Metformin uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Metformin Alkaloid , 500 mg, филм таблета
Metformin Alkaloid , 850 mg, филм таблета
Metformin Alkaloid , 1000 mg, филм таблета
ИНН: метформин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна филм таблета садржи 500 mg, 850 mg или 1000 mg метформин
хидрохлорида.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза монохидрат.
Једна филм таблета од 500 mg садржи 2,0 mg лактозе монохидрата.
Једна филм таблета од 850 mg садржи 3,4 mg лактозе монохидрата.
Једна филм таблета од 1000 mg садржи 4,0 mg лактозе монохидрата.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Metformin Alkaloid 500 mg филм таблета:
Бијеле до скоро бијеле, округле, биконвексне филм таблете са подионом
линијом са једне стране и промјера 12,00 ± 0,30 mm.
Metformin Alkaloid 850 mg филм таблета:
Бијеле до скоро бијеле, дугуљасте, биконвексне филм таблете са подионом
линијом са једне стране и димензија (20,00 x 8,00) ± 0,30 mm.
Metformin Alkaloid 1000 mg филм таблета:
Бијеле до скоро бијеле, дугуљасте, биконвексне филм таблете са подионом
линијом са обје стране и димензија (21,00 x 10,50) ± 0,30 mm.
Подиона линија служи само да олакша ломљење како би се лијек лакше
прогутао, а не за подјелу таблете на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Терапија дијабетес мелитуса тип 2, нарочито код гојазних пацијената код
којих дијететски режим и физичка активност не дају адекватну контролу
гликемије.
- Код одраслих лијек Metformin Alkaloid може да се примјењује као
монотерапија или у комбинацији са другим оралним антидијабетицима или
са инсулином.
- Код дјеце старије од 10 година и адолесцената лијек Metformin Alkaloid
се може примјењивати као монотерапија или у комбинацији са инсулином.
Показало се да је код одраслих гојазних пацијената са дијабетес
мелитусом тип 2 који су користили метформин као терапију првог избора,
након што дијететски режим није дао резултат, дошло до редукције
компликација дијабетеса (видјети дио 5.1.).
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Одрасли са нормалном реналном функцијом (GFR ≥ 90 ml/min)
Монотерапија и комбинација са другим оралним антидијабетицима:
Уобичајена почетна доза је 500 mg или 850 mg метформин хидрохлорида 2
или 3 пута дневно, која се узима за вријеме или послије оброка.
Послије 10 до 15 дана, дозу треба прилагодити на основу измјерених
концентрација шећера у крви. Постепено повећавање дозе може побољшати
гастроинтестиналну подношљивост.
Пацијентима који примјењују високе дозе метформин хидрохлорида (2 до 3 g
дневно), могуће је замијенити двије филм таблете лијека Metformin
Alkaloid од 500 mg једном филм таблетом лијека Metformin Alkaloid од
1000 mg.
Максимална препоручена доза метформин хидрохлорида је 3 g дневно, узета
у три појединачне дозе.
Уколико се намјерава прелазак са једног оралног антидијабетика на други:
прекинути примјену лијека који је тренутно у терапији и започети
терапију метформином дозама како што су наведене претходно.
Комбинација са инсулином:
Метформин и инсулин могу бити коришћени у комбинованој терапији да би се
постигла боља контрола концентрације глукозе у крви. Метформин
хидрохлорид се примјењује у уобичајеној почетној дози од 500 mg или 850
mg, 2 или 3 пута дневно, док се доза инсулина прилагођава на основу
мјерења концентрације глукозе у крви.
Старији пацијенти
С обзиром на то да функција бубрега код старијих пацијената може бити
ослабљена, дозирање метформина требало би прилагођавати на основу
процјене функције бубрега. Неопходна је редовна процјена функције
бубрега (видјети дио 4.4).
Оштећење функције бубрега
GFR треба процијенити прије започињања терапије са производима који
садрже метформин, и најмање једном годишње након почетка терапије. Код
пацијената са повећаним ризиком од напредовања оштећења функције бубрега
и код старијих особа, функцију бубрега треба чешће процјењивати, нпр.
сваких 3-6 мјесеци.
+----------+--------------------------+--------------------------------+
| GFR | Максимална дневна доза | Додатна разматрања |
| (ml/min) | (подијељена у 2-3 дневне | |
| | дозе) | |
+----------+--------------------------+--------------------------------+
| 60-89 | 3000 mg | Смањење дозе се може узети у |
| | | обзир у односу на опадање |
| | | функције бубрега. |
+----------+--------------------------+--------------------------------+
| 45-59 | 2000 mg | Фактори који могу повећати |
| | | ризик од лактатне ацидозе |
| | | (видјети дио 4.4), треба да |
| | | буду размотрени прије |
| | | започињања терапије |
| | | метформином. |
| | | |
| | | Почетна доза је највише |
| | | половина максималне дозе. |
+----------+--------------------------+ |
| 30-44 | 1000 mg | |
+----------+--------------------------+--------------------------------+
| < 30 | - | Метформин је контраиндикован. |
+----------+--------------------------+--------------------------------+
Педијатријска популација
Монотерапија и комбинација са инсулином
- Лијек Metformin Alkaloid се може примјењивати код дјеце старије од 10
година и код адолесцената.
- Уобичајена почетна доза је једна таблета од 500 mg или 850 mg
метформин хидрохлорида једном дневно, која се узима током или послије
оброка.
Послије 10 до 15 дана дозу треба прилагодити на основу измјерених
концентрација шећера у крви. Постепено повећавање дозе може побољшати
гастроинтестиналну подношљивост. Максимална препоручена доза метформин
хидрохлорида је 2 g дневно подијељена на 2 или 3 појединачне дозе.
Начин примјене
За оралну примјену.
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на метформин или на било коју од помоћних супстанци
наведених у дијелу 6.1.
- Било који тип акутне метаболичке ацидозе (као што је лактатна ацидоза,
дијабетична кетоацидоза).
- Дијабетична пре-кома.
- Тешка бубрежна инсуфицијенција (GFR < 30 ml/min).
- Акутна стања са потенцијалом да промјене функцију бубрега као што су:
дехидратација, тешка инфекција, шок.
- Болести које могу да изазову хипоксију ткива (нарочито акутне болести
или погоршања хроничних болести) као што су: декомпензована срчана
инсуфицијенција, респираторна инсуфицијенција, недавни инфаркт
миокарда, шок.
- Инсуфицијенција јетре, акутна интоксикација алкохолом, алкохолизам.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Лактатна ацидоза
Лактатна ацидоза је веома ријетка, али озбиљна метаболичка компликација,
најчешће се јавља код акутног погоршања функције бубрега или
кардиореспираторне болести или сепсе. Акумулација метформина настаје код
акутног погоршања функције бубрега и повећава ризик од појаве лактатне
ацидозе.
У случају дехидратације (тешка дијареја или повраћање, температура или
смањен унос течности), препоручује се да се привремено прекине терапија
метформином и консултује љекар.
Љекове који могу акутно да оштете функцију бубрега (као што су
антихипертензиви, диуретици и НСАИЛ), треба уводити са опрезом код
пацијената који су на терапији метформином. Остали фактори ризика од
појаве лактатне ацидозе су: прекомјеран унос алкохола, хепатична
инсуфицијенција, неадекватно контролисани дијабетес, кетоза, продужено
гладовање и друга стања удружена са хипоксијом, као и истовремена
употреба љекова који могу проузроковати лактатну ацидозу (видјети
дјелове 4.3 и 4.5).
Пацијенти и/или његоватељи треба да буду упознати са ризиком од појаве
лактатне ацидозе. Лактатну ацидозу карактеришу ацидозна диспнеја,
абдоминални бол, грчеви у мишићима, астенија и хипотермија праћена
комом. У случају сумње на ове симптоме, пацијенти треба да прекину
терапију метформином и да одмах потраже медицинску помоћ. Дијагностички
лабораторијски налази су: смањен pH крви (< 7.35), повећана
концентрација лактата у плазми (> 5 mmol/l) и повећан анјонски „gap“ и
однос лактати/пирувати.
Пацијенти са потврђеном или суспектном митохондријском болешћу
Код пацијената са потврђеном митохондријском болешћу као што су синдром
митохондријске енцефалопатије, лактоацидозе и епизоде сличне можданом
удару (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidodisi, and
Stroke-like episodes, MELAS) и шећерном болешћу и глувоћом наслијеђеном
од мајке (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD),
метформин се не препоручује због ризика од егзацербације лактацидозе и
неуролошких компликација које могу довести до погоршања болести.
У случају знакова и симптома који упућују на синдром MELAS или MIDD
наком узимања метформина, лијечење метформином мора се одмах прекинути и
спровести хитна дијагностичка обрада.
Бубрежна функција
GFR треба утврдити прије започињања терапије и редовно провјеравати
касније, видјети дио 4.2. Метформин је контраидикован код пацијената са
GFR < 30 ml/min и треба се привремено искључити у случају појаве стања
која мијењају функцију бубрега, видјети дио 4.3.
Срчана функција
Пацијенти са срчаном инсуфицијенцијом имају повећан ризик од настанка
хипоксије и бубрежне инсуфицијенције. Код пацијената са стабилном
хроничном срчаном инсуфицијенцијом, могућа је примјена метформина уз
редовну контролу срчане и бубрежне функције.
Метформин је контраиндикован код пацијената са акутном и нестабилном
срчаном инсуфицијенцијом (видјети дио 4.3).
Примјена контрасних средстава са јодом
Интраваскуларна примјена контрастних средстава са јодом може довести до
нефропатије проузорковане контрастом, доводећи тако до нагомилавања
метформина и повећаног ризика од развоја лактатне ацидозе. Примјену
метформина треба прекинути прије или за вријеме испитивања и не треба
поново започети најмање 48 сати након испитивања под условом да је
функција бубрега поново процијењена и утврђено да је стабилна, видјети
дјелове 4.2 и 4.5.
Оперативни захвати
Метформин се мора искључити из употребе за вријеме операције која
подразумијева употребу опште, спиналне или епидуралне анестезије.
Терапију не треба настављати раније од 48 сати послије операције или до
потпуног успостављања уноса хране оралним путем под условом да је
функција бубрега процијењена и утврђено да је стабилна.
Педијатријска популација
Дијагноза дијабетес мелитуса тип 2 мора бити потврђена прије почетка
терапије метформином.
Током контролисане клиничке студије употребом метформина током једне
године, није установљен утицај метформина на раст и пубертет, али подаци
о ефектима метформина на раст и пубертет при дужој употреби нијесу
доступни. Према томе препоручљиво је пажљиво пратити ефекат метформина
на ове параметре код дјеце која су на терапији метформином, посебно код
дјеце која су пред пубертетом.
Дјеца узраста 10 до 12 година
Само 15-оро дјеце узраста између 10 и 12 година је било укључено у
контролисане клиничке студије које су спроведене код дјеце и
адолесцената. Иако се ефикасност и безбједност примјене метформина код
ове дјеце није разликовала од ефикасности и безбједности примјене код
старије дјеце и адолесцената, посебна пажња се препоручује када се
прописује метформин дјеци узраста између 10 и 12 година.
Остале мјере опреза
Сви пацијенти треба да наставе са својим режимом исхране са равномерним
распоредом уноса угљених хидрата током дана. Гојазни пацијенти треба да
наставе са својом нискокалоријском дијетом.
Дијабетес треба редовно пратити уобичајеним лабораторијским тестовима.
Метформин може смањити ниво витамина Б₁₂ у серуму. Ризик од настанка
ниског нивоа витамина Б₁₂ повећава се са повећавањем дозе метформина,
трајањем лијечења и/или код пацијената са чиниоцима ризика за које је
познато да узрокују недостатак витамина Б₁₂. У случају сумње на
недостатак витамина Б₁₂ као код анемије или неуропатије, потребно је
пратити нивое витамина Б₁₂ у серуму. Код пацијената са чиниоцима ризика
за недостатак витамина Б₁₂ могло би бити потребно периодично праћење
витамина Б₁₂. Терапија метформином треба се наставити све док се подноси
и није контраиндикована и док је одговарајућа корективна терапија за
недостатак витамина Б₁₂ предвиђена у складу са тренутним клиничким
смјерницама.
Метформин сам по себи не изазива хипогликемију, међутим треба бити
опрезан код комбинације са инсулином или другим оралним антидијабетицима
(као што су деривати сулфонилурее или меглитиниди).
Посебна упозорења о помоћним супстанцима
Лијек Metformin Alkaloid садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним
обољењем интолеранције на галактозу, недостатком Lapp лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију користити овај лијек.
Овај лијек садржи мање од 1mmol (23 mg) натријума по таблети, односно
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Не препоручује се истовремена употреба
Алкохол
Интоксикација алкохолом је повезана са повећаним ризиком од лактатне
ацидозе, посебно приликом гладовања, неухрањености или хепатичне
инсуфицијенције.
Контрастна средства која садрже јод
Примјена метформина се мора прекинути прије или за вријеме испитивања и
не смије се поново започети најмање 48 сати након испитивања под условом
да је функција бубрега поново процијењена и утврђено да је стабилна,
видјети дјелове 4.2 и 4.4.
Комбинације које захтијевају опрез приликом истовремене употребе
Неки љекови могу негативно да утичу на функцију бубрега што може
повећати ризик од настанка лактатне ацидозе, нпр. НСАИЛ, укључујући
селективне инхибиторе циклооксигеназе II (COX), ACE инхибиторе,
антагонисте ангиотензин II рецептора и диуретике, нарочито диуретике
Хенлеове петље. Када се користе или се почиње са употребом оваквих
љекова у комбинацији са метформином, неопходно је праћење функције
бубрега.
Љекови који имају интринзичну хипергликемијску активност (нпр.
глукокортикоиди (системска и локална примјена) и симпатикомиметици)
Може бити потребно чешће провјеравање концентрације глукозе у крви,
нарочито на почетку терапије. Уколико је неопходно, дозу метформина
треба прилагодити, током терапије другим лијеком, и након престанка
употребе тог лијека.
Органски транспортери катјона (OCT)
Метформин је супстрат за оба транспортера OCT 1 и OCT 2.
Ко-администрација метформина са:
- Инхибиторима ОСТ 1 (као што је верапамил), може смањити ефикасност
метформина.
- Индукторима ОСТ 1 (као што је рифампицин) може повећати
гастроинтестиналну ресорпцију и ефикасност метформина.
- Инхибиторима ОСТ 2 (као што су: циметидин, долутегравир, ранолазин,
триметоприм, вандетаниб, исавуконазол), може смањити бубрежну
елиминацију метформина и тако довести до повећања концентрације
метформина у плазми.
- Инхибиторима ОСТ 1 и ОСТ 2 (као што су кризотиниб, олапариб), може
промијенити ефикасност и бубрежну елиминацију метформина.
Стога се препоручује опрез, нарочито код пацијената са бубрежном
инсуфицијенцијом, када се ови љекови употребљавају истовремено са
метформином, јер се концентрација метформина у плазми може повећати.
Уколико је потребно, може се размотрити прилагођавање дозе метформина с
обзиром да ОСТ инхибитори/индуктори могу промијенити ефикасност
метформина.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Неконтролисана хипергликемија у периконцепцијској фази и током трудноће
повезана је са повећаним ризиком од појаве конгениталних поремећаја,
губитка трудноће, трудноћом индуковане хипертензије, прееклампсије и
губутка трудноће. Током трудноће важно је одржавати ниво глукозе у крви
што је могуће ближе нормалним вриједностима, како би се смањио ризик од
појаве штетних исхода повезаних са хипергликемијом мајке и њеног
дјетета.
Метформин пролази кроз плаценту са нивоима које могу бити високе као
концентрације код мајке.
Велика количина података о трудницама (више од 1000 изложених исхода) из
кохортног испитивања заснованог на регистру и објављеним подацима
метаанализа, клиничка испитивања и регистри не указују на повећани ризик
од конгениталних аномалија нити на фето/неонаталне токсичности након
излагања метформину у периконцентрацијској фази и/или током трудноће.
Постоје ограничени и нејасни докази о ефекту метформина на дуготрајни
исход тјелесне тежине дјеце изложене in utero. Чини се како метформин не
утиче на моторички и друштвени развој дјеце до 4 године изложене током
трудноће иако су подаци о дугорочним исходима ограничени.
Ако је клинички потребно, примјена метформина може се разматрати током
трудноће и у периконцепцијској фази као додатак или алтернатива
инсулину.
Дојење
Метформин се излучује у млијеко дојиље. Нијесу забиљежена нежељена
дејства код дојене новорођенчади/одојчади. Ипак, усљед ограничених
података, дојење се не препоручује током терапије метформином. Потребно
је одлучити да ли се треба дојење прекинути, узимајући у обзир важност
дојења и могућност ризика од појаве нежељених ефеката на дијете.
Плодност
Фертилитет код пацова мушког и женског пола није био промијењен у
случају примјене високих доза метформина, као што је 600 mg/kg/дан, што
је приближно три пута више од максималних дневно препоручених доза код
човека, рачунато према површини тијела.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Монотерапија метформином не изазива хипогликемију и самим тим нема
утицаја на способност управљања возилима или руковање машинама.
Међутим, пацијенте треба упозорити на ризик од хипогликемије уколико се
метформин примјењује у комбинацији са другим антидијабетицима (нпр.
дериватима сулфонилуреје, инсулином или меглитинидом).
4.8. Нежељена дејства
На почетку терапије, најчешћа нежељена дејства су: мучнина, повраћање,
дијареја, абдоминални бол и губитак апетита, која пролазе спонтано у
већини случајева. Да би се она спријечила, препоручује се узимање
метформина у 2 или 3 дневне дозе као и постепено повећање дозе.
Сљедећа нежељена дејства су могућа током терапије метформином.
Учесталост је дефинисана као:
веома често: ≥ 1/10;
често ≥ 1/100 и < 1/10;
повремено ≥ 1/1000 и < 1/100;
ријетко ≥ 1/10 000 и <1/1000
веома ријетко < 1/10 000
Унутар сваке групе учесталости, нежељена дејства су представљена
опадајућом озбиљношћу.
Поремећаји метаболизма и исхране
Често:
- Смањење/недостатак витамина Б₁₂ (видјети дио 4.4).
Веома ријетко:
- Лактатна ацидоза (видјети дио 4.4).
Поремећаји нервног система
Често:
- Поремећај чула укуса.
Гастроинтестинални поремећаји
Веома често:
- Гастроинтестинални поремећаји као што су мучнина, повраћање, дијареја,
абдоминални бол и губитак апетита. Ова нежељена дејства се јављају
најчешће током почетка терапије и пролазе спонтано у већини случајева.
Да би их избјегли, препоручује се узимање метформина у 2 или 3 дневне
дозе током или послије оброка. Постепено повећавање дозе може такође
побољшати гастроинтестиналну подношљивост.
Хепатобилијарни поремећаји
Веома ријетко:
- Изоловани случајеви поремећаја тестова функције јетре или хепатитиса
који пролази након искључења метформина из употребе.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Веома ријетко:
- Реакције коже као што је еритем, свраб, уртикарија.
Педијатријска популација
У објављеним подацима и подацима у постмаркетиншком периоду, као и у
контролисаним клиничким студијама са педијатријском популацијом узраста
од 10 до 16 година која је примила терапију током једне године, нежељена
дејства су била слична по природи и тежини као и она код одраслих.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Хипогликемија није примијећена при дозама метформин хидрохлорида до 85
g, иако је долазило до појаве лактатне ацидозе. Предозирање метформином
или придружени фактори ризика могу довести до појаве лактатне ацидозе.
Лактатна ацидоза је ургентно стање и мора се третирати у болници.
Најефикаснији метод за уклањање лaктата и метформина из организма је
хемодијализа.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: орални антидијабетици, деривати бигванидина
АТЦ код: A10BA02
Механизам дејства
Метформин је бигванидин са антихипергликемијским ефектом, снижава и
базалну и постпрандијалну глукозу у плазми. Не стимулише секрецију
инсулина, тако да не доводи до хипогликемије.
Метформин смањује базалну хиперинсулинемију, а у комбинацији са
инсулином смањује потребу за инсулином.
Метформин испољава свој антихипергликемијски ефекат путем вишеструких
механизама:
- метформин смањује производњу глукозе у јетри
- метформин олакшава улазак и искористивост глукозе у периферној ћелији
дјелимично повећавајући дјеловање инсулина
- метформин мијења кретање глукозе у цријевима повећава се унос из
циркулације, а смањује се ресорпција из хране. Додатни механизми који се
приписују цријевима укључују повећање ослобађања глукагона сличног
пептиду-1 (GLP-1) и смањење ресорпције жучне киселине. Метформин мијења
цријевни микробиом.
Метформин може побољшати липидни профил код особа са хиперлипидемијом.
Употреба метформина је у клиничким испитивањима била повезана или са
стабилном тјелесном масом или са умјереним губитком тјелесне масе.
Метформин је активатор аденозин монофосфат-протеин-киназе (AMPK) и
повећава капацитет транспорта свих типова мембранозних глукозних
транспортера (GLUTs).
Клиничка ефикасност
Проспективна рандомизована студија (UKPDS) је установила дугорочну
корист интензивне контроле гликемије код одраслих пацијената са
дијабетесом тип 2.
Анализа резултата гојазних пацијената који су били на терапији са
метформином, након изостанка резултата дијететских мјера, показала је:
- значајно смањење апсолутног ризика било које компликације везане за
дијабетес у групи која је примала метформин (29.8 догађаја на 1000
пацијената по години) у поређењу са групом која је била само на дијети
(43.3 догађаја на 1000 пацијената погодини), p=0.0023 и у односу на
комбиновану групу која је примала сулфонилурее и инсулин монотерапије
(40.1 догађаја на 1000 пацијената по години), p=0.0034;
- значајно смањење апсолутног ризика смртности везаног за дијабетес:
метформин 7.5 догађаја на 1000 пацијената по години, само дијета 12.7
догађаја на 1000 пацијената по години, p=0.017;
- значајно смањење апсолутног ризика од свеукупног морталитета:
метформин (13.5 догађаја на 1000 пацијената по години) у поређењу са
групом која је била само на дијети (20.6 догађаја на 1000 пацијената
по години), p=0.011, као и у поређењу са комбинованим групама
третираним сулфонилурее и инсулином монотерапије 18.9 догађаја на 1000
пацијената по години), p=0.021;
- значајно смањење апсолутног ризика од инфаркта миокарда: метформин 11
догађаја на 1000 пацијената по години, само дијета 18 догађаја на 1000
пацијената по години, p=0.01.
За употребу метформина као терапије другог избора, у комбинацији са
сулфонилурејом није се показала предност по питању клиничког исхода.
Код тип 1 дијабетеса примјењивана је комбинација метформина и инсулина
код одређених пацијената, али клиничка корист ове комбинације није
формално доказана.
Педијатријска популација
Контролисане клиничке студије у ограниченој педијатријској популацији
узраста од 10 до 16 година који су примали терапију током једне године
показале су сличан одговор контроле гликемије као и код одраслих.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Послије узимања оралне дозе метформин хидрохлорида максимална
концентрација у плазми (C_(max)) се достиже за око 2.5 сата (t_(max)).
Апсолутна биорасположивост таблета од 500 mg или 850 mg метформин
хидрохлорида износи приближно 50-60% код здравих особа. Послије оралне
дозе, нересорбована фракција излучена столицом износи 20-30%.
Послије оралне администрације, ресорпција метформина је сатурабилна и
непотпуна. Претпоставља се да фармакокинетика ресорпције метформина није
линеарна.
Током препорученог дозирања и интервала дозирања метформина, равнотежне
концентрације у плазми се постижу након 24 до 48 сати и обично су мање
од 1 µg/ml. У контролисаним клиничким студијама, максимална
концентрација метформина у плазми (C_(max)) није прешла 5 µg/ml, чак ни
при максималним дозама.
Храна смањује степен и благо одлаже ресорпције метформина. Послије
администрације дозе од 850 mg метформина, примијећено је смањење
максималне плазма концентрације за 40%, смањење за 25% вриједности ПИК-а
(површина испод криве) и продужење времена до постизања максималних
концентрација у плазми за 35 минута. Није позната клиничка релевантност
ових података.
Дистрибуција
Везивање за протеине плазме је занемарљиво. Метформин улази у
еритроците. ПИК у крви је нижи од ПИК-а у плазми и дешава се отприлике у
исто вријеме. Еритроцити вјероватно представљају секундарни простор
дистрибуције. Средњи волумен дистрибуције (Vd) се креће од 63 - 276 l.
Биотрансформација
Метформин се излучује непромијењен урином. Код људи нијесу
идентификовани метаболити.
Елиминација
Ренални клиренс метформина је > 400 ml/min, што указује да се метформин
елиминише гломеруларном филтрацијом и тубуларном секрецијом. Послије
оралне дозе терминално полувријеме елиминације је око 6.5 сати.
Са оштећеном функцијом бубрега, ренални клиренс се смањује
пропорционално са клиренсом креатинина тако да се полувријеме
елиминације продужава, што доводи до повећаних концентрација метформина
у плазми.
Карактеристике код специфичних група пацијената
Оштећење бубрежне функције
Доступни подаци код пацијената са умјереном бубрежном инсуфицијенцијом
су скромни и није могуће направити поуздану процјену системске
изложености метформину у овој подгрупи у односу на пацијенте са
нормалном функцијом бубрега. Према томе, прилагођавање дозе потребно је
извршити након разматрања односа клиничке ефикасности и подношљивости
(видјети дио 4.2).
Педијатријска популација
Студија са појединачном дозом: послије појединачне дозе од 500 mg
метформин хидрохлорида, педијатријски пацијенти су показали сличан
фармакокинетички профил као и код здравих одраслих особа.
Студија поновљених доза: подаци су ограничени на једну студију. Послије
понављања доза од 500 mg 2 пута дневно током 7 дана код педијатријских
пацијената ПИК плазма концентрације (C_(max)) и системска изложеност
(ПИК_(0-t)) смањили су се за око 33% односно 40% у односу на одрасле са
дијабетесом који су примјењивали поновљене дозе од 500 mg два пута
дневно током 14 дана. Пошто су дозе индивидуално титриране на основу
контроле гликемије, ово је од ограниченог клиничког значаја.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклинички подаци засновани на конвенционалним студијама безбједносне
фармакологије, токсичности при поновљеним дозама, генотоксичности,
канцерогеног потенцијала и репродуктивне токсичности не указују на
посебну опасност за људе.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Језгро таблете:
Повидон К30
Натријум скроб гликолат, тип А
Магнезијум стеарат
Филм облога таблете (Opadry II White OY-LS-28908):
Титан диоксид
Лактоза монохидрат
Хипромелоза
Макрогол 4000
6.2. Инкомпатибилности
Није примјенљиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) годинe.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање је PVC/Al блистер који садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 3
блистера са по 10 филм таблета (укупно 30 филм таблета) и Упутство за
лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Светлане Кане Радевић 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Мetformin Alkaloid , филм таблета, 500 mg, блистер, 30 филм таблета:
2030/25/1412 - 2187
Мetformin Alkaloid , филм таблета, 850 mg, блистер, 30 филм таблета:
2030/25/1413 - 2188
Мetformin Alkaloid , филм таблета, 1000 mg, блистер, 30 филм таблета:
2030/25/1414 - 2189
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
21.03.2025. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Март, 2025. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Metformin Alkaloid , 500 mg, филм таблета
Metformin Alkaloid , 850 mg, филм таблета
Metformin Alkaloid , 1000 mg, филм таблета
ИНН: метформин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна филм таблета садржи 500 mg, 850 mg или 1000 mg метформин
хидрохлорида.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза монохидрат.
Једна филм таблета од 500 mg садржи 2,0 mg лактозе монохидрата.
Једна филм таблета од 850 mg садржи 3,4 mg лактозе монохидрата.
Једна филм таблета од 1000 mg садржи 4,0 mg лактозе монохидрата.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Metformin Alkaloid 500 mg филм таблета:
Бијеле до скоро бијеле, округле, биконвексне филм таблете са подионом
линијом са једне стране и промјера 12,00 ± 0,30 mm.
Metformin Alkaloid 850 mg филм таблета:
Бијеле до скоро бијеле, дугуљасте, биконвексне филм таблете са подионом
линијом са једне стране и димензија (20,00 x 8,00) ± 0,30 mm.
Metformin Alkaloid 1000 mg филм таблета:
Бијеле до скоро бијеле, дугуљасте, биконвексне филм таблете са подионом
линијом са обје стране и димензија (21,00 x 10,50) ± 0,30 mm.
Подиона линија служи само да олакша ломљење како би се лијек лакше
прогутао, а не за подјелу таблете на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Терапија дијабетес мелитуса тип 2, нарочито код гојазних пацијената код
којих дијететски режим и физичка активност не дају адекватну контролу
гликемије.
- Код одраслих лијек Metformin Alkaloid може да се примјењује као
монотерапија или у комбинацији са другим оралним антидијабетицима или
са инсулином.
- Код дјеце старије од 10 година и адолесцената лијек Metformin Alkaloid
се може примјењивати као монотерапија или у комбинацији са инсулином.
Показало се да је код одраслих гојазних пацијената са дијабетес
мелитусом тип 2 који су користили метформин као терапију првог избора,
након што дијететски режим није дао резултат, дошло до редукције
компликација дијабетеса (видјети дио 5.1.).
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Одрасли са нормалном реналном функцијом (GFR ≥ 90 ml/min)
Монотерапија и комбинација са другим оралним антидијабетицима:
Уобичајена почетна доза је 500 mg или 850 mg метформин хидрохлорида 2
или 3 пута дневно, која се узима за вријеме или послије оброка.
Послије 10 до 15 дана, дозу треба прилагодити на основу измјерених
концентрација шећера у крви. Постепено повећавање дозе може побољшати
гастроинтестиналну подношљивост.
Пацијентима који примјењују високе дозе метформин хидрохлорида (2 до 3 g
дневно), могуће је замијенити двије филм таблете лијека Metformin
Alkaloid од 500 mg једном филм таблетом лијека Metformin Alkaloid од
1000 mg.
Максимална препоручена доза метформин хидрохлорида је 3 g дневно, узета
у три појединачне дозе.
Уколико се намјерава прелазак са једног оралног антидијабетика на други:
прекинути примјену лијека који је тренутно у терапији и започети
терапију метформином дозама како што су наведене претходно.
Комбинација са инсулином:
Метформин и инсулин могу бити коришћени у комбинованој терапији да би се
постигла боља контрола концентрације глукозе у крви. Метформин
хидрохлорид се примјењује у уобичајеној почетној дози од 500 mg или 850
mg, 2 или 3 пута дневно, док се доза инсулина прилагођава на основу
мјерења концентрације глукозе у крви.
Старији пацијенти
С обзиром на то да функција бубрега код старијих пацијената може бити
ослабљена, дозирање метформина требало би прилагођавати на основу
процјене функције бубрега. Неопходна је редовна процјена функције
бубрега (видјети дио 4.4).
Оштећење функције бубрега
GFR треба процијенити прије започињања терапије са производима који
садрже метформин, и најмање једном годишње након почетка терапије. Код
пацијената са повећаним ризиком од напредовања оштећења функције бубрега
и код старијих особа, функцију бубрега треба чешће процјењивати, нпр.
сваких 3-6 мјесеци.
+----------+--------------------------+--------------------------------+
| GFR | Максимална дневна доза | Додатна разматрања |
| (ml/min) | (подијељена у 2-3 дневне | |
| | дозе) | |
+----------+--------------------------+--------------------------------+
| 60-89 | 3000 mg | Смањење дозе се може узети у |
| | | обзир у односу на опадање |
| | | функције бубрега. |
+----------+--------------------------+--------------------------------+
| 45-59 | 2000 mg | Фактори који могу повећати |
| | | ризик од лактатне ацидозе |
| | | (видјети дио 4.4), треба да |
| | | буду размотрени прије |
| | | започињања терапије |
| | | метформином. |
| | | |
| | | Почетна доза је највише |
| | | половина максималне дозе. |
+----------+--------------------------+ |
| 30-44 | 1000 mg | |
+----------+--------------------------+--------------------------------+
| < 30 | - | Метформин је контраиндикован. |
+----------+--------------------------+--------------------------------+
Педијатријска популација
Монотерапија и комбинација са инсулином
- Лијек Metformin Alkaloid се може примјењивати код дјеце старије од 10
година и код адолесцената.
- Уобичајена почетна доза је једна таблета од 500 mg или 850 mg
метформин хидрохлорида једном дневно, која се узима током или послије
оброка.
Послије 10 до 15 дана дозу треба прилагодити на основу измјерених
концентрација шећера у крви. Постепено повећавање дозе може побољшати
гастроинтестиналну подношљивост. Максимална препоручена доза метформин
хидрохлорида је 2 g дневно подијељена на 2 или 3 појединачне дозе.
Начин примјене
За оралну примјену.
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на метформин или на било коју од помоћних супстанци
наведених у дијелу 6.1.
- Било који тип акутне метаболичке ацидозе (као што је лактатна ацидоза,
дијабетична кетоацидоза).
- Дијабетична пре-кома.
- Тешка бубрежна инсуфицијенција (GFR < 30 ml/min).
- Акутна стања са потенцијалом да промјене функцију бубрега као што су:
дехидратација, тешка инфекција, шок.
- Болести које могу да изазову хипоксију ткива (нарочито акутне болести
или погоршања хроничних болести) као што су: декомпензована срчана
инсуфицијенција, респираторна инсуфицијенција, недавни инфаркт
миокарда, шок.
- Инсуфицијенција јетре, акутна интоксикација алкохолом, алкохолизам.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Лактатна ацидоза
Лактатна ацидоза је веома ријетка, али озбиљна метаболичка компликација,
најчешће се јавља код акутног погоршања функције бубрега или
кардиореспираторне болести или сепсе. Акумулација метформина настаје код
акутног погоршања функције бубрега и повећава ризик од појаве лактатне
ацидозе.
У случају дехидратације (тешка дијареја или повраћање, температура или
смањен унос течности), препоручује се да се привремено прекине терапија
метформином и консултује љекар.
Љекове који могу акутно да оштете функцију бубрега (као што су
антихипертензиви, диуретици и НСАИЛ), треба уводити са опрезом код
пацијената који су на терапији метформином. Остали фактори ризика од
појаве лактатне ацидозе су: прекомјеран унос алкохола, хепатична
инсуфицијенција, неадекватно контролисани дијабетес, кетоза, продужено
гладовање и друга стања удружена са хипоксијом, као и истовремена
употреба љекова који могу проузроковати лактатну ацидозу (видјети
дјелове 4.3 и 4.5).
Пацијенти и/или његоватељи треба да буду упознати са ризиком од појаве
лактатне ацидозе. Лактатну ацидозу карактеришу ацидозна диспнеја,
абдоминални бол, грчеви у мишићима, астенија и хипотермија праћена
комом. У случају сумње на ове симптоме, пацијенти треба да прекину
терапију метформином и да одмах потраже медицинску помоћ. Дијагностички
лабораторијски налази су: смањен pH крви (< 7.35), повећана
концентрација лактата у плазми (> 5 mmol/l) и повећан анјонски „gap“ и
однос лактати/пирувати.
Пацијенти са потврђеном или суспектном митохондријском болешћу
Код пацијената са потврђеном митохондријском болешћу као што су синдром
митохондријске енцефалопатије, лактоацидозе и епизоде сличне можданом
удару (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidodisi, and
Stroke-like episodes, MELAS) и шећерном болешћу и глувоћом наслијеђеном
од мајке (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD),
метформин се не препоручује због ризика од егзацербације лактацидозе и
неуролошких компликација које могу довести до погоршања болести.
У случају знакова и симптома који упућују на синдром MELAS или MIDD
наком узимања метформина, лијечење метформином мора се одмах прекинути и
спровести хитна дијагностичка обрада.
Бубрежна функција
GFR треба утврдити прије започињања терапије и редовно провјеравати
касније, видјети дио 4.2. Метформин је контраидикован код пацијената са
GFR < 30 ml/min и треба се привремено искључити у случају појаве стања
која мијењају функцију бубрега, видјети дио 4.3.
Срчана функција
Пацијенти са срчаном инсуфицијенцијом имају повећан ризик од настанка
хипоксије и бубрежне инсуфицијенције. Код пацијената са стабилном
хроничном срчаном инсуфицијенцијом, могућа је примјена метформина уз
редовну контролу срчане и бубрежне функције.
Метформин је контраиндикован код пацијената са акутном и нестабилном
срчаном инсуфицијенцијом (видјети дио 4.3).
Примјена контрасних средстава са јодом
Интраваскуларна примјена контрастних средстава са јодом може довести до
нефропатије проузорковане контрастом, доводећи тако до нагомилавања
метформина и повећаног ризика од развоја лактатне ацидозе. Примјену
метформина треба прекинути прије или за вријеме испитивања и не треба
поново започети најмање 48 сати након испитивања под условом да је
функција бубрега поново процијењена и утврђено да је стабилна, видјети
дјелове 4.2 и 4.5.
Оперативни захвати
Метформин се мора искључити из употребе за вријеме операције која
подразумијева употребу опште, спиналне или епидуралне анестезије.
Терапију не треба настављати раније од 48 сати послије операције или до
потпуног успостављања уноса хране оралним путем под условом да је
функција бубрега процијењена и утврђено да је стабилна.
Педијатријска популација
Дијагноза дијабетес мелитуса тип 2 мора бити потврђена прије почетка
терапије метформином.
Током контролисане клиничке студије употребом метформина током једне
године, није установљен утицај метформина на раст и пубертет, али подаци
о ефектима метформина на раст и пубертет при дужој употреби нијесу
доступни. Према томе препоручљиво је пажљиво пратити ефекат метформина
на ове параметре код дјеце која су на терапији метформином, посебно код
дјеце која су пред пубертетом.
Дјеца узраста 10 до 12 година
Само 15-оро дјеце узраста између 10 и 12 година је било укључено у
контролисане клиничке студије које су спроведене код дјеце и
адолесцената. Иако се ефикасност и безбједност примјене метформина код
ове дјеце није разликовала од ефикасности и безбједности примјене код
старије дјеце и адолесцената, посебна пажња се препоручује када се
прописује метформин дјеци узраста између 10 и 12 година.
Остале мјере опреза
Сви пацијенти треба да наставе са својим режимом исхране са равномерним
распоредом уноса угљених хидрата током дана. Гојазни пацијенти треба да
наставе са својом нискокалоријском дијетом.
Дијабетес треба редовно пратити уобичајеним лабораторијским тестовима.
Метформин може смањити ниво витамина Б₁₂ у серуму. Ризик од настанка
ниског нивоа витамина Б₁₂ повећава се са повећавањем дозе метформина,
трајањем лијечења и/или код пацијената са чиниоцима ризика за које је
познато да узрокују недостатак витамина Б₁₂. У случају сумње на
недостатак витамина Б₁₂ као код анемије или неуропатије, потребно је
пратити нивое витамина Б₁₂ у серуму. Код пацијената са чиниоцима ризика
за недостатак витамина Б₁₂ могло би бити потребно периодично праћење
витамина Б₁₂. Терапија метформином треба се наставити све док се подноси
и није контраиндикована и док је одговарајућа корективна терапија за
недостатак витамина Б₁₂ предвиђена у складу са тренутним клиничким
смјерницама.
Метформин сам по себи не изазива хипогликемију, међутим треба бити
опрезан код комбинације са инсулином или другим оралним антидијабетицима
(као што су деривати сулфонилурее или меглитиниди).
Посебна упозорења о помоћним супстанцима
Лијек Metformin Alkaloid садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним
обољењем интолеранције на галактозу, недостатком Lapp лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију користити овај лијек.
Овај лијек садржи мање од 1mmol (23 mg) натријума по таблети, односно
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Не препоручује се истовремена употреба
Алкохол
Интоксикација алкохолом је повезана са повећаним ризиком од лактатне
ацидозе, посебно приликом гладовања, неухрањености или хепатичне
инсуфицијенције.
Контрастна средства која садрже јод
Примјена метформина се мора прекинути прије или за вријеме испитивања и
не смије се поново започети најмање 48 сати након испитивања под условом
да је функција бубрега поново процијењена и утврђено да је стабилна,
видјети дјелове 4.2 и 4.4.
Комбинације које захтијевају опрез приликом истовремене употребе
Неки љекови могу негативно да утичу на функцију бубрега што може
повећати ризик од настанка лактатне ацидозе, нпр. НСАИЛ, укључујући
селективне инхибиторе циклооксигеназе II (COX), ACE инхибиторе,
антагонисте ангиотензин II рецептора и диуретике, нарочито диуретике
Хенлеове петље. Када се користе или се почиње са употребом оваквих
љекова у комбинацији са метформином, неопходно је праћење функције
бубрега.
Љекови који имају интринзичну хипергликемијску активност (нпр.
глукокортикоиди (системска и локална примјена) и симпатикомиметици)
Може бити потребно чешће провјеравање концентрације глукозе у крви,
нарочито на почетку терапије. Уколико је неопходно, дозу метформина
треба прилагодити, током терапије другим лијеком, и након престанка
употребе тог лијека.
Органски транспортери катјона (OCT)
Метформин је супстрат за оба транспортера OCT 1 и OCT 2.
Ко-администрација метформина са:
- Инхибиторима ОСТ 1 (као што је верапамил), може смањити ефикасност
метформина.
- Индукторима ОСТ 1 (као што је рифампицин) може повећати
гастроинтестиналну ресорпцију и ефикасност метформина.
- Инхибиторима ОСТ 2 (као што су: циметидин, долутегравир, ранолазин,
триметоприм, вандетаниб, исавуконазол), може смањити бубрежну
елиминацију метформина и тако довести до повећања концентрације
метформина у плазми.
- Инхибиторима ОСТ 1 и ОСТ 2 (као што су кризотиниб, олапариб), може
промијенити ефикасност и бубрежну елиминацију метформина.
Стога се препоручује опрез, нарочито код пацијената са бубрежном
инсуфицијенцијом, када се ови љекови употребљавају истовремено са
метформином, јер се концентрација метформина у плазми може повећати.
Уколико је потребно, може се размотрити прилагођавање дозе метформина с
обзиром да ОСТ инхибитори/индуктори могу промијенити ефикасност
метформина.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Неконтролисана хипергликемија у периконцепцијској фази и током трудноће
повезана је са повећаним ризиком од појаве конгениталних поремећаја,
губитка трудноће, трудноћом индуковане хипертензије, прееклампсије и
губутка трудноће. Током трудноће важно је одржавати ниво глукозе у крви
што је могуће ближе нормалним вриједностима, како би се смањио ризик од
појаве штетних исхода повезаних са хипергликемијом мајке и њеног
дјетета.
Метформин пролази кроз плаценту са нивоима које могу бити високе као
концентрације код мајке.
Велика количина података о трудницама (више од 1000 изложених исхода) из
кохортног испитивања заснованог на регистру и објављеним подацима
метаанализа, клиничка испитивања и регистри не указују на повећани ризик
од конгениталних аномалија нити на фето/неонаталне токсичности након
излагања метформину у периконцентрацијској фази и/или током трудноће.
Постоје ограничени и нејасни докази о ефекту метформина на дуготрајни
исход тјелесне тежине дјеце изложене in utero. Чини се како метформин не
утиче на моторички и друштвени развој дјеце до 4 године изложене током
трудноће иако су подаци о дугорочним исходима ограничени.
Ако је клинички потребно, примјена метформина може се разматрати током
трудноће и у периконцепцијској фази као додатак или алтернатива
инсулину.
Дојење
Метформин се излучује у млијеко дојиље. Нијесу забиљежена нежељена
дејства код дојене новорођенчади/одојчади. Ипак, усљед ограничених
података, дојење се не препоручује током терапије метформином. Потребно
је одлучити да ли се треба дојење прекинути, узимајући у обзир важност
дојења и могућност ризика од појаве нежељених ефеката на дијете.
Плодност
Фертилитет код пацова мушког и женског пола није био промијењен у
случају примјене високих доза метформина, као што је 600 mg/kg/дан, што
је приближно три пута више од максималних дневно препоручених доза код
човека, рачунато према површини тијела.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Монотерапија метформином не изазива хипогликемију и самим тим нема
утицаја на способност управљања возилима или руковање машинама.
Међутим, пацијенте треба упозорити на ризик од хипогликемије уколико се
метформин примјењује у комбинацији са другим антидијабетицима (нпр.
дериватима сулфонилуреје, инсулином или меглитинидом).
4.8. Нежељена дејства
На почетку терапије, најчешћа нежељена дејства су: мучнина, повраћање,
дијареја, абдоминални бол и губитак апетита, која пролазе спонтано у
већини случајева. Да би се она спријечила, препоручује се узимање
метформина у 2 или 3 дневне дозе као и постепено повећање дозе.
Сљедећа нежељена дејства су могућа током терапије метформином.
Учесталост је дефинисана као:
веома често: ≥ 1/10;
често ≥ 1/100 и < 1/10;
повремено ≥ 1/1000 и < 1/100;
ријетко ≥ 1/10 000 и <1/1000
веома ријетко < 1/10 000
Унутар сваке групе учесталости, нежељена дејства су представљена
опадајућом озбиљношћу.
Поремећаји метаболизма и исхране
Често:
- Смањење/недостатак витамина Б₁₂ (видјети дио 4.4).
Веома ријетко:
- Лактатна ацидоза (видјети дио 4.4).
Поремећаји нервног система
Често:
- Поремећај чула укуса.
Гастроинтестинални поремећаји
Веома често:
- Гастроинтестинални поремећаји као што су мучнина, повраћање, дијареја,
абдоминални бол и губитак апетита. Ова нежељена дејства се јављају
најчешће током почетка терапије и пролазе спонтано у већини случајева.
Да би их избјегли, препоручује се узимање метформина у 2 или 3 дневне
дозе током или послије оброка. Постепено повећавање дозе може такође
побољшати гастроинтестиналну подношљивост.
Хепатобилијарни поремећаји
Веома ријетко:
- Изоловани случајеви поремећаја тестова функције јетре или хепатитиса
који пролази након искључења метформина из употребе.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Веома ријетко:
- Реакције коже као што је еритем, свраб, уртикарија.
Педијатријска популација
У објављеним подацима и подацима у постмаркетиншком периоду, као и у
контролисаним клиничким студијама са педијатријском популацијом узраста
од 10 до 16 година која је примила терапију током једне године, нежељена
дејства су била слична по природи и тежини као и она код одраслих.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Хипогликемија није примијећена при дозама метформин хидрохлорида до 85
g, иако је долазило до појаве лактатне ацидозе. Предозирање метформином
или придружени фактори ризика могу довести до појаве лактатне ацидозе.
Лактатна ацидоза је ургентно стање и мора се третирати у болници.
Најефикаснији метод за уклањање лaктата и метформина из организма је
хемодијализа.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: орални антидијабетици, деривати бигванидина
АТЦ код: A10BA02
Механизам дејства
Метформин је бигванидин са антихипергликемијским ефектом, снижава и
базалну и постпрандијалну глукозу у плазми. Не стимулише секрецију
инсулина, тако да не доводи до хипогликемије.
Метформин смањује базалну хиперинсулинемију, а у комбинацији са
инсулином смањује потребу за инсулином.
Метформин испољава свој антихипергликемијски ефекат путем вишеструких
механизама:
- метформин смањује производњу глукозе у јетри
- метформин олакшава улазак и искористивост глукозе у периферној ћелији
дјелимично повећавајући дјеловање инсулина
- метформин мијења кретање глукозе у цријевима повећава се унос из
циркулације, а смањује се ресорпција из хране. Додатни механизми који се
приписују цријевима укључују повећање ослобађања глукагона сличног
пептиду-1 (GLP-1) и смањење ресорпције жучне киселине. Метформин мијења
цријевни микробиом.
Метформин може побољшати липидни профил код особа са хиперлипидемијом.
Употреба метформина је у клиничким испитивањима била повезана или са
стабилном тјелесном масом или са умјереним губитком тјелесне масе.
Метформин је активатор аденозин монофосфат-протеин-киназе (AMPK) и
повећава капацитет транспорта свих типова мембранозних глукозних
транспортера (GLUTs).
Клиничка ефикасност
Проспективна рандомизована студија (UKPDS) је установила дугорочну
корист интензивне контроле гликемије код одраслих пацијената са
дијабетесом тип 2.
Анализа резултата гојазних пацијената који су били на терапији са
метформином, након изостанка резултата дијететских мјера, показала је:
- значајно смањење апсолутног ризика било које компликације везане за
дијабетес у групи која је примала метформин (29.8 догађаја на 1000
пацијената по години) у поређењу са групом која је била само на дијети
(43.3 догађаја на 1000 пацијената погодини), p=0.0023 и у односу на
комбиновану групу која је примала сулфонилурее и инсулин монотерапије
(40.1 догађаја на 1000 пацијената по години), p=0.0034;
- значајно смањење апсолутног ризика смртности везаног за дијабетес:
метформин 7.5 догађаја на 1000 пацијената по години, само дијета 12.7
догађаја на 1000 пацијената по години, p=0.017;
- значајно смањење апсолутног ризика од свеукупног морталитета:
метформин (13.5 догађаја на 1000 пацијената по години) у поређењу са
групом која је била само на дијети (20.6 догађаја на 1000 пацијената
по години), p=0.011, као и у поређењу са комбинованим групама
третираним сулфонилурее и инсулином монотерапије 18.9 догађаја на 1000
пацијената по години), p=0.021;
- значајно смањење апсолутног ризика од инфаркта миокарда: метформин 11
догађаја на 1000 пацијената по години, само дијета 18 догађаја на 1000
пацијената по години, p=0.01.
За употребу метформина као терапије другог избора, у комбинацији са
сулфонилурејом није се показала предност по питању клиничког исхода.
Код тип 1 дијабетеса примјењивана је комбинација метформина и инсулина
код одређених пацијената, али клиничка корист ове комбинације није
формално доказана.
Педијатријска популација
Контролисане клиничке студије у ограниченој педијатријској популацији
узраста од 10 до 16 година који су примали терапију током једне године
показале су сличан одговор контроле гликемије као и код одраслих.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Послије узимања оралне дозе метформин хидрохлорида максимална
концентрација у плазми (C_(max)) се достиже за око 2.5 сата (t_(max)).
Апсолутна биорасположивост таблета од 500 mg или 850 mg метформин
хидрохлорида износи приближно 50-60% код здравих особа. Послије оралне
дозе, нересорбована фракција излучена столицом износи 20-30%.
Послије оралне администрације, ресорпција метформина је сатурабилна и
непотпуна. Претпоставља се да фармакокинетика ресорпције метформина није
линеарна.
Током препорученог дозирања и интервала дозирања метформина, равнотежне
концентрације у плазми се постижу након 24 до 48 сати и обично су мање
од 1 µg/ml. У контролисаним клиничким студијама, максимална
концентрација метформина у плазми (C_(max)) није прешла 5 µg/ml, чак ни
при максималним дозама.
Храна смањује степен и благо одлаже ресорпције метформина. Послије
администрације дозе од 850 mg метформина, примијећено је смањење
максималне плазма концентрације за 40%, смањење за 25% вриједности ПИК-а
(површина испод криве) и продужење времена до постизања максималних
концентрација у плазми за 35 минута. Није позната клиничка релевантност
ових података.
Дистрибуција
Везивање за протеине плазме је занемарљиво. Метформин улази у
еритроците. ПИК у крви је нижи од ПИК-а у плазми и дешава се отприлике у
исто вријеме. Еритроцити вјероватно представљају секундарни простор
дистрибуције. Средњи волумен дистрибуције (Vd) се креће од 63 - 276 l.
Биотрансформација
Метформин се излучује непромијењен урином. Код људи нијесу
идентификовани метаболити.
Елиминација
Ренални клиренс метформина је > 400 ml/min, што указује да се метформин
елиминише гломеруларном филтрацијом и тубуларном секрецијом. Послије
оралне дозе терминално полувријеме елиминације је око 6.5 сати.
Са оштећеном функцијом бубрега, ренални клиренс се смањује
пропорционално са клиренсом креатинина тако да се полувријеме
елиминације продужава, што доводи до повећаних концентрација метформина
у плазми.
Карактеристике код специфичних група пацијената
Оштећење бубрежне функције
Доступни подаци код пацијената са умјереном бубрежном инсуфицијенцијом
су скромни и није могуће направити поуздану процјену системске
изложености метформину у овој подгрупи у односу на пацијенте са
нормалном функцијом бубрега. Према томе, прилагођавање дозе потребно је
извршити након разматрања односа клиничке ефикасности и подношљивости
(видјети дио 4.2).
Педијатријска популација
Студија са појединачном дозом: послије појединачне дозе од 500 mg
метформин хидрохлорида, педијатријски пацијенти су показали сличан
фармакокинетички профил као и код здравих одраслих особа.
Студија поновљених доза: подаци су ограничени на једну студију. Послије
понављања доза од 500 mg 2 пута дневно током 7 дана код педијатријских
пацијената ПИК плазма концентрације (C_(max)) и системска изложеност
(ПИК_(0-t)) смањили су се за око 33% односно 40% у односу на одрасле са
дијабетесом који су примјењивали поновљене дозе од 500 mg два пута
дневно током 14 дана. Пошто су дозе индивидуално титриране на основу
контроле гликемије, ово је од ограниченог клиничког значаја.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклинички подаци засновани на конвенционалним студијама безбједносне
фармакологије, токсичности при поновљеним дозама, генотоксичности,
канцерогеног потенцијала и репродуктивне токсичности не указују на
посебну опасност за људе.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Језгро таблете:
Повидон К30
Натријум скроб гликолат, тип А
Магнезијум стеарат
Филм облога таблете (Opadry II White OY-LS-28908):
Титан диоксид
Лактоза монохидрат
Хипромелоза
Макрогол 4000
6.2. Инкомпатибилности
Није примјенљиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) годинe.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање је PVC/Al блистер који садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 3
блистера са по 10 филм таблета (укупно 30 филм таблета) и Упутство за
лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Светлане Кане Радевић 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Мetformin Alkaloid , филм таблета, 500 mg, блистер, 30 филм таблета:
2030/25/1412 - 2187
Мetformin Alkaloid , филм таблета, 850 mg, блистер, 30 филм таблета:
2030/25/1413 - 2188
Мetformin Alkaloid , филм таблета, 1000 mg, блистер, 30 филм таблета:
2030/25/1414 - 2189
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
21.03.2025. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Март, 2025. године