Metfogamma uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Metfogamma^(®) 500, film tableta, 500 mg, |
| |
| blister, 3x10 film tableta |
| |
| Metfogamma^(®) 500, film tableta, 500 mg, |
| |
| blister, 12x10 film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH, 84529 |
| | Tittmoning, Göllstraβe 1, Njemačka i/ili |
| | |
| | C.P.M. ContractPharma GmbH&Co.KG, Frühlingstrasse 7, |
| | 83620 Feldkirchen-Westerham, Njemačka |
| | |
| | za |
| | |
| | Wörwag Pharma GmbH&Co.KG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Calwer Straße 7, 71034 Böblingen, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Wörwag Pharma GmbH&Co.KG, Böblingen, Njemačka-Dio |
| | stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Karađorđeva 4, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Metfogamma 500, film tableta, 500 mg
INN: Metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna Metfogamma 500 film tableta sadrži 500 mg metformin hidrohlorida
(Ph.Eur.) što odgovara 389.9 mg metformina
Za listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Metfogamma 500 mg : bijela, glatka, okrugla film tableta.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija diabetes mellitus tip 2 kod odraslih, naročito kod gojaznih
pacijenata kod kojih se primjenom dijetetskih mjera i fizičke aktivnosti
nije mogla postići adekvatna kontrola nivoa šećera u krvi.
- Kod odraslih, lijek Metfogamma 500 se može primjenjivati kao
monoterapija, ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili
sa insulinom.
- Kod djece iznad deset godina starosti i adolescenata, Metfogamma 500
film tablete se mogu koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa
insulinom.
Kod odraslih gojaznih pacijenata sa diabetes mellitus tip 2, poslije
neuspjeha dijetetskih mjera, primjenom metformin hidrohlorida, kao
lijekom prvog izbora, dokazano je smanjenje učestalosti komplikacija
izazvanih ovom bolešću (vidjeti dio 5.1.).
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli:
Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima
Početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida, dva do tri
puta dnevno, uz obroke ili poslije njih.
Poslije 10 do 15 dana terapije, doziranje treba podesiti u zavisnosti od
izmjerene koncentracije šećera u krvi. Postepeno povećavanje doze
djeluje pozitivno i na gastrointestinalnu podnošljivost lijeka.
Kod pacijenata koji primaju visoke doze metformin hidrohlorida (2 do 3 g
dnevno), moguće je zamijeniti dvije Metfogamma 500 film tablete jednom
Metfogamma 1000 film tabletom. Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi
3 g metformin hidrohlorida, podijeljena na 3 pojedinačne doze.
Pri prelasku sa nekog drugog oralnog antidijabetika na metformin,
potrebno je najprije prekinuti sa primjenom prethodnog lijeka, a zatim
početi terapiju metforminom uz gore navedeno doziranje.
Kombinacija sa insulinom
Metformin hidrohlorid i insulin mogu se kombinovati da bi se ostvarila
bolja kontrola nivoa šećera u krvi. Metformin hidrohlorid se primjenjuje
u uobičajenoj početnoj dozi od 1 film tablete (koja sadrži 500 mg ili
850 mg metformin hidrohlorida), 2 do 3 puta dnevno, dok se doza insulina
podešava prema izmjerenim vrijednostima šećera u krvi.
Stariji pacijenti
Usljed postojanja mogućnosti smanjenja bubrežne funkcije kod starijih
pacijenata, doziranje metformin hidrohlorida bi trebalo podesiti upravo
na osnovu bubrežne funkcije. Iz tog razloga neophodna je redovna
kontrola bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4.).
Pacijenti sa ograničenom bubrežnom funkcijom
Metformin može da se koristi kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
bubrega, faza 3a (klirens kreatinina [CrCl] 45- 59 ml / min ili
procijenjena stopa glomerularne filtracije [GFR] 45 -59 ml / min /
1.73m²) samo u odsustvu drugih uslova koji mogu da povećaju rizik od
laktatne acidoze i sa sljedećim korekcijama doza:
Početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida, jednom dnevno.
Maksimalna doza je 1000 mg dnevno, dato kao 2 podijeljene doze. Bubrežnu
funkciju treba pažljivo pratiti (svakih 3-6 mjeseci).
Ako klirens kreatinina (CrCl) ili glomerularna filtracija (GFR) značajno
padnu < 45 ml/min ili < 45 ml/min/1.73m², terapiju metforminom treba
odmah prekinuti.
Pedijatrijska populacija
Monoterapija i kombinacija sa insulinom
- Metfogamma se smije koristiti kod djece iznad 10 godina starosti i
adolescenata.
- Uobičajena početna doza je jedna tableta od 500 mg ili 850 mg, jednom
dnevno, data za vrijeme ili poslije obroka.
- Poslije 10 do 15 dana doza bi trebalo da bude podešena na osnovu nivoa
glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza za
metformin hidrohlorid je 2 g dnevno, uzeta kao 2 ili 3 podijeljene
doze.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na metformin ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- dijabetična ketoacidoza ili dijabetična prekoma
- umjerena (faza 3b) i teška oštećenja bubrega ili bubrežna disfunkcija
(CrCl < 45 ml/min ili eGFR < 45 ml/min/1.73m²)
- akutna stanja koja mogu dovesti do oštećenja bubrežne funkcije npr.:
dehidratacija, teške infekcije, šok
- akutna ili pogoršana hronična stanja koja mogu dovesti do tkivne
hipoksije, kao što su srčana ili respiratorna insuficijencija, svjež
infarkt miokarda, šok
- insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+-----------------------------------------------------------------------+
| Laktatna acidoza: |
| |
| Laktatna acidoza je jedna rijetka, ali ozbiljna (visoki stepen |
| mortaliteta u odsustvu brzog liječenja), metabolička komplikaciji |
| koja može biti prouzrokovana akumulacijom metformina. Do sada |
| zabilježeni slučajevi pojave laktatne acidoze kod pacijenata |
| liječenih metforminom, odnosili su se prije svega na dijabetičare sa |
| teškom bubrežnom insuficijencijom ili sa akutnim pogoršanjem bubrežne |
| funkcije. Poseban oprez treba obratiti na situacije gdje bubrežna |
| funkcija može postati poremećena, na primjer u slučaju dehidratacije |
| (ozbiljna dijareja ili povraćanje), ili pri započinjanju |
| antihipertenzivne terapije ili terapije diureticima i kada se |
| započinje terapija sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima |
| (NSAIL). U navedenim akutnim stanjima, terapiju metforminom treba |
| privremeno prekinuti. |
| |
| Treba uzeti u obzir i druge udružene faktore rizika da bi se izbjegla |
| laktatna acidoza, kao što su loše regulisan |
| |
| dijabetes, ketonemija, gladovanje, prekomjerno konzumiranje alkohola, |
| insuficijencija jetre i sva stanja koja su praćena hipoksijom (kao |
| što je dekompenzovana srčana insuficijencija, akutni infarkt |
| miokarda) (vidjeti dio 4.3.). |
| |
| Rizik od laktatne acidoze mora se uzeti u obzir u slučaju pojave |
| nespecifičnih znakova, kao što su grčevi mišića, digestivni |
| poremećaji kao što je abdominalni bol, i teška astenija. Pacijente |
| treba uputiti da odmah obavijeste o pojavi ovih znakova svog ljekara, |
| posebno ako su ranije imali dobru toleranciju na metformin. Primjenu |
| metformina treba prekinuti, bar privremeno, dok se situacija ne |
| razjasni. Ponovno uvođenje metformina se može razmatrati uzimajući u |
| obzir odnos korist/rizik na individualnoj osnovi, kao i funkciju |
| bubrega. |
| |
| Dijagnoza: |
| |
| Laktatna acidoza se manifestuje acidotičnom dispnejom, abdominalnim |
| tegobama i hipotermijom, a zatim nastaje koma. Laboratorijski |
| parametri značajni za dijagnozu su: snižena pH vrijednost krvi, |
| koncentracija laktata u plazmi veća od 5 mmol/l, povećanje anjonskih |
| praznina i odnosa laktat/piruvat. Ukoliko postoji sumnja na pojavu |
| acidoze, potrebno je prekinuti davanje metformin hidrohlorida i |
| pacijenta hitno uputiti na bolničko liječenje (vidjeti dio 4.9.). |
| |
| Ljekar treba da upozori pacijenta na rizik i simptome laktatne |
| acidoze. |
+-----------------------------------------------------------------------+
Bubrežna funkcija
Pošto se metformin izlučuje preko bubrega, prije početka i tokom
liječenja potrebno je u redovnim vremenskim intervalima sprovoditi
kontrolu nivoa kreatinina u serumu (nivo kreatinina u serumu se može
procijeniti pomoću Cockcroft-Gault formule) ili bi eGFR (glomerularna
filtracija) trebala biti određena prije započinjanja i redovno tokom
terapije:
- najmanje jedan put godišnje kod pacijenata sa normalnom bubrežnom
funkcijom,
- najmanje dva do četiri puta godišnje kod pacijenata čiji je nivo
kreatinina u serumu na donjoj granici normalnog opsega, kao i kod
starijih pacijenata.
U slučaju klirensa kreatinina (CrCl) < 45 ml/min (eGFR < 45
ml/min/1.73m²), metformin je kontraindikovan (vidjeti dio 4.3.).
Smanjena bubrežna funkcija kod starijih pacijenata je česta i bez
simptoma. Potreban je poseban oprez u situacijama kada može doći do
smanjene bubrežne funkcije (npr.u slučaju dehidracije, ili pred početak
liječenja antihipertenzivnim ljekovima, diureticima ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima).
U ovim slučajevima, preporučuje se provjera bubrežne funkcije prije
uzimanja terapije.
Srčana funkcija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom su izloženi riziku od hipoksije i
bubrežne insuficijencije. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom
insuficijencijom rada srca, metformin može da se koristi uz redovno
praćenje srčane i bubrežne funkcije. Za pacijente sa akutnom i
nestabilnom srčanom insuficijencijom, metformin je kontraindikovan
(vidjeti dio 4.3).
Primjena kontrastnih sredstava koja sadrže jod
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava koja sadrže jod kod
radioloških ispitivanja može dovesti do pojave bubrežne insuficijencije.
Ovo može dovesti do akumulacije metformina i povećanja rizika od
laktatne acidoze. Kod pacijenata sa eGFR > 60 ml/min/1.73m², primjenu
metformina bi trebalo prekinuti prije, za vrijeme i do 48 časova poslije
ispitivanja. Liječenje se može nastaviti tek pošto se ispitivanjem
utvrdi da bubrežna funkcija nije dodatno narušena (vidjeti dio 4.5.).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR između 45 i 60
ml/min/1.73m²), treba prekinuti terapiju metforminom 48 časova prije
uzimanja kontrastnih sredstava koja sadrže jod i ne smije se nastaviti
prije isteka 48 časova i tek nakon što se ispitivanjem utvrdi da
bubrežna funkcija nije dodatno narušena (vidjeti dio 4.5.).
Hirurški zahvati
Liječenje metformin hidrohloridom trebalo bi prekinuti 48 časova prije
hirurških zahvata pod opštom, spinalnom ili periduralnom anestezijom.
Nastavak terapije bi trebalo sprovesti 48 časova poslije zahvata tj. po
početku oralne ishrane i obezbjeđenju normalne bubrežne funkcije.
Pedijatrijska populacija
Dijagnoza diabetes mellitus tip II treba biti potvrđena prije nego što
se počne terapija sa metforminom.
Nije otkriven uticaj metformin hidrohlorida na rast i pubertet prilikom
kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od jedne godine, ali podaci
tokom duže primjene u ovoj populaciji nisu dostupni. Stoga se
preporučuje pažljivo praćenje efekata metformin hidrohlorida na ove
parametre, naročito kod djece u pubertetu.
Djeca uzrasta od 10-12 godina
Samo 15 ispitanika starosti 10-12 godina je bilo uključeno u
kontrolisane studije sprovedene na djeci i adolescentima. Iako se
efikasnost i bezbjednost metformin hidrohlorida kod ove djece nije
razlikovala od efikasnosti i bezbjednosti kod starije djece i
adolescenata, preporučuje se poseban oprez kada se lijek propisuje djeci
između 10 i 12 godina.
Ostale mjere predostrožnosti
- svi pacijenti treba da nastave svoju dijetu, pri čemu treba da vode
računa o adekvatno raspoređenom unosu ugljenih hidrata tokom dana.
Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom redukcionom dijetom.
- potrebno je redovno sprovoditi rutinske laboratorijske kontrole u
cilju praćenja diabetes mellitus
- sam metformin hidrohlorid ne dovodi do hipoglikemije, ali je potreban
oprez kod njegovog kombinovanja sa insulinom ili drugim oralnim
antidijabeticima (npr. preparatima sulfonilureje ili meglitinidima).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kombinacije koje se ne preporučuju
Alkohol
Kod akutne intoksikacije alkoholom postoji povećana opasnost od pojave
laktatne acidoze, prije svega u kombinaciji sa:
- gladovanjem ili deficijentnom ishranom,
- insuficijencijom jetre.
Konzumiranje alkohola i ljekova koji sadrže alkohol treba izbjegavati
tokom terapije.
Kontrastna sredstva koja sadrže jod
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava koja sadrže jod može
dovesti do pojave bubrežne insuficijencije, a time i akumulacije
metformina, usljed čega postoji povećan rizik od nastanka laktatne
acidoze.
Kod pacijenata sa eGFR > 60 ml/min/1.73m², primjenu metformina bi
trebalo prekinuti prije, za vrijeme i do 48 časova poslije ispitivanja.
Liječenje se može nastaviti tek pošto se ispitivanjem utvrdi da bubrežna
funkcija nije dodatno narušena (vidjeti dio 4.4.).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR između 45 i 60
ml/min/1.73m²), treba prekinuti terapiju metforminom 48 časova prije
uzimanja kontrastnih sredstava koja sadrže jod i ne smije se nastaviti
prije isteka 48 časova i tek nakon što se ispitivanjem utvrdi da
bubrežna funkcija nije dodatno narušena.
Kombinacije kod kojih su potrebne posebne mjere opreza
Glukokortikoidi (sistemska i lokalna primjena), beta-2-agonisti i
diuretici imaju hiperglikemijsku aktivnost.
Potrebno je češće kontrolisati nivo šećera u krvi, posebno na početku
liječenja. Ukoliko je neophodno, treba vršiti podešavanje doze
antidijabetika tokom liječenja sa drugim ljekovima, kao i poslije
njihovog obustavljanja.
Diuretici
Oni mogu povećati rizik od laktatne acidoze usljed njihovog potencijala
da smanjuju bubrežnu aktivnost.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nekontrolisani dijabetes tokom trudnoće (gestacioni ili trajni) je
udružen sa povećanim rizikom od pojave kongenitalnih abnormalnosti i
perinatalne smrtnosti.
Ograničena količina podataka upotrebe metformin hidrohlorida kod
trudnica ne ukazuje na povećan rizik od kongenitalnih abnormalnosti.
Kod ispitivanja na životinjama nije bilo nikakvih nagovještaja štetnih
dejstava na trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj ili postnatalni
razvoj (vidjeti dio 5.3.).
Pacijentkinje sa dijabetesom koje su trudne ili bi željele da zatrudne
ne bi trebalo liječiti metformin hidrohloridom. Kod njih bi trebalo
održavati nivo šećera u krvi oko normalnog nivoa insulinom, kako bi se
smanjio rizik od pojave fetalnih malformacija, koje mogu nastati kao
posljedica povećanih vrijednosti šećera u krvi.
Dojenje
Metformin se izlučuje u ljudsko mlijeko. Nisu primijećeni neželjeni
efekti kod novorođenčadi / male djece koja su dojena. Međutim, kako su
dostupni samo ograničeni podaci, dojenje se ne preporučuje tokom
liječenja metforminom. Prilikom donošenja odluke o tome da li prekinuti
sa dojenjem, treba uzeti u obzir koristi od dojenja i potencijalni rizik
od negativnih efekata na dijete.
Plodnost
Plodnost mužjaka ili ženki pacova je ostala nepromijenjena kada je
primjenjivan metformin pri dozama od 600 mg/kg/dan, što je približno tri
puta više od maksimalne preporučene dnevne doze za ljude na osnovu
poređenja tjelesne površine.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Monoterapija metformin hidrohloridom ne dovodi do hipoglikemije, pa
prema tome nema nikakvog dejstva na sposobnost upravljanja motornim
vozilima ili mašinama.
Međutim, pacijente treba obavijestiti da kod kombinovanja metformin
hidrohlorida sa drugim antidijabeticima (preparati sulfonilureje,
insulina ili meglitinida), postoji rizik od pojave hipoglikemije.
4.8. Neželjena dejstva
Tokom početka terapije, najčešće neželjene reakcije su mučnina,
povraćanje, proliv, bolovi u stomaku i gubitak apetita koji u većini
slučajeva prestaju spontano. Da bismo ih spriječili, preporučuje se
uzimanje metformina u 2 ili 3 dnevne doze i nakon toga postepeno
povećanje doza.
Sljedeće neželjene reakcije se mogu javiti tokom terapije metforminom.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često
(≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1 000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i
<1/1 000), veoma rijetko (<1/10 000).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene
redosljedom smanjenja ozbiljnosti.
Poremećaji metabolizma i ishrane:
Veoma rijetko:
- laktatna acidoza ( videti dio 4.4.).
- tokom dugotrajnog liječenja metforminom kod pacijenata se može javiti
smanjena apsorpcija vitamina B12, kao i smanjenje njegove
koncentracije u serumu. Uzimanje u obzir ovakve etiologije se
preporučuje kod pacijenata sa megaloblastnom anemijom.
Poremećaji na nivou nervnog sistema
Često:
- poremećaji čula ukusa
Gastrointestinalni poremećaji:
Veoma često:
- mučnina, povraćanje, proliv, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova
neželjena dejstva se javljaju uglavnom u početku liječenja i u većini
slučajeva se povlače spontano. Da bi se spriječila pojava ovih
simptoma preporučuje se uzimanje metformina podijeljeno u 2 do 3
pojedinačne doze tokom ili poslije obroka. Postepeno povećavanje doze
može takođe poboljšati gastrointestinalnu toleranciju.
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko:
- izolovani slučajevi abnormalnih vrijednosti testova funkcije jetre ili
hepatitis koji se povlače nakon prekida terapije metforminom.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
Veoma rijetko:
- reakcije kože kao što su eritem, svrab i urtikarija
Pedijatrijska populacija
U objavljenim i post marketinškim podacima kao i u kontrolisanim
kliničkim studijama u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji uzrasta
10-16 godina tretiranih tokom 1 godine, prijavljivanje neželjenih
dejstava je bilo slično po prirodi i težini u odnosu na ona prijavljena
kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS) :
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
tel: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Hipoglikemija nije uočena kod doza metformin hidrohlorida do 85 g, iako
pod ovim okolnostima dolazi do pojave laktatne acidoze. Značajnije
predoziranje i postojanja udruženih faktora rizika mogu dovesti do
pojave laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno medicinsko stanje
koje zahtijeva liječenje u bolnici.
Hemodijaliza je najefikasniji metod eliminacije laktata i metformina iz
organizma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za snižavanje nivoa glukoze u krvi.
Bigvanidi
ATC kod: A10BA02
Mehanizam djelovanja
Metformin pripada grupi bigvanidina koji imaju hipoglikemijsko dejstvo.
Dovodi do snižavanja bazalnog i postprandijalnog nivoa šećera u krvi. Ne
stimuliše sekreciju insulina, pa ne dovodi do pojave hipoglikemije.
Dejstvo metformina se zasniva na 3 mehanizma djelovanja:
1. smanjuje produkciju glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize,
2. u mišiću, povećavajući osjetljivost tkiva na insulin, poboljšava
preuzimanje i iskori glukoze na periferiji,
3. inhibiše gastrointestinalnu resorpciju glukoze.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena i povećava
transportni kapacitet svih do sada poznatih membranskih transportnih
proteina (GLUT).
Farmakodinamski efekti
U kliničkim studijama, upotreba metformina je bila povezana ili sa
stabilnom tjelesnom masom ili određenim gubitkom tjelesne mase.
Kod ljudi, nezavisno od njegovog djelovanja na glikemiju, metformin ima
povoljno dejstvo na metabolizam lipida. Ovo je dokazano kod terapijskih
doza lijeka u kontolisanim kliničkim studijama srednjeg ili dugog
trajanja. Metformin dovodi do sniženja nivoa ukupnog holesterola, LDL
holesterola i triglicerida.
Klinička efikasnost
U okviru jednog prospektivnog, randomiziranog ispitivanja (UKPDS)
dokazana je dugotrajna korist od intenzivne regulacije nivoa šećera u
krvi kod dijabetičara sa diabetes mellitus tip 2.
Analizom rezultata kod gojaznih pacijenata koji su poslije neuspjeha
dijetetskih mjera liječeni metforminom,
došlo se do sljedećih zaključaka:
- značajno je smanjen rizik svih komplikacija izazvanih dijabetesom u
grupi pacijenata liječenih samo metforminom (29,8 događaja/1000
pacijenata godišnje) u odnosu na liječenje samo dijetom (43,3
događaja/1000 pacijenata godišnje), p=0,0023, kao i u odnosu na grupe
pacijenata liječene preparatima sulfonilureje ili samo insulinom(40,1
događaj/1000 pacijenata godišnje), p=0,0034;
- značajno je smanjen apsolutni rizik mortaliteta uslovljen dijabetesom:
metformin 7,5 događaja/1000 pacijenata godišnje, u odnosu na dijetu:
12,7 događaja/1000 pacijenata godišnje, p=0,017;
- značajno je smanjen rizik za cjelokupni mortalitet:metformin 13,5
događaja/1000 pacijenata godišnje u odnosu samo na dijetu 20,6
događaja/1000 pacijenata godišnje (p=0,011) i u odnosu na grupe
pacijenata lječene sulfonilurejom i samo insulinom 18,9 događaja/1000
pacijenata godišnje (p=0,021);
- značajno je smanjen rizik od pojave infarkta miokarda:
metformin 11 događaja/1000 pacijenata godišnje, samo dijeta: 18
događaja/1000 pacijenata godišnje (p=0,01).
Primjena metformina kao dodatnog lijeka uz sulfonilureju sa aspekta
kliničkih rezultata, nije pokazala bilo kakvu prednost.
Kod odabranih pacijenata sa diabetes mellitus tip 1, primijenjena je
kombinacija metformina i insulina, ali nisu se pokazale kliničke
prednosti ove kombinacije.
Pedijatrijska populacija
Kontrolisane jednogodišnje-kliničke studije na ograničenom broju
pedijatrijske populacije starosti od 10 do 16 godina dale su slične
rezultate u kontroli glikemije kao kod odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne doze metformin hidrohlorida, maksimalna koncentracija
(C_(max)) postiže se poslije 2,5 časa (T_(max)). Apsolutna
bioraspoloživost film tablete od 500 mg ili 850 mg metformin
hidrohlorida iznosi, kod zdravih ispitanika, oko 50-60%. Poslije oralne
doze, neresorbovana i stolicom izlučena frakcija iznosi 20-30%.
Poslije oralne primjene, resorpcija metformin hidrohlorida je nepotpuna
i pokazuje karakter zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika
resorpcije metformina nije linearna.
Kod preporučenog doziranja i uobičajenih intervala primjene, ravnotežno
dinamsko stanje koncentracije u plazmi postiže se u okviru 24 do 48
časova i opšte uzevši iznosi manje od 1µg/ml. U kontrolisanim kliničkim
studijama, maksimalne koncentracije metformina u plazmi (C_(max) ), čak
i pri maksimalnom doziranju, nisu prelazile 5 µg/ml. Uzimanje hrane
smanjuje resorpciju metformina i neznatno je usporava. Poslije primjene
jednokratne doze od 850 mg metformin hidrohlorida, zapažena je 40% manja
maksimalna koncentracija u
plazmi, smanjenje PIK (površina ispod krive) za 25% i produžetak vremena
do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (T_(max)) za oko 35
minuta. Klinička relevantnost ovih podata nije poznata.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin prelazi u
eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je manja nego u plazmi i
uspostavlja se približno u isto vrijeme. Crvene krvne ćelije vjerovatno
predstavljaju sekundarni odjeljak distribucije. Srednji volumen
distribucije (V_(d) ) oscilira između 63 i 276 l.
Metabolizam
Metformin se u nepromijenjenom obliku izlučuje mokraćom. Kod ljudi nisu
identifikovani bilo kakvi produkti razgradnje.
Eliminacija
Renalni klirens metformina iznosi >400 ml/min, što znači da se metformin
izlučuje putem glomerularne filtracije i tubularne sekrecije. Posilje
jednokratne oralne doze, poluvrijeme eliminacije iznosi oko 6,5 časova.
Kod ograničene bubrežne funkcije, renalni klirens opada proporcionalno
sa klirensom kreatinina, tako da poluvrijeme eliminacije biva produženo,
a koncentracija metformina u plazmi raste.
Karakteristike specifičnih grupa pacijenata
Bubrežno oštećenje
Raspoloživi podaci pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom su
oskudni i nema pouzdanih procjena sistemskog izlaganja metforminu u ovoj
podgrupi u odnosu na subjekte sa normalnom funkcijom bubrega. Stoga,
prilagođavanje doze treba da bude u skladu sa kliničkom efikasnosti /
podnošljivosti (vidjeti dio 4.2.).
Pedijatrijska populacija
Studija nakon jednokratne primjene:
Nakon primjene pojedinačne doze metformin hidrohlorida od 500 mg,
pedijatrijski pacijenti pokazuju sličan
farmakokinetički profil kao kod zdravih odraslih osoba.
Studije nakon višekratne primjene:
Podaci su svedeni na jednu studiju. Poslije ponovljenih doza od 500 mg
dva puta dnevno u toku 7 dana kod pedijatrijskih pacijenata maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) i sistemska izloženost (PIK) su
redukovane približno 33% i 40%, u odnosu na odrasle dijabetičare koji su
primali ponovljene doze od 500 mg dva puta dnevno tokom 14 dana. Pošto
se doza individualno titrira na osnovu nivoa glukoze u krvi, ovo je od
ograničenog kliničkog značaja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Prema pretkliničkim podacima, na osnovu konvencionalnih ispitivanja, u
pogledu farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza,
genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne postoji posebna opasnost po ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete: natrijum skrobglikolat; silicijum dioksid koloidni,
bezvodni; kukuruzni skrob; povidon
(K 30); magnezijum stearat.
Sastav filma: hipromeloza; propilenglikol; makrogol 6000; titan dioksid
(E171), talk.
6.2. Inkompatibilnost
Nisu poznate.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
30 film tableta, blister (PVC/PVDC-aluminijum), 3x10 film tableta.
120 film tableta, blister (PVC/PVDC-aluminijum), 12x10 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Wörwag Pharma GmbH&Co.KG, Böblingen, Njemačka-Dio stranog društva,
Podgorica
Karađorđeva 4, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Metfogamma® 500, film tableta, 500mg, blister, 30 film tableta:
2030/14/525 – 3837
Metfogamma® 500, film tableta, 500mg, blister, 120 film tableta:
2030/14/526 - 3838
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Metfogamma® 500, film tableta, 500mg, blister, 30 film tableta:
17.12.2014. godine
Metfogamma® 500, film tableta, 500mg, blister, 120 film tableta:
17.12.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2014.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Metfogamma^(®) 500, film tableta, 500 mg, |
| |
| blister, 3x10 film tableta |
| |
| Metfogamma^(®) 500, film tableta, 500 mg, |
| |
| blister, 12x10 film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH, 84529 |
| | Tittmoning, Göllstraβe 1, Njemačka i/ili |
| | |
| | C.P.M. ContractPharma GmbH&Co.KG, Frühlingstrasse 7, |
| | 83620 Feldkirchen-Westerham, Njemačka |
| | |
| | za |
| | |
| | Wörwag Pharma GmbH&Co.KG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Calwer Straße 7, 71034 Böblingen, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Wörwag Pharma GmbH&Co.KG, Böblingen, Njemačka-Dio |
| | stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Karađorđeva 4, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Metfogamma 500, film tableta, 500 mg
INN: Metformin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna Metfogamma 500 film tableta sadrži 500 mg metformin hidrohlorida
(Ph.Eur.) što odgovara 389.9 mg metformina
Za listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Metfogamma 500 mg : bijela, glatka, okrugla film tableta.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija diabetes mellitus tip 2 kod odraslih, naročito kod gojaznih
pacijenata kod kojih se primjenom dijetetskih mjera i fizičke aktivnosti
nije mogla postići adekvatna kontrola nivoa šećera u krvi.
- Kod odraslih, lijek Metfogamma 500 se može primjenjivati kao
monoterapija, ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili
sa insulinom.
- Kod djece iznad deset godina starosti i adolescenata, Metfogamma 500
film tablete se mogu koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa
insulinom.
Kod odraslih gojaznih pacijenata sa diabetes mellitus tip 2, poslije
neuspjeha dijetetskih mjera, primjenom metformin hidrohlorida, kao
lijekom prvog izbora, dokazano je smanjenje učestalosti komplikacija
izazvanih ovom bolešću (vidjeti dio 5.1.).
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli:
Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima
Početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida, dva do tri
puta dnevno, uz obroke ili poslije njih.
Poslije 10 do 15 dana terapije, doziranje treba podesiti u zavisnosti od
izmjerene koncentracije šećera u krvi. Postepeno povećavanje doze
djeluje pozitivno i na gastrointestinalnu podnošljivost lijeka.
Kod pacijenata koji primaju visoke doze metformin hidrohlorida (2 do 3 g
dnevno), moguće je zamijeniti dvije Metfogamma 500 film tablete jednom
Metfogamma 1000 film tabletom. Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi
3 g metformin hidrohlorida, podijeljena na 3 pojedinačne doze.
Pri prelasku sa nekog drugog oralnog antidijabetika na metformin,
potrebno je najprije prekinuti sa primjenom prethodnog lijeka, a zatim
početi terapiju metforminom uz gore navedeno doziranje.
Kombinacija sa insulinom
Metformin hidrohlorid i insulin mogu se kombinovati da bi se ostvarila
bolja kontrola nivoa šećera u krvi. Metformin hidrohlorid se primjenjuje
u uobičajenoj početnoj dozi od 1 film tablete (koja sadrži 500 mg ili
850 mg metformin hidrohlorida), 2 do 3 puta dnevno, dok se doza insulina
podešava prema izmjerenim vrijednostima šećera u krvi.
Stariji pacijenti
Usljed postojanja mogućnosti smanjenja bubrežne funkcije kod starijih
pacijenata, doziranje metformin hidrohlorida bi trebalo podesiti upravo
na osnovu bubrežne funkcije. Iz tog razloga neophodna je redovna
kontrola bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4.).
Pacijenti sa ograničenom bubrežnom funkcijom
Metformin može da se koristi kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
bubrega, faza 3a (klirens kreatinina [CrCl] 45- 59 ml / min ili
procijenjena stopa glomerularne filtracije [GFR] 45 -59 ml / min /
1.73m²) samo u odsustvu drugih uslova koji mogu da povećaju rizik od
laktatne acidoze i sa sljedećim korekcijama doza:
Početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida, jednom dnevno.
Maksimalna doza je 1000 mg dnevno, dato kao 2 podijeljene doze. Bubrežnu
funkciju treba pažljivo pratiti (svakih 3-6 mjeseci).
Ako klirens kreatinina (CrCl) ili glomerularna filtracija (GFR) značajno
padnu < 45 ml/min ili < 45 ml/min/1.73m², terapiju metforminom treba
odmah prekinuti.
Pedijatrijska populacija
Monoterapija i kombinacija sa insulinom
- Metfogamma se smije koristiti kod djece iznad 10 godina starosti i
adolescenata.
- Uobičajena početna doza je jedna tableta od 500 mg ili 850 mg, jednom
dnevno, data za vrijeme ili poslije obroka.
- Poslije 10 do 15 dana doza bi trebalo da bude podešena na osnovu nivoa
glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati
gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza za
metformin hidrohlorid je 2 g dnevno, uzeta kao 2 ili 3 podijeljene
doze.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na metformin ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- dijabetična ketoacidoza ili dijabetična prekoma
- umjerena (faza 3b) i teška oštećenja bubrega ili bubrežna disfunkcija
(CrCl < 45 ml/min ili eGFR < 45 ml/min/1.73m²)
- akutna stanja koja mogu dovesti do oštećenja bubrežne funkcije npr.:
dehidratacija, teške infekcije, šok
- akutna ili pogoršana hronična stanja koja mogu dovesti do tkivne
hipoksije, kao što su srčana ili respiratorna insuficijencija, svjež
infarkt miokarda, šok
- insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+-----------------------------------------------------------------------+
| Laktatna acidoza: |
| |
| Laktatna acidoza je jedna rijetka, ali ozbiljna (visoki stepen |
| mortaliteta u odsustvu brzog liječenja), metabolička komplikaciji |
| koja može biti prouzrokovana akumulacijom metformina. Do sada |
| zabilježeni slučajevi pojave laktatne acidoze kod pacijenata |
| liječenih metforminom, odnosili su se prije svega na dijabetičare sa |
| teškom bubrežnom insuficijencijom ili sa akutnim pogoršanjem bubrežne |
| funkcije. Poseban oprez treba obratiti na situacije gdje bubrežna |
| funkcija može postati poremećena, na primjer u slučaju dehidratacije |
| (ozbiljna dijareja ili povraćanje), ili pri započinjanju |
| antihipertenzivne terapije ili terapije diureticima i kada se |
| započinje terapija sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima |
| (NSAIL). U navedenim akutnim stanjima, terapiju metforminom treba |
| privremeno prekinuti. |
| |
| Treba uzeti u obzir i druge udružene faktore rizika da bi se izbjegla |
| laktatna acidoza, kao što su loše regulisan |
| |
| dijabetes, ketonemija, gladovanje, prekomjerno konzumiranje alkohola, |
| insuficijencija jetre i sva stanja koja su praćena hipoksijom (kao |
| što je dekompenzovana srčana insuficijencija, akutni infarkt |
| miokarda) (vidjeti dio 4.3.). |
| |
| Rizik od laktatne acidoze mora se uzeti u obzir u slučaju pojave |
| nespecifičnih znakova, kao što su grčevi mišića, digestivni |
| poremećaji kao što je abdominalni bol, i teška astenija. Pacijente |
| treba uputiti da odmah obavijeste o pojavi ovih znakova svog ljekara, |
| posebno ako su ranije imali dobru toleranciju na metformin. Primjenu |
| metformina treba prekinuti, bar privremeno, dok se situacija ne |
| razjasni. Ponovno uvođenje metformina se može razmatrati uzimajući u |
| obzir odnos korist/rizik na individualnoj osnovi, kao i funkciju |
| bubrega. |
| |
| Dijagnoza: |
| |
| Laktatna acidoza se manifestuje acidotičnom dispnejom, abdominalnim |
| tegobama i hipotermijom, a zatim nastaje koma. Laboratorijski |
| parametri značajni za dijagnozu su: snižena pH vrijednost krvi, |
| koncentracija laktata u plazmi veća od 5 mmol/l, povećanje anjonskih |
| praznina i odnosa laktat/piruvat. Ukoliko postoji sumnja na pojavu |
| acidoze, potrebno je prekinuti davanje metformin hidrohlorida i |
| pacijenta hitno uputiti na bolničko liječenje (vidjeti dio 4.9.). |
| |
| Ljekar treba da upozori pacijenta na rizik i simptome laktatne |
| acidoze. |
+-----------------------------------------------------------------------+
Bubrežna funkcija
Pošto se metformin izlučuje preko bubrega, prije početka i tokom
liječenja potrebno je u redovnim vremenskim intervalima sprovoditi
kontrolu nivoa kreatinina u serumu (nivo kreatinina u serumu se može
procijeniti pomoću Cockcroft-Gault formule) ili bi eGFR (glomerularna
filtracija) trebala biti određena prije započinjanja i redovno tokom
terapije:
- najmanje jedan put godišnje kod pacijenata sa normalnom bubrežnom
funkcijom,
- najmanje dva do četiri puta godišnje kod pacijenata čiji je nivo
kreatinina u serumu na donjoj granici normalnog opsega, kao i kod
starijih pacijenata.
U slučaju klirensa kreatinina (CrCl) < 45 ml/min (eGFR < 45
ml/min/1.73m²), metformin je kontraindikovan (vidjeti dio 4.3.).
Smanjena bubrežna funkcija kod starijih pacijenata je česta i bez
simptoma. Potreban je poseban oprez u situacijama kada može doći do
smanjene bubrežne funkcije (npr.u slučaju dehidracije, ili pred početak
liječenja antihipertenzivnim ljekovima, diureticima ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima).
U ovim slučajevima, preporučuje se provjera bubrežne funkcije prije
uzimanja terapije.
Srčana funkcija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom su izloženi riziku od hipoksije i
bubrežne insuficijencije. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom
insuficijencijom rada srca, metformin može da se koristi uz redovno
praćenje srčane i bubrežne funkcije. Za pacijente sa akutnom i
nestabilnom srčanom insuficijencijom, metformin je kontraindikovan
(vidjeti dio 4.3).
Primjena kontrastnih sredstava koja sadrže jod
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava koja sadrže jod kod
radioloških ispitivanja može dovesti do pojave bubrežne insuficijencije.
Ovo može dovesti do akumulacije metformina i povećanja rizika od
laktatne acidoze. Kod pacijenata sa eGFR > 60 ml/min/1.73m², primjenu
metformina bi trebalo prekinuti prije, za vrijeme i do 48 časova poslije
ispitivanja. Liječenje se može nastaviti tek pošto se ispitivanjem
utvrdi da bubrežna funkcija nije dodatno narušena (vidjeti dio 4.5.).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR između 45 i 60
ml/min/1.73m²), treba prekinuti terapiju metforminom 48 časova prije
uzimanja kontrastnih sredstava koja sadrže jod i ne smije se nastaviti
prije isteka 48 časova i tek nakon što se ispitivanjem utvrdi da
bubrežna funkcija nije dodatno narušena (vidjeti dio 4.5.).
Hirurški zahvati
Liječenje metformin hidrohloridom trebalo bi prekinuti 48 časova prije
hirurških zahvata pod opštom, spinalnom ili periduralnom anestezijom.
Nastavak terapije bi trebalo sprovesti 48 časova poslije zahvata tj. po
početku oralne ishrane i obezbjeđenju normalne bubrežne funkcije.
Pedijatrijska populacija
Dijagnoza diabetes mellitus tip II treba biti potvrđena prije nego što
se počne terapija sa metforminom.
Nije otkriven uticaj metformin hidrohlorida na rast i pubertet prilikom
kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od jedne godine, ali podaci
tokom duže primjene u ovoj populaciji nisu dostupni. Stoga se
preporučuje pažljivo praćenje efekata metformin hidrohlorida na ove
parametre, naročito kod djece u pubertetu.
Djeca uzrasta od 10-12 godina
Samo 15 ispitanika starosti 10-12 godina je bilo uključeno u
kontrolisane studije sprovedene na djeci i adolescentima. Iako se
efikasnost i bezbjednost metformin hidrohlorida kod ove djece nije
razlikovala od efikasnosti i bezbjednosti kod starije djece i
adolescenata, preporučuje se poseban oprez kada se lijek propisuje djeci
između 10 i 12 godina.
Ostale mjere predostrožnosti
- svi pacijenti treba da nastave svoju dijetu, pri čemu treba da vode
računa o adekvatno raspoređenom unosu ugljenih hidrata tokom dana.
Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom redukcionom dijetom.
- potrebno je redovno sprovoditi rutinske laboratorijske kontrole u
cilju praćenja diabetes mellitus
- sam metformin hidrohlorid ne dovodi do hipoglikemije, ali je potreban
oprez kod njegovog kombinovanja sa insulinom ili drugim oralnim
antidijabeticima (npr. preparatima sulfonilureje ili meglitinidima).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kombinacije koje se ne preporučuju
Alkohol
Kod akutne intoksikacije alkoholom postoji povećana opasnost od pojave
laktatne acidoze, prije svega u kombinaciji sa:
- gladovanjem ili deficijentnom ishranom,
- insuficijencijom jetre.
Konzumiranje alkohola i ljekova koji sadrže alkohol treba izbjegavati
tokom terapije.
Kontrastna sredstva koja sadrže jod
Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava koja sadrže jod može
dovesti do pojave bubrežne insuficijencije, a time i akumulacije
metformina, usljed čega postoji povećan rizik od nastanka laktatne
acidoze.
Kod pacijenata sa eGFR > 60 ml/min/1.73m², primjenu metformina bi
trebalo prekinuti prije, za vrijeme i do 48 časova poslije ispitivanja.
Liječenje se može nastaviti tek pošto se ispitivanjem utvrdi da bubrežna
funkcija nije dodatno narušena (vidjeti dio 4.4.).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR između 45 i 60
ml/min/1.73m²), treba prekinuti terapiju metforminom 48 časova prije
uzimanja kontrastnih sredstava koja sadrže jod i ne smije se nastaviti
prije isteka 48 časova i tek nakon što se ispitivanjem utvrdi da
bubrežna funkcija nije dodatno narušena.
Kombinacije kod kojih su potrebne posebne mjere opreza
Glukokortikoidi (sistemska i lokalna primjena), beta-2-agonisti i
diuretici imaju hiperglikemijsku aktivnost.
Potrebno je češće kontrolisati nivo šećera u krvi, posebno na početku
liječenja. Ukoliko je neophodno, treba vršiti podešavanje doze
antidijabetika tokom liječenja sa drugim ljekovima, kao i poslije
njihovog obustavljanja.
Diuretici
Oni mogu povećati rizik od laktatne acidoze usljed njihovog potencijala
da smanjuju bubrežnu aktivnost.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nekontrolisani dijabetes tokom trudnoće (gestacioni ili trajni) je
udružen sa povećanim rizikom od pojave kongenitalnih abnormalnosti i
perinatalne smrtnosti.
Ograničena količina podataka upotrebe metformin hidrohlorida kod
trudnica ne ukazuje na povećan rizik od kongenitalnih abnormalnosti.
Kod ispitivanja na životinjama nije bilo nikakvih nagovještaja štetnih
dejstava na trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj ili postnatalni
razvoj (vidjeti dio 5.3.).
Pacijentkinje sa dijabetesom koje su trudne ili bi željele da zatrudne
ne bi trebalo liječiti metformin hidrohloridom. Kod njih bi trebalo
održavati nivo šećera u krvi oko normalnog nivoa insulinom, kako bi se
smanjio rizik od pojave fetalnih malformacija, koje mogu nastati kao
posljedica povećanih vrijednosti šećera u krvi.
Dojenje
Metformin se izlučuje u ljudsko mlijeko. Nisu primijećeni neželjeni
efekti kod novorođenčadi / male djece koja su dojena. Međutim, kako su
dostupni samo ograničeni podaci, dojenje se ne preporučuje tokom
liječenja metforminom. Prilikom donošenja odluke o tome da li prekinuti
sa dojenjem, treba uzeti u obzir koristi od dojenja i potencijalni rizik
od negativnih efekata na dijete.
Plodnost
Plodnost mužjaka ili ženki pacova je ostala nepromijenjena kada je
primjenjivan metformin pri dozama od 600 mg/kg/dan, što je približno tri
puta više od maksimalne preporučene dnevne doze za ljude na osnovu
poređenja tjelesne površine.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Monoterapija metformin hidrohloridom ne dovodi do hipoglikemije, pa
prema tome nema nikakvog dejstva na sposobnost upravljanja motornim
vozilima ili mašinama.
Međutim, pacijente treba obavijestiti da kod kombinovanja metformin
hidrohlorida sa drugim antidijabeticima (preparati sulfonilureje,
insulina ili meglitinida), postoji rizik od pojave hipoglikemije.
4.8. Neželjena dejstva
Tokom početka terapije, najčešće neželjene reakcije su mučnina,
povraćanje, proliv, bolovi u stomaku i gubitak apetita koji u većini
slučajeva prestaju spontano. Da bismo ih spriječili, preporučuje se
uzimanje metformina u 2 ili 3 dnevne doze i nakon toga postepeno
povećanje doza.
Sljedeće neželjene reakcije se mogu javiti tokom terapije metforminom.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često
(≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1 000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i
<1/1 000), veoma rijetko (<1/10 000).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene
redosljedom smanjenja ozbiljnosti.
Poremećaji metabolizma i ishrane:
Veoma rijetko:
- laktatna acidoza ( videti dio 4.4.).
- tokom dugotrajnog liječenja metforminom kod pacijenata se može javiti
smanjena apsorpcija vitamina B12, kao i smanjenje njegove
koncentracije u serumu. Uzimanje u obzir ovakve etiologije se
preporučuje kod pacijenata sa megaloblastnom anemijom.
Poremećaji na nivou nervnog sistema
Često:
- poremećaji čula ukusa
Gastrointestinalni poremećaji:
Veoma često:
- mučnina, povraćanje, proliv, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova
neželjena dejstva se javljaju uglavnom u početku liječenja i u većini
slučajeva se povlače spontano. Da bi se spriječila pojava ovih
simptoma preporučuje se uzimanje metformina podijeljeno u 2 do 3
pojedinačne doze tokom ili poslije obroka. Postepeno povećavanje doze
može takođe poboljšati gastrointestinalnu toleranciju.
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetko:
- izolovani slučajevi abnormalnih vrijednosti testova funkcije jetre ili
hepatitis koji se povlače nakon prekida terapije metforminom.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
Veoma rijetko:
- reakcije kože kao što su eritem, svrab i urtikarija
Pedijatrijska populacija
U objavljenim i post marketinškim podacima kao i u kontrolisanim
kliničkim studijama u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji uzrasta
10-16 godina tretiranih tokom 1 godine, prijavljivanje neželjenih
dejstava je bilo slično po prirodi i težini u odnosu na ona prijavljena
kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS) :
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
tel: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Hipoglikemija nije uočena kod doza metformin hidrohlorida do 85 g, iako
pod ovim okolnostima dolazi do pojave laktatne acidoze. Značajnije
predoziranje i postojanja udruženih faktora rizika mogu dovesti do
pojave laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno medicinsko stanje
koje zahtijeva liječenje u bolnici.
Hemodijaliza je najefikasniji metod eliminacije laktata i metformina iz
organizma.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za snižavanje nivoa glukoze u krvi.
Bigvanidi
ATC kod: A10BA02
Mehanizam djelovanja
Metformin pripada grupi bigvanidina koji imaju hipoglikemijsko dejstvo.
Dovodi do snižavanja bazalnog i postprandijalnog nivoa šećera u krvi. Ne
stimuliše sekreciju insulina, pa ne dovodi do pojave hipoglikemije.
Dejstvo metformina se zasniva na 3 mehanizma djelovanja:
1. smanjuje produkciju glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i
glikogenolize,
2. u mišiću, povećavajući osjetljivost tkiva na insulin, poboljšava
preuzimanje i iskori glukoze na periferiji,
3. inhibiše gastrointestinalnu resorpciju glukoze.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena i povećava
transportni kapacitet svih do sada poznatih membranskih transportnih
proteina (GLUT).
Farmakodinamski efekti
U kliničkim studijama, upotreba metformina je bila povezana ili sa
stabilnom tjelesnom masom ili određenim gubitkom tjelesne mase.
Kod ljudi, nezavisno od njegovog djelovanja na glikemiju, metformin ima
povoljno dejstvo na metabolizam lipida. Ovo je dokazano kod terapijskih
doza lijeka u kontolisanim kliničkim studijama srednjeg ili dugog
trajanja. Metformin dovodi do sniženja nivoa ukupnog holesterola, LDL
holesterola i triglicerida.
Klinička efikasnost
U okviru jednog prospektivnog, randomiziranog ispitivanja (UKPDS)
dokazana je dugotrajna korist od intenzivne regulacije nivoa šećera u
krvi kod dijabetičara sa diabetes mellitus tip 2.
Analizom rezultata kod gojaznih pacijenata koji su poslije neuspjeha
dijetetskih mjera liječeni metforminom,
došlo se do sljedećih zaključaka:
- značajno je smanjen rizik svih komplikacija izazvanih dijabetesom u
grupi pacijenata liječenih samo metforminom (29,8 događaja/1000
pacijenata godišnje) u odnosu na liječenje samo dijetom (43,3
događaja/1000 pacijenata godišnje), p=0,0023, kao i u odnosu na grupe
pacijenata liječene preparatima sulfonilureje ili samo insulinom(40,1
događaj/1000 pacijenata godišnje), p=0,0034;
- značajno je smanjen apsolutni rizik mortaliteta uslovljen dijabetesom:
metformin 7,5 događaja/1000 pacijenata godišnje, u odnosu na dijetu:
12,7 događaja/1000 pacijenata godišnje, p=0,017;
- značajno je smanjen rizik za cjelokupni mortalitet:metformin 13,5
događaja/1000 pacijenata godišnje u odnosu samo na dijetu 20,6
događaja/1000 pacijenata godišnje (p=0,011) i u odnosu na grupe
pacijenata lječene sulfonilurejom i samo insulinom 18,9 događaja/1000
pacijenata godišnje (p=0,021);
- značajno je smanjen rizik od pojave infarkta miokarda:
metformin 11 događaja/1000 pacijenata godišnje, samo dijeta: 18
događaja/1000 pacijenata godišnje (p=0,01).
Primjena metformina kao dodatnog lijeka uz sulfonilureju sa aspekta
kliničkih rezultata, nije pokazala bilo kakvu prednost.
Kod odabranih pacijenata sa diabetes mellitus tip 1, primijenjena je
kombinacija metformina i insulina, ali nisu se pokazale kliničke
prednosti ove kombinacije.
Pedijatrijska populacija
Kontrolisane jednogodišnje-kliničke studije na ograničenom broju
pedijatrijske populacije starosti od 10 do 16 godina dale su slične
rezultate u kontroli glikemije kao kod odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne doze metformin hidrohlorida, maksimalna koncentracija
(C_(max)) postiže se poslije 2,5 časa (T_(max)). Apsolutna
bioraspoloživost film tablete od 500 mg ili 850 mg metformin
hidrohlorida iznosi, kod zdravih ispitanika, oko 50-60%. Poslije oralne
doze, neresorbovana i stolicom izlučena frakcija iznosi 20-30%.
Poslije oralne primjene, resorpcija metformin hidrohlorida je nepotpuna
i pokazuje karakter zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika
resorpcije metformina nije linearna.
Kod preporučenog doziranja i uobičajenih intervala primjene, ravnotežno
dinamsko stanje koncentracije u plazmi postiže se u okviru 24 do 48
časova i opšte uzevši iznosi manje od 1µg/ml. U kontrolisanim kliničkim
studijama, maksimalne koncentracije metformina u plazmi (C_(max) ), čak
i pri maksimalnom doziranju, nisu prelazile 5 µg/ml. Uzimanje hrane
smanjuje resorpciju metformina i neznatno je usporava. Poslije primjene
jednokratne doze od 850 mg metformin hidrohlorida, zapažena je 40% manja
maksimalna koncentracija u
plazmi, smanjenje PIK (površina ispod krive) za 25% i produžetak vremena
do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (T_(max)) za oko 35
minuta. Klinička relevantnost ovih podata nije poznata.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin prelazi u
eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je manja nego u plazmi i
uspostavlja se približno u isto vrijeme. Crvene krvne ćelije vjerovatno
predstavljaju sekundarni odjeljak distribucije. Srednji volumen
distribucije (V_(d) ) oscilira između 63 i 276 l.
Metabolizam
Metformin se u nepromijenjenom obliku izlučuje mokraćom. Kod ljudi nisu
identifikovani bilo kakvi produkti razgradnje.
Eliminacija
Renalni klirens metformina iznosi >400 ml/min, što znači da se metformin
izlučuje putem glomerularne filtracije i tubularne sekrecije. Posilje
jednokratne oralne doze, poluvrijeme eliminacije iznosi oko 6,5 časova.
Kod ograničene bubrežne funkcije, renalni klirens opada proporcionalno
sa klirensom kreatinina, tako da poluvrijeme eliminacije biva produženo,
a koncentracija metformina u plazmi raste.
Karakteristike specifičnih grupa pacijenata
Bubrežno oštećenje
Raspoloživi podaci pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom su
oskudni i nema pouzdanih procjena sistemskog izlaganja metforminu u ovoj
podgrupi u odnosu na subjekte sa normalnom funkcijom bubrega. Stoga,
prilagođavanje doze treba da bude u skladu sa kliničkom efikasnosti /
podnošljivosti (vidjeti dio 4.2.).
Pedijatrijska populacija
Studija nakon jednokratne primjene:
Nakon primjene pojedinačne doze metformin hidrohlorida od 500 mg,
pedijatrijski pacijenti pokazuju sličan
farmakokinetički profil kao kod zdravih odraslih osoba.
Studije nakon višekratne primjene:
Podaci su svedeni na jednu studiju. Poslije ponovljenih doza od 500 mg
dva puta dnevno u toku 7 dana kod pedijatrijskih pacijenata maksimalna
koncentracija u plazmi (C_(max)) i sistemska izloženost (PIK) su
redukovane približno 33% i 40%, u odnosu na odrasle dijabetičare koji su
primali ponovljene doze od 500 mg dva puta dnevno tokom 14 dana. Pošto
se doza individualno titrira na osnovu nivoa glukoze u krvi, ovo je od
ograničenog kliničkog značaja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Prema pretkliničkim podacima, na osnovu konvencionalnih ispitivanja, u
pogledu farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza,
genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne postoji posebna opasnost po ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete: natrijum skrobglikolat; silicijum dioksid koloidni,
bezvodni; kukuruzni skrob; povidon
(K 30); magnezijum stearat.
Sastav filma: hipromeloza; propilenglikol; makrogol 6000; titan dioksid
(E171), talk.
6.2. Inkompatibilnost
Nisu poznate.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
30 film tableta, blister (PVC/PVDC-aluminijum), 3x10 film tableta.
120 film tableta, blister (PVC/PVDC-aluminijum), 12x10 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Wörwag Pharma GmbH&Co.KG, Böblingen, Njemačka-Dio stranog društva,
Podgorica
Karađorđeva 4, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Metfogamma® 500, film tableta, 500mg, blister, 30 film tableta:
2030/14/525 – 3837
Metfogamma® 500, film tableta, 500mg, blister, 120 film tableta:
2030/14/526 - 3838
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Metfogamma® 500, film tableta, 500mg, blister, 30 film tableta:
17.12.2014. godine
Metfogamma® 500, film tableta, 500mg, blister, 120 film tableta:
17.12.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2014.