u toku prve nedjelje od uvođenja ili |
| prilagođavanja doze lijeka Mimpara®. Jednom kada se ustanovi doza održavanja, nivo kalcijuma u serumu treba da se kontroliše |
| jednom mjesečno. Ako nivo kalcijuma u serumu opadne ispod granica normale, moraju se preduzeti odgovarajuće mjere uključujući i |
| prilagođavanje prateće terapije (v. odjeljak 4.4). |
| |
| Djeca i adolescenti |
| |
| Primjena lijeka Mimpara kod djece i adolescenata nije indikovana zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka |
| (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Karcinom paratireoidee i primarni hiperparatireoidizam |
| |
| Odrasli i osobe starijeg životnog doba (>65 godina) |
| |
| Preporučena inicijalna doza lijeka Mimpara® za odrasle je 30 mg dva puta dnevno. Doza lijeka Mimpara® treba da se titrira na |
| svake 2 do 4 nedjelje i to podijeljenim dozama od 30 mg dva puta dnevno, 60 mg dva puta dnevno, 90 mg dva puta dnevno, ili 90 mg |
| tri puta ili četiri puta dnevno, u zavisnosti od toga koliko je potrebno da se smanji koncentracija kalcijuma do gornje granice |
| normalnih vrijednosti ili ispod. Maksimalna doza korišćena u kliničkim ispitivanjima bila je 90 mg 4 puta na dan. |
| |
| Mjerenje nivoa kalcijuma u serumu mora da se izvrši u toku prve nedjelje po uvođenju ili podešavanju doze lijeka Mimpara®. Kad se |
| ustanovi doza održavanja, nivo kalcijuma u serumu treba mjeriti svaka 2-3 mjeseca. Poslije titracije do maksimalne doze lijeka |
| Mimpara®, nivo kalcijuma u serumu treba periodično kontrolisati; ukoliko se klinički značajno sniženje nivoa kalcijuma u serumu |
| ne može održati, treba razmotriti prekid terapije lijekom Mimpara® (v. odjeljak 5.1). |
| |
| Djeca i adolescenti |
| |
| Primjena lijeka Mimpara kod djece i adolescenata nije indikovana zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka (v. |
| odjeljak 5.2). |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Nije potrebno mijenjanje početne doze. Lijek Mimpara® treba oprezno upotrebljavati kod bolesnika sa umjerenom do teškom |
| insuficijencijom jetre i tretman treba pažljivo pratiti u periodu titriranja doze kao i u nastavku terapije (v. odjeljke 4.4 i |
| 5.2). |
| |
| Način primjene |
| |
| Za oralnu upotrebu. Preporučuje se da se Mimpara® uzima uz obrok ili ubrzo poslije jela, s obzirom na to da su ispitivanja |
| pokazala da je bioraspoloživost sinakalceta veća kad se uzima s hranom (v. odjeljak 5.2). Tablete se uzimaju cijele i ne treba ih |
| dijeliti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih materija navedenih u odjeljku 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Napadi |
| |
| U kliničkim ispitavanjima napadi su se javili kod 1,4% bolesnika koji su primali lijek Mimpara i kod 0,7% bolesnika na placebu. |
| Iako osnova za registrovanu razliku u pogledu učestalosti pojave napada nije jasna, značajne redukcije nivoa kalcijuma u serumu |
| su značajno spustile prag za napade. |
| |
| Hipotenzija i/ili pogoršanje srčane insuficijencije |
| |
| U post-marketinškom praćenju bezbjednosti, izolovani, idiosinkratski slučajevi hipotenzije i/ili pogoršanja srčane |
| insuficijencije su primijećeni kod pacijenata sa oštećenom srčanom funkcijom, kod kojih se uzročna veza sa sinakalcetom ne može u |
| potpunosti isključiti i može biti posredovana redukcijom nivoa kalcijuma u serumu. Podaci iz kliničke studije su pokazali da se |
| hipotenzija javila kod 7% pacijenata na terapiji sinakalcetom, kod 12 % pacijenata koji su uzimali placebo, a srčana |
| insuficijencija se javila kod 2% pacijenata koji su uzimali sinakalcet ili placebo. |
| |
| Serumski kalcijum |
| |
| Terapija lijekom Mimpara® se ne smije započinjati kod bolesnika kod kojih je nivo serumskog kalcijuma (korigovan za albumin) |
| ispod donje granice normale. S obzirom na to da sinakalcet snižava serumski kalcijum, bolesnike treba pažljivo kontrolisati na |
| pojavu hipokalcijemije (v. odjeljak 4.2). Kod bolesnika sa hroničnom bolešću bubrega (CKD) na dijalizi koji su dobijali lijek |
| Mimpara®, kod 4% su vrijednosti serumskog kalcijuma bile ispod 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). U slučaju pojave hipokalcijemije, za |
| podizanje serumskog kalcijuma mogu da se koriste ljekovi za vezivanje fosfata koji sadrže kalcijum, steroli vitamina D i/ili |
| podešavanje koncentracija kalcijuma u rastvoru za dijalizu. Ako je hipokalcijemija i dalje prisutna, treba smanjiti dozu ili |
| prekinuti davanje lijeka Mimpara®. Hipokalcijemija se može manifestovati parestezijama, mijalgijama, mišićnim grčevima, tetanijom |
| i konvulzijama. |
| |
| Sinakalcet nije indikovan kod bolesnika sa hroničnom bolešću bubrega (CKD) koji nijesu na dijalizi. Istraživačke studije su |
| pokazale da CKD pacijenti koji nijesu na dijalizi, a na terapiji su sinakalcetom imaju povećani rizik od hipokalcemije (nivoi |
| kalcijuma u serumu < 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l)) u poredjenju sa CKD pacijentima koji su na dijalizi što može biti posljedica nižeg |
| baznog nivoa kalcijuma i/ili prisustva zaostale funkcije bubrega. |
| |
| Opšte |
| |
| Ukoliko su nivoi PTH hronično suprimirani ispod gornje granice normalnih vrijednosti za približno 1,5 puta, u testu određivanja |
| iPTH, može se razviti adinamična bolest kostiju. Ukoliko se nivoi PTH spuste ispod preporučenog ciljnog raspona kod bolesnika |
| koji primaju lijek Mimpara®, dozu lijeka Mimpara® i/ili sterola vitamina D treba smanjiti ili prekinuti terapiju. |
| |
| Nivoi testosterona |
| |
| Kod bolesnika sa bubrežnom bolešću u krajnjoj fazi (ESRD) nivoi testosterona su često niži od raspona normalnih vrijednosti. U |
| kliničkom ispitivanju bolesnika sa ESRD na dijalizi, nivoi slobodnog testosterona su se poslije 6 mjeseci terapije smanjili u |
| prosjeku za 31,3% u grupi koja je primala lijek Mimpara®, odnosno za 16,3% u grupi koja je primala placebo. Otvoreno proširenje |
| ove studije pokazalo je da nema dodatnog smanjenja koncentracije slobodnog i ukupnog testosterona u periodu od 3 godine kod |
| pacijenata na terapiji lijekom Mimpara®. Klinički značaj ovakvih opadanja nivoa testosterona u serumu ostaje nepoznat. |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Pošto kod bolesnika sa umjerenom do teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasifikacija) postoji mogućnost da se jave 2 do 4 |
| puta viši nivoi sinakalceta u plazmi, kod ovih bolesnika Mimpara® mora da se upotrebljava oprezno, a terapija mora da se odvija |
| pod strogim nadzorom (v. odjeljke 4.2 i 5.2). |
| |
| Laktoza |
| |
| Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemom netolerancije na galaktozu, Lap laktaznim sindromom ili sa malapsorpcijom |
| glukoze/galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lijek. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Efekti drugih ljekova na sinakalcet |
| |
| Enzim CYP3A4 djelimično metaboliše sinakalcet. Istovremena primjena ketokonazola, moćnog inhibitora CYP3A4, u dozi od 200 mg dva |
| puta na dan, dovela je do približno dvostrukog rasta nivoa sinakalceta. Može da bude neophodno prilagođavanje doze lijeka |
| Mimpara® ukoliko bolesnik koji prima lijek Mimpara® započne ili prekine terapiju snažnim inhibitorom (npr. ketokonazol, |
| itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir) ili induktorom (npr. rifampicin) ovog enzima (v. odjeljak 4.4). |
| |
| In vitro podaci ukazuju na to da se sinakalcet u izvjesnoj mjeri metaboliše i posredstvom CYP1A2. Pušenje indukuje CYP1A2; uočeno |
| je da je kod pušača klirens sinakalceta 36-38% veći nego kod nepušača. Efekat inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamina, |
| ciprofloksacina) na nivoe sinakalceta u plazmi nije ispitivan. Ako bolesnik počne da puši ili ostavi pušenje, ili ako istovremeno |
| počne ili prestane da prima snažne inhibitore CYP1A2, potrebno je podešavanje doze. |
| |
| Kalcijum karbonat: Istovremena primjena kalcijum karbonata (1500 mg jednokratno) nije mijenjala farmakokinetiku sinakalceta. |
| |
| Sevelamer: Istovremena primjena sevelamera (2400 mg tri puta dnevno) nije uticala na farmakokinetiku sinakalceta. |
| |
| Pantoprazol: Istovremena primjena pantoprazola (80 mg jednom dnevno) nije mijenjala farmakokinetiku sinakalceta |
| |
| Efekti sinakalceta na druge ljekove |
| |
| Ljekovi koji se metabolišu posredstvom odgovarajućih izoenzima citohroma P450: Sinakalcet je snažan inhibitor CYP2D6. Kad se |
| Mimpara® daje istovremeno sa individualno titriranim supstancama uskog terapijskog indeksa, koje metaboliše pretežno CYP2D6 (npr. |
| flekainid, propafenon, metoprolol, dezipramin, nortriptilin, klomipramin), može se pokazati neophodnim podešavanje doze tih |
| ljekova (v. odjeljak 4.4). |
| |
| Dezipramin: Istovremena primjena doze od 90 mg sinakalceta jednom dnevno i 50 mg dezipramina, tricikličnog antidepresiva koji |
| prvenstveno metaboliše CYP2D6, značajno je povećavala izloženost dezipraminu, odnosno za 3,6 puta (90% CI 3.0, 4.4) kod bolesnika |
| sa ekstenzivnim CYP2D6 metabolizmom. |
| |
| Varfarin: Ponovljene oralne doze sinakalceta nijesu uticale na farmakokinetiku ili farmakodinamiku varfarina (na osnovu |
| protrombinskog vremena i faktora VII koagulacije). |
| |
| Odsustvo efekta sinakalceta na farmakokinetiku R- i S-varfarina, kao i odsustvo autoindukcije nakon višekratne primjene kod |
| bolesnika, ukazuju da kod ljudi sinakalcet nije induktor CYP3A4, CYP1A2 ili CYP2C9. |
| |
| Midazolam: Istovremena primjena sinakalceta (90 mg) sa oralno primijenjenim midazolamom (2 mg), CYP3A4 i CYP3A5 substratom, nije |
| uticala na promjenu farmakokinetike midazolama. Ovi podaci ukazuju da sinakalcet ne utiče na farmakokinetiku onih klasa ljekova |
| koji se metabolišu uz pomoć CYP3A4 i CYP3A5, kao što su neki imunosupresivi, uključujući ciklosporin i takrolimus. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Nema kliničkih podataka o upotrebi sinakalceta kod trudnica. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na neposredna štetna dejstva |
| lijeka na trudnoću, porođaj i postnatalni razvoj. U ispitivanjima na skotnim kunićima i pacovima nije registrovana |
| embrionalna/fetalna toksičnost, uz izuzetak smanjene tjelesne težine fetusa pacova pri primjeni doza koje su praćene toksičnim |
| efektima kod majki (v. odjeljak 5.3). Mimpara® se može upotrijebljavati u trudnoći samo pod uslovom da očekivana terapijska |
| korist opravdava potencijalni rizik za fetus. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se sinakalcet izlučuje u mlijeko dojilje. Sinakalcet se izlučuje u mlijeko ženki pacova koje doje, u visokoj |
| koncentraciji u mlijeku u odnosu na plazmu. Tek na osnovu pažljive procjene odnosa koristi i rizika može se donijeti odluka o |
| tome da li da se prekine dojenje ili da se obustavi terapija lijekom Mimpara®. |
| |
| Fertilitet |
| |
| Nema kliničkih podataka o uticaju sinakalceta na fertilitet. Nije bilo uticaja na fertilitet u okviru studija na životinjama. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu vršena ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim neke od neželjenih |
| reakcija mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama (v. odjeljak 4.8) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sekundarni hiperparatireoidizam |
| |
| Podaci kontrolisanih ispitivanja koje uključuju 656 bolesnika koji su primali lijek Mimpara® i 470 bolesnika koji su primali |
| placebo tokom 6 mjeseci. Najčešće neželjene reakcije bile su muka i povraćanje, registrovani kod 31% bolesnika koji su primali |
| lijek Mimpara® i kod 19% bolesnika u placebo grupi, i respektivno kod 27% bolesnika koji su primali lijek Mimpara® i kod 15% |
| bolesnika u placebo grupi. Kod većine bolesnika su po težini muka i povraćanje bili blagi do umjereni i prolaznog karaktera. |
| Glavni razlozi za prekid terapije zbog neželjenih efekata bili su uglavnom muka (1% u placebo grupi; 5% u grupi sinakalcet) i |
| povraćanje (<1% placebo; 4% sinakalcet). |
| |
| Neželjene reakcije, za koje se smatra da se potencijalno mogu dovesti u vezu sa terapijom sinakalcetom, na osnovu najosnovanije |
| procjene uzročno-posljedične veze, a registrovani češće nego pri primjeni placeba u dvostruko-slijepim kliničkim ispitivanjima, |
| navode se po sljedećim kategorijama: |
| |
| veoma česte (>1/10), česte (>1/100, <1/10), povremene (>1/1000, <1/100), rijetke (>1/10 000, <1/1000), veoma rijetke (<10 000). |
| |
| Poremećaji imunog sistema |
| |
| Povremene: reakcije preosjetljivosti |
| |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Česte: anoreksija |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Česte: vrtoglavica, parestezija |
| |
| Povremene: konvulzije |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Veoma česte: muka, povraćanje |
| |
| Povremene: dispepsija, dijareja |
| |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| Česte: osip |
| |
| Mišićno–skeletni, koštani i poremećaji vezivnog tkiva |
| |
| Česte: mijalgija |
| |
| Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene |
| |
| Česte: astenija |
| |
| Ispitivanja |
| |
| Česte: hipokalcijemija (v. odjeljak 4.4), smanjeni nivoi testosterona (v. odjeljak 4.4) |
| |
| Karcinom paratireoidee i primarni hiperparatireoidizam |
| |
| Bezbjednosni profil lijeka Mimpara® kod ovih populacija bolesnika je po pravilu sličan profilu koji se srijeće kod bolesnika sa |
| hroničnom bolešću bubrega. Veoma česte neželjene reakcije kod ovih populacija bolesnika bili su muka i povraćanje. Napadi su je |
| javljali rijetko. |
| |
| Postmarketinško iskustvo |
| |
| Sljedeći neželjeni efekti su primijećeni u toku postmarketinškog praćenja primjene lijeka Mimpara čija se učestalost ne može |
| utvrditi iz raspoloživih podataka: |
| |
| - u toku postmarketinškog praćenja bezbjednosti, opisani su izolovani, idiosinkratski slučajevi hipotenzije i/ili pogoršanje |
| srčane insuficijencije kod pacijenata na terapiji sinakalcetom sa oštećenom srčanom funkcijom. |
| |
| - alergijske reakcije, uključujući angioedem i urtikariju |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doze titrirane čak do 300 mg jednom dnevno bile su bezbjedno primjenjivane kod bolesnika na dijalizi. |
| |
| Predoziranje lijekom Mimpara® može da dovede do hipokalcijemije. U slučaju predoziranja, bolesnika treba kontrolisati na znakove |
| i simptome hipokalcijemije, a primjenjuje se simptomatska i suportivna terapija. Pošto se sinakalcet u visokom stepenu vezuje za |
| proteine, hemodijaliza nije djelotvorna terapija u slučaju predoziranja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Homeostaza kalcijuma, antiparatireoidni ljekovi |
+---------------------------------------------+---------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | H05BX01 |
+---------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Receptori osjetljivi na kalcijum koji se nalaze na površini glavnih ćelija paratireoidne žlezde su ključni regulator sekrecije |
| PTH. Sinakalcet je kalcimimetik, agens koji direktno snižava nivoe PTH tako što povećava osjetljivost ovih receptora prema |
| ekstracelularnom kalcijumu. Snižavanje nivoa PTH praćeno je istovremenim smanjivanjem nivoa kalcijuma u serumu. |
| |
| Redukcije nivoa PTH su u korelaciji sa koncentracijom sinakalceta. |
| |
| Poslije dostizanja ravnotežne koncentracije, koncentracije kalcijuma u serumu ostaju nepromijenjene duž čitavog intervala |
| doziranja. |
| |
| Sekundarni hiperparatireoidizam |
| |
| Tri šestomjesečna, dvostruko–slijepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja sprovedena su kod bolesnika sa ESRD na dijalizi, |
| sa nekontrolisanim sekundarnim HPT (n=1136). Demografske karakteristike na početku ispitivanja odgovarale su populaciji bolesnika |
| na dijalizi sa sekundarnim HPT. Srednje koncentracije iPTH su, u sva tri ispitivanja na početku bile 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 |
| pmol/l) u grupi na sinakalcetu, odnosno na placebu. Na početku ispitivanja je 66% bolesnika primalo sterole vitamina D, a više od |
| 90% je primalo ljekove za vezivanje fosfata. Za razliku od bolesnika na placebu koji su zbrinjavani na standardni način, kod |
| bolesnika koji su dobijali sinakalcet registrovana su značajna smanjenja vrijednosti iPTH, serumskog proizvoda kalcijum–fosfor |
| (Ca x P), kalcijuma i fosfora, a rezultati u sva tri ispitivanja su bili ujednačeni. U sva tri ispitivanja postignut je primarni |
| cilj (udio bolesnika sa iPTH ≤250 pg/ml (≤26,5 pmol/l)) i to kod 41%, 46% i 35% bolesnika koji su primali sinakalcet, dok su u |
| grupi na placebu te vrijednosti iznosile 4%, 7% i 6%. Kod približno 60% bolesnika liječenih sinakalcetom ostvareno je smanjenje |
| nivoa iPTH za ≥30%, a efekat je bio ujednačen za čitav spektar polaznih vrijednosti nivoa iPTH. Srednje vrijednosti smanjenja |
| serumskog Ca x P, kalcijuma i fosfora bile su 14%, 7%, odnosno 8%. |
| |
| Smanjenja nivoa iPTH i Ca x P održali su se do čak 12 mjeseci poslije terapije. Sinakalcet je snižavao nivoe iPTH i Ca x P, |
| kalcijuma i fosfora nezavisno od vrijednosti iPTH ili Ca x P na početku ispitivanja, modaliteta dijalize (PD prema HD), trajanja |
| dijalize i nezavisno od toga da li su korišćeni steroli vitamina D. |
| |
| Smanjenja nivoa PTH bila su praćena redukcijama markera metabolizma kosti koje nisu bile statistički značajne (alkalne fosfataze |
| specifične za kosti, N-telopeptid, životni ciklus kosti i fibroze kosti). U post-hok analizama podataka akumuliranih na osnovu |
| šestomjesečnih i 12-mjesečnih kliničkih ispitivanja, Kaplan-Meierove procjene za frakturu kosti i paratireoidektomiju bile su, u |
| odnosu na kontrolnu grupu, niže u grupi sinakalcet. |
| |
| Istraživačke studije kod bolesnika sa hroničnom bolešću bubrega (CKD) i sekundarnim HPT koji nijesu na dijalizi, malobrojni |
| podaci kratkoročnih ispitivanja su ukazali na to da je sinakalcet snižavao nivoe PTH u sličnom obimu kao kod bolesnika sa ESRD i |
| sekundarnim HPT koji su na dijalizi. Treba, međutim, istaći da efikasnost, bezbjednost, optimalne doze i ciljevi terapije nijesu |
| utvrđeni za bolesnike sa renalnom insuficijencijom kojima tek predstoji dijaliza. Ove studije pokazuju da kod bolesnika sa CKD, |
| koji nijesu na dijalizi a uzimaju sinakalcet, u odnosu na bolesnike sa ESRD koji su na dijalizi i uzimaju sinakalcet, postoji |
| povećan rizik za hipokalcijemiju, što bi moglo biti posljedica nižih početnih nivoa kalcijuma i/ili prisustva zaostale funkcije |
| bubrega. |
| |
| Karcinom paratireoidee i primarni hiperparatireoidizam |
| |
| U ključnom ispitivanju je 46 bolesnika (29 sa karcinomom paratireoidee i 17 sa primarnim HPT (neuspjela ili kontraindikovana |
| paratireoidektomija) primalo sinakalcet do oko 3 godine (u prosjeku 328 dana kod bolesnika sa karcinomom paratireoidee i u |
| prosjeku 347 dana kod pacijenata sa primarnim HPT). Sinakalcet je primjenjivan u dozama u rasponu od 30 mg dvaput dnevno do 90 mg |
| četiri puta na dan. Primarna krajnja tačka ispitivanja bila je redukcija serumskog kalcijuma od ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Kod |
| bolesnika sa karcinomom paratireoidee, srednji nivo serumskog kalcijuma opao je sa 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (sa 3,5 mmol/l na 3,1 |
| mmol/l) dok kod bolesnika sa primarnim HPT, srednji nivo serumskog kalcijuma opao je sa 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (sa 3,2 mmol/l |
| na 2,6 mmol/l). Kod 18 od 29 bolesnika (62%) sa karcinomom paratireoidee i 15 od 17 bolesnika (88%) sa primarnim HPT ostvarena je |
| redukcija serumskog kalcijuma od ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | 5.2. Farmakokinetički podaci | |
| | | |
| | Absorpcija | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Posle oralne primjene lijeka Mimpara , maksimalna koncentracija | |
| | sinakalceta u plazmi postiže se za oko 2-6 sati. | |
| | | |
| | Na osnovu poređenja između ispitivanja, procenjeno je da je apsolutna | |
| | bioraspoloživost sinakalceta u uslovima gladovanja oko 20-25%. | |
| | Uzimanje lijeka Mimpara sa hranom povećava bioraspoloživost | |
| | sinakalceta za oko 50-80%. Povećanja koncentracije sinakalceta u | |
| | plazmi su slična, nezavisno od sadržaja masti u obroku. | |
| | | |
| | Kod doza većih od 200 mg, apsorpcija je bila saturisana vjerovatno | |
| | zbog slabe rastvorljivosti. | |
| | | |
| | Distribucija | |
| | | |
| | Volumen distribucije je veliki (oko 1000 litara), što ukazuje na | |
| | ekstenzivnu distribuciju. Sinakalcet se vezuje otprilike 97% za | |
| | proteine plazme i minimalno distribuira u crvena krvna zrnca. | |
| | | |
| | Nakon absorpcije, koncentracije sinakalceta opadaju bifazno, sa | |
| | inicijalnim poluvremenom eliminacije od oko 6 sati i krajnjim | |
| | poluvremenom eliminacije od 30 do 40 sati.Ravnotežne koncentracije | |
| | lijeka postižu se u roku od 7 dana, uz minimum akumulacije. | |
| | Farmakokinetika sinakalcenta se ne mijenja vremenom. | |
| | | |
| | Biotransformacija | |
| | | |
| | Sinakalcet metaboliše više enzima, uglavnom CYP3A4 i CYP1A2 (doprinos | |
| | CYP1A2 nije klinički okarakterisan). Najveći broj metabolita u | |
| | cirkulaciji su neaktivni. | |
| | | |
| | Prema in vitro podacima, sinakalcet je snažan inhibitor CYP2D6, s tim | |
| | što pri koncentracijama koje se klinički dostižu ne inhibiše ostale | |
| | CYP enzime, uključujući CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, | |
| | niti indukuje CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. | |
| | | |
| | Eliminacija | |
| | | |
| | Poslije davanja radioizotopom obeležene doze od 75 mg zdravim | |
| | dobrovoljcima, sinakalcet se brzo i u velikoj mjeri metabolisao | |
| | oksidacijom, poslije koje je uslijedila konjugacija. Izlučivanje | |
| | metabolita putem bubrega bilo je dominantni put eliminacije | |
| | radioaktivnosti. Približno 80% unjete doze se izluči urinom, a 15% | |
| | fecesom. | |
| | | |
| | Linearnost/Ne-linearnost | |
| | | |
| | PIK i Cmax sinakalceta rastu otprilike linearno u okviru primijenjene | |
| | doze od 30 do 180 mg jednom dnevno. | |
| | | |
| | Odnos farmakokinetika/farmakodinamika | |
| | | |
| | Brzo nakon doziranja, PTH počinje da opada do minimuma koji dostiže | |
| | za 2 do 6 sati nakon primjenjene doze, u skladu sa Cmax sinakalceta. | |
| | Nakon toga, kako nivo sinakalceta opadaju, nivo PTH raste do 12 sati | |
| | poslije doziranja i zatim supresija PTH nivoa ostaje otprilike | |
| | konstantna do kraja jednodnevnog doznog intervala. Nivoi PTH u okviru | |
| | kliničkih studija sa lijekom Mimpara su mjereni na kraju doznog | |
| | intervala. | |
| | | |
| | Osobe starije životne dobi: Nema klinički značajnih razlika u | |
| | farmakokinetici sinakalceta usljed životnog doba bolesnika. | |
| | | |
| | Insuficijencija bubrega: farmakokinetički profil sinakalceta kod | |
| | bolesnika sa blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega, kao | |
| | i kod bolesnika na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi, sličan je | |
| | profilu kod zdravih dobrovoljaca. | |
| | | |
| | Insuficijencija jetre: Blaga insuficijencija jetre nije upadljivo | |
| | uticala na farmakokinetiku sinakalceta. U poređenju sa osobama sa | |
| | normalnom funkcijom jetre, PIK sinakalceta bila je približno | |
| | dvostruko veća kod osoba sa umjerenom insuficijencijom i približno | |
| | četvorostruko veća kod osoba sa teškom insuficijencijom jetre. | |
| | Srednje poluvrijeme eliminacije sinakalceta je kod osoba sa umjerenom | |
| | i teškom insuficijencijom jetre produženo za 33%, odnosno 70%. | |
| | Insuficijencija jetre ne utiče ni na vezivanje sinakalceta za | |
| | proteine. Kako se doze titriraju individualno, za svakog bolesnika, | |
| | na osnovu parametara bezbjednosti i efikasnosti, za osobe sa | |
| | insuficijencijom jetre nijesu neophodna dodatna prilagođavanja | |
| | doziranja (v. odjeljke 4.2 i 4.4). | |
| | | |
| | Pol: Kod žena klirens sinakalceta može biti manji nego kod muškaraca. | |
| | Pošto se doze titriraju za svakog bolesnika, dodatna prilagođavanja | |
| | doze zbog pola nijesu neophodna. | |
| | | |
| | Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika sinakalceta je ispitivana | |
| | kod 12 pacijenata (uzrasta 6-17 godina) sa hroničnom bolešću bubrega | |
| | (CKD) koji su na dijalizi, nakon pojedinačne oralne doze od 15 mg. | |
| | Srednje vrijednosti AUC i Cmax (23,5 (opseg od 7,22 do 77,2) ng h/ml | |
| | za AUC i 7,26 (opseg od 1,80 do 17,4) ng/ml za Cmax) bile su u okviru | |
| | 30% srednjih vrijednosti AUC i Cmax dobijenih u studiji na zdravim | |
| | dobrovoljcima nakon pojedinačne doze od 30 mg (33,6 (opseg od 4,75 do | |
| | 66,9) ng h/ml za AUC i 5,42 (opseg od 1,41 do 12,7) ng/ml za Cmax). | |
| | Zbog ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata, mogućnost | |
| | veće izloženosti kod lakših/mlađih u odnosu na teže/starije | |
| | pedijatrijske pacijente za datu dozu sinakalceta se ne može | |
| | isključiti. Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata nakon | |
| | višestrukog doziranja nije ispitivana. | |
| | | |
| | Pušenje: Kod pušača je klirens sinakalceta veći nego kod nepušača, | |
| | vjerovatno kao posljedica CYP1A2-indukovanog metabolizma. Ako | |
| | bolesnik prestane ili počne da puši, može doći do promjene nivoa | |
| | sinakalceta u plazmi te može biti neophodno podešavanje doze. | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Preklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sinakalcet nije ispoljio teratogenost kod zečeva kada je davan u dozi koja iznosi, na osnovu PIK, 0,4 maksimalne humane doze za |
| sekundarni HPT (180 mg dnevno). Neteratogena doza kod pacova bila je, na osnovu PIK, 4,4 puta veća od maksimalne doze za |
| sekundarni HPT. Nije bilo dejstva na fertilitet u pacova ženskog i muškog pola izloženih dozi 4 puta većoj od humane doze od 180 |
| mg/dnevno (sigurnosne granice u maloj grupi bolesnika koji su primali maksimalnu kliničku dozu od 360 mg dnevno bile bi |
| najvjerovatnije polovina od gore navedene doze). |
| |
| Pri primjeni najviše doze kod skotnih pacova registrovano je blago smanjenje tjelesne mase i potrošnje hrane. Smanjena težina |
| fetusa registrovana je kod pacova pri dozama kada su ženke imale tešku hipokalcijemiju. Pokazalo se da je kod zečeva sinakalcet |
| prolazio kroz barijeru posteljice. |
| |
| Sinakalcet nije ispoljio ni genotoksični, ni kancerogeni potencijal. Sigurnosne granice na životinjskim modelima u toksikološkim |
| studijama su male zbog zapažene hipokalcijemije, zavisne od doze. Pojava katarakte i zamućenja sočiva registrovana je u |
| toksikološkim ispitivanjima pri ponovljenim dozama i ispitivanjima kancerogenosti kod glodara, s tim što ove pojave nijesu |
| zabilježene kod pasa ili majmuna, kao ni u kliničkim ispitivanjima u kojima je vršena kontrola pojave katarakte. Poznato je da se |
| kod glodara javlja katarakta kao posljedica hipokalcijemije. |
| |
| U in vitro ispitivanjima su vrijednosti IC₅₀ za transporter serotonina i K_(ATP) kanale bile 7, odnosno 12 puta veće od EC₅₀ za |
| receptor osjetljiv na kalcijum, dobijene pod istim eksperimentalnim uslovima. Klinički značaj nije poznat, s tim što se ne može |
| isključiti mogućnost da sinakalcet djeluje i na ove sekundarne ciljeve. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete |
| |
| Preželatinizovani skrob (kukuruzni) |
| |
| Mikrokristalna celuloza |
| |
| Povidon |
| |
| Krospovidon |
| |
| Magnezijum stearat |
| |
| Silicijum dioksid koloidni, bezvodni |
| |
| Film kojim su obložene tablete |
| |
| Karnauba vosak |
| |
| Opadry II green: (Laktoza monohidrat, hipromeloza, titan dioksid (E171) gliceroltriacetat, boja indigo karmin (E132), gvožđe |
| oksid žuti (E172) |
| |
| Opadry clear: (Hipromeloza, makrogol) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4 godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aclar/PVC /PVAc/aluminijumski blister sadrži 14 tableta. Kutija sa 2 blistera (28 tableta). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| PharmaSwiss d.s.d.. |
| |
| Rimski Trg 16 |
| |
| 81000 Podgorica |
| |
| Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mimpara^(®) film-tablete ,30 mg,28 tableta: 2030/12/90 - 1379 |
| |
| Mimpara^(®) film-tablete, 60 mg, 28 tableta: 2030/12/93 - 1380 |
| |
| Mimpara^(®) film-tablete, 90 mg, 28 tableta: 2030/12/87 - 1381 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mimpara^(®) film-tablete ,30 mg,28 tableta: 17.07.2012 |
| |
| Mimpara^(®) film-tablete, 60 mg, 28 tableta: 17.07.2012 |
| |
| Mimpara^(®) film-tablete, 90 mg, 28 tableta: 17.07.2012 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jul, 2012. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+