Metalyse uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Metalyse, 50 mg/10 ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
INN: tenekteplaza
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 10 000 jedinica (50 mg) tenekteplaze.
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 10 ml rastvarača.
Rekonstituisani rastvor sadrži 1 000 jedinica (5 mg) tenekteplaze po ml.
Aktivnost tenekteplaze izražena je u jedinicama (j.) uz korišćenje
referentnog standarda koji je specifičan za tenekteplazu i ne može se
porediti sa jedinicama koje se koriste za druge trombolitičke ljekove.
Tenekteplaza je fibrin-specifični aktivator plazminogena koji se
proizvodi u ćelijskoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese
Hamster Ovary, CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.
Prašak je bijele do skoro bijele boje.
Rastvarač je bistar i bezbojan.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Metalyse je indikovan kod odraslih za trombolitičku terapiju
suspektnog infarkta miokarda sa perzistentnom elevacijom ST segmenta ili
nedavnim blokom lijeve grane nastalim u okviru 6 sati od nastupa
simptoma akutnog infarkta miokarda (AMI).
4.2. Doziranje i način primjene
+:--------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Lijek Metalyse treba da propisuju ljekari koji imaju iskustva u primjeni |
| trombolitičke terapije i sa uslovima za praćenje njegove primjene. |
| |
| Terapija lijekom Metalyse mora se započeti što je ranije moguće nakon prve pojave |
| simptoma. |
| |
| Odgovarajući oblik tenekteplaze potrebno je pažljivo odabrati u skladu sa |
| indikacijom. Oblik od 50 mg je namijenjen samo za primjenu kod akutnog infarkta |
| miokarda. |
| |
| Lijek Metalyse treba primijeniti na osnovu tjelesne mase, sa maksimalnom dozom od 10 |
| 000 jedinica (50 mg tenekteplaze). Zapremina koja je potrebna da bi se dala |
| odgovarajuća doza može se izračunati iz sljedeće tabele: |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| +:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+ |
| | Kategorija kojoj | tenekteplaza | tenekteplaza | Odgovarajuća | |
| | pacijent pripada | | | zapremina | |
| | po svojoj | (j.) | (mg) | rekonstituisanog | |
| | tjelesnoj masi | | | rastvora (ml) | |
| | (kg) | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | <60 | 6000 | 30 | 6 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ≥60 do <70 | 7000 | 35 | 7 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ≥70 do <80 | 8000 | 40 | 8 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ≥80 do <90 | 9000 | 45 | 9 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ≥90 | 10 000 | 50 | 10 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Za detaljne informacije vidjeti dio 6.6: Posebne mjere opreza pri odlaganju | |
| | materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Stariji pacijenti (≥ 75 godina) |
| |
| Lijek Metalyse treba oprezno primjenjivati kod starijih pacijenata ( ≥75 godina) zbog |
| većeg rizika od krvarenja (vidjeti informacije o krvarenju u dijelu 4.4 i u STREAM |
| studiji u dijelu 5.1). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka Metalyse kod djece (ispod 18 godina) nijesu |
| ustanovljene. Nema dostupnih podataka. |
| |
| Dodatna terapija: |
| |
| Dodatnu antitrombotičnu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita i |
| antikoagulansima potrebno je primijeniti prema važećim relevantnim preporukama za |
| liječenje pacijenata sa infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta. |
| |
| Za koronarnu intervenciju, vidjeti dio 4.4. |
| |
| Nefrakcionisani heparin i enoksaparin su korišćeni kao dodatna antitrombotična |
| terapija u kliničkim studijama sa lijekom Metalyse. |
| |
| Primjena acetilsalicilne kiseline bi trebalo da bude inicirana što je prije moguće |
| nakon pojave simptoma, |
| |
| a zatim nastavljena kao doživotna terapija, osim ukoliko je to kontraindikovano. |
| |
| Način primjene |
| |
| Rekonstituisan rastvor treba primijeniti intravenski, i mora da se upotrijebi odmah. |
| |
| Rekonstituisani proizvod je bistar i bezbojan do blijedožut rastvor. |
| |
| Potrebnu dozu treba primijeniti u vidu pojedinačnog intravenskog bolusa u trajanju od |
| oko 10 sekundi. |
| |
| Za uputstva o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1 ili na gentamicin (ostatak u tragovima
iz procesa proizvodnje). Ako se terapija lijekom Metalyse ipak smatra
neophodnom, odmah se mora osigurati dostupna oprema za reanimaciju u
slučaju potrebe.
Osim toga, lijek Metalyse je kontraindikovan u sljedećim situacijama,
jer se terapija tromboliticima
povezuje sa povećanim rizikom od krvarenja:
● značajan poremećaj koagulacije koji je prisutan ili je bio prisutan u
prethodnih 6 mjeseci
● pacijenti koji primaju efikasnu terapiju oralnim antikoagulansima,
npr. varfarin natrijum (INR > 1,3) (vidjeti dio 4.4, podnaslov
„Krvarenje”),
● bilo koje poznato oštećenje centralnog nervnog sistema (tj. neoplazma,
aneurizma, intrakranijalna ili spinalna hirurška intervencija),
● poznata hemoragijska dijateza,
● teška nekontrolisana hipertenzija,
● veće hirurške intervencije, biopsija parenhimalnih organa ili značajna
trauma u prethodna dva mjeseca (ovdje spada i bilo koja trauma povezana
sa sadašnjim AMI),
● nedavna povreda glave ili kostiju lobanje,
● produžena kardiopulmonalna reanimacija (>2 minuta) u prethodne 2
nedjelje,
● akutni perikarditis i/ili subakutni bakterijski endokarditis,
● akutni pankreatitis,
● teška disfunkcija jetre, uključujući insuficijenciju jetre, cirozu,
portnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis,
● aktivni peptički ulkus,
● arterijska aneurizma i poznata arterijska/venska malformacija,
● neoplazma sa povećanim rizikom krvarenja,
● bilo koja poznata anamneza hemoragijskog moždanog udara ili moždanog
udara nepoznatog
porijekla,
● poznata anamneza ishemijskog moždanog udara ili tranzitornog
ishemijskog ataka (TIA) u posljednjih 6 mjeseci,
● demencija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje bioloških ljekova
U cilju poboljšanja praćenja bioloških ljekova, zaštićeno ime i broj
serije primijenjenog lijeka treba da budu jasno evidentirani u kartonu
pacijenta.
Koronarna intervencija
Ukoliko se planira primarna perkutana koronarna intervencija (PCI) prema
trenutno važećim terapijskim smjernicama, tenekteplaza (vidjeti dio 5.1
studija ASSENT-4) se ne smije primjeniti.
Pacijenti koji ne mogu biti podvrgnuti primarnoj PCI-i unutar jednog
sata, kao što je preporučeno u smjernicama, i koji primaju tenekteplazu
za primarnu koronarnu rekanalizaciju moraju, bez odlaganja, biti
prebačeni na odjeljenje opremljeno za kornarnu intervenciju radi
angiografije i pravovremene dodatne koronarne intervencije u roku 6-24
sata ili ranije ukoliko je to medicinski indikovano (vidjeti dio 5.1
studija STREAM).
Krvarenje
Najčešća komplikacija koja se susrijeće tokom terapije tenekteplazom je
krvarenje. Istovremena primjena antikoagulantne terapije heparinom može
da doprinese pojavi krvarenja. S obzirom na to da tokom terapije
tenekteplazom dolazi do liziranja fibrina, može doći do pojave krvarenja
sa mjesta nedavne punkcije iglom.
Prema tome, kada se primjenjuje trombolitička terapija mora se strogo
voditi računa o svim mogućim mjestima krvarenja (uključujući mjesta
uvođenja katetera, mjesta arterijske ili venske punkcije, rezove i
mjesta punkcije iglom). Tokom terapije tenekteplazom treba izbjegavati
korišćenje krutih katetera, kao i intramuskularnih injekcija i suvišne
manipulacije sa pacijentom.
Najčešće zabilježene hemoragije su na mjestima primjene injekcije, a
povremeno je primijećeno i genitourinarno krvarenje i gingivalno
krvarenje.
Ukoliko dođe do teškog krvarenja, posebno cerebralne hemoragije, odmah
treba obustaviti istovremenu primjenu heparina. Treba razmotriti
primjenu protamina ako je heparin primjenjen u roku od 4 sata pre
početka krvarenja. Kod manjeg broja pacijenata koji ne reaguju na
primjenu ovih konzervativnih mjera liječenja, treba razmisliti o mogućoj
primjeni ljekova putem transfuzije. Potrebno je razmotriti primjenu
transfuzije krioprecipitata, svježe zamrznute plazme i trombocita, uz
kliničku i laboratorijsku
procjenu nakon svake primjene. Kod infuzije krioprecipitata poželjna je
vrijednost fibrinogena od 1 g/L. Antifibrinolitici su na raspolaganju
kao posljednja alternativa. U sljedećim stanjima, rizik od primjene
tenekteplaze može biti povećan i trebalo bi ga odmjeriti u odnosu na
očekivane koristi:
- sistolni krvni pritisak >160 mm Hg (vidjeti dio 4.3),
- cerebrovaskularna bolest,
- nedavno gastrointestinalno ili genitourinarno krvarenje (u prethodnih
10 dana),
- velika vjerovatnoća za nastanak tromba u lijevoj polovini srca, npr.
mitralna stenoza sa atrijalnom fibrilacijom,
- bilo kakva poznata nedavna primjena intramuskularne injekcije (u
protekla 2 dana),
- starije životno doba, tj. pacijenti stariji od 75 godina,
- mala tjelesna masa (< 60 kg),
- pacijenti koji uzimaju oralne antikoagulanse: Primjena lijeka Metalyse
se može razmotriti kada se zbog doziranja ili vremena od posljednjeg
uzimanja antikoagulantne terapije smatra je rezidualna efikasnost malo
vjerovatna, i ako odgovarajući test(-ovi) antikoagulantne aktivnosti
određenog(/-ih) lijeka (/-ova) pokaže(/-u) da nema klinički relevantne
aktivnosti sistema koagulacije (npr. INR ≤ 1,3 za antagoniste vitamina
K ili kada su drugi relevantni testovi za druge oralne antikoagulanse
u odgovarajućim gornjim granicama normale).
Aritmije
Koronarna tromboliza može da dovede do aritmija povezanih sa
reperfuzijom. Reperfuzione aritmije mogu da dovedu do srčanog zastoja,
mogu da budu životno ugrožavajuće i mogu da zahtijevaju upotrebu
konvencionalne antiaritmijske terapije. Preporučuje se da na
raspolaganju bude dostupna i antiaritmijska terapija za bradikardiju
i/ili ventrikularne tahiaritmije (pejsmejker/defibrilator) tokom
primjene tenekteplaze.
Antagonisti glikoproteina IIb/IIIa
Istovremena upotreba GP IIb/IIIa antagonista povećava rizik od
krvarenja.
Preosjetljivost/Ponovljena primjena
Nakon terapije nije primijećeno produženo stvaranje antitijela na
molekule tenekteplaze. Međutim, ne postoji sistematsko iskustvo sa
ponovljenom primjenom tenekteplaze. Neophodan je oprez prilikom primjene
tenekteplaze osobama sa poznatom preosjetljivošću (ne računajući
anafilaktičku reakciju) na aktivnu supstancu, na neku od pomoćnih
supstanci, ili na gentamicin (ostatak iz procesa proizvodnje). Ako dođe
do anafilaktoidne reakcije, treba odmah prekinuti primjenu injekcije i
započeti odgovarajuću terapiju. U svakom slučaju, tenekteplazu ne treba
ponovo primijeniti prije procjene hemostatskih faktora kao što su
fibrinogen, plazminogen i alfa2-antiplazmin.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena lijeka Metalyse kod djece (ispod 18 godina)
zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene formalne studije interakcije tenekteplaze i ljekova
koji se obično daju pacijentima sa AMI. Međutim, analiza podataka na
više od 12000 pacijenata liječenih u fazama I, II i III nije pokazala
nikakve klinički relevantne interakcije sa ljekovima koji se uobičajeno
primjenjuju kod pacijenata sa AMI i kod kojih je istovremeno korišćena
tenekteplaza.
Ljekovi koji utiču na koagulaciju/funkciju trombocita
Ljekovi koji utiču na koagulaciju ili oni koji mijenjaju funkciju
trombocita (npr. tiklopidin, klopidogrel, niskomolekularni heparini)
mogu da povećaju rizik od krvarenja prije, tokom ili nakon terapije
tenekteplazom.
Istovremena primjena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni lijeka Metalyse kod trudnica su ograničeni.
Pretklinički podaci dobijeni ispitivanjima tenekteplaze pokazali su
krvarenje sa sekundarnim mortalitetom ženki laboratorijskih životinja
zbog poznatog farmakološkog dejstva ove aktivne supstance, a u nekoliko
slučajeva došlo je do pobačaja i resorpcije fetusa (ovo dejstvo je
zabilježeno samo sa primjenom ponovljenih doza). Tenekteplaza se ne
smatra teratogenom (vidjeti dio 5.3).
Korist od terapije se mora procijeniti u odnosu na potencijalni rizik u
slučaju da do infarkta miokarda dođe za vrijeme trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se tenekteplaza izlučuje u majčino mlijeko. Treba
preduzeti mjere opreza kada se lijek Metalyse primjenjuje kod žena koje
doje i mora se donijeti odluka da li se dojenje prekida u prvih 24 sata
nakon primjene lijeka Metalyse.
Plodnost
Ne postoje dostupni podaci kliničkih i pretkliničkih ispitivanja dejstva
tenekteplaze (Metalyse) na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije relevantno.
4.8. Neželjena dejstva
+:------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Hemoragija je veoma često neželjeno dejstvo povezano sa primjenom |
| tenekteplaze. Tip hemoragije je pretežno površinski na mjestu primjene |
| injekcije. Često se pojavljuju ekhimoze, ali obično ne zahtijevaju nikakvo |
| posebno reagovanje. Smrt i trajni invaliditet su zabilježeni kod pacijenata |
| koji su doživjeli moždani udar (uključujući intrakranijalno krvarenje) i |
| druge epizode teškog krvarenja. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Neželjene reakcije prikazane u nastavku su klasifikovane prema kategorijama |
| učestalosti i klasifikaciji sistema organa. Kategorije učestalosti su |
| definisane prema sljedećoj konvenciji: |
| |
| veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), |
| rijetko (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se |
| procijeniti na osnovu dostupnih podataka). |
| |
| Tabela 1 prikazuje učestalost neželjenih reakcija |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Klasifikacija sistema organa | Neželjena reakcija | |
| +=====================================+=====================================+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | Anafilaktoidna reakcija | |
| | | (uključujući osip, urtikariju, | |
| | | bronhospazam, edem larinksa) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Intrakranijalna krvarenja (kao što | |
| | | je cerebralna hemoragija, | |
| | | cerebralni hematom, hemoragični | |
| | | moždani udar, hemoragična | |
| | | transformacija moždanog udara, | |
| | | intrakranijalni hematom, | |
| | | subarahnoidalna hemoragija) | |
| | | uključujući i prateće simptome kao | |
| | | što su pospanost, afazija, | |
| | | hemipareza, konvulzije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji oka | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Hemoragija oka | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Reperfuzione aritmije (kao što su | |
| | | asistolija, ubrzana | |
| | | idioventrikularna aritmija, | |
| | | aritmija, ekstrasistole, atrijalna | |
| | | fibrilacija, atrioventrikularni | |
| | | blok I stepena do kompletnog | |
| | | atrioventrikularnog bloka, | |
| | | bradikardija, tahikardija, | |
| | | ventrikularna aritmija, | |
| | | ventrikularna fibrilacija, | |
| | | ventrikularna tahikardija) javljaju | |
| | | se u tijesnoj vremenskoj | |
| | | povezanosti sa primjenom | |
| | | tenekteplaze. | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | Perikardijalna hemoragija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | Hemoragija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | Embolija (trombotična embolizacija) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Epistaksa | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | Plućna hemoragija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Gastrointestinalna hemoragija (kao | |
| | | što je gastrična hemoragija, | |
| | | krvarenje iz čira na želucu, | |
| | | krvarenje iz rektuma, hematemeza, | |
| | | melena, krvarenje iz usta) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Retroperitonealna hemoragija (kao | |
| | | što je retroperitonealni hematom) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Mučnina, povraćanje | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Ekhimoza | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Urogenitalna hemoragija (kao što je | |
| | | hematurija, hemoragija urinarnog | |
| | | trakta) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Krvarenje na mjestu primjene | |
| | | injekcije, krvarenje na mjestu | |
| | | punkcije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Ispitivanja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | Snižen krvni pritisak | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Povišena tjelesna temperatura | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | Masna embolija, koja može da dovede | |
| | | do odgovarajućih posljedica na | |
| | | zahvaćenim organima. | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Kao što je slučaj i sa drugim trombolitičkim ljekovima, zabilježeni su |
| sljedeći događaji kao posljedice infarkta miokarda i/ili primjene |
| trombolitika: |
| |
| - veoma često: hipotenzija, poremećaji srčane frekvencije i ritma, angina |
| pektoris, |
| |
| - često: recidivirajuća (ponovljena) ishemija, srčana insuficijencija, |
| infarkt miokarda, kardiogeni šok, perikarditis, plućni edem, |
| |
| - povremeno: srčani zastoj, insuficijencija mitralne valvule, perikardijalna |
| efuzija, venska tromboza, srčana tamponada, ruptura miokarda |
| |
| - rijetko: plućna embolija |
| |
| Ovi kardiovaskularni događaji mogu da budu životno ugrožavajući i dovedu do |
| smrti. |
+-------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog |
| značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene |
| lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno |
| dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED): |
| |
| Institut za ljekove i medicinska sredstva |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.cinmed.me |
| |
| nezeljenadejstva@cinmed.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
| |
| |
| |
| [] |
+-------------------------------------------------------------------------------+
4.9. Predoziranje
Simptomi
U slučaju predoziranja može postojati povećani rizik od krvarenja.
Terapija
U slučaju teškog produženog krvarenja, može se razmotriti primjena
supstitucione terapije (plazma, trombociti), vidjeti dio 4.4.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva, enzimi
ATC kod: B01AD11
+---------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Tenekteplaza je rekombinantni fibrin-specifični aktivator plazminogena |
| koji se dobija iz fiziološkog t-PA modifikacijom proteinske strukture na |
| tri mjesta. Vezuje se za fibrinsku komponentu tromba (krvnog ugruška) i |
| selektivno konvertuje plazminogen koji je vezan za tromb u plazmin, koji |
| ima sposobnost razgradnje fibrinske osnove tromba. Tenekteplaza ima veću |
| specifičnost za fibrin i veću rezistenciju na inaktivaciju svojim |
| endogenim inhibitorom (PAI-1) u poređenju sa fiziološkim t-PA. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| Poslije primjene tenekteplaze uočeno je da dolazi do dozno zavisne |
| potrošnje α2-antiplazmina (inhibitor plazmina u tečnoj fazi) sa |
| posljedičnim povećanjem nivoa sistemskog stvaranja plazmina. Ovo opažanje |
| je u skladu sa očekivanim dejstvom aktivacije plazminogena. U |
| komparativnim studijama kod ispitanika kojima je primijenjena maksimalna |
| doza tenekteplaze (10 000 j., što odgovara dozi od 50 mg) zabilježeno je |
| manje od 15% smanjenja fibrinogena i manje od 25% smanjenja plazminogena, |
| dok je alteplaza dovodila do približno 50% smanjenja vrijednosti |
| fibrinogena i plazminogena. Poslije 30 dana nije registrovano nikakvo |
| klinički relevantno stvaranje antitijela. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Podaci o prohodnosti krvnih sudova iz angiografskih studija faze I i II |
| ukazuju na to da je tenekteplaza, kada se primjenjuje u vidu pojedinačnog |
| intravenskog bolusa, efikasna u razgradnji krvnih ugrušaka u arterijama |
| pogođenim infarktom kod pacijenata koji su imali AMI (akutni infarkt |
| miokarda) u dozno-zavisnom odnosu. |
| |
| ASSENT-2 |
| |
| Jedno veliko ispitivanje smrtnosti (ASSENT-2) sprovedeno na približno 17 |
| 000 pacijenata pokazalo je da je tenekteplaza terapijski ekvivalentna |
| alteplazi u smanjenju smrtnih ishoda (6,2% za obije terapije poslije 30 |
| dana, sa gornjom granicom od 95% CI za relativni odnos rizika (RRR) od |
| 1.124), kao i da je primjena tenekteplaze povezana sa značajno manjom |
| incidencom neintrakranijalnih krvarenja (26,4% u poređenju sa 28,9%, |
| p=0,0003). Ovo upućuje na značajno manju potrebu za transfuzijama (4.3% u |
| poređenju sa 5,5%, p= 0,0002). Intrakranijalna krvarenja su se pojavila |
| sa stopom od 0,93% sa tenekteplazom u odnosu na 0,94% sa alteplazom. |
| |
| Podaci o prohodnosti koronarnih krvnih sudova i ograničeni podaci o |
| kliničkom ishodu pokazali su da su AMI pacijenti bili uspješno liječeni i |
| nakon 6 sati od pojave simptoma. |
| |
| ASSENT-4 |
| |
| ASSENT-4 PCI studija dizajnirana je kako bi pokazala da li kod 4 000 |
| pacijenata sa opsežnim infarktom miokarda, prethodna terapija sa punom |
| dozom tenekteplaze i jednim pratećim bolusom koji sadrži do 4000 i.j. |
| nefrakcionisanog heparina primijenjenog prije primarne PCI koja će biti |
| izvedena u narednih 60 do 180 minuta dovodi do boljih ishoda nego kada se |
| primjenjuje samo primarna PCI. Klinička studija je prekinuta prije |
| vremena sa 1 667 randomizovanih pacijenata zbog numerički većeg procenta |
| ispitanika sa smrtnim ishodom u grupi pacijenata sa facilitiranom PCI |
| koji su primali tenekteplazu. Pojava primarne krajnje tačke istraživanja, |
| koju čine smrtni ishod ili kardiogeni šok ili kongestivna srčana |
| insuficijencija u roku od 90 dana, bila je statistički značajno veća kod |
| grupe koja je primala tenekteplazu prema eksplorativnom režimu, za kojom |
| je odmah slijedila rutinska PCI: 18,6% (151/810) u poređenju sa 13,4% |
| (110/819) kod grupe koja je dobila samo PCI, p=0,0045. Ova značajna |
| razlika između grupa u pogledu primarnog parametra ishoda istraživanja u |
| roku od 90 dana bila je već prisutna intrahospitalno i nakon 30 dana. |
| |
| Numerički gledano, sve komponente složene krajnje tačke govorile su u |
| prilog režimu koji uključuje samo PCI: smrt: 6,7% u poređenju sa 4,9% |
| p=0,14; kardiogeni šok: 6,3% u poređenju sa 4,8% p=0,19; odnosno |
| kongestivna srčana insuficijencija: 12,0% u poređenju sa 9,2% p=0,06. |
| Sekundarne mjere ishoda istraživanja koje su uključivale ponovljeni |
| infarkt i ponovljenu revaskularizaciju ciljnog krvnog suda bili su |
| značajno uvećane u grupi koja je prethodno tretirana tenekteplazom: |
| ponovljeni infarkt: 6,1% u poređenju sa 3,7%, p=0,0279; ponovljena |
| revaskularizacija ciljnog krvnog suda: 6,6% u poređenju sa 3,4% p=0,0041. |
| |
| Sljedeći neželjeni događaji bili su češći pri korišćenju tenekteplaze |
| prije PCI: intrakranijalna hemoragija: 1% u poređenju sa 0%, p=0,0037; |
| moždani udar: 1,8% u poređenju sa 0%, p<0,0001; velika krvarenja: 5,6% u |
| poređenju sa 4,4%, p=0,3118; manja krvarenja: 25,3% u poređenju sa 19,0%, |
| p= 0,0021; transfuzije krvi: 6,2% u poređenju sa 4,2% p=0,0873; naglo |
| zatvaranje krvnog suda: 1,9% u poređenju sa 0,1%, p=0,0001. |
| |
| Studija STREAM |
| |
| Studija STREAM je osmišljena za procjenu efikasnosti i bezbjednosti |
| farmakoinvazivne strategije u poređenju sa strategijom standardne |
| primarne PCI kod pacijenata koji dolaze sa akutnim infarktom miokarda sa |
| elevacijom ST segmenta u roku od 3 sata od pojave simptoma, a koji nijesu |
| mogli da budu podvrgnuti primarnoj PCI u roku od jednog sata po prvom |
| kontaktu sa ljekarom. Farmakoinvazivna strategija se sastojala od rane |
| fibrinolitičke terapije sa primjenom bolus tenekteplaze i dodatnom |
| antitrombocitnom i antikoagulacionom terapijom, poslije koje slijedi |
| angiografija u roku od 6‑24 sati ili spasonosna koronarna intervencija. |
| |
| Ispitivana populacija uključila je 1892 pacijenta randomizovana |
| interaktivnim sistemom sa glasovnim odgovorom. Primarni parametar |
| efikasnosti uključuje smrt ili kardiogeni šok, ili kongestivnu srčanu |
| insuficijenciju ili ponovni infarkt u roku od 30 dana, zabilježen je kod |
| 12,4% (116/939) pacijenata u grupi koja je primala farmakoinvazivnu |
| terapiju u poređenju sa 14,3% (135/943) pacijenta u grupi koja je |
| podvrgnuta primarnom PCI-u (relativni rizik 0,86 (0,68‑1,09)). |
| |
| Pojedinačne komponente složenog primarnog parametra efikasnosti za |
| farmako-invazivnu terapiju u poređenju sa primarnom PCI zabilježene su sa |
| sljedećim učestalostima: |
| |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| | | Farmakoinvazivna | Primarna PCI | p | |
| | | | (n=948) | | |
| | | metoda | | | |
| | | (n=944) | | | |
| +============================+:================:+:============:+:======:+ |
| | Složeni parametar: smrt, | 116/939 (12,4%) | 135/943 | 0,21 | |
| | šok, kongestivna srčana | | (14,3%) | | |
| | insuficijencija, ponovni | 43/939 (4,6%) | | 0,88 | |
| | infarkt | | 42/946 | | |
| | | 41/939 (4,4%) | (4,4%) | 0,13 | |
| | Smrtni ishod svih uzroka | | | | |
| | | 57/939 (6,1%) | 56/944 | 0,18 | |
| | Kardiogeni šok | | (5,9%) | | |
| | | 23/938 (2,5%) | | 0,74 | |
| | Kongestivna srčana | | 72/943 | | |
| | insuficijencija Ponovni | | (7,6%) | | |
| | infarkt | | | | |
| | | | 21/944 | | |
| | | | (2,2%) | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| | Smrtni ishod nekog od | 31/939 (3,3%) | 32/946 | 0,92 | |
| | kardioloških uzroka | | (3,4%) | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| |
| Zabilježena incidenca velikih i malih neintrakranijalnih krvarenja, bila |
| je slična u obije grupe: |
| |
| +----------------------------+------------------+--------------+-------+ |
| | | Farmakoinvazivna | Primarna PCI | p | |
| | | | (n=948) | | |
| | | metoda | | | |
| | | (n=944) | | | |
| +============================+:================:+:============:+:=====:+ |
| | veliko neintrakranijalno | 61/939 (6,5%) | 45/944 | 0,11 | |
| | krvarenje | | (4,8%) | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+-------+ |
| | malo neintrakranijalno | 205/939 (21,8%) | 191/944 | 0,40 | |
| | krvarenje | | (20,2%) | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+-------+ |
| |
| Incidencija ukupnih moždanih udara i intakranijalnih hemoragija |
| |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| | | Farmakoinvazivna | Primarna PCI | p | |
| | | | (n=948) | | |
| | | metoda | | | |
| | | (n=944) | | | |
| +============================+:================:+:============:+:======:+ |
| | Ukupno moždanih udara (sve | 15/939 (1,6%) | 5/946 (0,5%) | 0,03* | |
| | vrste) | | | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| | Intrakranijalno krvarenje | 9/939 (0,96%) | 2/946 | 0,04** | |
| | | | (0,21%) | | |
| | Intrakranijalno krvarenje | 4/747 (0,5%) | | 0,45 | |
| | | | 2/758 (0,3%) | | |
| | po izmjeni protokola: doza | | | | |
| | prepolovljena kod | | | | |
| | pacijenata ≥ 75 godina | | | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| |
| * incidencije u obije grupe su bile u okviru očekivanih vrijednosti kod |
| pacijenata sa infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta koji su u |
| terapiji primali fibrinolitike ili primarnu PCI (kako je zabilježeno u |
| prethodnim ispitivanjima). |
| |
| ** incidencija u farmakoinvazivnoj grupi je bila u okviru očekivanih |
| vrijednosti sa fibrinolizom pomoću primjene tenekteplaze (kako je |
| zabilježeno u prethodnim ispitivanjima). |
| |
| Pošto je primjena doze tenekteplaze prepolovljena kod pacijenata ≥ 75 |
| godina, nije više bilo intrakranijalne hemoragije (0 od 97 pacijenata) |
| (95% CI: 0,0‑3,7) u poređenju sa 8,1% (3 od 37 pacijenata) (95% CI: |
| 1,7‑21,9) prije smanjenja doze. Granice intervala pouzdanosti |
| zabilježenih incidencija prije i poslije smanjivanja doze se preklapaju. |
| |
| Kod pacijenata ≥ 75 godina zabilježene incidence primarne kompozitne |
| mjere ishoda efikasnosti efikasnosti za farmakoinvazivnu strategiju i |
| primarnu PCI bile su sljedeće: prije smanjenja doze 11/37 (29,7%) (95% |
| CI: 15,9- 47,0) u poređenju sa 10/32 (31,3%) (95% CI: 16,1-50,0), poslije |
| smanjenja doze: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) u poređenju sa 25/88 |
| (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). U obije grupe granice intervala pouzdanosti |
| za zabilježene incidencije prije i poslije smanjivanja doze se |
| preklapaju. |
+---------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Tenekteplaza je jedan rekombinantni protein koji aktivira plazminogen i
koji se primjenjuje intravenskim putem.
Po intravenskoj primjeni bolusa od 30 mg tenekteplaze kod pacijenata sa
akutnim infarktom miokarda, inicijalno procijenjene koncentracije
tenekteplaze u plazmi iznosile su 6,45 ± 3,60 µg/ml (srednja vrijednost
± SD). Faza distribucije predstavlja 31% ± 22% do 69% ± 15% (srednja
vrijednost ± SD) ukupne vrijednosti PIK-a nakon primjene doza u rasponu
od 5 do 50 mg.
Podaci o distribuciji u tkivima dobijeni su iz ispitivanja sa
radioaktivno obilježenom tenekteplazom kod pacova. Glavni organ u koji
se tenekteplaza distribuira bila je jetra. Nije poznato da li se i u
kojoj mjeri tenekteplaza vezuje za proteine plazme kod ljudi. Srednje
vrijeme zadržavanja (MRT) u tijelu je približno 1 sat, a srednja
vrijednost (± SD) volumena distribucije u stanju ravnoteže (Vss) kretala
se od 6,3 ± 2 L do 15 ± 7L.
Biotranformacija
Tenekteplaza se uklanja iz cirkulacije tako što se vezuje za specifične
receptore u jetri poslije čega slijedi katabolizam u male peptide.
Međutim, vezivanje za hepatične receptore je smanjeno u poređenju sa
fiziološkim t-PA, što dovodi do produženog poluživota lijeka.
Eliminacija
Nakon primjene samo jedne intravenske bolus injekcije tenekteplaze
pacijentima sa akutnim infarktom miokarda, antigen tenekteplaze
ispoljava bifaznu eliminaciju iz plazme. Nema dozne zavisnosti klirensa
tenekteplaze kada se ovaj lijek primjenjuje u terapijskom rasponu doza.
Inicijalno predominantno poluvrijeme eliminacije je 24 ± 5.5 (srednja
vrijednost +/- SD) min, što je pet puta duže nego za fiziološki t-PA.
Terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi 129 ± 87 min, a klirens iz
plazme je 119 ± 49 ml/min.
Sa povećanjem tjelesne mase dolazi i do umjerenog povećanja klirensa
tenekteplaze, dok kod pacijenata starijeg životnog doba dolazi i do
neznatnog smanjenja klirensa. Po pravilu, kod žena klirens je manji nego
kod muškaraca, ali se ovo može opisati i time što je generalno u
prosjeku tjelesna masa manja kod žena.
Linearnost/nelinearnost
Analiza linearnosti doze na osnovu PIK-a pokazala je da tenekteplaza
ispoljava nelinearnu farmakokinetiku u ispitivanom rasponu doza tj. od 5
mg do 50 mg.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
S obzirom na to da se tenekteplaza eliminiše putem jetre, ne očekuje se
da će disfunkcija bubrega da utiče na farmakokinetiku ovog lijeka. Ovo
podržavaju i podaci dobijeni na životinjama. Međutim, dejstvo
disfunkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku tenekteplaze kod ljudi
nije posebno ispitivano. Zbog toga nema nikakvih smjernica za
prilagođavanje doze tenekteplaze kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre i teškom insuficijencijom bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Intravenska primjena pojedinačnih doza primijenjena na pacovima,
kunićima i psima dovodila je do dozno-zavisnih i reverzibilnih promjena
u parametrima koagulacije sa lokalnom hemoragijom na mjestu
ubrizgavanja, što se smatralo posljedicom farmakodinamskog dejstva
tenekteplaze. Ispitivanja toksičnosti višestrukih doza primijenjenih na
pacovima i psima potvrdila su gore navedena zapažanja, ali trajanje
studije bilo je ograničeno na dvije nedjelje stvaranjem antitijela na
humani protein tenekteplaze, što je za rezultat imalo pojavu anafilakse.
Farmakološki podaci o bezbjednosti kod makaki (engl.“cynomolgus”)
majmuna pokazali su smanjenje krvnog pritiska praćeno promjenama EKG-a,
ali je do ovoga dolazilo pri izlaganjima lijeku koja su bila znatno veća
od onih u kliničkim uslovima.
Kada se radi o indikaciji i primjeni pojedinačnih doza kod ljudi,
ispitivanje reproduktivne toksičnosti bilo je ograničeno na
embriotoksičnu studiju kod kunića, kao osjetljive vrste. Tenekteplaza je
uzrokovala smrt cjelokupnih legla mladunaca na sredini embrionalnog
perioda. Kada je tenekteplaza primjenjivana tokom sredine ili pri kraju
embrionalnog perioda, na životinjama majki su zabilježena vaginalna
krvarenja dan nakon primjene prve doze. Sekundarni mortalitet je uočen
1-2 dana kasnije. Podaci o fetalnom periodu nisu dostupni.
Za ovu klasu rekombinantnih proteina ne očekuje se pojava mutagenosti i
karcinogenosti, zbog toga ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenosti
nijesu bila neophodna.
Nije zabilježena lokalna iritacija krvnih sudova nakon intravenske,
intraarterijske ili paravenske primjene finalne formulacije
tenekteplaze.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Prašak
Arginin
Fosforna kiselina, koncentrovana
Polisorbat 20
Ostaci u tragovima iz procesa proizvodnje: gentamicin
Rastvarač
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Metalyse je inkompatibilan sa infuzionim rastvorom glukoze.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka
3 godine
Rekonstituisani rastvor
Dokazana hemijska i fizička stabilnost u primjeni je 24 sata na
temperaturi od 2°C do 8°C i 8 sati na 30°C.
Sa mikrobiološkog stanovišta, rekonstituisani rastvor treba upotrijebiti
odmah.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, rok trajanja i uslovi čuvanja
rekonstituisanog rastvora predstavljaju odgovornost korisnika, a
normalno ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2ºC do 8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati lijek u spoljašnjem pakovanju,
radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I od 20 ml, sa obloženim
(B2-42) sivim gumenim čepom i flip-off pokolopcem, napunjena praškom za
rastvor za injekciju. Jedna bočica sadrži 50 mg tenekteplaze.
Plastični špric od 10 ml je već napunjen sa 10 ml rastvarača.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica sa liofiliziranim praškom, jedan napunjeni injekcioni špric sa
rastvaračem, jedan sterilni nastavak za bočicu i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Metalyse treba rekonstituisati dodavanjem cjelokupne zapremine
rastvarača iz napunjenog šprica u bočicu koja sadrži prašak za rastvor
za injekciju.
1. Provjeriti da li je odabrana odgovarajuća veličina bočice u skladu
sa tjelesnom masom pacijenta.
+:--------------:+:----------------:+:--------------:+:--------------:+
| Kategorija | Odgovarajuća | tenekteplaza | tenekteplaza |
| kojoj pacijent | zapremina | | |
| pripada prema | rekonstituisanog | (U) | (mg) |
| svojoj | rastvora (ml) | | |
| tjelesnoj masi | | | |
| (kg) | | | |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
| <60 | 6 | 6 000 | 30 |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
| ≥60 do <70 | 7 | 7 000 | 35 |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
| ≥70 do <80 | 8 | 8 000 | 40 |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
| ≥80 do <90 | 9 | 9 000 | 45 |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
| ≥90 | 10 | 10 000 | 50 |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
2. Provjerite da li je poklopac bočice neoštećen.
3. Skinite sa bočice dio poklopca koji se skida (flip-off).
4. Otvorite vrh nastavka za bočicu. Sa šprica napunjenog rastvaračem
skinite zaštitni poklopac. Zatim odmah napunjeni špric čvrsto
spojite navrtanjem na nastavak za bočicu i probodite čep na bočici u
sredini vrhom nastavka za bočicu.
5. Dodati rastvarač u bočicu polagano potiskujući klip šprica prema
dolje da bi se izbjeglo stvaranje pjene.
6. Ostavite špric pričvršćen za nastavak za bočicu i rekonstituišite
blagim kružnim pokretima.
7. Rekonstituisani rastvor za injekciju je bezbojan do blijedo žut,
bistar rastvor. Samo bistar rastvor bez čestica se smije
primijeniti.
8. Neposredno prije primjene, okrenite bočicu naopako sa pričvršćenim
špricem tako da špric bude ispod bočice.
9. Prenesite odgovarajuću zapreminu rekonstituisanog rastvora lijeka
Metalyse u špric, na osnovu tjelesne mase pacijenta.
10. Odvrnite špric sa nastavka za bočicu.
11. Već postojeći intravenski put se može koristiti samo za primjenu
lijeka Metalyse u 9 mg/ml (0,9%) rastvoru natrijum-hlorida.
Nijedan drugi lijek se ne smije dodavati u rastvor za injekciju.
12. Lijek Metalyse treba primjenjivati pacijentima intravenski u
trajanju od oko 10 sekundi. Ne smije
se primjenjivati linijom koja sadrži glukozu, jer je lijek Metalyse
inkompatibilan sa rastvorom glukoze.
13. Linija se mora isprati nakon injekcije Metalyse, za pravilnu
isporuku.
14. Neupotrijebljen rekonstituisan rastvor se mora odbaciti.
Rekonstitucija se još može izvesti i uz pomoć igle, umjesto priloženog
nastavka za bočicu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3947 - 7231
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 23.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Metalyse, 50 mg/10 ml, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
INN: tenekteplaza
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 10 000 jedinica (50 mg) tenekteplaze.
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 10 ml rastvarača.
Rekonstituisani rastvor sadrži 1 000 jedinica (5 mg) tenekteplaze po ml.
Aktivnost tenekteplaze izražena je u jedinicama (j.) uz korišćenje
referentnog standarda koji je specifičan za tenekteplazu i ne može se
porediti sa jedinicama koje se koriste za druge trombolitičke ljekove.
Tenekteplaza je fibrin-specifični aktivator plazminogena koji se
proizvodi u ćelijskoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese
Hamster Ovary, CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.
Prašak je bijele do skoro bijele boje.
Rastvarač je bistar i bezbojan.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Metalyse je indikovan kod odraslih za trombolitičku terapiju
suspektnog infarkta miokarda sa perzistentnom elevacijom ST segmenta ili
nedavnim blokom lijeve grane nastalim u okviru 6 sati od nastupa
simptoma akutnog infarkta miokarda (AMI).
4.2. Doziranje i način primjene
+:--------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Lijek Metalyse treba da propisuju ljekari koji imaju iskustva u primjeni |
| trombolitičke terapije i sa uslovima za praćenje njegove primjene. |
| |
| Terapija lijekom Metalyse mora se započeti što je ranije moguće nakon prve pojave |
| simptoma. |
| |
| Odgovarajući oblik tenekteplaze potrebno je pažljivo odabrati u skladu sa |
| indikacijom. Oblik od 50 mg je namijenjen samo za primjenu kod akutnog infarkta |
| miokarda. |
| |
| Lijek Metalyse treba primijeniti na osnovu tjelesne mase, sa maksimalnom dozom od 10 |
| 000 jedinica (50 mg tenekteplaze). Zapremina koja je potrebna da bi se dala |
| odgovarajuća doza može se izračunati iz sljedeće tabele: |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| +:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+ |
| | Kategorija kojoj | tenekteplaza | tenekteplaza | Odgovarajuća | |
| | pacijent pripada | | | zapremina | |
| | po svojoj | (j.) | (mg) | rekonstituisanog | |
| | tjelesnoj masi | | | rastvora (ml) | |
| | (kg) | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | <60 | 6000 | 30 | 6 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ≥60 do <70 | 7000 | 35 | 7 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ≥70 do <80 | 8000 | 40 | 8 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ≥80 do <90 | 9000 | 45 | 9 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ≥90 | 10 000 | 50 | 10 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Za detaljne informacije vidjeti dio 6.6: Posebne mjere opreza pri odlaganju | |
| | materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Stariji pacijenti (≥ 75 godina) |
| |
| Lijek Metalyse treba oprezno primjenjivati kod starijih pacijenata ( ≥75 godina) zbog |
| većeg rizika od krvarenja (vidjeti informacije o krvarenju u dijelu 4.4 i u STREAM |
| studiji u dijelu 5.1). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka Metalyse kod djece (ispod 18 godina) nijesu |
| ustanovljene. Nema dostupnih podataka. |
| |
| Dodatna terapija: |
| |
| Dodatnu antitrombotičnu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita i |
| antikoagulansima potrebno je primijeniti prema važećim relevantnim preporukama za |
| liječenje pacijenata sa infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta. |
| |
| Za koronarnu intervenciju, vidjeti dio 4.4. |
| |
| Nefrakcionisani heparin i enoksaparin su korišćeni kao dodatna antitrombotična |
| terapija u kliničkim studijama sa lijekom Metalyse. |
| |
| Primjena acetilsalicilne kiseline bi trebalo da bude inicirana što je prije moguće |
| nakon pojave simptoma, |
| |
| a zatim nastavljena kao doživotna terapija, osim ukoliko je to kontraindikovano. |
| |
| Način primjene |
| |
| Rekonstituisan rastvor treba primijeniti intravenski, i mora da se upotrijebi odmah. |
| |
| Rekonstituisani proizvod je bistar i bezbojan do blijedožut rastvor. |
| |
| Potrebnu dozu treba primijeniti u vidu pojedinačnog intravenskog bolusa u trajanju od |
| oko 10 sekundi. |
| |
| Za uputstva o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1 ili na gentamicin (ostatak u tragovima
iz procesa proizvodnje). Ako se terapija lijekom Metalyse ipak smatra
neophodnom, odmah se mora osigurati dostupna oprema za reanimaciju u
slučaju potrebe.
Osim toga, lijek Metalyse je kontraindikovan u sljedećim situacijama,
jer se terapija tromboliticima
povezuje sa povećanim rizikom od krvarenja:
● značajan poremećaj koagulacije koji je prisutan ili je bio prisutan u
prethodnih 6 mjeseci
● pacijenti koji primaju efikasnu terapiju oralnim antikoagulansima,
npr. varfarin natrijum (INR > 1,3) (vidjeti dio 4.4, podnaslov
„Krvarenje”),
● bilo koje poznato oštećenje centralnog nervnog sistema (tj. neoplazma,
aneurizma, intrakranijalna ili spinalna hirurška intervencija),
● poznata hemoragijska dijateza,
● teška nekontrolisana hipertenzija,
● veće hirurške intervencije, biopsija parenhimalnih organa ili značajna
trauma u prethodna dva mjeseca (ovdje spada i bilo koja trauma povezana
sa sadašnjim AMI),
● nedavna povreda glave ili kostiju lobanje,
● produžena kardiopulmonalna reanimacija (>2 minuta) u prethodne 2
nedjelje,
● akutni perikarditis i/ili subakutni bakterijski endokarditis,
● akutni pankreatitis,
● teška disfunkcija jetre, uključujući insuficijenciju jetre, cirozu,
portnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis,
● aktivni peptički ulkus,
● arterijska aneurizma i poznata arterijska/venska malformacija,
● neoplazma sa povećanim rizikom krvarenja,
● bilo koja poznata anamneza hemoragijskog moždanog udara ili moždanog
udara nepoznatog
porijekla,
● poznata anamneza ishemijskog moždanog udara ili tranzitornog
ishemijskog ataka (TIA) u posljednjih 6 mjeseci,
● demencija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje bioloških ljekova
U cilju poboljšanja praćenja bioloških ljekova, zaštićeno ime i broj
serije primijenjenog lijeka treba da budu jasno evidentirani u kartonu
pacijenta.
Koronarna intervencija
Ukoliko se planira primarna perkutana koronarna intervencija (PCI) prema
trenutno važećim terapijskim smjernicama, tenekteplaza (vidjeti dio 5.1
studija ASSENT-4) se ne smije primjeniti.
Pacijenti koji ne mogu biti podvrgnuti primarnoj PCI-i unutar jednog
sata, kao što je preporučeno u smjernicama, i koji primaju tenekteplazu
za primarnu koronarnu rekanalizaciju moraju, bez odlaganja, biti
prebačeni na odjeljenje opremljeno za kornarnu intervenciju radi
angiografije i pravovremene dodatne koronarne intervencije u roku 6-24
sata ili ranije ukoliko je to medicinski indikovano (vidjeti dio 5.1
studija STREAM).
Krvarenje
Najčešća komplikacija koja se susrijeće tokom terapije tenekteplazom je
krvarenje. Istovremena primjena antikoagulantne terapije heparinom može
da doprinese pojavi krvarenja. S obzirom na to da tokom terapije
tenekteplazom dolazi do liziranja fibrina, može doći do pojave krvarenja
sa mjesta nedavne punkcije iglom.
Prema tome, kada se primjenjuje trombolitička terapija mora se strogo
voditi računa o svim mogućim mjestima krvarenja (uključujući mjesta
uvođenja katetera, mjesta arterijske ili venske punkcije, rezove i
mjesta punkcije iglom). Tokom terapije tenekteplazom treba izbjegavati
korišćenje krutih katetera, kao i intramuskularnih injekcija i suvišne
manipulacije sa pacijentom.
Najčešće zabilježene hemoragije su na mjestima primjene injekcije, a
povremeno je primijećeno i genitourinarno krvarenje i gingivalno
krvarenje.
Ukoliko dođe do teškog krvarenja, posebno cerebralne hemoragije, odmah
treba obustaviti istovremenu primjenu heparina. Treba razmotriti
primjenu protamina ako je heparin primjenjen u roku od 4 sata pre
početka krvarenja. Kod manjeg broja pacijenata koji ne reaguju na
primjenu ovih konzervativnih mjera liječenja, treba razmisliti o mogućoj
primjeni ljekova putem transfuzije. Potrebno je razmotriti primjenu
transfuzije krioprecipitata, svježe zamrznute plazme i trombocita, uz
kliničku i laboratorijsku
procjenu nakon svake primjene. Kod infuzije krioprecipitata poželjna je
vrijednost fibrinogena od 1 g/L. Antifibrinolitici su na raspolaganju
kao posljednja alternativa. U sljedećim stanjima, rizik od primjene
tenekteplaze može biti povećan i trebalo bi ga odmjeriti u odnosu na
očekivane koristi:
- sistolni krvni pritisak >160 mm Hg (vidjeti dio 4.3),
- cerebrovaskularna bolest,
- nedavno gastrointestinalno ili genitourinarno krvarenje (u prethodnih
10 dana),
- velika vjerovatnoća za nastanak tromba u lijevoj polovini srca, npr.
mitralna stenoza sa atrijalnom fibrilacijom,
- bilo kakva poznata nedavna primjena intramuskularne injekcije (u
protekla 2 dana),
- starije životno doba, tj. pacijenti stariji od 75 godina,
- mala tjelesna masa (< 60 kg),
- pacijenti koji uzimaju oralne antikoagulanse: Primjena lijeka Metalyse
se može razmotriti kada se zbog doziranja ili vremena od posljednjeg
uzimanja antikoagulantne terapije smatra je rezidualna efikasnost malo
vjerovatna, i ako odgovarajući test(-ovi) antikoagulantne aktivnosti
određenog(/-ih) lijeka (/-ova) pokaže(/-u) da nema klinički relevantne
aktivnosti sistema koagulacije (npr. INR ≤ 1,3 za antagoniste vitamina
K ili kada su drugi relevantni testovi za druge oralne antikoagulanse
u odgovarajućim gornjim granicama normale).
Aritmije
Koronarna tromboliza može da dovede do aritmija povezanih sa
reperfuzijom. Reperfuzione aritmije mogu da dovedu do srčanog zastoja,
mogu da budu životno ugrožavajuće i mogu da zahtijevaju upotrebu
konvencionalne antiaritmijske terapije. Preporučuje se da na
raspolaganju bude dostupna i antiaritmijska terapija za bradikardiju
i/ili ventrikularne tahiaritmije (pejsmejker/defibrilator) tokom
primjene tenekteplaze.
Antagonisti glikoproteina IIb/IIIa
Istovremena upotreba GP IIb/IIIa antagonista povećava rizik od
krvarenja.
Preosjetljivost/Ponovljena primjena
Nakon terapije nije primijećeno produženo stvaranje antitijela na
molekule tenekteplaze. Međutim, ne postoji sistematsko iskustvo sa
ponovljenom primjenom tenekteplaze. Neophodan je oprez prilikom primjene
tenekteplaze osobama sa poznatom preosjetljivošću (ne računajući
anafilaktičku reakciju) na aktivnu supstancu, na neku od pomoćnih
supstanci, ili na gentamicin (ostatak iz procesa proizvodnje). Ako dođe
do anafilaktoidne reakcije, treba odmah prekinuti primjenu injekcije i
započeti odgovarajuću terapiju. U svakom slučaju, tenekteplazu ne treba
ponovo primijeniti prije procjene hemostatskih faktora kao što su
fibrinogen, plazminogen i alfa2-antiplazmin.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena lijeka Metalyse kod djece (ispod 18 godina)
zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene formalne studije interakcije tenekteplaze i ljekova
koji se obično daju pacijentima sa AMI. Međutim, analiza podataka na
više od 12000 pacijenata liječenih u fazama I, II i III nije pokazala
nikakve klinički relevantne interakcije sa ljekovima koji se uobičajeno
primjenjuju kod pacijenata sa AMI i kod kojih je istovremeno korišćena
tenekteplaza.
Ljekovi koji utiču na koagulaciju/funkciju trombocita
Ljekovi koji utiču na koagulaciju ili oni koji mijenjaju funkciju
trombocita (npr. tiklopidin, klopidogrel, niskomolekularni heparini)
mogu da povećaju rizik od krvarenja prije, tokom ili nakon terapije
tenekteplazom.
Istovremena primjena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni lijeka Metalyse kod trudnica su ograničeni.
Pretklinički podaci dobijeni ispitivanjima tenekteplaze pokazali su
krvarenje sa sekundarnim mortalitetom ženki laboratorijskih životinja
zbog poznatog farmakološkog dejstva ove aktivne supstance, a u nekoliko
slučajeva došlo je do pobačaja i resorpcije fetusa (ovo dejstvo je
zabilježeno samo sa primjenom ponovljenih doza). Tenekteplaza se ne
smatra teratogenom (vidjeti dio 5.3).
Korist od terapije se mora procijeniti u odnosu na potencijalni rizik u
slučaju da do infarkta miokarda dođe za vrijeme trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se tenekteplaza izlučuje u majčino mlijeko. Treba
preduzeti mjere opreza kada se lijek Metalyse primjenjuje kod žena koje
doje i mora se donijeti odluka da li se dojenje prekida u prvih 24 sata
nakon primjene lijeka Metalyse.
Plodnost
Ne postoje dostupni podaci kliničkih i pretkliničkih ispitivanja dejstva
tenekteplaze (Metalyse) na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije relevantno.
4.8. Neželjena dejstva
+:------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Hemoragija je veoma često neželjeno dejstvo povezano sa primjenom |
| tenekteplaze. Tip hemoragije je pretežno površinski na mjestu primjene |
| injekcije. Često se pojavljuju ekhimoze, ali obično ne zahtijevaju nikakvo |
| posebno reagovanje. Smrt i trajni invaliditet su zabilježeni kod pacijenata |
| koji su doživjeli moždani udar (uključujući intrakranijalno krvarenje) i |
| druge epizode teškog krvarenja. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Neželjene reakcije prikazane u nastavku su klasifikovane prema kategorijama |
| učestalosti i klasifikaciji sistema organa. Kategorije učestalosti su |
| definisane prema sljedećoj konvenciji: |
| |
| veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), |
| rijetko (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se |
| procijeniti na osnovu dostupnih podataka). |
| |
| Tabela 1 prikazuje učestalost neželjenih reakcija |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Klasifikacija sistema organa | Neželjena reakcija | |
| +=====================================+=====================================+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | Anafilaktoidna reakcija | |
| | | (uključujući osip, urtikariju, | |
| | | bronhospazam, edem larinksa) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Intrakranijalna krvarenja (kao što | |
| | | je cerebralna hemoragija, | |
| | | cerebralni hematom, hemoragični | |
| | | moždani udar, hemoragična | |
| | | transformacija moždanog udara, | |
| | | intrakranijalni hematom, | |
| | | subarahnoidalna hemoragija) | |
| | | uključujući i prateće simptome kao | |
| | | što su pospanost, afazija, | |
| | | hemipareza, konvulzije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji oka | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Hemoragija oka | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Kardiološki poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Reperfuzione aritmije (kao što su | |
| | | asistolija, ubrzana | |
| | | idioventrikularna aritmija, | |
| | | aritmija, ekstrasistole, atrijalna | |
| | | fibrilacija, atrioventrikularni | |
| | | blok I stepena do kompletnog | |
| | | atrioventrikularnog bloka, | |
| | | bradikardija, tahikardija, | |
| | | ventrikularna aritmija, | |
| | | ventrikularna fibrilacija, | |
| | | ventrikularna tahikardija) javljaju | |
| | | se u tijesnoj vremenskoj | |
| | | povezanosti sa primjenom | |
| | | tenekteplaze. | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | Perikardijalna hemoragija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma često | Hemoragija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | Embolija (trombotična embolizacija) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Epistaksa | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | Plućna hemoragija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Gastrointestinalna hemoragija (kao | |
| | | što je gastrična hemoragija, | |
| | | krvarenje iz čira na želucu, | |
| | | krvarenje iz rektuma, hematemeza, | |
| | | melena, krvarenje iz usta) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Retroperitonealna hemoragija (kao | |
| | | što je retroperitonealni hematom) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Mučnina, povraćanje | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Ekhimoza | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Urogenitalna hemoragija (kao što je | |
| | | hematurija, hemoragija urinarnog | |
| | | trakta) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Krvarenje na mjestu primjene | |
| | | injekcije, krvarenje na mjestu | |
| | | punkcije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Ispitivanja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Rijetko | Snižen krvni pritisak | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Povišena tjelesna temperatura | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato: | Masna embolija, koja može da dovede | |
| | | do odgovarajućih posljedica na | |
| | | zahvaćenim organima. | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Kao što je slučaj i sa drugim trombolitičkim ljekovima, zabilježeni su |
| sljedeći događaji kao posljedice infarkta miokarda i/ili primjene |
| trombolitika: |
| |
| - veoma često: hipotenzija, poremećaji srčane frekvencije i ritma, angina |
| pektoris, |
| |
| - često: recidivirajuća (ponovljena) ishemija, srčana insuficijencija, |
| infarkt miokarda, kardiogeni šok, perikarditis, plućni edem, |
| |
| - povremeno: srčani zastoj, insuficijencija mitralne valvule, perikardijalna |
| efuzija, venska tromboza, srčana tamponada, ruptura miokarda |
| |
| - rijetko: plućna embolija |
| |
| Ovi kardiovaskularni događaji mogu da budu životno ugrožavajući i dovedu do |
| smrti. |
+-------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog |
| značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene |
| lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno |
| dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED): |
| |
| Institut za ljekove i medicinska sredstva |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.cinmed.me |
| |
| nezeljenadejstva@cinmed.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
| |
| |
| |
| [] |
+-------------------------------------------------------------------------------+
4.9. Predoziranje
Simptomi
U slučaju predoziranja može postojati povećani rizik od krvarenja.
Terapija
U slučaju teškog produženog krvarenja, može se razmotriti primjena
supstitucione terapije (plazma, trombociti), vidjeti dio 4.4.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva, enzimi
ATC kod: B01AD11
+---------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Tenekteplaza je rekombinantni fibrin-specifični aktivator plazminogena |
| koji se dobija iz fiziološkog t-PA modifikacijom proteinske strukture na |
| tri mjesta. Vezuje se za fibrinsku komponentu tromba (krvnog ugruška) i |
| selektivno konvertuje plazminogen koji je vezan za tromb u plazmin, koji |
| ima sposobnost razgradnje fibrinske osnove tromba. Tenekteplaza ima veću |
| specifičnost za fibrin i veću rezistenciju na inaktivaciju svojim |
| endogenim inhibitorom (PAI-1) u poređenju sa fiziološkim t-PA. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| Poslije primjene tenekteplaze uočeno je da dolazi do dozno zavisne |
| potrošnje α2-antiplazmina (inhibitor plazmina u tečnoj fazi) sa |
| posljedičnim povećanjem nivoa sistemskog stvaranja plazmina. Ovo opažanje |
| je u skladu sa očekivanim dejstvom aktivacije plazminogena. U |
| komparativnim studijama kod ispitanika kojima je primijenjena maksimalna |
| doza tenekteplaze (10 000 j., što odgovara dozi od 50 mg) zabilježeno je |
| manje od 15% smanjenja fibrinogena i manje od 25% smanjenja plazminogena, |
| dok je alteplaza dovodila do približno 50% smanjenja vrijednosti |
| fibrinogena i plazminogena. Poslije 30 dana nije registrovano nikakvo |
| klinički relevantno stvaranje antitijela. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Podaci o prohodnosti krvnih sudova iz angiografskih studija faze I i II |
| ukazuju na to da je tenekteplaza, kada se primjenjuje u vidu pojedinačnog |
| intravenskog bolusa, efikasna u razgradnji krvnih ugrušaka u arterijama |
| pogođenim infarktom kod pacijenata koji su imali AMI (akutni infarkt |
| miokarda) u dozno-zavisnom odnosu. |
| |
| ASSENT-2 |
| |
| Jedno veliko ispitivanje smrtnosti (ASSENT-2) sprovedeno na približno 17 |
| 000 pacijenata pokazalo je da je tenekteplaza terapijski ekvivalentna |
| alteplazi u smanjenju smrtnih ishoda (6,2% za obije terapije poslije 30 |
| dana, sa gornjom granicom od 95% CI za relativni odnos rizika (RRR) od |
| 1.124), kao i da je primjena tenekteplaze povezana sa značajno manjom |
| incidencom neintrakranijalnih krvarenja (26,4% u poređenju sa 28,9%, |
| p=0,0003). Ovo upućuje na značajno manju potrebu za transfuzijama (4.3% u |
| poređenju sa 5,5%, p= 0,0002). Intrakranijalna krvarenja su se pojavila |
| sa stopom od 0,93% sa tenekteplazom u odnosu na 0,94% sa alteplazom. |
| |
| Podaci o prohodnosti koronarnih krvnih sudova i ograničeni podaci o |
| kliničkom ishodu pokazali su da su AMI pacijenti bili uspješno liječeni i |
| nakon 6 sati od pojave simptoma. |
| |
| ASSENT-4 |
| |
| ASSENT-4 PCI studija dizajnirana je kako bi pokazala da li kod 4 000 |
| pacijenata sa opsežnim infarktom miokarda, prethodna terapija sa punom |
| dozom tenekteplaze i jednim pratećim bolusom koji sadrži do 4000 i.j. |
| nefrakcionisanog heparina primijenjenog prije primarne PCI koja će biti |
| izvedena u narednih 60 do 180 minuta dovodi do boljih ishoda nego kada se |
| primjenjuje samo primarna PCI. Klinička studija je prekinuta prije |
| vremena sa 1 667 randomizovanih pacijenata zbog numerički većeg procenta |
| ispitanika sa smrtnim ishodom u grupi pacijenata sa facilitiranom PCI |
| koji su primali tenekteplazu. Pojava primarne krajnje tačke istraživanja, |
| koju čine smrtni ishod ili kardiogeni šok ili kongestivna srčana |
| insuficijencija u roku od 90 dana, bila je statistički značajno veća kod |
| grupe koja je primala tenekteplazu prema eksplorativnom režimu, za kojom |
| je odmah slijedila rutinska PCI: 18,6% (151/810) u poređenju sa 13,4% |
| (110/819) kod grupe koja je dobila samo PCI, p=0,0045. Ova značajna |
| razlika između grupa u pogledu primarnog parametra ishoda istraživanja u |
| roku od 90 dana bila je već prisutna intrahospitalno i nakon 30 dana. |
| |
| Numerički gledano, sve komponente složene krajnje tačke govorile su u |
| prilog režimu koji uključuje samo PCI: smrt: 6,7% u poređenju sa 4,9% |
| p=0,14; kardiogeni šok: 6,3% u poređenju sa 4,8% p=0,19; odnosno |
| kongestivna srčana insuficijencija: 12,0% u poređenju sa 9,2% p=0,06. |
| Sekundarne mjere ishoda istraživanja koje su uključivale ponovljeni |
| infarkt i ponovljenu revaskularizaciju ciljnog krvnog suda bili su |
| značajno uvećane u grupi koja je prethodno tretirana tenekteplazom: |
| ponovljeni infarkt: 6,1% u poređenju sa 3,7%, p=0,0279; ponovljena |
| revaskularizacija ciljnog krvnog suda: 6,6% u poređenju sa 3,4% p=0,0041. |
| |
| Sljedeći neželjeni događaji bili su češći pri korišćenju tenekteplaze |
| prije PCI: intrakranijalna hemoragija: 1% u poređenju sa 0%, p=0,0037; |
| moždani udar: 1,8% u poređenju sa 0%, p<0,0001; velika krvarenja: 5,6% u |
| poređenju sa 4,4%, p=0,3118; manja krvarenja: 25,3% u poređenju sa 19,0%, |
| p= 0,0021; transfuzije krvi: 6,2% u poređenju sa 4,2% p=0,0873; naglo |
| zatvaranje krvnog suda: 1,9% u poređenju sa 0,1%, p=0,0001. |
| |
| Studija STREAM |
| |
| Studija STREAM je osmišljena za procjenu efikasnosti i bezbjednosti |
| farmakoinvazivne strategije u poređenju sa strategijom standardne |
| primarne PCI kod pacijenata koji dolaze sa akutnim infarktom miokarda sa |
| elevacijom ST segmenta u roku od 3 sata od pojave simptoma, a koji nijesu |
| mogli da budu podvrgnuti primarnoj PCI u roku od jednog sata po prvom |
| kontaktu sa ljekarom. Farmakoinvazivna strategija se sastojala od rane |
| fibrinolitičke terapije sa primjenom bolus tenekteplaze i dodatnom |
| antitrombocitnom i antikoagulacionom terapijom, poslije koje slijedi |
| angiografija u roku od 6‑24 sati ili spasonosna koronarna intervencija. |
| |
| Ispitivana populacija uključila je 1892 pacijenta randomizovana |
| interaktivnim sistemom sa glasovnim odgovorom. Primarni parametar |
| efikasnosti uključuje smrt ili kardiogeni šok, ili kongestivnu srčanu |
| insuficijenciju ili ponovni infarkt u roku od 30 dana, zabilježen je kod |
| 12,4% (116/939) pacijenata u grupi koja je primala farmakoinvazivnu |
| terapiju u poređenju sa 14,3% (135/943) pacijenta u grupi koja je |
| podvrgnuta primarnom PCI-u (relativni rizik 0,86 (0,68‑1,09)). |
| |
| Pojedinačne komponente složenog primarnog parametra efikasnosti za |
| farmako-invazivnu terapiju u poređenju sa primarnom PCI zabilježene su sa |
| sljedećim učestalostima: |
| |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| | | Farmakoinvazivna | Primarna PCI | p | |
| | | | (n=948) | | |
| | | metoda | | | |
| | | (n=944) | | | |
| +============================+:================:+:============:+:======:+ |
| | Složeni parametar: smrt, | 116/939 (12,4%) | 135/943 | 0,21 | |
| | šok, kongestivna srčana | | (14,3%) | | |
| | insuficijencija, ponovni | 43/939 (4,6%) | | 0,88 | |
| | infarkt | | 42/946 | | |
| | | 41/939 (4,4%) | (4,4%) | 0,13 | |
| | Smrtni ishod svih uzroka | | | | |
| | | 57/939 (6,1%) | 56/944 | 0,18 | |
| | Kardiogeni šok | | (5,9%) | | |
| | | 23/938 (2,5%) | | 0,74 | |
| | Kongestivna srčana | | 72/943 | | |
| | insuficijencija Ponovni | | (7,6%) | | |
| | infarkt | | | | |
| | | | 21/944 | | |
| | | | (2,2%) | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| | Smrtni ishod nekog od | 31/939 (3,3%) | 32/946 | 0,92 | |
| | kardioloških uzroka | | (3,4%) | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| |
| Zabilježena incidenca velikih i malih neintrakranijalnih krvarenja, bila |
| je slična u obije grupe: |
| |
| +----------------------------+------------------+--------------+-------+ |
| | | Farmakoinvazivna | Primarna PCI | p | |
| | | | (n=948) | | |
| | | metoda | | | |
| | | (n=944) | | | |
| +============================+:================:+:============:+:=====:+ |
| | veliko neintrakranijalno | 61/939 (6,5%) | 45/944 | 0,11 | |
| | krvarenje | | (4,8%) | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+-------+ |
| | malo neintrakranijalno | 205/939 (21,8%) | 191/944 | 0,40 | |
| | krvarenje | | (20,2%) | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+-------+ |
| |
| Incidencija ukupnih moždanih udara i intakranijalnih hemoragija |
| |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| | | Farmakoinvazivna | Primarna PCI | p | |
| | | | (n=948) | | |
| | | metoda | | | |
| | | (n=944) | | | |
| +============================+:================:+:============:+:======:+ |
| | Ukupno moždanih udara (sve | 15/939 (1,6%) | 5/946 (0,5%) | 0,03* | |
| | vrste) | | | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| | Intrakranijalno krvarenje | 9/939 (0,96%) | 2/946 | 0,04** | |
| | | | (0,21%) | | |
| | Intrakranijalno krvarenje | 4/747 (0,5%) | | 0,45 | |
| | | | 2/758 (0,3%) | | |
| | po izmjeni protokola: doza | | | | |
| | prepolovljena kod | | | | |
| | pacijenata ≥ 75 godina | | | | |
| +----------------------------+------------------+--------------+--------+ |
| |
| * incidencije u obije grupe su bile u okviru očekivanih vrijednosti kod |
| pacijenata sa infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta koji su u |
| terapiji primali fibrinolitike ili primarnu PCI (kako je zabilježeno u |
| prethodnim ispitivanjima). |
| |
| ** incidencija u farmakoinvazivnoj grupi je bila u okviru očekivanih |
| vrijednosti sa fibrinolizom pomoću primjene tenekteplaze (kako je |
| zabilježeno u prethodnim ispitivanjima). |
| |
| Pošto je primjena doze tenekteplaze prepolovljena kod pacijenata ≥ 75 |
| godina, nije više bilo intrakranijalne hemoragije (0 od 97 pacijenata) |
| (95% CI: 0,0‑3,7) u poređenju sa 8,1% (3 od 37 pacijenata) (95% CI: |
| 1,7‑21,9) prije smanjenja doze. Granice intervala pouzdanosti |
| zabilježenih incidencija prije i poslije smanjivanja doze se preklapaju. |
| |
| Kod pacijenata ≥ 75 godina zabilježene incidence primarne kompozitne |
| mjere ishoda efikasnosti efikasnosti za farmakoinvazivnu strategiju i |
| primarnu PCI bile su sljedeće: prije smanjenja doze 11/37 (29,7%) (95% |
| CI: 15,9- 47,0) u poređenju sa 10/32 (31,3%) (95% CI: 16,1-50,0), poslije |
| smanjenja doze: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) u poređenju sa 25/88 |
| (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). U obije grupe granice intervala pouzdanosti |
| za zabilježene incidencije prije i poslije smanjivanja doze se |
| preklapaju. |
+---------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i distribucija
Tenekteplaza je jedan rekombinantni protein koji aktivira plazminogen i
koji se primjenjuje intravenskim putem.
Po intravenskoj primjeni bolusa od 30 mg tenekteplaze kod pacijenata sa
akutnim infarktom miokarda, inicijalno procijenjene koncentracije
tenekteplaze u plazmi iznosile su 6,45 ± 3,60 µg/ml (srednja vrijednost
± SD). Faza distribucije predstavlja 31% ± 22% do 69% ± 15% (srednja
vrijednost ± SD) ukupne vrijednosti PIK-a nakon primjene doza u rasponu
od 5 do 50 mg.
Podaci o distribuciji u tkivima dobijeni su iz ispitivanja sa
radioaktivno obilježenom tenekteplazom kod pacova. Glavni organ u koji
se tenekteplaza distribuira bila je jetra. Nije poznato da li se i u
kojoj mjeri tenekteplaza vezuje za proteine plazme kod ljudi. Srednje
vrijeme zadržavanja (MRT) u tijelu je približno 1 sat, a srednja
vrijednost (± SD) volumena distribucije u stanju ravnoteže (Vss) kretala
se od 6,3 ± 2 L do 15 ± 7L.
Biotranformacija
Tenekteplaza se uklanja iz cirkulacije tako što se vezuje za specifične
receptore u jetri poslije čega slijedi katabolizam u male peptide.
Međutim, vezivanje za hepatične receptore je smanjeno u poređenju sa
fiziološkim t-PA, što dovodi do produženog poluživota lijeka.
Eliminacija
Nakon primjene samo jedne intravenske bolus injekcije tenekteplaze
pacijentima sa akutnim infarktom miokarda, antigen tenekteplaze
ispoljava bifaznu eliminaciju iz plazme. Nema dozne zavisnosti klirensa
tenekteplaze kada se ovaj lijek primjenjuje u terapijskom rasponu doza.
Inicijalno predominantno poluvrijeme eliminacije je 24 ± 5.5 (srednja
vrijednost +/- SD) min, što je pet puta duže nego za fiziološki t-PA.
Terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi 129 ± 87 min, a klirens iz
plazme je 119 ± 49 ml/min.
Sa povećanjem tjelesne mase dolazi i do umjerenog povećanja klirensa
tenekteplaze, dok kod pacijenata starijeg životnog doba dolazi i do
neznatnog smanjenja klirensa. Po pravilu, kod žena klirens je manji nego
kod muškaraca, ali se ovo može opisati i time što je generalno u
prosjeku tjelesna masa manja kod žena.
Linearnost/nelinearnost
Analiza linearnosti doze na osnovu PIK-a pokazala je da tenekteplaza
ispoljava nelinearnu farmakokinetiku u ispitivanom rasponu doza tj. od 5
mg do 50 mg.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
S obzirom na to da se tenekteplaza eliminiše putem jetre, ne očekuje se
da će disfunkcija bubrega da utiče na farmakokinetiku ovog lijeka. Ovo
podržavaju i podaci dobijeni na životinjama. Međutim, dejstvo
disfunkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku tenekteplaze kod ljudi
nije posebno ispitivano. Zbog toga nema nikakvih smjernica za
prilagođavanje doze tenekteplaze kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre i teškom insuficijencijom bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Intravenska primjena pojedinačnih doza primijenjena na pacovima,
kunićima i psima dovodila je do dozno-zavisnih i reverzibilnih promjena
u parametrima koagulacije sa lokalnom hemoragijom na mjestu
ubrizgavanja, što se smatralo posljedicom farmakodinamskog dejstva
tenekteplaze. Ispitivanja toksičnosti višestrukih doza primijenjenih na
pacovima i psima potvrdila su gore navedena zapažanja, ali trajanje
studije bilo je ograničeno na dvije nedjelje stvaranjem antitijela na
humani protein tenekteplaze, što je za rezultat imalo pojavu anafilakse.
Farmakološki podaci o bezbjednosti kod makaki (engl.“cynomolgus”)
majmuna pokazali su smanjenje krvnog pritiska praćeno promjenama EKG-a,
ali je do ovoga dolazilo pri izlaganjima lijeku koja su bila znatno veća
od onih u kliničkim uslovima.
Kada se radi o indikaciji i primjeni pojedinačnih doza kod ljudi,
ispitivanje reproduktivne toksičnosti bilo je ograničeno na
embriotoksičnu studiju kod kunića, kao osjetljive vrste. Tenekteplaza je
uzrokovala smrt cjelokupnih legla mladunaca na sredini embrionalnog
perioda. Kada je tenekteplaza primjenjivana tokom sredine ili pri kraju
embrionalnog perioda, na životinjama majki su zabilježena vaginalna
krvarenja dan nakon primjene prve doze. Sekundarni mortalitet je uočen
1-2 dana kasnije. Podaci o fetalnom periodu nisu dostupni.
Za ovu klasu rekombinantnih proteina ne očekuje se pojava mutagenosti i
karcinogenosti, zbog toga ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenosti
nijesu bila neophodna.
Nije zabilježena lokalna iritacija krvnih sudova nakon intravenske,
intraarterijske ili paravenske primjene finalne formulacije
tenekteplaze.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Prašak
Arginin
Fosforna kiselina, koncentrovana
Polisorbat 20
Ostaci u tragovima iz procesa proizvodnje: gentamicin
Rastvarač
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Metalyse je inkompatibilan sa infuzionim rastvorom glukoze.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka
3 godine
Rekonstituisani rastvor
Dokazana hemijska i fizička stabilnost u primjeni je 24 sata na
temperaturi od 2°C do 8°C i 8 sati na 30°C.
Sa mikrobiološkog stanovišta, rekonstituisani rastvor treba upotrijebiti
odmah.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, rok trajanja i uslovi čuvanja
rekonstituisanog rastvora predstavljaju odgovornost korisnika, a
normalno ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2ºC do 8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati lijek u spoljašnjem pakovanju,
radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I od 20 ml, sa obloženim
(B2-42) sivim gumenim čepom i flip-off pokolopcem, napunjena praškom za
rastvor za injekciju. Jedna bočica sadrži 50 mg tenekteplaze.
Plastični špric od 10 ml je već napunjen sa 10 ml rastvarača.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica sa liofiliziranim praškom, jedan napunjeni injekcioni špric sa
rastvaračem, jedan sterilni nastavak za bočicu i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek Metalyse treba rekonstituisati dodavanjem cjelokupne zapremine
rastvarača iz napunjenog šprica u bočicu koja sadrži prašak za rastvor
za injekciju.
1. Provjeriti da li je odabrana odgovarajuća veličina bočice u skladu
sa tjelesnom masom pacijenta.
+:--------------:+:----------------:+:--------------:+:--------------:+
| Kategorija | Odgovarajuća | tenekteplaza | tenekteplaza |
| kojoj pacijent | zapremina | | |
| pripada prema | rekonstituisanog | (U) | (mg) |
| svojoj | rastvora (ml) | | |
| tjelesnoj masi | | | |
| (kg) | | | |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
| <60 | 6 | 6 000 | 30 |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
| ≥60 do <70 | 7 | 7 000 | 35 |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
| ≥70 do <80 | 8 | 8 000 | 40 |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
| ≥80 do <90 | 9 | 9 000 | 45 |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
| ≥90 | 10 | 10 000 | 50 |
+----------------+------------------+----------------+----------------+
2. Provjerite da li je poklopac bočice neoštećen.
3. Skinite sa bočice dio poklopca koji se skida (flip-off).
4. Otvorite vrh nastavka za bočicu. Sa šprica napunjenog rastvaračem
skinite zaštitni poklopac. Zatim odmah napunjeni špric čvrsto
spojite navrtanjem na nastavak za bočicu i probodite čep na bočici u
sredini vrhom nastavka za bočicu.
5. Dodati rastvarač u bočicu polagano potiskujući klip šprica prema
dolje da bi se izbjeglo stvaranje pjene.
6. Ostavite špric pričvršćen za nastavak za bočicu i rekonstituišite
blagim kružnim pokretima.
7. Rekonstituisani rastvor za injekciju je bezbojan do blijedo žut,
bistar rastvor. Samo bistar rastvor bez čestica se smije
primijeniti.
8. Neposredno prije primjene, okrenite bočicu naopako sa pričvršćenim
špricem tako da špric bude ispod bočice.
9. Prenesite odgovarajuću zapreminu rekonstituisanog rastvora lijeka
Metalyse u špric, na osnovu tjelesne mase pacijenta.
10. Odvrnite špric sa nastavka za bočicu.
11. Već postojeći intravenski put se može koristiti samo za primjenu
lijeka Metalyse u 9 mg/ml (0,9%) rastvoru natrijum-hlorida.
Nijedan drugi lijek se ne smije dodavati u rastvor za injekciju.
12. Lijek Metalyse treba primjenjivati pacijentima intravenski u
trajanju od oko 10 sekundi. Ne smije
se primjenjivati linijom koja sadrži glukozu, jer je lijek Metalyse
inkompatibilan sa rastvorom glukoze.
13. Linija se mora isprati nakon injekcije Metalyse, za pravilnu
isporuku.
14. Neupotrijebljen rekonstituisan rastvor se mora odbaciti.
Rekonstitucija se još može izvesti i uz pomoć igle, umjesto priloženog
nastavka za bočicu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3947 - 7231
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 23.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine