Milgamma uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Milgamma 100, 100 mg + 100 mg, obložena tableta
INN: benfotiamin, piridoksin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna obložena tableta sadrži:
Aktivne supstance:
Benfotiamin (derivat vitamina B₁ rastvorljiv u mastima) 100 mg
Piridoksin hidrohlorid (vitamin B₆) 100 mg
Ekscipijens sa potvrđenim dejstvom: saharoza
Jedna obložena tableta sadrži 92,4 mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta.
Bijela, obložena tableta, glatke površine.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sistemske neurološke bolesti uzrokovane dokazanom deficijencijom
vitamina B₁ i B₆.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Ukoliko nije drugačije propisano, odrasli treba da uzimaju 1 obloženu
tabletu lijeka Milgamma 100 na dan. U akutnim stanjima ova doza se može
povećati poslije konsultacije sa ljekarom do doze od 1 obložene tablete
lijeka Milgamma 100, 3 puta na dan.
Način primjene
Obložene tablete se uzimaju sa dovoljnom količinom tečnosti.
Najkasnije poslije četiri nedjelje ljekar treba da odluči da li je ova
povećana doza vitamina B₆ i B₁ (1 obložena tableta lijeka Milgamma 100,
3 puta na dan) i dalje neophodna. Kad je to moguće, dozu treba smanjiti
na 1 obloženu tabletu lijeka Milgamma 100 na dan, kako bi se smanjio
rizik od neuropatija udruženih sa vitaminom B₆.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance (tiamin, benfotiamin, piridoksin
hidrohlorid) ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Primjena lijeka Milgamma 100 je kontraindikovana tokom trudnoće i
laktacije (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena lijeka Milgamma 100 tokom perioda dužeg od 6 mjeseci može da
izazove neuropatije.
Lijek Milgamma 100 sadrži saharozu i natrijum.
Pacijenti sa veoma rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na
fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom
saharaza-izomaltaze, ne treba da uzimaju lijek Milgamma 100.
Od pacijenata treba prije primjene lijeka Milgamma 100 uzeti anamnezu o
ranijim alergijskim reakcijama.
Lijek Milgamma 100 sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jedinici
doziranja, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Terapijske doze vitamina B₆ mogu da smanje dejstvo L-dope.
Istovremena primjena antagonista piridoksina (npr. hidralazin,
izonijazid (INH), D-peniciliamin, cikloserin), alkohola ili oralnih
sredstava za kontracepciju koja sadrže estrogen tokom dužeg vremenskog
perioda, može da dovede do deficijencije vitamina B₆.
5-fluoruracil deaktivira tiamin s obzirom da 5-fluoruracil kompetitivno
inhibira fosforilaciju tiamina u tiamin difosfat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Tokom trudnoće, preporučeni dnevni unos vitamina B₁ je 1,2 mg u drugom
trimestru i 1,3 mg u trećem trimestru, a vitamina B₆ je 1,9 mg od
četvrtog mjeseca. Tokom trudnoće, ove doze se mogu prekoračiti samo
ukoliko pacijent ima dokazanu deficijenciju vitamin B₁ i B₆, pošto
bezbjednost primjene većih doza od preporučenih dnevnih doza još uvijek
nije dokazana.
Dojenje
Tokom dojenja, preporučeni dnevni unos vitamina B₁ je 1,3 mg i vitamin
B₆ je 1,9 mg.
Vitamini B₁ i B₆ prolaze u majčino mlijeko.
Velike doze vitamina B₆ mogu da inhibiraju proizvodnju mlijeka.
Odluku o primjeni ovog lijeka tokom trudnoće i dojenja treba donijeti
ljekar tek nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Milgamma 100 nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Korišćeni su sljedeći termini za učestalost neželjenih reakcija:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 i < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000)
Veoma rijetko (< 1/10 000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
Poremećaji imunskog sistema:
Veoma rijetko: U pojedinačnim slučajevima mogu se javiti reakcije
preosjetljivosti sa kožnim reakcijama (urtikarija, egzantem) i stanja
šoka.
Poremećaji nervnog sistema:
Učestalost nije poznata: Dugotrajna upotreba tokom perioda dužeg od šest
mjeseci može da izazove periferne senzorne neuropatije (vidjeti dio
4.4).
Gastrointestinalni poremećaji:
Veoma rijetko: U kliničkim studijama su u pojedinačnim slučajevima
dokumentovani gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina i druge
gastrointestinalne tegobe. Međutim, njihova učestalost se nije značajno
razlikovala u odnosu na grupe tretirane placebom. Uzročni odnos sa
vitaminima B₁ i/ili B₆ nije dovoljno razjašnjen i može da bude
dozno-zavistan.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
a) Simptomi predoziranja
Zbog širokog terapijskog spektra ne treba očekivati nikakve
manifestacije predoziranja tokom oralne primjene benfotiamina. Visoke
doze vitamina B₆ mogu da dovedu do neurotoksičnih efekata pri
kratkotrajnoj upotrebi (doze preko 1 g/dan).
Takođe, doze od 100 mg na dan mogu da dovedu do neuropatija kada se
uzimaju tokom perioda dužeg od 6 mjeseci.
Predoziranje se obično manifestuje u obliku senzornih polineuropatija,
eventualno sa ataksijom. Ekstremno visoke doze mogu da dovedu do
konvulzija. Kod novorođenčadi i male djece mogu da se jave visoka
sedacija, hipotonija i respiratorni poremećaji (dispneja, apneja).
b) Terapija usljed predoziranja
Ukoliko je uzeta akutna doza piridoksin hidrohlorida veća od 150 mg/kg
tjelesne težine, preporučuje se izazivanje povraćanja i primjena
aktivnog uglja. Povraćanje je najefikasnije tokom prvih 30 minuta od
uzimanja, a mogu biti potrebne i intenzivne medicinske mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Vitamin B₁ u kombinaciji sa vitaminom B₆
ATC kod: A11DB..
Zadovoljavanje potreba Vitamin B₁ i njegovi fosforilisani derivati
široko su rasprostranjeni u biljnim i životinjskim kraljevstvima. Biljke
i neki mikroorganizmi su autotrofni. Ljudska bića su tiamin-heterotropni
organizmi kod kojih količina vitamina B₁ u tijelu dostiže približno 30
mg. Zbog velike brzine njegovog metabolizma i ograničenih skladišta,
tiamin treba uzimati u dovoljnim količinama kako bi se podmirile dnevne
potrebe. Deficijencija vitamina B₁ se često sreće kod adolescenata,
alkoholičara, starijih osoba, pacijenata na hemodijalizi, poslije
gastrointestinalnih operacija kao i poslije dužih perioda
pothranjenosti, malnutricije ili parenteralne ishrane. Minimalne potrebe
za tiaminom kod ljudi su 0.2 – 0.3 mg/1000 kcal.
Da bi se izbjegla deficijencija tiamina, preporučeni dnevni unos
vitamina B₁ kod muškaraca se kreće između 1.3 i 1.5 mg na dan odnosno
između 1.1 i 1.3 mg na dan kod žena. Tokom trudnoće je potrebna dodatna
količina od 0.3 mg odnosno 0.5 mg na dan u periodu laktacije.
Piridoskin, piridoksal i piridoksamin nalaze se u velikim količinama u
biljkama i proizvodima životinjskog porijekla. Sadržaj vitamina B₆ u
ljudskom tijelu je 40 - 150 mg, dok dnevna bubrežna ekskrecija iznosi
1.7 - 2.6 mg, a stopa metabolizma 2.2 - 2.4%. Potrebe zavise od
metabolizma proteina i povećavaju se sa unosom proteina. Da bi se
izbjegla deficijencija, dnevne potrebe za vitaminom B₆ kod muškaraca
iznose 2.3 mg na dan, a kod žena 2.0 mg na dan. Tokom trudnoće je
potrebna dodatna količina od 1.0 mg na dan, odnosno 0.6 mg na dan tokom
perioda laktacije.
Klinički podaci
Prema dijetetskim izvještajima, vitamini B₁ i B₆ su dva najvažnija
vitamina B kompleksa. Potrebe organizma za tiaminom su vezane za
metabolizam ugljenih hidrata i izražavaju se u vidu ukupnog unosa
kalorija. Preporučene količine u hrani (RDA) iznose 0.5 mg na svakih
1000 kalorija, uz minimalni dnevni unos od 1 mg čak i kod onih osoba
koje unose manje od 2000 kalorija na dan.
Normalne vrijednosti tiamina u ukupnoj krvi su veoma varijabilne.
Urinarna ekskrecija tiamina predstavlja indeks nedavnog unosa sa hranom.
Urinarna ekskrecija kod odraslih je obično > 66 µg/g kreatinina, dok
vrijednosti ispod 27 µg/g kreatinina ukazuju na deficijenciju. Takođe,
“test opterećenja tiaminom” podrazumijeva mjerenje tiamina izlučenog u
urinu tokom 4 sata poslije doze od 5mg. Ekskrecija < 20 µg ukazuje na
deficijenciju. Procjena nivoa tiamina u serumu ne omogućava odgovarajuće
rezultate vezane samo za status tiamina.
Preporučena dnevna količina (RDA) piridoksina je zasnovana na unosu
proteina. Za određivanje stanja vitamina B₆ potrebno je ispitivanje
vitamina B₆ u plazmi ili eritrocitima kao i mjerenje ekskrecije
4-piridoksina u urinu. Osim toga, procjena aktivnosti eritrocitne
glutaminske transaminaze oksal-sirćetne kiseline (EGOT) je pogodna za
utvrđivanje deficijencije vitamina B₆ bez stimulacije dodavanjem
piridoksal-5’-fosfata.
Deficijencija se često može dokazati biohemijskim metodama kod
adolescenata, starijih osoba, slučajeva hroničnog alkoholizma, nakon
dužeg perioda neuhranjenosti i malnutricije, nakon smanjenja tjelesne
težine i produžene parenteralne ishrane.
Indikacije nedostatka vitamina B₁ uključuju, između ostalog, snižene
koncentracije tiamina u cijeloj krvi i plazmi (normalna vrijednost:
između 2 i 4 μg/100 ml), smanjeno izlučivanje tiamina u urinu, pad nivoa
transketolaze i povećanje transketolaza aktivacionog koeficijenta kod
eritrocita.
Indikacije nedostatka vitamin B₆ uključuju, između ostalog, povećanje
izlučivanja ksanturena nakon unosa triptofana, smanjeno izlučivanje
4-piridoksinske kiseline, smanjen nivo piridoksina i piridoksinske
kiseline u serumu (normalna vrijednost: u prosjeku 1.2 μg/100 ml),
povišen aktivacioni koeficijent glutamatno oksaloacetične transaminaze
crvenih krnih zrnaca.
Vitamin B₁ je esencijalna supstanca. Kao derivat vitamina B₁ (tiamin)
rastvorljiv u mastima, benfotiamin se u organizmu fosforiliše u biološki
aktivan tiamin difosfat (TDP) i tiamin trifosfat (TTP).
Kao koenzim, TDP utiče na važne funkcije metabolizma ugljenih hidrata.
On predstavlja koenzim piruvat dekarboksilaze, 2-oksoglutarat
dehidrogenaze i transketolaze. U ciklusu pentoza fosfata TDP učestvuje u
transferu aldehidnih grupa.
U svom fosforilisanom obliku (piridoksal 5'-fosfat, PALP), vitamin B₆
predstavlja koenzim jednog broja enzima koji utiču na čitav
neoksidativni metabolizam aminokiselina. Putem dekarboksilacije, one
učestvuju u formiranju fiziološki aktivnih amina (npr. adrenalina,
histamina, serotonina, dopamina, tiramina), preko transaminacije u
anaboličkim i kataboličkim metaboličkim procesima (npr.
glutamat-oksalacetat-transaminaza, glutamat-piruvat transaminaza,
γ-aminobuterna kiselina, α-ketoglutarat transaminaza), kao i kod
različitih tipova razgradnje i sinteze aminokiselina. Vitamin B₆ utiče
na četiri različite tačke metabolizma triptofana. U vezi sa sintezom
hemoglobina, vitamin B₆ katalizuje formiranje α-amino-β-ketoadipinske
kiseline.
Značaj vitamina B₁ i B₆ za fiziološke funkcije i mogućnost ozbiljnih
posljedica njihovih deficijencija su dobro poznati i to predstavlja
osnovu za sprovođenje supstitucije zasnovane na dokazima. U ljudskom
nervnom sistemu, deficijencija vitamina B₁ odnosno B₆ može da dovede do
klinički relevantnih neuroloških poremećaja koji se mogu liječiti
supstitucijom ovih vitamina. Stanja koja nastaju usljed deficijencije
ovih vitamina su u vezi sa neurološkim poremećajima, uključujući i
neuropatije.
Obzirom na njihovu povezanost u metabolizmu, postoje interakcije između
vitamina B₁ i vitamina B₆ kao i sa ostalim vitaminima B kompleksa.
Analgetičko (anti-neuralgijsko) dejstvo oba vitamina je dokazano na
eksperimentalnim životinjskim modelima.
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Kod vitamina B₁ koji se uzima oralno pretpostavlja se da postoji
dvostruki mehanizam transporta koji je dozno zavistan, kao i aktivna
resorpcija do koncentracija ≤ 2 µmol i pasivna difuzija pri
koncentracijama ≥ 2 µmol.
Distribucija
Pretpostavlja se da se prolazak kroz intestinalnu mukozu odvija preko
prenosnog mehanizma, dok je transfer iz seroznih membrana u krv zavistan
od ATP-aze. Za apsorpciju je potrebno da se fosfatni ostaci odvoje od
fosforilisanih derivata tiamina uz pomoć fosfataza. Resorpcija je
najveća u duodenalnoj petlji, a manja u gornjem i centralnom delu tankog
crijeva.
Glavni proizvodi za izlučivanje su tiamin karboksilna kiselina, piramin,
tiamin i veliki broj do sada neidentifikovanih metabolita.
Poslije oralne primjene benfotiamina, dolazi do indukcije
defosforilacije u S-benzoiltiamin (SBT) u crijevima pod dejstvom
fosfataza. SBT je rastvorljiv u mastima, pa stoga ispoljava visok stepen
permeabilnosti. On se takođe resorbuje bez značajnije konverzije u
tiamin. Enzimska debenzoilacija u tiamin i biološki aktivne koenzime
dolazi tek u kasnijem stadijumu.
Komparativna ispitivanja su pokazala da se benfotiamin brže i bolje
apsorbuje i u većoj mjeri nego hidrosolubilni tiamin-hidrohlorid.
Poslije oralne primjene benfotiamina, aktivne koncentracije tiamina i
biološki aktivnih koenzima se nalaze u plazmi i centrifugiranim krvnim
ćelijama duže nego poslije primjene iste količine tiamin-hidrohlorida.
Dokazano je za benfotiamin da se iz dvije supstance (benfotiamin i
tiamin) u organizmu proizvode biološki aktivni koenzimi tiamin-difosfat
(TDP) i tiamin-trifosfat. Upotrebom auto-radiografskih snimaka cijelih
životinja uz upotrebu obilježenog benfotiamina, moglo je da se pokaže
prisustvo posebno visoke radioaktivnosti u krvi, jetri, bubrezima,
mišićima i mozgu.
Eliminacija
Vitamin B₆ i njegovi derivati se uglavnom brzo apsorbuju u gornjem
dijelu gastrointestinalnog trakta putem pasivne difuzije i izlučuju se u
roku od 2 do 5 sati. U plazmi se piridoksal 5-fosfat i piridoksal vezuju
za albumin. Transportni oblik je piridoksal. Radi prolaska kroz ćelijsku
membranu piridoksal 5-fosfat vezan za albumin se hidrolizuje u
piridoksal uz pomoć alkalne fosfataze.
Oba ova vitamina se uglavnom eliminišu putem urina. Oko 50% tiamina se
izlučuje u nepromijenjenom obliku ili su esterifikovani sulfatima.
Ostatke čini nekoliko metabolita u koje spadaju tiaminska kiselina,
metil-tiazol sirćetna kiselina i piramin. Iz enzimske transformacije
benfotiamina u tiamin nastaju benzojeva kiselina i hipurna kiselina.
Tiamin koji tako nastaje se tada može konvertovati u tiaminsku kiselinu,
metil-tiazol sirćetnu kiselinu i piramin.
Približno 74% intravenske doze piridoksina od 100 mg se izlučuje u urinu
u obliku različitih metabolita. Piridoksal se oksiduje u jetri i tako
proizvodi 4-piridoksinsku kiselinu koja čini 64% doze izlučene u urinu.
Srednje poluvrijeme eliminacije (t½) benfotiamina iz plazme je 3,6 h.
Poluvrijeme eliminacije piridoksin hidrohlorida je oko 2-5 sati poslije
oralne primjene. Biološki poluživot kako tiamina tako i piridoksina je
oko dvije nedjelje.
Na osnovu rezultata eksperimenata na životinjama, može se očekivati da
vitamin B₁ (ili benfotiamin) ima nociceptivni efekat. Pozitivan uticaj
na transketolaze kao faktor aktivacije dobro je poznat u terapiji
alkoholičara.
Efikasnost primjene visokih doza vitamin B₁ kod Wernicke-ove
encefalopatije, naglašena je i shvaćena kao indikacija djelovanja
vitamin na CNS. Sa druge strane, utvrđeno je da uz kontinuirano
izlaganje štetnom agensu, primjena vitamina B₁ nema uticaja. Vitamin B₆
ima uticaj na percepciju toplog i hladnog i ima pozitivan efekat u
slučaju otkazivanja motornih, senzitivnih i autonomnih nervnih vlakana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod životinja veoma visoke doze vitamina B₁ izazivaju bradikardije.
Takođe, mogu da se jave simptomi blokade vegetativnih ganglija i
završetaka motornih nervnih vlakana.
Dugotrajna terapija piridoksinom u visokim dozama može da dovede do
neurotoksičnih efekata. Oralna primjena 150-200 mg vitamina B₆
(piridoksin hidrohlorid) po kilogramu tjelesne težine na dan kod pasa
tokom perioda od 107 dana izazivala je ataksiju, mišićnu slabost,
poremećaje ravnoteže i degenerativne promjene aksona i mijelinskih
omotača. Takođe, tokom eksperimenata na životinjama javljale su se
konvulzije i poremećaji koordinacije poslije visokih doza vitamina B₆.
U uslovima kliničke primjene ne treba očekivati bilo kakve mutagene
efekte vitamina B₁ i B₆.
Dugoročne studije na životinjama vezane za tumorogeni potencijal
vitamina B₁ i B₆ nisu sprovedene.
Vitamin B₁ se aktivno transportuje u fetus. Koncentracije u fetusu i kod
novorođenčadi su više od koncentracija vitamina B₁ kod majke.
Visoke doze vitamina B₁ nisu dovoljno ispitane u eksperimentima na
životinjama.
Vitamin B₆ može da prođe u placentu i koncentracije kod fetusa su više
nego koncentracije kod majke.
Vitamin B₆ nije adekvatno ispitan u eksperimentima na životinjama.
Studije embriotoksičnosti na pacovima ukazale su na teratogeni
potencijal.
Kod mužjaka pacova je primjena veoma visokih doza vitamina B₆ dovela do
poremećaja spermatogeneze.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete: silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; celuloza,
mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; povidon K 30; talk; parcijalni
gliceridi dugog lanca.
Obloga tablete: šelak; saharoza; kalcijum karbonat; talk; arapska guma;
skrob, kukuruzni; titanijum dioksid (E171); silicijum dioksid, koloidni,
bezvodni; povidon K 30; makrogol 6000; glicerol 85%; polisorbat 80;
montan glikol vosak.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister, gornja folija od čvrstog aluminijuma,
donja folija PVC/PVDC, koji sadrži 15 obloženih tableta.
Milgamma 100, obložena tableta, 30 x (100 mg + 100 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za lijek.
Milgamma 100, obložena tableta, 60 x (100 mg + 100 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera
(ukupno 60 obloženih tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“WORWAG PHARMA GMBH&CO.KG”, BÖBLINGEN, NJEMAČKA-DIO STRANOG DRUŠTVA
PODGORICA, Karađorđeva 4, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Milgamma 100, obložena tableta, 30 x (100 mg + 100 mg): 2030/24/1541 -
2920
Milgamma 100, obložena tableta, 60 x (100 mg + 100 mg): 2030/24/1542 -
2921
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 30.03.2010. za 30 tableta i 31.03.2010. godine za 60
tableta
Datum posljednje obnove dozvole: 18.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Milgamma 100, 100 mg + 100 mg, obložena tableta
INN: benfotiamin, piridoksin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna obložena tableta sadrži:
Aktivne supstance:
Benfotiamin (derivat vitamina B₁ rastvorljiv u mastima) 100 mg
Piridoksin hidrohlorid (vitamin B₆) 100 mg
Ekscipijens sa potvrđenim dejstvom: saharoza
Jedna obložena tableta sadrži 92,4 mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta.
Bijela, obložena tableta, glatke površine.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Sistemske neurološke bolesti uzrokovane dokazanom deficijencijom
vitamina B₁ i B₆.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Ukoliko nije drugačije propisano, odrasli treba da uzimaju 1 obloženu
tabletu lijeka Milgamma 100 na dan. U akutnim stanjima ova doza se može
povećati poslije konsultacije sa ljekarom do doze od 1 obložene tablete
lijeka Milgamma 100, 3 puta na dan.
Način primjene
Obložene tablete se uzimaju sa dovoljnom količinom tečnosti.
Najkasnije poslije četiri nedjelje ljekar treba da odluči da li je ova
povećana doza vitamina B₆ i B₁ (1 obložena tableta lijeka Milgamma 100,
3 puta na dan) i dalje neophodna. Kad je to moguće, dozu treba smanjiti
na 1 obloženu tabletu lijeka Milgamma 100 na dan, kako bi se smanjio
rizik od neuropatija udruženih sa vitaminom B₆.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance (tiamin, benfotiamin, piridoksin
hidrohlorid) ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Primjena lijeka Milgamma 100 je kontraindikovana tokom trudnoće i
laktacije (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena lijeka Milgamma 100 tokom perioda dužeg od 6 mjeseci može da
izazove neuropatije.
Lijek Milgamma 100 sadrži saharozu i natrijum.
Pacijenti sa veoma rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na
fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom
saharaza-izomaltaze, ne treba da uzimaju lijek Milgamma 100.
Od pacijenata treba prije primjene lijeka Milgamma 100 uzeti anamnezu o
ranijim alergijskim reakcijama.
Lijek Milgamma 100 sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jedinici
doziranja, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Terapijske doze vitamina B₆ mogu da smanje dejstvo L-dope.
Istovremena primjena antagonista piridoksina (npr. hidralazin,
izonijazid (INH), D-peniciliamin, cikloserin), alkohola ili oralnih
sredstava za kontracepciju koja sadrže estrogen tokom dužeg vremenskog
perioda, može da dovede do deficijencije vitamina B₆.
5-fluoruracil deaktivira tiamin s obzirom da 5-fluoruracil kompetitivno
inhibira fosforilaciju tiamina u tiamin difosfat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Tokom trudnoće, preporučeni dnevni unos vitamina B₁ je 1,2 mg u drugom
trimestru i 1,3 mg u trećem trimestru, a vitamina B₆ je 1,9 mg od
četvrtog mjeseca. Tokom trudnoće, ove doze se mogu prekoračiti samo
ukoliko pacijent ima dokazanu deficijenciju vitamin B₁ i B₆, pošto
bezbjednost primjene većih doza od preporučenih dnevnih doza još uvijek
nije dokazana.
Dojenje
Tokom dojenja, preporučeni dnevni unos vitamina B₁ je 1,3 mg i vitamin
B₆ je 1,9 mg.
Vitamini B₁ i B₆ prolaze u majčino mlijeko.
Velike doze vitamina B₆ mogu da inhibiraju proizvodnju mlijeka.
Odluku o primjeni ovog lijeka tokom trudnoće i dojenja treba donijeti
ljekar tek nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Milgamma 100 nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Korišćeni su sljedeći termini za učestalost neželjenih reakcija:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 i < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000)
Veoma rijetko (< 1/10 000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
Poremećaji imunskog sistema:
Veoma rijetko: U pojedinačnim slučajevima mogu se javiti reakcije
preosjetljivosti sa kožnim reakcijama (urtikarija, egzantem) i stanja
šoka.
Poremećaji nervnog sistema:
Učestalost nije poznata: Dugotrajna upotreba tokom perioda dužeg od šest
mjeseci može da izazove periferne senzorne neuropatije (vidjeti dio
4.4).
Gastrointestinalni poremećaji:
Veoma rijetko: U kliničkim studijama su u pojedinačnim slučajevima
dokumentovani gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina i druge
gastrointestinalne tegobe. Međutim, njihova učestalost se nije značajno
razlikovala u odnosu na grupe tretirane placebom. Uzročni odnos sa
vitaminima B₁ i/ili B₆ nije dovoljno razjašnjen i može da bude
dozno-zavistan.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
a) Simptomi predoziranja
Zbog širokog terapijskog spektra ne treba očekivati nikakve
manifestacije predoziranja tokom oralne primjene benfotiamina. Visoke
doze vitamina B₆ mogu da dovedu do neurotoksičnih efekata pri
kratkotrajnoj upotrebi (doze preko 1 g/dan).
Takođe, doze od 100 mg na dan mogu da dovedu do neuropatija kada se
uzimaju tokom perioda dužeg od 6 mjeseci.
Predoziranje se obično manifestuje u obliku senzornih polineuropatija,
eventualno sa ataksijom. Ekstremno visoke doze mogu da dovedu do
konvulzija. Kod novorođenčadi i male djece mogu da se jave visoka
sedacija, hipotonija i respiratorni poremećaji (dispneja, apneja).
b) Terapija usljed predoziranja
Ukoliko je uzeta akutna doza piridoksin hidrohlorida veća od 150 mg/kg
tjelesne težine, preporučuje se izazivanje povraćanja i primjena
aktivnog uglja. Povraćanje je najefikasnije tokom prvih 30 minuta od
uzimanja, a mogu biti potrebne i intenzivne medicinske mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Vitamin B₁ u kombinaciji sa vitaminom B₆
ATC kod: A11DB..
Zadovoljavanje potreba Vitamin B₁ i njegovi fosforilisani derivati
široko su rasprostranjeni u biljnim i životinjskim kraljevstvima. Biljke
i neki mikroorganizmi su autotrofni. Ljudska bića su tiamin-heterotropni
organizmi kod kojih količina vitamina B₁ u tijelu dostiže približno 30
mg. Zbog velike brzine njegovog metabolizma i ograničenih skladišta,
tiamin treba uzimati u dovoljnim količinama kako bi se podmirile dnevne
potrebe. Deficijencija vitamina B₁ se često sreće kod adolescenata,
alkoholičara, starijih osoba, pacijenata na hemodijalizi, poslije
gastrointestinalnih operacija kao i poslije dužih perioda
pothranjenosti, malnutricije ili parenteralne ishrane. Minimalne potrebe
za tiaminom kod ljudi su 0.2 – 0.3 mg/1000 kcal.
Da bi se izbjegla deficijencija tiamina, preporučeni dnevni unos
vitamina B₁ kod muškaraca se kreće između 1.3 i 1.5 mg na dan odnosno
između 1.1 i 1.3 mg na dan kod žena. Tokom trudnoće je potrebna dodatna
količina od 0.3 mg odnosno 0.5 mg na dan u periodu laktacije.
Piridoskin, piridoksal i piridoksamin nalaze se u velikim količinama u
biljkama i proizvodima životinjskog porijekla. Sadržaj vitamina B₆ u
ljudskom tijelu je 40 - 150 mg, dok dnevna bubrežna ekskrecija iznosi
1.7 - 2.6 mg, a stopa metabolizma 2.2 - 2.4%. Potrebe zavise od
metabolizma proteina i povećavaju se sa unosom proteina. Da bi se
izbjegla deficijencija, dnevne potrebe za vitaminom B₆ kod muškaraca
iznose 2.3 mg na dan, a kod žena 2.0 mg na dan. Tokom trudnoće je
potrebna dodatna količina od 1.0 mg na dan, odnosno 0.6 mg na dan tokom
perioda laktacije.
Klinički podaci
Prema dijetetskim izvještajima, vitamini B₁ i B₆ su dva najvažnija
vitamina B kompleksa. Potrebe organizma za tiaminom su vezane za
metabolizam ugljenih hidrata i izražavaju se u vidu ukupnog unosa
kalorija. Preporučene količine u hrani (RDA) iznose 0.5 mg na svakih
1000 kalorija, uz minimalni dnevni unos od 1 mg čak i kod onih osoba
koje unose manje od 2000 kalorija na dan.
Normalne vrijednosti tiamina u ukupnoj krvi su veoma varijabilne.
Urinarna ekskrecija tiamina predstavlja indeks nedavnog unosa sa hranom.
Urinarna ekskrecija kod odraslih je obično > 66 µg/g kreatinina, dok
vrijednosti ispod 27 µg/g kreatinina ukazuju na deficijenciju. Takođe,
“test opterećenja tiaminom” podrazumijeva mjerenje tiamina izlučenog u
urinu tokom 4 sata poslije doze od 5mg. Ekskrecija < 20 µg ukazuje na
deficijenciju. Procjena nivoa tiamina u serumu ne omogućava odgovarajuće
rezultate vezane samo za status tiamina.
Preporučena dnevna količina (RDA) piridoksina je zasnovana na unosu
proteina. Za određivanje stanja vitamina B₆ potrebno je ispitivanje
vitamina B₆ u plazmi ili eritrocitima kao i mjerenje ekskrecije
4-piridoksina u urinu. Osim toga, procjena aktivnosti eritrocitne
glutaminske transaminaze oksal-sirćetne kiseline (EGOT) je pogodna za
utvrđivanje deficijencije vitamina B₆ bez stimulacije dodavanjem
piridoksal-5’-fosfata.
Deficijencija se često može dokazati biohemijskim metodama kod
adolescenata, starijih osoba, slučajeva hroničnog alkoholizma, nakon
dužeg perioda neuhranjenosti i malnutricije, nakon smanjenja tjelesne
težine i produžene parenteralne ishrane.
Indikacije nedostatka vitamina B₁ uključuju, između ostalog, snižene
koncentracije tiamina u cijeloj krvi i plazmi (normalna vrijednost:
između 2 i 4 μg/100 ml), smanjeno izlučivanje tiamina u urinu, pad nivoa
transketolaze i povećanje transketolaza aktivacionog koeficijenta kod
eritrocita.
Indikacije nedostatka vitamin B₆ uključuju, između ostalog, povećanje
izlučivanja ksanturena nakon unosa triptofana, smanjeno izlučivanje
4-piridoksinske kiseline, smanjen nivo piridoksina i piridoksinske
kiseline u serumu (normalna vrijednost: u prosjeku 1.2 μg/100 ml),
povišen aktivacioni koeficijent glutamatno oksaloacetične transaminaze
crvenih krnih zrnaca.
Vitamin B₁ je esencijalna supstanca. Kao derivat vitamina B₁ (tiamin)
rastvorljiv u mastima, benfotiamin se u organizmu fosforiliše u biološki
aktivan tiamin difosfat (TDP) i tiamin trifosfat (TTP).
Kao koenzim, TDP utiče na važne funkcije metabolizma ugljenih hidrata.
On predstavlja koenzim piruvat dekarboksilaze, 2-oksoglutarat
dehidrogenaze i transketolaze. U ciklusu pentoza fosfata TDP učestvuje u
transferu aldehidnih grupa.
U svom fosforilisanom obliku (piridoksal 5'-fosfat, PALP), vitamin B₆
predstavlja koenzim jednog broja enzima koji utiču na čitav
neoksidativni metabolizam aminokiselina. Putem dekarboksilacije, one
učestvuju u formiranju fiziološki aktivnih amina (npr. adrenalina,
histamina, serotonina, dopamina, tiramina), preko transaminacije u
anaboličkim i kataboličkim metaboličkim procesima (npr.
glutamat-oksalacetat-transaminaza, glutamat-piruvat transaminaza,
γ-aminobuterna kiselina, α-ketoglutarat transaminaza), kao i kod
različitih tipova razgradnje i sinteze aminokiselina. Vitamin B₆ utiče
na četiri različite tačke metabolizma triptofana. U vezi sa sintezom
hemoglobina, vitamin B₆ katalizuje formiranje α-amino-β-ketoadipinske
kiseline.
Značaj vitamina B₁ i B₆ za fiziološke funkcije i mogućnost ozbiljnih
posljedica njihovih deficijencija su dobro poznati i to predstavlja
osnovu za sprovođenje supstitucije zasnovane na dokazima. U ljudskom
nervnom sistemu, deficijencija vitamina B₁ odnosno B₆ može da dovede do
klinički relevantnih neuroloških poremećaja koji se mogu liječiti
supstitucijom ovih vitamina. Stanja koja nastaju usljed deficijencije
ovih vitamina su u vezi sa neurološkim poremećajima, uključujući i
neuropatije.
Obzirom na njihovu povezanost u metabolizmu, postoje interakcije između
vitamina B₁ i vitamina B₆ kao i sa ostalim vitaminima B kompleksa.
Analgetičko (anti-neuralgijsko) dejstvo oba vitamina je dokazano na
eksperimentalnim životinjskim modelima.
5.2. Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Kod vitamina B₁ koji se uzima oralno pretpostavlja se da postoji
dvostruki mehanizam transporta koji je dozno zavistan, kao i aktivna
resorpcija do koncentracija ≤ 2 µmol i pasivna difuzija pri
koncentracijama ≥ 2 µmol.
Distribucija
Pretpostavlja se da se prolazak kroz intestinalnu mukozu odvija preko
prenosnog mehanizma, dok je transfer iz seroznih membrana u krv zavistan
od ATP-aze. Za apsorpciju je potrebno da se fosfatni ostaci odvoje od
fosforilisanih derivata tiamina uz pomoć fosfataza. Resorpcija je
najveća u duodenalnoj petlji, a manja u gornjem i centralnom delu tankog
crijeva.
Glavni proizvodi za izlučivanje su tiamin karboksilna kiselina, piramin,
tiamin i veliki broj do sada neidentifikovanih metabolita.
Poslije oralne primjene benfotiamina, dolazi do indukcije
defosforilacije u S-benzoiltiamin (SBT) u crijevima pod dejstvom
fosfataza. SBT je rastvorljiv u mastima, pa stoga ispoljava visok stepen
permeabilnosti. On se takođe resorbuje bez značajnije konverzije u
tiamin. Enzimska debenzoilacija u tiamin i biološki aktivne koenzime
dolazi tek u kasnijem stadijumu.
Komparativna ispitivanja su pokazala da se benfotiamin brže i bolje
apsorbuje i u većoj mjeri nego hidrosolubilni tiamin-hidrohlorid.
Poslije oralne primjene benfotiamina, aktivne koncentracije tiamina i
biološki aktivnih koenzima se nalaze u plazmi i centrifugiranim krvnim
ćelijama duže nego poslije primjene iste količine tiamin-hidrohlorida.
Dokazano je za benfotiamin da se iz dvije supstance (benfotiamin i
tiamin) u organizmu proizvode biološki aktivni koenzimi tiamin-difosfat
(TDP) i tiamin-trifosfat. Upotrebom auto-radiografskih snimaka cijelih
životinja uz upotrebu obilježenog benfotiamina, moglo je da se pokaže
prisustvo posebno visoke radioaktivnosti u krvi, jetri, bubrezima,
mišićima i mozgu.
Eliminacija
Vitamin B₆ i njegovi derivati se uglavnom brzo apsorbuju u gornjem
dijelu gastrointestinalnog trakta putem pasivne difuzije i izlučuju se u
roku od 2 do 5 sati. U plazmi se piridoksal 5-fosfat i piridoksal vezuju
za albumin. Transportni oblik je piridoksal. Radi prolaska kroz ćelijsku
membranu piridoksal 5-fosfat vezan za albumin se hidrolizuje u
piridoksal uz pomoć alkalne fosfataze.
Oba ova vitamina se uglavnom eliminišu putem urina. Oko 50% tiamina se
izlučuje u nepromijenjenom obliku ili su esterifikovani sulfatima.
Ostatke čini nekoliko metabolita u koje spadaju tiaminska kiselina,
metil-tiazol sirćetna kiselina i piramin. Iz enzimske transformacije
benfotiamina u tiamin nastaju benzojeva kiselina i hipurna kiselina.
Tiamin koji tako nastaje se tada može konvertovati u tiaminsku kiselinu,
metil-tiazol sirćetnu kiselinu i piramin.
Približno 74% intravenske doze piridoksina od 100 mg se izlučuje u urinu
u obliku različitih metabolita. Piridoksal se oksiduje u jetri i tako
proizvodi 4-piridoksinsku kiselinu koja čini 64% doze izlučene u urinu.
Srednje poluvrijeme eliminacije (t½) benfotiamina iz plazme je 3,6 h.
Poluvrijeme eliminacije piridoksin hidrohlorida je oko 2-5 sati poslije
oralne primjene. Biološki poluživot kako tiamina tako i piridoksina je
oko dvije nedjelje.
Na osnovu rezultata eksperimenata na životinjama, može se očekivati da
vitamin B₁ (ili benfotiamin) ima nociceptivni efekat. Pozitivan uticaj
na transketolaze kao faktor aktivacije dobro je poznat u terapiji
alkoholičara.
Efikasnost primjene visokih doza vitamin B₁ kod Wernicke-ove
encefalopatije, naglašena je i shvaćena kao indikacija djelovanja
vitamin na CNS. Sa druge strane, utvrđeno je da uz kontinuirano
izlaganje štetnom agensu, primjena vitamina B₁ nema uticaja. Vitamin B₆
ima uticaj na percepciju toplog i hladnog i ima pozitivan efekat u
slučaju otkazivanja motornih, senzitivnih i autonomnih nervnih vlakana.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod životinja veoma visoke doze vitamina B₁ izazivaju bradikardije.
Takođe, mogu da se jave simptomi blokade vegetativnih ganglija i
završetaka motornih nervnih vlakana.
Dugotrajna terapija piridoksinom u visokim dozama može da dovede do
neurotoksičnih efekata. Oralna primjena 150-200 mg vitamina B₆
(piridoksin hidrohlorid) po kilogramu tjelesne težine na dan kod pasa
tokom perioda od 107 dana izazivala je ataksiju, mišićnu slabost,
poremećaje ravnoteže i degenerativne promjene aksona i mijelinskih
omotača. Takođe, tokom eksperimenata na životinjama javljale su se
konvulzije i poremećaji koordinacije poslije visokih doza vitamina B₆.
U uslovima kliničke primjene ne treba očekivati bilo kakve mutagene
efekte vitamina B₁ i B₆.
Dugoročne studije na životinjama vezane za tumorogeni potencijal
vitamina B₁ i B₆ nisu sprovedene.
Vitamin B₁ se aktivno transportuje u fetus. Koncentracije u fetusu i kod
novorođenčadi su više od koncentracija vitamina B₁ kod majke.
Visoke doze vitamina B₁ nisu dovoljno ispitane u eksperimentima na
životinjama.
Vitamin B₆ može da prođe u placentu i koncentracije kod fetusa su više
nego koncentracije kod majke.
Vitamin B₆ nije adekvatno ispitan u eksperimentima na životinjama.
Studije embriotoksičnosti na pacovima ukazale su na teratogeni
potencijal.
Kod mužjaka pacova je primjena veoma visokih doza vitamina B₆ dovela do
poremećaja spermatogeneze.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete: silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; celuloza,
mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; povidon K 30; talk; parcijalni
gliceridi dugog lanca.
Obloga tablete: šelak; saharoza; kalcijum karbonat; talk; arapska guma;
skrob, kukuruzni; titanijum dioksid (E171); silicijum dioksid, koloidni,
bezvodni; povidon K 30; makrogol 6000; glicerol 85%; polisorbat 80;
montan glikol vosak.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister, gornja folija od čvrstog aluminijuma,
donja folija PVC/PVDC, koji sadrži 15 obloženih tableta.
Milgamma 100, obložena tableta, 30 x (100 mg + 100 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za lijek.
Milgamma 100, obložena tableta, 60 x (100 mg + 100 mg)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera
(ukupno 60 obloženih tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“WORWAG PHARMA GMBH&CO.KG”, BÖBLINGEN, NJEMAČKA-DIO STRANOG DRUŠTVA
PODGORICA, Karađorđeva 4, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Milgamma 100, obložena tableta, 30 x (100 mg + 100 mg): 2030/24/1541 -
2920
Milgamma 100, obložena tableta, 60 x (100 mg + 100 mg): 2030/24/1542 -
2921
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 30.03.2010. za 30 tableta i 31.03.2010. godine za 60
tableta
Datum posljednje obnove dozvole: 18.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine