Metadon uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
§▲ METADON ALKALOID, 10 mg/ml, оралне капи, раствор
ИНН: метадон
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
1 ml оралног раствора (30 капи) садржи 10 mg метадон хидрохлорида.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
1 ml оралне капи, раствор садржи 300 mg сорбитола, течног
(некристалишућег) (Е420) (што одговара 210 mg сорбитола) и 0.5 mg
натријум бензоата (Е211).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
* Оралне капи, раствор
Бистар, безбојан раствор.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Јаки бол на коју не дјелују ненаркотички аналгетици, попут бола у
терминалном стадију малигне болести.
Лијечење синдрома апстиненције од опиоида.
Замјенска терапија код лијечења зависности од опиоида, као дио
медицински надзираног програма одржавања и у комбинацији са другим
љековима и психосоцијалним мјерама.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Јаки бол
Примјењује се почетна доза од 2,5 до 10 mg, зависно од јачине бола.
Уобичајена доза износи 5 mg до 10 mg. Та се доза може поновити ако љекар
то сматра потребним сваких 6 до 8 сати. Због дугог полувијека
елиминације, поновљене дозе треба примјењивати с опрезом код старијих
или пацијената са нарушеним здрављем.
За сузбијање посебно јаког бола и у случају толеранције дневна се доза
може повећати на 80 mg и више.
Лијечење синдрома устезања од опиоида, замјенска терапија код лијечења
зависности од опиоида
Доза се одређује зависно од нивоа физичке зависности пацијента.
Доза се примјењује као једна једнократна доза на дан.
Иницијално се даје 10-30 mg дневно. Зависно од клиничког одговора, доза
се може повећати на 40 mg до 60 mg на дан током периода од 1 до 2
недјеље, како би се избјегао настанак симптома апстиненције или
интоксикације.
Доза одржавања износи око 60 mg – 100 mg на дан; постиже се недјељним
повећањем дозе за 10 mg на дан. Не смије се прекорачити доза од 120 mg
на дан ако није могуће одредити ниво у плазми.
Лијечење треба прекинути постепено, лаганим снижавањем дозе за 5 mg до
10 mg.
Педијатријска популација
Не препоручује се примјена метадона код дјеце и адолесцената млађих од
18 година.
Дозирање код старијих пацијената
Старији, тешко болесни и исцрпљени пацијенти, и они са дисајним
проблемима могу бити осјетљивији на ефекте метадона, те им због
опасности од депресије дисања треба дати ниже почетне дозе. Они су
осјетљивији и на аналгетички ефекат метадона, те ће мање дозе или дужи
размаци између појединих доза осигурати ефикасну аналгезију.
Дозирање код пацијената са оштећењем функције јетре
Код пацијената са оштећењем функције јетре, метаболизам метадона је
успорен. Код пацијената са благим и умјереним оштећењем функције јетре
метадон се треба примијенити у нижој дози од уобичајене препоручене
дозе, а даљње дозирање зависи од одговора пацијента на примијењену
почетну дозу (видјети дио 4.4.). Код пацијената са тешким оштећењем
функције јетре примјена метадона је контраиндикована (видјети дио 4.3.).
Дозирање код пацијената са оштећењем функције бубрега
Потребан је опрез при примијени метадона код пацијената са оштећењем
функције бубрега.
Зависно од тежине оштећења, код пацијената са оштећењем функције бубрега
потребно је повећати интервал до примјене сљедеће дозе на најмање 32
сата ако је брзина гломеруларне филтрације (ГФР) 10-50 ml/min, односно
на најмање 36 сати ако је ГФР мањи од 10 ml/min.
Начин примјене
За оралну употребу.
METADON ALKALOID се може прогутати директно, без разрјеђивања другом
течношћу.
Циљеви лијечења и престанак лијечења
Прије почетка лијечења лијеком METADON ALKALOID потребно је са
пацијентима договорити стратегију лијечења укључујући трајање и циљеве
лијечења у складу са смјерницама за лијечење бола. За вријеме лијечења
љекар и пацијент требају често контактирати како би процијенили потребу
за наставком лијечења, размотрили престанак лијечења и по потреби
прилагодили дозе. Када пацијенту терапија метадоном више није потребна,
препоручљиво је постепено смањивати дозу како би се спријечила појава
симптома апстиненције (видјети дио 4.4). У случају да нема одговарајуће
контроле бола, потребно је размотрити могућност настанка толеранције и
прогресије основне болести (видјети дио 4.4).
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
- Код пацијента са акутним нападом астме, хроничном опструктивном
плућном болешћу или плућним срцем, и с осталим хроничним дисајним
поремећајима, хипоксијом или хиперкапнијом, метадон не треба
примјењивати или га треба примјењивати са опрезом због опасности од
јаче депресије дисања.
- Респираторна депресија.
- Акутни алкохолизам.
- Повреде главе или повишени интракранијални притисак.
- Продужење QТ интервала, укључујући конгенитални синдром дугог QТ
интервала.
- Истовремена примјена са МАО инхибиторима или у току двије недјеље од
прекида терапије МАО инхибиторима.
- Употреба метадона за лијечење зависности од не-опиоидних љекова/дрога.
- Попут осталих опиоида, примјена код пацијената са тешким оштећењем
јетре, с обзиром на могућност преципитације порто-системске
енцефалопатије код тих пацијената.
- Употреба прије и током порођаја, јер се због дуготрајног дјеловања
повећава ризик од респираторне депресије код новорођенчета.
- Примјена код дјеце.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Терапија одржавања метадоном не препоручује се код особа које кратко
вријеме уживају хероин.
Поремећај узимања опиоида (злоупораба и зависност)
Метадон је опиоидни аналгетик који и сам је изразито адиктиван.
Има дуго полувријеме елиминације и зато се може акумулирати у организму.
Појединачна доза која доводи до олакшања симптома, уколико се
свакодневно понављано примјењује, може да доведе до акумулације лијека и
могуће смрти.
Као и уз друге опиоиде, при понављаној примјени метадона може се развити
толеранција, физичка и/или психичка зависност. Толеранција се након
прекида употребе брзо смањује, па тако претходно толерисана доза може
постати фатална.
Кад се употребљава за лијечење бола, понављана примјена лијека METADON
ALKALOID може довести до поремећаја узимања опиоида (енгл. Opioid Use
Disorder, OUD). Виша доза и дуже трајање лијечења опиоидима могу
повећати ризик од развоја поремећаја узимања опиоида.
Прије почетка и за вријеме лијечења лијеком METADON ALKALOID, потребно
је са пацијентом договорити циљеве лијечења и план престанка лијечења
(видјети дио 4.2). Прије и током лијечења пацијента је такође потребно
обавијестити о ризицима и знаковима поремећаја узимања опиоида.
Пацијентима треба савјетовати да се, у случају појаве тих симптома,
обрате свом љекару.
Злоупотреба или намјерна погрешна употреба лијека METADON ALKALOID може
резултирати предозирањем и/или смрћу.
Ризик од развоја поремећаја узимања опиоида повећан је код пацијената са
личном или породичном анамнезом (родитељи или браћа и сестре) поремећаја
зависности од психоактивних супстанци (укључујући поремећај конзумације
алкохола), код пушача и код пацијената са другим поремећајима менталног
здравља у личној анамнези (нпр. великим депресивним поремећајем,
анксиозношћу и поремећајем личности).
Пацијенте је потребно пратити ради евентуалне појаве знакова зависничког
понашања (нпр. прерано тражење новог рецепта). То укључује провјеру
истовремено узиманих опиоида и психоактивних љекова (попут
бензодиазепина).Код пацијената са знацима и симптомима поремећаја
узимања опиоида потребно је размотрити савјетовање са специјалистом за
лијечење зависности.
Анксиозност
Метадон који се примјењује у стабилним дозама одржавања код зависника
није анксиолитик и није ефикасан у лијечењу генерализиране анксиозности.
Пацијенти на трајном лијечењу метадоном ће реаговати на стрес истим
анксиозним симптомима као и други људи. Ти се симптоми не смију
замијенити са симптомима апстиненције од метадона нити се анксиозност
смије лијечити повећањем дозе метадона.
Ризик при иствременој примјени седатива као што су бензодиазепини или
љекови сродни бензодиазепинима
Истовремена примјена лијека METADON ALKALOID и седатива као што су
бензодиазепини или љекови сродни бензодиазепинима може резултирати
седацијом, респираторном депресијом, комом и смрћу. Због постојања ових
ризика, истовремено прописивање са овим седативима треба да буде
резервисано за пацијенте код којих друге методе лијечења нијесу могуће.
Ако се донесе одлука о прописивању лијека METADON ALKALOID истовремено
са седативима, треба примјењивати најнижу ефикасну дозу, а трајање
лијечења треба да буде што је могуће краће.
Код таквих пацијената треба пажљиво пратити знакове и симптоме
респираторне депресије и седације. У том смислу, потребно је информисати
пацијенте и њихове старатеље о могућој појави тих симптома (погледати
дио 4.5).
Потребан је изузетан опрез у сљедећим случајевима:
Повреде главе и повишени интракранијални пристисак
Депресорни ефекти метадона на дисање и његова способност повећања
притиска цереброспиналног ликвора могу бити знатно јачи кад је
интракранијални притисак већ повишен. Штавише, опиоиди изазивају
нежељена дејства која могу прикрити неуролошке симптоме код пацијената
са повредама главе.
Респираторна депресија
Респираторна депресија је највећи ризик повезан са примјеном метадона.
Код пацијената са акутним нападом астме, оних са хроничном опструктивном
болешћу плућа или плућним срцем и код особа са знатно смањеном
респираторном резервом због постојеће респираторне депресије, хипоксије
или хиперкапније, чак и уобичајене терапијске дозе опиоида могу смањити
осјетљивост центра за дисање и повећати отпор дисајних путева све до
наступа апнеје.
Поремећаји дисања током спавања
Опиоиди могу изазвати поремећаје дисања током спавања укључујући
централну апнеју у спавању (ЦАС) и ноћну хипоксемију. Узимање опиоида
повећава ризик од ЦАС-а зависно од дозе. Код пацијената који имају
клиничку слику ЦАС-а размотрите смањење укупне дозе опиоида.
Акутни абдомен
Употреба метадона или других опиоида код пацијената са акутним абдоменом
може омести дијагнозу или измијенити клинички ток болести.
Хипотензивно дјеловање
Примјена метадона може проузроковати јаку хипотензију код особа са
хиповолемијом или оних које истовремено узимају љекове попут
фенотијазина или одређених анестетика.
Амбулантна употреба
Код пацијената на амбулантном лијечењу метадон може проузроковати
ортостатску хипотензију.
Хипогликемија
Хипогликемија је забиљежена код предозирања метадоном или приликом
повећања дозе. Препоручује се редовно праћење нивоа шећера у крви током
повећања дозе (погледати дјелове 4.8 и 4.9).
Употреба опиоидних антагониста
Код особа са физичком зависношћу од опиоида, примјена уобичајене дозе
опиоидног антагонисте може изазвати појаву акутног синдрома
апстиненције. Озбиљност синдрома зависиће од тежине физичке зависности и
примијењене дозе антагониста. Ако је могуће, код таквих особа потребно
је избјегавати употребу опиоидних антагониста. Када се морају користити
за лијечење тешке респираторне депресије код пацијената са физичком
зависношћу, антагонисти се морају примјењивати постепено, уз изразит
опрез и у дозама мањим од уобичајених.
Пацијенти под посебним ризиком
Метадон се мора примјењивати са опрезом и у нижој почетној дози код
старијих особа, исцрпљених пацијената и пацијената са конвулзивним
поремећајима, хипотиреоидизмом, адренокортикалном инсуфицијенцијом,
хипертрофијом простате или стриктуром уретре, хипотензијом, шоком,
инфламаторним или опструктивним интестиналним поремећајима и миастенијом
гравис.
Посебан опрез потребан је при примјени метадона код пацијената обољелих
од феокромоцитома, с обзиром на то да су забиљежени случајеви погоршања
хипертензије повезани са диаморфином.
Опрез је потребан код пацијената са оштећењем функције јетре или
бубрега.
Хепатички поремећаји
Опрез је потребан код случаја благог и умјереног оштећења функције
јетре, будући да ти пацијенти могу бити изложени ризику од повећане
системске изложености метадону након вишеструког дозирања. Код тих
пацијената, метадон је потребно примијенити у нижој дози од уобичајене
препоручене дозе, а даље дозирање зависи од одговора пацијената на
примијењену почетну дозу (видјети дио 4.2.). Код пацијената са тешким
оштећењем функције јетре примјена метадона је контраиндикована (видјети
дио 4.3.).
Код пацијената са стабилном хроничном болешћу јетре може се наставити са
уобичајном дозом.
У случају могућности оштећења функције јетре услијед хепатитиса Б или Ц
или дуготрајне употребе алкохола, потребан је пажљив надзор дозе
метадона. Прописане дозе веће од 50 mg захтијевају посебну пажњу.
Метадон, као и други опијати, може изазвати констипацију која је посебно
опасна код пацијената са тешком хепатичком инсуфицијенцијом и зато треба
одмах почети са мјерама за њено спречавање.
Покушаји самоубиства опиоидима, нарочито у комбинацији са трицикличким
антидепресивима, алкохолом и другим супстанцама које утичу на централни
нервни систем, дио су клиничке слике зависности.
Генерално метадон треба примјењивати са опрезом и у нижим дозама код
пацијената који истовремено узимају друге опиоидне аналгетике, опште
анестетике, фенотијазине, друге седативе, хипнотике, трицикличке
антидепресиве и друге депресоре централног нервног система (укључујући
алкохол) (видјети дио 4.5.).
Срчане аритмије
Током примјене метадона забиљежено је продужење QТ интервала и „torsade
de pointes“, посебно при већим дозама (> 100 mg дневно). Зато метадон
треба примјењивати уз опрез код пацијената код којих постоји ризик од
продужења QТ интервала, као у случају:
- поремећаја спровођења срчаних импулса у анамнези,
- тешког срчаног обољења или исхемијске болести срца,
- синусне брадикардије,
- конгениталног или стеченог продужења QТ- интервала (видјети дио 4.3.),
- недавне кардиоконверзије,
- обољења јетре,
- изненадне смрти у породичнoј анамнези,
- поремећаја електролита (хипокалијемија, хипомагнеземија),
- истовремене терапије са љековима који имају потенцијал за продужење QТ
интервала (нарочито одређени антиаритмици, неуролептици, антибиотици,
антидепресиви и антихистаминици),
- истовремене примјене са љековима који могу изазвати поремећаје
електролита,
- истовремене примјене са инхибиторима цитохрома P450 CYP3A4 (погледати
дио 4.5).
- доба изнад 65 година,
- женског пола.
Код пацијената са потврђеним факторима ризика за QТ, препоручује се
праћење ЕКГ-а прије почетка терапије метадоном и проводити даљње ЕКГ
тестове током поступка стабилизације дозе.
Препоручује се праћење ЕКГ-а код пацијената који немају факторе ризика
за QТ продужење, и то прије титрације дозе изнад 100 mg дневно и 7 дана
након титрације.
Серотонински синдром
Серотонински синдром (који укључује промјену стања свијести у виду
агитације, халуцинација или коме; нестабилности аутономног нервног
система попут тахикардије, нестабилног крвног притиска или хипертермије
и неуромишићне абнормалности као што су хиперрефлексија, поремећаји
координације или мишићна укоченост) забиљежен је код пацијената који су
узимали опиоиде истовремено са серотонинергичким љековима (укључујући
SSRI, SNRI, трицикличке антидепресиве). Симптоми се обично појављују у
року од неколико сати до неколико дана од истовремене примјене, али могу
се појавити и касније, нарочито након повећања дозе. Ако се сумња на
серотонински синдром, лијечење опиоидима и/или серотонинергичким
љековима треба прекинути. Ако је истовремено лијечење клинички
оправдано, препоручује се одговарајуће праћење пацијената (видјети дио
4.5.).
Метадон је контраиндикован код пацијената који узимају инхибиторе
моноаминооксидазе (МАО инхибитори) или унутар 14 дана од престанка
њихове примјене (видјети дио 4.3.).
Адренална инсуфицијенција
Опиоидни аналгетици могу узроковати реверзибилну адреналну
инсуфицијенцију која захтијева праћење и замјенску терапију
глукокорикоидима. Наиме, лијечење опиоидима може довести до акутне
супресије излучивања ACTH (адренокортикотропног хормона), што може
резултирати смањењем нивоа циркулирајућег кортизола и потенцијално
хипокортицизмом.
Симптоми адреналне инсуфицијенције могу укључивати: мучнину, повраћање,
губитак апетита, умор, слабост, вртоглавицу или ниски крвни притисак.
Посумња ли се на адреналну инсуфицијенцију, исту је потребно потврдити
дијагностичким тестовима што је прије могуће. Пацијента треба лијечити
физиолошким замјенским дозама кортикостероида, а примјену опиоида
прекинути како би се допустио опоравак функционалности надбубрежних
жлијезда.
Смањена концентрација полних хормона и повећана концентрација пролактина
Дуготрајна примјена опиоидних аналгетика може бити повезана са смањеним
концентрацијама полних хормона и повећаним концентрацијама пролактина.
Симптоми укључују: смањен либидо, импотенцију, поремећаје оргазма,
аменореју или неплодност.
Сок од грејпа
Сок од грејпа повећава биолошку расположивост метадона (видјети дио
4.5.).
Пацијенте треба упозорити да овај лијек садржи метадон и може дати
позитиван резултат на анти-допинг тестовима.
Метадон може утицати на резултате тестова испитивања урина за утврђивање
трудноће.
Овај лијек садржи 300 mg сорбитола, течног (некристалишућег) (Е420) (што
одговара 210 mg сорбитола) у 1 ml раствора.
Треба узети у обзир адитивни ефекат истовремено примијењених љекова који
садрже сорбитол (или фруктозу), као и унос сорбитола кроз хране.
Садржај сорбитола у љековима за оралну употребу може утицати на
биорасположивост других љекова за оралну употребу који се примијењују
истовремено.
Пацијенти са насљедном интолеранцијом на фруктозу, не би требало да
узимају овај лијек.
Овај лијек садржи 0.5 mg натријум бензоат (Е211) у 1 ml раствора.
Иако овај лијек није намијењен за употребу код новорођенчади, важно је
знати да повећање билирубинемије због премјештања билирубина из албумина
услијед присуства бензоата може појачати жутицу код новорођенчади која
се може развити у керниктерус (некоњуговани депозит билирубина у мождано
ткиво).
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по ml, количина која
је занемарљива. То је у суштини без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Фармакокинетичке интеракције
Инхибитори П-гликопротеина: метадон је супстрат П-гликопротеина, зато
сви љекови који инхибирају П-гликопротеин (кинидин, верапамил,
циклоспорин) могу повећати концентрацију метадона у серуму.
Индуктори изоензима CYP3A4: индуктори овог изоензима (барбитурати,
карбамазепин, фенитоин, невирапин, рифампицин, спиронолактон,
дексаметазон, госпина трава (Hypericum perforatum)) могу појачати
метаболизам метадона у јетри. То појачање метаболизма метадона може бити
још израженије ако се индуктор додаје након што је лијечење метадоном
већ започело. Пријављени су случајеви појаве симптома апстиненеције
након таквих интеракција, због чега је било неопходно повећати дозу
метадона. Кад се обустави лијечење љековима који индуцирају CYP3A4, доза
метадона мора се смањити.
Истовремена примјена метадона са метамизолом, који је индуктор
метаболичких ензима, укључујући CYP2B6 и CYP3A4, може узроковати смањење
концентрације метадона у плазми са потенцијалним смањењем клиничке
ефикасности. Зато, савјетује се опрез када се истовремено дају метамизол
и метадон; по потреби треба пратити клинички одговор и/или ниво лијека.
Инхибитори изоензима CYP3A4: могућа је интеракција између метадона и
канабиноида (марихуана, трава, марица, канабис) због заједничког пута
разградње путем изоензима CYP3А4. Интеракција може резултирати
измијењеним или непредвидљивим метаболизмом.
Предвиђа се да постоји интеракција између кларитромицина и метадона, као
и интеракција између еритромицина и метадона, због јаке инхибиције
ензима CYP3A4 еритромицином и кларитромицином. Кларитромицин и
еритромицин могу повећати ниво метадона у серуму и/или појачати
дјеловање метадона.
Делавирдин може повећати ниво метадона у серуму.
Конкомитантна примјена метадона и ципрофлоксацина може довести до
седације, конфузије и депресије дисања.
Показало се да флуконазол мијења кинетику метадона. Након четрнаест дана
узимања флуконазола у дози од 200 mg дневно, површина испод кривуље
(AUC) метадона у серуму повећала се за 35%, а просјечне вриједности
максималне односно најниже концентрације за 27% односно 48%, док се
орални клиренс смањио за 24%. Премда изложени повишеним концентрацијама
метадона, пацијенти нијесу показали знакове предозирања метадоном. Тачан
разлог за ову интеракцију није потпуно расвијетљен, али највјеројатније
објашњење је то да флуконазол инхибира метаболизам метадона зато што
инхибира неколико CYP ензима, укључујући и CYP3A4.
Сматра се да може наступити интеракција између кетоконазола и метадона
због инхибиције ензима CYP3A4, што може повећати ниво метадона у серуму
и/или појачати дјеловање метадона.
Због продуженог метаболизирања путем јетреног састава цитокрома CYP3A4,
итраконазол може улазити у интеракције са другим љековима који се
метаболишу тим путем. Итраконазол може смањити елиминацију љекова који
се метаболишу путем CYP3A4, што резултира повишеним концентрацијама тих
љекова у плазми, због чега се могу појачати и/или продужити како
терапијски ефекти, тако и нежељена дејства тих љекова.
Постоје извјештаји да антидепресиви (нпр. флувоксамин и флуоксетин) могу
повећати серумске нивое метадона.
Пароксетин је јаки инхибитор ензима CYP2D6; у дози од 20 mg дневно
значајно је повећао концентрације (R)-метадона у групи од осам брзих
CYP2D6 метаболизатора за просјечно 32%.
Показало се да флувоксамин повећава плазматске концентрације оба
енантиомера метадона. Чини се да је разлог тај што флувоксамин може
инхибирати јетрени метаболизам метадона путем изоензима CYP3A4, што се
потврдило у испитивањима in vitro. Доступне информације показују да је
потребан надзор пацијената на метадону кад започињу или престају узимати
флувоксамин, како би се евентуално прилагодила доза метадона.
Сертралин може инхибирати метаболизам метадона током првих неколико
недјеља истовремене примјене.
Нефазодон је јак инхибитор ензима CYP3А4 у јетри. Нијесу спроведена
испитивања истовремене примјене метадона и нефазодона, али предвиђа се
интеракција због инхибиције ензима CYP3А4, што може повећати ниво
метадона у серуму и/или појачати дјеловање метадона.
Сок од грејпа је показао инхибицијске ефекте на ензим CYP3А4 и
П-гликопротеин на интестиналној разини. Узимање сока од грејпа повезано
је са умјереним повећањем биолошке расположивости метадона, но не могу
се искључити и пуно јачи учинци код неких пацијената, зато се не
препоручује пити сок од грејпа за вријеме лијечења метадоном.
Отежано дисање праћено конфузијом и трзајима мишића забиљежено је при
истовременој примјени метадона и антагониста хистаминских H₂ рецептора,
попут циметидина.
Канабидиол: Истовремена примјена канабидиола може довести до повећане
концентрације метадона у плазми.
Диданозин и ставудин: метадон смањује AUC и максималну концентрацију
(C_(max)) диданозина и ставудина, смањујући тако биолошку расположивост
тих љекова. Надаље, метадон може успорити апсорпцију и појачати
метаболизам првог проласка тих љекова.
Зидовудин: метадон повећава плазматску концентрацију зидовудина након
пероралне и интравенске примјене, а изазива и повећање AUC-а зидовудина
након пероралне примјене, више него након интравенске примјене. Такви
ефекти настају због инхибиције глукуронидације зидовудина и његовог
смањеног клиренса путем бубрега. Током лијечења метадоном, пацијенти
морају бити под надзором због могућих токсичних ефеката зидовудина, због
којих може бити потребно смањити дозу лијека. Пацијенти који узимају оба
лијека могу развити типичне симптоме апстиненције од опиоида (главобоља,
миалгија, умор и раздражљивост).
Инхибитори вирусних протеаза: инхибитори протеаза (ампренавир,
нелфинавир, абакавир, лопинавир/ритонавир и ритонавир/саквинавир) могу
инхибирати метаболизам метадона; значајније реакције наступиле су с
ритонавиром.
Абакавир: деветнаест пацијената на почетку програма лијечења метадоном
добило је једнократну дозу абакавира (600 mg) и почело узимати метадон.
Након 14 дана, почели су истовремено примати абакавир и метадон током
сљедећих 14 дана. Резултати су показали статистички значајан пораст
(23%) клиренса метадона у посљедњих 14 дана, али није било промјена у
времену до постизања максималне концентрације или полувијеку
елиминације. Осим тога, опажено је значајно смањење (34%) максималне
концентрације и продужење (67%) периода до постизања максималне
концентрације абакавира током првих 14 дана. Увођење абакавира и
ампренавира код пет зависника лијечених метадоном резултирало је средњим
смањењем почетне концентрације метадона на 35%, уз нежељена дејства
компатибилна са реакцијама апстиненције код два пацијента.
Ефавиренз: овај лијек индукује метаболизам метадона путем цитокрома
CYP3А4. Након тронедјељног лијечења ефавирензом, просјечна максимална
концентрација метадона била је снижена за 48%, а AUC за 57%. Ако се
додаје терапији пацијената на лијечењу метадоном, ефавиренз би могао
изазвати синдром апстиненције који обично почиње након двије недјеље
лијечења ефавирензом, али може трајати и до 28 дана. Због тога може бити
потребно прилагодити дозу метадона.
Невирапин: невирапин индукује метаболизам метадона путем породица
цитохрома P450. Истовремена примјена невирапина и метадона код 21 особа
инфицираних вирусом хумане имунодефицијенције (HIV) значајно је смањило
AUC метадона за просјечно 41%. Кад се метадон примјењује с невирапином,
оправдано је прилагодити дозу метадона.
Супстанце које повећавају кисјелост урина: метадон је слаба база.
Супстанце које повећавају кисјелост урина (амонијум хлорид) могу
појачати клиренс метадона путем бубрега. У таквој ситуацији потребно је
повећати дозу метадона.
Фармакодинамичке интеракције
Агонисти/антагонисти опиоида:
Налоксон и налтрексон антагонизују дејство метадона и могу брзо
преципитирати појаву симптома обуставе.
Бупренорфин, буторфанол, налбуфин и пентазоцин могу дјелимично блокирати
аналгезију и појачати респираторну депресију и депресију централног
нервног система (ЦНС) изазвану метадоном. Када се ти љекови користе у
комбинацији с метадоном, могу изазвати и појачати неуролошке,
респираторне и хипотензивне учинке. Адитивни или антагонистички ефекти
зависе од дозе метадона и чешћи су кад је доза метадона ниска или
умјерено висока. Ти љекови могу изазвати синдром апстиненеције код
пацијената на хроничној терапији.
Депресори ЦНС-а:
Љекови са депресорним дјеловањем на ЦНС могу појачати респираторну
депресију и хипотензију, због чега може бити неопходно смањити дозу
једног или оба лијека.
Општи aнестетици, хипнотици, неуролептици, анксиолитике, седативе и
трицикличне антидепресиве могу појачати општи депресивни ефекат метадона
када се користе истовремено (погледати дио 4.4). Антипсихотици могу
појачати седативно дејство и хипотензивни ефекат метадона.
Седативи као што су бензодиазепини или љекови сродни бензодиазепинима
Истовремена употреба опиоида са седативима као што су бензодиазепини или
љекови сродни бензодиазепинима повећава ризик од седације, респираторне
депресије, коме и смрти због адитивног депресорног утицаја на ЦНС. Дозу
и трајање истовремене употребе треба ограничити (погледати дио 4.4).
Габапентиноиди:
Истовремена примјена опиоида и габапентиноида (габапентина и
прегабалина) повећава ризик од предозирања опиоидима, респираторне
депресије и смрти.
Серотонергички љекови
Серотонински синдром може се јавити код истовремене примјене метадона са
пептидином, инхибиторима моноаминооксидазе (MAO) и љековима који дјелују
на серотонин као што су: селективни инхибитори преузимања серотонина
(SSRI), инхибитори преузимања серотонина и норепинефрина (SNRI) и
трициклични антидепресиви (ТCА). Симптоми серотонинског синдрома могу
обухватити: измјене менталног статуса, нестабилност аутономног нервног
система, неуромускуларне абнормалности и/или гастроинтестиналне симптоме
(видјети дио 4.4.).
МАО инхибитори
Пратећа примјена МАО инхибитора и метадона може резултирати инхибицијом
централног нервног система, озбиљном хипотонијом и/или апнеом.
Истовремена примјена те примјена унутар двије недјеље од престанка
узимања МАО инхибитора је контраиндикована (погледати дио 4.3. и 4.4.).
Љекови који продужују QТ интервал:
Метадон се не смије истовремено примјењивати са љековима који могу
продужити QТ интервал, попут антиаритмика (соталол, амиодарон,
флекаинид), антипсихотика (тиоридазин, халоперидол, фенотиазини),
антидепресива (пароксетин, сертралин) и макролидних антибиотика
(еритромицин, кларитромицин) (видјети дијелове 4.3. и 4.4.).
Антидијароици:
Истовремена употреба метадона и љекова против дијареје (дифеноксилат и
лоперамид) може проузроковати тешку констипацију и појачати депресију
ЦНС-а. Опиоидни аналгетици, у комбинацији с антимускаринским љековима,
могу изазвати тешку констипацију или паралитички илеус, нарочито при
хроничној употреби.
Октреотид:
Овај лијек може смањити аналгетичке ефекте метадона и морфијума. У
случају да се смањи или изгуби ефекат контроле бола, ваља размотрити
прекид примјене октреотида.
Алкохол:
Алкохол може изазвати тешку респираторну депресију и хипотензију.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема доказа о безбједности примјене метадона у хуманој трудноћи или нису
задовољавајући. Труднице са зависношћу од опиоида морају бити под
специјалистичком контролом акушера и педијатра са искуством у лијечењу
таквих пацијенткиња. Због потенцијалне појаве низа нежељених дејстава
код фетуса и новорођенчета потребна је пажљива процјена односа ризика и
користи прије примјене метадона код трудница због могућих нежељених
дејстава на фетус и новорођенче, укључујући респираторну депресију, малу
тјелесну масу на рођењу, неонатални синдром обуставе и повећану стопу
мртворођених. Током порођаја постоји ризик од гастричне стазе и
аспирационе пнеумоније код мајке.
Услијед повећаног ризика од депресије дисања код новорођенчета употреба
метадона непосредно прије и током порода је контраиндикована.
Дојење
Метадон се излучује у мајчино млијеко у малим количинама. Одлуку о
препоруци дојења потребно је донијети на темељу савјета клиничког
специјалисте и потребно је размотрити да ли је жена на стабилној дози
одржавања метадоном и истовременој примјени недозвољених супстанци. Ако
се разматра дојење, доза метадона треба бити најмања могућа. Љекари који
прописују лијек требају савјетовати дојиље да прате одојче због могуће
седације и отежаног дисања и у том случају одмах затраже медицинску
помоћ. Иако количина метадона која се излучује у мајчино млијеко није
довољна за потпуно сузбијање симптома обуставе код одојчади на мајчином
млијеку, она може смањити тежину неонаталног апстиненцијалног синдрома.
Ако је потребно прекинути дојење, то треба радити постепено будући да
нагли прекид може повећати симптоме обуставе код дојенчади.
Плодност
Дуготрајна примјена опиоида може снизити ниво полних хормона, што би
могло узроковати проблеме са плодношћу код људи (видјети дио 4.4.).
Испитивања спроведена код мушкараца који су били на терапији метадоном
показала су да метадон смањује серумски ниво тестостерона и значајно
снижава волумен ејакулата и мотилитет сперматозоида. Број сператозоида
код испитаника на метадону био је двоструко већи од оног у контролној
групи, али то је одраз недостатка разблажења из сјеменских излучевина.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Пацијенти не би смјели возити нити радити са машинама за вријеме
лијечења метадоном.
Метадон може изазвати поспаност и смањену будност и способност управљања
возилом. Временски период након кога се ове активности могу поново
безбједно обављати је индивидуалан и одређује га љекар.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак сигурносног профила
Приликом терапије метадоном јављају се нежељена дејства иста као
приликом примјене других опиоида, а најчешћа нежељена дејства су мучнина
и повраћање.
Дуготрајна употреба метадона може довести до зависности као оне од
морфијума. Апстиненцијски синдром налик је апстиненцијском синдрому који
се развија код зависности од морфијума и хероина, али слабијег
интензитета и дужег трајања.
Најозбиљније нежељено дејство је респираторна депресија и може да се
јави током фазе стабилизације пацијента. Могу да се јаве такође и апнеа,
шок или срчани застој.
Нежељена дејства су класификована према учесталости јављања и класама
система органа. Учесталост нежељених дејстава описује се према сљедећим
смјерницама: веома често (≥1/10); често (≥1/100 до <1/10); повремено
(≥1/1000 до < 1/100); ријетко (≥1/10 000 до < 1/1 000); веома ријетко
(<1/10 000); непозната учесталост (не може се процијенити на основу
доступних података).
Кардиолошки поремећаји
Ријетко: брадикардија, палпитације, случајеви пролонгације QТ интервала
и „torsade de pointes“ који се нарочито јављају при терапији високим
дозама метадона, срчани застој.
Поремећаји крви и лимфног система
Непознато: реверзибилна тромбоцитопенија је забиљежена код пацијената на
опиоидима са хроничним хепатитисом.
Поремећаји имуног система
Непознато: анафилактичка реакција укључујући анафилактички шок.
Психијатријски поремећаји
Често: еуфорија, халуцинације.
Повремено: дисфорија, агитираност, несаница, дезоријентација, смањен
либидо.
Непознато: зависност од лијека, апстиненцијски синдром.
Поремећаји нервног система
Врло често: ошамућеност, вртоглавица.
Често: седација.
Повремено: главобоља, синкопа.
Непознато: серотонински синдром (видјети дио 4.4.).
Поремећаји ока
Често: замагљен вид, миоза, суве очи.
Поремећаји уха и лабиринта
Често: вртоглавица.
Непознато: губитак слуха.
Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји
Повремено: пулмонални едем, егзацербација астме, сув нос, респираторна
депресија.
Ријетко: респираторни арест.
Непознато: синдром централне апнеје током спавања.
Гастроинтестинални поремећаји
Веома често: мучнина, повраћање.
Често: констипација.
Повремено: ксеростомија, глоситис.
Ријетко: хипомотилитет цријева (илеус).
Поремећаји метаболизма и исхране
Често: задржавање течности.
Повремено: анорексија.
Непознато: хипокалијемија, хипомагнезијемија, хипогликемија.
Поремећаји бубрега и уринарног система
Повремено: задржавање урина, потешкоће при мокрењу и антидиуретични
ефекат.
Непознато: метадон попут осталих опиоида може узроковати спазам у
уринарном тракту.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Често: пролазни осип, појачано знојење.
Повремено: пруритис, уртикарија, или друга врста кожне реакције.
Ријетко: уртикарија са крварењем.
Ендокрини поремећаји
Ријетко: повишен ниво пролактина при дугорочној употреби.
Непознато: адренална инсуфицијенција (видјети дио 4.4.).
Васкуларни поремећаји
Повремено: црвенило лица, ортостатска хипотензија, хипотензија, колапс.
Ријетко: шок.
Хепатобилијарни поремећаји
Повремено: спазам жучних путева
Поремећаји репродуктивног система и дојки
Повремено: импотенција, галактореја, дисменореја и аменореја.
Непознато: гинекомастија и смањење фертилитета забиљежени су код
дуготрајне употребе метадона, (видјети дио 4.6.), сексуална дисфункција
(еректилна дисфункција, поремећаји либида, поремећаји оргазма), смањење
нивоа полних хормона (видјети дјелове 4.4. и 4.6.).
Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене
Често: умор, поспаност.
Повремено: едем доњих екстремитета, астенија, едем, хипотермија.
Лабораторијска испитивања
Често: повећање тјелесне масе.
У периоду од неколико недеља нежељена дејства постепено јењавају, уз
изузетак констипације и појачаног знојења, који често остају дуго
присутни.
Апстиненцијски синдром
Хронична употреба опиоидних аналгетика може бити повезана с развојем
физичке зависности. Појава апстиненцијског синдрома може бити
преципитирана наглим прекидом лијечења опиоидом или примјеном опиоидних
антагониста. Симптоми апстиненције који се могу примијетити након
прекида опиоида укључују: болове у тијелу, дијареју, пилоерекцију,
анорексију, нервозу или немир, ринореју, кијање, тремор или дрхтање,
абдоминалне колике, мучнину, поремећаје спавања, прекомјерно знојење и
зијевање, слабост, тахикардију и необјашњиву врућину. Ти су симптоми
обично благе нарави у случају поступног смањења дозе и прекида лијечења.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми и знакови: Слични су онима при предозирању морфијумом. Знаци
тешког предозирања су: респираторна депресија, изразита сомноленција
која прогредира до ступора или коме, максимално сужене зјенице,
млитавост скелетне мускулатуре, хладна и влажна кожа и понекад
брадикардија и хипотензија. У тешком предозирању, нарочито интравенским
путем, се могу јавити: апнеја, циркулаторни колапс, срчани застој и
смрт.
Пријављена је хипогликемија код предозирања метадоном. Уз предозирање
метадоном опажена је токсична леукоенцефалопатија.
Лијечење: Лијечење се састоји од симптоматских мјера и примјене
антидота. У лијечењу предозирања потребно је обезбиједити проходност
дисајних путева и асистирану или контролисану вентилацију. Може бити
неопходна примјена опиоидних антагониста, при чему треба имати на уму да
је метадон депресор са дугим дјеловањем (од 36 до 48 сати), док дејство
антагониста траје од 1 до 3 сата, тако да се њихова примјена мора
поновити по потреби. Међутим, антагонисте не треба примјењивати у
одсуству клинички значајне респираторне или кардиоваскуларне депресије.
Препоручује се примјена налоксона.
По потреби примијенити кисеоник, интравенске течности, вазопресоре и
остале супортивне мјере.
Код особа код којих постоји физичка зависност од наркотика, примјена
уобичајене дозе опиоидних антагониста ће преципитирати акутни синдром
обуставе лијека. Треба избјећи њихову примјену код ових пацијената ако
је могуће, али ако је терапија антагонистима неопходна у циљу лијечења
тешке респираторне депресије, примијенити их уз изузетан опрез.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Остали љекови који дјелују на ЦНС; љекови за
лијечење зависности од опиоида.
АТЦ код: N07BC02
Метадон је синтетски дериват дифенилхептана, опиоидни агонист који
примарно дјелује на μ-рецепторе. У поређењу са морфијумом, његово
дјеловање је 3-4 пута јаче.
Метадон се селективно везује за специфичне опиоидне рецепторе у мозгу
(лимбичком систему, таламусу, стријатуму, хипоталамусу, средњем мозгу и
кичменој мождини) и мијења проводљивост и осјетљивост на бол
стимулацијом ендогеног система за инхибицију бола. Његово централно
дјеловање доводи до седације, респираторне депресије, инхибиције центра
за кашаљ, миозе, повраћања, антидиурезе. Повећање тонуса глатких мишића,
које доводи до смањења гастроинтестиналне проходности, посљедица је
периферног дејства метадона.
Аналгетички ефекат метадона почиње око 30 до 60 мин. након оралне
примјене. Код нетолерантних пацијената који су на терапији одвикавања
метадоном дужина дејства је око 4 до 6 сати; продужава се након
поновљене примјене због акумулације метадона или активних метаболита и
износи 22 до 48 сати након примјене код пацијената на метадонском
одржавању. Како долази до акумулације након поновљених доза тако се
ефекти продужавају, али се могу смањивати како се развија толеранција.
Појединачна доза метадона има мањи седативни ефекат од појединачне дозе
морфијума.
При континуираној примјени метадон може довести до укрштене толеранције
на еуфоричне ефекте других опиоидних љекова, и тако може да смањи жељу
пацијената за таквим љековима. Превођење са морфијума и других опиоидних
љекова на метадон редукује опстипацију и потребу за лаксативима.
5.2. Фармакокинетички подаци
Апсорпција
Метадон се брзо ресорбује након оралне примјене и има високу
биорасположивост (приближно 80%). Ефективна концентрација у плазми
постиже се за 30 минута, а максимална за 4 сата.
Дистрибуција
Метадон се знатно дистрибуира у ткива (волумен дистрибуције је 4,0
l/kg). Ниже концентрације се постижу у крви и мозгу, а више у бубрезима,
слезини, јетри и плућима. Везује се за протеине плазме у 60-90%, а
главни везујући протеин у плазми је α₁ – кисјели – гликопротеин. Метадон
се у великом проценту везује за протеине у различитим ткивима, посебно у
мозгу, што може објаснити кумулативни ефекат и спору елиминацију.
Метадон пролази кроз плаценту.
Биотрансформација
Метадон се углавном метаболише у јетри: лијек подлијеже N-деметилацији
(главни метаболит 2-етилидин-1,5-диметил-3,3-дифенилпиролидин и споредни
метаболит 2-етил-3,3-дифенил-5-метилпиролидин) углавном посредованој
ензимом CYP3А4, но и остали CYP450 изоензими су укључени у мањем опсегу
(примјерице CYP2D6, CYP2B6 и CYP1А2). Не долази до коњугације. Описани
су и други метаболити, укључујући метадол и норметадол. Јетра такође
може да служи као главни депо непромијењеног метадона, гдје се он
неспецифично везује и ослобађа поново, углавном непромијењен.
Елиминација
Полувријеме елиминације метадона значајно варира (у распону од 15-60
сати, са просјеком од 25 сати). Након примјене појединачне оралне дозе
од 15 mg, 25% се излучује урином у току прва 24 сата и 25% више током
сљедећих 72 сата. Мала количина метадона излучује се непромијењено путем
урина.
Метадон се излучује гломеруларном филтрацијом и подлијеже реналној
ресорпцији. Ресорпција метадона се смањује ако се смањује pH урина.
Уринарна екскреција метадона и његових крајњих метаболита и продуката
зависи од дозе и представља главни пут излучивања само за дозе од 55 mg
дневно.
Метаболити метадона излучују се такође путем фецеса и жучи. Код неких
пацијената метадон и његов метаболит нађени су у зноју у већим
количинама од оних које су забиљежене у урину.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Репродуктивна токсичност: развојне абнормалности централног нервног
система забиљежене су у нестандардним испитивањима код хрчака и мишева
са високим дозама у раној фази гравидности. Канцерогеност: нестандардна
дугорочна испитивања канцерогености код глодара не указују на
канцерогени потенцијал метадона.
Нема других неклиничких података од значаја за прописивача који би могли
бити додани већ наведенима у овом сажетку карактеристика лијека.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Сорбитол, течни (некристалишући) (E420);
глицерол;
натријум бензоат (Е211);
лимунска кисјелина, монохидрат;
вода, пречишћена.
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
3 (три) године.
Рок употребе лијека након првог отварања је 30 дана.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
Након првог отварања лијека, чувати на температури до 25°C.
6.5. Врста и садржај паковања
10 ml раствора у смеђој стакленој бочици (хидролитички тип III) са
пластичним навојним затварачем са капаљком, у кутији.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Само за оралну употребу.
За пацијенте на метадонском програму одвикавања препоручује се да се
свака доза дода у воду (сок) како би се спријечила злоупотреба путем
инјекција.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр.3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/24/861 - 7842
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 12.04.2013. године
Датум последње обнове дозволе: 20.02.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Фебруар, 2024. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
§▲ METADON ALKALOID, 10 mg/ml, оралне капи, раствор
ИНН: метадон
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
1 ml оралног раствора (30 капи) садржи 10 mg метадон хидрохлорида.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
1 ml оралне капи, раствор садржи 300 mg сорбитола, течног
(некристалишућег) (Е420) (што одговара 210 mg сорбитола) и 0.5 mg
натријум бензоата (Е211).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
* Оралне капи, раствор
Бистар, безбојан раствор.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Јаки бол на коју не дјелују ненаркотички аналгетици, попут бола у
терминалном стадију малигне болести.
Лијечење синдрома апстиненције од опиоида.
Замјенска терапија код лијечења зависности од опиоида, као дио
медицински надзираног програма одржавања и у комбинацији са другим
љековима и психосоцијалним мјерама.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Јаки бол
Примјењује се почетна доза од 2,5 до 10 mg, зависно од јачине бола.
Уобичајена доза износи 5 mg до 10 mg. Та се доза може поновити ако љекар
то сматра потребним сваких 6 до 8 сати. Због дугог полувијека
елиминације, поновљене дозе треба примјењивати с опрезом код старијих
или пацијената са нарушеним здрављем.
За сузбијање посебно јаког бола и у случају толеранције дневна се доза
може повећати на 80 mg и више.
Лијечење синдрома устезања од опиоида, замјенска терапија код лијечења
зависности од опиоида
Доза се одређује зависно од нивоа физичке зависности пацијента.
Доза се примјењује као једна једнократна доза на дан.
Иницијално се даје 10-30 mg дневно. Зависно од клиничког одговора, доза
се може повећати на 40 mg до 60 mg на дан током периода од 1 до 2
недјеље, како би се избјегао настанак симптома апстиненције или
интоксикације.
Доза одржавања износи око 60 mg – 100 mg на дан; постиже се недјељним
повећањем дозе за 10 mg на дан. Не смије се прекорачити доза од 120 mg
на дан ако није могуће одредити ниво у плазми.
Лијечење треба прекинути постепено, лаганим снижавањем дозе за 5 mg до
10 mg.
Педијатријска популација
Не препоручује се примјена метадона код дјеце и адолесцената млађих од
18 година.
Дозирање код старијих пацијената
Старији, тешко болесни и исцрпљени пацијенти, и они са дисајним
проблемима могу бити осјетљивији на ефекте метадона, те им због
опасности од депресије дисања треба дати ниже почетне дозе. Они су
осјетљивији и на аналгетички ефекат метадона, те ће мање дозе или дужи
размаци између појединих доза осигурати ефикасну аналгезију.
Дозирање код пацијената са оштећењем функције јетре
Код пацијената са оштећењем функције јетре, метаболизам метадона је
успорен. Код пацијената са благим и умјереним оштећењем функције јетре
метадон се треба примијенити у нижој дози од уобичајене препоручене
дозе, а даљње дозирање зависи од одговора пацијента на примијењену
почетну дозу (видјети дио 4.4.). Код пацијената са тешким оштећењем
функције јетре примјена метадона је контраиндикована (видјети дио 4.3.).
Дозирање код пацијената са оштећењем функције бубрега
Потребан је опрез при примијени метадона код пацијената са оштећењем
функције бубрега.
Зависно од тежине оштећења, код пацијената са оштећењем функције бубрега
потребно је повећати интервал до примјене сљедеће дозе на најмање 32
сата ако је брзина гломеруларне филтрације (ГФР) 10-50 ml/min, односно
на најмање 36 сати ако је ГФР мањи од 10 ml/min.
Начин примјене
За оралну употребу.
METADON ALKALOID се може прогутати директно, без разрјеђивања другом
течношћу.
Циљеви лијечења и престанак лијечења
Прије почетка лијечења лијеком METADON ALKALOID потребно је са
пацијентима договорити стратегију лијечења укључујући трајање и циљеве
лијечења у складу са смјерницама за лијечење бола. За вријеме лијечења
љекар и пацијент требају често контактирати како би процијенили потребу
за наставком лијечења, размотрили престанак лијечења и по потреби
прилагодили дозе. Када пацијенту терапија метадоном више није потребна,
препоручљиво је постепено смањивати дозу како би се спријечила појава
симптома апстиненције (видјети дио 4.4). У случају да нема одговарајуће
контроле бола, потребно је размотрити могућност настанка толеранције и
прогресије основне болести (видјети дио 4.4).
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
- Код пацијента са акутним нападом астме, хроничном опструктивном
плућном болешћу или плућним срцем, и с осталим хроничним дисајним
поремећајима, хипоксијом или хиперкапнијом, метадон не треба
примјењивати или га треба примјењивати са опрезом због опасности од
јаче депресије дисања.
- Респираторна депресија.
- Акутни алкохолизам.
- Повреде главе или повишени интракранијални притисак.
- Продужење QТ интервала, укључујући конгенитални синдром дугог QТ
интервала.
- Истовремена примјена са МАО инхибиторима или у току двије недјеље од
прекида терапије МАО инхибиторима.
- Употреба метадона за лијечење зависности од не-опиоидних љекова/дрога.
- Попут осталих опиоида, примјена код пацијената са тешким оштећењем
јетре, с обзиром на могућност преципитације порто-системске
енцефалопатије код тих пацијената.
- Употреба прије и током порођаја, јер се због дуготрајног дјеловања
повећава ризик од респираторне депресије код новорођенчета.
- Примјена код дјеце.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Терапија одржавања метадоном не препоручује се код особа које кратко
вријеме уживају хероин.
Поремећај узимања опиоида (злоупораба и зависност)
Метадон је опиоидни аналгетик који и сам је изразито адиктиван.
Има дуго полувријеме елиминације и зато се може акумулирати у организму.
Појединачна доза која доводи до олакшања симптома, уколико се
свакодневно понављано примјењује, може да доведе до акумулације лијека и
могуће смрти.
Као и уз друге опиоиде, при понављаној примјени метадона може се развити
толеранција, физичка и/или психичка зависност. Толеранција се након
прекида употребе брзо смањује, па тако претходно толерисана доза може
постати фатална.
Кад се употребљава за лијечење бола, понављана примјена лијека METADON
ALKALOID може довести до поремећаја узимања опиоида (енгл. Opioid Use
Disorder, OUD). Виша доза и дуже трајање лијечења опиоидима могу
повећати ризик од развоја поремећаја узимања опиоида.
Прије почетка и за вријеме лијечења лијеком METADON ALKALOID, потребно
је са пацијентом договорити циљеве лијечења и план престанка лијечења
(видјети дио 4.2). Прије и током лијечења пацијента је такође потребно
обавијестити о ризицима и знаковима поремећаја узимања опиоида.
Пацијентима треба савјетовати да се, у случају појаве тих симптома,
обрате свом љекару.
Злоупотреба или намјерна погрешна употреба лијека METADON ALKALOID може
резултирати предозирањем и/или смрћу.
Ризик од развоја поремећаја узимања опиоида повећан је код пацијената са
личном или породичном анамнезом (родитељи или браћа и сестре) поремећаја
зависности од психоактивних супстанци (укључујући поремећај конзумације
алкохола), код пушача и код пацијената са другим поремећајима менталног
здравља у личној анамнези (нпр. великим депресивним поремећајем,
анксиозношћу и поремећајем личности).
Пацијенте је потребно пратити ради евентуалне појаве знакова зависничког
понашања (нпр. прерано тражење новог рецепта). То укључује провјеру
истовремено узиманих опиоида и психоактивних љекова (попут
бензодиазепина).Код пацијената са знацима и симптомима поремећаја
узимања опиоида потребно је размотрити савјетовање са специјалистом за
лијечење зависности.
Анксиозност
Метадон који се примјењује у стабилним дозама одржавања код зависника
није анксиолитик и није ефикасан у лијечењу генерализиране анксиозности.
Пацијенти на трајном лијечењу метадоном ће реаговати на стрес истим
анксиозним симптомима као и други људи. Ти се симптоми не смију
замијенити са симптомима апстиненције од метадона нити се анксиозност
смије лијечити повећањем дозе метадона.
Ризик при иствременој примјени седатива као што су бензодиазепини или
љекови сродни бензодиазепинима
Истовремена примјена лијека METADON ALKALOID и седатива као што су
бензодиазепини или љекови сродни бензодиазепинима може резултирати
седацијом, респираторном депресијом, комом и смрћу. Због постојања ових
ризика, истовремено прописивање са овим седативима треба да буде
резервисано за пацијенте код којих друге методе лијечења нијесу могуће.
Ако се донесе одлука о прописивању лијека METADON ALKALOID истовремено
са седативима, треба примјењивати најнижу ефикасну дозу, а трајање
лијечења треба да буде што је могуће краће.
Код таквих пацијената треба пажљиво пратити знакове и симптоме
респираторне депресије и седације. У том смислу, потребно је информисати
пацијенте и њихове старатеље о могућој појави тих симптома (погледати
дио 4.5).
Потребан је изузетан опрез у сљедећим случајевима:
Повреде главе и повишени интракранијални пристисак
Депресорни ефекти метадона на дисање и његова способност повећања
притиска цереброспиналног ликвора могу бити знатно јачи кад је
интракранијални притисак већ повишен. Штавише, опиоиди изазивају
нежељена дејства која могу прикрити неуролошке симптоме код пацијената
са повредама главе.
Респираторна депресија
Респираторна депресија је највећи ризик повезан са примјеном метадона.
Код пацијената са акутним нападом астме, оних са хроничном опструктивном
болешћу плућа или плућним срцем и код особа са знатно смањеном
респираторном резервом због постојеће респираторне депресије, хипоксије
или хиперкапније, чак и уобичајене терапијске дозе опиоида могу смањити
осјетљивост центра за дисање и повећати отпор дисајних путева све до
наступа апнеје.
Поремећаји дисања током спавања
Опиоиди могу изазвати поремећаје дисања током спавања укључујући
централну апнеју у спавању (ЦАС) и ноћну хипоксемију. Узимање опиоида
повећава ризик од ЦАС-а зависно од дозе. Код пацијената који имају
клиничку слику ЦАС-а размотрите смањење укупне дозе опиоида.
Акутни абдомен
Употреба метадона или других опиоида код пацијената са акутним абдоменом
може омести дијагнозу или измијенити клинички ток болести.
Хипотензивно дјеловање
Примјена метадона може проузроковати јаку хипотензију код особа са
хиповолемијом или оних које истовремено узимају љекове попут
фенотијазина или одређених анестетика.
Амбулантна употреба
Код пацијената на амбулантном лијечењу метадон може проузроковати
ортостатску хипотензију.
Хипогликемија
Хипогликемија је забиљежена код предозирања метадоном или приликом
повећања дозе. Препоручује се редовно праћење нивоа шећера у крви током
повећања дозе (погледати дјелове 4.8 и 4.9).
Употреба опиоидних антагониста
Код особа са физичком зависношћу од опиоида, примјена уобичајене дозе
опиоидног антагонисте може изазвати појаву акутног синдрома
апстиненције. Озбиљност синдрома зависиће од тежине физичке зависности и
примијењене дозе антагониста. Ако је могуће, код таквих особа потребно
је избјегавати употребу опиоидних антагониста. Када се морају користити
за лијечење тешке респираторне депресије код пацијената са физичком
зависношћу, антагонисти се морају примјењивати постепено, уз изразит
опрез и у дозама мањим од уобичајених.
Пацијенти под посебним ризиком
Метадон се мора примјењивати са опрезом и у нижој почетној дози код
старијих особа, исцрпљених пацијената и пацијената са конвулзивним
поремећајима, хипотиреоидизмом, адренокортикалном инсуфицијенцијом,
хипертрофијом простате или стриктуром уретре, хипотензијом, шоком,
инфламаторним или опструктивним интестиналним поремећајима и миастенијом
гравис.
Посебан опрез потребан је при примјени метадона код пацијената обољелих
од феокромоцитома, с обзиром на то да су забиљежени случајеви погоршања
хипертензије повезани са диаморфином.
Опрез је потребан код пацијената са оштећењем функције јетре или
бубрега.
Хепатички поремећаји
Опрез је потребан код случаја благог и умјереног оштећења функције
јетре, будући да ти пацијенти могу бити изложени ризику од повећане
системске изложености метадону након вишеструког дозирања. Код тих
пацијената, метадон је потребно примијенити у нижој дози од уобичајене
препоручене дозе, а даље дозирање зависи од одговора пацијената на
примијењену почетну дозу (видјети дио 4.2.). Код пацијената са тешким
оштећењем функције јетре примјена метадона је контраиндикована (видјети
дио 4.3.).
Код пацијената са стабилном хроничном болешћу јетре може се наставити са
уобичајном дозом.
У случају могућности оштећења функције јетре услијед хепатитиса Б или Ц
или дуготрајне употребе алкохола, потребан је пажљив надзор дозе
метадона. Прописане дозе веће од 50 mg захтијевају посебну пажњу.
Метадон, као и други опијати, може изазвати констипацију која је посебно
опасна код пацијената са тешком хепатичком инсуфицијенцијом и зато треба
одмах почети са мјерама за њено спречавање.
Покушаји самоубиства опиоидима, нарочито у комбинацији са трицикличким
антидепресивима, алкохолом и другим супстанцама које утичу на централни
нервни систем, дио су клиничке слике зависности.
Генерално метадон треба примјењивати са опрезом и у нижим дозама код
пацијената који истовремено узимају друге опиоидне аналгетике, опште
анестетике, фенотијазине, друге седативе, хипнотике, трицикличке
антидепресиве и друге депресоре централног нервног система (укључујући
алкохол) (видјети дио 4.5.).
Срчане аритмије
Током примјене метадона забиљежено је продужење QТ интервала и „torsade
de pointes“, посебно при већим дозама (> 100 mg дневно). Зато метадон
треба примјењивати уз опрез код пацијената код којих постоји ризик од
продужења QТ интервала, као у случају:
- поремећаја спровођења срчаних импулса у анамнези,
- тешког срчаног обољења или исхемијске болести срца,
- синусне брадикардије,
- конгениталног или стеченог продужења QТ- интервала (видјети дио 4.3.),
- недавне кардиоконверзије,
- обољења јетре,
- изненадне смрти у породичнoј анамнези,
- поремећаја електролита (хипокалијемија, хипомагнеземија),
- истовремене терапије са љековима који имају потенцијал за продужење QТ
интервала (нарочито одређени антиаритмици, неуролептици, антибиотици,
антидепресиви и антихистаминици),
- истовремене примјене са љековима који могу изазвати поремећаје
електролита,
- истовремене примјене са инхибиторима цитохрома P450 CYP3A4 (погледати
дио 4.5).
- доба изнад 65 година,
- женског пола.
Код пацијената са потврђеним факторима ризика за QТ, препоручује се
праћење ЕКГ-а прије почетка терапије метадоном и проводити даљње ЕКГ
тестове током поступка стабилизације дозе.
Препоручује се праћење ЕКГ-а код пацијената који немају факторе ризика
за QТ продужење, и то прије титрације дозе изнад 100 mg дневно и 7 дана
након титрације.
Серотонински синдром
Серотонински синдром (који укључује промјену стања свијести у виду
агитације, халуцинација или коме; нестабилности аутономног нервног
система попут тахикардије, нестабилног крвног притиска или хипертермије
и неуромишићне абнормалности као што су хиперрефлексија, поремећаји
координације или мишићна укоченост) забиљежен је код пацијената који су
узимали опиоиде истовремено са серотонинергичким љековима (укључујући
SSRI, SNRI, трицикличке антидепресиве). Симптоми се обично појављују у
року од неколико сати до неколико дана од истовремене примјене, али могу
се појавити и касније, нарочито након повећања дозе. Ако се сумња на
серотонински синдром, лијечење опиоидима и/или серотонинергичким
љековима треба прекинути. Ако је истовремено лијечење клинички
оправдано, препоручује се одговарајуће праћење пацијената (видјети дио
4.5.).
Метадон је контраиндикован код пацијената који узимају инхибиторе
моноаминооксидазе (МАО инхибитори) или унутар 14 дана од престанка
њихове примјене (видјети дио 4.3.).
Адренална инсуфицијенција
Опиоидни аналгетици могу узроковати реверзибилну адреналну
инсуфицијенцију која захтијева праћење и замјенску терапију
глукокорикоидима. Наиме, лијечење опиоидима може довести до акутне
супресије излучивања ACTH (адренокортикотропног хормона), што може
резултирати смањењем нивоа циркулирајућег кортизола и потенцијално
хипокортицизмом.
Симптоми адреналне инсуфицијенције могу укључивати: мучнину, повраћање,
губитак апетита, умор, слабост, вртоглавицу или ниски крвни притисак.
Посумња ли се на адреналну инсуфицијенцију, исту је потребно потврдити
дијагностичким тестовима што је прије могуће. Пацијента треба лијечити
физиолошким замјенским дозама кортикостероида, а примјену опиоида
прекинути како би се допустио опоравак функционалности надбубрежних
жлијезда.
Смањена концентрација полних хормона и повећана концентрација пролактина
Дуготрајна примјена опиоидних аналгетика може бити повезана са смањеним
концентрацијама полних хормона и повећаним концентрацијама пролактина.
Симптоми укључују: смањен либидо, импотенцију, поремећаје оргазма,
аменореју или неплодност.
Сок од грејпа
Сок од грејпа повећава биолошку расположивост метадона (видјети дио
4.5.).
Пацијенте треба упозорити да овај лијек садржи метадон и може дати
позитиван резултат на анти-допинг тестовима.
Метадон може утицати на резултате тестова испитивања урина за утврђивање
трудноће.
Овај лијек садржи 300 mg сорбитола, течног (некристалишућег) (Е420) (што
одговара 210 mg сорбитола) у 1 ml раствора.
Треба узети у обзир адитивни ефекат истовремено примијењених љекова који
садрже сорбитол (или фруктозу), као и унос сорбитола кроз хране.
Садржај сорбитола у љековима за оралну употребу може утицати на
биорасположивост других љекова за оралну употребу који се примијењују
истовремено.
Пацијенти са насљедном интолеранцијом на фруктозу, не би требало да
узимају овај лијек.
Овај лијек садржи 0.5 mg натријум бензоат (Е211) у 1 ml раствора.
Иако овај лијек није намијењен за употребу код новорођенчади, важно је
знати да повећање билирубинемије због премјештања билирубина из албумина
услијед присуства бензоата може појачати жутицу код новорођенчади која
се може развити у керниктерус (некоњуговани депозит билирубина у мождано
ткиво).
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по ml, количина која
је занемарљива. То је у суштини без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Фармакокинетичке интеракције
Инхибитори П-гликопротеина: метадон је супстрат П-гликопротеина, зато
сви љекови који инхибирају П-гликопротеин (кинидин, верапамил,
циклоспорин) могу повећати концентрацију метадона у серуму.
Индуктори изоензима CYP3A4: индуктори овог изоензима (барбитурати,
карбамазепин, фенитоин, невирапин, рифампицин, спиронолактон,
дексаметазон, госпина трава (Hypericum perforatum)) могу појачати
метаболизам метадона у јетри. То појачање метаболизма метадона може бити
још израженије ако се индуктор додаје након што је лијечење метадоном
већ започело. Пријављени су случајеви појаве симптома апстиненеције
након таквих интеракција, због чега је било неопходно повећати дозу
метадона. Кад се обустави лијечење љековима који индуцирају CYP3A4, доза
метадона мора се смањити.
Истовремена примјена метадона са метамизолом, који је индуктор
метаболичких ензима, укључујући CYP2B6 и CYP3A4, може узроковати смањење
концентрације метадона у плазми са потенцијалним смањењем клиничке
ефикасности. Зато, савјетује се опрез када се истовремено дају метамизол
и метадон; по потреби треба пратити клинички одговор и/или ниво лијека.
Инхибитори изоензима CYP3A4: могућа је интеракција између метадона и
канабиноида (марихуана, трава, марица, канабис) због заједничког пута
разградње путем изоензима CYP3А4. Интеракција може резултирати
измијењеним или непредвидљивим метаболизмом.
Предвиђа се да постоји интеракција између кларитромицина и метадона, као
и интеракција између еритромицина и метадона, због јаке инхибиције
ензима CYP3A4 еритромицином и кларитромицином. Кларитромицин и
еритромицин могу повећати ниво метадона у серуму и/или појачати
дјеловање метадона.
Делавирдин може повећати ниво метадона у серуму.
Конкомитантна примјена метадона и ципрофлоксацина може довести до
седације, конфузије и депресије дисања.
Показало се да флуконазол мијења кинетику метадона. Након четрнаест дана
узимања флуконазола у дози од 200 mg дневно, површина испод кривуље
(AUC) метадона у серуму повећала се за 35%, а просјечне вриједности
максималне односно најниже концентрације за 27% односно 48%, док се
орални клиренс смањио за 24%. Премда изложени повишеним концентрацијама
метадона, пацијенти нијесу показали знакове предозирања метадоном. Тачан
разлог за ову интеракцију није потпуно расвијетљен, али највјеројатније
објашњење је то да флуконазол инхибира метаболизам метадона зато што
инхибира неколико CYP ензима, укључујући и CYP3A4.
Сматра се да може наступити интеракција између кетоконазола и метадона
због инхибиције ензима CYP3A4, што може повећати ниво метадона у серуму
и/или појачати дјеловање метадона.
Због продуженог метаболизирања путем јетреног састава цитокрома CYP3A4,
итраконазол може улазити у интеракције са другим љековима који се
метаболишу тим путем. Итраконазол може смањити елиминацију љекова који
се метаболишу путем CYP3A4, што резултира повишеним концентрацијама тих
љекова у плазми, због чега се могу појачати и/или продужити како
терапијски ефекти, тако и нежељена дејства тих љекова.
Постоје извјештаји да антидепресиви (нпр. флувоксамин и флуоксетин) могу
повећати серумске нивое метадона.
Пароксетин је јаки инхибитор ензима CYP2D6; у дози од 20 mg дневно
значајно је повећао концентрације (R)-метадона у групи од осам брзих
CYP2D6 метаболизатора за просјечно 32%.
Показало се да флувоксамин повећава плазматске концентрације оба
енантиомера метадона. Чини се да је разлог тај што флувоксамин може
инхибирати јетрени метаболизам метадона путем изоензима CYP3A4, што се
потврдило у испитивањима in vitro. Доступне информације показују да је
потребан надзор пацијената на метадону кад започињу или престају узимати
флувоксамин, како би се евентуално прилагодила доза метадона.
Сертралин може инхибирати метаболизам метадона током првих неколико
недјеља истовремене примјене.
Нефазодон је јак инхибитор ензима CYP3А4 у јетри. Нијесу спроведена
испитивања истовремене примјене метадона и нефазодона, али предвиђа се
интеракција због инхибиције ензима CYP3А4, што може повећати ниво
метадона у серуму и/или појачати дјеловање метадона.
Сок од грејпа је показао инхибицијске ефекте на ензим CYP3А4 и
П-гликопротеин на интестиналној разини. Узимање сока од грејпа повезано
је са умјереним повећањем биолошке расположивости метадона, но не могу
се искључити и пуно јачи учинци код неких пацијената, зато се не
препоручује пити сок од грејпа за вријеме лијечења метадоном.
Отежано дисање праћено конфузијом и трзајима мишића забиљежено је при
истовременој примјени метадона и антагониста хистаминских H₂ рецептора,
попут циметидина.
Канабидиол: Истовремена примјена канабидиола може довести до повећане
концентрације метадона у плазми.
Диданозин и ставудин: метадон смањује AUC и максималну концентрацију
(C_(max)) диданозина и ставудина, смањујући тако биолошку расположивост
тих љекова. Надаље, метадон може успорити апсорпцију и појачати
метаболизам првог проласка тих љекова.
Зидовудин: метадон повећава плазматску концентрацију зидовудина након
пероралне и интравенске примјене, а изазива и повећање AUC-а зидовудина
након пероралне примјене, више него након интравенске примјене. Такви
ефекти настају због инхибиције глукуронидације зидовудина и његовог
смањеног клиренса путем бубрега. Током лијечења метадоном, пацијенти
морају бити под надзором због могућих токсичних ефеката зидовудина, због
којих може бити потребно смањити дозу лијека. Пацијенти који узимају оба
лијека могу развити типичне симптоме апстиненције од опиоида (главобоља,
миалгија, умор и раздражљивост).
Инхибитори вирусних протеаза: инхибитори протеаза (ампренавир,
нелфинавир, абакавир, лопинавир/ритонавир и ритонавир/саквинавир) могу
инхибирати метаболизам метадона; значајније реакције наступиле су с
ритонавиром.
Абакавир: деветнаест пацијената на почетку програма лијечења метадоном
добило је једнократну дозу абакавира (600 mg) и почело узимати метадон.
Након 14 дана, почели су истовремено примати абакавир и метадон током
сљедећих 14 дана. Резултати су показали статистички значајан пораст
(23%) клиренса метадона у посљедњих 14 дана, али није било промјена у
времену до постизања максималне концентрације или полувијеку
елиминације. Осим тога, опажено је значајно смањење (34%) максималне
концентрације и продужење (67%) периода до постизања максималне
концентрације абакавира током првих 14 дана. Увођење абакавира и
ампренавира код пет зависника лијечених метадоном резултирало је средњим
смањењем почетне концентрације метадона на 35%, уз нежељена дејства
компатибилна са реакцијама апстиненције код два пацијента.
Ефавиренз: овај лијек индукује метаболизам метадона путем цитокрома
CYP3А4. Након тронедјељног лијечења ефавирензом, просјечна максимална
концентрација метадона била је снижена за 48%, а AUC за 57%. Ако се
додаје терапији пацијената на лијечењу метадоном, ефавиренз би могао
изазвати синдром апстиненције који обично почиње након двије недјеље
лијечења ефавирензом, али може трајати и до 28 дана. Због тога може бити
потребно прилагодити дозу метадона.
Невирапин: невирапин индукује метаболизам метадона путем породица
цитохрома P450. Истовремена примјена невирапина и метадона код 21 особа
инфицираних вирусом хумане имунодефицијенције (HIV) значајно је смањило
AUC метадона за просјечно 41%. Кад се метадон примјењује с невирапином,
оправдано је прилагодити дозу метадона.
Супстанце које повећавају кисјелост урина: метадон је слаба база.
Супстанце које повећавају кисјелост урина (амонијум хлорид) могу
појачати клиренс метадона путем бубрега. У таквој ситуацији потребно је
повећати дозу метадона.
Фармакодинамичке интеракције
Агонисти/антагонисти опиоида:
Налоксон и налтрексон антагонизују дејство метадона и могу брзо
преципитирати појаву симптома обуставе.
Бупренорфин, буторфанол, налбуфин и пентазоцин могу дјелимично блокирати
аналгезију и појачати респираторну депресију и депресију централног
нервног система (ЦНС) изазвану метадоном. Када се ти љекови користе у
комбинацији с метадоном, могу изазвати и појачати неуролошке,
респираторне и хипотензивне учинке. Адитивни или антагонистички ефекти
зависе од дозе метадона и чешћи су кад је доза метадона ниска или
умјерено висока. Ти љекови могу изазвати синдром апстиненеције код
пацијената на хроничној терапији.
Депресори ЦНС-а:
Љекови са депресорним дјеловањем на ЦНС могу појачати респираторну
депресију и хипотензију, због чега може бити неопходно смањити дозу
једног или оба лијека.
Општи aнестетици, хипнотици, неуролептици, анксиолитике, седативе и
трицикличне антидепресиве могу појачати општи депресивни ефекат метадона
када се користе истовремено (погледати дио 4.4). Антипсихотици могу
појачати седативно дејство и хипотензивни ефекат метадона.
Седативи као што су бензодиазепини или љекови сродни бензодиазепинима
Истовремена употреба опиоида са седативима као што су бензодиазепини или
љекови сродни бензодиазепинима повећава ризик од седације, респираторне
депресије, коме и смрти због адитивног депресорног утицаја на ЦНС. Дозу
и трајање истовремене употребе треба ограничити (погледати дио 4.4).
Габапентиноиди:
Истовремена примјена опиоида и габапентиноида (габапентина и
прегабалина) повећава ризик од предозирања опиоидима, респираторне
депресије и смрти.
Серотонергички љекови
Серотонински синдром може се јавити код истовремене примјене метадона са
пептидином, инхибиторима моноаминооксидазе (MAO) и љековима који дјелују
на серотонин као што су: селективни инхибитори преузимања серотонина
(SSRI), инхибитори преузимања серотонина и норепинефрина (SNRI) и
трициклични антидепресиви (ТCА). Симптоми серотонинског синдрома могу
обухватити: измјене менталног статуса, нестабилност аутономног нервног
система, неуромускуларне абнормалности и/или гастроинтестиналне симптоме
(видјети дио 4.4.).
МАО инхибитори
Пратећа примјена МАО инхибитора и метадона може резултирати инхибицијом
централног нервног система, озбиљном хипотонијом и/или апнеом.
Истовремена примјена те примјена унутар двије недјеље од престанка
узимања МАО инхибитора је контраиндикована (погледати дио 4.3. и 4.4.).
Љекови који продужују QТ интервал:
Метадон се не смије истовремено примјењивати са љековима који могу
продужити QТ интервал, попут антиаритмика (соталол, амиодарон,
флекаинид), антипсихотика (тиоридазин, халоперидол, фенотиазини),
антидепресива (пароксетин, сертралин) и макролидних антибиотика
(еритромицин, кларитромицин) (видјети дијелове 4.3. и 4.4.).
Антидијароици:
Истовремена употреба метадона и љекова против дијареје (дифеноксилат и
лоперамид) може проузроковати тешку констипацију и појачати депресију
ЦНС-а. Опиоидни аналгетици, у комбинацији с антимускаринским љековима,
могу изазвати тешку констипацију или паралитички илеус, нарочито при
хроничној употреби.
Октреотид:
Овај лијек може смањити аналгетичке ефекте метадона и морфијума. У
случају да се смањи или изгуби ефекат контроле бола, ваља размотрити
прекид примјене октреотида.
Алкохол:
Алкохол може изазвати тешку респираторну депресију и хипотензију.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема доказа о безбједности примјене метадона у хуманој трудноћи или нису
задовољавајући. Труднице са зависношћу од опиоида морају бити под
специјалистичком контролом акушера и педијатра са искуством у лијечењу
таквих пацијенткиња. Због потенцијалне појаве низа нежељених дејстава
код фетуса и новорођенчета потребна је пажљива процјена односа ризика и
користи прије примјене метадона код трудница због могућих нежељених
дејстава на фетус и новорођенче, укључујући респираторну депресију, малу
тјелесну масу на рођењу, неонатални синдром обуставе и повећану стопу
мртворођених. Током порођаја постоји ризик од гастричне стазе и
аспирационе пнеумоније код мајке.
Услијед повећаног ризика од депресије дисања код новорођенчета употреба
метадона непосредно прије и током порода је контраиндикована.
Дојење
Метадон се излучује у мајчино млијеко у малим количинама. Одлуку о
препоруци дојења потребно је донијети на темељу савјета клиничког
специјалисте и потребно је размотрити да ли је жена на стабилној дози
одржавања метадоном и истовременој примјени недозвољених супстанци. Ако
се разматра дојење, доза метадона треба бити најмања могућа. Љекари који
прописују лијек требају савјетовати дојиље да прате одојче због могуће
седације и отежаног дисања и у том случају одмах затраже медицинску
помоћ. Иако количина метадона која се излучује у мајчино млијеко није
довољна за потпуно сузбијање симптома обуставе код одојчади на мајчином
млијеку, она може смањити тежину неонаталног апстиненцијалног синдрома.
Ако је потребно прекинути дојење, то треба радити постепено будући да
нагли прекид може повећати симптоме обуставе код дојенчади.
Плодност
Дуготрајна примјена опиоида може снизити ниво полних хормона, што би
могло узроковати проблеме са плодношћу код људи (видјети дио 4.4.).
Испитивања спроведена код мушкараца који су били на терапији метадоном
показала су да метадон смањује серумски ниво тестостерона и значајно
снижава волумен ејакулата и мотилитет сперматозоида. Број сператозоида
код испитаника на метадону био је двоструко већи од оног у контролној
групи, али то је одраз недостатка разблажења из сјеменских излучевина.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Пацијенти не би смјели возити нити радити са машинама за вријеме
лијечења метадоном.
Метадон може изазвати поспаност и смањену будност и способност управљања
возилом. Временски период након кога се ове активности могу поново
безбједно обављати је индивидуалан и одређује га љекар.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак сигурносног профила
Приликом терапије метадоном јављају се нежељена дејства иста као
приликом примјене других опиоида, а најчешћа нежељена дејства су мучнина
и повраћање.
Дуготрајна употреба метадона може довести до зависности као оне од
морфијума. Апстиненцијски синдром налик је апстиненцијском синдрому који
се развија код зависности од морфијума и хероина, али слабијег
интензитета и дужег трајања.
Најозбиљније нежељено дејство је респираторна депресија и може да се
јави током фазе стабилизације пацијента. Могу да се јаве такође и апнеа,
шок или срчани застој.
Нежељена дејства су класификована према учесталости јављања и класама
система органа. Учесталост нежељених дејстава описује се према сљедећим
смјерницама: веома често (≥1/10); често (≥1/100 до <1/10); повремено
(≥1/1000 до < 1/100); ријетко (≥1/10 000 до < 1/1 000); веома ријетко
(<1/10 000); непозната учесталост (не може се процијенити на основу
доступних података).
Кардиолошки поремећаји
Ријетко: брадикардија, палпитације, случајеви пролонгације QТ интервала
и „torsade de pointes“ који се нарочито јављају при терапији високим
дозама метадона, срчани застој.
Поремећаји крви и лимфног система
Непознато: реверзибилна тромбоцитопенија је забиљежена код пацијената на
опиоидима са хроничним хепатитисом.
Поремећаји имуног система
Непознато: анафилактичка реакција укључујући анафилактички шок.
Психијатријски поремећаји
Често: еуфорија, халуцинације.
Повремено: дисфорија, агитираност, несаница, дезоријентација, смањен
либидо.
Непознато: зависност од лијека, апстиненцијски синдром.
Поремећаји нервног система
Врло често: ошамућеност, вртоглавица.
Често: седација.
Повремено: главобоља, синкопа.
Непознато: серотонински синдром (видјети дио 4.4.).
Поремећаји ока
Често: замагљен вид, миоза, суве очи.
Поремећаји уха и лабиринта
Често: вртоглавица.
Непознато: губитак слуха.
Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји
Повремено: пулмонални едем, егзацербација астме, сув нос, респираторна
депресија.
Ријетко: респираторни арест.
Непознато: синдром централне апнеје током спавања.
Гастроинтестинални поремећаји
Веома често: мучнина, повраћање.
Често: констипација.
Повремено: ксеростомија, глоситис.
Ријетко: хипомотилитет цријева (илеус).
Поремећаји метаболизма и исхране
Често: задржавање течности.
Повремено: анорексија.
Непознато: хипокалијемија, хипомагнезијемија, хипогликемија.
Поремећаји бубрега и уринарног система
Повремено: задржавање урина, потешкоће при мокрењу и антидиуретични
ефекат.
Непознато: метадон попут осталих опиоида може узроковати спазам у
уринарном тракту.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Често: пролазни осип, појачано знојење.
Повремено: пруритис, уртикарија, или друга врста кожне реакције.
Ријетко: уртикарија са крварењем.
Ендокрини поремећаји
Ријетко: повишен ниво пролактина при дугорочној употреби.
Непознато: адренална инсуфицијенција (видјети дио 4.4.).
Васкуларни поремећаји
Повремено: црвенило лица, ортостатска хипотензија, хипотензија, колапс.
Ријетко: шок.
Хепатобилијарни поремећаји
Повремено: спазам жучних путева
Поремећаји репродуктивног система и дојки
Повремено: импотенција, галактореја, дисменореја и аменореја.
Непознато: гинекомастија и смањење фертилитета забиљежени су код
дуготрајне употребе метадона, (видјети дио 4.6.), сексуална дисфункција
(еректилна дисфункција, поремећаји либида, поремећаји оргазма), смањење
нивоа полних хормона (видјети дјелове 4.4. и 4.6.).
Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене
Често: умор, поспаност.
Повремено: едем доњих екстремитета, астенија, едем, хипотермија.
Лабораторијска испитивања
Често: повећање тјелесне масе.
У периоду од неколико недеља нежељена дејства постепено јењавају, уз
изузетак констипације и појачаног знојења, који често остају дуго
присутни.
Апстиненцијски синдром
Хронична употреба опиоидних аналгетика може бити повезана с развојем
физичке зависности. Појава апстиненцијског синдрома може бити
преципитирана наглим прекидом лијечења опиоидом или примјеном опиоидних
антагониста. Симптоми апстиненције који се могу примијетити након
прекида опиоида укључују: болове у тијелу, дијареју, пилоерекцију,
анорексију, нервозу или немир, ринореју, кијање, тремор или дрхтање,
абдоминалне колике, мучнину, поремећаје спавања, прекомјерно знојење и
зијевање, слабост, тахикардију и необјашњиву врућину. Ти су симптоми
обично благе нарави у случају поступног смањења дозе и прекида лијечења.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми и знакови: Слични су онима при предозирању морфијумом. Знаци
тешког предозирања су: респираторна депресија, изразита сомноленција
која прогредира до ступора или коме, максимално сужене зјенице,
млитавост скелетне мускулатуре, хладна и влажна кожа и понекад
брадикардија и хипотензија. У тешком предозирању, нарочито интравенским
путем, се могу јавити: апнеја, циркулаторни колапс, срчани застој и
смрт.
Пријављена је хипогликемија код предозирања метадоном. Уз предозирање
метадоном опажена је токсична леукоенцефалопатија.
Лијечење: Лијечење се састоји од симптоматских мјера и примјене
антидота. У лијечењу предозирања потребно је обезбиједити проходност
дисајних путева и асистирану или контролисану вентилацију. Може бити
неопходна примјена опиоидних антагониста, при чему треба имати на уму да
је метадон депресор са дугим дјеловањем (од 36 до 48 сати), док дејство
антагониста траје од 1 до 3 сата, тако да се њихова примјена мора
поновити по потреби. Међутим, антагонисте не треба примјењивати у
одсуству клинички значајне респираторне или кардиоваскуларне депресије.
Препоручује се примјена налоксона.
По потреби примијенити кисеоник, интравенске течности, вазопресоре и
остале супортивне мјере.
Код особа код којих постоји физичка зависност од наркотика, примјена
уобичајене дозе опиоидних антагониста ће преципитирати акутни синдром
обуставе лијека. Треба избјећи њихову примјену код ових пацијената ако
је могуће, али ако је терапија антагонистима неопходна у циљу лијечења
тешке респираторне депресије, примијенити их уз изузетан опрез.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Остали љекови који дјелују на ЦНС; љекови за
лијечење зависности од опиоида.
АТЦ код: N07BC02
Метадон је синтетски дериват дифенилхептана, опиоидни агонист који
примарно дјелује на μ-рецепторе. У поређењу са морфијумом, његово
дјеловање је 3-4 пута јаче.
Метадон се селективно везује за специфичне опиоидне рецепторе у мозгу
(лимбичком систему, таламусу, стријатуму, хипоталамусу, средњем мозгу и
кичменој мождини) и мијења проводљивост и осјетљивост на бол
стимулацијом ендогеног система за инхибицију бола. Његово централно
дјеловање доводи до седације, респираторне депресије, инхибиције центра
за кашаљ, миозе, повраћања, антидиурезе. Повећање тонуса глатких мишића,
које доводи до смањења гастроинтестиналне проходности, посљедица је
периферног дејства метадона.
Аналгетички ефекат метадона почиње око 30 до 60 мин. након оралне
примјене. Код нетолерантних пацијената који су на терапији одвикавања
метадоном дужина дејства је око 4 до 6 сати; продужава се након
поновљене примјене због акумулације метадона или активних метаболита и
износи 22 до 48 сати након примјене код пацијената на метадонском
одржавању. Како долази до акумулације након поновљених доза тако се
ефекти продужавају, али се могу смањивати како се развија толеранција.
Појединачна доза метадона има мањи седативни ефекат од појединачне дозе
морфијума.
При континуираној примјени метадон може довести до укрштене толеранције
на еуфоричне ефекте других опиоидних љекова, и тако може да смањи жељу
пацијената за таквим љековима. Превођење са морфијума и других опиоидних
љекова на метадон редукује опстипацију и потребу за лаксативима.
5.2. Фармакокинетички подаци
Апсорпција
Метадон се брзо ресорбује након оралне примјене и има високу
биорасположивост (приближно 80%). Ефективна концентрација у плазми
постиже се за 30 минута, а максимална за 4 сата.
Дистрибуција
Метадон се знатно дистрибуира у ткива (волумен дистрибуције је 4,0
l/kg). Ниже концентрације се постижу у крви и мозгу, а више у бубрезима,
слезини, јетри и плућима. Везује се за протеине плазме у 60-90%, а
главни везујући протеин у плазми је α₁ – кисјели – гликопротеин. Метадон
се у великом проценту везује за протеине у различитим ткивима, посебно у
мозгу, што може објаснити кумулативни ефекат и спору елиминацију.
Метадон пролази кроз плаценту.
Биотрансформација
Метадон се углавном метаболише у јетри: лијек подлијеже N-деметилацији
(главни метаболит 2-етилидин-1,5-диметил-3,3-дифенилпиролидин и споредни
метаболит 2-етил-3,3-дифенил-5-метилпиролидин) углавном посредованој
ензимом CYP3А4, но и остали CYP450 изоензими су укључени у мањем опсегу
(примјерице CYP2D6, CYP2B6 и CYP1А2). Не долази до коњугације. Описани
су и други метаболити, укључујући метадол и норметадол. Јетра такође
може да служи као главни депо непромијењеног метадона, гдје се он
неспецифично везује и ослобађа поново, углавном непромијењен.
Елиминација
Полувријеме елиминације метадона значајно варира (у распону од 15-60
сати, са просјеком од 25 сати). Након примјене појединачне оралне дозе
од 15 mg, 25% се излучује урином у току прва 24 сата и 25% више током
сљедећих 72 сата. Мала количина метадона излучује се непромијењено путем
урина.
Метадон се излучује гломеруларном филтрацијом и подлијеже реналној
ресорпцији. Ресорпција метадона се смањује ако се смањује pH урина.
Уринарна екскреција метадона и његових крајњих метаболита и продуката
зависи од дозе и представља главни пут излучивања само за дозе од 55 mg
дневно.
Метаболити метадона излучују се такође путем фецеса и жучи. Код неких
пацијената метадон и његов метаболит нађени су у зноју у већим
количинама од оних које су забиљежене у урину.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Репродуктивна токсичност: развојне абнормалности централног нервног
система забиљежене су у нестандардним испитивањима код хрчака и мишева
са високим дозама у раној фази гравидности. Канцерогеност: нестандардна
дугорочна испитивања канцерогености код глодара не указују на
канцерогени потенцијал метадона.
Нема других неклиничких података од значаја за прописивача који би могли
бити додани већ наведенима у овом сажетку карактеристика лијека.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Сорбитол, течни (некристалишући) (E420);
глицерол;
натријум бензоат (Е211);
лимунска кисјелина, монохидрат;
вода, пречишћена.
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
3 (три) године.
Рок употребе лијека након првог отварања је 30 дана.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
Након првог отварања лијека, чувати на температури до 25°C.
6.5. Врста и садржај паковања
10 ml раствора у смеђој стакленој бочици (хидролитички тип III) са
пластичним навојним затварачем са капаљком, у кутији.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Само за оралну употребу.
За пацијенте на метадонском програму одвикавања препоручује се да се
свака доза дода у воду (сок) како би се спријечила злоупотреба путем
инјекција.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр.3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/24/861 - 7842
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 12.04.2013. године
Датум последње обнове дозволе: 20.02.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Фебруар, 2024. године