Metoprolol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Metoprolol XL Sandoz, 47,5 mg, film tableta sa modifikovanim
oslobađanjem
Metoprolol XL Sandoz, 95 mg, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem
INN: metoprolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Metoprolol XL Sandoz, 47,5 mg, film tableta sa modifikovanim
oslobađanjem:
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 47,5 mg
metoprolol sukcinata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat; glukoza,
tečna; saharoza.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 7,56 mg laktoza,
monohidrata.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži najviše 1,02 mg
glukoze, tečne.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 16,28 - 18,63 mg
saharoze.
Metoprolol XL Sandoz, 95 mg, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 95 mg metoprolol
sukcinata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat; glukoza,
tečna; saharoza.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 7,48 mg laktoza,
monohidrata.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži najviše 2,03 mg
glukoze, tečne.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 32,57 - 37,25 mg
saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Metoprolol XL Sandoz, 47,5 mg, film tableta sa modifikovanim
oslobađanjem:
Ovalne tablete, bijele boje, sa podionom crtom sa obje strane.
Metoprolol XL Sandoz, 95 mg, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Ovalne tablete, svijetložute boje, sa podionom crtom sa obje strane.
Podiona crta nije namijenjena za lomljenje tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Metoprolol XL Sandoz se primjenjuje u terapiji sledećih stanja:
- Hipertenzija
- Angina pektoris
- Stabilna simptomatska srčana insuficijencija NHYA klase II i III
(engl. North Hampton Youth Association, NHYA) kod pacijenata sa
oslabljenom funkcijom lijeve komore u sistoli (ejekciona frakcija
≤40), koji primaju standardnu terapiju (ACE inhibitori, diuretici i
digitalis)
- Prevencija srčane smrti i ponovnog infarkta poslije akutne faze
infarkta miokarda
- Srčane aritmije posebno uključujući supraventrikularnu tahikardiju,
smanjenje ventrikularne brzine kod atrijalne fibrilacije i kod
ventrikularnih ekstrasistola
- Funkcionalni srčani poremećaji sa palpitacijama (hiperkinetički
sindrom)
- Profilaksa migrene
4.2. Doziranje i način primjene
Način primjene
Lijek Metoprolol XL Sandoz primjenjuje se jednom dnevno, po mogućstvu
ujutru. Tablete se ne smiju žvakati, niti mrviti. Tabletu treba popiti
sa najmanje pola čaše tečnosti. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na
biološku raspoloživost.
Doziranje
Doziranje treba individualno prilagoditi da se izbjegne bradikardija.
Preporuke za doziranje:
Hipertenzija
47,5 mg – 95 mg jednom dnevno. Kod pacijenata koji ne reaguju na dozu od
95 mg, metoprolol treba kombinovati sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima, po mogućstvu diureticima i blokatorima kalcijumskih kanala
tipa dihidropiridina, ili povećati dozu lijeka Metoprolol XL Sandoz.
Angina pektoris
95 mg – 190 mg jednom dnevno. Po potrebi, ova doza se može kombinovati
sa nitratima, ili povećati.
Dopunska terapija uz ACE inhibitore, diuretike, i eventualno digitalis
kod stabilne simptomatske srčane insuficijencije
Lijek Metoprolol XL Sandoz je namijenjen pacijentima sa stabilnom
srčanom insuficijencijom, koji su bez akutne insuficijencije najmanje 6
nedjelja i primaju suštinski neizmijenjenu osnovnu terapiju najmanje 2
nedjelje.
Terapija srčane insuficijencije beta blokatorima može ponekad da dovede
do privremenog pogoršanja kliničke slike. U nekim slučajevima, moguće je
da se terapija nastavi ili doza smanji, ili u drugim slučajevima može
biti neophodno da se prekine terapija. Terapiju lijekom Metoprolol XL
Sandoz kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa IV,
engl. New York Heart Association) može započeti samo ljekar sa iskustvom
i stručan za ovu oblast (vidjeti dio 4.4).
Doziranje kod pacijenata sa stabilnom srčanom insuficijencijom,
funkcionalna klasa II
U prve dvije nedjelje preporučuje se inicijalna doza od 23,75 mg jednom
dnevno. Poslije dvije nedjelje, doza se može povećati na 47,5 mg jednom
dnevno, a poslije se može udvostručavati svake druge nedjelje. Ciljna
doza za dugoročnu terapiju je 190 mg jednom dnevno.
Doziranje kod pacijenata sa stabilnom srčanom insuficijencijom,
funkcionalne klase III
Preporučena inicijalna doza je 11,88 mg jednom dnevno. Ova doza se može
individualno povećavati, a
pacijente treba pažljivo pratiti tokom ovog povećanja doze jer kod nekih
pacijenata može doći do pogoršanja simptoma srčane insuficijencije.
Poslije 1-2 nedjelje, doza se može povećati na 23,75 mg jednom dnevno. A
onda, poslije još dvije nedjelje, doza se može povećati na 47,5 mg
jednom dnevno. Kod pacijenata koji podnose veće doze, doza se može
udvostručiti svake druge nedjelje, do maksimalne doze od 190 mg na dan.
U slučaju hipertenzije i/ili bradikardije, može biti neophodno smanjenje
paralelne terapije ili smanjenje doze lijeka Metoprolol XL Sandoz.
Inicijalna hipertenzija ne mora nužno da znači i da doza lijeka
Metoprolol XL Sandoz nije podnošljiva za hroničnu terapiju, ali se doza
ne sme povećavati dok se stanje ne stabilizuje, a može između ostalog
biti potrebno i da se pojača kontrola bubrežne funkcije.
Srčane aritmije
95 – 190 mg jednom dnevno. Po potrebi, doza se može povećati.
Profilaktička terapija nakon infarkta miokarda
Kao doza održavanja 190 mg se daje jednom dnevno.
Funkcionalni srčani poremećaji sa palpitacijama
95 mg jednom dnevno. Po potrebi, doza se može povećati na 190 mg jednom
dnevno.
Profilaksa migrene
95 - 190 mg jednom dnevno.
*Napomena: Pošto se doze metoprolol-sukcinata manje od 47,5 mg ne mogu
postići primjenom lijeka Metoprolol XL Sandoz, za postizanje ovih doza
neophodno je primijeniti lijek odgovarajuće jačine koji je dostupan na
tržištu.
Oštećenje funkcija bubrega
Funkcija bubrega ne utiče na brzinu eliminacije metoprolola, stoga nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom
bubrega.
Oštećenje funkcija jetre
Obično se lijek Metoprolol XL Sandoz daje u istoj dozi pacijentima koji
pate od ciroze jetre i pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre.
Smanjenje doze treba uzeti u obzir ukoliko postoje znaci veoma teškog
oštećenja funkcije jetre (npr. pacijenti kojima je operisan šant).
Stariji pacijenti
Nema potrebe za prilagođavanjem doze.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo sa primjenom lijeka Metoprolol XL Sandoz kod djece je
ograničeno. Lijek je namijenjen odraslima.
Metoprolol XL Sandoz, 47,5 mg, film tableta sa modifikovanim
oslobađanjem
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 47,5 mg
metoprolol sukcinata što odgovara 50 mg metoprolol tartarata.
Metoprolol XL Sandoz, 95 mg, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 95 mg metoprolol
sukcinata što odgovara 100 mg metoprolol tartarata.
4.3. Kontraindikacije
- Kardiogeni šok;
- Sindrom sinusnog čvora;
- AV-blok drugog i trećeg stepena;
- Pacijenti sa nestabilnom, nekompenzovanom srčanom insuficijencijom
(plućni edem, hipoperfuzija ili hipotenzija);
- pacijenti sa kontinuiranom ili intermitentnom inotropnom terapijom
koja djeluje preko antagonizma beta receptora;
- Simptomatska bradikardija ili hipotenzija;
- Metoprolol se ne smije davati pacijentima kod kojih se sumnja na
akutni infarkt miokarda sve dok je puls < 45 otkucaja/min, P-Q
interval > 0,24 sekundi ili sistolni pritisak < 100 mm Hg. U
slučajevima indikacija za srčanu insuficijenciju, pacijente kod kojih
je ponovljeni krvni pritisak u ležećem položaju ispod 100 mmHg treba
ponovo pregledati prije nego što se terapija započne;
- Teška periferna arterijska bolest sa pratećom gangrenom;
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge beta blokatore ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijentima koji se liječe beta blokatorima ne smije se davati
intravenski verapamil.
Metoprolol može da pogorša simptome perifernih arterijskih cirkulatornih
poremećaja, npr. intermitentnu klaudikciju. Potreban je oprez prilikom
primjene metoprolola kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom
bubrega, teškim akutnim stanjem sa metaboličkom acidozom kao i prilikom
kombinovane primjene sa digitalisom.
Kod pacijenata sa Prinzmetalovom anginom, učestalost i obim anginoznih
napada može da se poveća zbog kontrakcije koronarnih sudova posredovane
alfa receptorima. Iz tog razloga neselektivni beta blokatori se kod ovih
pacijenata ne smiju koristiti. Treba oprezno koristiti selektivne
blokatore beta-1receptora.
Kod pacijenata sa bronhijalnom astmom ili drugom hroničnom opstruktivnom
bolešću pluća istovremeno se mora primjenjivati i odgovarajuća
bronhodilatatorna terapija. Može biti potrebno povećati dozu beta-2
stimulanata.
Tokom terapije metoprololom, rizik od uticaja na metabolizam ugljenih
hidrata ili maskiranje hipoglikemije je manji nego sa neselektivnim beta
blokatorima.
Veoma rijetko, već postojeći poremećaj AV provodljivosti umjerenog
stepena može da se pogorša (i eventualno dovede do AV bloka).
Terapija beta blokatorima može da pogorša terapiju anafilaktičke
reakcije. Primjena adrenalina u uobičajenoj dozi ne daje uvijek
očekivano terapijsko dejstvo. Ako se metoprolol daje pacijentu sa
feohromocitomom, treba razmisliti o terapiji alfa blokatorima.
Podaci o efikasnosti/bezbjednosti iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja
kod teške stabilne srčane insuficijencije (NYHA klasa IV) su ograničeni.
Terapiju srčane insuficijencije kod ovih pacijenata stoga treba da uvodi
samo ljekar specijalista sa iskustvom u ovoj oblasti (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti sa simptomatskom srčanom insuficijencijom povezanom sa akutnim
infarktom miokarda i nestabilnom anginom pektoris bili su isključeni iz
studije u kojoj je utvrđena indikacija srčane insuficijencije.
Efikasnost/bezbjednost za terapiju akutnog infarkta miokarda uz ova
stanja stoga nije dokumentovana. Primjena kod nestabilne nekompenzovane
srčane insuficijencije je, stoga, kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Naglo obustavljanje primjene beta blokatora je opasno, posebno kod
visoko rizičnih pacijenata, i može da pogorša hroničnu srčanu
insuficijenciju, i pojača rizik od infarkta miokarda i iznenadne smrti.
Prema tome, ako je moguće, primjenu metoprolola treba obustaviti
postepeno, tokom najmanje dvije nedjelje kada se doza smanjuje za pola,
sve do doze od 25 mg, koja se takođe smanjuje za pola na konačnu dozu.
Prije potpune obustave, konačnu dozu treba davati najmanje četiri dana.
Ako se pojave simptomi, preporučuje se još sporije obustavljanje
primjene.
Anesteziolog treba da bude upoznat sa podatkom da je pacijent na
terapiji metoprololom prije primjene opšte anestezije. Nije preporučen
prekid terapije metoprololom kod pacijenata koji će biti podvrgnuti
hirurškom zahvatu. Metoprolol u velikoj dozi ne treba davati pacijentima
koji idu na neku nekardiološku operaciju, jer se može javiti
bradikardija, hipotenzija i moždani udar sa fatalnim ishodom, kod
pacijenata sa kardiovaskularnim rizikom.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži saharozu, glukozu, tečnu i laktozu, monohidrat.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu
ili galaktozu, nedostatkom laktaze, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom
ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metoprolol je supstrat CYP2D6. Ljekovi koji inhibiraju CYP2D6 mogu da
utiču na koncentracije metoprolola u plazmi. Sljedeći ljekovi, između
ostalih, mogu da inhibiraju CYP2D6: hinidin, terbinafin, paroksetin,
fluoksetin, sertralin, celekoksib, propafenon i difenhidramin. Kada se
započinje terapija tim ljekovima, možda će morati da se smanji doza
metoprolola kod pacijenata koji već primaju metoprolol.
Sljedeće kombinacije treba izbjegavati sa metoprololom:
Derivati barbiturne kiseline: Barbiturati (ispitivani za pentobarbital)
indukuju metabolizam metoprolola enzimskom indukcijom.
Propafenon: Nakon primjene propafenona kod četiri pacijenta koji su bili
na terapiji metoprololom, koncentracije metoprolola su se povećale 2 do
5 puta, a dva pacijenta su imala neželjena dejstva tipična za
metoprolol. Ova interakcija je potvrđena kod osam zdravih dobrovoljaca.
Ova interakcija se verovatno tumači time što propafenon, kao i hinidin,
inhibira metabolizam metoprolola preko citohroma P450 2D6. Ovom
kombinacijom je vjerovatno teško upravljati, jer propafenon ima i
svojstva blokatora beta receptora.
Verapamil: U kombinaciji sa beta blokatorima (opisano za atenolol,
propranolol i pindolol), verapamil može da izazove bradikardiju i pad
krvnog pritiska. Verapamil i beta blokatori imaju dopunsko inhibitorno
dejstvo na AV-provodiljovost i funkciju sinusnog čvora.
Sljedeće kombinacije sa metoprololom mogu da iziskuju prilagođavanje
doze:
Amjodaron: Jedan prikaz slučaja govori da pacijenti liječeni amjodaronom
mogu da razviju izraženu sinusnu bradikardiju kada se istovremeno liječe
metoprololom. Amjodaron ima izuzetno dugo poluvrijeme eliminacije (oko
50 dana), što govori da do ove interakcije može da dođe čak i dosta dugo
po obustavi ovog lijeka.
Antiaritmici klase I: Antiaritmici klase I i blokatori beta receptora
imaju dopunsko negativno inotropno dejstvo koje može da dovede do teških
hemodinamskih neželjenih dejstava kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom lijeve komore. Ovu kombinaciju treba izbjegavati i kod
pacijenata sa "sindromom bolesnog sinusa" i patološkim AV provođenjem,.
Interakcija se najbolje dokumentuje za dizopiramid.
Nesteroidni antiinflamatorni/antireumatski ljekovi: Pokazano je da se
NSAIL-antiflogistici suprostavljaju antihipertenzivnom dejstvu blokatora
beta receptora. Prije svih je ispitivan indometacin. Ova interakcija se
vjerovatno ne dešava sa sulindakom. Sa diklofenakom je sprovedena jedna
negativna studija interakcije.
Glikozidi digitalisa: Glikozidi digitalisa u kombinaciji sa beta
blokatorima mogu da povećaju atrioventrikularno vrijeme provođenja i
mogu da dovedu do bradikardije.
Difenhidramin: Difenhidramin smanjuje (2,5 puta) klirens metoprolola u
alfa-hidroksimetoprolol preko CYP 2D6 kod osoba kod kojih se oksidacija
obavlja brzo. Dejstva metoprolola su pojačana. Difenhidramin možda može
da inhibira metabolizam i drugih supstrata CYP 2D6.
Diltiazem: Diltiazem i blokatori beta receptora imaju dodatno
inhibitorno dejstvo na AV-provodljivost i funkciju sinusnog čvora.
Zabilježena je izražena bradikardija (prikazi slučajeva) tokom
kombinovane terapije sa diltiazemom.
Epinefrin: Objavljeno je desetak izvještaja o pacijentima koji su
liječeni neselektivnim blokatorima beta receptora (uključujući pindolol
i propranolol) koji su razvili izraženu hipertenziju i bradikardiju
poslije davanja epinefrina (adrenalina). Ova klinička opažanja su
potvrđena u studijama kod zdravih dobrovoljaca.
Sugerisano je i da epinefrin u lokalnim anesteticima može da provocira
ove reakcije po intravazalnom davanju. Ovaj rizik je vjerovatno manji sa
kardioselektivnim blokatorima beta receptora.
Fenilpropanolamin: Fenilpropanolamin (norefedrin) u pojedinačnim dozama
od 50 mg može da poveća dijastolni krvni pritisak do patoloških
vrijednosti kod zdravih dobrovoljaca. Propranolol se po pravilu
suprotstavlja povećanju krvnog pritiska koji indukuje fenilpropanolamin.
Međutim, blokatori beta receptora mogu da provociraju paradoksalnu
hipertenzivnu reakciju kod pacijenata koji uzimaju velike doze
fenilpropranolamina. U par slučajeva opisane su hipertenzivne krize
tokom terapije samo fenilpropanolaminom.
Hinidin: Hinidin inhibira metabolizam metoprolola kod osoba sa brzom
oksidacijom (u Švedskoj preko 90%) sa izrazito povećanim koncentracijama
u plazmi i posljedičnom, povećanom beta blokadom. Do odgovarajuće
interakcije može da dođe i sa drugim beta blokatorima koji se
metabolizuju istim enzimom (citohrom P450 2D6).
Klonidin: Hipertenzivna reakcija kada se klonidin naglo obustavi može da
bude pojačana beta blokatorima. Ako će istovremena terapija klonidinom
da bude obustavljena, nekoliko dana prije obustave klonidina treba
obustaviti beta blokatore.
Rifampicin: Rifampicin može da indukuje metabolizam metoprolola, što
dovodi do smanjenja koncentracija u plazmi.
Pacijenti koji primaju istovremenu terapiju drugim beta blokatorima
(npr. kapi za oči) ili MAO-inhibitore treba da budu pažljivo
kontrolisani. Kod onih koji primaju terapiju blokatorima beta receptora,
inhalacioni anestetici pojačavaju kardiodepresivno dejstvo. Kod
pacijenata koji primaju beta blokatore, doza oralnih antidijabetika
možda mora da se prilagodi. Koncentracije metoprolola u plazmi mogu da
se povećaju kada se istovremeno daju cimetidin ili hidralazin.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Metoprolol ne treba davati u trudnoći i u periodu dojenja osim ako se
njegova primjena ne smatra neophodnom.
Blokatori beta receptora mogu da izazovu bradikardiju kod fetusa i kod
novorođenčeta. Ovo treba imati u vidu ako se ovi ljekovi propisuju u
poslednjem trimestru i prije porođaja. Metoprolol treba postepeno
obustaviti 48-72 sata prije planiranog porođaja. Ako to nije moguće,
novorođenče treba opservirati 48-72 sata po rođenju da se uoče
eventualni znaci i simptomi beta blokade (npr. komplikacije na srcu i
plućima).
Dojenje
Koncentracija metoprolola u majčinom mlijeku odgovara otprilike
trostrukoj vrijednosti koncentracije u plazmi majke. Rizik od štetnih
reakcija u vezi sa dojenjem djeteta je izgleda nizak kada se ovaj lijek
primjenjuje u terapijskim dozama. Odojče ipak treba opservirati da se
uoče znaci beta blokade.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Budući da tokom terapije metoprololom može da dođe do pojave vrtoglavice
i umora, ovo treba imati na umu kada je potreban visok nivo pažnje, npr.
u vožnji ili tokom rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije se javljaju kod otprilike 10% pacijenata i obično su
dozno-zavisne. Učestalost se definiše na sljedeći način: veoma često
≥1/10; često ≥1/100 do <1/10; povremeno ≥1/1000 do <1/100; rijetko
≥1/10000 do <1/1000; veoma rijetko <1/10000; nepoznato (ne može se
proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Rijetko: trombocitopenija
Psihijatrijski poremećaji:
Povremeno: depresija, noćne more, poremećaj spavanja
Rijetko: slabljenje pamćenja, konfuzija, halucinacije, nervoza,
anksioznost
Nepoznato: oslabljena sposobnost koncentracije
Poremećaji nervnog sistema:
Veoma često: umor
Često: vrtoglavica, glavobolja
Povremeno: parestezije
Rijetko: poremećaj čula ukusa
Nepoznato: grčevi u mišićima
Poremećaji oka:
Rijetko: poremećaji vida, suve i/ili nadražene oči
Nepoznato: simptomi slični konjunktivitisu
Poremećaji uha i labirinta:
Rijetko: tinitus
Kardiološki poremećaji:
Često: hladnoća u perifernim djelovima ekstremiteta, bradikardija,
palpitacije
Povremeno: prolazno pogoršanje srčane insuficijencije, kardiogeni šok
kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda
Rijetko: produženo vrijeme AV-provodljivosti, srčane aritmije
Nepoznato: gangrena kod pacijenata sa vaskularnim poremećajima
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Često: plitko disanje (kratak dah) tokom fizičke aktivnosti
Povremeno: brohnospazam kod pacijenata sa bronhijalnom astmom ili
astmatičnim problemima
Nepoznato: rinitis
Gastrointestinalni poremećaji:
Često: bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, dijareja i zatvor
Nepoznato: suvoća usta
Hepatobilijarni poremećaji:
Rijetko: povećane vrijednosti transaminaza
Nepoznato: hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Povremeno: reakcije preosjetljivosti na koži
Rijetko: pogoršanje psorijaze, reakcije fotosenzitivnosti, hiperhidroza,
gubitak kose
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
Nepoznato: artralgija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
Rijetko: reverzibilna disfunkcija libido
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene:
Povremeno: bol u grudima, edem, povećanje tjelesne mase
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Toksičnost: 7,5 g dato odrasloj osobi izazvalo je fatalnu intoksikaciju.
100 mg koje je uzeo jedan petogodišnjak prošlo je bez ikakvih simptoma
po ispiranju želuca. Doza od 450 mg koju je uzelo 12-godišnje dijete i
1,4 g koje je uzela odrasla osoba doveli su do umjerene intoksikacije;
2,5 g koje je uzela odrasla osoba doveli su do teške intoksikacije, a
7,5 g kod jedne odrasle osobe dovelo je do veoma teške intoksikacije.
Simptomi: Kardiovaskularni simptomi su najvažniji, ali u nekim
slučajevima, posebno kod djece i mladih, mogu da predominiraju simptomi
CNS i respiratorne depresije. Bradikardija, AV-blok I-III, produžetak QT
(izuzetni slučajevi), asistolija, pad krvnog pritiska, loša periferna
perfuzija, srčana insuficijencija, kardiogeni šok. Respiratorna
depresija, apneja. Ostalo: Zamor, konfuzija, gubitak svijesti, fini
tremor, grčevi, znojenje, parestezije, bronhospazam, mučnina,
povraćanje, mogući ezofagealni spazam, hipoglikemija (posebno kod djece)
ili hiperglikemija, hiperkalemija. Dejstvo na bubrege. Prolazni
mijastenični sindrom. Istovremeno konzumiranje alkohola,
antihipertenziva, hinidina ili barbiturata može da pogorša stanje
pacijenta. Prvi znaci predoziranja mogu se vidjeti 20 minuta do 2 sata
po unošenju lijeka.
Zbrinjavanje pacijenta: Ako je opravdano, ispiranje želuca, aktivni
ugalj. Važno: Atropin (0,25 - 0,5 mg intravenski kod odraslih, 10-20
mikrograma/kg kod djece) treba dati prije ispiranja želuca (zbog rizika
od vagalne stimulacije).
Indikacije treba da budu veoma široke za intubaciju i primjenu
respiratora. Odgovarajuća nadoknada tečnosti. Infuzija glukoze. EKG
monitoring, primjena atropina 1,0-2,0 mg intravenski, što se može
ponoviti (prvenstveno protiv vagalnih simptoma). Kod miokardijalne
depresije: Infuzija dobutamina ili dopamina i kalcijum glubionata 9
mg/mL, 10-20 mL. Glukagon 50-150 mikrograma/kg intravenski tokom 1
minuta, poslije čega se može uvesti infuzija, kao i amrinon.
U nekim slučajevima bilo je efikasno dodavanje epinefrina (adrenalina).
Infuzija natrijuma (hlorida ili bikarbonata) kod proširenog QRS
kompleksa i aritmija. Može se koristiti i pejsmejker. Kod zastoja
cirkulacije, može biti potrebno da se mjere reanimacije preduzimaju
tokom nekoliko sati. Kod bronhospazma, može da se primijeni terbutalin
(injekcije ili inhalacija). Simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Blokatori beta adrenergičkih receptora,
selektivni
ATC kod: C07AB02
Metoprolol je selektivni blokator beta-1 receptora, tj. metoprolol utiče
na beta-1 receptore u srcu u manjim dozama od onih koje su potrebne za
blokadu beta-2 receptora.
Metoprolol ima neznatne efekte na stabilizaciju membrane, i nema
agonistički efekat.
Metoprolol smanjuje ili blokira stimulativni efekat kateholamina (koji
se pojačano oslobađaju u stanjima fizičkog i mentalnog stresa) na srce.
Metoprolol smanjuje tahikardiju, pojačava minutni volumen srca i
pojačava kontraktilnost srca koji su obično uzrokovani iznenadnim
porastom kateholamina, kao i sniženjem krvnog pritiska.
Nakon primjene metoprolola u obliku tableta sa modifikovanim
oslobađanjem, ujednačenost koncentracije u plazmi i efikasnosti (beta-1
blokada) za period od 24 sata, bila je veća nego kada se primjene
uobičajeni farmaceutski oblici tableta selektivnih beta-1 blokatora.
S obzirom da su koncentracije u plazmi stabilne, klinička beta-1
selektivnost je bolja nego ona koja se postiže primjenom uobičajenih
farmaceutskih oblika tableta selektivnih beta-1 blokatora. Pored toga,
rizik od neželjenih reakcija povezan sa maksimalnim koncentracijama
(npr. bradikardija i slabost ekstremiteta) je minimalan.
Ako je potrebno, metoprolol se može primijeniti zajedno sa beta-2
agonistom kod pacijenata sa simptomima opstruktivne bolesti pluća.
Dejstvo na srčanu insuficijenciju
MERIT-HF studija (3991 pacijent NYHA II-IV, ejekciona frakcija ≤40%), u
kojoj je metoprolol kombinovan sa standardnom terapijom za srčanu
insuficijenciju (tj. diureticima, ACE inhibitorima, ili hidralazinom u
slučaju nepodnošljivosti ACE inhibitora, dugo-djelujućim nitratima ili
antagonistima receptora angiotenzina II i, ako je potrebno,
kardiotoničnim glikozidima), pokazala je, između ostalih rezultata, da
je ukupni mortalitet bio smanjen za 34% (p=0,0062 (prilagođeno);
p=0,00009 (nominalno)). Smrtnost zbog bilo kog uzroka bila je 145 u
grupi koja je dobijala metoprolol (7,2% po pacijent-godina praćenju)
prema 217 (11,0%) u placebo grupi, relativni rizik 0,66 [95% CI
0,53-0,81].
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Metoprolol se u potpunosti resorbuje nakon oralne primjene. Zbog
izraženog metabolima prvog prolaza kroz jetru, bioraspoloživost jedne
oralne doze metoprolola je u prosjeku 50%. Bioraspoloživost tableta sa
modifikovanim oslobađanjem je u prosjeku 20-30% manja nego kada se
primjenjuju standardne tablete što, međutim, nema značajan klinički
efekat s obzirom da PIK vrijednosti (puls) ostaju iste kao kada se
koriste standardne tablete. Samo mali procenat metoprolola, u prosjeku
5-10%, se vezuje za proteine plazme.
Svaka tableta sa modifikovanim oslobađanjem metoprolol-sukcinata sadrži
veliki broj peleta metoprolol- sukcinata sa kontrolisanim oslobađanjem.
Svaka peleta je obložena sa polimernom membranom koja kontroliše brzinu
oslobađanja metoprolola.
Tablete sa modifikovanim oslobađanjem se brzo rastvaraju i granule sa
modifikovanim oslobađanjem se disperguju u gastrointestinalnom traktu,
oslobađajući metoprolol kontinuirano tokom perioda od 20 sati. Prosječno
poluvrijeme eliminacije metoprolola je 3,5 sata (vidjeti "Metabolizam i
eliminacija"). Nakon primjene lijeka jednom dnevno maksimalne
koncentracije metoprolola u plazmi će dostići otprilike dva puta veće
vrijednosti u odnosu na minimalne vrijednosti.
Biotransformacija i eliminacija
Metoprolol se metaboliše oksidacijom u jetri. Nije pokazano da tri
poznata glavna metabolita posjeduju klinički značajni efekat blokade
beta receptora.
Glavni, ali ne i jedini, metabolički put metoprolola je putem enzima
jetre citohroma (CYP)2D6. Usljed polimorfizma CYP 2D6 gena, brzina
metabolizma se razlikuje od osobe do osobe, pri čemu spori metabolizeri
(u prosjeku 6-7%) imaju veće koncentracije u plazmi i sporiju
eliminaciju nego brzi metabolizeri. Međutim, individualne koncentracije
u plazmi su stabilne i reproducibilne.
Preko 95% oralne doze se izlučuje preko urina. U prosjeku 5% doze se
izlučuje u neizmijenjenom obliku, u izolovanim slučajevima do 30%.
Prosječno poluvrijeme eliminacije metoprolola iz plazme je 3,5 sata
(opseg 1-9 sati). Ukupni klirens je u prosjeku 1 l/min.
Farmakokinetika metoprolola kod starijih osoba se ne razlikuje značajno
od one zabilježene kod mlađe populacije. Sistemska bioraspoloživost i
eliminacija metoprolola su normalni kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom. Međutim, eliminacija metabolita je sporija od
normalne. Značajna kumulacija metabolita uočena je kod pacijenata sa
brzinom glomerularne filtracije (GFR) <5 ml/min. Međutim, kumulacija
metabolita ne pojačava efekte beta blokade metoprolola.
Kod pacijenata sa cirozom jetre, bioraspoloživost metoprolola se može
povećati, a ukupni klirens smanjiti. Međutim, porast izloženosti lijeku
se smatra klinički značajnim samo kod pacijenata sa značajnim oštećenjem
jetre ili portokavalnim šantom. Ukupni klirens kod pacijenata sa
portokavalnim šantom je u prosjeku 0,3 L/min, a PIK vrijednosti su u
prosjeku šest puta veće u odnosu na one kod zdravih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike
pri primjeni lijeka kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Metoprolol XL Sandoz, 47,5 mg, film tablete sa modifikovanim
oslobađanjem:
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Krospovidon;
Talk;
Magnezijum stearat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Poliakrilat disprerzija, 30%;
Šećerne sfere:
Saharoza;
Skrob, kukuruzni;
Glukoza, tečna.
Obloga film tablete (Opadry II)
Laktoza, monohidrat;
Hipromeloza;
Titan dioksid (E171);
Makrogol 4000.
Metoprolol XL Sandoz, 95 mg, film tablete sa modifikovanim oslobađanjem:
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Krospovidon;
Talk;
Magnezijum stearat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Poliakrilat disprerzija, 30%;
Šećerne sfere:
Saharoza;
Skrob, kukuruzni;
Glukoza, tečna.
Obloga film tablete: (Opadry II):
Laktoza, monohidrat;
Hipromeloza;
Titan dioksid (E171);
Makrogol 4000;
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PP/Al blister, koji sadrži 10 film tableta sa
modifikovanim oslobađanjem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem (ukupno 30
film tableta sa modifikovanim oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,Vojisavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Metoprolol XL Sandoz, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 47,5
mg, blister, 30 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
2030/24/3144 - 7807
Metoprolol XL Sandoz, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 95 mg,
blister, 30 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem: 2030/24/3143 -
7808
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 30.03.2010. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 12.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Metoprolol XL Sandoz, 47,5 mg, film tableta sa modifikovanim
oslobađanjem
Metoprolol XL Sandoz, 95 mg, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem
INN: metoprolol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Metoprolol XL Sandoz, 47,5 mg, film tableta sa modifikovanim
oslobađanjem:
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 47,5 mg
metoprolol sukcinata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat; glukoza,
tečna; saharoza.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 7,56 mg laktoza,
monohidrata.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži najviše 1,02 mg
glukoze, tečne.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 16,28 - 18,63 mg
saharoze.
Metoprolol XL Sandoz, 95 mg, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 95 mg metoprolol
sukcinata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat; glukoza,
tečna; saharoza.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 7,48 mg laktoza,
monohidrata.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži najviše 2,03 mg
glukoze, tečne.
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 32,57 - 37,25 mg
saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Metoprolol XL Sandoz, 47,5 mg, film tableta sa modifikovanim
oslobađanjem:
Ovalne tablete, bijele boje, sa podionom crtom sa obje strane.
Metoprolol XL Sandoz, 95 mg, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
Ovalne tablete, svijetložute boje, sa podionom crtom sa obje strane.
Podiona crta nije namijenjena za lomljenje tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Metoprolol XL Sandoz se primjenjuje u terapiji sledećih stanja:
- Hipertenzija
- Angina pektoris
- Stabilna simptomatska srčana insuficijencija NHYA klase II i III
(engl. North Hampton Youth Association, NHYA) kod pacijenata sa
oslabljenom funkcijom lijeve komore u sistoli (ejekciona frakcija
≤40), koji primaju standardnu terapiju (ACE inhibitori, diuretici i
digitalis)
- Prevencija srčane smrti i ponovnog infarkta poslije akutne faze
infarkta miokarda
- Srčane aritmije posebno uključujući supraventrikularnu tahikardiju,
smanjenje ventrikularne brzine kod atrijalne fibrilacije i kod
ventrikularnih ekstrasistola
- Funkcionalni srčani poremećaji sa palpitacijama (hiperkinetički
sindrom)
- Profilaksa migrene
4.2. Doziranje i način primjene
Način primjene
Lijek Metoprolol XL Sandoz primjenjuje se jednom dnevno, po mogućstvu
ujutru. Tablete se ne smiju žvakati, niti mrviti. Tabletu treba popiti
sa najmanje pola čaše tečnosti. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na
biološku raspoloživost.
Doziranje
Doziranje treba individualno prilagoditi da se izbjegne bradikardija.
Preporuke za doziranje:
Hipertenzija
47,5 mg – 95 mg jednom dnevno. Kod pacijenata koji ne reaguju na dozu od
95 mg, metoprolol treba kombinovati sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima, po mogućstvu diureticima i blokatorima kalcijumskih kanala
tipa dihidropiridina, ili povećati dozu lijeka Metoprolol XL Sandoz.
Angina pektoris
95 mg – 190 mg jednom dnevno. Po potrebi, ova doza se može kombinovati
sa nitratima, ili povećati.
Dopunska terapija uz ACE inhibitore, diuretike, i eventualno digitalis
kod stabilne simptomatske srčane insuficijencije
Lijek Metoprolol XL Sandoz je namijenjen pacijentima sa stabilnom
srčanom insuficijencijom, koji su bez akutne insuficijencije najmanje 6
nedjelja i primaju suštinski neizmijenjenu osnovnu terapiju najmanje 2
nedjelje.
Terapija srčane insuficijencije beta blokatorima može ponekad da dovede
do privremenog pogoršanja kliničke slike. U nekim slučajevima, moguće je
da se terapija nastavi ili doza smanji, ili u drugim slučajevima može
biti neophodno da se prekine terapija. Terapiju lijekom Metoprolol XL
Sandoz kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa IV,
engl. New York Heart Association) može započeti samo ljekar sa iskustvom
i stručan za ovu oblast (vidjeti dio 4.4).
Doziranje kod pacijenata sa stabilnom srčanom insuficijencijom,
funkcionalna klasa II
U prve dvije nedjelje preporučuje se inicijalna doza od 23,75 mg jednom
dnevno. Poslije dvije nedjelje, doza se može povećati na 47,5 mg jednom
dnevno, a poslije se može udvostručavati svake druge nedjelje. Ciljna
doza za dugoročnu terapiju je 190 mg jednom dnevno.
Doziranje kod pacijenata sa stabilnom srčanom insuficijencijom,
funkcionalne klase III
Preporučena inicijalna doza je 11,88 mg jednom dnevno. Ova doza se može
individualno povećavati, a
pacijente treba pažljivo pratiti tokom ovog povećanja doze jer kod nekih
pacijenata može doći do pogoršanja simptoma srčane insuficijencije.
Poslije 1-2 nedjelje, doza se može povećati na 23,75 mg jednom dnevno. A
onda, poslije još dvije nedjelje, doza se može povećati na 47,5 mg
jednom dnevno. Kod pacijenata koji podnose veće doze, doza se može
udvostručiti svake druge nedjelje, do maksimalne doze od 190 mg na dan.
U slučaju hipertenzije i/ili bradikardije, može biti neophodno smanjenje
paralelne terapije ili smanjenje doze lijeka Metoprolol XL Sandoz.
Inicijalna hipertenzija ne mora nužno da znači i da doza lijeka
Metoprolol XL Sandoz nije podnošljiva za hroničnu terapiju, ali se doza
ne sme povećavati dok se stanje ne stabilizuje, a može između ostalog
biti potrebno i da se pojača kontrola bubrežne funkcije.
Srčane aritmije
95 – 190 mg jednom dnevno. Po potrebi, doza se može povećati.
Profilaktička terapija nakon infarkta miokarda
Kao doza održavanja 190 mg se daje jednom dnevno.
Funkcionalni srčani poremećaji sa palpitacijama
95 mg jednom dnevno. Po potrebi, doza se može povećati na 190 mg jednom
dnevno.
Profilaksa migrene
95 - 190 mg jednom dnevno.
*Napomena: Pošto se doze metoprolol-sukcinata manje od 47,5 mg ne mogu
postići primjenom lijeka Metoprolol XL Sandoz, za postizanje ovih doza
neophodno je primijeniti lijek odgovarajuće jačine koji je dostupan na
tržištu.
Oštećenje funkcija bubrega
Funkcija bubrega ne utiče na brzinu eliminacije metoprolola, stoga nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom
bubrega.
Oštećenje funkcija jetre
Obično se lijek Metoprolol XL Sandoz daje u istoj dozi pacijentima koji
pate od ciroze jetre i pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre.
Smanjenje doze treba uzeti u obzir ukoliko postoje znaci veoma teškog
oštećenja funkcije jetre (npr. pacijenti kojima je operisan šant).
Stariji pacijenti
Nema potrebe za prilagođavanjem doze.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo sa primjenom lijeka Metoprolol XL Sandoz kod djece je
ograničeno. Lijek je namijenjen odraslima.
Metoprolol XL Sandoz, 47,5 mg, film tableta sa modifikovanim
oslobađanjem
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 47,5 mg
metoprolol sukcinata što odgovara 50 mg metoprolol tartarata.
Metoprolol XL Sandoz, 95 mg, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem
Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 95 mg metoprolol
sukcinata što odgovara 100 mg metoprolol tartarata.
4.3. Kontraindikacije
- Kardiogeni šok;
- Sindrom sinusnog čvora;
- AV-blok drugog i trećeg stepena;
- Pacijenti sa nestabilnom, nekompenzovanom srčanom insuficijencijom
(plućni edem, hipoperfuzija ili hipotenzija);
- pacijenti sa kontinuiranom ili intermitentnom inotropnom terapijom
koja djeluje preko antagonizma beta receptora;
- Simptomatska bradikardija ili hipotenzija;
- Metoprolol se ne smije davati pacijentima kod kojih se sumnja na
akutni infarkt miokarda sve dok je puls < 45 otkucaja/min, P-Q
interval > 0,24 sekundi ili sistolni pritisak < 100 mm Hg. U
slučajevima indikacija za srčanu insuficijenciju, pacijente kod kojih
je ponovljeni krvni pritisak u ležećem položaju ispod 100 mmHg treba
ponovo pregledati prije nego što se terapija započne;
- Teška periferna arterijska bolest sa pratećom gangrenom;
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge beta blokatore ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijentima koji se liječe beta blokatorima ne smije se davati
intravenski verapamil.
Metoprolol može da pogorša simptome perifernih arterijskih cirkulatornih
poremećaja, npr. intermitentnu klaudikciju. Potreban je oprez prilikom
primjene metoprolola kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom
bubrega, teškim akutnim stanjem sa metaboličkom acidozom kao i prilikom
kombinovane primjene sa digitalisom.
Kod pacijenata sa Prinzmetalovom anginom, učestalost i obim anginoznih
napada može da se poveća zbog kontrakcije koronarnih sudova posredovane
alfa receptorima. Iz tog razloga neselektivni beta blokatori se kod ovih
pacijenata ne smiju koristiti. Treba oprezno koristiti selektivne
blokatore beta-1receptora.
Kod pacijenata sa bronhijalnom astmom ili drugom hroničnom opstruktivnom
bolešću pluća istovremeno se mora primjenjivati i odgovarajuća
bronhodilatatorna terapija. Može biti potrebno povećati dozu beta-2
stimulanata.
Tokom terapije metoprololom, rizik od uticaja na metabolizam ugljenih
hidrata ili maskiranje hipoglikemije je manji nego sa neselektivnim beta
blokatorima.
Veoma rijetko, već postojeći poremećaj AV provodljivosti umjerenog
stepena može da se pogorša (i eventualno dovede do AV bloka).
Terapija beta blokatorima može da pogorša terapiju anafilaktičke
reakcije. Primjena adrenalina u uobičajenoj dozi ne daje uvijek
očekivano terapijsko dejstvo. Ako se metoprolol daje pacijentu sa
feohromocitomom, treba razmisliti o terapiji alfa blokatorima.
Podaci o efikasnosti/bezbjednosti iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja
kod teške stabilne srčane insuficijencije (NYHA klasa IV) su ograničeni.
Terapiju srčane insuficijencije kod ovih pacijenata stoga treba da uvodi
samo ljekar specijalista sa iskustvom u ovoj oblasti (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti sa simptomatskom srčanom insuficijencijom povezanom sa akutnim
infarktom miokarda i nestabilnom anginom pektoris bili su isključeni iz
studije u kojoj je utvrđena indikacija srčane insuficijencije.
Efikasnost/bezbjednost za terapiju akutnog infarkta miokarda uz ova
stanja stoga nije dokumentovana. Primjena kod nestabilne nekompenzovane
srčane insuficijencije je, stoga, kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Naglo obustavljanje primjene beta blokatora je opasno, posebno kod
visoko rizičnih pacijenata, i može da pogorša hroničnu srčanu
insuficijenciju, i pojača rizik od infarkta miokarda i iznenadne smrti.
Prema tome, ako je moguće, primjenu metoprolola treba obustaviti
postepeno, tokom najmanje dvije nedjelje kada se doza smanjuje za pola,
sve do doze od 25 mg, koja se takođe smanjuje za pola na konačnu dozu.
Prije potpune obustave, konačnu dozu treba davati najmanje četiri dana.
Ako se pojave simptomi, preporučuje se još sporije obustavljanje
primjene.
Anesteziolog treba da bude upoznat sa podatkom da je pacijent na
terapiji metoprololom prije primjene opšte anestezije. Nije preporučen
prekid terapije metoprololom kod pacijenata koji će biti podvrgnuti
hirurškom zahvatu. Metoprolol u velikoj dozi ne treba davati pacijentima
koji idu na neku nekardiološku operaciju, jer se može javiti
bradikardija, hipotenzija i moždani udar sa fatalnim ishodom, kod
pacijenata sa kardiovaskularnim rizikom.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži saharozu, glukozu, tečnu i laktozu, monohidrat.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu
ili galaktozu, nedostatkom laktaze, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom
ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metoprolol je supstrat CYP2D6. Ljekovi koji inhibiraju CYP2D6 mogu da
utiču na koncentracije metoprolola u plazmi. Sljedeći ljekovi, između
ostalih, mogu da inhibiraju CYP2D6: hinidin, terbinafin, paroksetin,
fluoksetin, sertralin, celekoksib, propafenon i difenhidramin. Kada se
započinje terapija tim ljekovima, možda će morati da se smanji doza
metoprolola kod pacijenata koji već primaju metoprolol.
Sljedeće kombinacije treba izbjegavati sa metoprololom:
Derivati barbiturne kiseline: Barbiturati (ispitivani za pentobarbital)
indukuju metabolizam metoprolola enzimskom indukcijom.
Propafenon: Nakon primjene propafenona kod četiri pacijenta koji su bili
na terapiji metoprololom, koncentracije metoprolola su se povećale 2 do
5 puta, a dva pacijenta su imala neželjena dejstva tipična za
metoprolol. Ova interakcija je potvrđena kod osam zdravih dobrovoljaca.
Ova interakcija se verovatno tumači time što propafenon, kao i hinidin,
inhibira metabolizam metoprolola preko citohroma P450 2D6. Ovom
kombinacijom je vjerovatno teško upravljati, jer propafenon ima i
svojstva blokatora beta receptora.
Verapamil: U kombinaciji sa beta blokatorima (opisano za atenolol,
propranolol i pindolol), verapamil može da izazove bradikardiju i pad
krvnog pritiska. Verapamil i beta blokatori imaju dopunsko inhibitorno
dejstvo na AV-provodiljovost i funkciju sinusnog čvora.
Sljedeće kombinacije sa metoprololom mogu da iziskuju prilagođavanje
doze:
Amjodaron: Jedan prikaz slučaja govori da pacijenti liječeni amjodaronom
mogu da razviju izraženu sinusnu bradikardiju kada se istovremeno liječe
metoprololom. Amjodaron ima izuzetno dugo poluvrijeme eliminacije (oko
50 dana), što govori da do ove interakcije može da dođe čak i dosta dugo
po obustavi ovog lijeka.
Antiaritmici klase I: Antiaritmici klase I i blokatori beta receptora
imaju dopunsko negativno inotropno dejstvo koje može da dovede do teških
hemodinamskih neželjenih dejstava kod pacijenata sa oslabljenom
funkcijom lijeve komore. Ovu kombinaciju treba izbjegavati i kod
pacijenata sa "sindromom bolesnog sinusa" i patološkim AV provođenjem,.
Interakcija se najbolje dokumentuje za dizopiramid.
Nesteroidni antiinflamatorni/antireumatski ljekovi: Pokazano je da se
NSAIL-antiflogistici suprostavljaju antihipertenzivnom dejstvu blokatora
beta receptora. Prije svih je ispitivan indometacin. Ova interakcija se
vjerovatno ne dešava sa sulindakom. Sa diklofenakom je sprovedena jedna
negativna studija interakcije.
Glikozidi digitalisa: Glikozidi digitalisa u kombinaciji sa beta
blokatorima mogu da povećaju atrioventrikularno vrijeme provođenja i
mogu da dovedu do bradikardije.
Difenhidramin: Difenhidramin smanjuje (2,5 puta) klirens metoprolola u
alfa-hidroksimetoprolol preko CYP 2D6 kod osoba kod kojih se oksidacija
obavlja brzo. Dejstva metoprolola su pojačana. Difenhidramin možda može
da inhibira metabolizam i drugih supstrata CYP 2D6.
Diltiazem: Diltiazem i blokatori beta receptora imaju dodatno
inhibitorno dejstvo na AV-provodljivost i funkciju sinusnog čvora.
Zabilježena je izražena bradikardija (prikazi slučajeva) tokom
kombinovane terapije sa diltiazemom.
Epinefrin: Objavljeno je desetak izvještaja o pacijentima koji su
liječeni neselektivnim blokatorima beta receptora (uključujući pindolol
i propranolol) koji su razvili izraženu hipertenziju i bradikardiju
poslije davanja epinefrina (adrenalina). Ova klinička opažanja su
potvrđena u studijama kod zdravih dobrovoljaca.
Sugerisano je i da epinefrin u lokalnim anesteticima može da provocira
ove reakcije po intravazalnom davanju. Ovaj rizik je vjerovatno manji sa
kardioselektivnim blokatorima beta receptora.
Fenilpropanolamin: Fenilpropanolamin (norefedrin) u pojedinačnim dozama
od 50 mg može da poveća dijastolni krvni pritisak do patoloških
vrijednosti kod zdravih dobrovoljaca. Propranolol se po pravilu
suprotstavlja povećanju krvnog pritiska koji indukuje fenilpropanolamin.
Međutim, blokatori beta receptora mogu da provociraju paradoksalnu
hipertenzivnu reakciju kod pacijenata koji uzimaju velike doze
fenilpropranolamina. U par slučajeva opisane su hipertenzivne krize
tokom terapije samo fenilpropanolaminom.
Hinidin: Hinidin inhibira metabolizam metoprolola kod osoba sa brzom
oksidacijom (u Švedskoj preko 90%) sa izrazito povećanim koncentracijama
u plazmi i posljedičnom, povećanom beta blokadom. Do odgovarajuće
interakcije može da dođe i sa drugim beta blokatorima koji se
metabolizuju istim enzimom (citohrom P450 2D6).
Klonidin: Hipertenzivna reakcija kada se klonidin naglo obustavi može da
bude pojačana beta blokatorima. Ako će istovremena terapija klonidinom
da bude obustavljena, nekoliko dana prije obustave klonidina treba
obustaviti beta blokatore.
Rifampicin: Rifampicin može da indukuje metabolizam metoprolola, što
dovodi do smanjenja koncentracija u plazmi.
Pacijenti koji primaju istovremenu terapiju drugim beta blokatorima
(npr. kapi za oči) ili MAO-inhibitore treba da budu pažljivo
kontrolisani. Kod onih koji primaju terapiju blokatorima beta receptora,
inhalacioni anestetici pojačavaju kardiodepresivno dejstvo. Kod
pacijenata koji primaju beta blokatore, doza oralnih antidijabetika
možda mora da se prilagodi. Koncentracije metoprolola u plazmi mogu da
se povećaju kada se istovremeno daju cimetidin ili hidralazin.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Metoprolol ne treba davati u trudnoći i u periodu dojenja osim ako se
njegova primjena ne smatra neophodnom.
Blokatori beta receptora mogu da izazovu bradikardiju kod fetusa i kod
novorođenčeta. Ovo treba imati u vidu ako se ovi ljekovi propisuju u
poslednjem trimestru i prije porođaja. Metoprolol treba postepeno
obustaviti 48-72 sata prije planiranog porođaja. Ako to nije moguće,
novorođenče treba opservirati 48-72 sata po rođenju da se uoče
eventualni znaci i simptomi beta blokade (npr. komplikacije na srcu i
plućima).
Dojenje
Koncentracija metoprolola u majčinom mlijeku odgovara otprilike
trostrukoj vrijednosti koncentracije u plazmi majke. Rizik od štetnih
reakcija u vezi sa dojenjem djeteta je izgleda nizak kada se ovaj lijek
primjenjuje u terapijskim dozama. Odojče ipak treba opservirati da se
uoče znaci beta blokade.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Budući da tokom terapije metoprololom može da dođe do pojave vrtoglavice
i umora, ovo treba imati na umu kada je potreban visok nivo pažnje, npr.
u vožnji ili tokom rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije se javljaju kod otprilike 10% pacijenata i obično su
dozno-zavisne. Učestalost se definiše na sljedeći način: veoma često
≥1/10; često ≥1/100 do <1/10; povremeno ≥1/1000 do <1/100; rijetko
≥1/10000 do <1/1000; veoma rijetko <1/10000; nepoznato (ne može se
proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Rijetko: trombocitopenija
Psihijatrijski poremećaji:
Povremeno: depresija, noćne more, poremećaj spavanja
Rijetko: slabljenje pamćenja, konfuzija, halucinacije, nervoza,
anksioznost
Nepoznato: oslabljena sposobnost koncentracije
Poremećaji nervnog sistema:
Veoma često: umor
Često: vrtoglavica, glavobolja
Povremeno: parestezije
Rijetko: poremećaj čula ukusa
Nepoznato: grčevi u mišićima
Poremećaji oka:
Rijetko: poremećaji vida, suve i/ili nadražene oči
Nepoznato: simptomi slični konjunktivitisu
Poremećaji uha i labirinta:
Rijetko: tinitus
Kardiološki poremećaji:
Često: hladnoća u perifernim djelovima ekstremiteta, bradikardija,
palpitacije
Povremeno: prolazno pogoršanje srčane insuficijencije, kardiogeni šok
kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda
Rijetko: produženo vrijeme AV-provodljivosti, srčane aritmije
Nepoznato: gangrena kod pacijenata sa vaskularnim poremećajima
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Često: plitko disanje (kratak dah) tokom fizičke aktivnosti
Povremeno: brohnospazam kod pacijenata sa bronhijalnom astmom ili
astmatičnim problemima
Nepoznato: rinitis
Gastrointestinalni poremećaji:
Često: bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, dijareja i zatvor
Nepoznato: suvoća usta
Hepatobilijarni poremećaji:
Rijetko: povećane vrijednosti transaminaza
Nepoznato: hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Povremeno: reakcije preosjetljivosti na koži
Rijetko: pogoršanje psorijaze, reakcije fotosenzitivnosti, hiperhidroza,
gubitak kose
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
Nepoznato: artralgija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
Rijetko: reverzibilna disfunkcija libido
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene:
Povremeno: bol u grudima, edem, povećanje tjelesne mase
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Toksičnost: 7,5 g dato odrasloj osobi izazvalo je fatalnu intoksikaciju.
100 mg koje je uzeo jedan petogodišnjak prošlo je bez ikakvih simptoma
po ispiranju želuca. Doza od 450 mg koju je uzelo 12-godišnje dijete i
1,4 g koje je uzela odrasla osoba doveli su do umjerene intoksikacije;
2,5 g koje je uzela odrasla osoba doveli su do teške intoksikacije, a
7,5 g kod jedne odrasle osobe dovelo je do veoma teške intoksikacije.
Simptomi: Kardiovaskularni simptomi su najvažniji, ali u nekim
slučajevima, posebno kod djece i mladih, mogu da predominiraju simptomi
CNS i respiratorne depresije. Bradikardija, AV-blok I-III, produžetak QT
(izuzetni slučajevi), asistolija, pad krvnog pritiska, loša periferna
perfuzija, srčana insuficijencija, kardiogeni šok. Respiratorna
depresija, apneja. Ostalo: Zamor, konfuzija, gubitak svijesti, fini
tremor, grčevi, znojenje, parestezije, bronhospazam, mučnina,
povraćanje, mogući ezofagealni spazam, hipoglikemija (posebno kod djece)
ili hiperglikemija, hiperkalemija. Dejstvo na bubrege. Prolazni
mijastenični sindrom. Istovremeno konzumiranje alkohola,
antihipertenziva, hinidina ili barbiturata može da pogorša stanje
pacijenta. Prvi znaci predoziranja mogu se vidjeti 20 minuta do 2 sata
po unošenju lijeka.
Zbrinjavanje pacijenta: Ako je opravdano, ispiranje želuca, aktivni
ugalj. Važno: Atropin (0,25 - 0,5 mg intravenski kod odraslih, 10-20
mikrograma/kg kod djece) treba dati prije ispiranja želuca (zbog rizika
od vagalne stimulacije).
Indikacije treba da budu veoma široke za intubaciju i primjenu
respiratora. Odgovarajuća nadoknada tečnosti. Infuzija glukoze. EKG
monitoring, primjena atropina 1,0-2,0 mg intravenski, što se može
ponoviti (prvenstveno protiv vagalnih simptoma). Kod miokardijalne
depresije: Infuzija dobutamina ili dopamina i kalcijum glubionata 9
mg/mL, 10-20 mL. Glukagon 50-150 mikrograma/kg intravenski tokom 1
minuta, poslije čega se može uvesti infuzija, kao i amrinon.
U nekim slučajevima bilo je efikasno dodavanje epinefrina (adrenalina).
Infuzija natrijuma (hlorida ili bikarbonata) kod proširenog QRS
kompleksa i aritmija. Može se koristiti i pejsmejker. Kod zastoja
cirkulacije, može biti potrebno da se mjere reanimacije preduzimaju
tokom nekoliko sati. Kod bronhospazma, može da se primijeni terbutalin
(injekcije ili inhalacija). Simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Blokatori beta adrenergičkih receptora,
selektivni
ATC kod: C07AB02
Metoprolol je selektivni blokator beta-1 receptora, tj. metoprolol utiče
na beta-1 receptore u srcu u manjim dozama od onih koje su potrebne za
blokadu beta-2 receptora.
Metoprolol ima neznatne efekte na stabilizaciju membrane, i nema
agonistički efekat.
Metoprolol smanjuje ili blokira stimulativni efekat kateholamina (koji
se pojačano oslobađaju u stanjima fizičkog i mentalnog stresa) na srce.
Metoprolol smanjuje tahikardiju, pojačava minutni volumen srca i
pojačava kontraktilnost srca koji su obično uzrokovani iznenadnim
porastom kateholamina, kao i sniženjem krvnog pritiska.
Nakon primjene metoprolola u obliku tableta sa modifikovanim
oslobađanjem, ujednačenost koncentracije u plazmi i efikasnosti (beta-1
blokada) za period od 24 sata, bila je veća nego kada se primjene
uobičajeni farmaceutski oblici tableta selektivnih beta-1 blokatora.
S obzirom da su koncentracije u plazmi stabilne, klinička beta-1
selektivnost je bolja nego ona koja se postiže primjenom uobičajenih
farmaceutskih oblika tableta selektivnih beta-1 blokatora. Pored toga,
rizik od neželjenih reakcija povezan sa maksimalnim koncentracijama
(npr. bradikardija i slabost ekstremiteta) je minimalan.
Ako je potrebno, metoprolol se može primijeniti zajedno sa beta-2
agonistom kod pacijenata sa simptomima opstruktivne bolesti pluća.
Dejstvo na srčanu insuficijenciju
MERIT-HF studija (3991 pacijent NYHA II-IV, ejekciona frakcija ≤40%), u
kojoj je metoprolol kombinovan sa standardnom terapijom za srčanu
insuficijenciju (tj. diureticima, ACE inhibitorima, ili hidralazinom u
slučaju nepodnošljivosti ACE inhibitora, dugo-djelujućim nitratima ili
antagonistima receptora angiotenzina II i, ako je potrebno,
kardiotoničnim glikozidima), pokazala je, između ostalih rezultata, da
je ukupni mortalitet bio smanjen za 34% (p=0,0062 (prilagođeno);
p=0,00009 (nominalno)). Smrtnost zbog bilo kog uzroka bila je 145 u
grupi koja je dobijala metoprolol (7,2% po pacijent-godina praćenju)
prema 217 (11,0%) u placebo grupi, relativni rizik 0,66 [95% CI
0,53-0,81].
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Metoprolol se u potpunosti resorbuje nakon oralne primjene. Zbog
izraženog metabolima prvog prolaza kroz jetru, bioraspoloživost jedne
oralne doze metoprolola je u prosjeku 50%. Bioraspoloživost tableta sa
modifikovanim oslobađanjem je u prosjeku 20-30% manja nego kada se
primjenjuju standardne tablete što, međutim, nema značajan klinički
efekat s obzirom da PIK vrijednosti (puls) ostaju iste kao kada se
koriste standardne tablete. Samo mali procenat metoprolola, u prosjeku
5-10%, se vezuje za proteine plazme.
Svaka tableta sa modifikovanim oslobađanjem metoprolol-sukcinata sadrži
veliki broj peleta metoprolol- sukcinata sa kontrolisanim oslobađanjem.
Svaka peleta je obložena sa polimernom membranom koja kontroliše brzinu
oslobađanja metoprolola.
Tablete sa modifikovanim oslobađanjem se brzo rastvaraju i granule sa
modifikovanim oslobađanjem se disperguju u gastrointestinalnom traktu,
oslobađajući metoprolol kontinuirano tokom perioda od 20 sati. Prosječno
poluvrijeme eliminacije metoprolola je 3,5 sata (vidjeti "Metabolizam i
eliminacija"). Nakon primjene lijeka jednom dnevno maksimalne
koncentracije metoprolola u plazmi će dostići otprilike dva puta veće
vrijednosti u odnosu na minimalne vrijednosti.
Biotransformacija i eliminacija
Metoprolol se metaboliše oksidacijom u jetri. Nije pokazano da tri
poznata glavna metabolita posjeduju klinički značajni efekat blokade
beta receptora.
Glavni, ali ne i jedini, metabolički put metoprolola je putem enzima
jetre citohroma (CYP)2D6. Usljed polimorfizma CYP 2D6 gena, brzina
metabolizma se razlikuje od osobe do osobe, pri čemu spori metabolizeri
(u prosjeku 6-7%) imaju veće koncentracije u plazmi i sporiju
eliminaciju nego brzi metabolizeri. Međutim, individualne koncentracije
u plazmi su stabilne i reproducibilne.
Preko 95% oralne doze se izlučuje preko urina. U prosjeku 5% doze se
izlučuje u neizmijenjenom obliku, u izolovanim slučajevima do 30%.
Prosječno poluvrijeme eliminacije metoprolola iz plazme je 3,5 sata
(opseg 1-9 sati). Ukupni klirens je u prosjeku 1 l/min.
Farmakokinetika metoprolola kod starijih osoba se ne razlikuje značajno
od one zabilježene kod mlađe populacije. Sistemska bioraspoloživost i
eliminacija metoprolola su normalni kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom. Međutim, eliminacija metabolita je sporija od
normalne. Značajna kumulacija metabolita uočena je kod pacijenata sa
brzinom glomerularne filtracije (GFR) <5 ml/min. Međutim, kumulacija
metabolita ne pojačava efekte beta blokade metoprolola.
Kod pacijenata sa cirozom jetre, bioraspoloživost metoprolola se može
povećati, a ukupni klirens smanjiti. Međutim, porast izloženosti lijeku
se smatra klinički značajnim samo kod pacijenata sa značajnim oštećenjem
jetre ili portokavalnim šantom. Ukupni klirens kod pacijenata sa
portokavalnim šantom je u prosjeku 0,3 L/min, a PIK vrijednosti su u
prosjeku šest puta veće u odnosu na one kod zdravih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike
pri primjeni lijeka kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Metoprolol XL Sandoz, 47,5 mg, film tablete sa modifikovanim
oslobađanjem:
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Krospovidon;
Talk;
Magnezijum stearat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Poliakrilat disprerzija, 30%;
Šećerne sfere:
Saharoza;
Skrob, kukuruzni;
Glukoza, tečna.
Obloga film tablete (Opadry II)
Laktoza, monohidrat;
Hipromeloza;
Titan dioksid (E171);
Makrogol 4000.
Metoprolol XL Sandoz, 95 mg, film tablete sa modifikovanim oslobađanjem:
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Krospovidon;
Talk;
Magnezijum stearat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Poliakrilat disprerzija, 30%;
Šećerne sfere:
Saharoza;
Skrob, kukuruzni;
Glukoza, tečna.
Obloga film tablete: (Opadry II):
Laktoza, monohidrat;
Hipromeloza;
Titan dioksid (E171);
Makrogol 4000;
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PP/Al blister, koji sadrži 10 film tableta sa
modifikovanim oslobađanjem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem (ukupno 30
film tableta sa modifikovanim oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,Vojisavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Metoprolol XL Sandoz, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 47,5
mg, blister, 30 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem:
2030/24/3144 - 7807
Metoprolol XL Sandoz, film tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 95 mg,
blister, 30 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem: 2030/24/3143 -
7808
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 30.03.2010. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 12.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine