Methotrexat uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 10 mg/0,5 ml
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 15 mg/0,75 ml
INN: metotreksat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 20 mg metotreksata (u obliku 21,94
mg metotreksat dinatrijuma).
Jedan napunjeni injekcioni špric sa 0,5 ml rastvora za injekciju sadrži
10 mg metotreksata.
Jedan napunjeni injekcioni špric sa 0,75 ml rastvora za injekciju sadrži
15 mg metotreksata.
Ovaj lijek sadrži 4,13 mg/ml natrijuma (0,18 mmol/ml natrijuma).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Izgled: Bistri, žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Aktivni reumatoidni artritis kod odraslih pacijenata
- Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa
(JIA) kada ne postoji odgovarajući odgovor na nesteroidne
antiinflamatorne ljekove (NSAIL)
- Teške forme psorijaze vulgaris, naročito plak-tipa, koje se ne mogu
liječiti na odgovarajući način konvencionalnom terapijom kao što su
fototerapija, PUVA i primjena retinoida, kao i teška forma psorijatičnog
artritisa kod odraslih pacijenata
4.2. Doziranje i način primjene
Važne napomene koje se odnose na doziranje metotreksata:
Metotreksat se u terapiji reumatskih oboljenja ili oboljenja kože smije
primjenjivati samo jednom nedjeljno.
Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih
efekata uključujući fatalni ishod. Molimo vas da veoma pažljivo
pročitate ovaj odjeljak Sažetka karakteristika lijeka.
Lijek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo ljekar koji je upoznat
sa različitim osobinama lijeka i njegovim mehanizmom djelovanja. Lijek
Methotrexat Ebewe se primjenjuje samo jednom nedjeljno.
Mora se izričito naglasiti pacijentu da se Methotrexat Ebewe primjenjuje
isključivo jednom nedjeljno. Preporuka je da se odredi određeni dan u
nedjelji koji će biti „dan za injekciju“.
Doze kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom:
Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedjeljno,
primijenjeno supkutano, intramuskularno ili intravenski. U zavisnosti od
individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti pacijenta, inicijana
doza se može povećati. Nedjeljna doza od 25 mg ne smije se premašiti.
Međutim, doze veće od 20 mg/nedjeljno mogu biti udružene sa značajnim
porastom toksičnosti metotreksata, naročito supresija kostne srži.
Odgovor na terapiju može se očekivati nakon oko 4-8 nedjelja. Kada se
jednom postigne željeni terapijski odgovor, dozu treba postepeno
smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.
Doze kod djece i adolescenata ispod 16 godina sa poliartritičnim formama
juvenilnog idiopatskog artritisa:
Preporučena doza je 10-15 mg/m² tjelesne površine /nedjeljno. Kod
slučajeva refraktornih na terapiju nedjeljna doza se može povećati do 20
mg/ m² tjelesne površine /nedjeljno. Međutim, ako se doza poveća
indikovano je učestalije praćenje pacijenata.
Zbog ograničenosti dostupnih podataka o intravenskoj primjeni kod djece
i adolescenata, parenteralna primjena je ograničena na supkutanu i
intramuskularnu injekciju.
Pacijenti sa JIA bi uvijek trebalo da se obraćaju odjeljenju za
reumatologiju koje je specijalizovano za terapiju kod
djece/adolescenata.
Primjena kod djece mlađe od 3 godine se ne preporučuje jer nije dostupno
dovoljno podataka o efikasnosti i bezbjednosti za ovu populaciju
(vidjeti odjeljak 4.4).
Doza kod pacijenata sa teškim formama psorijaze vulgaris i psorijatičnim
artritisom:
Preporučuje se da se test doza od 5-10 mg primjeni parenteralno jednu
nedjelju prije početka terapije, kako bi se zabilježila moguća
idiosinkratska neželjena dejstva. Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg
metotreksata jednom nedjeljno, primijenjeno supkutano, intramuskularno
ili intravenski. Ako je potrebno, dozu treba povećati ali ona ne bi
trebalo da premašuje maksimalnu nedjeljnu dozu od 25 mg metotreksata.
Doza koja prelazi 20 mg nedjeljno udružena je sa signifikantnim porastom
toksičnosti, naročito supresije koštane srži.
Generalno, odgovor na terapiju se može očekivati nakon oko 2-6 nedjelja.
Kada se jednom postigne terapijski rezultat, dozu treba postepeno
smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.
Dozu bi trebalo povećati ako je neophodno, ali ona ne bi trebalo
generalno da pređe maksimum preporučene nedjeljne doze od 25 mg. U nekim
posebnim slučajevima više doze mogu biti klinički opravdane, ali ne bi
trebalo da pređu maksimum nedjeljne doze od 30 mg metotreksata s obzirom
da će doći do značajnog povećanja toksičnosti.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i pacijenti sa oštećenom
funkcijom jetre:
Lijek Methotrexat Ebewe treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega. Doze treba prilagoditi na sljedeći način:
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina (ml/nim) % doze koju treba primjeniti
------------------------------------ ----------------------------------
>50 100%
20-50 50%
<20 lijek se ne smije koristiti
-----------------------------------------------------------------------
Metotreksat, ako ga uopšte treba davati, treba primjeniti sa velikim
oprezom kod pacijenata sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem
jetre, posebno kada je oboljenje uzrokovano alkoholom. Metotreksat je
kontraindikovan ako je vrijednost bilirubina >5 mg/dl (85,5 mikromol/l),
pogledati odjeljak 4.3.
Stariji pacijenti
Kod starijh pacijenata treba razmotriti smanjenje doze zbog smanjenja
funkcije jetre i bubrega, kao i zbog smanjenja rezerve folata koja se
javlja sa starenjem.
Upotreba kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (pleuralni
izliv, ascites):
S obzirom da se poluvrijeme eliminacije metotreksata može produžiti 4
puta u odnosu na normalne vrijednosti, kod pacijenata koji imaju treći
prostor distribucije može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim
slučajevima, i prekid primjene metotreksata (vidjeti odjeljak 5.2 i
4.4).
Dužina i način primjene lijeka:
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu primjenu.
Lijek Methotrexat Ebewe rastvor za injekcije se može injektirati
intramuskularno, intravenski ili supkutano (kod djece i adolescenata
samo subkutana ili intramuskularna primjena).
Kod odraslih, lijek treba primjeniti intravenski kao bolus injekciju.
Pogledajte odjeljak 6.6.
Ukupnu dužinu trajanja terapije odrediće ljekar. Rastvor treba vizuelno
pregledati prije upotrebe.
Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica.
Potrebno je izbjegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i
sluzokožom! U slučaju kontaminacije, zahvaćeni dio treba odmah isprati
sa velikom količinom vode! Vidjeti odjeljak 6.6.
Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, teške
psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa lijekom Methotrexat Ebewe
je dugotrajna.
Reumatoidni artritis
Terapijski odgovor kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom se može
očekivati nakon 4-8 nedjelja. Simptomi se mogu vratiti nakon prestanka
terapije.
Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa
Terapijski odgovor se generalno može očekivati nakon 2-6 nedjelja. U
zavisnosti od kliničke slike i promjena laboratorijskih parametara,
terapija se može nastaviti ili prekinuti.
Napomena:
Kada se prelazi sa oralne primjene na parenteralnu primjenu lijeka, može
biti potrebno smanjenje doze lijeka, zbog različite bioraspoloživosti
metotreksata nakon oralne primjene.
Potrebno je razmotriti suplementaciju folne kisline u skladu sa
postojećim terapijskim smjernicama.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na metotreksat ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka
(vidjeti odjeljak 6.1)
- teško oštećenje funkcije jetre, ako je serumski bilirubin >5 mg/dl
(85,5 mikromol/l) (vidjeti takođe odjeljak 4.2)
- zloupotreba alkohola
- teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 ml/min, ili
vrijednosti serumskog kreatinina > 2 mg/dl (tačna vrijednost u mmol/l)
vidjeti takođe odjeljke 4.2 i 4.4)
- prisutna krvna diskrazija, kao što su hipoplazija koštane srži,
leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija
- imunodeficijencija
- ozbiljne, akutne ili hronične infekcije kao što su tuberkuloza i HIV
- stomatitis, ulceracije u usnoj duplji i poznata aktivna
gastrointestinalna ulkusna bolest
- trudnoća, dojenje (vidjeti odjeljak 4.6)
- istovremena vakcinacija živim vakcinama
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijentima treba jasno naglasiti da se terapija primjenjuje jednom
nedjeljno, a ne svakoga dana.
Nepravilno uzimanje metotreksata može dovesti do teških neželjenih
efekata, uključujući i potencijalno fatalni ishod. Zdravstveni radnici i
pacijenti moraju biti u potpunosti informisani o ovome.
Pacijente koje primaju terapiju treba pratiti na odgovarajući način,
kako bi se prepoznali i procijenili bez odlaganja znaci mogućih
toksičnih efekata ili neželjenih reakcija. Stoga bi metotreksat trebalo
da se daje pod nadzorom ljekara ili da lijek daje sam ljekar koji ima
znanja i iskustva u primjeni antimetabolitne terapije.
Zbog rizika od teških ili čak fatalnih toksičnih reakcija, ljekar treba
detaljno da informiše pacijenta o rizicima (uključujući rane znake i
simptome toksičnosti) i preporučenim mjerama bezbjednosti. Pacijente
treba informisati o neophodnosti da odmah obavestite ljekara ako se
simptomi intoksikacije pojave, kao i neophodnosti daljeg praćenja
simptoma intoksikacije (uključujući i redovne laboratorijske analize).
Doze koje su veće od 20 mg/nedjeljno mogu biti udružene sa značajnim
porastom toksičnosti, posebno supresije kostne srži.
Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oštećenje fertiliteta,
oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i
kratak period nakon prekida terapije. Pored toga, metotreksat uzrokuje
embriotoksičnost, abortus i fetalne defekte kod ljudi. Zbog toga je
potrebno razgovarati sa muškarcima i ženama u generativnom dobu o
mogućim rizicima usljed uticaja lijeka na reprodukciju (vidjeti odjeljak
4.6).
Muškarcima koji su na terapiji metotreksatom se preporučuje da ne
ostvaruju potomstvo tokom terapije kao i najmanje 6 mjeseci nakon
završetka terapije. S obzirom da terapija metotreksatom može dovesti do
teških i potencijalno ireverzibilnih poremećaja u spermatogenezi,
potrebno je da muškarci zatraže savjet o mogućnosti konzervacije sperme
prije početka terapije.
Potrebno je izbjegavati kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom. U
slučaju kontaminacije, zahvaćene djelove treba ispati sa dosta vode.
Preporučena ispitivanja i mjere bezbjednosti:
Prije početka ili nastavka terapije metotreksatom posle perioda
mirovanja:
Kompletna i krvna slika sa leukocitarnim formulom i brojem trombocita,
enzimi jetre, bilirubin, serumski albumini, rengenski snimak grudnog
koša i analize funkcije bubrega. Ako je klinički indikovano, isključiti
tuberkulozu i hepatitis.
Tokom terapije (jednom nedjeljno tokom prve dvije nedjelje, zatim na
dvije nedjelje tokom narednog mjeseca; a nakon toga, u zavisnosti od
broja leukocita i stabilnosti pacijenta najmanje jednom mesečno tokom
sljedećih 6 mjeseci, a zatim najmanje na svaka tri mjeseca).
Takođe je potrebno uzeti u obzir učestalije praćenje kada se povećava
doza. Posebno je važno ispitivati rane znake toksičnosti u kraćim
vremenskim intervalima kod starijih pacijenata.
1. Ispitivanje usne duplje i grla u smislu mukoznih promjena.
2. Komletna krvna slika sa leukocitarnim formulom i brojem trombocita.
Supresija hematopoeze indukovana metotreksatom se može javiti naglo i
pri prividno bezbjednim dozama. U slučaju značajnog pada broja leukocita
ili trombocita, terapija se mora odmah prekinuti i započeti odgovarajuće
potporne mjere. Pacijente treba savjetovati da prijave sve znake i
simptome koji mogu da ukazuju na infekciju. Kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju hematotoksične ljekove (npr. leflunomid), potrebno
je pažljivo pratiti broj ćelija krvi i trombocita.
Tokom dugotrajne terapije metotreksatom potrebno je uraditi biopsiju
koštane srži. Analize funkcije jetre:
Posebnu pažnju treba obratiti na pojavu hepatotoksičnosti. Terapiju ne
treba započinjati ili je treba prekinuti ako postoje bilo kakav
poremećaj u analizama funkcije jetre ili rezultatima biopsije jetre, ili
ukoliko se ovo razvije tokom terapije. Navedeni poremećaj bi trebalo da
se normalizuju u roku od dvije nedjelje; nakon toga, terapiju treba
nastaviti, u zavisnosti od procjene ljekara.
Privremeni porast transaminaza za dva do tri puta u odnosu na normalne
vrijednosti prijavljen je od strane pacijenata sa učestalošću od 13-20%.
Perzistentne abnormalnosti vrijednosti enzima jetre i/ili smanjenje
albumina u serumu mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost.
Određivanje enzima jetre ne pruža pouzdane pokazatelje razvoja
morfološki detektibilne hepatotoksičnosti, tj. čak i u slučaju normalnih
transaminaza, može biti prisutna hepatička fibroza koja se samo
histološki može detektovati, kao i, rjeđe, ciroza jetre.
U reumatološkim indikacijama, nema dokaza koji bi podržali biopsiju
jetre u praćenju hepatotoksičnosti. Za pacijenete sa psorijazom, potreba
za biopsijom jetre prije i tokom terapije je sporna. Potrebna su dalja
istraživanja kako bi se utvrdilo da li serijske hemijske analize jetre
ili propeptid kolagena tipa III mogu u dovoljnoj mjeri detektovati
hepatotoksičnost. Ova procjena treba da napravi razliku između
pacijenata bez faktora rizika i pacijenata sa faktorima rizika, tj.
prethodno ekscesivno konzumiranje alkohola, trajno povišenje enzima
jetre, anamneza oboljenja jetre, porodična anmeneza hereditarnog
oboljenja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodna ekspozicija
hepatotoksičnim ljekovima ili hemikalijama i produžena terapija
metotreksatom ili kumulativne doze od 1.5 g ili više.
U slučaju trajnog porasta enzima jetre, treba uzeti u obzir smanjenje
doze ili prekid terapije.
Zbog potencijalnih toksičnih efekata na jetru, tokom terapije sa
metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične ljekove, osim ako
je to zaista neophodno, a konzumiranje alkohola treba izbjegavati ili
značajno smanjiti (vidjeti odjeljak 4.5). Potrebno je pažljivo pratiti
enzime jetre kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge
hepatotoksične ljekove (npr. leflunomid). Isto treba imati na umu ako se
istovremeno primjenjuju hematotoksični ljekovi.
Generalno, potreban je povećan oprez kod pacijenata sa insulin-zavisnim
dijabetes melitusom, s obzirom da je tokom terapije metotreksatom u
pojedinim slučajevima došlo do razvoja hepatotoksičnosti bez
intermitentnog porasta vrijednosti transaminaza.
3. Funkciju bubrega treba pratiti putem testova funkcije bubrega i
analize urina
Ako su vrijednosti kreatinina u serumu povišene, dozu je potrebno
smanjiti. Ako su vrijednosti kreatinina u serumu >2 mg/dl, ne treba
primjenjivati terapiju metotreksatom.
S obzirom da se metotreksat prije svega izlučuje putem bubrega, povećana
koncentracija se može očekivati u slučajevima oštećenja bubrega, što
može dovesti do teških neželjenih reakcija.
U slučajevima mogućeg oštećenja bubrega (npr. kod starijih pacijenata),
neophodno je pažljivo praćenje. Ovo se posebno odnosi na istovremenu
primjenu sa ljekovima koji djeluju na izlučivanje metotreksata, uzrokuju
oštećenje bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi) ili oni
koji mogu potencijalno da dovedu do poremećaja hematopoeze. Ako su
prisutni faktori rizika, kao što su- čak i granični slučajevi- oštećenje
funkcije bubrega, istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova se ne preporučuje. Dehidratacija može takođe da potencira
toksičnost metotreksata.
4. Respiratorni sistem: Ispitati pacijenata o mogućim poremećajima
funkcije pluća, ako je potrebno uraditi funkcionalne testove pluća
Akutni ili hronični intersticijalni pneumonitis, često udružen sa
eozinofilijom, može se javiti, a prijavljeni su i smrtni slučajevi.
Tipično, simptomi uključuju dispneju, kašalj (naročito suvi
neproduktivni kašalj), bol u grudima i groznicu, zbog čega pacijente
treba pregledati prilikom svake kontrolne posjete. Pacijente treba
informisati o riziku pojave pneumonitisa i savjetovati da se odmah
obrate ljekaru ako se razviju kašalj ili dispneja.
Primjenu metotreksata treba prekinuti kod pacijenata sa pulmonalnim
simptomima a detaljna ispitivanja (uključujući rendgensko zračenje
grudnog koša) treba sprovesti kako bi se isključilo postojanje infekcije
ili tumora. Ako se sumnja na oboljenje pluća uzrokovano metotreksatom
potrebno je započeti terapiju kortikosteridima a terapiju metotreksatom
ne treba ponovo započinjati.
Plućna oboljenja uzrokovana metotreksatom nisu uvijek u potpunosti
reverzibilna.
Plućni simptomi zahtijevaju brzu dijagnozu i prekid terapije
metotreksatom. Plućna oboljenja uzrokovana metotreksatom, kao što je
pneumonitis koji se može pojaviti bilo kada tokom terapije, nisu uvijek
u potpunosti revezibilna i prijavljena su pri primjeni skoro svih doza
(uključujući niske doze od 7.5 mg/nedjeljno).
Tokom terapije metotreksatom, mogu se javiti oportunističke infekcije
uključujući Pneumocistis carinii pneumoniju, koje mogu imati letalan
ishod. Ako pacijent ima plućne simptome, treba uzeti u obzir i
postojanje Pneumocistis carinii pneumonije.
Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa oštećenom plućnom funkcijom.
Poseban oprez je neophodan u prisustvu inaktivne, hronične infekcije
(npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C), zbog moguće
aktivacije bolesti.
5. Metotreksat, zbog svojih efekata na imuni sistem, može smanjiti
odgovor prilikom vakcinacije i interferirati sa rezultatima
imnunoloških testova.
Ne smije se vršiti istovremena vakcinacija živim vakcinama.
6. Maligni limfomi mogu se javiti kod pacijenata koji dobijaju niske
doze metotreksata; u ovim slučajevima se mora prekinuti terapija
metotreksatom. Ako limfomi ne uđu u spontanu regresiju, neophodno je
započeti citotoksičnu terapiju.
Kod pacijenata sa patološkim nagomilavanjem tečnosti u tjelesnim
šupljinama („treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv,
poluvrijeme eliminacije metotreksata iz plazme je produženo. Prije
započinjanja terapije metotreksatom potrebno je drenirati pleuralni
izliv i ascites.
Stanja koja dovode do dehidratacije kao što su povraćanje, dijareja,
stomatitis, mogu povećati toksičnost metotreksata zbog povišenih
vrijednosti lijeka u plazmi. U ovim slučajevima, treba prekinuti sa
primjenom metotreksata dok se simptomi ne povuku.
Veoma je važno identifikovati pacijente sa mogućim povećanim
vrijednostima mateotreksata u roku od 48 sati od primjene terapije, jer
u suprotnom toksičnost metotreksata može biti ireverzibilna.
Dijareja i ulcerativni stomatitis mogu biti toksični efekti i zahtevaju
prekid terapije, u suprotnom može doći do hemoragijskog enteritisa i
smrti usljed intestinalne perforacije.
Ako se javi hematemeza, crna stolica ili krv u stolici, terapija se mora
prekinuti.
Vitaminski preparati ili ostali produkti koji sadrže folnu kiselinu,
folinsku kiselinu ili njihove derivate mogu smanjiti efikasnost
metotreksata.
7. Primjena kod djece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog toga što
nema dovoljno dostupnih podataka o efikasnosti i bezbjednosti
primjene kod ove populacije (vidjeti odjeljak 4.2).
Dermatitis uzrokovan zračenjem i opekotine se mogu ponovo javiti tokom
terapije metotreksatom („recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu
pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primjene metotreksata.
Kod onkoloških pacijenata koji su dobijali metotreksat prijavljeni su
encefalopatija/leukoencefalopatija, što se ne može isključiti i kod
primjene metotreksata i u ne-onkološkim indikacijama.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (4,13 mg/ml) po dozi, pa se smatra da
je suštinski „bez natrijuma“.
Prije primjene metotreksata potrebno je isključiti trudnoću kod žene.
Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne defekte kod
ljudi. Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda
njegove primjene što može dovesti do smanjenja plodnosti. Ovi efekti su
reverzibilni nakon prekida terapije. Tokom terapije metotreksatom, kao i
6 mjeseci nakon prekida terapije, treba sprovoditi efikasne mjere
kontracepcije. Moguće rizike efekata na reprodukciju treba razmotriti sa
pacijentima koji su u generativnoj dobi i u skladu sa tim dati savjet
njihovim partnerima (vidjeti odjeljak 4.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U studijama na životinjama nestreoidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)
uključujući salicilnu kiselinu uzrokuju smanjenje tubularne sekrecije
metotreksata a time i povećanje njegovih toksičnih efekata. Međutim, u
kliničkim studijama, gde su NSAIL i salicilna kiselina davane
istovremeno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, nije uočen porast
neželjenih reakcija. Terapija reumatoidnog artritisa ovim ljekovima se
može nastaviti tokom terapije metotreksatom ali samo pod pažljivim
medicinskim nadzorom.
Redovno konzumiranje alkohola i dodatna primjena hepatotoksičnih ljekova
povećavaju mogućnost pojave hepatotoksičnih efekata metotreksata.
Pacijente koji uzimaju potencijalno hepatotoksične i hematotoksične
ljekove tokom terapije metotreksatom (npr. leflunomid, azatioprin,
sulfasalazin i retinoidi) treba pažljivo pratiti zbog mogućeg porasta
hepatotoksičnosti. Tokom terapije ovim lijekom treba izbjegavati
konzumiranje alkohola.
Primjena dodatnog hematotoksičnog lijeka (npr. metamizol) povećava
mogućnost za pojavu teških hematotoksičnih efekata metotreksata.
Imajte na umu farmakokinetičke interakcije između metotreksata,
antikonvulzivnih ljekova (smanjuju vrijednosti metotreksata u krvi) i
5-fluorouracila (povećavaju poluvrijeme eliminacije 5-fluorouracila).
Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, trankilizeri, oralni
kontraceptivi, tetraciklini, amidopirinski derivati, sulfonamidi i
p-aminobenzoeva kiselina istiskuju metotreksat sa mjesta vezivanja za
serumske albumine i time povećavaju njegovu biološku raspoloživost
(indirektno povećanje doze).
Probenecid i slabe organske kiseline mogu takođe smanjiti tubularnu
sekreciju metotreksata i time, takođe, mogu uzrokovati indirektno
povećanje doze.
Antibiotici, kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi,
ciprofloksacin i cefalotin mogu, u individualnim slučajevima, smanjiti
renalni klirens metotreksata, tako da se može javiti povećanje
koncentracije metotreksata u serumu sa istovremenim hematološkom i
gastrointestinalnom toksičnošću.
Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, hloramfenikol i
ne-resorbilni antibiotici širokog spektra mogu smanjiti intestinalnu
resorpciju metotreksata ili uticati na enterohepatičku cirkulaciju, tako
što inhibiraju intestinalnu floru ili suprimiraju metabolizam bakterija.
Prije terapije i tokom terapije sa supstancama koje mogu imati neželjene
efekte na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol,
hloramfenikol, pirimetamin), treba uzeti u obzir mogućnost značajnih
hematopoetskih poremećaja.
Istovremena primjena ljekova koji uzrokuju deficit folata (npr.
sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) može dovesti do povećanja
toksičnosti metotreksata. Iz istih razloga je takođe potreban poseban
oprez ako već postoji deficit folne kiseline.
Sa druge strane, istovremena primjena ljekova koji sadrže folnu kiselinu
ili vitaminskih preparata, koji sadrže folnu kiselinu ili njene
derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.
Povećanje toksičnosti metotreksata se generalno ne očekuje kada se
metotreksat istovremeno primjenjuje sa ostalim antireumaticima (npr.
preparati zlata, penicilamin, hidroksihlorokvin, sulfasalazin,
azatioprin, ciklosporin).
Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati efikasnost
metotreksata zbog inhibicije sinteze folne kiseline od strane
sulfasalazina, i time dovesti do povećanja rizika pojave neželjenih
efekata, ovi neželjeni efekti su uočeni samo u nekoliko slučajeva tokom
kliničkih studija.
Istovremena primjena inhibitora protonska pumpe kao što su omeprazol ili
pantoprazol može dovesti do interakcija: Istovremena primjena
metotreksata i omeprazola dovela je do odlaganja eliminacije
metotreksata putem bubrega. U kombinaciji sa pantoprazolom, u jednom
slučaju je prijavljena inhibicija eliminacije 7- hidroksimetotreksat
metabolita putem bubrega, sa mijalgijom i drhtavicom.
Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je neophodno
pratiti vrijednosti teofilina u krvi ako se istovremeno uzima
metotreksat.
Tokom terapije metotreksatom potrebno je izbjegavati prekomjerno
konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, pića koja
sadrže kofein, crni čaj), s obzirom da efikasnost metotreksata može biti
smanjenja zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na
adenozinskim receptorima.
Kombinovana primjena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od
pancitopenije. Metotreksat dovodi do porasta vrijednosti mjerkaptopurina
u plazmi. Zbog toga kombinacija ova dva lijeka može zahtjevati
prilagođavanje doze.
Naročito u slučaju ortopetske hirurške intervencije gde je sklonost ka
infekcijama visoka, kombinacija metotreksata i imunomodulatora se mora
primjenjivati sa oprezom.
Anestetici na bazi azot monoksida potenciraju efekat metotreksata na
metabolizam folne kiseline i dovode do teške nepredvidive
mijelosupresije i stomatitisa. Ovaj efekat se može umanjiti primjenom
kalcijum-folinata.
Holestiramin može povećati ne-renalnu eliminaciju metotreksata, tako što
remeti enterohepatičku cirkulaciju.
U kombinaciji sa drugim citotoksičnim ljekovima treba uzeti u obzir
mogućnost odloženog klirensa metotreksata. Radioterapija tokom primjene
metotreksata može povećati rizik od nekroze mekih tkiva ili kostiju.
Na račun mogućih efekta metotreksta na imuni sistem, metotreksat može
dovesti do lažnih rezulata vakcinacije i laboratorijskih analiza
(imunološke procedure za bilježenje imunološke rekacije).
Tokom terapije metotreksatom ne smije se sprovoditi istovremena
vakcinacija živim vakcinama (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lijek Methotrexat Ebewe je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti
odjeljak 4.3). U studijama na životinjama, metotreksat je pokazao
reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (vidjeti
odjeljak 5.3). Pokazano je da metotreksat ima teratogene efekte kod
ljudi; prijavljeno je da uzrokuje fetalnu smrt i/ili kongenitalne
malformacije. Izloženost ograničenog broja trudnica (42) dovelo je do
povećane incidence (1:14) malformacija (kranijalne, kardiovaskularne ili
malformacije ekstremitete). Kada je terapija metotreksatom prekinuta
prije koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće. Kod žena u
generativnom dobu, prije započinjanja terapije mora se sa sigurnošću
isključiti trudnoća sprovođenjem odgovarajućih mjera, npr. testom na
trudnoću.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene ne smeju ostajati u drugom stanju tokom terapije metotreksatom, a
pacijenti u generativnom dobu (žene i muškarci) moraju koristiti
efikasne mjere kontracepcije tokom terapije metotreksatom, kao i
najmanje 6 mjeseci nakon prestanka primjene terapije (vidjeti odjeljak
4.4). Ako, i pored toga, dođe do trudnoće tokom liječenja, potrebno je
dati medicinski savjet o riziku pojave štetnih efekata na dijete koji su
u vezi sa primjenom ovog lijeka.
Dojenje
S obzirom da metoreksat prelazi u majčino mlijeko i može uzrokovati
toksičnost kod doječeta, terapija je kontraindikovana tokom perioda
laktacije (vidjeti odjeljak 4.3). Ako upotreba lijeka tokom perioda
laktacije postane neophodna, dojenje treba prekinuti prije terapije.
Fertilitet
S obzirom da metotreksat može biti genotoksičan, žene koje žele da
ostanu u drugom stanju se savjetuju da konsultuju genetsko
savjetovalište, ako je moguće, već prije terapije. Muškarci bi trebalo
da potraže savjet o mogućnosti konzervacije sperme prije započinjanja
terapije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tokom terapije se mogu javiti simptomi CNS-a, kao što su zamor i
konfuzija. Lijek Methotrexat Ebewe ima mali ili umjereni uticaj na
sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost i težina neželjenih dejstava zavisi od jačine doze i
učestalosti primjene metotreksata. Međutim, s obzirom da se teške
neželjene reakcije mogu javiti čak i pri malim dozama, neohodno je da
ljekar prati stanje pacijenta redovno u kratkim vremenskim intervalima.
Većina neželjenih efekata je reverzibilna ako se prepozna na vrijeme.
Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti
terapiju, i primijeniti odgovarajuće protivmjere (vidjeti odjeljak 4.9).
Terapiju metotreksatom treba ponovo uvoditi sa oprezom, sa pažljivom
procjenom neophodnosti terapije i sa povećanim oprezom zbog moguće
ponovne pojave toksičnosti.
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti:
Veoma česta (>1/10)
Česta (>1/100 do <1/10)
Povremena (>1/1,000 do < 1/100)
Rijetka (>1/10,000 do <1/1,000)
Veoma rijetka (<1/10,000)
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Detalji su dati u dolje navedenoj tabeli. Unutar svake grupe
učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućem stepenu
ozbiljnosti (od ozbiljnih ka manje ozbiljnim).
Mogu se javiti sljedeća neželjena dejstva:
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| | često | | | | | |
| | | | | | | učestalost |
+==============+========+===================+================+===============+=================+=============+
| Infekcije i | | | | | Sepsa, | |
| infestacije | | | | | oportunistič ke | |
| | | | | | infekcije | |
| | | | | | | |
| | | | | | (u nekim | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| | | | | | slučajevima | |
| | | | | | mogu biti | |
| | | | | | fatalne), | |
| | | | | | infekcije | |
| | | | | | uzrokovane | |
| | | | | | citomegalovi | |
| | | | | | rusima | |
| | | | | | | |
| | | | | | Pored toga, | |
| | | | | | mogu se javiti | |
| | | | | | nokardioza, | |
| | | | | | histoplazma | |
| | | | | | | |
| | | | | | i kriptokokna | |
| | | | | | mikoza i | |
| | | | | | diseminovan i | |
| | | | | | herpes | |
| | | | | | | |
| | | | | | simpleks. | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Kardiološki | | | | Perikarditis, | | |
| poremećaji | | | | perikardni | | |
| | | | | izliv, | | |
| | | | | perikardna | | |
| | | | | | | |
| | | | | tamponada | | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | Leukopenija, | Pancitopenija, | Megaloblast | Teške kure | |
| | | trombocitopenija, | agranulocito | na anemija | depresije | |
| krvi i | | anemija | za, | | koštane srži, | |
| | | | hematopoets ki | | aplastična | |
| limfnog | | | poremećaji | | anemija. | |
| sistema | | | | | | |
| | | | | | Limfadenop | |
| | | | | | atija, | |
| | | | | | limfoprolifer | |
| | | | | | ativne bolesti | |
| | | | | | (djelimično | |
| | | | | | reverzibilne) | |
| | | | | | | |
| | | | | | eozinofilija | |
| | | | | | | |
| | | | | | i neutropenija. | |
| | | | | | | |
| | | | | | Prvi znaci ovih | |
| | | | | | | |
| | | | | | životno- | |
| | | | | | ugrožavajući h | |
| | | | | | infekcija mogu | |
| | | | | | biti: groznica, | |
| | | | | | gušobolja, | |
| | | | | | ulceracije | |
| | | | | | oralne | |
| | | | | | sluzokože, | |
| | | | | | simptomi slični | |
| | | | | | gripu, izražena | |
| | | | | | iscrpljenost, | |
| | | | | | epistaksa i | |
| | | | | | dermatoragij a. | |
| | | | | | | |
| | | | | | Upotrebu | |
| | | | | | metotreksata | |
| | | | | | treba prekinuti | |
| | | | | | odmah ako se | |
| | | | | | značajno smanji | |
| | | | | | broj bijelih | |
| | | | | | krvnih | |
| | | | | | | |
| | | | | | zrnaca. | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Imunološki | | | Alergijske | | Imunosupres | |
| poremećaji | | | reakcije, | | ija, | |
| | | | anafilaktički | | hipogamaglo | |
| | | | šok | | bulinemija, | |
| | | | | | alergijski | |
| | | | | | | |
| | | | | | vaskulitis | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | | Dijabetes | | | |
| metabolizm | | | melitus | | | |
| | | | | | | |
| a i ishrane | | | | | | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Psihijatrijs | | | Depresija | Promjene | Nesanica | |
| | | | | raspoloženja | | |
| ki | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | Glavobolja, | Vertigo, | | Bol, mišićna | Leukoencefa |
| nervnog | | zamor, pospanost | konfuzija, | | astenija ili | lopatija |
| sistema | | | napadi | | parestezija | |
| | | | (konvulzije) | | ekstremiteta, | |
| | | | | | | |
| | | | | | promjene | |
| | | | | | | |
| | | | | | čula ukusa | |
| | | | | | (metalni ukus), | |
| | | | | | akutni | |
| | | | | | aseptični | |
| | | | | | meningitis sa | |
| | | | | | meningizmo m | |
| | | | | | (paraliza, | |
| | | | | | | |
| | | | | | povraćanje) | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | | | Izraženi | Konjunktivitis, | |
| oka | | | | poremećaji | | |
| | | | | | retinopatija | |
| | | | | vida | | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Maligne i | | | Individualni | | | |
| | | | | | | |
| benigne | | | slučajevi | | | |
| | | | | | | |
| neoplazme | | | limfoma, | | | |
| | | | | | | |
| (uključujući | | | koji se, u | | | |
| | | | | | | |
| ciste i | | | velikom broju | | | |
| | | | slučajeva,smanjuje | | | |
| polipe) | | | | | | |
| | | | čim se | | | |
| | | | | | | |
| | | | terapija | | | |
| | | | | | | |
| | | | metotreksato | | | |
| | | | | | | |
| | | | m prekine. U | | | |
| | | | | | | |
| | | | skorijoj | | | |
| | | | | | | |
| | | | studiji, nije | | | |
| | | | | | | |
| | | | bilo moguće | | | |
| | | | | | | |
| | | | utvrditi da | | | |
| | | | | | | |
| | | | metotreksat | | | |
| | | | | | | |
| | | | terapija | | | |
| | | | | | | |
| | | | povećava | | | |
| | | | | | | |
| | | | incidencu | | | |
| | | | | | | |
| | | | limfoma. | | | |
+===============+==============+==================+====================+================+=================+=========+
| Vaskularni | | | Vaskulitis (kao | Hipotenzija, | | |
| poremećaji | | | teški | tromboembo | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | toksični | lijski | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | simptomi) | događaji | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | (uključujući | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | arterijsku i | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | cerebralnu | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | trombozu, | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | tromboflebit | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | is, duboka | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| | | | | venska | | |
| | | | | tromboza, | | |
| | | | | tromboza | | |
| | | | | retinalne | | |
| | | | | vene, plućna | | |
| | | | | | | |
| | | | | embolija) | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Respiratorni, | | Pulmonalne | Pulmonalna fibroza | Faringitis, | Pneumocisti s | |
| torakalni i | | komplikacije | | apnea, | carinii | |
| medijastina | | usljed | | reakcije | pneumonija i | |
| lni | | intersticijalnog | | slične | ostale | |
| poremećaji | | alveolitisa/p | | bronhijalnoj | infekcije | |
| | | neumonitisa i | | astmi sa | pluća, hronična | |
| | | posljedične | | kašljem, | opstruktivna | |
| | | smrti (nezavisno | | dispneom i | bolest pluća. | |
| | | od doze i dužine | | patološkim | | |
| | | terapije | | nalazima u | Pleuralni izliv | |
| | | metotreksatom). | | funkcionalni m | | |
| | | Tipični simptomi | | testovima | | |
| | | mogu biti: opšti | | pluća | | |
| | | osjećaj bolesti; | | | | |
| | | suvi, | | | | |
| | | iritirajući | | | | |
| | | kašalj; | | | | |
| | | nedostatak | | | | |
| | | vazduha koji | | | | |
| | | progedira do | | | | |
| | | dispneje u miru, | | | | |
| | | bol u grudima, | | | | |
| | | groznica. | | | | |
| | | | | | | |
| | | Ako se | | | | |
| | | | | | | |
| | | sumnja na ove | | | | |
| | | komplikacije | | | | |
| | | | | | | |
| | | potrebno je | | | | |
| | | odmah prekinuti | | | | |
| | | | | | | |
| | | terapiju | | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| | | metotreksatom i | | | | |
| | | isključiti | | | | |
| | | infekciju | | | | |
| | | (uključujuči | | | | |
| | | | | | | |
| | | pneumoniju) | | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Gastrointes | Gubitak | Dijareja | Gastrointesti | Enteritis, | Hematemeza | |
| tinalni | | | | | | |
| | apetita, | (naročito | nalne | melena | toksični | |
| poremećaji | | | | | | |
| | mučnina, | tokom prvih | ulceracije i | gingivitis, | megakolon | |
| | | | | | | |
| | povraćanje, | 24-48 | krvarenje. | malapsorbcija | | |
| | | | | | | |
| | abdominalni | sati | | | | |
| | | | | | | |
| | bol, | nakon | | | | |
| | | | | | | |
| | inflamacija | primjene | | | | |
| | i | | | | | |
| | | metotreksata) | | | | |
| | ulceracije | | | | | |
| | | | | | | |
| | mukozne | | | | | |
| | | | | | | |
| | membrane | | | | | |
| | | | | | | |
| | usta i grla | | | | | |
| | | | | | | |
| | (naročito | | | | | |
| | | | | | | |
| | tokom prvih | | | | | |
| | | | | | | |
| | 24-48 sati | | | | | |
| | | | | | | |
| | nakon | | | | | |
| | | | | | | |
| | primjene | | | | | |
| | | | | | | |
| | metotreksata | | | | | |
| | | | | | | |
| | ) | | | | | |
| | | | | | | |
| | Stomatitis, | | | | | |
| | | | | | | |
| | dispepsija | | | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Hepatobilij | Porast | | Razvoj masne | Akutni | Reaktivacija | |
| arni | enzima jetre | | jetre, fibroze i | hepatitis i | hroničnog | |
| poremećaji | (AST; ALT, | | ciroze (javlja se | hepatotoksič | hepatitisa, | |
| | | | često prkos | nost | akutna | |
| | alkalne | | redovnom praćenju, | | degeneracija | |
| | fosfataze i | | normalnim | | jetre, | |
| | bilirubina). | | vrijednostima | | insuficijencija | |
| | | | enzima jetre); pad | | jetre | |
| | | | serumskih albumina | | | |
| | | | | | Pored toga, | |
| | | | | | uočeni su | |
| | | | | | herpes simpleks | |
| | | | | | hepatitis i | |
| | | | | | insuficijencija | |
| | | | | | jetre | |
| | | | | | | |
| | | | | | (takođe vidjeti | |
| | | | | | | |
| | | | | | napomene koje | |
| | | | | | se | |
| | | | | | | |
| | | | | | odnose na | |
| | | | | | biopsiju jetre | |
| | | | | | u odjeljku | |
| | | | | | | |
| | | | | | 4.4). | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Poremećaji | | Egzantem, | Urtikarija, | Pojačana | Akutna | |
| | | | | | | |
| kože i | | eritem, svrab | fotosenzibilit | pigmentacija | paronihija, | |
| | | | | | | |
| potkožnog | | | et, pojačana | noktiju, | furunkuloza, | |
| | | | | | | |
| tkiva | | | pigmentacija | oniholiza, | teleangiekta | |
| | | | | | | |
| | | | kože, | akne, | zije, | |
| | | | | | | |
| | | | gubitak | petehije, | hidradenitis | |
| | | | | | | |
| | | | kose, | ekhimoze, | | |
| | | | | | | |
| | | | otežano | eritema | | |
| | | | | | | |
| | | | zarastanje | multiforme, | | |
| | | | | | | |
| | | | rana, | kutane | | |
| | | | | | | |
| | | | povećanje | eritematozne | | |
| | | | | | | |
| | | | reumatskih | erupcije | | |
| | | | | | | |
| | | | nodula, | | | |
| | | | | | | |
| | | | herpes | | | |
| | | | | | | |
| | | | zoster, bolne | | | |
| | | | | | | |
| | | | lezije | | | |
| | | | | | | |
| | | | psorijatičnih | | | |
| | | | | | | |
| | | | plakova | | | |
| | | | | | | |
| | | | (Psorijatične | | | |
| | | | | | | |
| | | | lezije se | | | |
+---------------+ +------------------+--------------------+----------------+-----------------+ |
| | | | mogu | | | |
| | | | | | | |
| | | | pogoršati | | | |
| | | | | | | |
| | | | usljed UV | | | |
| | | | | | | |
| | | | zračenja | | | |
| | | | | | | |
| | | | tokom | | | |
| | | | | | | |
| | | | istovremene | | | |
| | | | | | | |
| | | | terapije sa | | | |
| | | | | | | |
| | | | metotreksato | | | |
| | | | | | | |
| | | | m (takođe | | | |
| | | | | | | |
| | | | vidjeti | | | |
| | | | | | | |
| | | | odjeljak 4.4); | | | |
| | | | | | | |
| | | | teške | | | |
| | | | | | | |
| | | | toksične | | | |
| | | | | | | |
| | | | reakcije: | | | |
| | | | | | | |
| | | | vaskulitis, | | | |
| | | | | | | |
| | | | herpetiformn | | | |
| | | | | | | |
| | | | e erupcije na | | | |
| | | | | | | |
| | | | koži, Stevens- | | | |
| | | | Johnson-ov | | | |
| | | | sindrom, toksična | | | |
| | | | epidermalna | | | |
| | | | nekroliza | | | |
| | | | (Lyell-ov | | | |
| | | | | | | |
| | | | sindrom) | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+--------------+------------------+ +----------------+-----------------+---------+
| | | | | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Poremećaji | | | Artralgija, | Stres frakture | | |
| mišićno- | | | mijalgija, | | | |
| skeletnog, | | | osteoporoza | | | |
| vezivnog i | | | | | | |
| koštanog | | | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Poremećaji | | | Inflamacija i | Bubrežna | Proteinurija | |
| bubrega i | | | ulceracije | insuficijencij | | |
| urinarnog | | | mokraćne bešike | a, oligurija, | | |
| sistema | | | (moguće sa | anurija, | | |
| | | | hematurijom | azotemija | | |
| | | | | | | |
| | | | ), dizurija. | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Opšti | | | Nakon intramuskula | | Groznica, | |
| poremećaji | | | rne upotrebe | | supkutana | |
| | | | metotreksta, na | | primjena | |
| i reakcije | | | mjestu primjene | | metotreksata | |
| | | | lijeka mogu se | | pokazuje dobru | |
| na mjestu | | | javiti lokalne | | lokalnu | |
| primjene | | | neželjene reakcije | | podnošljivos | |
| | | | (osjećaj pečenja) | | | |
| | | | ili oštećenja | | t. Do sada su | |
| | | | (sterilne forme | | uočene samo | |
| | | | abscesa, | | blage lokalne | |
| | | | destrukcija | | reakcije na | |
| | | | | | koži, čiji se | |
| | | | masnog tkiva). | | broj smanjuje | |
| | | | | | tokom terapije. | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Poremećaji | | | Inflamacija i | Oligospermi | Gubitak | |
| reproduktiv | | | | | | |
| | | | ulceracije | ja, | libida, | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| nog sistema i | | | vagine | menstrualni | impotencija, | |
| na nivou | | | | poremećaji | | |
| dojki | | | | | vaginalni | |
| | | | | | sekret, | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+-----------------+ |
| | | | | | infertilitet, | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+-----------------+ |
| | | | | | ginekomastij | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+-----------------+ |
| | | | | | a | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
Pojava i stepen težine neželjenih reakcija zavisi od primijenjene doze i
učestalosti primjene. Međutim, s obzirom da se neželjene reakcije mogu
javiti čak i pri primjeni nižih doza, neophodno je da ljekar redovno
prati pacijenta u kraćim intervalima.
Kada se metotreksat daje intramuskularnim putem često se mogu javiti
lokalne neželjene reakcije (osjećaj pečenja) ili oštećenja (formiranje
sterilnih abscesa, destrukcija masnog tkiva) na mjestu primjene lijeka.
Supkutana primjena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Uočene su samo
blage lokalne kožne reakcije, koje se smanjuju tokom terapije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
a) Simptomi predoziranja
Neželjeni toksični efekti metotreksta uglavnom utiču na hematopoetski i
gastrointestinalni sistem.
Simptomi uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju,
pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis,
stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointestinalne
ulceracije i gastrointestinalno krvarenje. Neki pacijenti ne pokazuju
znake predoziranja.
Postoje izveštaji o snrtnom ishodu zbog sepse, septičkog šoka, bubrežne
insuficijencije i aplastične anemije.
b) Terapija predoziranja
Kalcijum folinat je specifični antidot za neutralizaciju neželjenih
toksičnih efekata metotreksata.
U slučaju nenamjernog predoziranja, doze kalcijum folinata koje su iste
ili veće od primijenjene doze metotreksata treba primijeniti intravenski
ili intramuskularno u roku od 1 sata, a doziranje nastaviti dok serumske
vrijednosti metotreksata ne budu ispod 10⁻⁷ mol/l.
U slučaju masivnog predoziranja, može biti neophodna hidratacija i
alkalizacija urina kako bi se spriječila precipitacija metotreksata
i/ili njegovih metabolita u renalnim tubulima. Nije pokazano da
hemodijaliza ili peritonealna dijaliza povećavaju eliminaciju
metotreksata. Efikasan klirens metotreksata je prijavljen kod akutne,
intermitentne hemodijalize primjenom visoko-protočnih dijalizera.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartritičnim juvenilnim
idiopatskim artritisom, psorijaznim artritisom ili psorijazom vulgaris,
primjena folne ili folinske kiseline može smanjiti toksičnost
metotreksata (gastrointestinalni simptomi, zapaljenje oralne sluzokože,
gubitak kose i porast enzima jetre), vidjeti odjeljak 4.5. Prije
upotrebe produkata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrijednosti
vitamina B12, s obzirom na to da folna kiselina može maskirati postojeću
deficijenciju vitamina B12, naročito kod odraslih starijih od 50 godina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimetaboliti; Analozi folne kiseline
ATC kod: L01BA01
Metotreksat je antagonista folne kiseline koji, kao antimetabolit,
pripada grupi citotoksičnih supstanci.
Metotreksat djeluje putem kompetitivne inhibicije enzima dihdrofolat
reduktaze, čime inhibira sintezu DNK. Još uvijek nije razjašnjeno da li
je efikasnost metotreksata u terapiji psorijaze, psorijaznog artritisa i
hroničnog poliartritisa uzrokovana antiiflamatornim ili
imnunosupresivnim efektom ili u kom obimu porast koncentracije
ekstracelularnog adenozina indukovanog metotreksatom doprinosi ovim
efektima.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene, metotreksat se resorbuje iz gastrointestinalnog
trakta. Kada se primjenjuje u niskim dozama (7,5 mg/m² do 80 mg/m²
tjelesne površine), metotreksat ima srednju biološku raspoloživost od
oko 70% iako su moguće značajne inter- i intraindividualne razlike
(25-100%). Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 1-2
sata. Subkutana, intravenska i intramuskularna primjena pokazuje sličnu
biološku raspoloživost. Oko 50% metotreksata se vezuje za serumske
proteine. Nakon distribucije, akumulira se uglavnom u jetri, bubrezima i
slezini u obliku poliglutamata, koji se mogu zadržavati nedjeljama ili
mjesecima. Kada se primjenjuje u malim dozama, metotreksat prelazi u
likvor u minimalnoj količini; nakon primjene visokih doza (300 mg/kg
tjelesne mase), u likvoru su izmjerene koncentracije između 4 i 7
mikrograma/ml. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je 6-7 sati i
pokazuje značajne varijacije (3-17 sati). Kod pacijenata sa trećim
distributivnim prostorom (pleuralni izliv, ascites), poluvrijeme
eliminacije može biti i do 4 puta duže. Oko 10% primijenjene doze
metotreksata se metaboliše u jetri. Glavni metabolit je
7-hidroksimetotreksat.
Metotreksat se uglavnom eliminiše u neizmijenjenom obliku putem bubrega,
glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u proksimalnim tubulima.
Oko 5-20% metotreksata i 1-5% 7-hidroksimetotreksata se eliminiše
bilijarnim putem. Postoji značajna enterohepatička cirkulacija.
Eliminacija je značajno produžena u slučajevima oštećenja funkcije
bubrega. Još uvijek nije poznato da li je eliminacija smanjena kod
pacijenata sa smanjenom funkcijom jetre.
Metotreksat prolazi placentalnu barijeru kod pacova i majmuna.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Hronična toksičnost
Studije hronične toksičnosti kod miševa, pacova i pasa pokazale su
toksične efekte u obliku gastrointestinalnih lezija, mijelosupresije i
hepatotoksičnosti.
Mutageni i karcinogeni potencijal
Dugotrajne studije kod pacova, miševa i hrčaka nisu pružile bilo kakve
dokaze o tumorogenom potencijalu metotreksata. Metotreksat indukuje
genetske i hromozomske mutacije u in vivo i in vitro uslovima. Sumnja se
da metotreksat ima mutagene efekte kod ljudi.
Reproduktivna toksikologija
Teratogeni efekti su uočeni kod četiri animalne vrste (pacovi, miševi,
kunići, mačke). Kod rezus majmuna nisu se javile malformacije, uporedive
sa onim kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid;
Natrijum hidroksid (za regulisanje pH);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
ostalim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Ovaj lijek treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja. Vidjeti odjeljak
6.6.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju (spoljnjoj
kartonskoj kutiji) radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati. Za uslove
čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Methotrexat Ebewe 10 mg/0,5 ml:
Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 1.25 ml, od
bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim poklopacem za
vrh i elastomernim gumenim čepom koji sadrži 0,5 ml rastvora za
injekciju.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni
jastučići i Uputstvo za lijek.
Methotrexat Ebewe 15 mg/0,75 ml :
Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 1.25 ml, od
bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim poklopacem za
vrh i elastomernim gumenim čepom koji sadrži 0,75 ml rastvora za
injekciju.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni
jastučići i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rukovanje i odlaganje je potrebno sprovesti u skladu sa lokalnim
smjernicama koje se odnose na citotoksične ljekove. Zdravstvene radnice
koje su trudne ne smiju rukovati i/ili davati lijek Methotrexat Ebewe.
Za jednokartnu upotrebu. Neupotrijebljeni lijek se mora odbaciti.
Rastvor treba vizuelno pregledati prije upotrebe. Treba koristiti samo
bistre rastvore bez vidljivih čestica. Potrebno je izbjegavati bilo
kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! U slučaju
kontaminacije, zahvaćeni dio treba odmah isprati sa velikom količinom
vode!
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim zahtjevima za odlaganje citotoksičnih ljekova.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 10 mg/0.5 ml, napunjeni injekcioni špric, 1x0.5 ml:
2030/19/1142 - 4115
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 15 mg/0.75 ml, napunjeni injekcioni špric, 1x0.75 ml:
2030/19/1143 - 4114
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 10 mg/0.5 ml, napunjeni injekcioni špric, 1x0.5 ml: 30.12.2019.
godine
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 15 mg/0.75 ml, napunjeni injekcioni špric, 1x0.75 ml:
30.12.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2019. godine
1. NAZIV LIJEKA
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 10 mg/0,5 ml
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 15 mg/0,75 ml
INN: metotreksat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 20 mg metotreksata (u obliku 21,94
mg metotreksat dinatrijuma).
Jedan napunjeni injekcioni špric sa 0,5 ml rastvora za injekciju sadrži
10 mg metotreksata.
Jedan napunjeni injekcioni špric sa 0,75 ml rastvora za injekciju sadrži
15 mg metotreksata.
Ovaj lijek sadrži 4,13 mg/ml natrijuma (0,18 mmol/ml natrijuma).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Izgled: Bistri, žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Aktivni reumatoidni artritis kod odraslih pacijenata
- Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa
(JIA) kada ne postoji odgovarajući odgovor na nesteroidne
antiinflamatorne ljekove (NSAIL)
- Teške forme psorijaze vulgaris, naročito plak-tipa, koje se ne mogu
liječiti na odgovarajući način konvencionalnom terapijom kao što su
fototerapija, PUVA i primjena retinoida, kao i teška forma psorijatičnog
artritisa kod odraslih pacijenata
4.2. Doziranje i način primjene
Važne napomene koje se odnose na doziranje metotreksata:
Metotreksat se u terapiji reumatskih oboljenja ili oboljenja kože smije
primjenjivati samo jednom nedjeljno.
Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih
efekata uključujući fatalni ishod. Molimo vas da veoma pažljivo
pročitate ovaj odjeljak Sažetka karakteristika lijeka.
Lijek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo ljekar koji je upoznat
sa različitim osobinama lijeka i njegovim mehanizmom djelovanja. Lijek
Methotrexat Ebewe se primjenjuje samo jednom nedjeljno.
Mora se izričito naglasiti pacijentu da se Methotrexat Ebewe primjenjuje
isključivo jednom nedjeljno. Preporuka je da se odredi određeni dan u
nedjelji koji će biti „dan za injekciju“.
Doze kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom:
Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedjeljno,
primijenjeno supkutano, intramuskularno ili intravenski. U zavisnosti od
individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti pacijenta, inicijana
doza se može povećati. Nedjeljna doza od 25 mg ne smije se premašiti.
Međutim, doze veće od 20 mg/nedjeljno mogu biti udružene sa značajnim
porastom toksičnosti metotreksata, naročito supresija kostne srži.
Odgovor na terapiju može se očekivati nakon oko 4-8 nedjelja. Kada se
jednom postigne željeni terapijski odgovor, dozu treba postepeno
smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.
Doze kod djece i adolescenata ispod 16 godina sa poliartritičnim formama
juvenilnog idiopatskog artritisa:
Preporučena doza je 10-15 mg/m² tjelesne površine /nedjeljno. Kod
slučajeva refraktornih na terapiju nedjeljna doza se može povećati do 20
mg/ m² tjelesne površine /nedjeljno. Međutim, ako se doza poveća
indikovano je učestalije praćenje pacijenata.
Zbog ograničenosti dostupnih podataka o intravenskoj primjeni kod djece
i adolescenata, parenteralna primjena je ograničena na supkutanu i
intramuskularnu injekciju.
Pacijenti sa JIA bi uvijek trebalo da se obraćaju odjeljenju za
reumatologiju koje je specijalizovano za terapiju kod
djece/adolescenata.
Primjena kod djece mlađe od 3 godine se ne preporučuje jer nije dostupno
dovoljno podataka o efikasnosti i bezbjednosti za ovu populaciju
(vidjeti odjeljak 4.4).
Doza kod pacijenata sa teškim formama psorijaze vulgaris i psorijatičnim
artritisom:
Preporučuje se da se test doza od 5-10 mg primjeni parenteralno jednu
nedjelju prije početka terapije, kako bi se zabilježila moguća
idiosinkratska neželjena dejstva. Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg
metotreksata jednom nedjeljno, primijenjeno supkutano, intramuskularno
ili intravenski. Ako je potrebno, dozu treba povećati ali ona ne bi
trebalo da premašuje maksimalnu nedjeljnu dozu od 25 mg metotreksata.
Doza koja prelazi 20 mg nedjeljno udružena je sa signifikantnim porastom
toksičnosti, naročito supresije koštane srži.
Generalno, odgovor na terapiju se može očekivati nakon oko 2-6 nedjelja.
Kada se jednom postigne terapijski rezultat, dozu treba postepeno
smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.
Dozu bi trebalo povećati ako je neophodno, ali ona ne bi trebalo
generalno da pređe maksimum preporučene nedjeljne doze od 25 mg. U nekim
posebnim slučajevima više doze mogu biti klinički opravdane, ali ne bi
trebalo da pređu maksimum nedjeljne doze od 30 mg metotreksata s obzirom
da će doći do značajnog povećanja toksičnosti.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i pacijenti sa oštećenom
funkcijom jetre:
Lijek Methotrexat Ebewe treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega. Doze treba prilagoditi na sljedeći način:
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina (ml/nim) % doze koju treba primjeniti
------------------------------------ ----------------------------------
>50 100%
20-50 50%
<20 lijek se ne smije koristiti
-----------------------------------------------------------------------
Metotreksat, ako ga uopšte treba davati, treba primjeniti sa velikim
oprezom kod pacijenata sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem
jetre, posebno kada je oboljenje uzrokovano alkoholom. Metotreksat je
kontraindikovan ako je vrijednost bilirubina >5 mg/dl (85,5 mikromol/l),
pogledati odjeljak 4.3.
Stariji pacijenti
Kod starijh pacijenata treba razmotriti smanjenje doze zbog smanjenja
funkcije jetre i bubrega, kao i zbog smanjenja rezerve folata koja se
javlja sa starenjem.
Upotreba kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (pleuralni
izliv, ascites):
S obzirom da se poluvrijeme eliminacije metotreksata može produžiti 4
puta u odnosu na normalne vrijednosti, kod pacijenata koji imaju treći
prostor distribucije može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim
slučajevima, i prekid primjene metotreksata (vidjeti odjeljak 5.2 i
4.4).
Dužina i način primjene lijeka:
Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu primjenu.
Lijek Methotrexat Ebewe rastvor za injekcije se može injektirati
intramuskularno, intravenski ili supkutano (kod djece i adolescenata
samo subkutana ili intramuskularna primjena).
Kod odraslih, lijek treba primjeniti intravenski kao bolus injekciju.
Pogledajte odjeljak 6.6.
Ukupnu dužinu trajanja terapije odrediće ljekar. Rastvor treba vizuelno
pregledati prije upotrebe.
Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica.
Potrebno je izbjegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i
sluzokožom! U slučaju kontaminacije, zahvaćeni dio treba odmah isprati
sa velikom količinom vode! Vidjeti odjeljak 6.6.
Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, teške
psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa lijekom Methotrexat Ebewe
je dugotrajna.
Reumatoidni artritis
Terapijski odgovor kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom se može
očekivati nakon 4-8 nedjelja. Simptomi se mogu vratiti nakon prestanka
terapije.
Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa
Terapijski odgovor se generalno može očekivati nakon 2-6 nedjelja. U
zavisnosti od kliničke slike i promjena laboratorijskih parametara,
terapija se može nastaviti ili prekinuti.
Napomena:
Kada se prelazi sa oralne primjene na parenteralnu primjenu lijeka, može
biti potrebno smanjenje doze lijeka, zbog različite bioraspoloživosti
metotreksata nakon oralne primjene.
Potrebno je razmotriti suplementaciju folne kisline u skladu sa
postojećim terapijskim smjernicama.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na metotreksat ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka
(vidjeti odjeljak 6.1)
- teško oštećenje funkcije jetre, ako je serumski bilirubin >5 mg/dl
(85,5 mikromol/l) (vidjeti takođe odjeljak 4.2)
- zloupotreba alkohola
- teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 ml/min, ili
vrijednosti serumskog kreatinina > 2 mg/dl (tačna vrijednost u mmol/l)
vidjeti takođe odjeljke 4.2 i 4.4)
- prisutna krvna diskrazija, kao što su hipoplazija koštane srži,
leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija
- imunodeficijencija
- ozbiljne, akutne ili hronične infekcije kao što su tuberkuloza i HIV
- stomatitis, ulceracije u usnoj duplji i poznata aktivna
gastrointestinalna ulkusna bolest
- trudnoća, dojenje (vidjeti odjeljak 4.6)
- istovremena vakcinacija živim vakcinama
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijentima treba jasno naglasiti da se terapija primjenjuje jednom
nedjeljno, a ne svakoga dana.
Nepravilno uzimanje metotreksata može dovesti do teških neželjenih
efekata, uključujući i potencijalno fatalni ishod. Zdravstveni radnici i
pacijenti moraju biti u potpunosti informisani o ovome.
Pacijente koje primaju terapiju treba pratiti na odgovarajući način,
kako bi se prepoznali i procijenili bez odlaganja znaci mogućih
toksičnih efekata ili neželjenih reakcija. Stoga bi metotreksat trebalo
da se daje pod nadzorom ljekara ili da lijek daje sam ljekar koji ima
znanja i iskustva u primjeni antimetabolitne terapije.
Zbog rizika od teških ili čak fatalnih toksičnih reakcija, ljekar treba
detaljno da informiše pacijenta o rizicima (uključujući rane znake i
simptome toksičnosti) i preporučenim mjerama bezbjednosti. Pacijente
treba informisati o neophodnosti da odmah obavestite ljekara ako se
simptomi intoksikacije pojave, kao i neophodnosti daljeg praćenja
simptoma intoksikacije (uključujući i redovne laboratorijske analize).
Doze koje su veće od 20 mg/nedjeljno mogu biti udružene sa značajnim
porastom toksičnosti, posebno supresije kostne srži.
Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oštećenje fertiliteta,
oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i
kratak period nakon prekida terapije. Pored toga, metotreksat uzrokuje
embriotoksičnost, abortus i fetalne defekte kod ljudi. Zbog toga je
potrebno razgovarati sa muškarcima i ženama u generativnom dobu o
mogućim rizicima usljed uticaja lijeka na reprodukciju (vidjeti odjeljak
4.6).
Muškarcima koji su na terapiji metotreksatom se preporučuje da ne
ostvaruju potomstvo tokom terapije kao i najmanje 6 mjeseci nakon
završetka terapije. S obzirom da terapija metotreksatom može dovesti do
teških i potencijalno ireverzibilnih poremećaja u spermatogenezi,
potrebno je da muškarci zatraže savjet o mogućnosti konzervacije sperme
prije početka terapije.
Potrebno je izbjegavati kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom. U
slučaju kontaminacije, zahvaćene djelove treba ispati sa dosta vode.
Preporučena ispitivanja i mjere bezbjednosti:
Prije početka ili nastavka terapije metotreksatom posle perioda
mirovanja:
Kompletna i krvna slika sa leukocitarnim formulom i brojem trombocita,
enzimi jetre, bilirubin, serumski albumini, rengenski snimak grudnog
koša i analize funkcije bubrega. Ako je klinički indikovano, isključiti
tuberkulozu i hepatitis.
Tokom terapije (jednom nedjeljno tokom prve dvije nedjelje, zatim na
dvije nedjelje tokom narednog mjeseca; a nakon toga, u zavisnosti od
broja leukocita i stabilnosti pacijenta najmanje jednom mesečno tokom
sljedećih 6 mjeseci, a zatim najmanje na svaka tri mjeseca).
Takođe je potrebno uzeti u obzir učestalije praćenje kada se povećava
doza. Posebno je važno ispitivati rane znake toksičnosti u kraćim
vremenskim intervalima kod starijih pacijenata.
1. Ispitivanje usne duplje i grla u smislu mukoznih promjena.
2. Komletna krvna slika sa leukocitarnim formulom i brojem trombocita.
Supresija hematopoeze indukovana metotreksatom se može javiti naglo i
pri prividno bezbjednim dozama. U slučaju značajnog pada broja leukocita
ili trombocita, terapija se mora odmah prekinuti i započeti odgovarajuće
potporne mjere. Pacijente treba savjetovati da prijave sve znake i
simptome koji mogu da ukazuju na infekciju. Kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju hematotoksične ljekove (npr. leflunomid), potrebno
je pažljivo pratiti broj ćelija krvi i trombocita.
Tokom dugotrajne terapije metotreksatom potrebno je uraditi biopsiju
koštane srži. Analize funkcije jetre:
Posebnu pažnju treba obratiti na pojavu hepatotoksičnosti. Terapiju ne
treba započinjati ili je treba prekinuti ako postoje bilo kakav
poremećaj u analizama funkcije jetre ili rezultatima biopsije jetre, ili
ukoliko se ovo razvije tokom terapije. Navedeni poremećaj bi trebalo da
se normalizuju u roku od dvije nedjelje; nakon toga, terapiju treba
nastaviti, u zavisnosti od procjene ljekara.
Privremeni porast transaminaza za dva do tri puta u odnosu na normalne
vrijednosti prijavljen je od strane pacijenata sa učestalošću od 13-20%.
Perzistentne abnormalnosti vrijednosti enzima jetre i/ili smanjenje
albumina u serumu mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost.
Određivanje enzima jetre ne pruža pouzdane pokazatelje razvoja
morfološki detektibilne hepatotoksičnosti, tj. čak i u slučaju normalnih
transaminaza, može biti prisutna hepatička fibroza koja se samo
histološki može detektovati, kao i, rjeđe, ciroza jetre.
U reumatološkim indikacijama, nema dokaza koji bi podržali biopsiju
jetre u praćenju hepatotoksičnosti. Za pacijenete sa psorijazom, potreba
za biopsijom jetre prije i tokom terapije je sporna. Potrebna su dalja
istraživanja kako bi se utvrdilo da li serijske hemijske analize jetre
ili propeptid kolagena tipa III mogu u dovoljnoj mjeri detektovati
hepatotoksičnost. Ova procjena treba da napravi razliku između
pacijenata bez faktora rizika i pacijenata sa faktorima rizika, tj.
prethodno ekscesivno konzumiranje alkohola, trajno povišenje enzima
jetre, anamneza oboljenja jetre, porodična anmeneza hereditarnog
oboljenja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodna ekspozicija
hepatotoksičnim ljekovima ili hemikalijama i produžena terapija
metotreksatom ili kumulativne doze od 1.5 g ili više.
U slučaju trajnog porasta enzima jetre, treba uzeti u obzir smanjenje
doze ili prekid terapije.
Zbog potencijalnih toksičnih efekata na jetru, tokom terapije sa
metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične ljekove, osim ako
je to zaista neophodno, a konzumiranje alkohola treba izbjegavati ili
značajno smanjiti (vidjeti odjeljak 4.5). Potrebno je pažljivo pratiti
enzime jetre kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge
hepatotoksične ljekove (npr. leflunomid). Isto treba imati na umu ako se
istovremeno primjenjuju hematotoksični ljekovi.
Generalno, potreban je povećan oprez kod pacijenata sa insulin-zavisnim
dijabetes melitusom, s obzirom da je tokom terapije metotreksatom u
pojedinim slučajevima došlo do razvoja hepatotoksičnosti bez
intermitentnog porasta vrijednosti transaminaza.
3. Funkciju bubrega treba pratiti putem testova funkcije bubrega i
analize urina
Ako su vrijednosti kreatinina u serumu povišene, dozu je potrebno
smanjiti. Ako su vrijednosti kreatinina u serumu >2 mg/dl, ne treba
primjenjivati terapiju metotreksatom.
S obzirom da se metotreksat prije svega izlučuje putem bubrega, povećana
koncentracija se može očekivati u slučajevima oštećenja bubrega, što
može dovesti do teških neželjenih reakcija.
U slučajevima mogućeg oštećenja bubrega (npr. kod starijih pacijenata),
neophodno je pažljivo praćenje. Ovo se posebno odnosi na istovremenu
primjenu sa ljekovima koji djeluju na izlučivanje metotreksata, uzrokuju
oštećenje bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi) ili oni
koji mogu potencijalno da dovedu do poremećaja hematopoeze. Ako su
prisutni faktori rizika, kao što su- čak i granični slučajevi- oštećenje
funkcije bubrega, istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova se ne preporučuje. Dehidratacija može takođe da potencira
toksičnost metotreksata.
4. Respiratorni sistem: Ispitati pacijenata o mogućim poremećajima
funkcije pluća, ako je potrebno uraditi funkcionalne testove pluća
Akutni ili hronični intersticijalni pneumonitis, često udružen sa
eozinofilijom, može se javiti, a prijavljeni su i smrtni slučajevi.
Tipično, simptomi uključuju dispneju, kašalj (naročito suvi
neproduktivni kašalj), bol u grudima i groznicu, zbog čega pacijente
treba pregledati prilikom svake kontrolne posjete. Pacijente treba
informisati o riziku pojave pneumonitisa i savjetovati da se odmah
obrate ljekaru ako se razviju kašalj ili dispneja.
Primjenu metotreksata treba prekinuti kod pacijenata sa pulmonalnim
simptomima a detaljna ispitivanja (uključujući rendgensko zračenje
grudnog koša) treba sprovesti kako bi se isključilo postojanje infekcije
ili tumora. Ako se sumnja na oboljenje pluća uzrokovano metotreksatom
potrebno je započeti terapiju kortikosteridima a terapiju metotreksatom
ne treba ponovo započinjati.
Plućna oboljenja uzrokovana metotreksatom nisu uvijek u potpunosti
reverzibilna.
Plućni simptomi zahtijevaju brzu dijagnozu i prekid terapije
metotreksatom. Plućna oboljenja uzrokovana metotreksatom, kao što je
pneumonitis koji se može pojaviti bilo kada tokom terapije, nisu uvijek
u potpunosti revezibilna i prijavljena su pri primjeni skoro svih doza
(uključujući niske doze od 7.5 mg/nedjeljno).
Tokom terapije metotreksatom, mogu se javiti oportunističke infekcije
uključujući Pneumocistis carinii pneumoniju, koje mogu imati letalan
ishod. Ako pacijent ima plućne simptome, treba uzeti u obzir i
postojanje Pneumocistis carinii pneumonije.
Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa oštećenom plućnom funkcijom.
Poseban oprez je neophodan u prisustvu inaktivne, hronične infekcije
(npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C), zbog moguće
aktivacije bolesti.
5. Metotreksat, zbog svojih efekata na imuni sistem, može smanjiti
odgovor prilikom vakcinacije i interferirati sa rezultatima
imnunoloških testova.
Ne smije se vršiti istovremena vakcinacija živim vakcinama.
6. Maligni limfomi mogu se javiti kod pacijenata koji dobijaju niske
doze metotreksata; u ovim slučajevima se mora prekinuti terapija
metotreksatom. Ako limfomi ne uđu u spontanu regresiju, neophodno je
započeti citotoksičnu terapiju.
Kod pacijenata sa patološkim nagomilavanjem tečnosti u tjelesnim
šupljinama („treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv,
poluvrijeme eliminacije metotreksata iz plazme je produženo. Prije
započinjanja terapije metotreksatom potrebno je drenirati pleuralni
izliv i ascites.
Stanja koja dovode do dehidratacije kao što su povraćanje, dijareja,
stomatitis, mogu povećati toksičnost metotreksata zbog povišenih
vrijednosti lijeka u plazmi. U ovim slučajevima, treba prekinuti sa
primjenom metotreksata dok se simptomi ne povuku.
Veoma je važno identifikovati pacijente sa mogućim povećanim
vrijednostima mateotreksata u roku od 48 sati od primjene terapije, jer
u suprotnom toksičnost metotreksata može biti ireverzibilna.
Dijareja i ulcerativni stomatitis mogu biti toksični efekti i zahtevaju
prekid terapije, u suprotnom može doći do hemoragijskog enteritisa i
smrti usljed intestinalne perforacije.
Ako se javi hematemeza, crna stolica ili krv u stolici, terapija se mora
prekinuti.
Vitaminski preparati ili ostali produkti koji sadrže folnu kiselinu,
folinsku kiselinu ili njihove derivate mogu smanjiti efikasnost
metotreksata.
7. Primjena kod djece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog toga što
nema dovoljno dostupnih podataka o efikasnosti i bezbjednosti
primjene kod ove populacije (vidjeti odjeljak 4.2).
Dermatitis uzrokovan zračenjem i opekotine se mogu ponovo javiti tokom
terapije metotreksatom („recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu
pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primjene metotreksata.
Kod onkoloških pacijenata koji su dobijali metotreksat prijavljeni su
encefalopatija/leukoencefalopatija, što se ne može isključiti i kod
primjene metotreksata i u ne-onkološkim indikacijama.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (4,13 mg/ml) po dozi, pa se smatra da
je suštinski „bez natrijuma“.
Prije primjene metotreksata potrebno je isključiti trudnoću kod žene.
Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne defekte kod
ljudi. Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda
njegove primjene što može dovesti do smanjenja plodnosti. Ovi efekti su
reverzibilni nakon prekida terapije. Tokom terapije metotreksatom, kao i
6 mjeseci nakon prekida terapije, treba sprovoditi efikasne mjere
kontracepcije. Moguće rizike efekata na reprodukciju treba razmotriti sa
pacijentima koji su u generativnoj dobi i u skladu sa tim dati savjet
njihovim partnerima (vidjeti odjeljak 4.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U studijama na životinjama nestreoidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)
uključujući salicilnu kiselinu uzrokuju smanjenje tubularne sekrecije
metotreksata a time i povećanje njegovih toksičnih efekata. Međutim, u
kliničkim studijama, gde su NSAIL i salicilna kiselina davane
istovremeno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, nije uočen porast
neželjenih reakcija. Terapija reumatoidnog artritisa ovim ljekovima se
može nastaviti tokom terapije metotreksatom ali samo pod pažljivim
medicinskim nadzorom.
Redovno konzumiranje alkohola i dodatna primjena hepatotoksičnih ljekova
povećavaju mogućnost pojave hepatotoksičnih efekata metotreksata.
Pacijente koji uzimaju potencijalno hepatotoksične i hematotoksične
ljekove tokom terapije metotreksatom (npr. leflunomid, azatioprin,
sulfasalazin i retinoidi) treba pažljivo pratiti zbog mogućeg porasta
hepatotoksičnosti. Tokom terapije ovim lijekom treba izbjegavati
konzumiranje alkohola.
Primjena dodatnog hematotoksičnog lijeka (npr. metamizol) povećava
mogućnost za pojavu teških hematotoksičnih efekata metotreksata.
Imajte na umu farmakokinetičke interakcije između metotreksata,
antikonvulzivnih ljekova (smanjuju vrijednosti metotreksata u krvi) i
5-fluorouracila (povećavaju poluvrijeme eliminacije 5-fluorouracila).
Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, trankilizeri, oralni
kontraceptivi, tetraciklini, amidopirinski derivati, sulfonamidi i
p-aminobenzoeva kiselina istiskuju metotreksat sa mjesta vezivanja za
serumske albumine i time povećavaju njegovu biološku raspoloživost
(indirektno povećanje doze).
Probenecid i slabe organske kiseline mogu takođe smanjiti tubularnu
sekreciju metotreksata i time, takođe, mogu uzrokovati indirektno
povećanje doze.
Antibiotici, kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi,
ciprofloksacin i cefalotin mogu, u individualnim slučajevima, smanjiti
renalni klirens metotreksata, tako da se može javiti povećanje
koncentracije metotreksata u serumu sa istovremenim hematološkom i
gastrointestinalnom toksičnošću.
Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, hloramfenikol i
ne-resorbilni antibiotici širokog spektra mogu smanjiti intestinalnu
resorpciju metotreksata ili uticati na enterohepatičku cirkulaciju, tako
što inhibiraju intestinalnu floru ili suprimiraju metabolizam bakterija.
Prije terapije i tokom terapije sa supstancama koje mogu imati neželjene
efekte na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol,
hloramfenikol, pirimetamin), treba uzeti u obzir mogućnost značajnih
hematopoetskih poremećaja.
Istovremena primjena ljekova koji uzrokuju deficit folata (npr.
sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) može dovesti do povećanja
toksičnosti metotreksata. Iz istih razloga je takođe potreban poseban
oprez ako već postoji deficit folne kiseline.
Sa druge strane, istovremena primjena ljekova koji sadrže folnu kiselinu
ili vitaminskih preparata, koji sadrže folnu kiselinu ili njene
derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.
Povećanje toksičnosti metotreksata se generalno ne očekuje kada se
metotreksat istovremeno primjenjuje sa ostalim antireumaticima (npr.
preparati zlata, penicilamin, hidroksihlorokvin, sulfasalazin,
azatioprin, ciklosporin).
Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati efikasnost
metotreksata zbog inhibicije sinteze folne kiseline od strane
sulfasalazina, i time dovesti do povećanja rizika pojave neželjenih
efekata, ovi neželjeni efekti su uočeni samo u nekoliko slučajeva tokom
kliničkih studija.
Istovremena primjena inhibitora protonska pumpe kao što su omeprazol ili
pantoprazol može dovesti do interakcija: Istovremena primjena
metotreksata i omeprazola dovela je do odlaganja eliminacije
metotreksata putem bubrega. U kombinaciji sa pantoprazolom, u jednom
slučaju je prijavljena inhibicija eliminacije 7- hidroksimetotreksat
metabolita putem bubrega, sa mijalgijom i drhtavicom.
Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je neophodno
pratiti vrijednosti teofilina u krvi ako se istovremeno uzima
metotreksat.
Tokom terapije metotreksatom potrebno je izbjegavati prekomjerno
konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, pića koja
sadrže kofein, crni čaj), s obzirom da efikasnost metotreksata može biti
smanjenja zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na
adenozinskim receptorima.
Kombinovana primjena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od
pancitopenije. Metotreksat dovodi do porasta vrijednosti mjerkaptopurina
u plazmi. Zbog toga kombinacija ova dva lijeka može zahtjevati
prilagođavanje doze.
Naročito u slučaju ortopetske hirurške intervencije gde je sklonost ka
infekcijama visoka, kombinacija metotreksata i imunomodulatora se mora
primjenjivati sa oprezom.
Anestetici na bazi azot monoksida potenciraju efekat metotreksata na
metabolizam folne kiseline i dovode do teške nepredvidive
mijelosupresije i stomatitisa. Ovaj efekat se može umanjiti primjenom
kalcijum-folinata.
Holestiramin može povećati ne-renalnu eliminaciju metotreksata, tako što
remeti enterohepatičku cirkulaciju.
U kombinaciji sa drugim citotoksičnim ljekovima treba uzeti u obzir
mogućnost odloženog klirensa metotreksata. Radioterapija tokom primjene
metotreksata može povećati rizik od nekroze mekih tkiva ili kostiju.
Na račun mogućih efekta metotreksta na imuni sistem, metotreksat može
dovesti do lažnih rezulata vakcinacije i laboratorijskih analiza
(imunološke procedure za bilježenje imunološke rekacije).
Tokom terapije metotreksatom ne smije se sprovoditi istovremena
vakcinacija živim vakcinama (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lijek Methotrexat Ebewe je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti
odjeljak 4.3). U studijama na životinjama, metotreksat je pokazao
reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (vidjeti
odjeljak 5.3). Pokazano je da metotreksat ima teratogene efekte kod
ljudi; prijavljeno je da uzrokuje fetalnu smrt i/ili kongenitalne
malformacije. Izloženost ograničenog broja trudnica (42) dovelo je do
povećane incidence (1:14) malformacija (kranijalne, kardiovaskularne ili
malformacije ekstremitete). Kada je terapija metotreksatom prekinuta
prije koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće. Kod žena u
generativnom dobu, prije započinjanja terapije mora se sa sigurnošću
isključiti trudnoća sprovođenjem odgovarajućih mjera, npr. testom na
trudnoću.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene ne smeju ostajati u drugom stanju tokom terapije metotreksatom, a
pacijenti u generativnom dobu (žene i muškarci) moraju koristiti
efikasne mjere kontracepcije tokom terapije metotreksatom, kao i
najmanje 6 mjeseci nakon prestanka primjene terapije (vidjeti odjeljak
4.4). Ako, i pored toga, dođe do trudnoće tokom liječenja, potrebno je
dati medicinski savjet o riziku pojave štetnih efekata na dijete koji su
u vezi sa primjenom ovog lijeka.
Dojenje
S obzirom da metoreksat prelazi u majčino mlijeko i može uzrokovati
toksičnost kod doječeta, terapija je kontraindikovana tokom perioda
laktacije (vidjeti odjeljak 4.3). Ako upotreba lijeka tokom perioda
laktacije postane neophodna, dojenje treba prekinuti prije terapije.
Fertilitet
S obzirom da metotreksat može biti genotoksičan, žene koje žele da
ostanu u drugom stanju se savjetuju da konsultuju genetsko
savjetovalište, ako je moguće, već prije terapije. Muškarci bi trebalo
da potraže savjet o mogućnosti konzervacije sperme prije započinjanja
terapije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tokom terapije se mogu javiti simptomi CNS-a, kao što su zamor i
konfuzija. Lijek Methotrexat Ebewe ima mali ili umjereni uticaj na
sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost i težina neželjenih dejstava zavisi od jačine doze i
učestalosti primjene metotreksata. Međutim, s obzirom da se teške
neželjene reakcije mogu javiti čak i pri malim dozama, neohodno je da
ljekar prati stanje pacijenta redovno u kratkim vremenskim intervalima.
Većina neželjenih efekata je reverzibilna ako se prepozna na vrijeme.
Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti
terapiju, i primijeniti odgovarajuće protivmjere (vidjeti odjeljak 4.9).
Terapiju metotreksatom treba ponovo uvoditi sa oprezom, sa pažljivom
procjenom neophodnosti terapije i sa povećanim oprezom zbog moguće
ponovne pojave toksičnosti.
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti:
Veoma česta (>1/10)
Česta (>1/100 do <1/10)
Povremena (>1/1,000 do < 1/100)
Rijetka (>1/10,000 do <1/1,000)
Veoma rijetka (<1/10,000)
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Detalji su dati u dolje navedenoj tabeli. Unutar svake grupe
učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućem stepenu
ozbiljnosti (od ozbiljnih ka manje ozbiljnim).
Mogu se javiti sljedeća neželjena dejstva:
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| | često | | | | | |
| | | | | | | učestalost |
+==============+========+===================+================+===============+=================+=============+
| Infekcije i | | | | | Sepsa, | |
| infestacije | | | | | oportunistič ke | |
| | | | | | infekcije | |
| | | | | | | |
| | | | | | (u nekim | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| | | | | | slučajevima | |
| | | | | | mogu biti | |
| | | | | | fatalne), | |
| | | | | | infekcije | |
| | | | | | uzrokovane | |
| | | | | | citomegalovi | |
| | | | | | rusima | |
| | | | | | | |
| | | | | | Pored toga, | |
| | | | | | mogu se javiti | |
| | | | | | nokardioza, | |
| | | | | | histoplazma | |
| | | | | | | |
| | | | | | i kriptokokna | |
| | | | | | mikoza i | |
| | | | | | diseminovan i | |
| | | | | | herpes | |
| | | | | | | |
| | | | | | simpleks. | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Kardiološki | | | | Perikarditis, | | |
| poremećaji | | | | perikardni | | |
| | | | | izliv, | | |
| | | | | perikardna | | |
| | | | | | | |
| | | | | tamponada | | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | Leukopenija, | Pancitopenija, | Megaloblast | Teške kure | |
| | | trombocitopenija, | agranulocito | na anemija | depresije | |
| krvi i | | anemija | za, | | koštane srži, | |
| | | | hematopoets ki | | aplastična | |
| limfnog | | | poremećaji | | anemija. | |
| sistema | | | | | | |
| | | | | | Limfadenop | |
| | | | | | atija, | |
| | | | | | limfoprolifer | |
| | | | | | ativne bolesti | |
| | | | | | (djelimično | |
| | | | | | reverzibilne) | |
| | | | | | | |
| | | | | | eozinofilija | |
| | | | | | | |
| | | | | | i neutropenija. | |
| | | | | | | |
| | | | | | Prvi znaci ovih | |
| | | | | | | |
| | | | | | životno- | |
| | | | | | ugrožavajući h | |
| | | | | | infekcija mogu | |
| | | | | | biti: groznica, | |
| | | | | | gušobolja, | |
| | | | | | ulceracije | |
| | | | | | oralne | |
| | | | | | sluzokože, | |
| | | | | | simptomi slični | |
| | | | | | gripu, izražena | |
| | | | | | iscrpljenost, | |
| | | | | | epistaksa i | |
| | | | | | dermatoragij a. | |
| | | | | | | |
| | | | | | Upotrebu | |
| | | | | | metotreksata | |
| | | | | | treba prekinuti | |
| | | | | | odmah ako se | |
| | | | | | značajno smanji | |
| | | | | | broj bijelih | |
| | | | | | krvnih | |
| | | | | | | |
| | | | | | zrnaca. | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Imunološki | | | Alergijske | | Imunosupres | |
| poremećaji | | | reakcije, | | ija, | |
| | | | anafilaktički | | hipogamaglo | |
| | | | šok | | bulinemija, | |
| | | | | | alergijski | |
| | | | | | | |
| | | | | | vaskulitis | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | | Dijabetes | | | |
| metabolizm | | | melitus | | | |
| | | | | | | |
| a i ishrane | | | | | | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Psihijatrijs | | | Depresija | Promjene | Nesanica | |
| | | | | raspoloženja | | |
| ki | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | Glavobolja, | Vertigo, | | Bol, mišićna | Leukoencefa |
| nervnog | | zamor, pospanost | konfuzija, | | astenija ili | lopatija |
| sistema | | | napadi | | parestezija | |
| | | | (konvulzije) | | ekstremiteta, | |
| | | | | | | |
| | | | | | promjene | |
| | | | | | | |
| | | | | | čula ukusa | |
| | | | | | (metalni ukus), | |
| | | | | | akutni | |
| | | | | | aseptični | |
| | | | | | meningitis sa | |
| | | | | | meningizmo m | |
| | | | | | (paraliza, | |
| | | | | | | |
| | | | | | povraćanje) | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | | | Izraženi | Konjunktivitis, | |
| oka | | | | poremećaji | | |
| | | | | | retinopatija | |
| | | | | vida | | |
+--------------+--------+-------------------+----------------+---------------+-----------------+-------------+
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Maligne i | | | Individualni | | | |
| | | | | | | |
| benigne | | | slučajevi | | | |
| | | | | | | |
| neoplazme | | | limfoma, | | | |
| | | | | | | |
| (uključujući | | | koji se, u | | | |
| | | | | | | |
| ciste i | | | velikom broju | | | |
| | | | slučajeva,smanjuje | | | |
| polipe) | | | | | | |
| | | | čim se | | | |
| | | | | | | |
| | | | terapija | | | |
| | | | | | | |
| | | | metotreksato | | | |
| | | | | | | |
| | | | m prekine. U | | | |
| | | | | | | |
| | | | skorijoj | | | |
| | | | | | | |
| | | | studiji, nije | | | |
| | | | | | | |
| | | | bilo moguće | | | |
| | | | | | | |
| | | | utvrditi da | | | |
| | | | | | | |
| | | | metotreksat | | | |
| | | | | | | |
| | | | terapija | | | |
| | | | | | | |
| | | | povećava | | | |
| | | | | | | |
| | | | incidencu | | | |
| | | | | | | |
| | | | limfoma. | | | |
+===============+==============+==================+====================+================+=================+=========+
| Vaskularni | | | Vaskulitis (kao | Hipotenzija, | | |
| poremećaji | | | teški | tromboembo | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | toksični | lijski | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | simptomi) | događaji | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | (uključujući | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | arterijsku i | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | cerebralnu | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | trombozu, | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | tromboflebit | | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+ | |
| | | | | is, duboka | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| | | | | venska | | |
| | | | | tromboza, | | |
| | | | | tromboza | | |
| | | | | retinalne | | |
| | | | | vene, plućna | | |
| | | | | | | |
| | | | | embolija) | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Respiratorni, | | Pulmonalne | Pulmonalna fibroza | Faringitis, | Pneumocisti s | |
| torakalni i | | komplikacije | | apnea, | carinii | |
| medijastina | | usljed | | reakcije | pneumonija i | |
| lni | | intersticijalnog | | slične | ostale | |
| poremećaji | | alveolitisa/p | | bronhijalnoj | infekcije | |
| | | neumonitisa i | | astmi sa | pluća, hronična | |
| | | posljedične | | kašljem, | opstruktivna | |
| | | smrti (nezavisno | | dispneom i | bolest pluća. | |
| | | od doze i dužine | | patološkim | | |
| | | terapije | | nalazima u | Pleuralni izliv | |
| | | metotreksatom). | | funkcionalni m | | |
| | | Tipični simptomi | | testovima | | |
| | | mogu biti: opšti | | pluća | | |
| | | osjećaj bolesti; | | | | |
| | | suvi, | | | | |
| | | iritirajući | | | | |
| | | kašalj; | | | | |
| | | nedostatak | | | | |
| | | vazduha koji | | | | |
| | | progedira do | | | | |
| | | dispneje u miru, | | | | |
| | | bol u grudima, | | | | |
| | | groznica. | | | | |
| | | | | | | |
| | | Ako se | | | | |
| | | | | | | |
| | | sumnja na ove | | | | |
| | | komplikacije | | | | |
| | | | | | | |
| | | potrebno je | | | | |
| | | odmah prekinuti | | | | |
| | | | | | | |
| | | terapiju | | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| | | metotreksatom i | | | | |
| | | isključiti | | | | |
| | | infekciju | | | | |
| | | (uključujuči | | | | |
| | | | | | | |
| | | pneumoniju) | | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Gastrointes | Gubitak | Dijareja | Gastrointesti | Enteritis, | Hematemeza | |
| tinalni | | | | | | |
| | apetita, | (naročito | nalne | melena | toksični | |
| poremećaji | | | | | | |
| | mučnina, | tokom prvih | ulceracije i | gingivitis, | megakolon | |
| | | | | | | |
| | povraćanje, | 24-48 | krvarenje. | malapsorbcija | | |
| | | | | | | |
| | abdominalni | sati | | | | |
| | | | | | | |
| | bol, | nakon | | | | |
| | | | | | | |
| | inflamacija | primjene | | | | |
| | i | | | | | |
| | | metotreksata) | | | | |
| | ulceracije | | | | | |
| | | | | | | |
| | mukozne | | | | | |
| | | | | | | |
| | membrane | | | | | |
| | | | | | | |
| | usta i grla | | | | | |
| | | | | | | |
| | (naročito | | | | | |
| | | | | | | |
| | tokom prvih | | | | | |
| | | | | | | |
| | 24-48 sati | | | | | |
| | | | | | | |
| | nakon | | | | | |
| | | | | | | |
| | primjene | | | | | |
| | | | | | | |
| | metotreksata | | | | | |
| | | | | | | |
| | ) | | | | | |
| | | | | | | |
| | Stomatitis, | | | | | |
| | | | | | | |
| | dispepsija | | | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Hepatobilij | Porast | | Razvoj masne | Akutni | Reaktivacija | |
| arni | enzima jetre | | jetre, fibroze i | hepatitis i | hroničnog | |
| poremećaji | (AST; ALT, | | ciroze (javlja se | hepatotoksič | hepatitisa, | |
| | | | često prkos | nost | akutna | |
| | alkalne | | redovnom praćenju, | | degeneracija | |
| | fosfataze i | | normalnim | | jetre, | |
| | bilirubina). | | vrijednostima | | insuficijencija | |
| | | | enzima jetre); pad | | jetre | |
| | | | serumskih albumina | | | |
| | | | | | Pored toga, | |
| | | | | | uočeni su | |
| | | | | | herpes simpleks | |
| | | | | | hepatitis i | |
| | | | | | insuficijencija | |
| | | | | | jetre | |
| | | | | | | |
| | | | | | (takođe vidjeti | |
| | | | | | | |
| | | | | | napomene koje | |
| | | | | | se | |
| | | | | | | |
| | | | | | odnose na | |
| | | | | | biopsiju jetre | |
| | | | | | u odjeljku | |
| | | | | | | |
| | | | | | 4.4). | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Poremećaji | | Egzantem, | Urtikarija, | Pojačana | Akutna | |
| | | | | | | |
| kože i | | eritem, svrab | fotosenzibilit | pigmentacija | paronihija, | |
| | | | | | | |
| potkožnog | | | et, pojačana | noktiju, | furunkuloza, | |
| | | | | | | |
| tkiva | | | pigmentacija | oniholiza, | teleangiekta | |
| | | | | | | |
| | | | kože, | akne, | zije, | |
| | | | | | | |
| | | | gubitak | petehije, | hidradenitis | |
| | | | | | | |
| | | | kose, | ekhimoze, | | |
| | | | | | | |
| | | | otežano | eritema | | |
| | | | | | | |
| | | | zarastanje | multiforme, | | |
| | | | | | | |
| | | | rana, | kutane | | |
| | | | | | | |
| | | | povećanje | eritematozne | | |
| | | | | | | |
| | | | reumatskih | erupcije | | |
| | | | | | | |
| | | | nodula, | | | |
| | | | | | | |
| | | | herpes | | | |
| | | | | | | |
| | | | zoster, bolne | | | |
| | | | | | | |
| | | | lezije | | | |
| | | | | | | |
| | | | psorijatičnih | | | |
| | | | | | | |
| | | | plakova | | | |
| | | | | | | |
| | | | (Psorijatične | | | |
| | | | | | | |
| | | | lezije se | | | |
+---------------+ +------------------+--------------------+----------------+-----------------+ |
| | | | mogu | | | |
| | | | | | | |
| | | | pogoršati | | | |
| | | | | | | |
| | | | usljed UV | | | |
| | | | | | | |
| | | | zračenja | | | |
| | | | | | | |
| | | | tokom | | | |
| | | | | | | |
| | | | istovremene | | | |
| | | | | | | |
| | | | terapije sa | | | |
| | | | | | | |
| | | | metotreksato | | | |
| | | | | | | |
| | | | m (takođe | | | |
| | | | | | | |
| | | | vidjeti | | | |
| | | | | | | |
| | | | odjeljak 4.4); | | | |
| | | | | | | |
| | | | teške | | | |
| | | | | | | |
| | | | toksične | | | |
| | | | | | | |
| | | | reakcije: | | | |
| | | | | | | |
| | | | vaskulitis, | | | |
| | | | | | | |
| | | | herpetiformn | | | |
| | | | | | | |
| | | | e erupcije na | | | |
| | | | | | | |
| | | | koži, Stevens- | | | |
| | | | Johnson-ov | | | |
| | | | sindrom, toksična | | | |
| | | | epidermalna | | | |
| | | | nekroliza | | | |
| | | | (Lyell-ov | | | |
| | | | | | | |
| | | | sindrom) | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+ +------------------+ +----------------+-----------------+ |
| | | | | | | |
+---------------+--------------+------------------+ +----------------+-----------------+---------+
| | | | | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Poremećaji | | | Artralgija, | Stres frakture | | |
| mišićno- | | | mijalgija, | | | |
| skeletnog, | | | osteoporoza | | | |
| vezivnog i | | | | | | |
| koštanog | | | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Poremećaji | | | Inflamacija i | Bubrežna | Proteinurija | |
| bubrega i | | | ulceracije | insuficijencij | | |
| urinarnog | | | mokraćne bešike | a, oligurija, | | |
| sistema | | | (moguće sa | anurija, | | |
| | | | hematurijom | azotemija | | |
| | | | | | | |
| | | | ), dizurija. | | | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Opšti | | | Nakon intramuskula | | Groznica, | |
| poremećaji | | | rne upotrebe | | supkutana | |
| | | | metotreksta, na | | primjena | |
| i reakcije | | | mjestu primjene | | metotreksata | |
| | | | lijeka mogu se | | pokazuje dobru | |
| na mjestu | | | javiti lokalne | | lokalnu | |
| primjene | | | neželjene reakcije | | podnošljivos | |
| | | | (osjećaj pečenja) | | | |
| | | | ili oštećenja | | t. Do sada su | |
| | | | (sterilne forme | | uočene samo | |
| | | | abscesa, | | blage lokalne | |
| | | | destrukcija | | reakcije na | |
| | | | | | koži, čiji se | |
| | | | masnog tkiva). | | broj smanjuje | |
| | | | | | tokom terapije. | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| Poremećaji | | | Inflamacija i | Oligospermi | Gubitak | |
| reproduktiv | | | | | | |
| | | | ulceracije | ja, | libida, | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
| nog sistema i | | | vagine | menstrualni | impotencija, | |
| na nivou | | | | poremećaji | | |
| dojki | | | | | vaginalni | |
| | | | | | sekret, | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+-----------------+ |
| | | | | | infertilitet, | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+-----------------+ |
| | | | | | ginekomastij | |
+---------------+ | +--------------------+----------------+-----------------+ |
| | | | | | a | |
+---------------+--------------+------------------+--------------------+----------------+-----------------+---------+
Pojava i stepen težine neželjenih reakcija zavisi od primijenjene doze i
učestalosti primjene. Međutim, s obzirom da se neželjene reakcije mogu
javiti čak i pri primjeni nižih doza, neophodno je da ljekar redovno
prati pacijenta u kraćim intervalima.
Kada se metotreksat daje intramuskularnim putem često se mogu javiti
lokalne neželjene reakcije (osjećaj pečenja) ili oštećenja (formiranje
sterilnih abscesa, destrukcija masnog tkiva) na mjestu primjene lijeka.
Supkutana primjena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Uočene su samo
blage lokalne kožne reakcije, koje se smanjuju tokom terapije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
a) Simptomi predoziranja
Neželjeni toksični efekti metotreksta uglavnom utiču na hematopoetski i
gastrointestinalni sistem.
Simptomi uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju,
pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis,
stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointestinalne
ulceracije i gastrointestinalno krvarenje. Neki pacijenti ne pokazuju
znake predoziranja.
Postoje izveštaji o snrtnom ishodu zbog sepse, septičkog šoka, bubrežne
insuficijencije i aplastične anemije.
b) Terapija predoziranja
Kalcijum folinat je specifični antidot za neutralizaciju neželjenih
toksičnih efekata metotreksata.
U slučaju nenamjernog predoziranja, doze kalcijum folinata koje su iste
ili veće od primijenjene doze metotreksata treba primijeniti intravenski
ili intramuskularno u roku od 1 sata, a doziranje nastaviti dok serumske
vrijednosti metotreksata ne budu ispod 10⁻⁷ mol/l.
U slučaju masivnog predoziranja, može biti neophodna hidratacija i
alkalizacija urina kako bi se spriječila precipitacija metotreksata
i/ili njegovih metabolita u renalnim tubulima. Nije pokazano da
hemodijaliza ili peritonealna dijaliza povećavaju eliminaciju
metotreksata. Efikasan klirens metotreksata je prijavljen kod akutne,
intermitentne hemodijalize primjenom visoko-protočnih dijalizera.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartritičnim juvenilnim
idiopatskim artritisom, psorijaznim artritisom ili psorijazom vulgaris,
primjena folne ili folinske kiseline može smanjiti toksičnost
metotreksata (gastrointestinalni simptomi, zapaljenje oralne sluzokože,
gubitak kose i porast enzima jetre), vidjeti odjeljak 4.5. Prije
upotrebe produkata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrijednosti
vitamina B12, s obzirom na to da folna kiselina može maskirati postojeću
deficijenciju vitamina B12, naročito kod odraslih starijih od 50 godina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antimetaboliti; Analozi folne kiseline
ATC kod: L01BA01
Metotreksat je antagonista folne kiseline koji, kao antimetabolit,
pripada grupi citotoksičnih supstanci.
Metotreksat djeluje putem kompetitivne inhibicije enzima dihdrofolat
reduktaze, čime inhibira sintezu DNK. Još uvijek nije razjašnjeno da li
je efikasnost metotreksata u terapiji psorijaze, psorijaznog artritisa i
hroničnog poliartritisa uzrokovana antiiflamatornim ili
imnunosupresivnim efektom ili u kom obimu porast koncentracije
ekstracelularnog adenozina indukovanog metotreksatom doprinosi ovim
efektima.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon oralne primjene, metotreksat se resorbuje iz gastrointestinalnog
trakta. Kada se primjenjuje u niskim dozama (7,5 mg/m² do 80 mg/m²
tjelesne površine), metotreksat ima srednju biološku raspoloživost od
oko 70% iako su moguće značajne inter- i intraindividualne razlike
(25-100%). Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 1-2
sata. Subkutana, intravenska i intramuskularna primjena pokazuje sličnu
biološku raspoloživost. Oko 50% metotreksata se vezuje za serumske
proteine. Nakon distribucije, akumulira se uglavnom u jetri, bubrezima i
slezini u obliku poliglutamata, koji se mogu zadržavati nedjeljama ili
mjesecima. Kada se primjenjuje u malim dozama, metotreksat prelazi u
likvor u minimalnoj količini; nakon primjene visokih doza (300 mg/kg
tjelesne mase), u likvoru su izmjerene koncentracije između 4 i 7
mikrograma/ml. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je 6-7 sati i
pokazuje značajne varijacije (3-17 sati). Kod pacijenata sa trećim
distributivnim prostorom (pleuralni izliv, ascites), poluvrijeme
eliminacije može biti i do 4 puta duže. Oko 10% primijenjene doze
metotreksata se metaboliše u jetri. Glavni metabolit je
7-hidroksimetotreksat.
Metotreksat se uglavnom eliminiše u neizmijenjenom obliku putem bubrega,
glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u proksimalnim tubulima.
Oko 5-20% metotreksata i 1-5% 7-hidroksimetotreksata se eliminiše
bilijarnim putem. Postoji značajna enterohepatička cirkulacija.
Eliminacija je značajno produžena u slučajevima oštećenja funkcije
bubrega. Još uvijek nije poznato da li je eliminacija smanjena kod
pacijenata sa smanjenom funkcijom jetre.
Metotreksat prolazi placentalnu barijeru kod pacova i majmuna.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Hronična toksičnost
Studije hronične toksičnosti kod miševa, pacova i pasa pokazale su
toksične efekte u obliku gastrointestinalnih lezija, mijelosupresije i
hepatotoksičnosti.
Mutageni i karcinogeni potencijal
Dugotrajne studije kod pacova, miševa i hrčaka nisu pružile bilo kakve
dokaze o tumorogenom potencijalu metotreksata. Metotreksat indukuje
genetske i hromozomske mutacije u in vivo i in vitro uslovima. Sumnja se
da metotreksat ima mutagene efekte kod ljudi.
Reproduktivna toksikologija
Teratogeni efekti su uočeni kod četiri animalne vrste (pacovi, miševi,
kunići, mačke). Kod rezus majmuna nisu se javile malformacije, uporedive
sa onim kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid;
Natrijum hidroksid (za regulisanje pH);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
ostalim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Ovaj lijek treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja. Vidjeti odjeljak
6.6.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju (spoljnjoj
kartonskoj kutiji) radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati. Za uslove
čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Methotrexat Ebewe 10 mg/0,5 ml:
Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 1.25 ml, od
bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim poklopacem za
vrh i elastomernim gumenim čepom koji sadrži 0,5 ml rastvora za
injekciju.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni
jastučići i Uputstvo za lijek.
Methotrexat Ebewe 15 mg/0,75 ml :
Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 1.25 ml, od
bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim poklopacem za
vrh i elastomernim gumenim čepom koji sadrži 0,75 ml rastvora za
injekciju.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni
jastučići i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rukovanje i odlaganje je potrebno sprovesti u skladu sa lokalnim
smjernicama koje se odnose na citotoksične ljekove. Zdravstvene radnice
koje su trudne ne smiju rukovati i/ili davati lijek Methotrexat Ebewe.
Za jednokartnu upotrebu. Neupotrijebljeni lijek se mora odbaciti.
Rastvor treba vizuelno pregledati prije upotrebe. Treba koristiti samo
bistre rastvore bez vidljivih čestica. Potrebno je izbjegavati bilo
kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! U slučaju
kontaminacije, zahvaćeni dio treba odmah isprati sa velikom količinom
vode!
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim zahtjevima za odlaganje citotoksičnih ljekova.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 10 mg/0.5 ml, napunjeni injekcioni špric, 1x0.5 ml:
2030/19/1142 - 4115
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 15 mg/0.75 ml, napunjeni injekcioni špric, 1x0.75 ml:
2030/19/1143 - 4114
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 10 mg/0.5 ml, napunjeni injekcioni špric, 1x0.5 ml: 30.12.2019.
godine
Methotrexat Ebewe^(®), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 15 mg/0.75 ml, napunjeni injekcioni špric, 1x0.75 ml:
30.12.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2019. godine