Milenol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
MILENOL (karvedilol), 12,5 mg, tablete
MILENOL (karvedilol), 25 mg, tablete
------------------- ---------------------------------------------------
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika Srbija
Podnosilac Hemomont D.O.O
zahtjeva:
Adresa: 8 marta 55 A, Podgorica, Crna Gora
------------------- ---------------------------------------------------
1. IME MEDICINSKOG PROIZVODA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME(INN)
MILENOL
INN: karvedilol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
MILENOL 12,5mg, tablete
Svaka tableta sadrži:
karvedilol 12,5 mg
MILENOL 20mg, tablete
Svaka tableta sadrži:
karvedilol 25 mg
Za pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1.
3. farmaceutski oblik
Tablete (okrugle, bikonveksne, bijele do skoro bijele boje, sa urezanom
crtom sa jedne strane).
4. kliničkI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Milenol se indikuje u sljedećim situacijama:
- Kao dodatna terapija kod liječenja simptomatske kongestivne
insuficijencije srca
- Za rješavanje hipertenzije (visokog krvnog pritiska)
- U dugotrajnom liječenju stabilne angine pektoris.
4.2. Doziranje i način primjene
Karvedilol se uzima oralno. Tablete treba popiti sa nekom tečnošću. Kod
pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, Milenol treba da se
uzima sa hranom kako bi se usporila brzina apsorpcije i smanjila
incidenca ortostatske hipotenzije.
Simptomatska kongestivna insuficijencija srca
Upotreba kod odraslih
Doza mora da se titrira prema individualnim zahtjevima i da se prati
tokom titriranja naviše do doze koja će dati željeni efekat
(„up-titration“).
Prije nego što se započne terapija karvedilolom radi kongestivne
insuficijencije srca, pacijenti koji su na tretmanu koji uključuje
kardio-glikozide, diuretike i/ili ACE inhibitore treba da se stabilizuju
što se tiče doziranja ovih lijekova.
Uobičajena početna doza Milenola iznosi 3,125 mg dva puta dnevno tokom
dvije nedjelje. Ako se ova doza dobro podnosi, doziranje treba postepeno
da se povećava, u razmacima ne manjim od dvije nedjelje, do 6,25 mg dva
puta dnevno, a zatim po 12,5 mg dva puta dnevno, i nakon toga 25 mg dva
puta dnevno. Doza treba da se povećava do najvišeg nivoa koji pacijent
podnosi.
Preporučena maksimalna dnevna doza je 25 mg, koja se daje dva puta
dnevno pacijentima koji su lakši od 85 kg i 50 mg dva puta dnevno
pacijentima koji su teži od 85 kg.
Prije povećanja doza, pacijentov odgovor na terapiju i podnošljivost
terapije karvedilolom treba da se utvrdi u kliničkoj instituciji i treba
da obuhvati procjenu manifestacija opadanja kardiovaskularnog statusa,
vazodilatacije (npr., vrtoglavice, ošamućenosti, simptomatske
hipotenzije), kao i bradikardije.
Prolazno pogoršanje srčane insuficijencije, vazodilatacije ili
zadržavanje tečnosti može da se rješava povećanim dozama diuretika ili
ACE inhibitora, ili pak modifikovanjem ili privremenim prekidom terapije
Milenolom. U ovakvim situacijama, doza Milenola ne smije da se povećava
sve dok se pogoršano stanje srčane insuficijencije ili vazodilatacije ne
stabilizuje.
Ako se uzimanje Milenola prekine više od dvije nedjelje, terapija treba
da se ponovo započne dozom od 3,125 mg dva puta dnevno i da se titrira
naviše do doze koja daje željeni efekat u skladu sa gore navedenim
preporukama o doziranju.
Upotreba kod starijih
Isto kao kod odraslih osoba.
Upotreba kod djece
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka kod djece (ispod 18
godina).
Hipertenzija
Upotreba kod odraslih
Doziranje Milenola treba da bude individualno i da se reguliše prema
reagovanju krvnog pritiska i podnošljivosti pacijenta, obično u
intervalima od najmanje 1-2 nedjelje da bi se izvukao potpuni
antihipertenzivni efekat lijeka. Preporučuje se jedna doza dnevno.
Uobičajena početna doza Milenola iznosi 12,5 mg jednom dnevno u toku
prva dva dana. Zatim, preporučena doza je 25 mg jedanput dnevno. Mada
ovo predstavlja dovoljnu dozu kod većine pacijenata, po potrebi doza
može da se titrira sve do preporučene maksimalne dnevne doze od 50 mg,
date jednom dnevno ili u podijeljenim dozama. Titriranje doze treba da
se vrši u razmacima od najmanje dvije nedjelje.
Upotreba kod starijih
Preporučuje se početna doza od 12,5 mg dnevno. U izvjesnim slučajevima,
ovo je dovelo do zadovoljavajućeg regulisanja pritiska. Ako odgovor nije
adekvatan, doza može da se titrira do preporučene dnevne maksimalne doze
od 50 mg, date jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.
Upotreba kod djece
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka kod djece (ispod 18
godina).
Angina pektoris
Upotreba kod odraslih
Preporučena doza na početku terapije je 12,5 mg dva puta dnevno u toku
prva dva dana. Zatim, preporučena doza iznosi 25 mg dva puta dnevno. Po
potrebi, doza može da se titrira do 50 mg dva puta dnevno. Titriranje
doze treba da se vrši u razmacima od najmanje dvije nedjelje.
Upotreba kod djece
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka kod djece (ispod 18
godina).
Upotreba kod starijih
Preporučena maksimalna dnevna doza je 50 mg, koja se daje u podijeljenim
dozama.
Doziranje kod oštećenja bubrega i jetre
Ne zahtijeva se nikakvo posebno modifikovanje doze kod pacijenata sa
bubrežnim oštećenjem.
Karvedilol se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa kliničkim
manifestacijama oštećenja jetre. Kod pacijenata koji su primali
Karvedilol dolazilo je do blagog hepatocelularnog oštećenja, kao i
poremećaja funkcije jetre. Kod pacijenata sa cirozom jetre je zapaženo
da su koncentracije lijeka u plazmi 4 do 7 puta više nego kod zdravih
osoba poslije samo jedne doze karvedilola.
4.3. Kontraindikacije
Milenol je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:
- Preosjetljivost na karvedilol ili bilo koji ekscipijens proizvoda
- NYHA (New York Heart Association) IV klasu dekompenzovane srčane
insuficijencije koja zahtijeva inotropnu podršku
- Disfunkciju jetre
- Bronhijalnu astmu ili bronhospazam koji je u vezi sa astmom
- AV blok drugog ili trećeg stepena (sem ako nije ugrađen stalni
pejsmejker)
- Bolest sinusnog čvora (uključujući sinoatrijalni blok)
- Kardiogeni šok
- Tešku bradikardiju (< 50 otkucaja u minutu)
- Tešku hipotenziju (sistolni pritisak < 85 mmHg).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod pacijenata sa opstruktivnim respiratornim oboljenjima karvedilol
treba da se primjenjuje uz oprez i strogo pridržavanje preporuka koje se
tiču titriranja doze. Ako se pojavi bilo kakav dokaz o bronhospazmu
tokom započinjanja i/ili titriranja karvedilola, doza treba da se
redukuje i trebalo bi da se razmotri prekidanje primjene β-blokatora,
što će zavisiti od stepena respiratornog otpora i koristi koja se dobija
od β-blokade.
Posebna pažnja treba da se obrati kod pacijenata kod kojih je prazan
srčani rezervoar. Srčana insuficijencija trebalo bi da bude pod dobrom
kontrolom primjenom odgovarajuće terapije prije uvođenja karvedilola.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa lijevom ventrikularnom disfunkcijom,
uključujući i one koji imaju kongestivnu srčanu insuficijenciju i koji
već primaju kardijalni glikozid, diuretik i/ili ACE inhibitor, Milenol
treba da se daje oprezno, pošto i digoksin i Milenol mogu da usporavaju
A-V provodljivost.
Milenol može da zamaskira znake hipertiroidizma, kao i rane znake akutne
hipoglikemije kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus. Kod
pacijenata zavisnih od insulina generalno je poželjnija primjena
alternativa β-blokatora. Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom i dijabetes melitusom treba da se prati glukoza u krvi
kada se započne terapija ili prekine ili modifikuje doza Milenola, pošto
terapija karvedilolom može da dovede do pogoršanja hiperglikemije. Stoga
je potrebno redovno praćenje glukoze kod dijabetičara kada se uvodi
Milenol ili se povećava doza, a shodno tome i da se prilagođava
hipoglikemijska terapija.
Funkcija bubrega mora da se prati kod pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom (sistolni pritisak manji od
100 mmHg), ishemijom srca i difuznim vaskularnim oboljenjem, kao i/ili
sa osnovnom insuficijencijom bubregâ tokom terapije karvedilolom,
naročito tokom početnog perioda titriranja. Ukoliko se otkrije
pogoršanje funkcije bubregâ, doza karvedilola mora da se smanji ili da
se terapija ovim lijekom prekine.
Pacijenti koji, tokom uzimanja Milenola, pokazuju bilo kakvu
manifestaciju disfunkcije jetre, uključujući pruritus, tamnu mokraću,
upornu anoreksiju, žuticu, osjetljivost u desnom gornjem kvadrantu
stomaka ili neobjašnjive manifestacije nalik na grip, treba odmah da
urade odgovarajuće laboratorijske testove. Ako laboratorijski testovi
pokažu da kod pacijenta postoji oštećenje jetre ili da se pojavila
žutica, karvedilol mora odmah da se prekine zauvijek.
Tokom započinjanja i faza titriranja lijeka Minelola u terapiji, ako
pacijent primijeti povećane manifestacije srčane insuficijencije, kao
što su edem, dalja povećanja doza Milenola treba odložiti sve dok se
ponovo ne postigne klinička stabilnost pacijenta. Ovakve manifestacije
mogu zahtijevati i povećanje doze diuretika. Ukoliko se ova veća
ispoljavanja srčane insuficijencije ne budu riješila uzimanjem većih
doza diuretika, treba razmotriti smanjivanje doze Milenola ili
privremeno obustavljanje lijeka. Ovakve epizode ne isključuju titriranje
doza Milenola u nekom narednom periodu koje bi dale uspješan rezultat.
Lica koja nose kontaktna sočiva treba da se upozore na mogućnost
smanjenog stvaranja i izlučivanja suza.
Pošto je koronarna arterijska bolest česta i može da ostane
nedijagnostikovana, naglo prekidanje treba da se izbjegava kod
pacijenata koji primaju karvedilol zbog nekih drugih bolesti (npr.
hipertenzije). Onda kada se davanje Milenola obustavi kod pacijenata sa
koronarnom arterijskom bolešću ili suspektnom tirotoksikozom, pacijent
treba budno da se prati. Pacijente sa koronarnom arterijskom bolešću
treba savjetovati da privremeno ograniče svoje fizičke aktivnosti.
Ukoliko dođe do pogoršanja angine pektoris ili do akutne srčane
insuficijencije poslije obustave ili prekida uzimanja Milenola,
liječenje ovim lijekom treba ponovo da se uvede, pa makar i privremeno.
Ako se kod pacijenta pojavi bradikardija (srčana frekvenca manja od 55
otkucaja u minutu), doza karvedilola treba da se smanji.
Posebno oprezno treba davati Milenol pacijentima sa istorijom ozbiljnih
hipersenzitivnih reakcija, kao i onima koji su na terapiji
desenzibilizacije, pošto β-blokatori mogu da povećaju osjetljivost na
alergene i težinu anafilaktičke reakcije.
Kod pacijenata koji pate od poremećaja periferne cirkulacije, tzv.
Rejnoovog fenomena, može doći do pogoršanja simptoma.
Pacijentima sa anemnezom psorijaze koja je povezana sa upotrebom
beta-blokatora, Milenol treba davati samo poslije dobrog razmatranja
odnosa rizika i koristi.
Kod pacijenata sa feohromocitomom, alfa-blokator treba da se uvede prije
primjene bilo kog beta-blokatora. Ne postoje nikakva iskustva sa
primjenom karvedilola kod ovakvog oboljenja. Stoga, treba oprezno da se
postupa pri davanju Milenola pacijentima kod kojih se sumnja na
feohromocitom.
Preparati sa neselektivnim beta-blokirajućim dejstvom mogu da izazovu
bol u grudima kod pacijenata sa Princmetalovom anginom. Ne postoje
nikakvi klinički dokazi o primjeni karvedilola kod ovakvih pacijenta,
iako alfa-blokirajuće dejstvo Milenola može da spriječi pojavu ovakvih
simptoma. Međutim, treba ipak oprezno davati Milenol pacijentima kod
kojih se sumnja da imaju Princmetalovu anginu.
4.5. Interakcija sa drugim medicinskim proizvodima i drugi oblici
interakcije
Tokom opšte anestezije, mora da se obrati pažnja na potencijalna
sinergestička negativna inotropna dejstva karvedilola i anestetika. Kao
i kod drugih antihipertenzivnih lijekova, postoji mogućnost da dođe do
izrazite hipotenzije tokom opšte anestezije.
Milenol može da pojača efekat drugih lijekova koji se uzimaju
istovremeno i koji su po dejstvu antihipertenzivni (npr., antagonisti
alfa-receptora) ili imaju hipotenzivno dejstvo kao dio profila
neželjenih efekata.
Pacijenti koji uzimaju oba preparata sa β-blokirajućim svojstvima i
lijek koji dovodi do osiromašenja kateholamina (npr., rezerpin i MAO
inhibitore) treba da se pažljivo prate radi uočavanja znakova
hipotenzije i/ili teške bradikardije.
Kao i kod drugih lijekova sa beta-blokirajućom aktivnošću treba oprezno
da se postupa pri davanju lijekova protiv aritmije klase I ili
antagonista kalcijuma, kao što je verapamil. Ovi lijekovi ne smiju da se
daju intravenski.
S obzirom da karvedilol može da poveća koncentracije digoksina u serumu,
a oba lijeka usporavaju AV provodljivost, preporučuje se bolje praćenje
u slučaju terapije digoksinom kada se karvedilol uvodi ili prekida, ili
se doza prilagođava.
Postoji povećan rizik od hipertenzije pri povlačenju lijeka kada se
beta-blokatori daju sa klonidinom (prekidanje beta-blokatora nekoliko
dana prije laganog povlačenja klonidina).
Opreznost je potrebna i kod pacijenata koji primaju induktore oksidaza
mješovite funkcije, npr. rifampicin, pošto vrijednosti karvedilola u
serumu mogu da se smanje, ili pak primaju inhibitore oksidaza mješovite
funkcije, npr. cimetidin, pošto vrijednosti u serumu mogu da se
povećaju.
Dejstvo insulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova može da se
pojača. Beta-blokatori mogu da zamaskiraju upozoravajuće znake
hipoglikemije (kao što je tremor).
Karvedilol povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi. Savetuje se
pažljivo praćenje koncentracije ciklosporina u plazmi nakon započinjanja
terapije karvedilolom uz istovremeno prilagodjavanje odgovarajuće doze
ciklosporina.
4.6. Primjena u trudnoći i dojenju
Ne postoji odgovarajuće iskustvo sa Milenolom kod trudnica. Milenol ne
bi trebalo da se upotrebljava u trudnoći ili tokom dojenja. Ne postoje
nikakvi dokazi iz ispitivanja na životinjama da karvedilol ima
teratogeno dejstvo. Embriotoksičnost je zapažena kod kunića samo poslije
davanja velikih doza. Značaj ovakvih nalaza za ljude je nedefinisan.
Beta blokatori smanjuju perfuziju placente, što može da dovede do
intrauterine smrti fetusa, kao i preranih i prijevremenih porođaja.
Pored toga, studije na životinjama su pokazale da karvedilol prolazi
barijeru posteljice, i stoga treba uzimati u obzir moguće posljedice od
primjene alfa i beta blokatora na fetus kod ljudi. Kod drugih alfa i
beta blokatora efekti su uključivali perinatalni i neonatalni distres
(bradikardiju, hipotenziju, respiratornu depresiju, hipoglikemiju,
hipotermiju). Postoji i povećan rizik od kardio- i pulmonarnih
komplikacija kod novorođenčadi u postnatalnom periodu.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se karvedilol ili njegovi
metaboliti izlučuju u mlijeko ženke. Nije poznato da li se karvedilol
izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Stoga se ne preporučuje dojenje
tokom upotrebe karvedilola.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i mašinama
Kao i kod drugih lijekova koji dovode do promjena krvnog pritiska,
pacijenti koji uzimaju karvedilol moraju se upozoriti da ne voze ili
upravljaju mašinama ukoliko imaju vrtoglavice ili slične simptome. Ovo
naročito važi onda kada se započinje ili mijenja terapija, kao i kod
konzumiranja alkohola.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjeni efekti su navedeni u donjem tekstu po klasama i učestalosti
sistemskih organa. Učestalost neželjenih dejstava se definiše kao: vrlo
često (1/10); često (> 1/100 i <1/10); povremeno (> 1/1000 i < 1/100);
rijetko (> 1/10000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10000), uključujući i
izolovane slučajeve. Neželjena dejstva su navedena odvojeno za svaku
indikaciju zbog razlika u osnovnim bolestima.
KOD KONGESTIVNE SRČANE INSUFICIJENCIJE
Poremećaji krvnog i limfnog sistema
Rijetko: trombocitopenija.
Leukopenija je navedena kod izolovanih slučajeva.
Poremećaji metabolizma
Često: gojenje i hiperholesterolemija. Hipeglikemija, hipoglikemija i
pogoršana regulacija glukoze u krvi takođe su česte pojave kod
pacijenata sa već postojećim dijabetes melitusom (vidjeti odjeljak 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Vrlo često: vrtoglavica; glavobolja je obično blaga i javlja se naročito
na početku liječenja. Astenija (uključujući zamor).
Kardiovaskularni poremećaji
Često: bradikardija, posturalna hipotenzija, hipotenzija, edem
(uključujući generalizovani, periferni, zavisni i genitalni, edem nogu,
hipervolemiju, kao i preveliku količinu tečnosti).
Povremeno: sinkopa (uključujući presinkopu), A-V blok i srčana
insuficijencija tokom titriranja lijeka naviše do doze koja bi dala
željeni efekat („up-titration“). Navedeni su i rijetki slučajevi angine
pektoris.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: mučnina, dijareja, povraćanje i bol u stomaku.
Ostalo
Često: poremećaji vida.
Rijetko: akutna renalna insuficijencija i poremećaji funkcije bubrega
kod pacijenata sa difuznim vaskularnim oboljenjem i/ili oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost neželjenih efekata nije dozno zavisna, osim u slučaju
vrtoglavice, poremećaja vida i bradikardije.
KOD HIPERTENZIJE I ANGINE:
Profil je sličan onom kao kod kongestivne srčane insuficijencije, mada
je incidenca događaja generalno manja kod pacijenata sa hipertenzijom
ili anginom koji su na tretmanu Milenolom.
Poremećaji krvnog i limfnog sistema
Primijećeni su izolovani slučajevi promjena vrijednosti transaminaza,
trombocitopenije i leukopenije.
Poremećaji nervnog sistema
Često: vrtoglavica, glavobolja i umor, koji su obično blagi i javljaju
se naročito na početku liječenja.
Povremeno: depresivno raspoloženje, poremećaj spavanja, parestezija i
astenija.
Kardiovaskularni poremećaji
Često: posturalna hipotenzija, hipotenzija, naročito na početku
liječenja, i bradikardija.
Povremeno: sinkopa, poremećaji periferne cirkulacije (hladni
ekstremiteti, /PVD/, pogoršanje prolaznog bola u mišićima nogu poslije
hodanja, i Rejnoov fenomen), AV-blok, angina pektoris (sa bolom u
grudima), simptomi srčane insuficijencije i periferni edem.
Respiratorni poremećaji
Često: astma i dispneja kod pacijenata sa predispozicijom.
Rijetko: zapušen nos, simptomi nalik na grip.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: gastrointestinalne smetnje (sa simptomima kao što su mučnina, bol
u stomaku, dijareja).
Povremeno: opstipacija i povraćanje.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno: kožne reakcije (npr., alergijski egzantem, dermatitis,
urtikarija, svrab i reakcije nalik na lišaj planus). Mogu da se jave
psorijatične kožne lezije ili da se postojeće lezije pogoršaju.
Ostalo
Često: bol u ekstremitetima, smanjeno suzenje i iritacija oka.
Povremeno: slučajevi polne impotencije i poremećaj vida.
Rijetko: suva usta i poremećaj mokrenja.
Navedeni su izolovani slučajevi alergijskih reakcija.
4.9. Predoziranje
Poslije obimnog predoziranja, očekuje se da dođe do velikog
kardiovaskularnog efekta u vidu hipotenzije i bradikardije. Mogu da
slijede i srčana insuficijencija, kardiogeni šok i prestanak rada srca.
Takođe mogu da se jave i respiratorni problemi, bronhospazam,
povraćanje, poremećaj svijesti i generalizovani napadi (konvulzije).
Ispiranje želuca ili izazvano povraćanje mogu biti od koristi u prva dva
sata nakon ingestije. Pored opštih postupaka, moraju se pratiti i
regulisati i vitalni znaci, ukoliko je potrebno čak i u uslovima
intenzivne nege. Pacijenti treba da se postave u ležeći položaj. Ako je
prisutna bradikardija, mogu da se intravenski daju atropin od 0,5 mg do
2 mg i/ili glukagon od 1 do 10 mg (zatim, po potrebi može da slijedi
spora intravenska infuzija od 2 do 5 mg na sat). Može da bude neophodna
i pejsmejker terapija. Kod izuzetne hipotenzije, treba da se intravenski
daju tečnosti. Pored toga, može se dati noradrenalin, bilo od 5 ili 10
mikrograma intravenski, i da se ponavlja zavisno od reagovanja krvnog
pritiska, ili 5 mikrograma u minutu putem infuzije koja bi se titrirala
prema vrijednostima krvnog pritiska. Bronhospazam može da se tretira
pomoću salbutamola ili drugih beta₂-agonista datih u obliku spreja, ili,
po potrebi, intravenskim putem. U slučaju konvulzija, preporučuje se
sporo intravensko ubrizgavanje diazepama ili klonazepama. Kod slučajeva
teškog predoziranja, sa simptomima šoka, pomenuto suportivno liječenje
treba da se nastavi u dovoljno dugom periodu vremena, tj. dok se
pacijent ne stabilizuje, odnosno sve dok se može očekivati prolongirano
poluvrijeme eliminacije i redistribucija karvedilola iz dubljih tkiva.
5. Farmakološki Podaci
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Alfa i beta blokatori
ATC kod: C07AG02
Karvedilol je neselektivni β-adrenergični blokator sa selektivnim
α₁‑adrenergičnim blokirajućim dejstvom. Vazodilatacija je prvenstveno
uslovljena antagonizmom alfa₁ receptora. Karvedilol dovodi do smanjenja
perifernog vaskularnog otpora, putem vazodilatacije, i do supresije
renin-angiotenzin-aldosteron sistema putem beta blokade. Aktivnost
renina u plazmi je smanjena i rijetko dolazi do zadržavanja tečnosti.
Karvedilol nema intrinsičko simpatomimetičko dejstvo i, kao i
propranolol, ima sposobnost za stabilizaciju membrane.
Kliničke studije su pokazale da ravnoteža između vazodilatacije i beta
blokade koju obezbeđuje karvedilol dovodi do sljedećih efekata:
Kod hipertenzivnih pacijenata smanjenje krvnog pritiska nije udruženo sa
istovremenim povećanjem ukupnog perifernog otpora, kako je to slučaj kod
čistih beta-blokatora. Srčana frekvenca neznatno je smanjena. Renalna
cirkulacija i funkcija bubrega se održavaju. I periferna cirkulacija je
sačuvana; stoga se hladni ekstremiteti (koji se često zapažaju kod
lijekova koji imaju beta-blokirajuće dejstvo) rijetko sreću.
Kod pacijenata sa lijevom ventrikularnom disfunkcijom ili kongestivnom
srčanom insuficijencijom, karvedilol je pokazao da ima povoljne efekte
na hemodinamiku i poboljšanje lijeve ventrikularne ejekcione frakcije i
dimenzija.
Kod pacijenata sa stabilnom anginom, Milenol je pokazao da ima
anti-ishemijska i anti-anginalna svojstva. Studije o akutnoj
hemodinamici su pokazale da Milenol smanjuje kako lijevi ventrikularni
krajnji dijastolni volumen tako i ukupnu perifernu rezistenciju, uz
konsekventno poboljšanje lijeve ventrikularne sistolne i dijastolne
funkcije, bez znatnih promjena u minutnom volumenu srca.
Milenol nema nikakva neželjena dejstva na metaboličke faktore rizika kod
koronarnog srčanog oboljenja. On ne narušava normalni profil lipida u
serumu, a iznijet je i povoljan efekat na lipide u serumu kod
hipertenzivnih pacijenata sa dislipidemijom poslije šest mjeseci oralne
terapije.
5.2. Farmakokinetski podaci
Karvedilol se dobro apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta, ali
podliježe znatnom metabolizmu prvog prolaska (“first pass“) u jetri;
apsolutna bioraspoloživost iznosi 25%. Hrana ne utiče na
bioraspoloživost, vrijeme zadržavanja u organizmu ili maksimalnu
koncentraciju u serumu, mada je vrijeme za postizanje maksimalne
koncentracije u serumu odloženo.
Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se 1 do 3 sata nakon uzimanja
oralne doze. Postoji linearni odnos između doze i koncentracije u
serumu. Karvediol je veoma liposolubilan.Karvedilol se više od 98%
vezuje za proteine u plazmi. Intenzivno se metaboliše u jetri,
prvenstveno od strane izoenzima CYP2D6 i CYP2C9 citohroma P450. Primarni
metabolički put je nastanak glukuronida.
Poluvrijeme eliminacije je id 6-10 sati. Primarni put izlučivanja je
kroz stolicu.
Farmakokinetika karvediola je promjenjena kod starijih
pacijenata.Koncentracije karvediola u plazmi starijih pacijenata su do
50% više u poređenju sa odraslim osobama.
U jednoj studiji na pacijentima sa cirozom jetre, bioraspoloživost
karvedilola bila je četiri puta veća, a maksimalne vrijednosti u plazmi
pet puta veće nego kod zdravih ispitanika.
S obzirom da se karvedilol prvenstveno izlučuje putem stolice, malo je
vjerovatno da može doći do neke značajne akumulacije lijeka kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Ispitivanja na životinjama nisu dala nikakve posebne nalaze u vezi sa
kliničkom primjenom (ipak vidjeti 4.6. Upotreba u trudnoći i dojenju)
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista ekscipijenasa
- mikrokristalna celuloza, silikonizovana
- želatiniziran skrob
- natrijum skrobni glikolat (tip A)
- natrijum lauril sulfat
- magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnost
Nema podataka o inkompatibilnosti ovog medicinskog proizvoda.
6.3. Rok trajanja
Dvije godine. Lijek ne treba primjenjivati poslije datuma isteka roka
označenog na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati na temperaturi ispod 30^(o)C, u originalnom pakovanju u cilju
zaštite od svijetlosti.
Čuvati van domašaja djece.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
MILENOL 12,5 mg, tablete
Osnovna kartonska kutija sadrži dva blistera (PVC/alu-folija) sa po 14
tableta. Ukupan broj tableta je 28 po jednoj kutiji.
MILENOL 25 mg, tablete
Osnovna kartonska kutija sadrži dva blistera (PVC/alu-folija) sa po 14
tableta. Ukupan broj tableta je 28 po jednoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza kod uništavanja neupotrebljenog medicinskog
proizvoda
Neupotrebljen lijek se uništava prema važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Hemomont d.o.o.
8 marta 55 A, Podgorica, Crna Gora
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
MILENOL (karvedilol), 12,5 mg, tablete, 28 tableta : 2020/10/161 -
02-776
MILENOL (karvedilol), 25 mg, tablete, 28 tableta : 2020/10/162 - 02-775
9. DATUM PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
MILENOL (karvedilol), 12,5 mg, tablete, 28 tableta : 01.09.2010.
MILENOL (karvedilol), 25 mg, tablete, 28 tableta : 01.09.2010.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2010.
MILENOL (karvedilol), 12,5 mg, tablete
MILENOL (karvedilol), 25 mg, tablete
------------------- ---------------------------------------------------
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika Srbija
Podnosilac Hemomont D.O.O
zahtjeva:
Adresa: 8 marta 55 A, Podgorica, Crna Gora
------------------- ---------------------------------------------------
1. IME MEDICINSKOG PROIZVODA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME(INN)
MILENOL
INN: karvedilol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
MILENOL 12,5mg, tablete
Svaka tableta sadrži:
karvedilol 12,5 mg
MILENOL 20mg, tablete
Svaka tableta sadrži:
karvedilol 25 mg
Za pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1.
3. farmaceutski oblik
Tablete (okrugle, bikonveksne, bijele do skoro bijele boje, sa urezanom
crtom sa jedne strane).
4. kliničkI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Milenol se indikuje u sljedećim situacijama:
- Kao dodatna terapija kod liječenja simptomatske kongestivne
insuficijencije srca
- Za rješavanje hipertenzije (visokog krvnog pritiska)
- U dugotrajnom liječenju stabilne angine pektoris.
4.2. Doziranje i način primjene
Karvedilol se uzima oralno. Tablete treba popiti sa nekom tečnošću. Kod
pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, Milenol treba da se
uzima sa hranom kako bi se usporila brzina apsorpcije i smanjila
incidenca ortostatske hipotenzije.
Simptomatska kongestivna insuficijencija srca
Upotreba kod odraslih
Doza mora da se titrira prema individualnim zahtjevima i da se prati
tokom titriranja naviše do doze koja će dati željeni efekat
(„up-titration“).
Prije nego što se započne terapija karvedilolom radi kongestivne
insuficijencije srca, pacijenti koji su na tretmanu koji uključuje
kardio-glikozide, diuretike i/ili ACE inhibitore treba da se stabilizuju
što se tiče doziranja ovih lijekova.
Uobičajena početna doza Milenola iznosi 3,125 mg dva puta dnevno tokom
dvije nedjelje. Ako se ova doza dobro podnosi, doziranje treba postepeno
da se povećava, u razmacima ne manjim od dvije nedjelje, do 6,25 mg dva
puta dnevno, a zatim po 12,5 mg dva puta dnevno, i nakon toga 25 mg dva
puta dnevno. Doza treba da se povećava do najvišeg nivoa koji pacijent
podnosi.
Preporučena maksimalna dnevna doza je 25 mg, koja se daje dva puta
dnevno pacijentima koji su lakši od 85 kg i 50 mg dva puta dnevno
pacijentima koji su teži od 85 kg.
Prije povećanja doza, pacijentov odgovor na terapiju i podnošljivost
terapije karvedilolom treba da se utvrdi u kliničkoj instituciji i treba
da obuhvati procjenu manifestacija opadanja kardiovaskularnog statusa,
vazodilatacije (npr., vrtoglavice, ošamućenosti, simptomatske
hipotenzije), kao i bradikardije.
Prolazno pogoršanje srčane insuficijencije, vazodilatacije ili
zadržavanje tečnosti može da se rješava povećanim dozama diuretika ili
ACE inhibitora, ili pak modifikovanjem ili privremenim prekidom terapije
Milenolom. U ovakvim situacijama, doza Milenola ne smije da se povećava
sve dok se pogoršano stanje srčane insuficijencije ili vazodilatacije ne
stabilizuje.
Ako se uzimanje Milenola prekine više od dvije nedjelje, terapija treba
da se ponovo započne dozom od 3,125 mg dva puta dnevno i da se titrira
naviše do doze koja daje željeni efekat u skladu sa gore navedenim
preporukama o doziranju.
Upotreba kod starijih
Isto kao kod odraslih osoba.
Upotreba kod djece
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka kod djece (ispod 18
godina).
Hipertenzija
Upotreba kod odraslih
Doziranje Milenola treba da bude individualno i da se reguliše prema
reagovanju krvnog pritiska i podnošljivosti pacijenta, obično u
intervalima od najmanje 1-2 nedjelje da bi se izvukao potpuni
antihipertenzivni efekat lijeka. Preporučuje se jedna doza dnevno.
Uobičajena početna doza Milenola iznosi 12,5 mg jednom dnevno u toku
prva dva dana. Zatim, preporučena doza je 25 mg jedanput dnevno. Mada
ovo predstavlja dovoljnu dozu kod većine pacijenata, po potrebi doza
može da se titrira sve do preporučene maksimalne dnevne doze od 50 mg,
date jednom dnevno ili u podijeljenim dozama. Titriranje doze treba da
se vrši u razmacima od najmanje dvije nedjelje.
Upotreba kod starijih
Preporučuje se početna doza od 12,5 mg dnevno. U izvjesnim slučajevima,
ovo je dovelo do zadovoljavajućeg regulisanja pritiska. Ako odgovor nije
adekvatan, doza može da se titrira do preporučene dnevne maksimalne doze
od 50 mg, date jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.
Upotreba kod djece
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka kod djece (ispod 18
godina).
Angina pektoris
Upotreba kod odraslih
Preporučena doza na početku terapije je 12,5 mg dva puta dnevno u toku
prva dva dana. Zatim, preporučena doza iznosi 25 mg dva puta dnevno. Po
potrebi, doza može da se titrira do 50 mg dva puta dnevno. Titriranje
doze treba da se vrši u razmacima od najmanje dvije nedjelje.
Upotreba kod djece
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka kod djece (ispod 18
godina).
Upotreba kod starijih
Preporučena maksimalna dnevna doza je 50 mg, koja se daje u podijeljenim
dozama.
Doziranje kod oštećenja bubrega i jetre
Ne zahtijeva se nikakvo posebno modifikovanje doze kod pacijenata sa
bubrežnim oštećenjem.
Karvedilol se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa kliničkim
manifestacijama oštećenja jetre. Kod pacijenata koji su primali
Karvedilol dolazilo je do blagog hepatocelularnog oštećenja, kao i
poremećaja funkcije jetre. Kod pacijenata sa cirozom jetre je zapaženo
da su koncentracije lijeka u plazmi 4 do 7 puta više nego kod zdravih
osoba poslije samo jedne doze karvedilola.
4.3. Kontraindikacije
Milenol je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:
- Preosjetljivost na karvedilol ili bilo koji ekscipijens proizvoda
- NYHA (New York Heart Association) IV klasu dekompenzovane srčane
insuficijencije koja zahtijeva inotropnu podršku
- Disfunkciju jetre
- Bronhijalnu astmu ili bronhospazam koji je u vezi sa astmom
- AV blok drugog ili trećeg stepena (sem ako nije ugrađen stalni
pejsmejker)
- Bolest sinusnog čvora (uključujući sinoatrijalni blok)
- Kardiogeni šok
- Tešku bradikardiju (< 50 otkucaja u minutu)
- Tešku hipotenziju (sistolni pritisak < 85 mmHg).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod pacijenata sa opstruktivnim respiratornim oboljenjima karvedilol
treba da se primjenjuje uz oprez i strogo pridržavanje preporuka koje se
tiču titriranja doze. Ako se pojavi bilo kakav dokaz o bronhospazmu
tokom započinjanja i/ili titriranja karvedilola, doza treba da se
redukuje i trebalo bi da se razmotri prekidanje primjene β-blokatora,
što će zavisiti od stepena respiratornog otpora i koristi koja se dobija
od β-blokade.
Posebna pažnja treba da se obrati kod pacijenata kod kojih je prazan
srčani rezervoar. Srčana insuficijencija trebalo bi da bude pod dobrom
kontrolom primjenom odgovarajuće terapije prije uvođenja karvedilola.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa lijevom ventrikularnom disfunkcijom,
uključujući i one koji imaju kongestivnu srčanu insuficijenciju i koji
već primaju kardijalni glikozid, diuretik i/ili ACE inhibitor, Milenol
treba da se daje oprezno, pošto i digoksin i Milenol mogu da usporavaju
A-V provodljivost.
Milenol može da zamaskira znake hipertiroidizma, kao i rane znake akutne
hipoglikemije kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus. Kod
pacijenata zavisnih od insulina generalno je poželjnija primjena
alternativa β-blokatora. Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom i dijabetes melitusom treba da se prati glukoza u krvi
kada se započne terapija ili prekine ili modifikuje doza Milenola, pošto
terapija karvedilolom može da dovede do pogoršanja hiperglikemije. Stoga
je potrebno redovno praćenje glukoze kod dijabetičara kada se uvodi
Milenol ili se povećava doza, a shodno tome i da se prilagođava
hipoglikemijska terapija.
Funkcija bubrega mora da se prati kod pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom (sistolni pritisak manji od
100 mmHg), ishemijom srca i difuznim vaskularnim oboljenjem, kao i/ili
sa osnovnom insuficijencijom bubregâ tokom terapije karvedilolom,
naročito tokom početnog perioda titriranja. Ukoliko se otkrije
pogoršanje funkcije bubregâ, doza karvedilola mora da se smanji ili da
se terapija ovim lijekom prekine.
Pacijenti koji, tokom uzimanja Milenola, pokazuju bilo kakvu
manifestaciju disfunkcije jetre, uključujući pruritus, tamnu mokraću,
upornu anoreksiju, žuticu, osjetljivost u desnom gornjem kvadrantu
stomaka ili neobjašnjive manifestacije nalik na grip, treba odmah da
urade odgovarajuće laboratorijske testove. Ako laboratorijski testovi
pokažu da kod pacijenta postoji oštećenje jetre ili da se pojavila
žutica, karvedilol mora odmah da se prekine zauvijek.
Tokom započinjanja i faza titriranja lijeka Minelola u terapiji, ako
pacijent primijeti povećane manifestacije srčane insuficijencije, kao
što su edem, dalja povećanja doza Milenola treba odložiti sve dok se
ponovo ne postigne klinička stabilnost pacijenta. Ovakve manifestacije
mogu zahtijevati i povećanje doze diuretika. Ukoliko se ova veća
ispoljavanja srčane insuficijencije ne budu riješila uzimanjem većih
doza diuretika, treba razmotriti smanjivanje doze Milenola ili
privremeno obustavljanje lijeka. Ovakve epizode ne isključuju titriranje
doza Milenola u nekom narednom periodu koje bi dale uspješan rezultat.
Lica koja nose kontaktna sočiva treba da se upozore na mogućnost
smanjenog stvaranja i izlučivanja suza.
Pošto je koronarna arterijska bolest česta i može da ostane
nedijagnostikovana, naglo prekidanje treba da se izbjegava kod
pacijenata koji primaju karvedilol zbog nekih drugih bolesti (npr.
hipertenzije). Onda kada se davanje Milenola obustavi kod pacijenata sa
koronarnom arterijskom bolešću ili suspektnom tirotoksikozom, pacijent
treba budno da se prati. Pacijente sa koronarnom arterijskom bolešću
treba savjetovati da privremeno ograniče svoje fizičke aktivnosti.
Ukoliko dođe do pogoršanja angine pektoris ili do akutne srčane
insuficijencije poslije obustave ili prekida uzimanja Milenola,
liječenje ovim lijekom treba ponovo da se uvede, pa makar i privremeno.
Ako se kod pacijenta pojavi bradikardija (srčana frekvenca manja od 55
otkucaja u minutu), doza karvedilola treba da se smanji.
Posebno oprezno treba davati Milenol pacijentima sa istorijom ozbiljnih
hipersenzitivnih reakcija, kao i onima koji su na terapiji
desenzibilizacije, pošto β-blokatori mogu da povećaju osjetljivost na
alergene i težinu anafilaktičke reakcije.
Kod pacijenata koji pate od poremećaja periferne cirkulacije, tzv.
Rejnoovog fenomena, može doći do pogoršanja simptoma.
Pacijentima sa anemnezom psorijaze koja je povezana sa upotrebom
beta-blokatora, Milenol treba davati samo poslije dobrog razmatranja
odnosa rizika i koristi.
Kod pacijenata sa feohromocitomom, alfa-blokator treba da se uvede prije
primjene bilo kog beta-blokatora. Ne postoje nikakva iskustva sa
primjenom karvedilola kod ovakvog oboljenja. Stoga, treba oprezno da se
postupa pri davanju Milenola pacijentima kod kojih se sumnja na
feohromocitom.
Preparati sa neselektivnim beta-blokirajućim dejstvom mogu da izazovu
bol u grudima kod pacijenata sa Princmetalovom anginom. Ne postoje
nikakvi klinički dokazi o primjeni karvedilola kod ovakvih pacijenta,
iako alfa-blokirajuće dejstvo Milenola može da spriječi pojavu ovakvih
simptoma. Međutim, treba ipak oprezno davati Milenol pacijentima kod
kojih se sumnja da imaju Princmetalovu anginu.
4.5. Interakcija sa drugim medicinskim proizvodima i drugi oblici
interakcije
Tokom opšte anestezije, mora da se obrati pažnja na potencijalna
sinergestička negativna inotropna dejstva karvedilola i anestetika. Kao
i kod drugih antihipertenzivnih lijekova, postoji mogućnost da dođe do
izrazite hipotenzije tokom opšte anestezije.
Milenol može da pojača efekat drugih lijekova koji se uzimaju
istovremeno i koji su po dejstvu antihipertenzivni (npr., antagonisti
alfa-receptora) ili imaju hipotenzivno dejstvo kao dio profila
neželjenih efekata.
Pacijenti koji uzimaju oba preparata sa β-blokirajućim svojstvima i
lijek koji dovodi do osiromašenja kateholamina (npr., rezerpin i MAO
inhibitore) treba da se pažljivo prate radi uočavanja znakova
hipotenzije i/ili teške bradikardije.
Kao i kod drugih lijekova sa beta-blokirajućom aktivnošću treba oprezno
da se postupa pri davanju lijekova protiv aritmije klase I ili
antagonista kalcijuma, kao što je verapamil. Ovi lijekovi ne smiju da se
daju intravenski.
S obzirom da karvedilol može da poveća koncentracije digoksina u serumu,
a oba lijeka usporavaju AV provodljivost, preporučuje se bolje praćenje
u slučaju terapije digoksinom kada se karvedilol uvodi ili prekida, ili
se doza prilagođava.
Postoji povećan rizik od hipertenzije pri povlačenju lijeka kada se
beta-blokatori daju sa klonidinom (prekidanje beta-blokatora nekoliko
dana prije laganog povlačenja klonidina).
Opreznost je potrebna i kod pacijenata koji primaju induktore oksidaza
mješovite funkcije, npr. rifampicin, pošto vrijednosti karvedilola u
serumu mogu da se smanje, ili pak primaju inhibitore oksidaza mješovite
funkcije, npr. cimetidin, pošto vrijednosti u serumu mogu da se
povećaju.
Dejstvo insulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova može da se
pojača. Beta-blokatori mogu da zamaskiraju upozoravajuće znake
hipoglikemije (kao što je tremor).
Karvedilol povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi. Savetuje se
pažljivo praćenje koncentracije ciklosporina u plazmi nakon započinjanja
terapije karvedilolom uz istovremeno prilagodjavanje odgovarajuće doze
ciklosporina.
4.6. Primjena u trudnoći i dojenju
Ne postoji odgovarajuće iskustvo sa Milenolom kod trudnica. Milenol ne
bi trebalo da se upotrebljava u trudnoći ili tokom dojenja. Ne postoje
nikakvi dokazi iz ispitivanja na životinjama da karvedilol ima
teratogeno dejstvo. Embriotoksičnost je zapažena kod kunića samo poslije
davanja velikih doza. Značaj ovakvih nalaza za ljude je nedefinisan.
Beta blokatori smanjuju perfuziju placente, što može da dovede do
intrauterine smrti fetusa, kao i preranih i prijevremenih porođaja.
Pored toga, studije na životinjama su pokazale da karvedilol prolazi
barijeru posteljice, i stoga treba uzimati u obzir moguće posljedice od
primjene alfa i beta blokatora na fetus kod ljudi. Kod drugih alfa i
beta blokatora efekti su uključivali perinatalni i neonatalni distres
(bradikardiju, hipotenziju, respiratornu depresiju, hipoglikemiju,
hipotermiju). Postoji i povećan rizik od kardio- i pulmonarnih
komplikacija kod novorođenčadi u postnatalnom periodu.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se karvedilol ili njegovi
metaboliti izlučuju u mlijeko ženke. Nije poznato da li se karvedilol
izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Stoga se ne preporučuje dojenje
tokom upotrebe karvedilola.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i mašinama
Kao i kod drugih lijekova koji dovode do promjena krvnog pritiska,
pacijenti koji uzimaju karvedilol moraju se upozoriti da ne voze ili
upravljaju mašinama ukoliko imaju vrtoglavice ili slične simptome. Ovo
naročito važi onda kada se započinje ili mijenja terapija, kao i kod
konzumiranja alkohola.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjeni efekti su navedeni u donjem tekstu po klasama i učestalosti
sistemskih organa. Učestalost neželjenih dejstava se definiše kao: vrlo
često (1/10); često (> 1/100 i <1/10); povremeno (> 1/1000 i < 1/100);
rijetko (> 1/10000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10000), uključujući i
izolovane slučajeve. Neželjena dejstva su navedena odvojeno za svaku
indikaciju zbog razlika u osnovnim bolestima.
KOD KONGESTIVNE SRČANE INSUFICIJENCIJE
Poremećaji krvnog i limfnog sistema
Rijetko: trombocitopenija.
Leukopenija je navedena kod izolovanih slučajeva.
Poremećaji metabolizma
Često: gojenje i hiperholesterolemija. Hipeglikemija, hipoglikemija i
pogoršana regulacija glukoze u krvi takođe su česte pojave kod
pacijenata sa već postojećim dijabetes melitusom (vidjeti odjeljak 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Vrlo često: vrtoglavica; glavobolja je obično blaga i javlja se naročito
na početku liječenja. Astenija (uključujući zamor).
Kardiovaskularni poremećaji
Često: bradikardija, posturalna hipotenzija, hipotenzija, edem
(uključujući generalizovani, periferni, zavisni i genitalni, edem nogu,
hipervolemiju, kao i preveliku količinu tečnosti).
Povremeno: sinkopa (uključujući presinkopu), A-V blok i srčana
insuficijencija tokom titriranja lijeka naviše do doze koja bi dala
željeni efekat („up-titration“). Navedeni su i rijetki slučajevi angine
pektoris.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: mučnina, dijareja, povraćanje i bol u stomaku.
Ostalo
Često: poremećaji vida.
Rijetko: akutna renalna insuficijencija i poremećaji funkcije bubrega
kod pacijenata sa difuznim vaskularnim oboljenjem i/ili oštećenjem
funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost neželjenih efekata nije dozno zavisna, osim u slučaju
vrtoglavice, poremećaja vida i bradikardije.
KOD HIPERTENZIJE I ANGINE:
Profil je sličan onom kao kod kongestivne srčane insuficijencije, mada
je incidenca događaja generalno manja kod pacijenata sa hipertenzijom
ili anginom koji su na tretmanu Milenolom.
Poremećaji krvnog i limfnog sistema
Primijećeni su izolovani slučajevi promjena vrijednosti transaminaza,
trombocitopenije i leukopenije.
Poremećaji nervnog sistema
Često: vrtoglavica, glavobolja i umor, koji su obično blagi i javljaju
se naročito na početku liječenja.
Povremeno: depresivno raspoloženje, poremećaj spavanja, parestezija i
astenija.
Kardiovaskularni poremećaji
Često: posturalna hipotenzija, hipotenzija, naročito na početku
liječenja, i bradikardija.
Povremeno: sinkopa, poremećaji periferne cirkulacije (hladni
ekstremiteti, /PVD/, pogoršanje prolaznog bola u mišićima nogu poslije
hodanja, i Rejnoov fenomen), AV-blok, angina pektoris (sa bolom u
grudima), simptomi srčane insuficijencije i periferni edem.
Respiratorni poremećaji
Često: astma i dispneja kod pacijenata sa predispozicijom.
Rijetko: zapušen nos, simptomi nalik na grip.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: gastrointestinalne smetnje (sa simptomima kao što su mučnina, bol
u stomaku, dijareja).
Povremeno: opstipacija i povraćanje.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno: kožne reakcije (npr., alergijski egzantem, dermatitis,
urtikarija, svrab i reakcije nalik na lišaj planus). Mogu da se jave
psorijatične kožne lezije ili da se postojeće lezije pogoršaju.
Ostalo
Često: bol u ekstremitetima, smanjeno suzenje i iritacija oka.
Povremeno: slučajevi polne impotencije i poremećaj vida.
Rijetko: suva usta i poremećaj mokrenja.
Navedeni su izolovani slučajevi alergijskih reakcija.
4.9. Predoziranje
Poslije obimnog predoziranja, očekuje se da dođe do velikog
kardiovaskularnog efekta u vidu hipotenzije i bradikardije. Mogu da
slijede i srčana insuficijencija, kardiogeni šok i prestanak rada srca.
Takođe mogu da se jave i respiratorni problemi, bronhospazam,
povraćanje, poremećaj svijesti i generalizovani napadi (konvulzije).
Ispiranje želuca ili izazvano povraćanje mogu biti od koristi u prva dva
sata nakon ingestije. Pored opštih postupaka, moraju se pratiti i
regulisati i vitalni znaci, ukoliko je potrebno čak i u uslovima
intenzivne nege. Pacijenti treba da se postave u ležeći položaj. Ako je
prisutna bradikardija, mogu da se intravenski daju atropin od 0,5 mg do
2 mg i/ili glukagon od 1 do 10 mg (zatim, po potrebi može da slijedi
spora intravenska infuzija od 2 do 5 mg na sat). Može da bude neophodna
i pejsmejker terapija. Kod izuzetne hipotenzije, treba da se intravenski
daju tečnosti. Pored toga, može se dati noradrenalin, bilo od 5 ili 10
mikrograma intravenski, i da se ponavlja zavisno od reagovanja krvnog
pritiska, ili 5 mikrograma u minutu putem infuzije koja bi se titrirala
prema vrijednostima krvnog pritiska. Bronhospazam može da se tretira
pomoću salbutamola ili drugih beta₂-agonista datih u obliku spreja, ili,
po potrebi, intravenskim putem. U slučaju konvulzija, preporučuje se
sporo intravensko ubrizgavanje diazepama ili klonazepama. Kod slučajeva
teškog predoziranja, sa simptomima šoka, pomenuto suportivno liječenje
treba da se nastavi u dovoljno dugom periodu vremena, tj. dok se
pacijent ne stabilizuje, odnosno sve dok se može očekivati prolongirano
poluvrijeme eliminacije i redistribucija karvedilola iz dubljih tkiva.
5. Farmakološki Podaci
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Alfa i beta blokatori
ATC kod: C07AG02
Karvedilol je neselektivni β-adrenergični blokator sa selektivnim
α₁‑adrenergičnim blokirajućim dejstvom. Vazodilatacija je prvenstveno
uslovljena antagonizmom alfa₁ receptora. Karvedilol dovodi do smanjenja
perifernog vaskularnog otpora, putem vazodilatacije, i do supresije
renin-angiotenzin-aldosteron sistema putem beta blokade. Aktivnost
renina u plazmi je smanjena i rijetko dolazi do zadržavanja tečnosti.
Karvedilol nema intrinsičko simpatomimetičko dejstvo i, kao i
propranolol, ima sposobnost za stabilizaciju membrane.
Kliničke studije su pokazale da ravnoteža između vazodilatacije i beta
blokade koju obezbeđuje karvedilol dovodi do sljedećih efekata:
Kod hipertenzivnih pacijenata smanjenje krvnog pritiska nije udruženo sa
istovremenim povećanjem ukupnog perifernog otpora, kako je to slučaj kod
čistih beta-blokatora. Srčana frekvenca neznatno je smanjena. Renalna
cirkulacija i funkcija bubrega se održavaju. I periferna cirkulacija je
sačuvana; stoga se hladni ekstremiteti (koji se često zapažaju kod
lijekova koji imaju beta-blokirajuće dejstvo) rijetko sreću.
Kod pacijenata sa lijevom ventrikularnom disfunkcijom ili kongestivnom
srčanom insuficijencijom, karvedilol je pokazao da ima povoljne efekte
na hemodinamiku i poboljšanje lijeve ventrikularne ejekcione frakcije i
dimenzija.
Kod pacijenata sa stabilnom anginom, Milenol je pokazao da ima
anti-ishemijska i anti-anginalna svojstva. Studije o akutnoj
hemodinamici su pokazale da Milenol smanjuje kako lijevi ventrikularni
krajnji dijastolni volumen tako i ukupnu perifernu rezistenciju, uz
konsekventno poboljšanje lijeve ventrikularne sistolne i dijastolne
funkcije, bez znatnih promjena u minutnom volumenu srca.
Milenol nema nikakva neželjena dejstva na metaboličke faktore rizika kod
koronarnog srčanog oboljenja. On ne narušava normalni profil lipida u
serumu, a iznijet je i povoljan efekat na lipide u serumu kod
hipertenzivnih pacijenata sa dislipidemijom poslije šest mjeseci oralne
terapije.
5.2. Farmakokinetski podaci
Karvedilol se dobro apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta, ali
podliježe znatnom metabolizmu prvog prolaska (“first pass“) u jetri;
apsolutna bioraspoloživost iznosi 25%. Hrana ne utiče na
bioraspoloživost, vrijeme zadržavanja u organizmu ili maksimalnu
koncentraciju u serumu, mada je vrijeme za postizanje maksimalne
koncentracije u serumu odloženo.
Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se 1 do 3 sata nakon uzimanja
oralne doze. Postoji linearni odnos između doze i koncentracije u
serumu. Karvediol je veoma liposolubilan.Karvedilol se više od 98%
vezuje za proteine u plazmi. Intenzivno se metaboliše u jetri,
prvenstveno od strane izoenzima CYP2D6 i CYP2C9 citohroma P450. Primarni
metabolički put je nastanak glukuronida.
Poluvrijeme eliminacije je id 6-10 sati. Primarni put izlučivanja je
kroz stolicu.
Farmakokinetika karvediola je promjenjena kod starijih
pacijenata.Koncentracije karvediola u plazmi starijih pacijenata su do
50% više u poređenju sa odraslim osobama.
U jednoj studiji na pacijentima sa cirozom jetre, bioraspoloživost
karvedilola bila je četiri puta veća, a maksimalne vrijednosti u plazmi
pet puta veće nego kod zdravih ispitanika.
S obzirom da se karvedilol prvenstveno izlučuje putem stolice, malo je
vjerovatno da može doći do neke značajne akumulacije lijeka kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Ispitivanja na životinjama nisu dala nikakve posebne nalaze u vezi sa
kliničkom primjenom (ipak vidjeti 4.6. Upotreba u trudnoći i dojenju)
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista ekscipijenasa
- mikrokristalna celuloza, silikonizovana
- želatiniziran skrob
- natrijum skrobni glikolat (tip A)
- natrijum lauril sulfat
- magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnost
Nema podataka o inkompatibilnosti ovog medicinskog proizvoda.
6.3. Rok trajanja
Dvije godine. Lijek ne treba primjenjivati poslije datuma isteka roka
označenog na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati na temperaturi ispod 30^(o)C, u originalnom pakovanju u cilju
zaštite od svijetlosti.
Čuvati van domašaja djece.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
MILENOL 12,5 mg, tablete
Osnovna kartonska kutija sadrži dva blistera (PVC/alu-folija) sa po 14
tableta. Ukupan broj tableta je 28 po jednoj kutiji.
MILENOL 25 mg, tablete
Osnovna kartonska kutija sadrži dva blistera (PVC/alu-folija) sa po 14
tableta. Ukupan broj tableta je 28 po jednoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza kod uništavanja neupotrebljenog medicinskog
proizvoda
Neupotrebljen lijek se uništava prema važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Hemomont d.o.o.
8 marta 55 A, Podgorica, Crna Gora
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
MILENOL (karvedilol), 12,5 mg, tablete, 28 tableta : 2020/10/161 -
02-776
MILENOL (karvedilol), 25 mg, tablete, 28 tableta : 2020/10/162 - 02-775
9. DATUM PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
MILENOL (karvedilol), 12,5 mg, tablete, 28 tableta : 01.09.2010.
MILENOL (karvedilol), 25 mg, tablete, 28 tableta : 01.09.2010.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2010.