Meropenem uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Meropenem AptaPharma, 1000 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: meropenem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1140 mg meropenem trihidrata što je ekvivalentno
1000 mg anhidrovanog meropenema.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: natrijum.
Jedna bočica sadrži 208 mg natrijum karbonata, što odgovara 90 mg (3,92
mmol) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Prašak bijele do svijetložute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Meropenem AptaPharma je indikovan kod odraslih i djece uzrasta od
3 mjeseca i starijih za liječenje sljedećih bakterijskih infekcija
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
- teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju
povezanu sa mehaničkom
ventilacijom,
- bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze,
- komplikovane infekcije urinarnog trakta,
- komplikovane intra-abdominalne infekcije,
- intra- i post-partalne infekcije,
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva,
- akutni bakterijski meningitis.
Lijek Meropenem AptaPharma se može primjenjivati u liječenju febrilnih
pacijenata sa neutropenijom ako se sumnja da je povišena tjelesna
temperatura posljedica bakterijske infekcije.
Lijek Meropenem AptaPharma se takođe koristi za liječenje bakterijemije
koja je povezana ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od prethodno
navedenih infekcija.
Treba uzeti u obzir važeće zvanične smjernice za adekvatnu primjenu
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
U dolje navedenim tabelama su date opšte preporuke za doziranje.
Doza meropenema i dužina terapije određuju se u zavisnosti od vrste i
težine infekcije, kao i kliničkog
odgovora pacijenta.
Doze do 2000 mg tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata, kao i doze
do 40 mg/kg tri puta dnevno kod djece mogu biti odgovarajuće za
liječenje nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije izazvane manje
osjetljivim bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter spp.) ili za liječenje veoma teških infekcija.
Prilikom liječenja pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom potrebna su
detaljnija razmatranja doze lijeka (vidjeti tabelu u nastavku).
Odrasli i adolescenti
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Infekcija | Dozu koju treba |
| | primijeniti na svakih 8 |
| | sati |
+:===========================================+:========================+
| Teška pneumonija, uključujući | 500 mg ili1000 mg |
| nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju | |
| povezanu sa mehaničkom ventilacijom | |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Bronhopulmonalne infekcije kod cistične | 2000 mg |
| fibroze | |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Komplikovane infekcije urinarnog trakta | 500 mg ili 1000 mg |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Komplikovane intra-abdominalne infekcije | 500 mg ili 1000 mg |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Intrapartalne i pospartalne infekcije | 500 mg ili 1000 mg |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva | 500 mg ili 1000 mg |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Akutni bakterijski meningitis | 2000 mg |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Liječenje pacijenata sa febrilnom | 1000 mg |
| neutropenijom | |
+--------------------------------------------+-------------------------+
Način primjene
Meropenem se uobičajeno primijenjuje putem intavenske infuzije u
trajanju od oko 15 do 30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6).
Alternativno, doza do 1 g se može primijeniti kao intravenska bolus
injekcija tokom 5 minuta. Podaci o bezbjednosti primjene 2 g meropenema
putem intravenske bolus injekcije kod odraslih su ograničeni.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Potrebno je prilagođavanje doze kod odraslih i adolescenata kod kojih je
klirens kreatinina < 51ml/min, na način prikazan u sledećoj tabeli.
Podaci koji podržavaju primjenu ovih prilagođenih doza za pojedinačnu
dozu od 2 g su ograničeni.
+--------------------+-------------------------------+----------------+
| Klirens kreatinina | Doza | Učestalost |
| (ml/min) | | |
| | (na osnovu pojedinačnih doza | |
| | od 500 mg, 1 g, 2 g, vidjeti | |
| | tabelu iznad) | |
+:===================+:==============================+:===============+
| 26-50 | jedna pojedinačna doza | na svakih 12 |
| | | sati |
+--------------------+-------------------------------+----------------+
| 10-25 | polovina jedne pojedinačne | na svakih 12 |
| | doze | sati |
+--------------------+-------------------------------+----------------+
| <10 | polovina jedne pojedinačne | na svaka 24 |
| | doze | sata |
+--------------------+-------------------------------+----------------+
Meropenem se može ukloniti hemodijalizom i hemofiltracijom. Odgovarajuću
dozu treba primijeniti nakon završetka ciklusa hemodijalize.
Nema utvrđenih preporuka za doziranje kod pacijenata na peritonealnoj
dijalizi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 4.4).
Doziranje kod starijih pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom
funkcijom bubrega i onih čije su vrijednosti klirensa kreatinina veće od
50 ml/min.
Pedijatrijska populacija
Djeca uzrasta do 3 mjeseca:
Bezbjednost i efikasnost primjene meropenema kao i optimalan režim
doziranja kod djece uzrasta do 3 mjeseca nisu ustanovljeni. Međutim,
ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na to da bi adekvatan režim
doziranja mogao biti 20 mg/kg na svakih 8 sati (vidjeti dio 5.2).
Djeca uzrasta od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne mase:
Preporučeni režim doziranja je prikazan u sljedećoj tabeli:
-----------------------------------------------------------------------
Infekcija Dozu koju treba
primijeniti na svakih 8
sati
----------------------------------------------- -----------------------
Teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu 10 ili 20 mg/kg
pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom
Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze 40 mg/kg
Komplikovane infekcije urinarnog trakta 10 ili 20 mg/kg
Komplikovane intra-abdominalne infekcije 10 ili 20 mg/kg
Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva 10 ili 20 mg/kg
Akutni bakterijski meningitis 40 mg/kg
Liječenje pacijenata sa febrilnom neutropenijom 20 mg/kg
-----------------------------------------------------------------------
Djeca tjelesne mase preko 50kg:
Treba primjenjivati dozu za odrasle.
Ne postoje iskustva o primjeni kod djece sa oštećenom funkcijom bubrega.
Način primjene
Meropenem se obično primjenjuje putem intravenske infuzije, u trajanju
od 15-30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6). Alternativno, doze
meropenema do 20 mg/kg se mogu primijeniti putem intravenske bolus
injekcije, u trajanju od otprilike 5 minuta. Dostupni su ograničeni
podaci o bezbjednosti koji podržavaju primjenu doze od 40 mg/kg
meropenema kod djece putem intravenske bolus injekcije.
Boja rastvora lijeka nakon rekonstitucije ima raspon od bezbojne do
žute.
Za uputstvo o rekonstituciji/razblaživanju lijeka prije primjene vidjeti
dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Preosjetljivost n bilo koji drugi karbapenemski antibiotike.
Teške reakcije preosjetljivost i (npr. anafilaktička reakcija, teška
kožna reakcija) na bilo koji drugi beta laktamski antibiotik (npr.
peniciline, cefalosporine).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prilikom izbora meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta,
treba uzeti u obzir odgovarajuću primjenu karbapenema u zavisnosti od
težine infekcije, mogućnosti pojave rezistencije na druge odgovarajuće
antibiotike i rizik pogrešnog izbora za liječenje infekcije izazvane
karbapenem-rezistentnom bakterijom.
Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i
Acinetobacter spp.
Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp. na antibiotike sa
penemskom strukturom varira širom Evropske Unije. Ljekarima koji
propisuju lijek savjetuje se da uzmu u obzir lokalnu prevalencu
rezistencije navedenih bakterija na antibiotike sa penemskom strukturom.
Reakcije preosjetljivost
Kao i kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljena je
pojava ozbiljne i ponekad fatalne
reakcije preosjetljivost (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Pacijenti koji su imali reakcije preosjetljivost na karbapeneme,
peniciline ili ostale beta-laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi
i na meropenem. Prije započinjanja terapije meropenemom, neophodno je
pažljivo ispitati ranije pojave reakcija preosjetljivost i na
beta-laktamske antibiotike.
Ukoliko dođe do pojave teškog oblika alergijske reakcije, potrebno je
prekinuti sa primjenom lijeka i preduzeti odgovarajuće mjere. Kod
pacijenata koji su primali meropenem prijavljene su teške kožne
neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse reaction, SCAR), kao
što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza
(TEN), reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl.
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS),
multiformni eritem (engl. Erythema multiforme, EM) i akutna
generalizovana egzantemska pustuloza (AGEP) (vidjeti dio 4.8). Ukoliko
se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, odmah treba
prekinuti terapiju meropenemom i razmotriti primjenu druge terapijske
opcije.
Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika
Prilikom upotrebe skoro svih antibiotika, uključujući i meropenem,
prijavljeni su kolitis povezan sa
upotrebom antibiotika i pseudomembranozni kolitis, koji mogu varirati po
težini od blage do
životno ugrožavajuće forme. Zbog toga je važno uzeti u obzir dijagnozu
pseudomembranoznog kolitisa u slučaju pojave dijareje tokom ili nakon
primjene meropenema (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti prekid terapije
meropenemom i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne
treba primjenjivati ljekove koji usporavaju peristaltiku crijeva.
Konvulzije
Konvulzije su rijetko prijavljenje tokom terapije karbapenemima
uključujući meropenem (vidjeti dio 4.8).
Praćenje funkcije jetre
Tokom primjene meropenema treba pažljivo pratiti funkciju jetre zbog
rizika od hepatotoksičnosti
(disfunkcija jetre sa holestazom i citolizom) (vidjeti dio 4.8).
Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa ranije
postojećim poremećajem funkcije jetre potrebno je pratiti funkciju jetre
tokom terapije meropenemom. Nije neophodno prilagođavanje doze (vidjeti
dio 4.2).
Direktni antiglobulinski test (Coombs-ov test) serokonverzije
Tokom liječenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili
indirektnog Coombs-ovog testa.
Istovremena primjena sa valproinskom
kiselinom/natrijum-valproatom/valpromidom
Ne preporučuje se istovremena primjena meropenema i valproinske
kiseline/natrijum valproata/valpromida (vidjeti dio 4.5).
Lijek Meropenem AptaPharma sadrži natrijum.
Lijek Meropenem AptaPharma, 1000 mg, prašak za rastvor za
injekciju/infuziju:
Jedna bočica sadrži 90 mg natrijuma, što odgovara 4,5% maksimalnog
dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO, za odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene specifične studije interakcija, osim sa probenicidom.
Probenecid stupa u kompeticiju sa meropenemom na nivou aktivne tubularne
sekrecije i na taj način inhibira izlučivanje meropenema putem bubrega
što utiče na produžavanje poluvremena eliminacije i povećanje
koncentracije meropenema u plazmi. Potreban je oprez ukoliko se
probenicid daje u isto vrijeme sa meropenemom.
Potencijalno dejstvo meropenema na vezivanje drugih ljekova za proteine
plazme i njihov metabolizam nije ispitivano. Međutim, vezivanje
meropenema za proteine plazme je toliko malo da se ne očekuje bilo koja
interakcija koja bi se objasnila ovim mehanizmom.
Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi je zabilježeno pri
istovremenoj primjeni sa
karbapenemima što dovodi do 60-100 % smanjenja koncentracije valproinske
kiseline za oko dva dana.
Usled brzog efekta i visokog stepena smanjenja koncentracije,
istovremena primjena valproinske
kiseline/natrijum valproata/valpromida i karbapenema nije pogodna i ne
preporučuje se (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primjena antibiotika sa varfarinom može pojačati njegov
antikoagulantni efekat. Postoji veliki broj prijava o povećanju
antikoagulantnog efekta oralno primijenjenih antikoagulanasa,
uključujući varfarin, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju
antibiotike. Rizik može varirati u zavisnosti od infekcije, starosti i
opšteg stanja pacijenta, pa je teško zaista procijeniti uticaj
antibiotika na povećanje INR vrijednosti (engl.international normalized
ratio). Preporučuje se često praćenje vrijednosti INR tokom i odmah pri
započinjanju istovremene terapije antibioticima i oralnim
antikoagulansima.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni meropenema tokom trudnoće ne postoje ili su
ograničeni.
Studije na životinjama nijesu pokazale direktno ili indirektno štetno
dejstvo ovog lijeka u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio
5.3).
Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se izbjegavanje primjene
meropenema tokom trudnoće.
Dojenje
Zabilježeno je da se male količine meropenema izlučuju u majčino
mlijeko. Meropenem ne treba
primenjivati tokom dojenja, osim ako potencijalna korist za majku
opravdava potencijalni rizik po bebu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije uticaja lijeka na sposobnosti upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, sa aspekta sposobnosti
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su
kod primjene meropenema bile prijavljivane glavobolja, parestezije i
konvulzije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Pregledom podataka dobijenih od 4872 pacijenta kod kojih je primijenjeno
5026 terapijskih ciklusa meropenemom, izdvojena su najčešća neželjena
dejstva: dijareja (2,3%), osip (1,4%), mučnina/povraćanje (1,4%) i
zapaljenje na mjestu primjene injekcije (1,1%). Najčešće prijavljena
neželjena dejstva meropenema vezana za rezultate laboratorijskih analiza
su bili trombocitoza (1,6%) i povećanja vrijednosti enzima jetre (1,5 -
4,3%).
Tabelarni prikaz rizika od neželjenih reakcija
Sva neželjena dejstva su prikazana u sljedećoj tabeli i klasifikovana su
po sistemu organa i učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana
prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Klasa sistema organa | Ućestalost | Neželjeno dejstvo |
+:===========================+:============+:===========================+
| Infekcije and infestacije | Povremeno | oralna i vaginalna |
| | | kandidijaza |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Često | trombocitopenija |
| sistema | | |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | eozinofilija, |
| | | trombocitopenija, |
| | | |
| | | eosinophilia, |
| | | thrombocytopenia, |
| | | leukopenija, neutropenija, |
| | | |
| | | agranulocitoza,hemolitička |
| | | anemija |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Poremećaji imunskog | Povremeno | anafilaksa (vidjeti |
| sistema | | djelove 4.3 and 4.4), |
| | | angioedem |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Rijetko | delirijum |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često | glavobolja |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | parestezija |
| +-------------+----------------------------+
| | Rijetko | konvulzije (vidjeti dio |
| | | 4.4) |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | dijareja, povraćanje, |
| poremećaji | | mučnina, bol u abdomenu |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | kolitis izazvan primjenom |
| | | antibiotika (vidjeti dio |
| | | 4.4) |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | povećanje vrijednosti |
| | | transaminaza, povećanje |
| | | vrijednosti alkalne |
| | | fosfataze i laktat |
| | | dehidrogenaze |
| | | |
| | | u krvi |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | povećanje vrijednosti |
| | | bilirubina u krvi |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | osip, pruritus |
| potkožnog | | |
| | | |
| tkiva | | |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | urtikarija, |
| | | |
| | | urtikarija, toksična |
| | | epidermalna nekroliza, |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom, multiformni |
| | | eritem (vidjeti dio 4.4) |
| +-------------+----------------------------+
| | Nepoznata | reakcije lijeka sa |
| | | eozinofilijom i sistemskim |
| | | simptomima (DRESS |
| | | sindrom), akutna |
| | | generalizovana pustuloza |
| | | (AGEP) (vidjeti dio 4.4) |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | povećane vrijednosti |
| urinarnog | | kreatinina i uree u krvi |
| | | |
| sistema | | |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | zapaljenje, bol |
| reakcije na | | |
| | | |
| mjestu primjene | | |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | tromboflebitis, bol na |
| | | mjestu primjene injekcije |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
Pedijatrijska populacija
Meropenem je odobren za primjenu kod djece starije od 3 mjeseca. Na
osnovu ograničenih dostupnih podataka, nema dokaza o povećanom riziku od
bilo koje neželjene reakcije na lijek kod djece. Svi primljeni izveštaji
bili su u skladu sa događajima zapaženim kod populacije odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Moguće je relativno predoziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega ukoliko doza nije prilagođena prema preporuci iz dijela 4.2.
Ograničeno postmarketinško iskustvo pokazuje da su neželjene reakcije
koje se javljaju usled predoziranja u skladu sa opisanim profilom
neželjenih reakcija u dijelu 4.8. i obično su blage i prestaju sa
smanjenjem doze ili obustavom primjene meropenema. Ponekad je potrebna
simptomatska terapija.
Kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega dolazi do brze eliminacije putem
bubrega.
Meropenem i njegovi metaboliti se eliminišu hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
karbapenemi
ATC kod: J01DH02
Mehanizam dejstva:
Meropenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze
bakterijskog ćelijskog zida kod
Gram pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, vezivanjem za penicilin
vezujuće proteine (engl. Penicillin binding proteins, PBPs).
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika:
Slično ostalim beta-laktamskim antibioticima, pokazano je da je dužina
vremena tokom kojeg je
koncentracija meropenema veća od minimalne inhibitorne koncentracije
(T>MIC) u najboljoj korelaciji sa efikasnošću. Na pretkliničkim modelima
meropenem je ispoljio aktivnost kada je plazma koncentracija meropenema
bila veća od minimalne inhibitorne koncentracije za datog uzročnika
tokom približno 40% doznog intervala. U kliničkim uslovima ova ciljna
vrijednost nije potvrđena.
Mehanizmi rezistencije
Bakterijska rezistencija na meropenem može da nastane zbog: (1) smanjene
propustljivosti spoljašnje membrane Gram-negativnih bakterija (zbog
smanjenog stvaranja porina) ; (2) smanjenog afiniteta ciljnih penicilin
vezujućih proteina; (3) povećane ekspresije komponenti efluks pumpi i
(4) proizvodnje beta laktamaza koje mogu da hidrolizuju karbapeneme.
U okviru Evropske Unije postoje lokalizovane grupe infekcija uzrokovane
karbapenem rezistentnim bakterijama.
Ne postoji ciljna unakrsna rezistencija između meropenema i ljekova iz
grupe hinolona, aminoglikozida,
makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterije mogu ispoljiti rezistenciju
na više od jedne grupe antibiotika,ukoliko mehanizam rezistencije
uključuje nepropustljivosti i/ili efluks pumpu (pumpe).
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC), koje je
utvrdio Evropski komitet za
ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing,
EUCAST) su predstavljene u tabeli koja sledi:
EUCAST kliničke MIC granične vrijednosti za meropenem (2021-01-01, v
11.0)
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Mikroorganizmi | Osjetljiv | Rezistentan |
| | (O) | (R) |
| | | |
| | (mg/l) | (mg/l) |
+:=======================================+:============+:==============+
| Enterobacteriaceae | ≤ 2 | > 8 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Pseudomonas spp. | ≤ 2 | > 8 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Acinetobacter spp. | ≤ 2 | > 8 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Streptococcus groups A, B, C, G | napomena 4 | napomena 4 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Streptococcus pneumoniae (infekcije | ≤ 2 | > 2 |
| osim meningitisa)¹ | | |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Streptococcus pneumoniae (meningitis)² | ≤ 0.25 | > 0.25 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Viridans group streptococci | ≤ 2 | > 2 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Enterococcus spp. | -- | -- |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Staphylococcus spp. | napomena 3 | napomena 3 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Moraxella catarrhalis⁵ | ≤ 2 | > 2 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Haemophilus influenza (infekcije osim | ≤ 2 | > 2 |
| meningitisa)¹ | | |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Haemophilus influenza (meningitis)² | ≤ 0.25 | > 0.25 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Neisseria meningitidis (meningitis)⁵ | ≤ 0.25 | > 0.25 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Gram-positive anaerobes except | ≤ 2 | > 8 |
| Clostridium difficile | | |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Gram-negative anaerobes | ≤ 2 | > 8 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Listeria monocytogenes | ≤ 0.25 | > 0.25 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Granične vrijednosti koje nijesu | ≤ 2 | > 8 |
| vezane za | | |
| | | |
| određene sojeve | | |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
¹ Granične vrijednosti se ne odnose na meningitis. (Meropenem je jedini
karbapenem koji se korisiti u liječenju meningitisa).
² Meropenem je jedini karbapenem koji se korisiti u liječenju
meningitisa
³ Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme zaključuje se na osnovu
osjetljivosti na cefoksitin..
⁴ Osjetljivost streptokoka groupa A, B, C i G na karbapeneme zaključena
je na osnovu osjetljivosti na
benzilpenicilin.
⁵ Neosjetljivi izolati su rijetki ili nisu još uvijek zabilježeni.
Identifikacija i antimikrobna osjetljivost bilo kog takvog izolata mora
se ponoviti i u slučaju potvrde rezultata, izolovani soj se šalje u
referentnu laboratoriju.
.-- = Određivanje osjetljivosti se ne preporučuje, obzirom da nije
predviđeno liječenje navedenog
uzročnika meropenemom. Izolati mogu biti označeni sa R bez prethodnog
određivanja.
Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za
pojedine sojeve, pa su poželjne,
naročito kod teških infekcija, lokalne informacije o rezistentnosti za
izolovane vrste. Kada je lokalna prevalenca rezistentnih sojeva toliko
velika da je efikasnost lijeka kod pojedinih vrsta infekcija sporna,
prema potrebi može se tražiti mišljenje stručnjaka.
Na osnovu kliničkog iskustva i terapijskih vodiča napravljena je lista
patogena.
Uobičajeno osjetljivi sojevi
Gram-pozitivne aerobne bakterije
Enterococcus faecalis^($)
Staphylococcus aureus (osjetljive na meticilin) ^(£)
Staphylococcus species (osetljive na meticilin) uključujući
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (grupa B)
Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus i S.
intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grupa A)
Gram-negativne aerobne bakterije
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitides
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Gram-pozitivne anaerobne bakterije
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P. anaerobius, P.
magnus)
Gram-negativne anaerobne bakterije
Bacteroides caccae
Bacteroides fragilis grupa
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Sojevi kod kojih stečena rezistenicija može predstavljati problem
Gram-pozitivne aerobne bakterije
Enterococcus faecium^($†)
Gram-negativne aerobne bakterije
Acinetobacter species
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Prirodno rezistentni mikroorganizmi
Gram-negativne aerobne bakterije
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella species
Drugi mikroorganizmi
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$sojevi koji pokazuju prirodnu intermedijernu osjetljivost
£svi meticilin rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem
†stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više EU zemalja.
Sakagija i melioidoza: Primjena meropenema kod ljudi bazira se na in
vitro rezultatima osjetljivosti B.mallei i B. pseudomallei i na
ograničenim podacima o primjeni kod ljudi. Ordinirajući ljekar treba da
se osloni na nacionalne i/ili internacionalne smjernice za liječenje
sakagije i melioidoze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod zdravih ispitanika srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi
oko 1 sat, srednja vrijednost volumena distribucije je oko 0,25 l/kg
(11-27 l), i srednji klirens je 287 ml/min pri dozi od 250 mg i smanjuje
se do 205 ml/min pri dozi od 2000 mg. Doze od 500, 1000 i 2000 mg koje
se primijenjuju putem intravenske infuzije tokom 30 minuta daju C_(max)
od približno 23, 49 i 115 mikrograma/ml, odgovarajuće PIK vrijednosti su
39,3, 62,3 i 153 mikrogram.h/ml. Nakon primjene infuzije tokom 5 minuta,
vrijednosti C_(max) iznosile su 52 i 112 mikrograma/ml nakon primjene
doze od 500 i 1000 mg. Kada se meropenem primenjuje u intervalima od po
8 sati, kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega ne dolazi do akumulacije
lijeka u organizmu.
U studiji koja je sprovedena na 12 pacijenata koji su postoperativno
primali meropenem u dozi od 1000 mg na svakih 8 sati zbog
intraabdominalnih infekcija, pokazano je da su postignute vrijednosti
C_(max) i poluvremena eliminacije iz plazme uporedivi sa istim
vrijednostima kod zdravih ispitanika, ali je volumen distribucije bio
veći (27 l).
Distribucija
Prosječno vezivanje meropenema za proteine plazme je oko 2% i ne zavisi
od koncentracije lijeka. Nakon brze primjene (5 minuta ili manje)
farmakokinetika je bieksponencijalna, ali ovo je mnogo manje evidentno
nakon 30- minutne infuzije. Meropenem dobro prodire u većinu tjelesnih
tečnosti i tjelesnih tkiva uključujući: pluća, bronhijalni sekret, žuč,
cerebrospinalnu tečnost, ginekološka tkiva, kožu, fascije, mišiće i
peritonealni eksudat.
Biotransformacija
Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena, prelazeći u
mikrobiološki neaktivn metabolit. U in vitro uslovima meropenem pokazuje
slabiju osjetljivost na hidrolizu humanim dehidropeptidazama-I (DHP-I) u
poređenju sa imipenemom, tako da ne postoji potreba za istovremenom
primjenom inhibitora DHP-I.
Eliminacija
Meropenem se pretežno izlučuje nepromijenjen preko bubrega; oko 70%
(50-75%) doze se izluči u
nepromijenjenom obliku tokom 12 sati. Preostalih 28% se nalazi u obliku
mikrobiološki neaktivnog
metabolita. Putem fecesa eliminiše se samo oko 2% ukupne doze. Izmjereni
renalni klirens i efekat
probenecida pokazuju da meropenem podliježe i filtraciji i tubularnoj
sekreciji.
Insuficijencija bubrega
Oštećenje funkcije bubrega dovodi do veće vrijednosti PIK i dužeg
poluvremena eliminacije meropenema.
Vrijednost PIK se povećala 2,4 puta kod pacijenata sa umerenim
oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 33-74 ml/min), 5 puta kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 4-23 ml/min) i 10 puta kod
pacijenata na hemodijalizi (CrCl < 2 ml/min) u poređenju sa zdravim
ispitanicima (CrCl 80 ml/min).
Vrijednost PIK mikrobiološki neaktivnog metabolita sa otvorenim prstenom
je takođe značajno povećana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim
do teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Meropenem se eliminiše hemodijalizom, a klirens tokom hemodijalize je
oko 4 puta veći nego kod
pacijenata sa anurijom.
Insuficijencija jetre
Rezultati studije sprovedene kod pacijenata sa alkoholnom cirozom
pokazali su da oboljenje jetre ne utiče na farmakokinetiku meropenema
nakon primjene ponovljenih doza.
Odrasli pacijenti
Farmakokinetička ispitivanja sprovedena kod pacijenata su pokazala da
nema značajnih farmakokinetičkih razlika u poređenju sa zdravim
ispitanicima sa ekvivalentnom funkcijom bubrega. Populacioni model koji
je razvijen iz podataka dobijenih od 79 pacijenata sa intra-abdominalnom
infekcijom ili pneumonijom je pokazao zavisnost centralnog volumena od
tjelesne mase pacijenta i klirensa od klirensa kreatinina i starosnog
doba.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanjem farmakokinetike kod odojčadi i djece sa infekcijom, pri
dozama od 10, 20 i 40 mg/kg, pokazano je da vrijednosti C_(max)
odgovaraju dozama od 500 mg, 1000 mg i 2000 mg koje su primijenjene kod
odraslih.
Poređenjem je pokazana konzistentna farmakokinetika između doza i
poluvremena eliminacije slično onima zapaženim kod odraslih, osim kod
najmlađih ispitanika (mlađi od 6 mjeseci t_(1/2)=1,6 sati). Srednje
vrijednosti klirensa meropenema su bile 5,8 ml/min/kg (6-12 godina), 6,2
ml/min/kg (2-5 godina), 5,3 ml/min/kg (6-23 mjeseca ) i 4,3 ml/min/kg
(2-5 mjeseci). Približno 60% doze se izluči urinom tokom 12 sati u
nepromijenjenom obliku, a 12 % u obliku metabolita. Koncentracija
meropenema u cerebrospinalnoj tečnosti kod djece sa meningitisom je oko
20% koncentracije u plazmi, ali postoje značajne interindividualne
razlike.
Ispitivanje farmakokinetike meropenema kod novorođenčadi kojima je
neophodna antiinfektivna terapija pokazalo je veću vrijednost klirensa
kod djece sa većom hronološkom ili gestacionom starošću uz ukupno
prosječno poluvrijeme eliminacije od oko 2,9 sata. Monte Karlo
simulacija zasnovana na populacionom farmakokinetičkom modelu je
pokazala da se režimom doziranja od 20 mg/kg na svakih 8 sati postiže
60% T>MIC za Pseudomonas aeruginosa kod 95% prijevremeno rođene
novorođenčadi i 91% novorođenčadi koja su rođena u terminu.
Stariji pacijenti
Rezultati farmakokinetičkih studija na zdravim starijim ispitanicima
(65-80 godina) su pokazali da dolazi do smanjenja klirensa lijeka iz
plazme, koji je u korelaciji sa smanjenjem klirensa kreatinina zavisnog
od starosti kao i manjeg smanjenja ne-bubrežnog klirensa. Nije potrebno
prilagođavanje doze kod starijih pacijenata, osim u slučajevima
umjerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije na životinjama ukazuju na dobru renalnu podnošljivost
meropenema. Histološki dokazi oštećenja tubula bubrega uočeni su kod
miševa i pasa samo pri dozama od 2000 mg/kg i većim nakon jednokratne
primjene , i kod majmuna pri dozama od 500 mg/kg tokom studije u
trajanju od 7 dana.
Meropenem se generalno dobro podnosi od strane centralnog nervnog
sistema. Efekti se zapaženi u studijama akutne toksičnosti kod glodara
pri primjeni doza većih od 1000 mg/kg.
Kod intravenske primjene (i.v.) vrijednost LD₅₀ meropenema kod glodara
je veća od 2000 mg/kg.
U studijama primjene ponovljenih doza (do 6 mjeseci) na psima, uočeni su
samo manji efekti, uključujući smanjenje parametara vezanih za
eritrocite.
Nema dokaza o mutagenom potencijalu meropenema (na osnovu
konvencionalnih testova) i nema dokaza o reproduktivnoj toksičnosti,
uključujući teratogeni potencijal u studijama na pacovima pri dozama do
750 mg/kg u studijama na majmunima pri dozama do 360 mg/kg .
Nema dokaza o povećanoj osjetljivosti na meropenem kod mladunaca u
odnosu na odrasle životinje.
Intravenska formulacija se dobro podnosila u studijama na životinjama.
Jedan metabolit meropenema je pokazao sličan profil toksičnosti kao
meropenem u studijama na
životinjama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum karbonat
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa onima koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
4 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Primjena putem intravenske bolus injekcije:
Rastvor za bolus injekciju se priprema rastvaranjem lijeka u vodi za
injekcije do koncentracije od 50 mg/ml.
Dokazana hemijska i fizička stabilnost u primjeni pripremljene
intravenske bolus injekcije je 3 sata na temperaturi do 25°C ili 12 sati
na temperaturi 2°C-8°C (temperatura frižidera).
Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba upotrebiti odmah, izuzev u
slučaju da način otvaranja/rekonstitucije/rastvaranja sprječava rizik od
mikrobiološke kontaminacije.
Ako se ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja
prije upotrebe preuzima korisnik.
Primjena putem intravenske infuzije:
Rastvor za intravensku infuziju priprema se rastvaranjem lijeka u 0,9%
infuzionom rastvoru natrijum hlorida ili 5% infuzionom rastvoru glukoze
(dekstroze) do koncentracije od 1 do 20 mg/ml.Dokazana hemijska i
fizička stabilnost u primjeni rastvora za infuziju pripremljenog uz
korišćenje 0,9% infuzionog rastvora natrijum hlorida je 6 sati na
temperaturi do 25°C ili 24 sata na temperaturi 2°C-8°C (temperatura
frižidera).
Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba upotrebiti odmah, izuzev u
slučaju da način otvaranja/rekonstitucije/rastvaranja sprječava rizik od
mikrobiološke kontaminacije.
Ako se ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja
prije upotrebe preuzima korisnik.
Rastvor koji je rekonstituisan sa 5% rastvorom glukoze (dekstroze) treba
odmah upotrijebiti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Rekonstituisani rastvor se ne smije zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena, providna bočica (bezbojno staklo tip
III) zapremine 20 ml, sa brombutilnim gumenim čepom prečnika 20 mm i
sivim „flip-off“ zatvaračem (od plastike i aluminijuma).
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 10 staklenih bočica sa praškom za rastvor za injekciju/infuziju i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema intravenske bolus injekcije:
Meropenem koji je namijenjen za primjenu u obliku intravenske bolus
injekcije rekonstituiše se sa sterilnom vodom za injekcije do
koncentracije od 50 mg/ml.
Priprema intravenske infuzije:
Meropenem koji je namijenjen za primjenu u obliku intravenske infuzije
može se rastvoriti sa 0,9% infuzionim rastvorom natrijum hlorida ili 5%
infuzionim rastvorom glukoze (dekstroze).
Jedna bočica služi za jednokratnu upotrebu.
Tokom pripreme rastvora moraju se poštovati osnovni principi aseptičnog
rada.
Nakon rekonstitucije lijek je bistri bezbojni do žuti rastvor.
Pripremljeni rastvor treba promućkati prije upotrebe. Prije upotrebe
potrebno je pregledati pripremljeni rastvor da ne sadrži čestice i da
nije promijenio boju. Smije se primijeniti samo bistar, bezbojni do žuti
rastvor, bez vidljivih čestica.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1072 – 3204
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Meropenem AptaPharma, 1000 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: meropenem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1140 mg meropenem trihidrata što je ekvivalentno
1000 mg anhidrovanog meropenema.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: natrijum.
Jedna bočica sadrži 208 mg natrijum karbonata, što odgovara 90 mg (3,92
mmol) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Prašak bijele do svijetložute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Meropenem AptaPharma je indikovan kod odraslih i djece uzrasta od
3 mjeseca i starijih za liječenje sljedećih bakterijskih infekcija
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
- teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju
povezanu sa mehaničkom
ventilacijom,
- bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze,
- komplikovane infekcije urinarnog trakta,
- komplikovane intra-abdominalne infekcije,
- intra- i post-partalne infekcije,
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva,
- akutni bakterijski meningitis.
Lijek Meropenem AptaPharma se može primjenjivati u liječenju febrilnih
pacijenata sa neutropenijom ako se sumnja da je povišena tjelesna
temperatura posljedica bakterijske infekcije.
Lijek Meropenem AptaPharma se takođe koristi za liječenje bakterijemije
koja je povezana ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od prethodno
navedenih infekcija.
Treba uzeti u obzir važeće zvanične smjernice za adekvatnu primjenu
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
U dolje navedenim tabelama su date opšte preporuke za doziranje.
Doza meropenema i dužina terapije određuju se u zavisnosti od vrste i
težine infekcije, kao i kliničkog
odgovora pacijenta.
Doze do 2000 mg tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata, kao i doze
do 40 mg/kg tri puta dnevno kod djece mogu biti odgovarajuće za
liječenje nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije izazvane manje
osjetljivim bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter spp.) ili za liječenje veoma teških infekcija.
Prilikom liječenja pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom potrebna su
detaljnija razmatranja doze lijeka (vidjeti tabelu u nastavku).
Odrasli i adolescenti
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Infekcija | Dozu koju treba |
| | primijeniti na svakih 8 |
| | sati |
+:===========================================+:========================+
| Teška pneumonija, uključujući | 500 mg ili1000 mg |
| nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju | |
| povezanu sa mehaničkom ventilacijom | |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Bronhopulmonalne infekcije kod cistične | 2000 mg |
| fibroze | |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Komplikovane infekcije urinarnog trakta | 500 mg ili 1000 mg |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Komplikovane intra-abdominalne infekcije | 500 mg ili 1000 mg |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Intrapartalne i pospartalne infekcije | 500 mg ili 1000 mg |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva | 500 mg ili 1000 mg |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Akutni bakterijski meningitis | 2000 mg |
+--------------------------------------------+-------------------------+
| Liječenje pacijenata sa febrilnom | 1000 mg |
| neutropenijom | |
+--------------------------------------------+-------------------------+
Način primjene
Meropenem se uobičajeno primijenjuje putem intavenske infuzije u
trajanju od oko 15 do 30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6).
Alternativno, doza do 1 g se može primijeniti kao intravenska bolus
injekcija tokom 5 minuta. Podaci o bezbjednosti primjene 2 g meropenema
putem intravenske bolus injekcije kod odraslih su ograničeni.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Potrebno je prilagođavanje doze kod odraslih i adolescenata kod kojih je
klirens kreatinina < 51ml/min, na način prikazan u sledećoj tabeli.
Podaci koji podržavaju primjenu ovih prilagođenih doza za pojedinačnu
dozu od 2 g su ograničeni.
+--------------------+-------------------------------+----------------+
| Klirens kreatinina | Doza | Učestalost |
| (ml/min) | | |
| | (na osnovu pojedinačnih doza | |
| | od 500 mg, 1 g, 2 g, vidjeti | |
| | tabelu iznad) | |
+:===================+:==============================+:===============+
| 26-50 | jedna pojedinačna doza | na svakih 12 |
| | | sati |
+--------------------+-------------------------------+----------------+
| 10-25 | polovina jedne pojedinačne | na svakih 12 |
| | doze | sati |
+--------------------+-------------------------------+----------------+
| <10 | polovina jedne pojedinačne | na svaka 24 |
| | doze | sata |
+--------------------+-------------------------------+----------------+
Meropenem se može ukloniti hemodijalizom i hemofiltracijom. Odgovarajuću
dozu treba primijeniti nakon završetka ciklusa hemodijalize.
Nema utvrđenih preporuka za doziranje kod pacijenata na peritonealnoj
dijalizi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 4.4).
Doziranje kod starijih pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom
funkcijom bubrega i onih čije su vrijednosti klirensa kreatinina veće od
50 ml/min.
Pedijatrijska populacija
Djeca uzrasta do 3 mjeseca:
Bezbjednost i efikasnost primjene meropenema kao i optimalan režim
doziranja kod djece uzrasta do 3 mjeseca nisu ustanovljeni. Međutim,
ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na to da bi adekvatan režim
doziranja mogao biti 20 mg/kg na svakih 8 sati (vidjeti dio 5.2).
Djeca uzrasta od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne mase:
Preporučeni režim doziranja je prikazan u sljedećoj tabeli:
-----------------------------------------------------------------------
Infekcija Dozu koju treba
primijeniti na svakih 8
sati
----------------------------------------------- -----------------------
Teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu 10 ili 20 mg/kg
pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom
Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze 40 mg/kg
Komplikovane infekcije urinarnog trakta 10 ili 20 mg/kg
Komplikovane intra-abdominalne infekcije 10 ili 20 mg/kg
Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva 10 ili 20 mg/kg
Akutni bakterijski meningitis 40 mg/kg
Liječenje pacijenata sa febrilnom neutropenijom 20 mg/kg
-----------------------------------------------------------------------
Djeca tjelesne mase preko 50kg:
Treba primjenjivati dozu za odrasle.
Ne postoje iskustva o primjeni kod djece sa oštećenom funkcijom bubrega.
Način primjene
Meropenem se obično primjenjuje putem intravenske infuzije, u trajanju
od 15-30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6). Alternativno, doze
meropenema do 20 mg/kg se mogu primijeniti putem intravenske bolus
injekcije, u trajanju od otprilike 5 minuta. Dostupni su ograničeni
podaci o bezbjednosti koji podržavaju primjenu doze od 40 mg/kg
meropenema kod djece putem intravenske bolus injekcije.
Boja rastvora lijeka nakon rekonstitucije ima raspon od bezbojne do
žute.
Za uputstvo o rekonstituciji/razblaživanju lijeka prije primjene vidjeti
dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Preosjetljivost n bilo koji drugi karbapenemski antibiotike.
Teške reakcije preosjetljivost i (npr. anafilaktička reakcija, teška
kožna reakcija) na bilo koji drugi beta laktamski antibiotik (npr.
peniciline, cefalosporine).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prilikom izbora meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta,
treba uzeti u obzir odgovarajuću primjenu karbapenema u zavisnosti od
težine infekcije, mogućnosti pojave rezistencije na druge odgovarajuće
antibiotike i rizik pogrešnog izbora za liječenje infekcije izazvane
karbapenem-rezistentnom bakterijom.
Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i
Acinetobacter spp.
Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp. na antibiotike sa
penemskom strukturom varira širom Evropske Unije. Ljekarima koji
propisuju lijek savjetuje se da uzmu u obzir lokalnu prevalencu
rezistencije navedenih bakterija na antibiotike sa penemskom strukturom.
Reakcije preosjetljivost
Kao i kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljena je
pojava ozbiljne i ponekad fatalne
reakcije preosjetljivost (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Pacijenti koji su imali reakcije preosjetljivost na karbapeneme,
peniciline ili ostale beta-laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi
i na meropenem. Prije započinjanja terapije meropenemom, neophodno je
pažljivo ispitati ranije pojave reakcija preosjetljivost i na
beta-laktamske antibiotike.
Ukoliko dođe do pojave teškog oblika alergijske reakcije, potrebno je
prekinuti sa primjenom lijeka i preduzeti odgovarajuće mjere. Kod
pacijenata koji su primali meropenem prijavljene su teške kožne
neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse reaction, SCAR), kao
što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza
(TEN), reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl.
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS),
multiformni eritem (engl. Erythema multiforme, EM) i akutna
generalizovana egzantemska pustuloza (AGEP) (vidjeti dio 4.8). Ukoliko
se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, odmah treba
prekinuti terapiju meropenemom i razmotriti primjenu druge terapijske
opcije.
Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika
Prilikom upotrebe skoro svih antibiotika, uključujući i meropenem,
prijavljeni su kolitis povezan sa
upotrebom antibiotika i pseudomembranozni kolitis, koji mogu varirati po
težini od blage do
životno ugrožavajuće forme. Zbog toga je važno uzeti u obzir dijagnozu
pseudomembranoznog kolitisa u slučaju pojave dijareje tokom ili nakon
primjene meropenema (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti prekid terapije
meropenemom i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne
treba primjenjivati ljekove koji usporavaju peristaltiku crijeva.
Konvulzije
Konvulzije su rijetko prijavljenje tokom terapije karbapenemima
uključujući meropenem (vidjeti dio 4.8).
Praćenje funkcije jetre
Tokom primjene meropenema treba pažljivo pratiti funkciju jetre zbog
rizika od hepatotoksičnosti
(disfunkcija jetre sa holestazom i citolizom) (vidjeti dio 4.8).
Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa ranije
postojećim poremećajem funkcije jetre potrebno je pratiti funkciju jetre
tokom terapije meropenemom. Nije neophodno prilagođavanje doze (vidjeti
dio 4.2).
Direktni antiglobulinski test (Coombs-ov test) serokonverzije
Tokom liječenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili
indirektnog Coombs-ovog testa.
Istovremena primjena sa valproinskom
kiselinom/natrijum-valproatom/valpromidom
Ne preporučuje se istovremena primjena meropenema i valproinske
kiseline/natrijum valproata/valpromida (vidjeti dio 4.5).
Lijek Meropenem AptaPharma sadrži natrijum.
Lijek Meropenem AptaPharma, 1000 mg, prašak za rastvor za
injekciju/infuziju:
Jedna bočica sadrži 90 mg natrijuma, što odgovara 4,5% maksimalnog
dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO, za odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene specifične studije interakcija, osim sa probenicidom.
Probenecid stupa u kompeticiju sa meropenemom na nivou aktivne tubularne
sekrecije i na taj način inhibira izlučivanje meropenema putem bubrega
što utiče na produžavanje poluvremena eliminacije i povećanje
koncentracije meropenema u plazmi. Potreban je oprez ukoliko se
probenicid daje u isto vrijeme sa meropenemom.
Potencijalno dejstvo meropenema na vezivanje drugih ljekova za proteine
plazme i njihov metabolizam nije ispitivano. Međutim, vezivanje
meropenema za proteine plazme je toliko malo da se ne očekuje bilo koja
interakcija koja bi se objasnila ovim mehanizmom.
Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi je zabilježeno pri
istovremenoj primjeni sa
karbapenemima što dovodi do 60-100 % smanjenja koncentracije valproinske
kiseline za oko dva dana.
Usled brzog efekta i visokog stepena smanjenja koncentracije,
istovremena primjena valproinske
kiseline/natrijum valproata/valpromida i karbapenema nije pogodna i ne
preporučuje se (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primjena antibiotika sa varfarinom može pojačati njegov
antikoagulantni efekat. Postoji veliki broj prijava o povećanju
antikoagulantnog efekta oralno primijenjenih antikoagulanasa,
uključujući varfarin, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju
antibiotike. Rizik može varirati u zavisnosti od infekcije, starosti i
opšteg stanja pacijenta, pa je teško zaista procijeniti uticaj
antibiotika na povećanje INR vrijednosti (engl.international normalized
ratio). Preporučuje se često praćenje vrijednosti INR tokom i odmah pri
započinjanju istovremene terapije antibioticima i oralnim
antikoagulansima.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni meropenema tokom trudnoće ne postoje ili su
ograničeni.
Studije na životinjama nijesu pokazale direktno ili indirektno štetno
dejstvo ovog lijeka u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio
5.3).
Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se izbjegavanje primjene
meropenema tokom trudnoće.
Dojenje
Zabilježeno je da se male količine meropenema izlučuju u majčino
mlijeko. Meropenem ne treba
primenjivati tokom dojenja, osim ako potencijalna korist za majku
opravdava potencijalni rizik po bebu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije uticaja lijeka na sposobnosti upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, sa aspekta sposobnosti
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su
kod primjene meropenema bile prijavljivane glavobolja, parestezije i
konvulzije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Pregledom podataka dobijenih od 4872 pacijenta kod kojih je primijenjeno
5026 terapijskih ciklusa meropenemom, izdvojena su najčešća neželjena
dejstva: dijareja (2,3%), osip (1,4%), mučnina/povraćanje (1,4%) i
zapaljenje na mjestu primjene injekcije (1,1%). Najčešće prijavljena
neželjena dejstva meropenema vezana za rezultate laboratorijskih analiza
su bili trombocitoza (1,6%) i povećanja vrijednosti enzima jetre (1,5 -
4,3%).
Tabelarni prikaz rizika od neželjenih reakcija
Sva neželjena dejstva su prikazana u sljedećoj tabeli i klasifikovana su
po sistemu organa i učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana
prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Klasa sistema organa | Ućestalost | Neželjeno dejstvo |
+:===========================+:============+:===========================+
| Infekcije and infestacije | Povremeno | oralna i vaginalna |
| | | kandidijaza |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Često | trombocitopenija |
| sistema | | |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | eozinofilija, |
| | | trombocitopenija, |
| | | |
| | | eosinophilia, |
| | | thrombocytopenia, |
| | | leukopenija, neutropenija, |
| | | |
| | | agranulocitoza,hemolitička |
| | | anemija |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Poremećaji imunskog | Povremeno | anafilaksa (vidjeti |
| sistema | | djelove 4.3 and 4.4), |
| | | angioedem |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Rijetko | delirijum |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često | glavobolja |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | parestezija |
| +-------------+----------------------------+
| | Rijetko | konvulzije (vidjeti dio |
| | | 4.4) |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | dijareja, povraćanje, |
| poremećaji | | mučnina, bol u abdomenu |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | kolitis izazvan primjenom |
| | | antibiotika (vidjeti dio |
| | | 4.4) |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | povećanje vrijednosti |
| | | transaminaza, povećanje |
| | | vrijednosti alkalne |
| | | fosfataze i laktat |
| | | dehidrogenaze |
| | | |
| | | u krvi |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | povećanje vrijednosti |
| | | bilirubina u krvi |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | osip, pruritus |
| potkožnog | | |
| | | |
| tkiva | | |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | urtikarija, |
| | | |
| | | urtikarija, toksična |
| | | epidermalna nekroliza, |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom, multiformni |
| | | eritem (vidjeti dio 4.4) |
| +-------------+----------------------------+
| | Nepoznata | reakcije lijeka sa |
| | | eozinofilijom i sistemskim |
| | | simptomima (DRESS |
| | | sindrom), akutna |
| | | generalizovana pustuloza |
| | | (AGEP) (vidjeti dio 4.4) |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | povećane vrijednosti |
| urinarnog | | kreatinina i uree u krvi |
| | | |
| sistema | | |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | zapaljenje, bol |
| reakcije na | | |
| | | |
| mjestu primjene | | |
| +-------------+----------------------------+
| | Povremeno | tromboflebitis, bol na |
| | | mjestu primjene injekcije |
+----------------------------+-------------+----------------------------+
Pedijatrijska populacija
Meropenem je odobren za primjenu kod djece starije od 3 mjeseca. Na
osnovu ograničenih dostupnih podataka, nema dokaza o povećanom riziku od
bilo koje neželjene reakcije na lijek kod djece. Svi primljeni izveštaji
bili su u skladu sa događajima zapaženim kod populacije odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Moguće je relativno predoziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega ukoliko doza nije prilagođena prema preporuci iz dijela 4.2.
Ograničeno postmarketinško iskustvo pokazuje da su neželjene reakcije
koje se javljaju usled predoziranja u skladu sa opisanim profilom
neželjenih reakcija u dijelu 4.8. i obično su blage i prestaju sa
smanjenjem doze ili obustavom primjene meropenema. Ponekad je potrebna
simptomatska terapija.
Kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega dolazi do brze eliminacije putem
bubrega.
Meropenem i njegovi metaboliti se eliminišu hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
karbapenemi
ATC kod: J01DH02
Mehanizam dejstva:
Meropenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze
bakterijskog ćelijskog zida kod
Gram pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, vezivanjem za penicilin
vezujuće proteine (engl. Penicillin binding proteins, PBPs).
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika:
Slično ostalim beta-laktamskim antibioticima, pokazano je da je dužina
vremena tokom kojeg je
koncentracija meropenema veća od minimalne inhibitorne koncentracije
(T>MIC) u najboljoj korelaciji sa efikasnošću. Na pretkliničkim modelima
meropenem je ispoljio aktivnost kada je plazma koncentracija meropenema
bila veća od minimalne inhibitorne koncentracije za datog uzročnika
tokom približno 40% doznog intervala. U kliničkim uslovima ova ciljna
vrijednost nije potvrđena.
Mehanizmi rezistencije
Bakterijska rezistencija na meropenem može da nastane zbog: (1) smanjene
propustljivosti spoljašnje membrane Gram-negativnih bakterija (zbog
smanjenog stvaranja porina) ; (2) smanjenog afiniteta ciljnih penicilin
vezujućih proteina; (3) povećane ekspresije komponenti efluks pumpi i
(4) proizvodnje beta laktamaza koje mogu da hidrolizuju karbapeneme.
U okviru Evropske Unije postoje lokalizovane grupe infekcija uzrokovane
karbapenem rezistentnim bakterijama.
Ne postoji ciljna unakrsna rezistencija između meropenema i ljekova iz
grupe hinolona, aminoglikozida,
makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterije mogu ispoljiti rezistenciju
na više od jedne grupe antibiotika,ukoliko mehanizam rezistencije
uključuje nepropustljivosti i/ili efluks pumpu (pumpe).
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC), koje je
utvrdio Evropski komitet za
ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing,
EUCAST) su predstavljene u tabeli koja sledi:
EUCAST kliničke MIC granične vrijednosti za meropenem (2021-01-01, v
11.0)
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Mikroorganizmi | Osjetljiv | Rezistentan |
| | (O) | (R) |
| | | |
| | (mg/l) | (mg/l) |
+:=======================================+:============+:==============+
| Enterobacteriaceae | ≤ 2 | > 8 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Pseudomonas spp. | ≤ 2 | > 8 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Acinetobacter spp. | ≤ 2 | > 8 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Streptococcus groups A, B, C, G | napomena 4 | napomena 4 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Streptococcus pneumoniae (infekcije | ≤ 2 | > 2 |
| osim meningitisa)¹ | | |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Streptococcus pneumoniae (meningitis)² | ≤ 0.25 | > 0.25 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Viridans group streptococci | ≤ 2 | > 2 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Enterococcus spp. | -- | -- |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Staphylococcus spp. | napomena 3 | napomena 3 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Moraxella catarrhalis⁵ | ≤ 2 | > 2 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Haemophilus influenza (infekcije osim | ≤ 2 | > 2 |
| meningitisa)¹ | | |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Haemophilus influenza (meningitis)² | ≤ 0.25 | > 0.25 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Neisseria meningitidis (meningitis)⁵ | ≤ 0.25 | > 0.25 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Gram-positive anaerobes except | ≤ 2 | > 8 |
| Clostridium difficile | | |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Gram-negative anaerobes | ≤ 2 | > 8 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Listeria monocytogenes | ≤ 0.25 | > 0.25 |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
| Granične vrijednosti koje nijesu | ≤ 2 | > 8 |
| vezane za | | |
| | | |
| određene sojeve | | |
+----------------------------------------+-------------+---------------+
¹ Granične vrijednosti se ne odnose na meningitis. (Meropenem je jedini
karbapenem koji se korisiti u liječenju meningitisa).
² Meropenem je jedini karbapenem koji se korisiti u liječenju
meningitisa
³ Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme zaključuje se na osnovu
osjetljivosti na cefoksitin..
⁴ Osjetljivost streptokoka groupa A, B, C i G na karbapeneme zaključena
je na osnovu osjetljivosti na
benzilpenicilin.
⁵ Neosjetljivi izolati su rijetki ili nisu još uvijek zabilježeni.
Identifikacija i antimikrobna osjetljivost bilo kog takvog izolata mora
se ponoviti i u slučaju potvrde rezultata, izolovani soj se šalje u
referentnu laboratoriju.
.-- = Određivanje osjetljivosti se ne preporučuje, obzirom da nije
predviđeno liječenje navedenog
uzročnika meropenemom. Izolati mogu biti označeni sa R bez prethodnog
određivanja.
Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za
pojedine sojeve, pa su poželjne,
naročito kod teških infekcija, lokalne informacije o rezistentnosti za
izolovane vrste. Kada je lokalna prevalenca rezistentnih sojeva toliko
velika da je efikasnost lijeka kod pojedinih vrsta infekcija sporna,
prema potrebi može se tražiti mišljenje stručnjaka.
Na osnovu kliničkog iskustva i terapijskih vodiča napravljena je lista
patogena.
Uobičajeno osjetljivi sojevi
Gram-pozitivne aerobne bakterije
Enterococcus faecalis^($)
Staphylococcus aureus (osjetljive na meticilin) ^(£)
Staphylococcus species (osetljive na meticilin) uključujući
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (grupa B)
Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus i S.
intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grupa A)
Gram-negativne aerobne bakterije
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitides
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Gram-pozitivne anaerobne bakterije
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P. anaerobius, P.
magnus)
Gram-negativne anaerobne bakterije
Bacteroides caccae
Bacteroides fragilis grupa
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Sojevi kod kojih stečena rezistenicija može predstavljati problem
Gram-pozitivne aerobne bakterije
Enterococcus faecium^($†)
Gram-negativne aerobne bakterije
Acinetobacter species
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Prirodno rezistentni mikroorganizmi
Gram-negativne aerobne bakterije
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella species
Drugi mikroorganizmi
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$sojevi koji pokazuju prirodnu intermedijernu osjetljivost
£svi meticilin rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem
†stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više EU zemalja.
Sakagija i melioidoza: Primjena meropenema kod ljudi bazira se na in
vitro rezultatima osjetljivosti B.mallei i B. pseudomallei i na
ograničenim podacima o primjeni kod ljudi. Ordinirajući ljekar treba da
se osloni na nacionalne i/ili internacionalne smjernice za liječenje
sakagije i melioidoze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod zdravih ispitanika srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi
oko 1 sat, srednja vrijednost volumena distribucije je oko 0,25 l/kg
(11-27 l), i srednji klirens je 287 ml/min pri dozi od 250 mg i smanjuje
se do 205 ml/min pri dozi od 2000 mg. Doze od 500, 1000 i 2000 mg koje
se primijenjuju putem intravenske infuzije tokom 30 minuta daju C_(max)
od približno 23, 49 i 115 mikrograma/ml, odgovarajuće PIK vrijednosti su
39,3, 62,3 i 153 mikrogram.h/ml. Nakon primjene infuzije tokom 5 minuta,
vrijednosti C_(max) iznosile su 52 i 112 mikrograma/ml nakon primjene
doze od 500 i 1000 mg. Kada se meropenem primenjuje u intervalima od po
8 sati, kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega ne dolazi do akumulacije
lijeka u organizmu.
U studiji koja je sprovedena na 12 pacijenata koji su postoperativno
primali meropenem u dozi od 1000 mg na svakih 8 sati zbog
intraabdominalnih infekcija, pokazano je da su postignute vrijednosti
C_(max) i poluvremena eliminacije iz plazme uporedivi sa istim
vrijednostima kod zdravih ispitanika, ali je volumen distribucije bio
veći (27 l).
Distribucija
Prosječno vezivanje meropenema za proteine plazme je oko 2% i ne zavisi
od koncentracije lijeka. Nakon brze primjene (5 minuta ili manje)
farmakokinetika je bieksponencijalna, ali ovo je mnogo manje evidentno
nakon 30- minutne infuzije. Meropenem dobro prodire u većinu tjelesnih
tečnosti i tjelesnih tkiva uključujući: pluća, bronhijalni sekret, žuč,
cerebrospinalnu tečnost, ginekološka tkiva, kožu, fascije, mišiće i
peritonealni eksudat.
Biotransformacija
Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena, prelazeći u
mikrobiološki neaktivn metabolit. U in vitro uslovima meropenem pokazuje
slabiju osjetljivost na hidrolizu humanim dehidropeptidazama-I (DHP-I) u
poređenju sa imipenemom, tako da ne postoji potreba za istovremenom
primjenom inhibitora DHP-I.
Eliminacija
Meropenem se pretežno izlučuje nepromijenjen preko bubrega; oko 70%
(50-75%) doze se izluči u
nepromijenjenom obliku tokom 12 sati. Preostalih 28% se nalazi u obliku
mikrobiološki neaktivnog
metabolita. Putem fecesa eliminiše se samo oko 2% ukupne doze. Izmjereni
renalni klirens i efekat
probenecida pokazuju da meropenem podliježe i filtraciji i tubularnoj
sekreciji.
Insuficijencija bubrega
Oštećenje funkcije bubrega dovodi do veće vrijednosti PIK i dužeg
poluvremena eliminacije meropenema.
Vrijednost PIK se povećala 2,4 puta kod pacijenata sa umerenim
oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 33-74 ml/min), 5 puta kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 4-23 ml/min) i 10 puta kod
pacijenata na hemodijalizi (CrCl < 2 ml/min) u poređenju sa zdravim
ispitanicima (CrCl 80 ml/min).
Vrijednost PIK mikrobiološki neaktivnog metabolita sa otvorenim prstenom
je takođe značajno povećana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega. Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim
do teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Meropenem se eliminiše hemodijalizom, a klirens tokom hemodijalize je
oko 4 puta veći nego kod
pacijenata sa anurijom.
Insuficijencija jetre
Rezultati studije sprovedene kod pacijenata sa alkoholnom cirozom
pokazali su da oboljenje jetre ne utiče na farmakokinetiku meropenema
nakon primjene ponovljenih doza.
Odrasli pacijenti
Farmakokinetička ispitivanja sprovedena kod pacijenata su pokazala da
nema značajnih farmakokinetičkih razlika u poređenju sa zdravim
ispitanicima sa ekvivalentnom funkcijom bubrega. Populacioni model koji
je razvijen iz podataka dobijenih od 79 pacijenata sa intra-abdominalnom
infekcijom ili pneumonijom je pokazao zavisnost centralnog volumena od
tjelesne mase pacijenta i klirensa od klirensa kreatinina i starosnog
doba.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanjem farmakokinetike kod odojčadi i djece sa infekcijom, pri
dozama od 10, 20 i 40 mg/kg, pokazano je da vrijednosti C_(max)
odgovaraju dozama od 500 mg, 1000 mg i 2000 mg koje su primijenjene kod
odraslih.
Poređenjem je pokazana konzistentna farmakokinetika između doza i
poluvremena eliminacije slično onima zapaženim kod odraslih, osim kod
najmlađih ispitanika (mlađi od 6 mjeseci t_(1/2)=1,6 sati). Srednje
vrijednosti klirensa meropenema su bile 5,8 ml/min/kg (6-12 godina), 6,2
ml/min/kg (2-5 godina), 5,3 ml/min/kg (6-23 mjeseca ) i 4,3 ml/min/kg
(2-5 mjeseci). Približno 60% doze se izluči urinom tokom 12 sati u
nepromijenjenom obliku, a 12 % u obliku metabolita. Koncentracija
meropenema u cerebrospinalnoj tečnosti kod djece sa meningitisom je oko
20% koncentracije u plazmi, ali postoje značajne interindividualne
razlike.
Ispitivanje farmakokinetike meropenema kod novorođenčadi kojima je
neophodna antiinfektivna terapija pokazalo je veću vrijednost klirensa
kod djece sa većom hronološkom ili gestacionom starošću uz ukupno
prosječno poluvrijeme eliminacije od oko 2,9 sata. Monte Karlo
simulacija zasnovana na populacionom farmakokinetičkom modelu je
pokazala da se režimom doziranja od 20 mg/kg na svakih 8 sati postiže
60% T>MIC za Pseudomonas aeruginosa kod 95% prijevremeno rođene
novorođenčadi i 91% novorođenčadi koja su rođena u terminu.
Stariji pacijenti
Rezultati farmakokinetičkih studija na zdravim starijim ispitanicima
(65-80 godina) su pokazali da dolazi do smanjenja klirensa lijeka iz
plazme, koji je u korelaciji sa smanjenjem klirensa kreatinina zavisnog
od starosti kao i manjeg smanjenja ne-bubrežnog klirensa. Nije potrebno
prilagođavanje doze kod starijih pacijenata, osim u slučajevima
umjerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije na životinjama ukazuju na dobru renalnu podnošljivost
meropenema. Histološki dokazi oštećenja tubula bubrega uočeni su kod
miševa i pasa samo pri dozama od 2000 mg/kg i većim nakon jednokratne
primjene , i kod majmuna pri dozama od 500 mg/kg tokom studije u
trajanju od 7 dana.
Meropenem se generalno dobro podnosi od strane centralnog nervnog
sistema. Efekti se zapaženi u studijama akutne toksičnosti kod glodara
pri primjeni doza većih od 1000 mg/kg.
Kod intravenske primjene (i.v.) vrijednost LD₅₀ meropenema kod glodara
je veća od 2000 mg/kg.
U studijama primjene ponovljenih doza (do 6 mjeseci) na psima, uočeni su
samo manji efekti, uključujući smanjenje parametara vezanih za
eritrocite.
Nema dokaza o mutagenom potencijalu meropenema (na osnovu
konvencionalnih testova) i nema dokaza o reproduktivnoj toksičnosti,
uključujući teratogeni potencijal u studijama na pacovima pri dozama do
750 mg/kg u studijama na majmunima pri dozama do 360 mg/kg .
Nema dokaza o povećanoj osjetljivosti na meropenem kod mladunaca u
odnosu na odrasle životinje.
Intravenska formulacija se dobro podnosila u studijama na životinjama.
Jedan metabolit meropenema je pokazao sličan profil toksičnosti kao
meropenem u studijama na
životinjama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum karbonat
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa onima koji su
navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
4 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Primjena putem intravenske bolus injekcije:
Rastvor za bolus injekciju se priprema rastvaranjem lijeka u vodi za
injekcije do koncentracije od 50 mg/ml.
Dokazana hemijska i fizička stabilnost u primjeni pripremljene
intravenske bolus injekcije je 3 sata na temperaturi do 25°C ili 12 sati
na temperaturi 2°C-8°C (temperatura frižidera).
Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba upotrebiti odmah, izuzev u
slučaju da način otvaranja/rekonstitucije/rastvaranja sprječava rizik od
mikrobiološke kontaminacije.
Ako se ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja
prije upotrebe preuzima korisnik.
Primjena putem intravenske infuzije:
Rastvor za intravensku infuziju priprema se rastvaranjem lijeka u 0,9%
infuzionom rastvoru natrijum hlorida ili 5% infuzionom rastvoru glukoze
(dekstroze) do koncentracije od 1 do 20 mg/ml.Dokazana hemijska i
fizička stabilnost u primjeni rastvora za infuziju pripremljenog uz
korišćenje 0,9% infuzionog rastvora natrijum hlorida je 6 sati na
temperaturi do 25°C ili 24 sata na temperaturi 2°C-8°C (temperatura
frižidera).
Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba upotrebiti odmah, izuzev u
slučaju da način otvaranja/rekonstitucije/rastvaranja sprječava rizik od
mikrobiološke kontaminacije.
Ako se ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja
prije upotrebe preuzima korisnik.
Rastvor koji je rekonstituisan sa 5% rastvorom glukoze (dekstroze) treba
odmah upotrijebiti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Rekonstituisani rastvor se ne smije zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena, providna bočica (bezbojno staklo tip
III) zapremine 20 ml, sa brombutilnim gumenim čepom prečnika 20 mm i
sivim „flip-off“ zatvaračem (od plastike i aluminijuma).
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 10 staklenih bočica sa praškom za rastvor za injekciju/infuziju i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema intravenske bolus injekcije:
Meropenem koji je namijenjen za primjenu u obliku intravenske bolus
injekcije rekonstituiše se sa sterilnom vodom za injekcije do
koncentracije od 50 mg/ml.
Priprema intravenske infuzije:
Meropenem koji je namijenjen za primjenu u obliku intravenske infuzije
može se rastvoriti sa 0,9% infuzionim rastvorom natrijum hlorida ili 5%
infuzionim rastvorom glukoze (dekstroze).
Jedna bočica služi za jednokratnu upotrebu.
Tokom pripreme rastvora moraju se poštovati osnovni principi aseptičnog
rada.
Nakon rekonstitucije lijek je bistri bezbojni do žuti rastvor.
Pripremljeni rastvor treba promućkati prije upotrebe. Prije upotrebe
potrebno je pregledati pripremljeni rastvor da ne sadrži čestice i da
nije promijenio boju. Smije se primijeniti samo bistar, bezbojni do žuti
rastvor, bez vidljivih čestica.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1072 – 3204
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine