Midazolam uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
▲ Midazolam Panpharma, 1 mg/ml, rastvor za injekciju
▲ Midazolam Panpharma, 5 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: midazolam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Midazolam Panpharma 1 mg/ml:
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 1 mg midazolama.
Jedna ampula sa 5 ml rastvora za injekciju sadrži 5 mg midazolama.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži 4 mg natrijuma po ml rastvora za injekciju.
Midazolam Panpharma 5 mg/ml:
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 5 mg midazolama.
Jedna ampula sa 3 ml rastvora za injekciju sadrži 15 mg midazolama.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži 2,2 mg natrijuma po ml rastvora za injekciju.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan do svijetložuti rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Midazolam Panpharma je lijek za uspavljivanje sa kratkotrajnim
dejstvom koji je indikovan:
Kod odraslih:
- Sedacija dok je pacijent svjestan prije i tokom dijagnostičkih ili
terpijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
- Anestezija
- Premedikacija prije indukcije anestezije
- Indukcuija anestezije
- Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije
- Sedacija u jedinicama intenzivne njege
Kod djece:
- Sedacija dok je pacijent svjestan prije i tokom dijagnostičkih ili
terpijskih procedura sa ili bez lokalne anestezije
- Anestezija
- Premedikacija prije indukcije anestezije
- Sedacija u jedinicama intenzivne njege
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
STANDARDNO DOZIRANJE:
Lijek Midazolam Panpharma je snažni sedativ koji zahtjeva titraciju i
sporu primjenu. Titracija se strogo preporučuje radi bezbjednog
postizanja željenog nivoa sedacije zavisno od kliničkih potreba,
fizičkog stanja, starosti pacijenta i istovremene primjene drugih
ljekova. Kod pacijenata starijih od 60 godina, oslabljenih-iscrpljenih
pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i kod pedijatrijskih
pacijenata, doza mora biti pažljivo određena, a faktori rizika moraju se
razmotriti za svakog pojedinačnog pacijenta. Standardno doziranje
prikazano je u narednoj tabeli.
+:-------------:+:----------------:+:-----------------:+:----------------------:+
| Indikacija | Odrasli ispod 60 | Odrasli preko 60 | Djeca |
| | godina | godina/oslabljeni | |
| | | ili hronično | |
| | | oboljeli | |
+---------------+------------------+-------------------+------------------------+
| Sedacija uz | I.V. | I.V. | I.V. kod pacijenata od |
| očuvanu | | | 6 mjeseci do 5 godina |
| svijest | Inicijalna doza: | Inicijalna doza: | |
| | 2-2,5mg | 0,5-1 mg | Inicijalna doza: |
| | | | 0,05-0,1 mg/kg |
| | Titraciona doza: | Titraciona doza: | |
| | 1 mg | 0,5-1 mg | Ukupna doza: < 6mg |
| | | | |
| | Ukupna doza: | Ukupna doza: <3,5 | I.V. kod pacijenata od |
| | 3,5-7,5 mg | mg | 6 do 12 godina |
| | | | |
| | | | Inicijalna doza: |
| | | | 0,025-0,05 mg/kg |
| | | | |
| | | | Rektalno kod |
| | | | pacijenata > 6 mjeseci |
| | | | 0,3-0,5 mg/kg |
| | | | |
| | | | I.M. kod pacijenata od |
| | | | 1 do 15 godina |
| | | | 0,05-0,15 mg/kg |
+---------------+------------------+-------------------+------------------------+
| Premedikacija | I.V. | I.V. | Rektalno kod |
| u anesteziji | | | pacijenata > 6 mjeseci |
| | 1-2 mg | Inicijalna doza: | |
| | ponovljeno | 0,5 mg | 0,3-0,5 mg/kg |
| | | | |
| | I.M. | Spora titracija | I.M. kod pacijenata od |
| | | po potrebi | 1 do 15 godina |
| | 0,07-0,1 mg/kg | | |
| | | I.M. | 0,08-0,2 mg/kg |
| | | | |
| | | 0,025-0,05mg/kg | |
+---------------+------------------+-------------------+------------------------+
| Indukcija | I.V. | I.V. | |
| anestezije | | | |
| | 0,15-0,2 mg/kg | 0,05-0,15 mg/kg | |
| | (0,3-0,35 bez | (0,15-0,3 bez | |
| | premedikacije) | premedikacije) | |
+---------------+------------------+-------------------+------------------------+
| Sedaciona | I.V. | I.V. | |
| komponenta u | | | |
| kombinovanoj | intermitentne | niže doze od | |
| anesteziji | doze od 0,03-0,1 | preporučene za | |
| | mg/kg ili | odrasle ispod 60 | |
| | kontinuirana | godina | |
| | infuzija u dozi | | |
| | od 0,03-0,1 | | |
| | mg/kg/h | | |
+---------------+------------------+-------------------+------------------------+
| Sedacija u | I.V. | I.V. kod novorođenčadi |
| jedinici | | < 32 nedjelje |
| intezivne | udarna doza: 0,03-0,3 mg/povećanjem | gestacionog doba |
| njege | u koracima od po 1-2,5 mg | |
| | | 0,03 mg/kg/h |
| | doza održavanja: 0,03-0,2 mg/kg/h | |
| | | I.V. kod |
| | | novorođenčadi > 32 |
| | | nedjelje i kod djece |
| | | do 6 mjeseci |
| | | |
| | | 0,06 mg/kg/h |
| | | |
| | | I.V. kod pacijenata |
| | | sa > 6 mjeseci |
| | | |
| | | puna doza: 0,05-0,2 |
| | | mg/kg/h |
| | | |
| | | doza održavanja: |
| | | 0,06-0,12 mg/kg/h |
+---------------+--------------------------------------+------------------------+
Doziranje kod sedacije svjesnih pacijenata
Za postizanje sedacije uz očuvanu svijest prije dijagnostičke ili
hirurške intervencije, midazolam se daje intravenski (i.v.). Doza mora
biti individualno određena i titrirana, i ne smije se primijeniti u
obliku brze ili pojedinačne bolus injekcije. Razvoj sedacije može da se
razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i
detalja koji se odnose na doziranje (na primjer, brzina primjene,
veličina doze). Ako je potrebno, naredne doze mogu da se primjenjuju u
zavisnosti od individualnih potreba pacijenta. Početak dejstva nastupa
oko 2 minuta nakon injekcije. Maksimalni efekat se postiže za oko 5 do
10 minuta.
Odrasli I.V. injekcija midazolama treba da bude spora, brzinom od oko 1
mg u 30 sekundi.
Kod odraslih pacijenata do 60 godina: početna doza je 2 do 2,5 mg koja
se primjenjuje 5 do 10 minuta prije početka procedure. Naredne doze od 1
mg mogu biti primijenjene po potrebi. Srednja vrijednost ukupne doze je
u opsegu od 3,5 do 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije
neophodna.
Kod pacijenata preko 60 godina, oslabljenih ili pacijenata sa hroničnim
oboljenijima, početna doza mora biti redukovana do 0,5 do 1,0 mg i
primijenjena 5 do 10 minuta prije početka procedure. Naredne doze od 0,5
do 1 mg mogu biti primijenjene po potrebi. S obzirom da se kod ovih
pacijenata maksimalni efekat postiže sporije, dodatne doze midazolama
treba titrirati vrlo sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično
nije neophodna.
Djeca
I.V.primjena: midazolam treba da se titrira polako do postizanja
željenog terapijskog dejstva. Početna doza midazolama treba biti
primjenjena u toku 2 do 3 minuta. Treba sačekati 2 - 5 minuta za potpunu
procjenu sedativnog dejstva prije započinjanja procedure ili ponovne
primjene lijeka. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, treba nastaviti
sa titracijom uz postepeno povećanje doze sve dok sen e postigne
odgovarajući nivo sedacije. Kod odojčadi i djece mlađe od 5 godina može
biti potrebna primjena znatno većih doza (mg/kg) nego kod starije djece
i adolescenata.
• Pedijatrijski pacijenti mlađi od 6 mjeseci: ovi pacijenti su naročito
osjetljivi kada je u pitanju opstrukcija disajnih puteva i
hipoventilacija. Iz ovog razloga, primjena sedacije u svjesnom stanju
kod djece mlađe od 6 mjeseci nije preporučljiva.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6 mjeseci do 5 godina: početna doza
je 0,05 do 0,1 mg/kg. Ukupna doza do 0,6 mg/kg može biti neophodna da bi
se dostigao željeni nivo sedacije, ali ukupna doza ne smije preći 6 mg.
Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati poslije
primjene većih doza.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta 6 do 12 godina: početna doza od 0,025
do 0,05 mg/kg. Ukupna doza od 0,4 mg/kg do maksimalnih 10 mg može biti
neophodna. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati
poslije primjene većih doza.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da
bude kao i kod odraslih pacijenata.
Rektalna primjena: ukupna doza midazolama obično je u rasponu od 0,3 do
0,5 mg/kg. Rektalna primjena rastvora iz ampule se izvodi pomoću
plastičnog aplikatora fiksiranog na kraju šprica. Ako je zapremina
rastvora mala, može se dodati voda do ukupne zapremine od 10 ml. Ukupna
doza mora biti primijenjena odjednom, a ponovljena rektalna primjena
treba da se izbjegava.
Primjena kod djece mlađe od 6 mjeseci se ne preporučuje, pošto su
dostupni podaci o primjeni midazolama kod te populacije ograničeni.
I.M.primjena: doze koje se koriste su u opsegu od 0,05 do 0,15 mg/kg.
Ukupna doza veća od 10 mg obično nije neophodna. Ovaj način primjene
lijeka koristi se samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primjena je
bolja, jer je I.M. injekcija bolna.
Kod djece čija je tjelesna masa manja od 15 kg ne preporučuje se
primjena rastvora midazolama u koncentracijama većim od 1 mg/ml. Veće
koncentracije lijeka bi trebalo razblažiti do 1 mg/ml.
DOZIRANJE ZA ANESTEZIJU
Premedikacija
Premedikacija midazolamom datim neposredno prije neke procedure izaziva
sedaciju (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje
zabrinutosti) kao i postoperativnog slabljenja pamćenja.
Midazolam se takođe može dati u kombinaciji sa antiholinergicima. Za ovu
indikaciju midazolam treba primjeniti I.V. ili I.M. (duboko u veliku
mišićnu masu 20 do 60 minuta prije indukcije anestezije) ili, još bolje,
rektalnim putem kod djece (vidjeti naredni tekst). Konstantno praćenje
stanja ovih pacijenata nakon primjene premedikacije je obavezno, pošto
postoje individualne varijacije u osjetljivosti, pa mogu nastati
simptomi predoziranja.
Odrasli:
Za postizanje preoperativne sedacije i za preoperativno slabljenje
memorije, preporučena doza midazolama za odrasle osobe sa ASA statusom I
i II i mlađe od 60 godina je 1- 2mg i.v. ponovljeno po potrebi ili 0,07-
0,1 mg/kg, i.m. Doza mora biti smanjena i individualno podešena kada se
midazolam primjenjuje kod odraslih pacijenata starijih od 60 godina,
iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima.
Preporučena početna i.v. doza iznosi 0,5 mg i po potrebi se mora polako
titrirati. Preporučuje se i.m. doza 0,025- 0,05 mg/kg. U slučaju
istovremene primjene narkotika doza midazolama treba biti smanjena.
Uobičajena doza je 2- 3 mg.
Pedijatrijski pacijenti:
Novorođenčad i djeca do 6 mjeseci:
Upotreba kod djece mlađe od 6 mjeseci nije preporučljiva jer su
postojeći dostupni podaci ograničeni.
Djeca starija od 6 mjeseci:
Rektalna primjena: ukupna doza midazolama, obično u rasponu od 0,3 do
0,5 mg/kg, treba da se primijeni 15 - 30 minuta prije indukcije
anestezije. Rektalna primjena rastvora za injekcije iz ampule omogućena
je posredstvom plastičnog aplikatora fiksiranog na kraju (vrhu) šprica.
Ako je zapremina rastvora koji treba da se rektalno aplikuje suviše
mala, može biti dodata voda do ukupne zapremine od 10 ml.
I.M. primjena: Pošto je I.M. injekcija bolna, ovaj način primjene treba
se koristi u izuzetnim slučajevima.
Preporučuje se rektalna primjena. Ipak, i.m. primjena midazolama u
doznom rasponu 0,08 - 0,2 mg/kg bila je klinički efikasna i bezbjedna.
Kod djece uzrasta 1- 15 godina, potrebne su proporcionalno veće doze
nego kod odraslih pacijenata u odnosu na tjelesnu masu.
Kod djece čije je tjelesna masa manja od 15 kg, ne preporučuje se
primjena rastvora midazolama u koncentracijama višim od 1 mg/ml. Više
koncentracije treba da se razblaže do koncentracije od 1 mg/ml.
Indukcija
Odrasli
Ako se midazolam koristi za indukciju anestezije prije drugih
anestetičkih agenasa, individualni odgovor varira. Doza treba da se
titrira do postizanja željenog efekta zavisno od starosti pacijenta i
njegovog kliničkog stanja.
Kada se midazolam koristi prije ili u kombinaciji sa ostalim I.V. ili
inhalacionim agensima za indukciju anestezije, početnu dozu svakog
agensa treba značajno smanjiti, nekad i na 25% od uobičajene doze.
Željeni stepen anestezije se postiže postepenom titracijom. I.V.
indukciona doza midazolama bi trebalo da se daje polako, uz postepeno
povećavanje. Svako povećavanje doze, ne veće od 5 mg treba da se
primijeni tokom 20 do 30 sekundi sa pauzom od 2 minuta između dvije
uzastopne primjene.
- Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina, i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg
obično je dovoljna.
- Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina, bez premedikacije, doza može
biti veća (0,3 - 0,35 mg/kg i.v.). Ako je potrebno izazvati kompletnu
indukciju, povećanje od otprilike 25% u odnosu na početnu dozu za tog
pacijenta može biti primijenjeno. Indukcija može, umjesto na taj
način, biti kompletirana primjenom inhalacionog anestetika.
U rezistentnim slučajevima, ukupna doza do 0,6 mg/kg može biti
primijenjena za indukciju, ali takve velike doze mogu da produže
oporavak.
- U premedikaciji odraslih pacijenata starijih od 60 godina, iscrpljenih
pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, dozu treba znatno
smanjiti, npr. do 0,05 -0,15 mg/kg i.v. kroz 20 -30 sekundi i pustiti
2 minuta do postizanja efekta.
- Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primijenjena
premedikacija , doza za indukciju može biti veća; preporučuje se
početna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod pacijenata sa ozbiljnom
sistemskom bolešću, ili nekom drugom slabošću, koji nijesu primili
premedikaciju, obično je potrebna manja doza midazolama za indukciju
anestezije. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.
Sedativna komponenta u kombinovanoj ansteziji
Odrasli
Midazolam može biti primijenjen kao sedativna komponenta u kombinovanoj
anesteziji u obliku malih intermitentnih i.v. doza (opseg između 0,03 i
0,1 mg/kg) ili u obliku kontinuirane i.v. infuzije (opseg doza između
0,03 i 0,1 mg/kg/sat), tipično u kombinaciji sa analgetikom. Doza i
interval između doza variraju u zavisnosti od individualnog reagovanja
pacijenta.
Kod pacijenata starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata
sa hroničnim oboljenjima, potrebne su manje doze održavanja.
Sedacija u jedinicama intenzivne njege
Poželjni stepen sedacije postiže se postepenom, titracijom doze
midazolama, poslije čega slijedi kontinuirana infuzija ili intermitentni
bolus, zavisno od kliničke potrebe, fizičkog stanja, starosti pacijenta
i istovremene primjene drugih ljekova (vidjeti dio 4.5).
Odrasli
Udarna i.v. doza: 0,03-0,3 mg/kg treba da se primijeni polako, sa
postepenim povećanjem. Svako povećanje doze od 1 do 2,5 mg treba da se
inicira tokom 20- 30 sekundi sa pauzom od 2 minuta između dva uzastopna
povećanja. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili
hipotermijom, početna doza treba da se smanji ili izostavi. Kada se
midazolam primjenjuje sa snažnim analgetikom, treba prvo primjeniti
analgetik, tako da se sedativni efekt midazolama bezbjedno titrira počev
od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.
Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze su u opsegu od 0,03 do 0,2
mg/kg/sat. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili
hipotermijom, doza održavanja mora biti smanjena. Stepen sedacije treba
da se redovno kontroliše. Tokom dugotrajne sedacije može nastati
tolerancija i može biti potrebno povećanje doze.
Novorođenčad i djeca uzrasta do 6 mjeseci
Midazolam bi trebalo primijeniti u obliku kontinuirane i.v. infuzije,
počevši od doze od 0,03 mg/kg/sat (0,5 μg/kg/min) kod novorođenčeta
gestacijske starosti < 32 nedjelje ili 0,06 mg/kg/sat (1 μg/kg/min), kod
novorođenčadi gestacijske starosti > 32 nedjelje i djece do 6 mjeseci.
Ne preporučuje se primjena midazolama u obliku i.v. početne doze kod
nedonoščadi, novorođenčadi i odojčadi do 6 mjeseci starosti. Kod tih
pacijenata se infuzija prvenstveno daje većom brzinom nekoliko prvih
sati da bi se postigle terapijske koncentracije u plazmi. Brzina
infuzije mora se pažljivo i često prilagođavati, naročito poslije prva
24 sata da bi se primijenila najmanja moguća efektivna doza i smanjila
mogućnost akumulacije lijeka.
Pažljivo se mora pratiti respiracija i saturacija kiseonikom.
Djeca starija od 6 mjeseci:
Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata na
mehaničkoj ventilaciji, početna doza od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba da
se primijeni polako, u toku najmanje 2- 3 minuta, da bi se postigao
željeni klinički efekat. Midazolam ne smije da se primjenjuje kao brza
i.v. injekcija. Početna doza je praćena kontinuiranom i.v. infuzijom
midazolama u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/sat (od 1 do 2 μg/kg/min).
Brzina infuzije može biti povećana ili smanjena (generalno za 25% od
početne ili već postignute brzine infuzije) po potrebi, ili se dodatne
i.v. doze midazolama mogu primjeniti da bi se pojačao ili održao željeni
efekat.
Kada se započinje infuzija midazolama kod hemodinamski kompromitovanih
pacijenata, obično se početna doza titrira sa malim povećanjima a
pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti npr.
hipotenzija. Ovi pacijenti su osjetljiviji kada je u pitanju depresivno
dejstvo midazolama na respiratornu depresiju i kod njih se mora pažljivo
kontrolisati brzina respiracije i saturacija kiseonikom.
Kod nedonoščadi, novorođenčadi i djece lakše od 15 kg, rastvor
midazolama čija je koncentracija viša od 1 mg/ml se ne preporučuju. Više
koncentracije treba razblažiti do koncentracije od 1 mg/ml.
Primjena kod posebnih grupa pacijenata:
Oštećenje funkcije bubrega:
Kod pacijenata sa oštećenjom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 10
ml/min) farmakokinetika slobodnog midazolama jedne i.v. doze je slična
kao kod zdravih dobrovoljaca. Ipak, poslije produžene infuzije kod
pacijenata u jedinicama intenzivne nege (JIN), srednje vrijeme trajanja
sedacije kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je značajno
povećano, najvjerovatnije zbog akumulacije α -hidroksi midazolam
glukuronida.
Nema posebnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjemfunkcije bubrega
(klirens kreatinina manji od 30 ml/min) koji primaju midazolam za
uvođenje u anesteziju.
Oštećenje funkcije jetre:
Oštećenje funkcije jetre smanjuje klirens i.v. midazolama sa
posljedičnim povećanjem poluvremena eliminacije. Stoga terapijska
dejstva mogu biti jača i produžena. Potrebna doza midazolama može biti
smanjena, a pravilno praćenje vitalnih znakova treba biti uspostavljeno
(vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijski pacijenti
Vidjeti prethodno i vidjeti dio 4.4.
4.3. Kontraindikacije
Upotreba ovog lijeka kod pacijenata sa poznatom preosjetljivošću na
benzodiazepine ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka.
Primjena ovog lijeka za sedaciju svjesnih pacijenata sa teškom
respiratornom insuficijencijom ili akutnom respiratornom depresijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Midazolam mora biti primijenjen isključivo od strane iskusnih ljekara u
jedinicama potpuno opremljenim za praćenje i podršku respiratornih i
kardiovaskularnih funkcija, i osoba posebno obučenih za prepoznavanje i
zbrinjavanje očekivanih neželjenih dejstava uključujući respiratornu i
srčanu reanimaciju.
Prijavljeni su slučajevi teških kardiorespiratornih neželjenih dejstava,
uključujući respiratornu depresiju, apneju, respiratorni zastoj i/ili
srčani zastoj. Postoji veća vjerovatnoća za javljanje tih, po život
opasnih, događaja ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se
primijeni velika doza (vidjeti dio 4.8.).
Poseban oprez je potreban prilikom primjene za sedaciju uz očuvanu
svijest kod pacijenata sa oštećenom respiratornom funkcijom.
Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 mjeseci naročito su podložni
opstrukciji disajnih puteva i hipoventilaciji, stoga je titracija sa
malim povećanjima do postizanja kliničkog efekta kao i pažljivo praćenje
brzine respiracije i saturacije kiseonikom od suštinskog značaja.
Kada se midazolam koristi za premedikaciju, obavezna je adekvatna
opservacija pacijenata poslije primjene lijeka obzirom da postoje
interindividualne razlike u osjetljivosti a mogu se javiti i simptomi
predoziranja.
Poseban oprez je potreban kada se midazolam primjenjuje kod pacijenata
sa visokim rizikom:
- odrasli starosti preko 60 godina
- hronično oboljeli ili slabi pacijenti, npr:
- pacijenti sa hroničnom respiratornom insuficijencijom
- pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, oštećenom
funkcijom jetre ili srca
- pedijatrijski pacijenti, posebno oni sa kardiovaskularnom
nestabilnošću.
Pacijenti sa visokim rizikom zahtijevaju primjenu nižih doza (vidjeti
dio 4.2.) i i stalno praćenje stanja radi otkrivanja ranih znakova
promjene vitalnih funkcija.
Kao i kod svih supstanci koje izazivaju depresiju CNS-a i/ili
ispoljavaju miorelaksantna svojstva, pri primjeni midazolama treba biti
posebno oprezan kod pacijenata sa mijastenijom gravis.
Tolerancija
Zabilježen je određeni gubitak efikasnosti kada se midazolam koristi za
dugotrajnu sedaciju u jedinicama intenzivne njege.
Zavisnost
Kada se midazolam koristi za dugotrajnu sedaciju u jedinicama intenzivne
njege, treba imati u vidu da može doći do razvoja fizičke zavisnosti od
midazolama. Rizik od zavisnosti se povećava sa dozom i trajanjem
liječenja; takođe, rizik je veći kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe
alkohola i/ili droga (vidjeti dio 4.8.).
Apstinencijalni simptomi
Tokom dugotrajne primjene midazolama u JIN, može doći do razvoja fizičke
zavisnosti. Iz tog razloga će nagli prekid terapije biti praćen pojavom
apstinencijalnih simptoma. Mogu se javiti sljedeći simptomi: glavobolja,
bol u mišićima, anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija,
razdražljivost, nesanica sa povratnim efektom (rebound efekat), promjene
raspoloženja, halucinacije i konvulzije. S obzirom na to da je rizik od
pojave simptoma obustave veći poslije naglog prekida liječenja,
preporučuje se postepeno smanjenje doze.
Amnezija
Midazolam izaziva anterogradnu amneziju (često je taj efekat veoma
poželjan prije i tokom hirurških i dijagnostičkih procedura). Trajanje
amnezije direktno je proporcionalno primijenjenoj dozi. Produžena
amnezija može biti problem kod pacijenata koji se brzo otpuštaju iz
bolnice poslije intervencije. Poslije parenteralne primjene midazolama,
pacijent bi trebalo da bude otpušten iz bolnice ili iz ambulante samo
ukoliko ima pratnju.
Paradoksalne reakcije
Paradoksalne reakcije kao što su agitacija, nevoljni pokreti
(uključujući tonusne/klonusne konvulzije i mišićni tremor),
hiperaktivnost, nasilnost, bijes, agresivnost, paroksizmalno ekscitacija
i napadi, zabilježeni su pri primjeni midazolama. Ove reakcije mogu da
se jave pri primjeni velikih doza i/ili ukoliko se injekcija primjeni
brzo. Najveća incidenca takvih reakcija zabilježena je kod djece i osoba
starijeg životnog doba.
Izmijenjena eliminacija midazolama
Eliminacija midazolama može biti izmijenjena kod pacijenata koji primaju
jedinjenja koja inhibiraju ili indukuju CYP3A4, pa prema tome treba
prilagoditi dozu midazolama (vidjeti dio 4.5.).
Eliminacija midazolama takođe može biti odložena kod pacijenata sa
disfunkcijom jetre, malim minutnim volumenom srca kao i kod
novorođenčadi (vidjeti dio 5.2).
Prijevremeno rođena djeca i novorođenčad
Zbog povećanog rizika od apneje, savjetuje se izuzetan oprez pri
sedaciji prijevremeno rođene novorđenčadi i neintubiranih nedonoščadi.
Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije
kiseonikom.
Brzu injekciju midazolama treba izbjegavati kod novorođenčadi.
Novorođenčad ima smanjenu i/ili nezrelu funkciju organa i takođe su
osjetljivi na duboke i/ili produžene respiratorne efekte midazolama.
Neželjenia hemodinamski događaji su zabilježeni kod pedijatrijskih
pacijenata sa kardiovaskularnom nestabilnošću i ko dove populacije treba
izbjegavati brzu intravensku primjenu.
Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 mjeseci
U ovoj populaciji, midazolam je indikovan za sedaciju isključivo u
jedinicama intenzivne njege. Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6
mjeseci su posebno osjetljivi na opstrukciju disajnih puteva i
hipoventilaciju, zbog toga je titracija uz postepeno povećanje do
postizanja terapijskog dejstva i pažljivo praćenje brzine disanja i
saturacije kiseonikom od suštineske važnosti (vidjeti prethodni dio
Prijevremeno rođena djeca ).
Istovremena alkhohola alkohola/depresora CNS–a
Treba izbjegavati istovremenu primjenu midazolama sa alkoholom i/ili
depresorima CNS-a. Takva istovremena primjena ima potencijal da uveća
terapijsko dejstvo midazolama, uključujući tešku sedaciju ili klinički
značajnu respiratornu depresiju (vidjeti dio 4.5).
Rizik od istovremene primjene sa opioidima
Istovremena primjena midazolama sa opoidima može da dovede do sedacije,
respiratorne depresije, kome ili smrti. Zbog ovih rizika, propisivanje
istovremene primjene sedativnih ljekova, kao što su benzodiazepini ili
srodni ljekovi kao što je midazolam, sa opoidima, treba da bude
rezervisan za pacijente za koje druga terapijska opcija nije moguća.
Ukoliko je donijeta odluka o primjeni midazolama istovremeno sa
opioidima, treba koristiti najmanju efikasnu dozu i dužina terapije mora
da bude što je moguće kraća (takođe vidjeti opšte preporuke za doziranje
u dijelu 4.2).
Stanje pacijenta treba pažljivo pratiti na znake i simptome respiratorne
depresije i sedacije. U tom pogledu se preporučuje informisanje
pacijenta i njihovog okruženja da budu svjesni ovih simptoma (videti dio
4.5).
Medicinska istorija alkoholizma ili zloupotrebe droga
Midazolam, kao i ostale benzodiezepine treba izbjegavati kod pacijenata
istorijom alkoholizma ili zloupotrebe droga.
Kriterijumi za otpust pacijenata
Nakon primjene midazolama, pacijenti treba otpustiti iz bolnice ili
konsultantske sobe samo na preporuku ljekara koji je učestvovao u
liječenju, kao i uz pratnju druge osobe.
Preporučuje se da nakon otpuštanja iz bolnice ili ordinacije pacijent
odlazi kući u pratnji druge osobe.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ampuli, tj. u
suštini je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Midazolam se metaboliše preko CYP3A4.
Inhibitori i induktori CYP3A4 imaju potencijal da povećaju, odnosno
smanje koncetraciju lijeka u plazmi, što posljedično utiče i na dejstvo
midazolama, pa je u skladu sa tim potrebno prilagođavanje doze
midazolama.
Farmakokinetičke interakcije sa CYP3A4 inhibitorima ili induktorima su
intezivnije kod peroralne primjene u poređenju sa i.v. primjenom
midazolama, posebno iz razloga što je CYP3A4 prisutan i u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta. To se događa zbog toga što će se peroralnim
putem mijenjati oboje, i sistemski klirens i raspoloživost, dok se pri
parenteralnoj primjeni mijenja samo sistemski klirens.
Nakon jedne doze i.v. primjenjenog midazolama, efekat inhibicije CYP3A4
na maksimalan klinički odgovor će biti mali, ali se trajanje djelovanja
može produžiti. Međutim, nakon produženog davanja midazolama, i jačina i
trajanje djelovanja će se povećati u pristustvu inhibitora CYPA4.
Nema dostupnih ispitivanja o efektima CYP3A4 na promjenu farmakokinetike
midazolama nakon rektalne i intramuskularne primjene. Očekuje se da će
ove interakcije biti manje izražene za rektalni nego za peroralni put
primjene, zbog toga što je gastrointestinalni trakt zaobiđen, dok efekti
CYP3A4 modulacije nakon i.m. primjene ne bi trebalo da se značajnije
razlikuju od i.v. primjene midazolama.
Stoga se preporučuje da se oprezno prati klinički odgovor i vitalni
znaci tokom primjene midazolama, uzimajući u obzir da klinički odgovor
može biti jači i trajati duže nakon istovremene primjene CYP3A4
inhibitora, ako se daju samo jedan put. Primjena većih doza ili
produženo vrijeme infuzije midazolama pacijentima koji primaju CYP3A4
inhibitore, na primjer tokom liječenja u jedinicama intenzivne njege,
może da dovede do dugotrajnih hipnotičkih efekata, odloženog oporavka i
respiratorne depresije, što iziskuje prilagođavanje doze.
Što se tiče indukcije, treba uzeti u obzir da je procesu indukcije
potrebno nekoliko dana da bi se postiglo maksimalno dejstvo i nekoliko
dana da dejstvo prestane. Suprotno liječenju od nekoliko dana sa
induktorom, kratkotrajno liječenje induktorom uz primjenu midazolama
očekivano rezultira manjim međusobnim interakcijama. Međutim, kod
kratkotrajne primjene jakih induktora ne može se isključiti značajna
indukcija.
Nije poznato da Midazolam mijenja farmakokinetiku drugih ljekova.
Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4
Azolni antifungicidi
- Ketokonazol povećava koncentraciju intravenski primjenjenog midazolama
u plazmi 5 puta, dok je terminalno poluvrijeme eliminacije povećano
oko 3 puta. Ukoliko se parenteralni midazolam primjenjuje istovremeno
sa jakim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom, treba ga primijeniti u
jedinicama intenzivne njege ili sličnom prostoru gdje je obezbijeđeno
stalno praćenje i adekvatna medicinska pomoć u slučaju respiratorne
depresije i/ili produžene sedacije. Treba razmotriti smanjenje i
prilagođavanje doze, naročito ako se primijenjuje više od jedne i.v.
doze midazolama. Ista preporuka važi i za druge azolne fungicide
(vidjeti u nastavku teksta), pošto su prijavljeni slučajevi povećanog
sedativnog dejstva i.v. midazolama, samo manji.
- Vorikonazol povećava izloženost intravenskom midazolamu 3 puta, dok se
njegovo poluvrijeme eliminacije povećava oko 3 puta.
- Flukonazol i itrakonazol povećavaju koncentraciju intravenskog
midazolama u plazmi 2– 3 puta, zajedno sa povećanjem poluvremena
eliminacije 2,4 puta za itrakonazol odnosno 1,5 puta za flukonazol.
- Posakonazol povećava koncentraciju intravenskog midazolama oko 2 puta.
- Treba uzeti u obzir da ako se midazolam primijeno oralno, izloženost
će biti drastično veća od prethodno pomenutih, posebno sa
ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom.
Ampule midazolama nijesu indikovane za oralnu primjenu.
Markolidni antibiotici
- Eritromicin dovodi do povećanja koncentracije intravenskog midazolama
u plazmi za oko 1,6 -2 puta zajedno sa povećanjem poluvremena
eliminacije midazolama 1,5– 1, 8 puta.
- Klaritromicin povećava koncentraciju midazolama u plazmi do 2,5 puta
zajedno sa povećanjem poluvremena eliminacije 1,5– 2 puta.
Dodatne informacije za oralni midazolam
- Roksitromicin: dok informacije za roksitromicin sa i.v. midazolamom
nijesu dostupne, njegov blagi efekat na poluvrijeme elimiacije oralnog
midazolama, povećavajući se za 30% dovodi do zaključka da su efekti
roksitromicina na intravenski midazolam minorni.
Inhibitori HIV proteaze
- Sakvinavir i drugi inhibitori HIV proteaze: istovremena primjena s
inhibitorima proteaze može dovesti do velikog povećanja koncentracije
midazolama. Nakon istovremene primjene sa ritonavinirom, pojačanim
lopinavinirom, koncentracija intravenskog midazolama u plazmi povećana
je 5,4 puta, sa sličnim povećanjem i u terminalnom poluvremenu
eliminacije. Ako se parenteralni midazolam istovremeno primijeni as
inhibitorima HIV proteaza, protokol liječenja treba da prati uputstvo
iz poglavlja o azolnim antifungicidima, ketokonazolom.
Dodatne informacije za oralni midazolam
- Na osnovu podataka o drugim CYP3A4 inhibitorima, očekuje se da
koncentracija midazolama u plazmi značajno veća nego kada se midazolam
primjenjuje oralno. Stoga, inhibitore proteaze ne treba primjenjivati
istovremeno sa oralno primjenjenim midazolamom.
Blokatori kalcijumovih kanala
- Diltiazem: jedna doza diltiazema povećava koncentraciju intravenskog
midazolama u plazmi za oko 25% i terminalno poluvrijeme eliminacije se
produžava za 43%.
Dodatne informacije za oralni midazolam
- Verapamil/ditiazem povećava koncentraciju oralnog midazolama u plazmi
za oko 3, odnosno 4 puta. Terminalno poluvrijeme eliminacije
midazolama se povećalo za 41%, odnosno 49%.
Drugi ljekovi/biljni preparati
- Atorvastatin pokazuje povećanje koncentracije i.v. midazolama za 1,4
puta u plazmi u odnosu na kontrolnu grupu.
Dodatne informacije za oralni midazolam
- Nefazodon povećava koncentraciju oralnog midazolama u plazmi 4,6 puta
zajedno sa povećanjem terminalnog poluvremena eliminaije 1,6 puta
- Aprepitant dozno zavisno povećava koncentraciju oralnog midazolama u
plazmi 3,3 puta (nakon 80 mg/dan) zajedno sa povećanjem terminalnog
poluvremena eliminacije 2 puta.
Ljekovi koji indukuju CYP3A4
- Rifampicin smanjuje koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi za
oko 60 % nakon 7 dana primjene 600 mg rifampicina, jednom dnevno.
Terminalno poluvrijeme eliminacije se smanjuje oko 50– 60 %.
Dodatne informacije za oralni midazolam
- Rifampicin smanjuje koncentraciju oralnog midazolama u plazmi za 96%
kod zdravih osoba, dok je psihomotorni efekat lijek skoro u potpunosti
izgubljen.
- Karbamazepin/fenitoin: ponovljene doze karbamazepina ili fenitoina
dovode do smanjenja koncentracije oralnog midazolama u plazmi za do
90% i skraćuju terminalno poluvrijeme eliminacije za 60%
- Efavirenz: odnos CYP3A4 metabolita α-hidroksi-midazolama povećan je 5
puta u odnosu na midazolam što potvrđuje indukciono djelovanje
efavirenza na CYP3A4.
Biljni ljekovi i hrana
- Kantarion smanjuje koncentraciju midazolama za oko 20-40% zajedno sa
smanjenjem terminalnog poluvremena eliminacije za oko 15-17%. Zavisno
od specifičnosti ekstrakta kantariona, indukcioni efekat na CYP3A4
može varirati.
Farmakodinamska lijek – lijek interakcija
Istovremena primjena midazolama sa drugim sedativima/hipnoticima i
depresorima CNS-a, uključujući alkohol, dovodi do povećane sedacije i
respiratorne depresije.
Primjeri uključuju opijatne derivate (koji se mogu koristiti kao
analgetici, antitusici ili supstitutivna terapija), antipsihotike, druge
benzodiazepine koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici,
barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, H1–
antihistaminike starije generacije i antihipertenzive sa centralnim
efektom.
Alkohol može znatno poboljšati sedativno djelovanje midazolama. Unos
alkohola treba izbjegavati u slučaju primjene midazolama (vidjeti dio
4.4).
Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju (MAK) inhalacionih
anestetika.
Opioidi
Istovremena primjena sedativnih ljekova, kao što su benzodiazepini ili
benzodiazepinima slični ljekovi kao što je midazolam, sa opioidima
povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, zbog
aditivnog depresivnog dejstva na CNS. Doza i trajanje istovremene
primjene treba da bude ograničena (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoji dovoljno podataka da bi se procijenila bezbjednost primjene
midazolama tokom trudnoće. Studije na eksperimentalnim životinjama ne
ukazuju na teratogeno dejstvo midazolama, ali je zabilježena fetalna
toksičnost, kao i sa drugim benzodiazepinima. Nema podataka o
izloženosti trudnica midazolamu tokom prva dva trimestra trudnoće.
Zabilježeno je da je primjena velikih doza midazolama tokom posljednjeg
trimestra trudnoće, tokom porođaja ili za indukciju anestezije u carskom
rezu, izaziva neželjena dejstva kod majke ili kod fetusa (inhalacioni
rizik kod majke, nepravilni srčani otkucaji kod fetusa, hipotonija,
slabo disanje, hipotermija i respiratorna depresija kod novorođenčeta).
Takođe, odojčad majki koje su dobijale benzodiazepine hronično tokom
posljednjeg trimestra trudnoće mogu da razviju fizičku zavisnost i mogu
da budu izložema istom riziku od nastanka apstinencijalnih simptoma u
postnatalnom periodu.
Posljedično, midazolam ne smije da se koristi tokom trudnoće osim ako je
to zaista neophodno. Njegovu primjenu treba izbjegavati tokom carskog
reza.
Rizik kome se izlaže novorođenče treba uzeti u obzir pri primjeni
midazolama tokom bilo kog hirurškog zahvata neposredno pred porođaj.
Dojenje
Midazolam u malim količinama prolazi u majčino mlijeko. Žene koje doje
treba savjetovati da ne doje tokom perioda od 24 sata poslije primjene
midazolama.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sedacija, amnezija, smanjena pažnja i oslabljena mišićna funkcija mogu
negativno da utiču na sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanje mašinama. Prije primjene midazolama, pacijent mora biti
upozoren da ne upravlja vozilom, niti da rukuje mašinama sve dok se
potpuno ne oporavi. Ljekar treba da odluči o tome kada pacijent može da
nastavi sa ovim aktivnostima. Preporučuje se da poslije otpuštanja ovi
pacijenti imaju pratioca pri odlasku kući.
4.8. Neželjena dejstva
Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva poslije injekcije midazolama
(učestalost nepoznata, ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava se klasifikuje na sljedeći
način:
Veoma česta: ≥ 1/10;
Česta: ≥ 1/100 do < 1/10;
Povremena: ≥ 1/1000 do < 1/100;
Rijetka: ≥ 1/10 000 do < 1/1000;
Veoma rijetka: < 1/10 000
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
+:-----------------------------------:+:---------------------------------------------------:+
| Poremećaj imunog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Preosjetljivost, angioedem, anafilaktički šok |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Stanje konfuzije, euforija, halucinacije |
| | |
| | Agitacija*, nasilnost*, bijes*, agresivnost*, |
| | uzbuđenost* |
| | |
| | Fizička zavisnost od lijeka i simptomi obustave |
| | |
| | Zloupotreba |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Nevoljni pokreti (uključujući tonusne/klonusne |
| | pokrete i tremor mišića)*, hiperaktivnost* |
| | |
| | Sedacija (produžena i postoperativna), smanjena |
| | budnost, somnolencija, glavobolja, vrtoglavica, |
| | ataksija, anterogradna amnezija**, čije je trajanje |
| | direktno povezano sa primijenjenom dozom |
| | |
| | Prijavljene su konvulzije kod prijevremeno rođene |
| | odojčadi i novorođenčadi |
| | |
| | Konvulzije nakon obustave lijeka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Srčani zastoj, bradikardija |
| | |
| | Kounis-ov sindrom* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Hipotenzija, vazodilatacija, tromboflebitis, |
| | tromboza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Respiratorna depresija, apneja, zastoj u disanju, |
| | dispneja, laringospazam, štucanje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Mučnina, povraćanje, opstipacija, suva usta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Osip, urtikarija, pruritus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Umor, eritem i bol na mjestu uboda |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplkacije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Padovi, frakture *** |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Socijalne okolnosti |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Napad* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
*naročito nakon parenteralne primjene
* Paradoksalne reakcije ovog tipa su prijavljene posebno među djecom i
starijim osobama (vidjeti dio 4.4)
** Anterogradna amnezija može biti prisutna i na završetku operativne
procedure, u pojedinim slučajevima je prijavljena i produžena amnezija
(vidjeti dio 4.4)
*** Prijavljeni su padovi i frakture kod pacijenata koji uzimaju
benzodiazepine. Rizik od padova i fraktura je povećan u slučaju
istovremene primjene sedativa (uključujući alkoholna pića) i kod
pacijenata starije životne dobi.
Zavisnost: Upotreba midazolama, čak i u terapijskim dozama, može da
dovede do fizičke zavisnosti. Nakon produžene i.v. primjene, prekid,
posebno nagli prekid primjene može da bude praćen simptomima obustave
uključujući i konvulzije (vidjeti dio 4.4) Prijavljeni su slučajevi
zloupotrebe.
Zapažena su ozbiljna kardiorespiratorna neželjena dejstva.
Do incidenata koji ugrožavaju život pacijenta će vjerovatnije doći kod
odraslih osoba starijih od 60 godina kao i kod onih kod kojih je
prethodno postojala respiratorna insuficijencija ili oslabljena srčana
funkcija, posebno ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se
primijeni suviše velika doza (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi:
Kao i drugi benzodiazepini, midazolam često uzrokuje ošamućenost,
ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje midazolamom rijetko je
životno ugrožavajuće ako se lijek uzima sam, ali može dovesti do
arefleksije, apneje, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije i, u
rijetkim slučajevima, do kome.
Koma, ako se dogodi, obično traje nekoliko sati, ali može biti
dugotrajna i ciklična, naročito kod starijih pacijenata. Efekti
benzodiazepina na depresiju disanja su mnogo ozbiljniji kod pacijenata
sa respiratornim oboljenjem.
Benzodiazepini pojačavaju efekat drugih depresora CNS-a, uključujući i
alkohol.
Liječenje:
Potrebno je pratiti vitalne funkcije pacijenata i primijeniti suportivne
mjere u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. U nekim slučajevima
stanje pacijenta može zahtijevati simptomatsku kardiorespiratornu
terapiju i terapiju CNS-a.
Pri peroralnoj primjeni dalju resorbciju bi trebalo spriječiti primjenom
odgovarajuće metode, na primjer primjenom aktivnog uglja u roku 1–2
sata. Zaštita disajnih puteva je nužna prilikom primjene aktivnog uglja
kod pospanih pacijenata. U slučaju miješane ingestije može biti potrebno
ispiranje želuca, ali ne kao uobičajena metoda.
Ukoliko je depresija CNS-a teška, treba razmotriti primjenu flumazenila,
antagoniste benzodiazepina. Flumazenil treba primjeniti u strogo
kontrolisanim uslovima. Flumazenil ima kratko poluvrijeme eliminacije
(oko 1 sat), zato je potrebno pratiti pacijente kod kojih je primjenjen
flumazenil i nakon prestanka efekta flumazenila. Flumazenil se mora
koristiti sa velikim oprezom u prisustvu ljekova koji redukuju prag
napada (na primjer triciklični antidepresivi). Za više informacija o
pravilnoj upotrebi flumazenila, pročitajte Sažetak karakteristika
lijeka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: hipnotici i sedativi (derivati benzodiazepina)
ATC kod: N05CD08
Midazolam je derivat iz grupe imidazobenzodiazepina. Ova slobodna baza
je lipofilna supstanca sa malom rastvorljivošću u vodi.
Bazni azot u položaju 2 imidazobenzodiazepinskog prstena omogućava
aktivnom sastojku midazolama da formira sa kiselinama hidrosolubilne
soli. Ovo omogućava nastajanje stabilnog i dobro podnošljivog rastvora
za injekciju.
Farmakološko dejstvo midazolama je karakterisano kratkim trajanjem
dejstva zbog brze metaboličke transformacije. Midazolam ispoljava
sedativno i uspavljujuće dejstvo izraženog intenziteta.
Takođe ispoljava anksiolitičko, antikonvulzivno i miorelaksansno
dejstvo.
Nakon I.M. ili I.V. primjene, javlja se anterogradna amnezija kratkog
trajanja (pacijent se ne sjeća događaja koji su se odvijali tokom
maksimalnog efekta lijeka).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija nakon I.M. injekcije
Resorpcija midazolama iz mišićnog tkiva je brza i potpuna. Maksimalne
koncentracije u plazmi se postižu u roku od 30 minuta. Apsolutna
bioraspoloživost nakon I.M. injekcije je preko 90% .
Resorpcija nakon rektalne primjene
Nakon rektalne primjene, midazolam se brzo resorbuje. Maksimalna
koncentracija u plazmi se dostiže nakon oko 30 minuta. Apsolutna
bioraspoloživost je oko 50%.
Distribucija
Kada se midazolam primijeni i.v., kriva koja opisuje odnos koncentracije
u plazmi i vremena pokazuje jednu ili dvije odvojene faze distribucije.
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 0,7–1,2 l/kg. Od 96
do 98% midazolama je vezano za proteine plazme i to uglavnom za
albuminsku frakciju proteina plazme. Midazolam sporo i u zanemarljivoj
količini dospijeva u cerebrospinalnu tečnost. Kod ljudi je pokazano da
midazolam sporo prolazi placentarnu barijeru i dospijeva u fetalnu
cirkulaciju. Male količine lijeka prolaze u majčino mlijeko.
Metabolizam
Midazolam se skoro u potpunosti eliminiše procesima biotransformacije.
Proračunato je da dio doze ekstrahovane od strane jetre iznosi 30– 60%.
Midazolam se hidroksiliše uz pomoć mikrozomnog enzima jetre, citohroma
P4503A4, odnosno CYP3A4. Glavni metabolit u urinu i plazmi je
alfa–hidroksimidazolam. Koncentracija ovog metabolita u plazmi iznosi
12%. Alfa–hidroksimidazolam je farmakološki aktivni metabolit, ali
doprinosi samo minimalno (oko 10%) dejstvu i.v. primijenjenog
midazolama.
Eliminacija
Kod zdravih dobrovoljaca, poluvrijeme eliminacije midazolama je između
1,5-2,5 sata. Klirens plazme je u intervalu od 300 do 500 ml/min.
Midazolam se izlučuje primarno bubrezima (60-80% doze primenjene u
obliku injekcije) i nalazi se u obliku konjugata alfa–hidroksimidazolama
sa glukuronskom kiselinom. Manje od 1% primjenjene doze izlučuje se u
nepromijenjenom obliku urinom. Poluvrijeme eliminacije alfa hidroksi
midazolama je kraće od jednog sata. Kada se midazolam primjeni u obliku
i.v. infuzije, njegova kinetika eliminacije ne razlikuje se od kinetike
eliminacije poslije primjene lijeka u obliku i.v. bolus injekcije.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Stariji
Kod odraslih starijih od 60 godina, poluvrijeme eliminacije se može
produžiti i do četiri puta.
Djeca
Brzina resorpcije lijeka poslije rektalne primjene kod djece slična je
kao kod odraslih pacijenata, ali je biološka raspoloživost manja
(5–18%). Poluvrijeme eliminacije lijeka poslije i.v. i rektalne primjene
kraće je kod djece uzrasta 3–10 godina (1–1,5) u poređenju sa
vrijednostima kod odraslih. Ta razlika je u skladu sa povećanim
metabolizmom, tj. metaboliškim klirensom kod djece.
Novorođenčad
Kod novorođenčadi poluvrijeme eliminacije je u prosjeku 6-12 sati,
vjerovatno zbog nezrelosti enzimskog sistema jetre i klirens plazme je
redukovan (vidjeti dio 4.4).
Gojazne osobe
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije veća je kod gojaznih nego kod
negojaznih pacijenata (5,9 prema 2,3 sata). To je posljedica povećanja
volumena distribucije za oko 50%, korigovanog na ukupnu tjelesnu masu.
Klirens se značajno ne razlikuje kod gojaznih i negojaznih osoba.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Poluvrijeme eliminacije kod pacijenata sa cirozom jetre može biti duže,
a klirens manji u poređenju sa vrijednostima dobijenim kod zdravih
dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Poluvrijeme eliminacije kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom
bubrega slično je onom kod zdravih ljudi.
Pacijenti u kritičnom stanju
Poluvrijeme eliminacije midazolama je produženo do 6 puta kod pacijenata
koji se nalaze u kritičnom stanju.
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom
Poluvrijeme eliminacije midazolama produženo je kod pacijenata sa
hroničnom srčanom insuficijencijom u poređenju sa vrijednostima
dobijenim kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4.)
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema pretkliničkih podataka koji bi bili od značaja za propisivača, a da
nijesu već uključeni u druge djelove ovog dokumenta.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid;
Hlorovodonična kiselina 10%;
1N natrijum hidroksid;
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa ostalim ljekovima izuzev onih koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
Rok upotrebe poslije prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.
Rok upotrebe nakon razblaživanja rastvora: u rastvoru koncentracije 40
mg/l midazolama u 0,9% rastvoru natrijum hlorida pokazana je fizička
kompatibilnost i odsustvo smanjenja sadržaja midazolama u toku 24 h na
temperaturi 18 - 22°C, ako se lijek čuva zaštićen od svjetlosti. Sa
mikrobiološke tačke gledišta lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne
upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost
korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Midazolam Panpharma 1 mg/ml
Unutrašnje pakovanje je ampula od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I)
koja sadrži 5 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
ampula sa po 5 ml rastvora injekciju i Uputstvo za lijek.
Midazolam Panpharma 5 mg/ml
Unutrašnje pakovanje je ampula od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I)
koja sadrži 3 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
ampula sa po 3 ml rastvora za injekciju i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek je namijenjen za upotrebu kod samo jednog pacijenta i potrebno ga
je upotrijebiti odmah nakon otvaranja.
Lijek se ne smije koristiti ako su u rastvoru prisutne čestice.
Midazolam rastvor za injekcije se može razblažiti rastvorom 0,9%
natrijum hlorida, rastvora za injekciju u koncentraciji 40 mg/l.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Midazolam Panpharma, rastvor za injekciju, 1mg/ml: 2030/24/5530 - 3606
Midazolam Panpharma, rastvor za injekciju, 5mg/ml: 2030/24/5531 - 3605
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
Datum prve dozvole: 28.01.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
▲ Midazolam Panpharma, 1 mg/ml, rastvor za injekciju
▲ Midazolam Panpharma, 5 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: midazolam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Midazolam Panpharma 1 mg/ml:
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 1 mg midazolama.
Jedna ampula sa 5 ml rastvora za injekciju sadrži 5 mg midazolama.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži 4 mg natrijuma po ml rastvora za injekciju.
Midazolam Panpharma 5 mg/ml:
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 5 mg midazolama.
Jedna ampula sa 3 ml rastvora za injekciju sadrži 15 mg midazolama.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži 2,2 mg natrijuma po ml rastvora za injekciju.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan do svijetložuti rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Midazolam Panpharma je lijek za uspavljivanje sa kratkotrajnim
dejstvom koji je indikovan:
Kod odraslih:
- Sedacija dok je pacijent svjestan prije i tokom dijagnostičkih ili
terpijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
- Anestezija
- Premedikacija prije indukcije anestezije
- Indukcuija anestezije
- Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije
- Sedacija u jedinicama intenzivne njege
Kod djece:
- Sedacija dok je pacijent svjestan prije i tokom dijagnostičkih ili
terpijskih procedura sa ili bez lokalne anestezije
- Anestezija
- Premedikacija prije indukcije anestezije
- Sedacija u jedinicama intenzivne njege
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
STANDARDNO DOZIRANJE:
Lijek Midazolam Panpharma je snažni sedativ koji zahtjeva titraciju i
sporu primjenu. Titracija se strogo preporučuje radi bezbjednog
postizanja željenog nivoa sedacije zavisno od kliničkih potreba,
fizičkog stanja, starosti pacijenta i istovremene primjene drugih
ljekova. Kod pacijenata starijih od 60 godina, oslabljenih-iscrpljenih
pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i kod pedijatrijskih
pacijenata, doza mora biti pažljivo određena, a faktori rizika moraju se
razmotriti za svakog pojedinačnog pacijenta. Standardno doziranje
prikazano je u narednoj tabeli.
+:-------------:+:----------------:+:-----------------:+:----------------------:+
| Indikacija | Odrasli ispod 60 | Odrasli preko 60 | Djeca |
| | godina | godina/oslabljeni | |
| | | ili hronično | |
| | | oboljeli | |
+---------------+------------------+-------------------+------------------------+
| Sedacija uz | I.V. | I.V. | I.V. kod pacijenata od |
| očuvanu | | | 6 mjeseci do 5 godina |
| svijest | Inicijalna doza: | Inicijalna doza: | |
| | 2-2,5mg | 0,5-1 mg | Inicijalna doza: |
| | | | 0,05-0,1 mg/kg |
| | Titraciona doza: | Titraciona doza: | |
| | 1 mg | 0,5-1 mg | Ukupna doza: < 6mg |
| | | | |
| | Ukupna doza: | Ukupna doza: <3,5 | I.V. kod pacijenata od |
| | 3,5-7,5 mg | mg | 6 do 12 godina |
| | | | |
| | | | Inicijalna doza: |
| | | | 0,025-0,05 mg/kg |
| | | | |
| | | | Rektalno kod |
| | | | pacijenata > 6 mjeseci |
| | | | 0,3-0,5 mg/kg |
| | | | |
| | | | I.M. kod pacijenata od |
| | | | 1 do 15 godina |
| | | | 0,05-0,15 mg/kg |
+---------------+------------------+-------------------+------------------------+
| Premedikacija | I.V. | I.V. | Rektalno kod |
| u anesteziji | | | pacijenata > 6 mjeseci |
| | 1-2 mg | Inicijalna doza: | |
| | ponovljeno | 0,5 mg | 0,3-0,5 mg/kg |
| | | | |
| | I.M. | Spora titracija | I.M. kod pacijenata od |
| | | po potrebi | 1 do 15 godina |
| | 0,07-0,1 mg/kg | | |
| | | I.M. | 0,08-0,2 mg/kg |
| | | | |
| | | 0,025-0,05mg/kg | |
+---------------+------------------+-------------------+------------------------+
| Indukcija | I.V. | I.V. | |
| anestezije | | | |
| | 0,15-0,2 mg/kg | 0,05-0,15 mg/kg | |
| | (0,3-0,35 bez | (0,15-0,3 bez | |
| | premedikacije) | premedikacije) | |
+---------------+------------------+-------------------+------------------------+
| Sedaciona | I.V. | I.V. | |
| komponenta u | | | |
| kombinovanoj | intermitentne | niže doze od | |
| anesteziji | doze od 0,03-0,1 | preporučene za | |
| | mg/kg ili | odrasle ispod 60 | |
| | kontinuirana | godina | |
| | infuzija u dozi | | |
| | od 0,03-0,1 | | |
| | mg/kg/h | | |
+---------------+------------------+-------------------+------------------------+
| Sedacija u | I.V. | I.V. kod novorođenčadi |
| jedinici | | < 32 nedjelje |
| intezivne | udarna doza: 0,03-0,3 mg/povećanjem | gestacionog doba |
| njege | u koracima od po 1-2,5 mg | |
| | | 0,03 mg/kg/h |
| | doza održavanja: 0,03-0,2 mg/kg/h | |
| | | I.V. kod |
| | | novorođenčadi > 32 |
| | | nedjelje i kod djece |
| | | do 6 mjeseci |
| | | |
| | | 0,06 mg/kg/h |
| | | |
| | | I.V. kod pacijenata |
| | | sa > 6 mjeseci |
| | | |
| | | puna doza: 0,05-0,2 |
| | | mg/kg/h |
| | | |
| | | doza održavanja: |
| | | 0,06-0,12 mg/kg/h |
+---------------+--------------------------------------+------------------------+
Doziranje kod sedacije svjesnih pacijenata
Za postizanje sedacije uz očuvanu svijest prije dijagnostičke ili
hirurške intervencije, midazolam se daje intravenski (i.v.). Doza mora
biti individualno određena i titrirana, i ne smije se primijeniti u
obliku brze ili pojedinačne bolus injekcije. Razvoj sedacije može da se
razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i
detalja koji se odnose na doziranje (na primjer, brzina primjene,
veličina doze). Ako je potrebno, naredne doze mogu da se primjenjuju u
zavisnosti od individualnih potreba pacijenta. Početak dejstva nastupa
oko 2 minuta nakon injekcije. Maksimalni efekat se postiže za oko 5 do
10 minuta.
Odrasli I.V. injekcija midazolama treba da bude spora, brzinom od oko 1
mg u 30 sekundi.
Kod odraslih pacijenata do 60 godina: početna doza je 2 do 2,5 mg koja
se primjenjuje 5 do 10 minuta prije početka procedure. Naredne doze od 1
mg mogu biti primijenjene po potrebi. Srednja vrijednost ukupne doze je
u opsegu od 3,5 do 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije
neophodna.
Kod pacijenata preko 60 godina, oslabljenih ili pacijenata sa hroničnim
oboljenijima, početna doza mora biti redukovana do 0,5 do 1,0 mg i
primijenjena 5 do 10 minuta prije početka procedure. Naredne doze od 0,5
do 1 mg mogu biti primijenjene po potrebi. S obzirom da se kod ovih
pacijenata maksimalni efekat postiže sporije, dodatne doze midazolama
treba titrirati vrlo sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično
nije neophodna.
Djeca
I.V.primjena: midazolam treba da se titrira polako do postizanja
željenog terapijskog dejstva. Početna doza midazolama treba biti
primjenjena u toku 2 do 3 minuta. Treba sačekati 2 - 5 minuta za potpunu
procjenu sedativnog dejstva prije započinjanja procedure ili ponovne
primjene lijeka. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, treba nastaviti
sa titracijom uz postepeno povećanje doze sve dok sen e postigne
odgovarajući nivo sedacije. Kod odojčadi i djece mlađe od 5 godina može
biti potrebna primjena znatno većih doza (mg/kg) nego kod starije djece
i adolescenata.
• Pedijatrijski pacijenti mlađi od 6 mjeseci: ovi pacijenti su naročito
osjetljivi kada je u pitanju opstrukcija disajnih puteva i
hipoventilacija. Iz ovog razloga, primjena sedacije u svjesnom stanju
kod djece mlađe od 6 mjeseci nije preporučljiva.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6 mjeseci do 5 godina: početna doza
je 0,05 do 0,1 mg/kg. Ukupna doza do 0,6 mg/kg može biti neophodna da bi
se dostigao željeni nivo sedacije, ali ukupna doza ne smije preći 6 mg.
Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati poslije
primjene većih doza.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta 6 do 12 godina: početna doza od 0,025
do 0,05 mg/kg. Ukupna doza od 0,4 mg/kg do maksimalnih 10 mg može biti
neophodna. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati
poslije primjene većih doza.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da
bude kao i kod odraslih pacijenata.
Rektalna primjena: ukupna doza midazolama obično je u rasponu od 0,3 do
0,5 mg/kg. Rektalna primjena rastvora iz ampule se izvodi pomoću
plastičnog aplikatora fiksiranog na kraju šprica. Ako je zapremina
rastvora mala, može se dodati voda do ukupne zapremine od 10 ml. Ukupna
doza mora biti primijenjena odjednom, a ponovljena rektalna primjena
treba da se izbjegava.
Primjena kod djece mlađe od 6 mjeseci se ne preporučuje, pošto su
dostupni podaci o primjeni midazolama kod te populacije ograničeni.
I.M.primjena: doze koje se koriste su u opsegu od 0,05 do 0,15 mg/kg.
Ukupna doza veća od 10 mg obično nije neophodna. Ovaj način primjene
lijeka koristi se samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primjena je
bolja, jer je I.M. injekcija bolna.
Kod djece čija je tjelesna masa manja od 15 kg ne preporučuje se
primjena rastvora midazolama u koncentracijama većim od 1 mg/ml. Veće
koncentracije lijeka bi trebalo razblažiti do 1 mg/ml.
DOZIRANJE ZA ANESTEZIJU
Premedikacija
Premedikacija midazolamom datim neposredno prije neke procedure izaziva
sedaciju (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje
zabrinutosti) kao i postoperativnog slabljenja pamćenja.
Midazolam se takođe može dati u kombinaciji sa antiholinergicima. Za ovu
indikaciju midazolam treba primjeniti I.V. ili I.M. (duboko u veliku
mišićnu masu 20 do 60 minuta prije indukcije anestezije) ili, još bolje,
rektalnim putem kod djece (vidjeti naredni tekst). Konstantno praćenje
stanja ovih pacijenata nakon primjene premedikacije je obavezno, pošto
postoje individualne varijacije u osjetljivosti, pa mogu nastati
simptomi predoziranja.
Odrasli:
Za postizanje preoperativne sedacije i za preoperativno slabljenje
memorije, preporučena doza midazolama za odrasle osobe sa ASA statusom I
i II i mlađe od 60 godina je 1- 2mg i.v. ponovljeno po potrebi ili 0,07-
0,1 mg/kg, i.m. Doza mora biti smanjena i individualno podešena kada se
midazolam primjenjuje kod odraslih pacijenata starijih od 60 godina,
iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima.
Preporučena početna i.v. doza iznosi 0,5 mg i po potrebi se mora polako
titrirati. Preporučuje se i.m. doza 0,025- 0,05 mg/kg. U slučaju
istovremene primjene narkotika doza midazolama treba biti smanjena.
Uobičajena doza je 2- 3 mg.
Pedijatrijski pacijenti:
Novorođenčad i djeca do 6 mjeseci:
Upotreba kod djece mlađe od 6 mjeseci nije preporučljiva jer su
postojeći dostupni podaci ograničeni.
Djeca starija od 6 mjeseci:
Rektalna primjena: ukupna doza midazolama, obično u rasponu od 0,3 do
0,5 mg/kg, treba da se primijeni 15 - 30 minuta prije indukcije
anestezije. Rektalna primjena rastvora za injekcije iz ampule omogućena
je posredstvom plastičnog aplikatora fiksiranog na kraju (vrhu) šprica.
Ako je zapremina rastvora koji treba da se rektalno aplikuje suviše
mala, može biti dodata voda do ukupne zapremine od 10 ml.
I.M. primjena: Pošto je I.M. injekcija bolna, ovaj način primjene treba
se koristi u izuzetnim slučajevima.
Preporučuje se rektalna primjena. Ipak, i.m. primjena midazolama u
doznom rasponu 0,08 - 0,2 mg/kg bila je klinički efikasna i bezbjedna.
Kod djece uzrasta 1- 15 godina, potrebne su proporcionalno veće doze
nego kod odraslih pacijenata u odnosu na tjelesnu masu.
Kod djece čije je tjelesna masa manja od 15 kg, ne preporučuje se
primjena rastvora midazolama u koncentracijama višim od 1 mg/ml. Više
koncentracije treba da se razblaže do koncentracije od 1 mg/ml.
Indukcija
Odrasli
Ako se midazolam koristi za indukciju anestezije prije drugih
anestetičkih agenasa, individualni odgovor varira. Doza treba da se
titrira do postizanja željenog efekta zavisno od starosti pacijenta i
njegovog kliničkog stanja.
Kada se midazolam koristi prije ili u kombinaciji sa ostalim I.V. ili
inhalacionim agensima za indukciju anestezije, početnu dozu svakog
agensa treba značajno smanjiti, nekad i na 25% od uobičajene doze.
Željeni stepen anestezije se postiže postepenom titracijom. I.V.
indukciona doza midazolama bi trebalo da se daje polako, uz postepeno
povećavanje. Svako povećavanje doze, ne veće od 5 mg treba da se
primijeni tokom 20 do 30 sekundi sa pauzom od 2 minuta između dvije
uzastopne primjene.
- Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina, i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg
obično je dovoljna.
- Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina, bez premedikacije, doza može
biti veća (0,3 - 0,35 mg/kg i.v.). Ako je potrebno izazvati kompletnu
indukciju, povećanje od otprilike 25% u odnosu na početnu dozu za tog
pacijenta može biti primijenjeno. Indukcija može, umjesto na taj
način, biti kompletirana primjenom inhalacionog anestetika.
U rezistentnim slučajevima, ukupna doza do 0,6 mg/kg može biti
primijenjena za indukciju, ali takve velike doze mogu da produže
oporavak.
- U premedikaciji odraslih pacijenata starijih od 60 godina, iscrpljenih
pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, dozu treba znatno
smanjiti, npr. do 0,05 -0,15 mg/kg i.v. kroz 20 -30 sekundi i pustiti
2 minuta do postizanja efekta.
- Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primijenjena
premedikacija , doza za indukciju može biti veća; preporučuje se
početna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod pacijenata sa ozbiljnom
sistemskom bolešću, ili nekom drugom slabošću, koji nijesu primili
premedikaciju, obično je potrebna manja doza midazolama za indukciju
anestezije. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.
Sedativna komponenta u kombinovanoj ansteziji
Odrasli
Midazolam može biti primijenjen kao sedativna komponenta u kombinovanoj
anesteziji u obliku malih intermitentnih i.v. doza (opseg između 0,03 i
0,1 mg/kg) ili u obliku kontinuirane i.v. infuzije (opseg doza između
0,03 i 0,1 mg/kg/sat), tipično u kombinaciji sa analgetikom. Doza i
interval između doza variraju u zavisnosti od individualnog reagovanja
pacijenta.
Kod pacijenata starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata
sa hroničnim oboljenjima, potrebne su manje doze održavanja.
Sedacija u jedinicama intenzivne njege
Poželjni stepen sedacije postiže se postepenom, titracijom doze
midazolama, poslije čega slijedi kontinuirana infuzija ili intermitentni
bolus, zavisno od kliničke potrebe, fizičkog stanja, starosti pacijenta
i istovremene primjene drugih ljekova (vidjeti dio 4.5).
Odrasli
Udarna i.v. doza: 0,03-0,3 mg/kg treba da se primijeni polako, sa
postepenim povećanjem. Svako povećanje doze od 1 do 2,5 mg treba da se
inicira tokom 20- 30 sekundi sa pauzom od 2 minuta između dva uzastopna
povećanja. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili
hipotermijom, početna doza treba da se smanji ili izostavi. Kada se
midazolam primjenjuje sa snažnim analgetikom, treba prvo primjeniti
analgetik, tako da se sedativni efekt midazolama bezbjedno titrira počev
od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.
Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze su u opsegu od 0,03 do 0,2
mg/kg/sat. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili
hipotermijom, doza održavanja mora biti smanjena. Stepen sedacije treba
da se redovno kontroliše. Tokom dugotrajne sedacije može nastati
tolerancija i može biti potrebno povećanje doze.
Novorođenčad i djeca uzrasta do 6 mjeseci
Midazolam bi trebalo primijeniti u obliku kontinuirane i.v. infuzije,
počevši od doze od 0,03 mg/kg/sat (0,5 μg/kg/min) kod novorođenčeta
gestacijske starosti < 32 nedjelje ili 0,06 mg/kg/sat (1 μg/kg/min), kod
novorođenčadi gestacijske starosti > 32 nedjelje i djece do 6 mjeseci.
Ne preporučuje se primjena midazolama u obliku i.v. početne doze kod
nedonoščadi, novorođenčadi i odojčadi do 6 mjeseci starosti. Kod tih
pacijenata se infuzija prvenstveno daje većom brzinom nekoliko prvih
sati da bi se postigle terapijske koncentracije u plazmi. Brzina
infuzije mora se pažljivo i često prilagođavati, naročito poslije prva
24 sata da bi se primijenila najmanja moguća efektivna doza i smanjila
mogućnost akumulacije lijeka.
Pažljivo se mora pratiti respiracija i saturacija kiseonikom.
Djeca starija od 6 mjeseci:
Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata na
mehaničkoj ventilaciji, početna doza od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba da
se primijeni polako, u toku najmanje 2- 3 minuta, da bi se postigao
željeni klinički efekat. Midazolam ne smije da se primjenjuje kao brza
i.v. injekcija. Početna doza je praćena kontinuiranom i.v. infuzijom
midazolama u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/sat (od 1 do 2 μg/kg/min).
Brzina infuzije može biti povećana ili smanjena (generalno za 25% od
početne ili već postignute brzine infuzije) po potrebi, ili se dodatne
i.v. doze midazolama mogu primjeniti da bi se pojačao ili održao željeni
efekat.
Kada se započinje infuzija midazolama kod hemodinamski kompromitovanih
pacijenata, obično se početna doza titrira sa malim povećanjima a
pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti npr.
hipotenzija. Ovi pacijenti su osjetljiviji kada je u pitanju depresivno
dejstvo midazolama na respiratornu depresiju i kod njih se mora pažljivo
kontrolisati brzina respiracije i saturacija kiseonikom.
Kod nedonoščadi, novorođenčadi i djece lakše od 15 kg, rastvor
midazolama čija je koncentracija viša od 1 mg/ml se ne preporučuju. Više
koncentracije treba razblažiti do koncentracije od 1 mg/ml.
Primjena kod posebnih grupa pacijenata:
Oštećenje funkcije bubrega:
Kod pacijenata sa oštećenjom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 10
ml/min) farmakokinetika slobodnog midazolama jedne i.v. doze je slična
kao kod zdravih dobrovoljaca. Ipak, poslije produžene infuzije kod
pacijenata u jedinicama intenzivne nege (JIN), srednje vrijeme trajanja
sedacije kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je značajno
povećano, najvjerovatnije zbog akumulacije α -hidroksi midazolam
glukuronida.
Nema posebnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjemfunkcije bubrega
(klirens kreatinina manji od 30 ml/min) koji primaju midazolam za
uvođenje u anesteziju.
Oštećenje funkcije jetre:
Oštećenje funkcije jetre smanjuje klirens i.v. midazolama sa
posljedičnim povećanjem poluvremena eliminacije. Stoga terapijska
dejstva mogu biti jača i produžena. Potrebna doza midazolama može biti
smanjena, a pravilno praćenje vitalnih znakova treba biti uspostavljeno
(vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijski pacijenti
Vidjeti prethodno i vidjeti dio 4.4.
4.3. Kontraindikacije
Upotreba ovog lijeka kod pacijenata sa poznatom preosjetljivošću na
benzodiazepine ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka.
Primjena ovog lijeka za sedaciju svjesnih pacijenata sa teškom
respiratornom insuficijencijom ili akutnom respiratornom depresijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Midazolam mora biti primijenjen isključivo od strane iskusnih ljekara u
jedinicama potpuno opremljenim za praćenje i podršku respiratornih i
kardiovaskularnih funkcija, i osoba posebno obučenih za prepoznavanje i
zbrinjavanje očekivanih neželjenih dejstava uključujući respiratornu i
srčanu reanimaciju.
Prijavljeni su slučajevi teških kardiorespiratornih neželjenih dejstava,
uključujući respiratornu depresiju, apneju, respiratorni zastoj i/ili
srčani zastoj. Postoji veća vjerovatnoća za javljanje tih, po život
opasnih, događaja ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se
primijeni velika doza (vidjeti dio 4.8.).
Poseban oprez je potreban prilikom primjene za sedaciju uz očuvanu
svijest kod pacijenata sa oštećenom respiratornom funkcijom.
Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 mjeseci naročito su podložni
opstrukciji disajnih puteva i hipoventilaciji, stoga je titracija sa
malim povećanjima do postizanja kliničkog efekta kao i pažljivo praćenje
brzine respiracije i saturacije kiseonikom od suštinskog značaja.
Kada se midazolam koristi za premedikaciju, obavezna je adekvatna
opservacija pacijenata poslije primjene lijeka obzirom da postoje
interindividualne razlike u osjetljivosti a mogu se javiti i simptomi
predoziranja.
Poseban oprez je potreban kada se midazolam primjenjuje kod pacijenata
sa visokim rizikom:
- odrasli starosti preko 60 godina
- hronično oboljeli ili slabi pacijenti, npr:
- pacijenti sa hroničnom respiratornom insuficijencijom
- pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, oštećenom
funkcijom jetre ili srca
- pedijatrijski pacijenti, posebno oni sa kardiovaskularnom
nestabilnošću.
Pacijenti sa visokim rizikom zahtijevaju primjenu nižih doza (vidjeti
dio 4.2.) i i stalno praćenje stanja radi otkrivanja ranih znakova
promjene vitalnih funkcija.
Kao i kod svih supstanci koje izazivaju depresiju CNS-a i/ili
ispoljavaju miorelaksantna svojstva, pri primjeni midazolama treba biti
posebno oprezan kod pacijenata sa mijastenijom gravis.
Tolerancija
Zabilježen je određeni gubitak efikasnosti kada se midazolam koristi za
dugotrajnu sedaciju u jedinicama intenzivne njege.
Zavisnost
Kada se midazolam koristi za dugotrajnu sedaciju u jedinicama intenzivne
njege, treba imati u vidu da može doći do razvoja fizičke zavisnosti od
midazolama. Rizik od zavisnosti se povećava sa dozom i trajanjem
liječenja; takođe, rizik je veći kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe
alkohola i/ili droga (vidjeti dio 4.8.).
Apstinencijalni simptomi
Tokom dugotrajne primjene midazolama u JIN, može doći do razvoja fizičke
zavisnosti. Iz tog razloga će nagli prekid terapije biti praćen pojavom
apstinencijalnih simptoma. Mogu se javiti sljedeći simptomi: glavobolja,
bol u mišićima, anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija,
razdražljivost, nesanica sa povratnim efektom (rebound efekat), promjene
raspoloženja, halucinacije i konvulzije. S obzirom na to da je rizik od
pojave simptoma obustave veći poslije naglog prekida liječenja,
preporučuje se postepeno smanjenje doze.
Amnezija
Midazolam izaziva anterogradnu amneziju (često je taj efekat veoma
poželjan prije i tokom hirurških i dijagnostičkih procedura). Trajanje
amnezije direktno je proporcionalno primijenjenoj dozi. Produžena
amnezija može biti problem kod pacijenata koji se brzo otpuštaju iz
bolnice poslije intervencije. Poslije parenteralne primjene midazolama,
pacijent bi trebalo da bude otpušten iz bolnice ili iz ambulante samo
ukoliko ima pratnju.
Paradoksalne reakcije
Paradoksalne reakcije kao što su agitacija, nevoljni pokreti
(uključujući tonusne/klonusne konvulzije i mišićni tremor),
hiperaktivnost, nasilnost, bijes, agresivnost, paroksizmalno ekscitacija
i napadi, zabilježeni su pri primjeni midazolama. Ove reakcije mogu da
se jave pri primjeni velikih doza i/ili ukoliko se injekcija primjeni
brzo. Najveća incidenca takvih reakcija zabilježena je kod djece i osoba
starijeg životnog doba.
Izmijenjena eliminacija midazolama
Eliminacija midazolama može biti izmijenjena kod pacijenata koji primaju
jedinjenja koja inhibiraju ili indukuju CYP3A4, pa prema tome treba
prilagoditi dozu midazolama (vidjeti dio 4.5.).
Eliminacija midazolama takođe može biti odložena kod pacijenata sa
disfunkcijom jetre, malim minutnim volumenom srca kao i kod
novorođenčadi (vidjeti dio 5.2).
Prijevremeno rođena djeca i novorođenčad
Zbog povećanog rizika od apneje, savjetuje se izuzetan oprez pri
sedaciji prijevremeno rođene novorđenčadi i neintubiranih nedonoščadi.
Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije
kiseonikom.
Brzu injekciju midazolama treba izbjegavati kod novorođenčadi.
Novorođenčad ima smanjenu i/ili nezrelu funkciju organa i takođe su
osjetljivi na duboke i/ili produžene respiratorne efekte midazolama.
Neželjenia hemodinamski događaji su zabilježeni kod pedijatrijskih
pacijenata sa kardiovaskularnom nestabilnošću i ko dove populacije treba
izbjegavati brzu intravensku primjenu.
Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 mjeseci
U ovoj populaciji, midazolam je indikovan za sedaciju isključivo u
jedinicama intenzivne njege. Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6
mjeseci su posebno osjetljivi na opstrukciju disajnih puteva i
hipoventilaciju, zbog toga je titracija uz postepeno povećanje do
postizanja terapijskog dejstva i pažljivo praćenje brzine disanja i
saturacije kiseonikom od suštineske važnosti (vidjeti prethodni dio
Prijevremeno rođena djeca ).
Istovremena alkhohola alkohola/depresora CNS–a
Treba izbjegavati istovremenu primjenu midazolama sa alkoholom i/ili
depresorima CNS-a. Takva istovremena primjena ima potencijal da uveća
terapijsko dejstvo midazolama, uključujući tešku sedaciju ili klinički
značajnu respiratornu depresiju (vidjeti dio 4.5).
Rizik od istovremene primjene sa opioidima
Istovremena primjena midazolama sa opoidima može da dovede do sedacije,
respiratorne depresije, kome ili smrti. Zbog ovih rizika, propisivanje
istovremene primjene sedativnih ljekova, kao što su benzodiazepini ili
srodni ljekovi kao što je midazolam, sa opoidima, treba da bude
rezervisan za pacijente za koje druga terapijska opcija nije moguća.
Ukoliko je donijeta odluka o primjeni midazolama istovremeno sa
opioidima, treba koristiti najmanju efikasnu dozu i dužina terapije mora
da bude što je moguće kraća (takođe vidjeti opšte preporuke za doziranje
u dijelu 4.2).
Stanje pacijenta treba pažljivo pratiti na znake i simptome respiratorne
depresije i sedacije. U tom pogledu se preporučuje informisanje
pacijenta i njihovog okruženja da budu svjesni ovih simptoma (videti dio
4.5).
Medicinska istorija alkoholizma ili zloupotrebe droga
Midazolam, kao i ostale benzodiezepine treba izbjegavati kod pacijenata
istorijom alkoholizma ili zloupotrebe droga.
Kriterijumi za otpust pacijenata
Nakon primjene midazolama, pacijenti treba otpustiti iz bolnice ili
konsultantske sobe samo na preporuku ljekara koji je učestvovao u
liječenju, kao i uz pratnju druge osobe.
Preporučuje se da nakon otpuštanja iz bolnice ili ordinacije pacijent
odlazi kući u pratnji druge osobe.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ampuli, tj. u
suštini je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Midazolam se metaboliše preko CYP3A4.
Inhibitori i induktori CYP3A4 imaju potencijal da povećaju, odnosno
smanje koncetraciju lijeka u plazmi, što posljedično utiče i na dejstvo
midazolama, pa je u skladu sa tim potrebno prilagođavanje doze
midazolama.
Farmakokinetičke interakcije sa CYP3A4 inhibitorima ili induktorima su
intezivnije kod peroralne primjene u poređenju sa i.v. primjenom
midazolama, posebno iz razloga što je CYP3A4 prisutan i u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta. To se događa zbog toga što će se peroralnim
putem mijenjati oboje, i sistemski klirens i raspoloživost, dok se pri
parenteralnoj primjeni mijenja samo sistemski klirens.
Nakon jedne doze i.v. primjenjenog midazolama, efekat inhibicije CYP3A4
na maksimalan klinički odgovor će biti mali, ali se trajanje djelovanja
može produžiti. Međutim, nakon produženog davanja midazolama, i jačina i
trajanje djelovanja će se povećati u pristustvu inhibitora CYPA4.
Nema dostupnih ispitivanja o efektima CYP3A4 na promjenu farmakokinetike
midazolama nakon rektalne i intramuskularne primjene. Očekuje se da će
ove interakcije biti manje izražene za rektalni nego za peroralni put
primjene, zbog toga što je gastrointestinalni trakt zaobiđen, dok efekti
CYP3A4 modulacije nakon i.m. primjene ne bi trebalo da se značajnije
razlikuju od i.v. primjene midazolama.
Stoga se preporučuje da se oprezno prati klinički odgovor i vitalni
znaci tokom primjene midazolama, uzimajući u obzir da klinički odgovor
može biti jači i trajati duže nakon istovremene primjene CYP3A4
inhibitora, ako se daju samo jedan put. Primjena većih doza ili
produženo vrijeme infuzije midazolama pacijentima koji primaju CYP3A4
inhibitore, na primjer tokom liječenja u jedinicama intenzivne njege,
może da dovede do dugotrajnih hipnotičkih efekata, odloženog oporavka i
respiratorne depresije, što iziskuje prilagođavanje doze.
Što se tiče indukcije, treba uzeti u obzir da je procesu indukcije
potrebno nekoliko dana da bi se postiglo maksimalno dejstvo i nekoliko
dana da dejstvo prestane. Suprotno liječenju od nekoliko dana sa
induktorom, kratkotrajno liječenje induktorom uz primjenu midazolama
očekivano rezultira manjim međusobnim interakcijama. Međutim, kod
kratkotrajne primjene jakih induktora ne može se isključiti značajna
indukcija.
Nije poznato da Midazolam mijenja farmakokinetiku drugih ljekova.
Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4
Azolni antifungicidi
- Ketokonazol povećava koncentraciju intravenski primjenjenog midazolama
u plazmi 5 puta, dok je terminalno poluvrijeme eliminacije povećano
oko 3 puta. Ukoliko se parenteralni midazolam primjenjuje istovremeno
sa jakim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom, treba ga primijeniti u
jedinicama intenzivne njege ili sličnom prostoru gdje je obezbijeđeno
stalno praćenje i adekvatna medicinska pomoć u slučaju respiratorne
depresije i/ili produžene sedacije. Treba razmotriti smanjenje i
prilagođavanje doze, naročito ako se primijenjuje više od jedne i.v.
doze midazolama. Ista preporuka važi i za druge azolne fungicide
(vidjeti u nastavku teksta), pošto su prijavljeni slučajevi povećanog
sedativnog dejstva i.v. midazolama, samo manji.
- Vorikonazol povećava izloženost intravenskom midazolamu 3 puta, dok se
njegovo poluvrijeme eliminacije povećava oko 3 puta.
- Flukonazol i itrakonazol povećavaju koncentraciju intravenskog
midazolama u plazmi 2– 3 puta, zajedno sa povećanjem poluvremena
eliminacije 2,4 puta za itrakonazol odnosno 1,5 puta za flukonazol.
- Posakonazol povećava koncentraciju intravenskog midazolama oko 2 puta.
- Treba uzeti u obzir da ako se midazolam primijeno oralno, izloženost
će biti drastično veća od prethodno pomenutih, posebno sa
ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom.
Ampule midazolama nijesu indikovane za oralnu primjenu.
Markolidni antibiotici
- Eritromicin dovodi do povećanja koncentracije intravenskog midazolama
u plazmi za oko 1,6 -2 puta zajedno sa povećanjem poluvremena
eliminacije midazolama 1,5– 1, 8 puta.
- Klaritromicin povećava koncentraciju midazolama u plazmi do 2,5 puta
zajedno sa povećanjem poluvremena eliminacije 1,5– 2 puta.
Dodatne informacije za oralni midazolam
- Roksitromicin: dok informacije za roksitromicin sa i.v. midazolamom
nijesu dostupne, njegov blagi efekat na poluvrijeme elimiacije oralnog
midazolama, povećavajući se za 30% dovodi do zaključka da su efekti
roksitromicina na intravenski midazolam minorni.
Inhibitori HIV proteaze
- Sakvinavir i drugi inhibitori HIV proteaze: istovremena primjena s
inhibitorima proteaze može dovesti do velikog povećanja koncentracije
midazolama. Nakon istovremene primjene sa ritonavinirom, pojačanim
lopinavinirom, koncentracija intravenskog midazolama u plazmi povećana
je 5,4 puta, sa sličnim povećanjem i u terminalnom poluvremenu
eliminacije. Ako se parenteralni midazolam istovremeno primijeni as
inhibitorima HIV proteaza, protokol liječenja treba da prati uputstvo
iz poglavlja o azolnim antifungicidima, ketokonazolom.
Dodatne informacije za oralni midazolam
- Na osnovu podataka o drugim CYP3A4 inhibitorima, očekuje se da
koncentracija midazolama u plazmi značajno veća nego kada se midazolam
primjenjuje oralno. Stoga, inhibitore proteaze ne treba primjenjivati
istovremeno sa oralno primjenjenim midazolamom.
Blokatori kalcijumovih kanala
- Diltiazem: jedna doza diltiazema povećava koncentraciju intravenskog
midazolama u plazmi za oko 25% i terminalno poluvrijeme eliminacije se
produžava za 43%.
Dodatne informacije za oralni midazolam
- Verapamil/ditiazem povećava koncentraciju oralnog midazolama u plazmi
za oko 3, odnosno 4 puta. Terminalno poluvrijeme eliminacije
midazolama se povećalo za 41%, odnosno 49%.
Drugi ljekovi/biljni preparati
- Atorvastatin pokazuje povećanje koncentracije i.v. midazolama za 1,4
puta u plazmi u odnosu na kontrolnu grupu.
Dodatne informacije za oralni midazolam
- Nefazodon povećava koncentraciju oralnog midazolama u plazmi 4,6 puta
zajedno sa povećanjem terminalnog poluvremena eliminaije 1,6 puta
- Aprepitant dozno zavisno povećava koncentraciju oralnog midazolama u
plazmi 3,3 puta (nakon 80 mg/dan) zajedno sa povećanjem terminalnog
poluvremena eliminacije 2 puta.
Ljekovi koji indukuju CYP3A4
- Rifampicin smanjuje koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi za
oko 60 % nakon 7 dana primjene 600 mg rifampicina, jednom dnevno.
Terminalno poluvrijeme eliminacije se smanjuje oko 50– 60 %.
Dodatne informacije za oralni midazolam
- Rifampicin smanjuje koncentraciju oralnog midazolama u plazmi za 96%
kod zdravih osoba, dok je psihomotorni efekat lijek skoro u potpunosti
izgubljen.
- Karbamazepin/fenitoin: ponovljene doze karbamazepina ili fenitoina
dovode do smanjenja koncentracije oralnog midazolama u plazmi za do
90% i skraćuju terminalno poluvrijeme eliminacije za 60%
- Efavirenz: odnos CYP3A4 metabolita α-hidroksi-midazolama povećan je 5
puta u odnosu na midazolam što potvrđuje indukciono djelovanje
efavirenza na CYP3A4.
Biljni ljekovi i hrana
- Kantarion smanjuje koncentraciju midazolama za oko 20-40% zajedno sa
smanjenjem terminalnog poluvremena eliminacije za oko 15-17%. Zavisno
od specifičnosti ekstrakta kantariona, indukcioni efekat na CYP3A4
može varirati.
Farmakodinamska lijek – lijek interakcija
Istovremena primjena midazolama sa drugim sedativima/hipnoticima i
depresorima CNS-a, uključujući alkohol, dovodi do povećane sedacije i
respiratorne depresije.
Primjeri uključuju opijatne derivate (koji se mogu koristiti kao
analgetici, antitusici ili supstitutivna terapija), antipsihotike, druge
benzodiazepine koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici,
barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, H1–
antihistaminike starije generacije i antihipertenzive sa centralnim
efektom.
Alkohol može znatno poboljšati sedativno djelovanje midazolama. Unos
alkohola treba izbjegavati u slučaju primjene midazolama (vidjeti dio
4.4).
Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju (MAK) inhalacionih
anestetika.
Opioidi
Istovremena primjena sedativnih ljekova, kao što su benzodiazepini ili
benzodiazepinima slični ljekovi kao što je midazolam, sa opioidima
povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, zbog
aditivnog depresivnog dejstva na CNS. Doza i trajanje istovremene
primjene treba da bude ograničena (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoji dovoljno podataka da bi se procijenila bezbjednost primjene
midazolama tokom trudnoće. Studije na eksperimentalnim životinjama ne
ukazuju na teratogeno dejstvo midazolama, ali je zabilježena fetalna
toksičnost, kao i sa drugim benzodiazepinima. Nema podataka o
izloženosti trudnica midazolamu tokom prva dva trimestra trudnoće.
Zabilježeno je da je primjena velikih doza midazolama tokom posljednjeg
trimestra trudnoće, tokom porođaja ili za indukciju anestezije u carskom
rezu, izaziva neželjena dejstva kod majke ili kod fetusa (inhalacioni
rizik kod majke, nepravilni srčani otkucaji kod fetusa, hipotonija,
slabo disanje, hipotermija i respiratorna depresija kod novorođenčeta).
Takođe, odojčad majki koje su dobijale benzodiazepine hronično tokom
posljednjeg trimestra trudnoće mogu da razviju fizičku zavisnost i mogu
da budu izložema istom riziku od nastanka apstinencijalnih simptoma u
postnatalnom periodu.
Posljedično, midazolam ne smije da se koristi tokom trudnoće osim ako je
to zaista neophodno. Njegovu primjenu treba izbjegavati tokom carskog
reza.
Rizik kome se izlaže novorođenče treba uzeti u obzir pri primjeni
midazolama tokom bilo kog hirurškog zahvata neposredno pred porođaj.
Dojenje
Midazolam u malim količinama prolazi u majčino mlijeko. Žene koje doje
treba savjetovati da ne doje tokom perioda od 24 sata poslije primjene
midazolama.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sedacija, amnezija, smanjena pažnja i oslabljena mišićna funkcija mogu
negativno da utiču na sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanje mašinama. Prije primjene midazolama, pacijent mora biti
upozoren da ne upravlja vozilom, niti da rukuje mašinama sve dok se
potpuno ne oporavi. Ljekar treba da odluči o tome kada pacijent može da
nastavi sa ovim aktivnostima. Preporučuje se da poslije otpuštanja ovi
pacijenti imaju pratioca pri odlasku kući.
4.8. Neželjena dejstva
Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva poslije injekcije midazolama
(učestalost nepoznata, ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava se klasifikuje na sljedeći
način:
Veoma česta: ≥ 1/10;
Česta: ≥ 1/100 do < 1/10;
Povremena: ≥ 1/1000 do < 1/100;
Rijetka: ≥ 1/10 000 do < 1/1000;
Veoma rijetka: < 1/10 000
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
+:-----------------------------------:+:---------------------------------------------------:+
| Poremećaj imunog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Preosjetljivost, angioedem, anafilaktički šok |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Stanje konfuzije, euforija, halucinacije |
| | |
| | Agitacija*, nasilnost*, bijes*, agresivnost*, |
| | uzbuđenost* |
| | |
| | Fizička zavisnost od lijeka i simptomi obustave |
| | |
| | Zloupotreba |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Nevoljni pokreti (uključujući tonusne/klonusne |
| | pokrete i tremor mišića)*, hiperaktivnost* |
| | |
| | Sedacija (produžena i postoperativna), smanjena |
| | budnost, somnolencija, glavobolja, vrtoglavica, |
| | ataksija, anterogradna amnezija**, čije je trajanje |
| | direktno povezano sa primijenjenom dozom |
| | |
| | Prijavljene su konvulzije kod prijevremeno rođene |
| | odojčadi i novorođenčadi |
| | |
| | Konvulzije nakon obustave lijeka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Srčani zastoj, bradikardija |
| | |
| | Kounis-ov sindrom* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Hipotenzija, vazodilatacija, tromboflebitis, |
| | tromboza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Respiratorna depresija, apneja, zastoj u disanju, |
| | dispneja, laringospazam, štucanje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Mučnina, povraćanje, opstipacija, suva usta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Osip, urtikarija, pruritus |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Umor, eritem i bol na mjestu uboda |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplkacije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Padovi, frakture *** |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Socijalne okolnosti |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| nepoznata | Napad* |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
*naročito nakon parenteralne primjene
* Paradoksalne reakcije ovog tipa su prijavljene posebno među djecom i
starijim osobama (vidjeti dio 4.4)
** Anterogradna amnezija može biti prisutna i na završetku operativne
procedure, u pojedinim slučajevima je prijavljena i produžena amnezija
(vidjeti dio 4.4)
*** Prijavljeni su padovi i frakture kod pacijenata koji uzimaju
benzodiazepine. Rizik od padova i fraktura je povećan u slučaju
istovremene primjene sedativa (uključujući alkoholna pića) i kod
pacijenata starije životne dobi.
Zavisnost: Upotreba midazolama, čak i u terapijskim dozama, može da
dovede do fizičke zavisnosti. Nakon produžene i.v. primjene, prekid,
posebno nagli prekid primjene može da bude praćen simptomima obustave
uključujući i konvulzije (vidjeti dio 4.4) Prijavljeni su slučajevi
zloupotrebe.
Zapažena su ozbiljna kardiorespiratorna neželjena dejstva.
Do incidenata koji ugrožavaju život pacijenta će vjerovatnije doći kod
odraslih osoba starijih od 60 godina kao i kod onih kod kojih je
prethodno postojala respiratorna insuficijencija ili oslabljena srčana
funkcija, posebno ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se
primijeni suviše velika doza (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi:
Kao i drugi benzodiazepini, midazolam često uzrokuje ošamućenost,
ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje midazolamom rijetko je
životno ugrožavajuće ako se lijek uzima sam, ali može dovesti do
arefleksije, apneje, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije i, u
rijetkim slučajevima, do kome.
Koma, ako se dogodi, obično traje nekoliko sati, ali može biti
dugotrajna i ciklična, naročito kod starijih pacijenata. Efekti
benzodiazepina na depresiju disanja su mnogo ozbiljniji kod pacijenata
sa respiratornim oboljenjem.
Benzodiazepini pojačavaju efekat drugih depresora CNS-a, uključujući i
alkohol.
Liječenje:
Potrebno je pratiti vitalne funkcije pacijenata i primijeniti suportivne
mjere u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. U nekim slučajevima
stanje pacijenta može zahtijevati simptomatsku kardiorespiratornu
terapiju i terapiju CNS-a.
Pri peroralnoj primjeni dalju resorbciju bi trebalo spriječiti primjenom
odgovarajuće metode, na primjer primjenom aktivnog uglja u roku 1–2
sata. Zaštita disajnih puteva je nužna prilikom primjene aktivnog uglja
kod pospanih pacijenata. U slučaju miješane ingestije može biti potrebno
ispiranje želuca, ali ne kao uobičajena metoda.
Ukoliko je depresija CNS-a teška, treba razmotriti primjenu flumazenila,
antagoniste benzodiazepina. Flumazenil treba primjeniti u strogo
kontrolisanim uslovima. Flumazenil ima kratko poluvrijeme eliminacije
(oko 1 sat), zato je potrebno pratiti pacijente kod kojih je primjenjen
flumazenil i nakon prestanka efekta flumazenila. Flumazenil se mora
koristiti sa velikim oprezom u prisustvu ljekova koji redukuju prag
napada (na primjer triciklični antidepresivi). Za više informacija o
pravilnoj upotrebi flumazenila, pročitajte Sažetak karakteristika
lijeka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: hipnotici i sedativi (derivati benzodiazepina)
ATC kod: N05CD08
Midazolam je derivat iz grupe imidazobenzodiazepina. Ova slobodna baza
je lipofilna supstanca sa malom rastvorljivošću u vodi.
Bazni azot u položaju 2 imidazobenzodiazepinskog prstena omogućava
aktivnom sastojku midazolama da formira sa kiselinama hidrosolubilne
soli. Ovo omogućava nastajanje stabilnog i dobro podnošljivog rastvora
za injekciju.
Farmakološko dejstvo midazolama je karakterisano kratkim trajanjem
dejstva zbog brze metaboličke transformacije. Midazolam ispoljava
sedativno i uspavljujuće dejstvo izraženog intenziteta.
Takođe ispoljava anksiolitičko, antikonvulzivno i miorelaksansno
dejstvo.
Nakon I.M. ili I.V. primjene, javlja se anterogradna amnezija kratkog
trajanja (pacijent se ne sjeća događaja koji su se odvijali tokom
maksimalnog efekta lijeka).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija nakon I.M. injekcije
Resorpcija midazolama iz mišićnog tkiva je brza i potpuna. Maksimalne
koncentracije u plazmi se postižu u roku od 30 minuta. Apsolutna
bioraspoloživost nakon I.M. injekcije je preko 90% .
Resorpcija nakon rektalne primjene
Nakon rektalne primjene, midazolam se brzo resorbuje. Maksimalna
koncentracija u plazmi se dostiže nakon oko 30 minuta. Apsolutna
bioraspoloživost je oko 50%.
Distribucija
Kada se midazolam primijeni i.v., kriva koja opisuje odnos koncentracije
u plazmi i vremena pokazuje jednu ili dvije odvojene faze distribucije.
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 0,7–1,2 l/kg. Od 96
do 98% midazolama je vezano za proteine plazme i to uglavnom za
albuminsku frakciju proteina plazme. Midazolam sporo i u zanemarljivoj
količini dospijeva u cerebrospinalnu tečnost. Kod ljudi je pokazano da
midazolam sporo prolazi placentarnu barijeru i dospijeva u fetalnu
cirkulaciju. Male količine lijeka prolaze u majčino mlijeko.
Metabolizam
Midazolam se skoro u potpunosti eliminiše procesima biotransformacije.
Proračunato je da dio doze ekstrahovane od strane jetre iznosi 30– 60%.
Midazolam se hidroksiliše uz pomoć mikrozomnog enzima jetre, citohroma
P4503A4, odnosno CYP3A4. Glavni metabolit u urinu i plazmi je
alfa–hidroksimidazolam. Koncentracija ovog metabolita u plazmi iznosi
12%. Alfa–hidroksimidazolam je farmakološki aktivni metabolit, ali
doprinosi samo minimalno (oko 10%) dejstvu i.v. primijenjenog
midazolama.
Eliminacija
Kod zdravih dobrovoljaca, poluvrijeme eliminacije midazolama je između
1,5-2,5 sata. Klirens plazme je u intervalu od 300 do 500 ml/min.
Midazolam se izlučuje primarno bubrezima (60-80% doze primenjene u
obliku injekcije) i nalazi se u obliku konjugata alfa–hidroksimidazolama
sa glukuronskom kiselinom. Manje od 1% primjenjene doze izlučuje se u
nepromijenjenom obliku urinom. Poluvrijeme eliminacije alfa hidroksi
midazolama je kraće od jednog sata. Kada se midazolam primjeni u obliku
i.v. infuzije, njegova kinetika eliminacije ne razlikuje se od kinetike
eliminacije poslije primjene lijeka u obliku i.v. bolus injekcije.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Stariji
Kod odraslih starijih od 60 godina, poluvrijeme eliminacije se može
produžiti i do četiri puta.
Djeca
Brzina resorpcije lijeka poslije rektalne primjene kod djece slična je
kao kod odraslih pacijenata, ali je biološka raspoloživost manja
(5–18%). Poluvrijeme eliminacije lijeka poslije i.v. i rektalne primjene
kraće je kod djece uzrasta 3–10 godina (1–1,5) u poređenju sa
vrijednostima kod odraslih. Ta razlika je u skladu sa povećanim
metabolizmom, tj. metaboliškim klirensom kod djece.
Novorođenčad
Kod novorođenčadi poluvrijeme eliminacije je u prosjeku 6-12 sati,
vjerovatno zbog nezrelosti enzimskog sistema jetre i klirens plazme je
redukovan (vidjeti dio 4.4).
Gojazne osobe
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije veća je kod gojaznih nego kod
negojaznih pacijenata (5,9 prema 2,3 sata). To je posljedica povećanja
volumena distribucije za oko 50%, korigovanog na ukupnu tjelesnu masu.
Klirens se značajno ne razlikuje kod gojaznih i negojaznih osoba.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Poluvrijeme eliminacije kod pacijenata sa cirozom jetre može biti duže,
a klirens manji u poređenju sa vrijednostima dobijenim kod zdravih
dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Poluvrijeme eliminacije kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom
bubrega slično je onom kod zdravih ljudi.
Pacijenti u kritičnom stanju
Poluvrijeme eliminacije midazolama je produženo do 6 puta kod pacijenata
koji se nalaze u kritičnom stanju.
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom
Poluvrijeme eliminacije midazolama produženo je kod pacijenata sa
hroničnom srčanom insuficijencijom u poređenju sa vrijednostima
dobijenim kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4.)
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema pretkliničkih podataka koji bi bili od značaja za propisivača, a da
nijesu već uključeni u druge djelove ovog dokumenta.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid;
Hlorovodonična kiselina 10%;
1N natrijum hidroksid;
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa ostalim ljekovima izuzev onih koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
Rok upotrebe poslije prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.
Rok upotrebe nakon razblaživanja rastvora: u rastvoru koncentracije 40
mg/l midazolama u 0,9% rastvoru natrijum hlorida pokazana je fizička
kompatibilnost i odsustvo smanjenja sadržaja midazolama u toku 24 h na
temperaturi 18 - 22°C, ako se lijek čuva zaštićen od svjetlosti. Sa
mikrobiološke tačke gledišta lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne
upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost
korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Midazolam Panpharma 1 mg/ml
Unutrašnje pakovanje je ampula od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I)
koja sadrži 5 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
ampula sa po 5 ml rastvora injekciju i Uputstvo za lijek.
Midazolam Panpharma 5 mg/ml
Unutrašnje pakovanje je ampula od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I)
koja sadrži 3 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10
ampula sa po 3 ml rastvora za injekciju i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
(i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek je namijenjen za upotrebu kod samo jednog pacijenta i potrebno ga
je upotrijebiti odmah nakon otvaranja.
Lijek se ne smije koristiti ako su u rastvoru prisutne čestice.
Midazolam rastvor za injekcije se može razblažiti rastvorom 0,9%
natrijum hlorida, rastvora za injekciju u koncentraciji 40 mg/l.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Midazolam Panpharma, rastvor za injekciju, 1mg/ml: 2030/24/5530 - 3606
Midazolam Panpharma, rastvor za injekciju, 5mg/ml: 2030/24/5531 - 3605
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
Datum prve dozvole: 28.01.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine